TRANSMISIN DE LA INFORMACIN

GENTICA

Dra Teresa Garca Gasca

tggasca@gmail.com

REPLICACIN
Para que se lleve a cabo la replicacin del DNA en las clulas se
requieren los siguientes elementos:
! DNA original que servir de molde para ser copiado.
! Topoisomerasas, helicasas: enzimas responsables de separar las
hebras de la doble hlice.
! DNA-polimerasa III: responsable de la sntesis del DNA.
! RNA-polimerasa: fabrica los cebadores, pequeos fragmentos de RNA
que sirven para iniciar la sntesis de DNA.
! DNA-ligasa: une fragmentos de DNA.
! Desoxirribonucletidos trifosfato, que se utilizan como fuente de
nucletidos y adems aportan energa.
! Ribonucletidos trifosfato para la fabricacin de los cebadores.

La iniciacin de la replicacin siempre acontece en un cierto grupo

de nucletidos, el origen de la replicacin, requiere entre otras de
las enzimas helicasas para romper los puentes hidrgeno y las
topoisomerasas para aliviar la tensin y de las protenas de unin a
cadena simple para mantener separadas las cadenas abiertas.

Los procariotas abren una sola burbuja de replicacin, mientras que

los eucariotas mltiples. El ADN se replica en toda su longitud por
confluencia de las "burbujas".

SSB: PROTENAS
ESTABILIZADORAS DE
CADENA SENCILLA

ALARGA LA
CADENA

SEPARA LAS
CADENAS

ARN POL
PEGA LOS
FRAGMENTOS

LLENA LOS
HUECOS

TOPOISOMERASA:
RELAJA LA CADENA

Cadena adelantada

Cadena atrasada

Exiten tres tipos de ADN-polimerasa, la I, es la encarga de reparar la

hebra; la II, de ayudar a la III; y la III, agrega las bases a la hebra.
La labor de la ADN-pol I es exonucleasa, puede poner bases como sacar
bases, con esto puede reparar la hebra. El dominio de esta protena
encargado de incluir bases a la hebra se llama Fragmento Klenow, que
puede ser liberado del resto de la protena por la Tripsina.
La replicacin de los eucariotes es a la de los procariontes
(semiconservativa y bidireccional). Algunas diferencias:
! Existen ms sitios de origen.
! Las polimerasas, son ms complejas.
! La polimerasa de la hebra continua es diferente a la de la hebra
discontinua. De la hebra continua se encarga la polimerasa Delta y de
la discontinua, la Alfa.
! Las helicasa difieren en estructura, las primasas se encuentran
adosadas a la ADN-pol Alfa.

En el final de la hebra antigua queda una zona denominada

telmero, que no tiene como obtener su dupla en la hebra
discontinua, debido a que no es posible insertar un nuevo ARN
cebador, ni mucho menos un fragmento de Okazaki. Al no tener su
par, son eliminados automticamente mediante las topoisomerasas 4.

Existen enzimas (telomerasas) que repiten esta secuencia varias

veces para que no se pierda informacin esencial del genoma.

El ARN cebador es retirado por el complejo de reparacin de la

clula.

Formacin de una
horquilla de replicacin

Sntesis por la DNA-polimerasa

de la hebra conductora
(izquierda) y de la hebra
seguidora en fragmentos de
Okazaki (derecha)

Unin de todos los fragmentos

por la DNA-ligasa

MUTACIN
Una mutacin es un cambio permanente en la secuencia del ADN que codifica
para un gen. Las mutaciones pueden alterar la secuencia de aminocidos de la
protena codificada y con ello su funcin.

www.ucl.ac.uk/~ucbhjow/ bmsi/bmsi_6.html

Phe

Ser

Tyr

Cys

Phe

Ser

Tyr

Cys

Leu

Ser

STOP

STOP

Leu

Ser

STOP

Trp

Leu

Pro

His

Arg

Leu

Pro

His

Arg

Leu

Pro

Gln

Arg

Leu

Pro

Gln

Arg

Ile

Thr

Asn

Ser

Ile

Thr

Asn

Ser

Ile

Thr

Lys

Arg

Met

Thr

Lys

Arg

Val

Ala

Asp

Gly

Val

Ala

Asp

Gly

Val

Ala

Glu

Gly

Val

Ala

Glu

Gly

La alteracin en el ADN puede se pequea (una sola base) o grande cuando

se altera un cromosoma completo.
Puede ser provocada por agentes qumicos, fsicos o errores propios de la
replicacin o de la reparacin del material gentico.
Las mutaciones pueden ser:
! Dainas: si la alteracin de la funcin de una protena va en detrimetno
de la salud del organismo.
! Silenciosas: si la alteracin no provoca cambios en la funcin de la
protena.
! Benficas: si la alteracin promueve la evolucin del organismo.

