Farmacologia II

Antimicrobianos
Classes

Conceito/classificao
O

grupo

de

antimicrobianos

classificados

como

Ativid
ade

Mecanismo de ao

Mecanismo
resistncia

Bactericida

O mecanismo de ao dos antimicrobianos -lactmicos resulta em

parte da sua habilidade de interferir com a sntese do
peptideoglicano (responsvel pela integridade da parede
bacteriana).
Para que isto ocorra:
1. Devem penetrar na bactria atravs das porinas presentes na
membrana externa da parede celular bacteriana;
2. No devem ser destrudos pelas -lactamases produzidas pelas
bactrias;

A. Produo de lactamases: o meio

lactmicos possui em comum no seu ncleo estrutural o

anel -lactmico, o qual confere atividade bactericida.
Fazem parte deste grupo:

Penicilinas cido 6-aminopelicinmico

Betalactmicos

Cefalosporinas cido 7-aminocefalospornico

Carbapenemas

Inibidores de beta-lactamases

Monobactmicos

3. Devem ligar-se e inibir as protenas ligadoras de penicilina (PLP)

responsveis pelo passo final da sntese da parede bacteriana.

de

mais eficiente e comum das bactrias se

tornarem resistentes aos antimicrobianos
lactmicos;
B. Alterao
Modificaes

stio

de

ligao:

estruturais

no

das

protenas

ligadoras de penicilina (PLP) codificadas

pelo

gene

mecA;

C. Alterao permeabilidade: Diminuio

da

permeabilidade

bacteriana

ao

antimicrobiano atravs de mutaes e

modificaes nas porinas, protenas que
permitem a entrada de nutrientes e outros
elementos para o interior da clula.

So divididas em:

Penicilinas

Bactericida

penicilinas naturais ou benzilpenicilinas;

aminopenicilinas;

penicilinas resistentes s penicilinases;

penicilinas de amplo espectro, as quais foram

desenvolvidas

na

tentativa

de

evitar

aquisio de resistncia das bactrias.

Naturais:

Benzilpenicilinas

Fenoximetilpenicilina

ou

ou

Penicilna

G;

Penicilina V

Semi-sintticas:Oxacilinas; Ampicilina; Amoxacilina;

Carbenicilina; Piperacilina

1. Ligam-se s PBP na membrana celular e impedem a sntese da

Parede Celular
2. Ativao de enzimas autoliticas da bactria

Cefalosporin
as

Carbapenem
as

So antimicrobianos de amplo espectro.

Bactericidas

-lactmicos semi-sintticos

Mais resistentes s -lactamases

Atualmente 4 geraes:
Primeira Gerao

Cefalotina e Cefazolina (EV e IM)

Cefalexina e Cefadroxil (VO)

Segunda Gerao

Cefuroxima, Cefaclor, Cefprozila, Cefoxitina

Terceira Gerao

Cefotaxima, Ceftriaxona, Cefixima, Cefatemet,

Cefpodoxima, Ceftazidima
Quarta Gerao

Cefepima

Bactericida

Imipenem, meropenem e ertapenem so os carbapenens

disponveis atualmente na prtica clnica nos EUA, Europa
e Brasil. Apresentam amplo espectro de ao para uso
em infeces sistmicas e so estveis maioria das
lactamases.

Bactericida

Atividade

1. Ligam-se s PBP na membrana celular e impedem a sntese da

Parede Celular, e causando sua lise osmtica.

B. Mecanismo de Efluxo
C. Alteraes das PBP
D. Inativao enzimtica do antibitico

1. Ligam-se s PBP na membrana celular e impedem a sntese da

Parede Celular. Penetram mais rapidamente que os demais betalactmicos e tm maior efeito.
2. Possuem efeito pos antibitico.
3. Tem facilidade de entrar nas bactrias Gram-.

antimicrobiana

Em relao atividade antimicrobiana, o meropenem

um pouco mais ativo contra bactrias gram-negativas, ao

C. Produo de enzimas (-lactamases)

que degradam os carbapenems. Dentre as
carbapenemases, as enzimas conhecidas
como metalo--lactamases (MLs) so as
mais freqentes

superior contra gram-positivos. O ertapenem no tem

atividade contra P. aeruginosa e A.baumannii.

Aminoglicos
deos

A . Diminuio da permeabilidade da
membrana externa aos antimicrobianos,
pela perda ou expresso reduzida de
protenas de membrana externa;
B. Hiperexpresso de bombas de efluxo,
que
reduzem
a
concentrao
de
antimicrobiano no interior das clulas;

passo que o imipenem apresenta atividade um pouco

Monobact
micos

A. Diminuio da entrada do antibitico

na bactria

So caracterizados por um anel monocclico em sua

estrutura. No Brasil, temos disponvel o Aztreonam

Bactericida

1. Atuam como as penicilinas e cefalosporinas, interferindo com a

sntese da parede bacteriana.

