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Hipotlamo Hipfise: aula I

Leonor Gomes

Unidade Curricular de Endocrinologia


Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do CHUC

Sumrio
Hipfise anterior ou adenohipfise
Breve introduo anatmica e funcional
Abordagem geral do doente com patologia da regio
hipotlamo-hipofisria
Patologia no tumoral
Patologia tumoral

Hipfise posterior ou neurohipfise


Diabetes inspida
Secreo inapropriada da hormona antidiurtica

Objetivos da aprendizagem
Enumerar as hormonas produzidas pela hipfise anterior e
posterior e as suas aes
Enunciar os mecanismos que podem levar existncia de
patologias de insuficincia
Reconhecer na prtica clnica os sintomas e sinais de
insuficincia hipotlamo-hipofisria
Pedir os exames complementares necessrios para o
diagnstico
Fazer diagnsticos diferenciais (nomeadamente na diabetes
inspida)
Elaborar protocolos de tratamento

Eixo hipotlamo-hipofisrio
Hipfise anterior ou adenohipfise

Patologia no tumoral
1. Hipofisite
2. Sndrome de Sheehan
3. Outras insuficincias hipofisrias

Patologia tumoral
1. Tumores hipofisrios: funcionantes e no funcionantes
2. Outra

Hipfise posterior ou neurohipfise

Diabetes inspida

Secreo inapropriada de hormona anti-diurtica

Hormonas hipotalmicas
Hormona

Origem

Efeito ou ao

Lobo posterior da
hipfise
Vasopressina

Axnios hipotalmicos

Reabsoro da gua

Ocitocina

Axnios hipotalmicos

Contratilidade uterina e ejeo


de leite

Hipofisitropicas
(reguladoras)

Neurnios hipotalmicos

TRH

Ncleo paraventricular

Secreo de TSH

GnRH

rea pr-tica

Secreo de FSH e LH

Somatostatina

Regio paraventricular

Secreo de GH e PRL

PIH (Dopamina)

Sistema dopaminrgico

Secreo de PRL

tubero-infundibular

CRH

Ncleo paraventricular

Secreo de ACTH

GHRH

Ncleo arqueado

Secreo de GH

Hormonas hipotalmicas
Hormona

Origem

Efeito ou ao

Lobo posterior da
hipfise
Vasopressina

Axnios hipotalmicos

Reabsoro da gua

Ocitocina

Axnios hipotalmicos

Contratilidade uterina e ejeo


de leite

Hipofisitropicas
(reguladoras)

Neurnios hipotalmicos

TRH

Ncleo paraventricular

Secreo de TSH

GnRH

rea pr-tica

Secreo de FSH e LH

Somatostatina

Regio paraventricular

Secreo de GH e PRL

PIH (Dopamina)

Sistema dopaminrgico

Secreo de PRL

tubero-infundibular

CRH

Ncleo paraventricular

Secreo de ACTH

GHRH

Ncleo arqueado

Secreo de GH

Hormonas do lobo anterior da hipfise


Hormonas Hormonas
reguladoras hipofisrias

Local de ao

Efeito

TRH

TSH

Clulas foliculares tiroide

Secreo de T3 e T4

CRH

ACTH

Crtex suprarrenal

Secreo de cortisol

GHRH

GH

Osso, clulas em geral

Maturao ssea, metabolismo

(fgado, adipcito, )

GnRH

FSH, LH

Ovrios e testculos

Desenvolvimento folicular,
Espermatognese e hormonas
esterides sexuais

PIH

PRL

Glndulas mamrias

Produo de leite

(dopamina)

Hormonas do lobo anterior da hipfise


Hormonas Hormonas
reguladoras hipofisrias

Local de ao

Efeito

TRH

TSH

Clulas foliculares tiroide

Secreo de T3 e T4

CRH

ACTH

Crtex suprarrenal

Secreo de cortisol

GHRH

GH

Osso, clulas em geral

Maturao ssea, metabolismo

(fgado, adipcito, )

GnRH

FSH, LH

Ovrios e testculos

Desenvolvimento folicular,
Espermatognese e hormonas
esterides sexuais

PIH

PRL

Glndulas mamrias

Produo de leite

(dopamina)

Hipotlamo-hipfise-orgos alvo

As hormonas estimuladoras e inibidoras do hipotlamo chegam hipfise


atravs do plexo venoso porta hipofisrio

Estudo hipotlamo-hipofisrio

Histria clnica
Estudo da funo hipofisria
Doseamentos hormonais basais
Provas dinmicas