La mayor parte de la mutaciones ocurren en las clulas somticas, por lo que no

son heredables. Algunas enfermedades como el cncer son el resultado de
estas mutaciones.
Si ocurren en clulas germinales, el dao se transmite a la siguiente
generacin.
Existen diferentes tipos de mutacin:
1. Mutacin puntual: Se presenta por errores en la replicacin del ADN o por
daos provocados por agentes qumicos y fsicos que no fueron reparados. S
frecuencia es de aproximadamente 10-10 por cada par de bases. Consisten en un
cambio simple de un nucletido por otro y puede cambiar la estructura y la
funcin de la protena.

Estas mutaciones pueden provocar diferentes resultados:

! Cambio de un aminocido por otro, con el respectivo cambio en la
estructura de la protena (missense mutations).
! Mutaciones sin sentido: provocan codones de terminacin
prematuros por lo que la protena se produce incompleta.
! Mutaciones silenciosas: aquellas que no provocan cambio en la
secuencia de la protena.
2. Deleciones o inserciones submicroscpicas: Provocadas por
recombinaciones disparejas, problemas de alineacin cromosmica
durantes la replicacin, inserciones de elementos mviles (transposones)
o daos no reparados. Esta mutaciones aaden o remueven una o ms
bases. Provocan cambios en el marco de referencia por lo que se
modifican los codones. Se produce una protena completamente
diferente.

converesaluzdelsol
con ver esa luz del sol
onv ere sal uzd els ol
con nve res alu zde lso l

3. Deleciones, translocaciones o inversiones visibles al microscopio: debidas a

recombinaciones disparejas o daos no reparados. Su frecuencia es de
6x10-4
Triple delecin: se elimina un aminocido completo.
Deleciones durante el splicing: El principio y el final de un intrn tienen
secuencias especficas, si hay mutaciones es esas zonas puede afecatar el
proceso de maduracin de ARNm.
4. Prdida de un cromosoma completo: por problemas en la alineacin
cromosmica durante la mitosis. Su frecuencia es de 1 en 100.
5. Mutaciones citogenticas: Las mutaciones pueden involucrar
fragmentos grandes de ADN, de tal forma que se altera un cromosoma.
Las aberraciones cromosmicas dan lugar a numerosas enfermedades
congnitas. Los sntomas son severos debido a que muchos genes han
sido removidos.

Entre las aberraciones cromosmicas estn

la prdida de informacin, ruptura o
prdida de un cromosoma.

MUTACIONES RECESIVAS
La funcin no se pierde, slo se reduce.
Otros genes sin dao podrn restaurar la falta de la protena.
Si se trata de una enzima, la concentracin de sustrato regular la produccin
de la protena funcional.
MUTACIONES DOMINANTES
La cantidad de protena no es suficiente para cumplir con la funcin.
La protena es parte de un proceso limitante.
Efecto dominante negativo: El producto del gen defectuoso interfiere
con la accin del alelo normal debido a que se requiere la formacin de
un oligmero, una subunidad defectuosa interferir con la funcin de la
protena.

Ganancia de funcin: La protena adquiere mayor actividad al sufrir la

mutacin por modificacin de algn dominio.
Prdida de funcin: La protena defectuosa no puede realizar su funcin
pero se requiere que se pierda en ambos alelos (dominancia a nivel
organismo pero recesivo a nivel celular).

TERATGENOS
Un agente teratgenico es aquel que causa
anormalidades estructurales en el feto despus de
exposicin por parte de la madre embarazada.

Talidomida: potente teratgeno.

Utilizado en los 60s como sedante

Hoy: Potencial contra cncer y sida

Agentes teratognicos:
Infecciosos: rubiola, citomegalovirus, varicela, herpes simplex, toxoplasma,
sifilis, entre otros.
Agentes fsicos: radiaciones ionizantes, hipertermia.
Factores de la salud materna: Diabetes, fenilcetonuria
Agentes qumicos: compuestos orgnicos con mercurio, compuestos
bifenilos policlorados, herbicidas, solventes industriales, medicamentos,
alcohol, tabaquismo.

TRANSCRIPCIN DE ARN Y SNTESIS DE PROTENAS

La transcripcin es el proceso mediante el cual se copia una cadena de
ARN a partir del ADN.
Es necesario cambiar la desoxirribosa por ribosa y las timinas por
uracilos.

