22-Jan-13

AUTACOIZI II
1. Utilizarile clinice ale eicosanoizilor
2. Hormonii corticosuprarenalieni
3. Histamina si antihistaminicele

22-Jan-13

PROSTAGLANDINELE
O prostaglandina este un compus lipidic ce rezulta din acizi grasi
sub actiunea a diferite enzime. Fiecare prostaglandina contine 20
de atomi de carbon, inclusiv un inel de 5 atomi de carbon.

Denumirea de prostaglandina deriva de la prostata tesutul in care a fost

identificata prima prostaglandina in 1935. Ulterior s-au identificat mai multe
tipuri de prostaglandine produse de majoritatea tesuturilor.

Aparatul reproducator
PGE2, PGF2alfa

Ovulatie

PGF2, PGE2 si TxA2

Contractia musculaturii
uterine
Efect tocolitic

PGI2 si PGE2 in cantitate

mare
PGE2 si PGF2
PG in lichidul seminal

Contractii uterine in timpul

menstruatiei - dismenoree
Fertilitate, erectie

22-Jan-13

Aparatul reproducator
UTILIZARILE CLINICE
1. inducerea avortului in trimestrul I si II de sarcina
2. favorizarea declansarii nasterii
3. disfunctii erectile

Aparatul reproducator
MEDICAMENT

UTILIZARI TERAPEUTICE

Misoprostol (PGE1)

- Inducerea nasterii / avortului

Dinoprostona (PGE2) - Ocitocic inducerea avortului in trim 3,

avort incomplet, inmuierea cervixului pretravaliu
Alprostadil (PGE2)

- disfunctia erectila

Carboprost
Trometamina
(PGF2)

- Inducerea avortului in trim 2

- combaterea hemoragiilor post-partum

22-Jan-13

Aparatul respirator
Fiziologic:
PG sunt implicate in mentinerea ductului arterial la copii
Utilizari clinice:
1. Mentinerea ductului arterial la nou-nascutii care vor suferi
o interventie chirurgicala corectoare la nivel cardiac
EPOPROSTENOL
(PGI2)
se administreaza in
pev
in HT pulmonara deoarece produc
vasodilatatie

Aparatul renal
Fiziologic:
PG sunt sintetizate in cortexul renal si produc
vasodilatatie renala cu cresterea ratei de
filtrare glomerulara
cresc secretia de renina
cresc excretia de apa si sare prin reducerea
actiunii ADH
TxA2 produce vasoconstrictie renala cu
inhibarea functiei renale

22-Jan-13

OCHI
PGE si PGF reduc presiunea intraoculara =>
utile in GLAUCOM
LATANOPROST (PGF2)
TRAVAPROS
UMOPROSTONA

Aparatul digestiv

22-Jan-13

SANGE
Fiziologic:
TxA2 stimuleaza agregarea plachetara
PGI2 inhiba agregarea plachetara
Utilizari clinice:
ASPIRINA doze mici inhiba
ireversibil COX-1 trombocitar
cu reducerea formarii de TxA2
=> efect antiagregant plachetar
Reduce incidenta IMA si AVC
cu 25%.

Interventia leucotrienelor in astmul

bronsic

22-Jan-13

GLUCOCORTICOIZII
Hormonii CSR molecule steroide:
1. glucocorticoizii
2. mineralocorticoizii
3. hormonii sexuali
GC cuprind steroizi naturali (hidrocortizonul si metabolitul sau,
cortizonul) si steroizi de semisinteza

22-Jan-13

Se secreta aproximativ 20-25 mg/zi GC.

Cortizolul (hidrocortizonul) ajunge in sange unde 90% circula in forma legata

de CBG (beta-globulina). Daca se sintetizeaza in exces se leaga si de
albumine fata de care are o afinitate redusa. La nivel hepatic cortizolul este
transformat in cortizon.