Estudo oftalmolgico

AV, FO, CV, parsias oculares

Estudo anatmico
RM
TC

Angiografia

Estudo gentico

Insuficincias hipotlamo-hipofisrias
Estudo do eixo da somatotrofina (GH)
Clnica (critrios auxolgicos)
IGF-1, perfil de GH das 24h
Provas da hipoglicemia insulnica, glucagon,
clonidina, arginina, GHRH,

Estudo da funo gonadal


Clnica (ciclos menstruais regulares)
Estradiol, testosterona total e livre (FSH, LH)
Provas da GnRH, clomifeno

Insuficincias hipotlamo-hipofisrias
Estudo da funo tiroideia
T4L, T3L (TSH)
Prova da TRH

Estudo da funo cortico suprarrenal

Cortisol s 8h (ACTH)
Provas da hipoglicemia, ACTH (tetracosactdeo, cosyntropin) e
CRH

Estudo da prolactina

PRL 1 doseamento, em repouso


Se doseamento duvidoso repetir 2 doseamentos

Estudo da vasopressina

Balano hdrico, densidade urinria, osmolalidade srica e


urinria, prova da restrio hdrica e teraputica com
vasopressina

Campimetria por confrontao

Avaliao imagiolgica
RM (exame radiolgico de escolha) / TC

Anatomia normal
da regio selar

RM, corte sagital e


coronal

Avaliao imagiolgica
RM (exame radiolgico de escolha) / TC

Anatomia normal
da regio selar
RM, corte sagital e
coronal

Eixo hipotlamo-hipofisrio

Patologia hipofisria
Alteraes funcionais
Hipopituitarismos
Primrios
Secundrios
Panhipopituitarismos (insuficincia hipofisria global)
Insuficincias hipofisrias parciais ou dissociadas e isoladas

Hiperpituitarismos

Alteraes morfolgicas
Tumores hipofisrios e outros tumores
Doenas infiltrativas, aneurismas, malformaes,

Causas de hipopituitarismo
Congnitas
Doenas genticas
Prader-Willi...

Alteraes do receptor
Receptor da CRH...
Leptina e seu receptor

Estruturais
Aplasia hipofisria
Massas no SNC...

Defeitos dos factores de


transcrio
Pit-1, Prop-1...

Mutaes em genes
codificadores de hormonas
GH-1
POMC...

Adquiridas
Traumticas
Tramatismo, Radiao...

Infiltrativas ou inflamatrias
Linfocticas, Sarcoidose,
Histiocitose clulas Langerhans
...

Infeces
Tuberculose...

Vasculares
Apoplexia, S. Sheehan...

Neoplsicas
Tumor hipofisrio, outros
tumores

Funcionais
Nutricionais, doena grave,
exerccio fsico intenso...

Frmacos
Dopamina, esterides
anablicos...
Lancet, 2007

Causas de hipopituitarismo
Congnitas

Adquiridas

Doenas genticas

Traumticas

Prader-Willi...

Tramatismo, Radiao...

Alteraes do receptor

Infiltrativas ou inflamatrias

Receptor da CRH...
Leptina e seu receptor

Linfocticas, Sarcoidose,
Histiocitose clulas Langerhans
...

Estruturais

Infeces

Aplasia hipofisria
Massas no SNC...

Tuberculose...

Vasculares

Defeitos dos factores de


transcrio

Apoplexia, S. Sheehan...

Neoplsicas

Pit-1, Prop-1...

Mutaes em genes
codificadores de hormonas
GH-1
POMC...

Tumor hipofisrio, outros


tumores

Funcionais
Nutricionais, doena grave,
exerccio fsico intenso...

Frmacos
Dopamina, esterides
anablicos...
Lancet, 2007

Manifestaes clnicas do hipopituitarismo


Hormona

Apresentao

Sintomas e sinais

ACTH

Aguda

Astenia, tonturas, nusea, vmitos, lipotimia, difere da doena


de Addison por ausncia de hiperpigmentao e hipercaliemia

Crnica

Cansao, palidez, anorexia, nusea, perda de peso, mialgia,


hipoglicemia

Crianas

Atraso pubertrio

Homem

Disfuno ertil, diminuio da fertilidade, da libido, da massa


muscular, da fora, da densidade ssea, da eritropoiese, queda
de cabelo (finos), hipofuno testicular