A estreptomicina foi o primeiro aminoglicosdeo obtido a

partir do fungo Streptomyces griseus em 1944. As
principais drogas utilizadas atualmente em nosso meio,
alm da estreptomicina, so: gentamicina, tobramicina,
amicacina, netilmicina, paramomicina e espectinomicina.

Exerce ento sua ao principalmente em meio

aerbio e ph alcalino. Portanto, em colees
purulentas sua concentrao ruim.

No ativos contra anaerbios, pois presena O2

fundamental para transporte ativo da droga
nas clulas microbianas

No penetram LCR

Bacteriostt
ica

1. So transportados ativamente pela membrana celular s custas

de oxignio e energia
2. Ligam-se unidade 30s dos ribossomos e induzem sntese de
protenas erradas
3. Ligam-se ao ribossomo e bloqueiam a ligao do RNA
mensageiro, inibindo a sntese protica
4. Antibiticos inibidores da formao da PC agem de froma
sinrgica aos aminoglicosdeos, uma vez que facilitam sua
penetrao na clula
5. Essas protenas erradas formam bactrias defeituosas.
6. Membrana celular defeituosa que provoca a sada de Sdio,
Potssio, Aminocidos e outros constituintes essenciais da clula,
resultando em morte do microrganismo

Intrnseco: bactrias anaerbias

Adquiridos: origem cromossmica ou
plasmidial

Comumente
resulta
da
aquisio
de
plasmdeos
conjugativos,contendo genes de
resistncia, os quais conferem
resistncia mltipla.
Trs mecanismos bioqumicos:
A. Alterao do receptor da droga
(ribossomo)

Resulta
da
mutao
cromossmica

Menos freqente e menos

importante na prtica clnica

Estreptomicina

Enterococo
B.
Diminuio
da
penetrao
do
antibitico no interior da bactria

Mutaes cromossmicas que

7. Podem tambm inibir a sntese de protenas por interagirem com

um ou mais pontos da protena de ligao do ribossomo,
interferindo na ligao do RNAm com o ribossomo, impedindo a
ligao dos aa para formar a ptn codificada.

Estreptomicina

Os

principais

representantes

deste

so: vancomicina, teicoplanina e

grupo

ramoplanina.

Apresentam um mltiplo mecanismo de ao, inibindo a sntese do

Diversos glicopeptdeos esto em fase de pesquisa clnica

peptideoglicano, alm de alterar a permeabilidade da membrana

e no so disponveis no mercado nacional.

citoplasmtica e interferir na sntese de RNA citoplasmtico. Desta

1.

forma, inibem a sntese da parede celular bacteriana

Vancomicina

afetam o
transporte ativo
Resistncia cruzada a todos
AMG

P. aeruginosa

Enterobactrias
(menor
freqncia)

Estreptococos
C. Produo de enzimas que modificam e
inativam o antibitico.

o mais freqente e importante

na prtica

clnica

3 grupos: fosfotransferases,
adeniltransferase(ou
nucleotidiltransferase)
e
acetiltransferase.

Dependente da espcie e cepa

bacteriana

que pode ao mesmo produzir

diferentes

enzimas

Os enterococos desenvolveram
resistncia
aos
glicopeptdeos,
particularmente vancomicina, devido a
alteraes genticas na bactria (gen
vanA) que diminuram o tropismo da
droga pelo microrganismo.

Foi introduzida para uso clnico em 1958, mas sua

Glicopeptde
os

utilizao em maior escala iniciou-se nos anos 80, com o

Em estafilococos, o

surgimento de infeces por estafilococos resistentes

oxacilina e reduo da toxicidade por purificao das

que possa ser pelo espessamento da

2. Teicoplanina

parede

amplamente utilizada na Europa para o tratamento de

vancomicina,

mas

apresenta

celular

bacteriana

(resistncia

intermediria). Sugere-se, tambm, que

infeces por germes Gram-positivos. Quimicamente

de

completamente elucidado, mas postula-se

preparaes disponveis.

similar

mecanismo

resistncia vancomicina at hoje no foi

possa ter ocorrido atravs da aquisio do

maior

gen vanA de um enterococo resistente

lipossolubilidade que resulta em excelente penetrao

vancomicina (totalmente resistente)

tecidual e meia-vida prolongada, entretanto, tem pouca

penetrao na barreira liqurica.