22-Jan-13

Efectele glucocorticoizilor
Efecte metabolice
1. metabolismul glucidic

stimuleaza gluconeogeneza
stimuleaza sinteza hepatica de glicogen
creste reactiv secretia de insulina si in acelasi timp inhiba intrarea
glucozei in celula musculara

2. metabolismul lipidic

favorizeaza lipoliza
favorizeaza desfacerea TG din tesutul adipos cu eliberarea de AG
circulanti
redistributia tesutului adipos la nivelul fetei si trunchiului

3. metabolismul proteic

efect catabolic in muschi, os, piele, tesut conjunctiv

inhiba cresterea la copii

cresc sinteza proteica hepatica

Efectele glucocorticoizilor
Efecte mineralocorticoide
GC determina retentie de Na+ si H2O
GC cresc eliminarea urinara de K+ si H+

Proprietati limfolitice
GC scad sinteza proteica in celule limfatice; limfopenie prin redistribuirea
limfocitelor din sange in tesuturile limfoide

Efectele asupra celulelor sanguine

GC scad nr. monocitelor, eozinofilelor si bazofilelor prin redistributie
GC cresc nr. neutrofilelor (trec din maduva hematoformatoare in sange) =>
leucocitoza
GC cresc nr. de hematii si Hb
GC cresc nr. trombocitelor

22-Jan-13

Efectele glucocorticoizilor
Proprietati antiinflamatoare

Sunt proportionale cu doza.

Sunt antiinflamatoare indiferent de stimulul fizic, chimic sau biologic
responsabil de procesul inflamator. Sunt eficace in toate tipurile de inflamatie.

influenteaza toate fazele inflamatiei (exsudativa, necrotica, proliferativa)

reduc concentratia, distributia si functia leucocitelor periferice

au efecte supresive pe citokinele inflamatorii

inhiba PLA2

inhiba migrarea leucocitelor spre locul inflamatiei

inhiba fagocitoza prin scaderea functiei macrofagelor si reducerea productiei
de TNF-alfa si IL-1

reduc formarea edemului local

scad degranularea mastocitara

mentin reactivitatea vaselor la catecolamine

intarzie etapa de regenerare din fazele tarzii ale inflamatiei (scad nr. si
proliferarea fibroblastilor, scad formarea colagenului)

Efectele glucocorticoizilor
Proprietati imunosupresive

scad procesele imune mai ales imunitatea celulara

inhiba eliberarea de IL-2 de catre limfocitele T

inhiba eliberarea de IL-1 si TNF de catre monocitele activate

scad productia de anticorpi la doze mari

celula tinta este macrofagul

inhiba reactiile imune precoce precum activarea complementului sau
eliberarea de enzime lizozomale

inhiba reactiile imune tardive precum productia de colagenaze, elastaze, IL1, IL-6 si TNF-alfa.

10

22-Jan-13

Mecanismul de actiune

Mecanismul de actiune
Receptorii intracelulari sunt de 2 tipuri:
1. tipul I pentru mineralocorticoizi
2. tipul II pentru GC (GC actioneaza si pe tipul I ceea ce
explica efectele mineralocorticoide ale GC)

Complexul H-R functioneaza ca factor de transcriptie ce realizeaza o reglarea
pozitiva la nivelul genelor cu sinteza de proteine enzimatice printre care si
LIPOCORTINA care inhiba PLA2 cu inhibarea formarii de eicosanoide (PG,
LT), PAF si alti metaboliti proinflamatori.

GC pot determina si o reglare negativa a genelor cu inhibitia COX-2 implicata
in procesele inflamatorii si cu scaderea expresiei genelor ce codeaza colagenaza,
stromalizina si citokinele responsabile de activarea sistemului imun.

Efectele (sinteza proteica) se instaleaza lent in 2-8 ore de la administrare si sunt
durabile deoarece GC au un T1/2 lung.

11

22-Jan-13

Indicatiile terapeutice ale GC

Foarte multe indicatii
Cortizonii nu vindeca, ci atenueaza reactiile
la agentul cauzal, evitand sau intarziind
leziunile biochimice si prevenind
complicatiile fibrotice.

