Patología Hipotálamo – Hipofisaria (IV

)
F.J. Maravall Endocrinología H. Universitari Arnau de Vilanova (Lleida)

Gigantismo – Acromegalia: Definición

Definición: cuadro clínico por exceso de GH
● Infancia: gigantismo
– Gigantoacromegalia

Epidemiología:
● 3 – 4 casos/millón habitantes ● A cualquier edad: 40 – 45 años ● Insidioso: retraso diagnóstico
» Fotografías
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Acromegalia: Etiología
Adenoma hipofisario 99 %
● 75 % macroadenomas ● Invasivos

Secreción ectópica GHRH o GH (< 1 %)
● Carcinoides, Islotes pancreáticos, oat cell ● Ependimomas, hamartomas, gangliocitomas intrahipofisarios ● .

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Acromegalia: clínica
Cefalea: 60 % Piel gruesa, hipersudoración
● Hipersecreción sebácea ● Acantosis nigricans ● Moluscum pendulum

Crecimiento partes acras:
● ● ● ● ● ● ● ● ● ● Anillo, zapatos, guantes Nariz, orejas Prognatismo, diastema Macroglosia Aumento arcos superciliares Edema periocular Cortical gruesa, osteofitos Cifosis Artropatía hipertrófica .

Cambios óseos:

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Acromegalia: clínica
Cambios musculares
● ↑ masa muscular ● Miopatía

Voz grave Obstrucción trompa de eustaquio: otitis serosa Neuropatía periférica
● Sd. Túnel carpiano, ● Nervios espinales

Visceromegalia
● Gl. salivares, hígado, bazo, riñones, próstata, corazón, tiroides

Obstrucción vía aérea superior
● Apneas sueño
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Acromegalia: clínica
Cardiopatía
● ● ● ● HTA, miocardiopatía: arrítmias Hipertrofia ventricular Insuficiencia valvular Coronaria: ↑ riesgo CV

Neoplasias gastrointestinales
● Pólipos colon, Ca esófago, estómago, colon

Cáncer de tiroides Leiomioma uterino Efecto diabetógeno de la GH
● Insulinorresistencia

MEN 1

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Acromegalia: clínica

Síntomas visuales por compresión: 10 % Mortalidad x 2 – 3 veces:
● Cardiovascular, Cáncer
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Acromegalia: diagnóstico
SOSPECHA CLÍNICA Diabetes Mellitus: 10 – 15 % Intolerancia glucosa 50 % Hipertrigliceridemia Hiperfosfatemia Hipercalciuria Determinaciones hormonales:
● GH basal
– Muy variable

● IGF-I ● IGFBP-3

HiperPRL: Colonoscopia > 50 años
● Cosecreción > 200 ng/L ● Compresión tallo < 200 ng/L

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Acromegalia: diagnóstico
Estudios dinámicos:
TTOG 75 g

● Frenación con glucosa
30’ 60’ 90’ 120’ 180’ ?

GH

Basal

Normal

.

(< 1 ng/mL)

Acromegalia

.

● Estímulo con TRH:
TRH

GH Normal Acromegalia

Basal . .

30’

60’

Δ > 50 % 9

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Acromegalia: diagnóstico
Radiología simple TAC

RMI
● Tendencia a la invasión lateral

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Acromegalia: tratamiento
Cirugía transesfenoidal
● Rápida y efectiva ● Persistencia
• Tamaño tumoral • Grado invasión

Radioterapia
● En la persistenciarecidiva ● Curación tardía ● Posibilidad hipopituitarismo

● Recidiva (10 %):
• Criterio curación
– GH < 1 ng/mL TTOG – IGF-1 normal

Complicaciones:
● Como otros tumores
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Acromegalia: tratamiento
Farmacológico:
● Indicación: • Recidiva postcirugía • Reducción tumoral prequirúrgica ? ● Fármacos: • Análogos Somatostatina:
– Octreótido IM » Sandostatín® 0’05, 0’1 mg/ml » Sandostatín LAR® 10, 20, 30 mg – Lanreótido IM
» Somatulina® 30 mg » Somatulina Atogel® 60, 90, 120 mg

Eficacia:
● Análogos Somatostatina
– Normalización IGF-1 – Mejoría clínica – Reducción tumoral

● Pegvisomant:
– Normalización IGF-1 – No efecto tamaño

Efectos adversos análogos Somatostatina:
● Nauseas, disconfort abdominal ● Esteatorrea ● Colelitiasis

• Antagonista receptor GH
– Pegvisomant SC
» Somavert®

Otros:
● Cabergolina
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Síndrome de Cushing: Definición
Cuadro clínico derivado del exceso de glucocorticoides
1932

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Síndrome de Cushing: Etiología
ACTH Dependiente:
● Adenoma hipofisario productor de ACTH: ENFERMEDAD DE CUSHING 70 %
– Microadenomas: 85 – 90 %, a veces no demostrables por imagen – Edad media (20 – 40) – Mujeres 3-8:1

● Producción ectópica de ACTH: ≈ 15 %
– – – – Hombres 1:3 (40 – 60) Oat cell (0’5 – 2 %) Carcinoides: generalmente bronquiales Tu islotes pancreáticos, CMT, Feocromocitoma, timo...