Diferencias de transcripcin entre procariotes y eucariotes

Caracterstica

Procariote

Eucariote

Promotor

Cajas y zona operadora

Solo cajas

Cistrn

Policistrones

Monocistrones

RNA
polimerasa

una sola, con 5

subunidades distintas

3 ARN pol.

Estabilizacin

El ARN recin transcrito,

no tiene.

Contiene, al comienzo de la cadena,

7-metil-guanocina o CAP, y al final de
la cadena, una secuencia poli A

Comienzo

ARN pol, se autoacopla al

promotor

ARN pol, necesita la presencia de

protenas de iniciacin, que se unan
antes que ella al ADN.

Intrones

No tiene

Tiene y se eliminan con splicings

Lugar de
accin

Inmediatamente, al ser
creado

En el citoplasma.

La transcripcin se realiza por la RNA polimerasa , formada por varias

cadenas polipeptdicas.
En eucariotas hay tres clases de RNA polimerasas, segn el tipo de RNA que
se va a transcribir:
! RNA polimerasa I: Cataliza la sntesis del pre-rRNA (45S), en el nuclolo.
Posteriormente, se cortara el 45S en 28S, 18S y 5,8S
! RNA polimerasa II: Responsable de la sntesis del precursor de los mRNA.
! RNA polimerasa III: Produce los tRNA y el rRNA 5S.
! La RNA polimerasa comienza a copiar cuando encuentra una secuencia
promotora de DNA, y termina cuando alcanza una seal de terminacin.

 En la transcripcin intervienen factores de naturaleza proteica de tres tipos:

! Factores de transcripcin: Son diversas protenas que se unen al DNA
promotor, convirtindolo en funcional, lo que atrae a las RNA polimerasas. Hay
un factor especifico para cada tipo de RNA polimerasa.
! Factores de iniciacin: Es la subunidad s de la RNA polimerasa y se libera
tras la sntesis de los ocho primeros nucletidos.
! Factores de elongacin: Se incorpora a la polimerasa tras la liberacin del
factor de iniciacin. Sirve para la elongacin y terminacin de la cadena de
RNA.
En la doble hebra del ADN existe un gen promotor con una secuencia que
contiene los factores de iniciacin de la transcripcin, entre ellos, la caja
TATA (secuencias ricas en T y A situadas unos 25 nucletidos por delante del
inicio de la transcripcin).
Para efectuar la transcripcin en eucariotes son necesarias una serie de
modificaciones reversibles en las histonas durante la descondensacin del
DNA.

En eucariotas gran parte del mRNA de la clula es producido por un complejo

proceso que empieza en el ncleo con la sntesis y procesamiento de un RNA
muy largo, denominado mRNA precursor, RNA heterogneo nuclear(hnRNA) o
transcrito primario que es producido por una ARN polimerasa II.
Este transcrito tiene unos 8,000 nucletidos (llegando hasta 20,000) contiene:
! segmentos que se traducirn como aminocidos (exones)
! segmentos no codificantes (intrones o secuencias intercaladas)
! secuencias reguladoras a las que se unirn las protenas de regulacin
gnica.
! Este transcrito sufre un proceso de maduracin, en el que se cortan y
empalman las secuencias de RNA (splicing), para eliminar los intrones y dar
lugar al mRNA definitivo que es selectivamente transportado al citoplasma. En
este proceso, la mayor parte del hnRNA (90%) se elimina y degrada en el
ncleo.
! En el caso de los procariontes el RNA transcrito se une desde el primer
momento a protenas, debido a que es muy inestable ya que no tiene el 7metil-guanocina (CAP), ni la poliA, que estabilizan el ARNm eucariote.

En eucariotas al transcrito primario se le aaden dos seales, una en cada

extremo:
! CAP: Al extremo 5 del transcrito se le aade un nucletido especial la 7metil-guanosina trifosfatada. Este cap se le aade cuando se llevan
sintetizados unos 30 nucletidos, y sirve para que la subunidad pequea del
ribosoma reconozca el mRNA y se una a l en la sntesis proteica. Adems,
evita que se degrade el ARNm recin creado.
! Secuencia poli-A: En el extremo 3 se aade una cadena de unos 200 residuos
poliadenilados (polimerasa de poli-A). La cola poli-A desempeara las
funciones:
! Interviene en la exportacin del mRNA al citoplasma.
! Contribuye a la estabilidad del mRNA en el citoplasma.
! Sirve de seal de reconocimiento al ribosoma.

MADURACIN DEL ARNm.

Splicing: Prdida de los intrones en el ARN. Existen dos formas:
!

Autosplicing: es realizado sin protenas. Los intrones se auto eliminan, al

adquirir forma 3D, torcindose y finalmente desprendindose.