Indicatiile GC - BOALA ADDISON ICSR cr

12

22-Jan-13

Indicatiile GC ICSR ac criza addisoniana

Indicatiile GC
3. Hiperplazia congenitala de CSR
Presupune un defect de sinteza a hidrocortizonului de catre CSR
ceea ce determina si o eliberare crescuta de ACTH.
4. Sindromul Cushing determinat de un adenom hipofizar
secretant de ACTH se administreaza GC inainte si dupa rezectia
tumorii
5. Diagnosticul sdr. Cushing
Testul de supresie cu dexametazona

13

22-Jan-13

6. Antiinflamator

Indicatiile GC

tratament simptomatic / paleativ

boli inflamatorii sau autoimune in care manifestarile bolii sunt
determinate de raspunsul imun inadecvat al organismului
boli reumatice severe:
poliartrita reumatoida
reumatism articular acut RAA cazuri grave
colagenoze LES
polimiozita
periarterita nodoasa, granulomatoza Wegener, artrita acuta gutoasa
boli hepatice (necroza hepatica subacuta, hepatita cronica activa)
ileita, colita ulceroasa
boli renale (sdr. nefrotic, glomerulonefrite, etc)
infectii foarte severe in asociere cu antibioticul febra tifoida, soc
septic, TBC forma grava, encefalite virale (scad inflamatia si reduc
edemul cerebral).

Indicatiile GC
7. Efect imunosupresor
soc anafilactic GC i.v. dupa adrenalina efectul va apare dupa
minim 2 ore
criza de astm bronsic
astm bronsic rezistent la simpatomimetice beta-2 selective
dermatoze alergice grave boala serului sdr. Steven-Johnson,
necroliza epidermica
rinita alergica sezoniera severa
anemie hemolitica
purpura trombocitopenica idiopatica
8. Profilaxia sdr. de detresa respiratorie
la nou-nascutul prematur pentru stimularea maturarii pulmonare
si a productiei fiziologice de surfactant pulmonar (dexametazona)

14

22-Jan-13

Indicatiile GC
9. Boli inflamatorii sau alergice oftalmice
10. boli dermatologice (eczeme)
11. soc-colaps doze mari i.v. sustin organismul in conditii de
stress
12. indicatii pentru proprietatile limfolitice
leucemii acute la copii
limfoame maligne
13. Tumori cerebrale si hipertensiune intracraniana
favorizeaza iesire din coma, scad edemul cerebral
14. In tratamentul chimioterapic al unor forme de cancer
deoarece reduc severitatea reactiilor adverse la chimioterapic.

DOZE GC
DOZE - in tratamentul simptomatic se incepe cu doze
mici care se cresc progresiv apoi se scade pana la doza
minima eficace.
Dozele mari se administreaza maxim o saptamana.
Dozele de intretinere se administreaza 1 data/zi
dimineata sau se utilizeaza schema alternativa (doza
dubla 1 data la 2 zile pentru limitarea supresiei CSR)
Tratamentul cu GC nu se opreste brusc ci se reduc
treptat dozele.

15

22-Jan-13

Reactii adverse
1.hipercorticism exogen
cu posibilitatea aparitiei unui Sd. Cushing
iatrogen daca se adm. doze mari timp
indelungat
2.hipocorticism endogen
- apare la 3 saptamani dupa tratament
-hipo/atrofia CSR
-exacerbarea simptomatologiei bolii
tratate daca se opreste brusc tratamentul
cu instalarea corticodependentei

Reactiile adverse ale GC

Metode de evitare a corticodependentei :
-administrarea GC pe perioade cat mai scurte de timp
-evitarea administrarii de GC cu durata lunga de actiune pe perioade lungi de
timp
-utilizarea schemei alternative de tratament
-scaderea progresiva a dozelor utilizarea dozei minime eficace in boala
tratata

3. Imunosupresia

scade rezistenta la infectii

scade capacitatea locala de aparare
reduc procesul de reparare a tesutului lezat
Cresc frecventa si gravitatea infectiilor bacteriene, virale, micotice, parazitare.
Vaccinarea este interzisa in timpul corticoterapiei.