Mulher

Amenorreia, infertilidade, diminuio da libido, dispareunia,


pele fina, atrofia mamria, osteoporose,

Criana

Atraso de crescimento, baixa estatura, adiposidade

Adulto

Diminuio da capacidade fsica e intelectual, diminuio da


massa magra, aumento do risco vascular, obesidade visceral

FSH/LH

GH

PRL
Vasopressina

Agalactia
Poliria, polidipsia (inclundo perodos nocturnos)

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Leses inflamatrias
Podem mimetizar tumores hipofisrios, clnica e radiologicamente
Hipofisite linfoctica, pode apresentar-se como uma massa
hipofisria, com hipopituitarismo parcial
A etiologia parece ser autoimune tendo em conta aspectos os
histolgicos semelhantes a outras doenas autoimunes especficas
de rgo
Parece haver grande relao com a gravidez
Os dfices mais frequentes (80%) so de:
ACTH
TSH

Sarcoidose, doena multi-sistmica que pode afectar o SNC em 515%, ocorrendo os sintomas da rea hipotlamo-hipfise em 1%
Hemocromatose, histiocitose, imunomodeladores (ipilimumab)
Leses fngicas (oportunistas) em doentes afectados pelo vrus HIV
Granulomas tuberculosos, siflticos....

Apoplexia hipofisria
Hemorragia ou enfarte num adenoma pr-existente
Alterao da conscincia, cefaleia sbita e intensa, manifestaes
neuro-oftalmolgicas sbitas (parsias)
Incidncia 0,6-9,1% (tumores operados)
espontnea, sendo a HTA, DM, teraputica anticoagulante,
traumatismo craniano e alteraes sbitas da presso intracraniana (angiografia), factores predisponentes
Casos particulares
Sndrome de Sheehan, necrose hipofisria aps o parto (fenmenos
imunitrios podem ser fatores predisponentes)
Aneurismas suprasselares ou intrasselares

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Molculas sinalizadoras e fatores de transcrio


necessrios para o desenvolvimento hipofisrio
Sinais
BMP4
Nkx2.1

Sinais
FGF8/10
Wnt5.a

OTX2
Somatotrofos

Shh, GLI1 e 2

Lactotrofos

LHX3, LHX4
POU1F1

PTX 1 e 2

Caudais

HESX1

Tirotrofos

PROP1

ISL1
PAX6
SIX 3 e 6

Rostrais

GATA2

Gonadotrofos
SF-1

TBX19
Factores de desenvolvimento precoces

Corticotrofos

Factores de desenvolvimento tardios

J Saraiva, L Gomes, M Carvalheiro. Causas genticas de hipopituitarismo. Rev Port Endoc Diab Metab, 2012

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Hipopituitarismo por mutaes de alguns genes


envolvidos no desenvolvimento hipofisrio
Factor de Localizao Transmisso Dfices hormonais
transcrio

RM

POU1F1

3p11.2

AR, AD

GH, TSH, PRL

HHA

PROP1

5q35.3

AR

HESX1

3p14.3

AR, AD

GH, TSH, LH, FSH, PRL, dfice ACTH HHA


com o tempo
DIGH, DHHC
HHA, HPE,
ACC

LHX3

9q34.3

AR

GH, TSH, LH, FSH, PRL, pode haver HHA, N, HA Limitao rotao cervical,
de ACTH
encurtamento cervical, surdez
neurossensorial

LHX4

1q25.2

AD

CHHD (GH, TSH, ACTH, de


gonadotrofinas varivel)

HHA, HPE

Alteraes cerebelares

SOX2

3q26.33

AD (de novo)

HH, DST varivel

HHA

Anoftalmia/microftalmia, atresia
esofgica, alteraes genitourinrias,
surdez neurossensorial, diplegia

SOX3

Xq27.1

Ligado ao X

DIGH ou DHHC

HHA, HPE

Atraso mental

OTX2

14q22.3

AD

DIGH ou DHHC (GH, TSH, PRL, FSH, N, HHA, HPE


LH)

Anoftalmia bilateral, microftalmia


bilateral severa

TBX19 (TPIT) 1q24.2

AR

ACTH

Neonatal

DAX-1

Ligado ao X

HH e hipoplasia adrenal congnita N

Xp21.2

Outras caractersticas

Pode apresentar hiperplasia transitria


da hipfise anterior
Displasia septo-ptica

AR autossmico recessivo; AD autossmico dominante; DIGH dfice isolado de GH; DHHC dficincia hormonal hipofisria combinada; HH hipogonadismo
hipogonadotrfico; N normal; HHA hipoplasia hipfise anterior; HPE hipfise posterior ectpica; ACC agenesia corpo caloso