Splicingsomas: los intrones son eliminados al adherirse a varias protenas,

que lo sacan.

ANATOMIA DEL GEN:

EXONES E INTRONES
-Genes eucariotas no son colindares con sus productos proteicos.
-Entre los exones (regiones de ADN que codifican para una protena) estn
secuencias interviniendo llamadas intrones.
Un gen tpico de eucariotas consiste de los siguientes elementos:
1.-region promotora (promotor):
Es responsable del enlace de la ARN polimerasa y para la subsecuente
iniciacin de la transcripcin.
2.-Sitio de iniciacin de la transcripcin
Se le llama usualmente secuencia CAP (caperuza o casquete), representa el
termino 5 del ARN. es un nucletido modificado de guanina, metilguanosina
3.- Sitio de iniciacin de la traduccin
ATG, codon de inicio (AUG en el mRNA)

4.-5UTR
La regin no traducible 5
La secuencia entre los puntos de iniciacin de la transcripcin y de la
traduccin.
Puede determinar la taza a la cual la traduccin es iniciada
5.-Exones
Secuencia de desoxirribonucletidos intragnica que se transcribe y se
conserva en la molcula de ARN madura. En el transcrito primario, es la
secuencia de ribonucletidos que no se elimina durante el proceso de
empalme o ayuste, y que, por lo tanto, forma parte del transcrito maduro.
6.-Intrones
Secuencia intragnica de desoxirribonucletidos que se transcribe pero no
se conserva en la molcula de ARN madura.
7.-Un codn de terminacin de la traduccin
TAA (UAA), TAG (UAG), TGA (UGA)
El ribosoma se disocia en este codon y la proteina es liberada.

8.-3UTR
Aunque se transcribe no es traducido a protena.
Esta region incluye la secuencia AATAAA, necesaria para la poliadenilacion
(la colocacion de alrededor de 200 a 300 residuos adenilados en el
transcripto de ARN.
8a.-Cola de poliA (poliadenilacion)
-confiere estabilidad al mRNA
-permite al mRNA salir del ncleo
-permite al mRNA ser traducido a proteina
Es insertada en el ARN aprox. 20 bases downstream de la secuencia
AAUAAA.
9.-Una secuencia de terminacin de la transcripcin
La transcripcin continua mas all del sitio AATAAA por aproximadamente
1000 nucleotidos antes de ser terminado.

EPIGENETICA
Cambios heredables en la
expresin gen4ca que se
producen sin modicar la
secuencia del ADN.
Las modicaciones que pueden
sufrir las histonas son: ace4lacin,
me4lacin, fosforilacin y
ubiqui4nacin.

Expresin gentica puede ser regulada a varios niveles:

-Transcripcin gentica diferencial: regula cual de los genes nucleares son
permitidos para ser transcritos en ARN.
-Procesamiento selectivo del ARN nuclear: regula cual de los ARN transcritos
(o cuales partes de tal ARN nuclear) son capaces de entrar en el citoplasma para
llegar a ser un ARN mensajero.
-Traduccin selectiva del ARN mensajero: regula cual de los mRNAs en el
citoplasma va a ser traducido en protenas.
-Modificacin diferencial de protenas: regula cual de las protenas son
permitidas permanecer o funcionar en la clula.
Algunos genes son regulados en todos estos niveles.

ACETILACION
Existe una correlacin entre la ace4lacin de
histonas y aumento de transcripcin que
parece debido a que tras ace4larse la histona
se une menos al ADN
Grupos ace4lo disminuyen su carga posi4va y
liberan el ADN.
Cuando se desace4lan vuelve la carga posi4va
y se unen al ADN.

La ace4lacin de las histonas se realiza en residuos de lisina.

HAT: Histona-Ace4l

-Histonas: conservadas de la levadura al humano

-Acetilacion y metilacion de histonas centrales principalmente
H3 y H4
-Primeras modificaciones covalentes y propuestas para
correlacionar con cambios positivos y negativos de la actividad
transcripcional

METILACION.
La me4lacin de histonas puede tanto ac4var
como reprimir la transcripcin dependiendo de
qu residuos de lisina y en qu histonas son
me4lados. Es la modicacin covalente del ADN
ms frecuente.
Enzima: DNA (citosina 5)
Me4ltransferasa.
DNMT1 enzima de mantenimiento de me4lacin.
DNMT3A y 3B me4lacinde novo.

Me#ltransferasa.

La me4lacin al ADN se lleva a cabo en el carbono 5 de

la citosina y contribuye al silenciamiento de genes.