4. Efect ulcerigen

scade raspunsul imun fata de infectia cu H. pylori

favorizeaza aparitia ulcerului g-d mai ales cand se administreaza doze mari pe
perioade lungi de timp

16

22-Jan-13

Reactiile adverse ale GC

5. Osteoporoza
6. Intarzie cresterea la copii
7. Produc miopatii (atrofia masei musculare mai ales la nivelul
coapselor)
8. Vergeturi, teleangiectazii, purpura, fenomene atrofice la nivelul
tegumentului
9. Diabet steroidic de novo usor si reversibil
10. favorizeaza retentia hidro-salina cu cresterea TA +/- edeme
11. hipopotasemie +/- alcaloza (efecte mineralocorticoide)
12. stimulare SNC
13. glaucom cortizonic reversibil
14. cataracta subcapsulara posterioara mai ales la copii

Structura chimica a GC

Au la baza nc. pregnan steroid C 21

prezenta unei legaturi duble 1,2 in compusii 1- glucocortizoizi
intensifica efectul antiinflamator si glucoreglator

substituirea 6 alfa-CH3 si 9 alfa-F maresc potenta glucocorticoizilor
privind toate efectele glucocorticoizilor

16 alfa-metilarea anuleaza efectele de tip mineralocorticoid

17

22-Jan-13

Clasificarea GC

In functie de durata efectului:
 cu durata scurta de actiune (T1/2=8-12 ore) cortizonul, hidrocortizonul
 cu durata medie de actiune (T1/2=12-36 ore) prednisonul, prednisolonul,
metilprednisolonul
 cu durata lunga de actiune (T1/2=36-54 ore) dexametazona, betametazona

In functie de retentia hidro-salina pe care o determina:
 retentie hidro-salina marcata cortizonul, hidrocortizonul
 retentie hidro-salina slaba prednisonul, prednisolonul, metilprednisolonul
 fara retentie hidrosalina dexametazona, betametazona, triamcinolon

In functie de potenta:
 potenta mica doze 20-25 mg cortizonul, hidrocortizonul
 potenta medie doze 4-5 mg prednisonul, prednisolonul, metilprednisolonul
 potenta mare doze 0.75 mg dexametazona, betametazona

GC utilizati in terapie

CORTIZONUL
 glucocorticoid fiziologic
 se transforma hidrocortizon
 doze de 25-75 mg / zi in ICSR cronica
 nu este activ ca atare (inactiv in aplicatii locale sau injectat local)

HIDROCORTIZONUL
 principalul glucocorticoid fiziologic
 medicatie de substitutie in ICSR cronica 20-60 mg/zi in 2-3 prize
 hidrocortizon acetat suspensie apoasa injectat local
 hemisuccinat de hidrocortizon hidrosolubil inj.i.v. in urgente
 hidrocortizon sodiu fosfat inj. i.v. sau i.m. in urgente

18

22-Jan-13

GC utilizati in terapie

PREDNISONUL
 forma activa este prednisolonul (metabolit hepatic)
 comprimate de 5 mg
 doze de 30-80 mg / zi in situatii acute
 doze de 5-10 mg / zi in situatii cronice

PREDNISOLONUL
 1 hidrocortizon
 eficace si local
 prednisolon acetat oral / local
 prednisolon sodiu succinat inj. i.v.
 prednisolon sodiu fosfat inj. i.v. in urgente 50-500 mg o data

GC utilizati in terapie

METILPREDNISOLONUL
 6 alfa metilprednisolon (MEDROL)
 metilprednisolon acetat inj. i.m. sau local
 metilprednisolon sodiu succinat inj. i.v. in urgente
 Risc crescut de corticodependenta

TRIAMCINOLONA
 9 alfa-fluor, 16 alfa-hidroxi prednisolon
 triamcinolon diacetat inj. i.m. / oral
 triamcinolon acetonid inj. i.m. / intraarticular
 triamcinolon hexacetonid inj. intraarticular

19

22-Jan-13

GC utilizati in terapie

DEXAMETAZONA
 9 alfa-Fluor 16 alfa metilprednisolon
 doza: 1.5-16 mg / zi
 deetermina supresie semnificativa a CSR
 dexametazona acetat inj. local
 dexametazona sodiu fosfat inj. i.v. sau i.m.