● Producción ectópica de CRH < 1 %
– Hiperplasia de células corticotropas

• Estímulo ACTH:
– Hiperplasia suprarrenal simple:
» Cortisol » Andrógenos
» Mineralcorticoides (DOCA)

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Síndrome de Cushing: Etiología
ACTH Independiente:
● Exógeno: • Causa más frecuente ● Endógeno 15 - 20 %: ● Adenoma suprarrenal • Cortisol • Andrógenos ↓ ● Hiperplasia suprarrenal micronodular • Enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria
– Esporádica – Familiar: Complejo de Carney

● Hiperplasia suprarrenal macronodular ACTH independiente ● Carcinoma suprarrenal • Múltiples hormonas, precursores • Grandes • M1 al diagnóstico
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Síndrome de Cushing: Clínica
Facies de luna llena: > 90 %
● Eritema malar ● Telangiectasias ● Plétora facial

Obesidad troncular: > 90 %
● Giba de búfalo ● Grasa supraclavicular

Astenia, debilidad muscular
● Amiotrofia extremidades ● Miopatía proximal:
• Signo del Taburete

Piel:
● ● ● ● Atrófica y brillante Estrías coloreadas Fragilidad capilar: hematomas Hiperpigmentación (ectópico)

Hipogonadismo
● Amenorrea, impotencia
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Síndrome de Cushing: Clínica
Osteoporosis
● Fracturas
• Cuerpos vertebrales

● Moderada hipercalcemia
• Hipercalciuria • Litiasis renal

Alteración comportamiento
● Alteraciones del sueño ● Irritabilidad, depresión ● Manía, psicosis

Retardo de la cicatrización Hirsutismo, acné
● ACTH dependiente ● Carcinoma
• Virilización

Velocidad de progresión de los síntomas

HTA moderada, predominio diastólico Intolerancia glucosa/Diabetes Mellitus

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Síndrome de Cushing: Clínica

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Síndrome de Cushing: Clínica

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Síndrome de Cushing

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Síndrome de Cushing: Diagnóstico
SOSPECHA CLÍNICA Analítica:
● Policitemia ● Hiperglicemia ● Dislipemia mixta
● Células sanguíneas:
– Policitemia – Leucocitosis: neutrofilia, linfopenia, eosinopenia – ↓ capacidad bactericida leucocitos
» ↑ susceptibilidad infecciones

● Alcalosis Hipopotasemia • Fundamental en ectópico ● Moderada hipercalcemia ● Hipercalciuria.

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Síndrome de Cushing: Diagnóstico
Determinaciones hormonales:
● Cortisol basal: plasma (saliva) ● Cortisol 23 h – 2 h ● Ritmo de cortisol
– 20 h: ↓ 50 % del basal

● ● ● ●

Cortisol libre orina 24 h (CLU) ACTH basal DHEA-S: ↑ carcinomas Pruebas dinámicas: demostrar la alteración del feedback negativo • Frenaciones con dexametasona
– 1 mg nocturno: SCREENING – 2 mg (0’5 mg/6 h x 2 días) – 8 mg (2 mg/6 h x 2 días)

Diagnóstico Diferencial:
● ● ● ● Alcoholismo Estrés Depresión Obesidad CLU Frenación 1 mg • • • •

Test metopirona Test ACTH → Cortisol Hipoglicemia insulínica Test de CRH
– Diferencia ACTH dependiente
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Síndrome de Cushing: Diagnóstico
Frenaciones Dexametasona
Normal Enferm Síndrom

Cortisol plasma nmol/L

< 50 (< 2 μg/dL)

> 138

> 138

Cortisol plasma nmol/L

< 50

> 50

> 50

CLU nmol/ 24 h

< 27 (< 10 μg/día)

> 27

> 27

Cortisol plasma nmol/L

< 50 % del basal

< 50 % del basal

> 50 % del basal

CLU nmol/ 24 h

< 10 – 20 % del basal

< 10 – 20 % del basal

> 10 – 20 % del basal

ACTH
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Síndrome de Cushing: Algoritmo diagnóstico
CLU Normal Elevado Frenación 1 mg Normal No frena Frenación 2 y 8 mg Frena con 2 y 8 No frena con 2 Frena con 8 No frena con 2 No frena con 8 ACTH ↓ Enfermedad de Cushing Cushing ACTH independiente ACTH N/↑ Cushing ACTH ectópico
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Normal

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Síndrome de Cushing: Diagnóstico
Pruebas de imagen
● RMI hipofisaria gadolinio
• Microadenomas

● TAC suprarrenal
• Adenomas: 3 – 6 cm • Carcinomas

● Cateterismo selectivo de seno petroso inferior bilateral:
• Sospecha enfermedad de Cushing sin confirmación por imagen • Medir ACTH
– Ratio Central/periférico
» ≥ 2: Enfermedad » < 2: Ectópico