SAM: S-Adenosil me4onina (Donador del grupo me4lo).

SAH: S-Adenosil Homocistena.
DNMT: ADN Me4ltransferasa.

Metilacin de ADN
En muchos animales (>mamferos,<moscas): secuencia de nucletido CG tiene el
potencia de ser metilada
En plantas: metilacin es frecuentemente CNG

FOSFORILACION.

Las protenas se fosforilan cuando hay dao
para atraer enzimas de reparacin.
Se fosforilan los residuos Ser/Thr

RNAi es un mecanismo de
defensa del hospero que rompe
especies de dsRNA en pequeNas
piezas de RNA (RNA de
interferencia corto siRNA)
Este proceso lleva a la
degradacin de RNA o al uso de
RNAs pequeos para inhibir
traduccin

SNTESIS DE PROTENAS:
TRADUCCIN Y MODIFICACIONES
POSTRADUCCIONALES

Phe

Ser

Tyr

Cys

Phe

Ser

Tyr

Cys

Leu

Ser

STOP

STOP

Leu

Ser

STOP

Trp

Leu

Pro

His

Arg

Leu

Pro

His

Arg

Leu

Pro

Gln

Arg

Leu

Pro

Gln

Arg

Ile

Thr

Asn

Ser

Ile

Thr

Asn

Ser

Ile

Thr

Lys

Arg

Met

Thr

Lys

Arg

Val

Ala

Asp

Gly

Val

Ala

Asp

Gly

Val

Ala

Glu

Gly

Val

Ala

Glu

Gly

Unin del ARNt al sitio A del ribosoma: El ribosoma

lee el codn del ARNm y el ARNt con la secuencia
complementaria se le pega.

3
Se repite la secuencia de pasos hasta que se completa
la secuencia de la protena y se libera.

El complejo se mueve al sitio P y otro ARNt se pega

al sitio A. Se forma el enlace peptdico
y el primer ARNt pasa al sitio E para salir.

Modificaciones Postraduccionales
Son aquellas
modificaciones que
ocurren despus
de que la cadena
se ha completado.

Tipos de Modificaciones
Recorte
Alteraciones
covalentes
Degradacin de
protenas

Aminocidos Modificables

Recorte
Retiro de algunas porciones de la cadena,
lo que produce la liberacin de una
molcula activa.
Protelisis: Remover su metionina lder (o
Met), despus de que emergen del
ribosoma.
Precursores inactivos Protelisis limitada
protena funcional

 A las protenas inactivas que son activadas al

removerles segmentos de la cadena se les
denomina proprotenas y a los segmentos
removidos propptidos.
Tripsingeno Tripsina
Quimiotripsingeno Quimiotripsina
Proinsulina(84 residuos) propptido (corte de
33 residuos de la cadena C) Insulina

Alteraciones Covalentes
Modificaciones a grupos funcionales (R) y
cadenas laterales ammino y carboxilo
terminales
Para el grupo R se han encontrado mas
de 150 modificaciones

Glucosilacin
Se trata de la unin covalente de un varios
glucosilos
La adicin de los oligosacridos tiene
lugar tanto cotraduccional (RER) como
postraduccionalmente (Golgi)

La funcin de estos oligosacridos aadidos es

Favorecer o estabilizar la conformacin final de
la protena extracelular o de membrana
Aumentar la vida media de la protena
incrementando su estabilidad y su resistencia a
la digestin por las proteasas.
Aumentar la solubilidad en un medio acuoso
Aportar las estructuras que van a reconocer
algunos receptores

Fosforilacin

Acetilacin

Carboxilacin

Metilacin

Hidroxilacin
Consiste en la
incorporacin de
grupos OH en
residuos de Pro y Lys
en el caso del
colgeno

Adicin de yodo
En la tiroglobulina (una protena del
tiroides), la Y sufre diversas
reacciones de iodacin y
condensacin que originan AA como
la monoiodotirosina, diiodotirosina, la
triiodotirosina o la liotirosina.

Acilacin
Se trata de una modificacin
cotraduccional que consiste en la unin de
un cido graso para aumentar la
hidrofobia de la protena y el lpido haga
de anclaje a la membrana, normalmente
por la cara interna

Otras modificaciones
La prenilacin consiste en unir radicales
terpenoides a las Cys de las protenas
citoslicas y servirles de anclaje a la
membrana
La ADP-ribosilacin es una modificacin
reversible sobre residuos de His, Arg, Asn,
Lys o Glu empleando NAD+ como
cosustrato

Degradacin de protenas
Las protenas con ubiquitina se degradan
con rapidez en un componente celular
llamado proteasoma