Anfenicis

Pouco solveis em gua

Sabor fortemente amargo
Necessria sua conjugao com steres
(palmitato, glicinato e hemisuccinato) para uso
VO ou Parenteral.
Esteres so hidrolisados no duodeno e
estmago liberando a droga ativa

Bacteriostt
ica

1. Ligam-se nas sub-unidades 30 s e 50s dos ribossomos e

interferem na sntese protica, tendo ao bacteriosttica.
2. Ao mais importante ligao frao 50S do ribossomo,
inibindo ao de peptil transferases e bloqueando a unio dos
aminocidos na formao do polipeptdeo.

A. Inativao enzimtica atravs de

acetilao enzimtica do antibitico,
devido presena nos germes resistentes
de
cloranfenicolacetiltransferase.>>catablitos inativos.
B. Impermeabilidade do germe droga

Antimicrobianos primariamente bacteriostticos, quando

em concentraes teraputicas. Apresentam amplo
espectro de ao, incluindo bactrias gram-positivas,
gram-negativas aerbias e anaerbias, espiroquetas,
riqutsias, micoplasma, clamdias e alguns protozorios

Oxitetraciclina, Doxiciclina e Minociclina

Bacteriostt
ica

As tetraciclinas entram na clula por difuso, em um processo

dependente de gasto de energia. Ligam-se, de maneira reversvel,
poro 30S do ribossoma, bloqueando a ligao do RNA
transportador, impedindo a sntese protica

O principal mecanismo de resistncia

microbiana

por
diminuio
da
acumulao da droga no interior da clula.
A resistncia pode ser cromossmica ou,
mais
frequentemente,
mediada
por
plasmdeos ou transposons.

Tetraciclinas

(sintticas)
O principal representante deste grupo de drogas o

Bactericida

Aps a entrada na clula, por difuso passiva, o antimicrobiano

metronidazol, que foi introduzido em 1959 para o

ativado por um processo de reduo. O grupo nitro da droga atua

tratamento da tricomonase vaginal.

como receptor de eltrons, levando liberao de compostos

O metronidazol um bactericida potente, com excelente

txicos e radicais livres que atuam no DNA, inativando-o e

atividade contra bactrias anaerbicas estritas (cocos

impedindo a sntese enzimtica das bactrias. As bactrias

Nitroimidaz
is

gram-positivos, bacilos gram-negativos, bacilos gram-

aerbicas no possuem enzimas que reduzam a droga, e no

positivos)

formam portanto,

Antiflicas

Diaminopiridinas:

Pirimetamina (usada para protozorios)

Trimetroprima (usada para bactrias)

Sulfas:

Sulfonamidas (Sulfadiazina, Sulfametoxazol,

Sulfadoxina)

Sulfonas (Dapsona)

Outros derivados sulfricos

certos

protozorios

como

amebase,

tricomonase e giardase.

os compostos

txicos

intermedirios

Bactrias
sensveis
raramente
desenvolvem resistncia. Esta pode
resultar da diminuio da permeabilidade
bacteriana ao antimicrobiano, ou mais
frequentemente, pela diminuio da
capacidade
de
realizar
a
reduo
intracelular

com

atividade antibacteriana

Bactericida
s

cido flico (B9 ou Vitamina M), da famlia dos folatos, ajuda a

formar o cido tetrahidroflico, que atua como uma coenzima no
metabolismo dos aminocidos, na formao dos cidos nuclicos
das hemcias e do tecido.

Mamferos so capazes de utilizar o cido

flico pr formado,

Microorganismos so incapazes de utilizar

cido flico pr formado, necessitando
sintetiz-lo a partir do PABA.
1. O sulfametoxazol inibe a sntese do cido flico competindo
com o PABA pela enzima diidropteroato sintetase
2. O trimetoprim inibe a diidrofolato redutase, uma enzima
responsvel pela formao do cido tetraidroflico

A. A resistncia a sulfas pode ocorrer por

PABA >> cido diidroflico >> cido tetraidroflico >>

sntese do cido nuclico

celular,

mutao, levando produo aumentada

de cido para-aminobenzico ou sntese
de

diidropterico

apresentam

pouca

sintetase

que

afinidade

pelo

antimicrobiano.
B. Plasmdeos podem codificar resistncia
proporcionada por enzimas com pouca
afinidade ou determinar diminuio de
permeabilidade da bactria.
C.A

resistncia

ao

trimetoprim

pode

ocorrer por alterao da permeabilidade

por

bactria

de

modificao
redutase.

perda

da

ligao
na

Esta

capacidade

droga

enzima

da
por

diidrofalato

resistncia

por

ser

conferida cromossomicamente, atravs de

plasmdeos ou por transposons.