– Ratio lateralidad > 1’5

• Test de CRH
– Ratio Central/periférico
» ≥ 3: Enfermedad

– Ratio lateralidad

● Octreoscan
• Secreción ectópica ACTH

● Gammagrafía radioyodo-colesterol:
• Descarta exógeno • Hiperplasia suprarrenal
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Síndrome de Cushing: Tratamiento
Enfermedad de Cushing:
● Cirugía transesfenoidal • Insuficiencia suprarrenal secundaria transitoria
– Corticoides:
» Dosis estrés IQ » Sustitutivo posterior

Fármacos: TEMPORAL
● Inhibición de la ACTH: • Ciproheptadina: Antagonista serotoninérgico • Bromocriptina: Agonista dopaminérgico ● Inhibición del Cortisol: • Ketoconazol: 600 – 1000 mg/día
– Bien tolerado – Hepatopatía

– Reevaluación 4 – 6 semanas

• Recidiva:
– 15 % microadenomas – Hiperplasias corticotropas – 75 % macroadenomas

● Cirugía Transcraneal: • Infrecuentre ● Suprarrenalectomía bilateral ● Radioterapia: • No como terapia primaria • Recidivas

• • • • •

Metopirona Aminoglutetimida Mefipristone Etomidato Mitotane (citotóxico):
– Atrofia suprarrenal

Requieren tratamiento con corticoides a dosis sustitutivas
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Síndrome de Cushing: Tratamiento
Producción ectópica ACTH
● Tratamiento del tumor primario
• Buscar tumores neuroendocrinos

Síndrome de Nelson:
● Cuadro clínico: progresión de un adenoma hipofisario productor de ACTH tras suprarrenalectomía bilateral
• Crecimiento agresivo • Hoy en día no se usa

● Alteraciones iónicas
• Espironolactona

Tumores Adrenales:
● Adenomas
• Adrenalectomía unilateral
– Insuficiencia suprarrenal secundaria transitoria (6 – 24 meses)

● Clínica:
• • • • Hiperpigmentación Déficit visual Cefalea Hipopituitarismo

● Carcinomas:
• Adrenalectomía unilateral
– Insuficiencia suprarrenal secundaria transitoria

● Tratamiento:
• Supresión a dosis altas dexametasona • Cirugía • Radioterapia

• Mitotane (RAM) • RDT/QT poco efectivas • Supervivencia media 4 años

● .

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Tirotropinoma: clínica
Tumor productor de TSH
● Cosecreción:

Clínica:
● Hipertiroidismo
• Causa muy infrecuente

– GH: 15 % – PRL: 10 % – Gonadotrofinas
Muy infrecuente (< 1 % adenomas) Igual frecuencia sexos Macroadenomas (> 90 %):
● Invasivos ● Agresivos ● .

● Bocio difuso ● Déficit visual ● Hipogonadismo

Hallazgo casual

.
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Tirotropinoma: diagnóstico
Analítica:
● Patrón de hipertiroidismo secundario

Diagnóstico diferencial
● Resistencia a las hormonas tiroideas ● Hiperplasia tireotropa en hipotiroidismo primario prolongado

–Tiroxina ↑ –TSH N/↑
“inadecuada”

● ↑ subunidad α (85 %) ● ↑ relación subunidad α/TSH

Pruebas funcionales:
● Poca utilidad

RMI gadolinio Octreoscan
● Da idea de la respuesta posterior a análogos ● .
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Tirotropinoma: tratamiento
Hipertiroidismo:
● Antitiroideos ● I131 ● Pueden estimular la secreción de TSH y el crecimiento tumoral

Tumor hipofisario:
● Cirugía
– Curación 38 % – Invasivo – Fibrosos: difícil escisión

● Radioterapia
– Poco efectiva

● Fármacos:

–Agonistas dopaminérgicos
» Poco efecto tamaño

–Análogos somatostatina
» Reducen TSH > 90 % de pacientes » Reducción del 75 % en el tamaño

–Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida ,

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Gonadotropinoma: clínica
Tumor productor de:
● ● ● ● FSH LH (menos frecuente) Subunidad α Subunidades β

Hipogonadismo
● Biológicamente activas ● Pérdida pulsatilidad y feedback

Infradiagnosticados
● Secreción variable e ineficiente ● No producen un cuadro clínico específico

Déficit visual: frecuente

Macroadenomas:
● 80 % adenomas clínicamente no funcionantes

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Gonadotropinoma: diagnóstico
Analítica:
● Hipogonadismo hipogonadotropo

RMI gadolinio

– ↓ Estrógenos o Testosterona – FSH y LH rango Normal
● Subunidades:

–α – β de LH y FSH
Pruebas funcionales:
● Test de estímulo TRH
– Respuesta anodina o supranormal

● .
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Gonadotropinoma: tratamiento
Similar a los tumores no funcionantes:
● Cirugía
• Curación en función del tamaño

● Médico
• Agonistas dopaminérgicos
– Bromocriptina
» ↓ hormonal » Igual tamaño

● Radioterapia
• Persistencias y/o recidivas

• Octreótido • Análogos GnRH • GnRH antagonistas
– Supresión hormonal – Igual tamaño

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