J Saraiva, L Gomes, M Carvalheiro. Causas genticas de hipopituitarismo. Rev Port Endoc Diab Metab, 2012

Hipopituitarismo por mutaes de alguns genes


envolvidos no desenvolvimento hipofisrio

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RFLP screening for 301-302delAG


Prop-1

416 bp
247 bp
133 bp

34 bp

Restriction with BcgI


5th ECE, 2001

Teraputica hormonal de substituio


Somatotropina biossinttica
Hormonas sexuais
Estrognios e progesterona
Testosterona
Hormonas tiroideias
Levotiroxina
Cortisol
Hidrocortisona
Vasopressina
Desmopressina
Manuteno para toda a vida
Adaptao das doses s diferentes situaes intercorrentes,
fisiolgicas ou patolgicas

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Eixo hipotlamo-hipfise-GH

GH e IGF-1
Aces e rgos alvo

15

Causas de deficincia de GH
Idioptica
Gentica
Congnita
Associada a defeitos estruturais
Associada a defeitos da linha mdia

Adquirida
Traumatismos perinatal e psnatal

Tumores do hipotlamo ou da hipfise


Craniofaringioma, germinoma, glioma

Tumores secundrios do hipotlamo ou da hipfise


Histiocitose, Linfoma

Transitria
Carncia psicossocial

Deficincia congnita isolada de somatotrofina


Tipo Transmisso Fentipo

Gene

IA

AR

GH indosevel, anticorpos anti-GH aps tratamento GH1

IB

AR

GH diminuda, sem anticorpos

GH1, GHRH

II

AD

Baixa estatura menos severa, fentipo varivel

GH1

III

Ligada ao X

Agamaglobulinemia/hipogamaglobulinemia

Desconhecido
(SOX3?)

AD autossmica dominante; AR autossmica recessiva

J Saraiva, L Gomes, M Carvalheiro. Causas genticas de hipopituitarismo. Rev Port Endoc Diab Metab, 2012

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Diagnstico de deficincia de GH
Auxolgico

Estatura, velocidade de crescimento, estatura mdia dos pais

Bioqumico

Provas fisiolgicas

Estatura potencial familiar

Perfil de GH, vrios pontos, 24h, perodo nocturno

= Est Pai + Est Me + 13 /2


= Est Pai + Est Me 13 /2

Provas farmacolgicas

GHRH, hipoglicemia insulnica, clonidina, L-dopa, glucagon, arginina

Marcadores da produo de GH
IGF-1, IGFBP3

Gentico
Imagiolgico

Idade ssea, RM

Outros

Caritipo (gnero )
TSH e T4L
Acs anti-transglutaminase
Anlises gerais

17

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Indicaes teraputicas da GH em Portugal


Situaes patolgicas que beneficiam de comparticipao integral na
administrao da hormona do crescimento:
Deficincia da hormona do crescimento na criana
Sndroma de Turner
Perturbaes do crescimento [estatura atual < 2,5 DP e estatura ajustada dos
progenitores < 1 DP] em crianas que nasceram pequenas para a idade
gestacional (SGA small for gestational age), com um peso e ou comprimento
nascena inferior a 2 DP, que no conseguiram uma recuperao do crescimento
at aos 4 anos ou mais de idade (DP da velocidade de crescimento < 0 durante o
ltimo ano)
Sndrome de Prader-Willi
Teraputica de substituio em adultos com pronunciada deficincia em hormona
do crescimento com incio na infncia, desde que se trate de dfice de hormona do
crescimento isolado
Dirio da Repblica, 2. srie N. 148 2 de Agosto de 2010

Sndroma de Prader-Willi

Causes of Prader-Willi syndrome (PWS). This diagram


represents chromosomes 15 of an unaffected father (blue
with PWS critical region highlighted) and unaffected mother
(pink). The children represent the three different
mechanisms for PWS: a deletion in the PWS region on
chromosome 15 that is inherited from the father (present in
about 70 percent of patients) (A); both chromosomes 15 are
inherited from the mother and the PWS region from the
father is missing (present in about 25 percent of patients)
(B); and a defect in methylation inherited from the father
(present in less than 5 percent of patients) (C). In this case,
the genes in the PWS critical region on the chromosome 15
inherited from the father are inactivated, similar to those of
the mother.