BETAMETAZONA
 Oral
 betametazona sodiu fosfat inj. i.v. sau i.m.
 Diprophos = betametazona sodiu fosfat + betametazona dipropionat

BECLOMETAZONA DIPROPIONAT, FLUTICAZONA

PROPIONAT admin. inhalatorie in trat. AB

HISTAMINA
mediator cu multiple actiuni la nivel celular
implicata in reactii alergice si inflamatie
importanta in reglarea secretiei gastrice de
HCl
rol in neurotransmisie in SNC
nu are aplicatii clinice
se sintetizeaza prin decarboxilarea
histidinei
este stocata in mastocite sub forma
inactiva
forma libera este rapid inactivata amino-oxidaze tisulare

20

22-Jan-13

HISTAMINA

Stimulii responsabili de eliberarea de

histamina sunt: frigul, toxinele
bacteriene, traumatisme, intepaturi de
insecte, alergii.

HISTAMINA unul dintre cei mai

importanti mediatori ai alergiilor si
socului anafilactic.

alti factori implicati in alergii:

serotonina,
leucotrienele,
factorul
eozinofilic chemotactic al anafilaxiei.

Reactii alergice pot fi localizate sau

generalizate (soc anafilactic)

Receptorii histaminici
4 tipuri: H1, H2, H3 si H4.
Receptorii H1:

musculatura neteda digestiva => diaree, crampe abdominale

musculatura nedeta bronsica => bronoconstrictie
musculatura neteda vasculara => vasodilatatie prin eliberare de NO ( GMPc)
cresc permeabilitatea capilara => favorizarea edemului
cresc secretia glandelor exocrine => secretii nazale si bronsice

Receptorii H2:
stimularea receptorilor H2 de la nivel gastric => cresterea secretiei de HCl

Receptorii H1 si H2 sunt implicati in tripla reactia Lewis la nivel

cutanat= papula+eritem+caldura locala

21

22-Jan-13

ANTIHISTAMINICELE (anti-H1)
blocheaza raspunsul histaminic mediat de receptorii H1.
2 generatii:
1.
2.

generatia I antihistaminice cu efecte SNC + actiune si pe alti receptori

generatia II antihistaminice fara efecte SNC

INDICATII:
1. urticarie, rinite, conjunctivite alergice
2. generatia I poate fi utilizata ca antivomitive in raul de miscare,
vertij (actioneaza pe receptorii H1 si muscarinici de la nivelul aparatului
vestibular)

Nu sunt eficace in astmul bronsic deoarece histamina nu este

singurul mediator implicat in fiziopatologia AB.

ANTIHISTAMINICELE (anti-H1)
GENERATIA I (clasice)
difenhidramina, ciclizina, meclizina (Emetostop), hidroxizina
utile ca antivomitive in raul de miscare, vertij
unele au efect sedativ sau hipnotic (antihistaminice de noapte)
hidroxizina, clorfeniramina, prometazina (Romergan cu efecte
anticolinergice bine exprimate), cetirizina (Zyrtec)
prezinta efecte anticolinergice cu reactii adverse de tip PSL
(atropinice) uscaciunea gurii, constipatie, tulburari de mictiune,
tahicardie sinusala
ciproheptadina (Peritol) are efecte antiserotoninergice
prometazina si difenhidramina prezina efect anestezic local slab
durata de actiune: scurta pana la 6 ore

22

22-Jan-13

ANTIHISTAMINICELE (anti-H1)
GENERATIA I (clasice)
Reactii adverse:
blocheaza neselectiv si alti receptori (muscarinic, alfa- adrenergici,
serotoninergici) =>
slab sedative
pot scadea performantele psihomotorii
potenteaza efectele deprimante ale alcoolului
tinitus, ameteli, incoordonare motorie, tremor, tulburari de vedere
uscaciunea gurii
cresc apetitul

ANTIHISTAMINICELE (anti-H1)
GENERATIA II (moderne)

trec mai putin BHE => efectele SNC sunt mai reduse
durata de actiune este mai lunga 12-24 ore
loratadina (Claritine), desloratadina (Aerius), levocetirizina (Xyzal)
Reactii adverse:
aritmii ventriculare potential fatale (torsada varfurilor) (terfenadina si
astemizolul scoase din uz datorita acestor reactii adverse)

23