Macroldeos

Lincosamida
s

So um grupo de antimicrobianos quimicamente

constitudos por um anel macrocclico de lactona, ao qual
ligam-se um ou mais acares. Pertencem a este grupo
azitromicina, claritromicina, eritromicina, espiramicina,
miocamicina, roxitromicina, etc. Basicamente tem
principalmente ao contra cocos Gram +, cocos Gram e bactrias atpicas.
Eles podem ser subdivididos em dois grupos:

Origem natural

Origem semi sinttica :

1 subgrupo roxitromicina e claritromicina.

2 subgrupo Azaldeos: azitromicina.

3 subgrupo: Cetoldeos
A lincomicina foi isolada em 1962, a partir
do Streptomyces
lincolmensis.
Posteriormente,
modificaes qumicas produziram a clindamicina com
potncia bacteriana aumentada e melhor absoro oral.

Antagnico aos macroldeos, pois ligam-se ao

mesmo
sitio.
So
sinrgicos
aos
Aminoglicosdeos e Metronidazol.

Ligam reversivelmente sub-unidade 50 s dos ribossomos e

impedem a transferncia de aminocidos pelo RNA transportador
para formar protenas, ou seja, bloqueiam a sntese protica.

A. Diminuio da permeabilidade
clula ao antimicrobiano

da

B. Alterao no stio receptor da poro

50S do ribossoma
C. Inativao enzimtica.

Bacteriostt
ica

Inibem a sntese protica nos ribossomos, ligando-se a subunidade

50S, sendo, portanto, bacteriostticas. Desta forma alteram a
superfcie bacteriana, facilitando a opsonizao, fagocitose e
destruio intracelular dos microrganismos.

Como para os macroldeos:

A. Alteraes no stio
ribossoma

receptor

do

B. Mudanas mediadas por plamdeos, no

RNA 23S da subunidade 50S do ribossoma

Clindamicina 16 x> Lincomicina

As primeiras quinolonas foram utilizadas no incio dos

Interferncia na sntese do DNA bacteriano, atravs da inibio de

anos 60, com a introduo do cido nalidxico na prtica

2 enzimas:

DNA- girase (Gram (-))

clnica. No incio dos anos 80, com o acrscimo de um

tomo de flor na posio 6 do anel quinolnico,

Fluoroquinol
onas

Topoisomerase IV (Gram (+))

surgiram as fluorquinolonas , com aumento do espectro,

Responsveis pelo controle do processo de diviso,

para os bacilos gram- e boa atividade contra alguns

cocos

gram

+,

porm,

pouca

ou

nenhuma

reunio de novas cadeias e enovelamento do novo

ao

DNA durante a replicao

sobre Streptococcus spp., Enterococus spp. e anaerbios.

Este

foi

um

dos

principais

motivos

para

A. Origem cromossmica

DNA-girase modificadas que

no sofrem ao pelas drogas

Modificao
dos
canais
pornicos
da
membrana
externa
das
bactrias-->
menor difuso da droga

Relaxamento espirais
Extremidades
livres
do

DNA

induzem

sntese

desenvolvimento das novas quinolonas: levo, gati, moxi e

descontrolada de RNAm, proteinas, exonucleases

gemifloxacina. Recentemente, foram descritas alteraes

Morte celular

B. Mecanismo de efluxo: retirada ativa da

droga do meio intracelular

>>>

nos nveis de glicemia com o uso dessas quinolonas mais

associadas com a gatifloxacina, sobretudo em pacientes
idosos e diabticos, motivo pelo qual essa quinolona foi
retirada de mercado.
Dividida em geraes:
1 gerao: c. Nalidxico; Rosoxacino; c. Pipedmico
2 gerao A: Norfloxacino; Lomefloxacino
2 gerao B: Pefloxacino; Ofloxacino; Ciprofloxacino
3 gerao: Levo, Gati, Moxi e Gemifloxacino
4 gerao: Trova, Clina e Sitafloxacino
A linezolida representa o nico membro comercializado
dessa

nova

classe

de

antimicrobianos

sintticos

conhecidos como oxazolidinonas.

Possui excelente atividade contra cocos gram-positivos.

Oxazolidino
nas

No

apresenta

negativas.

atividade

contra

bactrias

gram-

Emergncia de resistncia, embora rara,

Exerce sua atividade por inibio da sntese protica, porm, emfoi documentada, sendo atribuda ao
etapa distinta daquela inibida por outros antimicrobianos. Dessamecanismo de mutao no gene 23SrRNA,
maneira,

no

ocorre

resistncia

cruzada

estreptograminas ou mesmo aminoglicosdeos

com

macroldeos,talvez devido presso seletiva.