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Sndroma de Prader-Willi
Quadro clnico
Dfice mental e dificuldade de aprendizagem
Baixa estatura
Polifagia
Obesidade
Apneia do sono
Hipogonadismo
Hipotonia infantil
Dificuldade de deglutio
Estrabismo, nistagmus, miopia e hipopigmentao
Diabetes
hipermobilidade
Causes of mellitus,
Prader-Willi
syndrome (PWS). articular,
This diagram
represents chromosomes
15 sindactilia
of an unaffected father (blue
convulses,
clinodactilia,
with PWS critical region highlighted) and unaffected mother
Caractersticas
faciais:represent
dolicocefalia
(face estreita
(pink). The children
the three
different
mechanisms
for PWS:
a deletionbifrontral),
in the PWS olhos
region on
com
diminuio
do dimetro
chromosome 15 that is inherited from the father (present in
amendoados,
boca
parecendo
pequena
com15
lbio
about 70 percent
of patients)
(A); both
chromosomes
are
inheritedfino
fromethe
mother
the inclinados
PWS region para
from baixo
the
superior
cantos
daand
boca
father is missing (present in about 25 percent of patients)
(B); and a defect in methylation inherited from the father
(present in less than 5 percent of patients) (C). In this case,
the genes in the PWS critical region on the chromosome 15
inherited from the father are inactivated, similar to those of
the mother.

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Tratamento
Tratamento de substituio
GH recombinante (somatropina)

Administra-se, 1 id, ao deitar, durante o perodo de crescimento ativo


A utilizao teraputica, o registo e o seguimento de tratamento com a
hormona do crescimento devero observar as condies estabelecidas nos
correspondentes protocolos clnicos, elaborados pela Comisso Nacional
para a Normalizao da Hormona do Crescimento (Dirio da Repblica, 2. srie N. 148 2 de
Agosto de 2010)

A GH comercializada em Portugal, idntica, havendo disponveis diversas


marcas no mercado, em frasco e cartucho

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Aes da ocitocina
Aumenta as contraes uterinas durante o trabalho de parto
Envolvida no processo de lactao, facilitando a ejeo de leite
Agente natriurtico
Relao com o comportamento materno e social
Outras funes de controlo hormonal e resposta ao stresse
Hormona do amor

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Aces da vasopressina
Orgo Alvo

Ao

Glomrulo renal

Sistema cardiovascular

Constrio, sensibilizao do barorreflexo


(HTA)

Fgado

Gliconeogenlise

Hipfise anterior

Libertao de ACTH

Crebro

Potencializa a passividade

Permeabilidade da gua e reabsoro de


NaCl (via canais sensveis, aquaporina-2)

Reabsoro de Na, Cl e K

DI Hipotalmica
Primria

Gentica
S. desenvolvimento
Idioptica

Secundria

Trauma
Tumor
Inflamatria

Gene vasopressina
Sndrome DIDMOAD (Wolfram)
Displasia septo-ptica
S. Lawrence-Moon-Biedl
Traumatismo e cirurgia craniana
Craniofaringioma, macroadenoma
hipofisrio, metstases
Sarcoidose, histiocitose, infees,
autoimune

DI Nefrognica
Primria
Secundria

Gentica
Idioptica
Doena renal
Frmacos
Doenas sistmicas

Mutaes V2-R, AQP2


(recessivo e dominante)

Rins poliqusticos
Ltio, glicose, manitol
Amiloidose

DI gravidez

Vasopressinases placentares

Polidipsia primria

Potomania, doenas afetivas,


orgnicas

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Diagnstico diferencial
Medio da ingesto hdrica e da diurese durante 24 h
Confirmao de diurese >3000 mL/24h

Determinao da densidade urinria


Determinao da osmolalidade plasmtica e urinria
Prova de restrio hdrica, com avaliao da osmolalidade plasmtica e
urinria e doseamento da vasopressina

Prova hipertnica controlada com infuso de cloreto de sdio e


doseamento da vasopressina
Prova teraputica

Diagnstico de DI por RM. A perda do bright spot


(perda do hiper-sinal) em T1 caracteriza a diabetes inspida

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Teraputica
Desmopressina (anlogo da vasopressina)
Apresentao

Endovenosa: ampolas(Ddavp Desmopressin)


Nasal: spray nasal (Desmospray)
Oral: comprimidos (Desmopressina)
Sublingual: comprimidos (Minirin)

Efeitos adversos
Palidez, nuseas, clicas (V1)
Hiponatremia (intoxico hdrica)!, rubor facial,
cefaleias (V2)

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