Parecer Tcnico-Cientfico:

Toxina botulnica na preveno de

enxaqueca
04/2013

Belo Horizonte
Janeiro/2013

Autores:

Dra. Maria da Glria Cruvinel Horta

Dr. Augusto Cesar Soares dos Santos Junior
Dra. Daniela Castelo Azevedo
Dra. Llia Maria de Almeida Carvalho
Dra. Luiza De Oliveira Rodrigues
Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar
Dra. Silvana Mrcia Bruschi Kelles
Bibliotecria: Mariana Ribeiro Fernandes

Instituies parceiras:
Associao dos Hospitais de Minas Gerais AHMG
Associao Mdica de Minas Gerais AMMG
Federao Interfederativa das Unimeds do Estado de Minas Gerais
Federao Nacional das Cooperativas Mdicas - FENCOM

Contato: gats@unimedbh.com.br

Declarao de Potenciais Conflitos de Interesse

Nenhum dos autores recebe qualquer patrocnio da indstria ou participa de

qualquer entidade de especialidade ou de pacientes que possa ser includo
como conflito.

Resumo Executivo:
Intensidade das Recomendaes: 1A
Tecnologia: Injees de toxina botulnica.
Indicao: Profilaxia da enxaqueca crnica
Caracterizao da tecnologia:
Pergunta:
Populao pacientes com enxaqueca crnica resistente aos tratamentos habituais
Interveno toxina botulnica A
Comparao placebo, amitriptilina, prednisona, topiramato e valproato.
Desfecho menos episdios de cefalia, melhor controle da doena
A toxina botulnica eficaz e segura na preveno dos episdios de dor na enxaqueca
crnica?
Busca e anlise de evidncias cientficas: Foi realizada busca nas bases do Medline(via
Pubmed), Cochrane Library Embase, CRD, Scielo, e Lilacs com o objetivo de encontrar
revises sistemticas ou, na falta dessas, ensaios clnicos randomizados, considerados as
evidncias cientficas de melhor qualidade.
Resumo dos resultados dos estudos selecionados:
Jackson e colaboradores realizaram, em 2012, uma reviso sistemtica com qualidade
avaliada pela colaborao Cochrane incluindo estudos randomizados controlados avaliando a
profilaxia da enxaqueca crnica em adultos comparando toxina botulnica A, placebo e outras
medicaes. A toxina botulnica reduziu a durao da enxaqueca crnica em 1,8 dias
comparada ao placebo.
Jost realizou estudo utilizando doses baixas de toxina botulnica na preveno da enxaqueca
crnica comparada a placebo, e no houve diferena significativa entre os grupos.
Chitsaz e colaboradores realizaram estudo randomizado controlado comparando toxina
botulnica na preveno da enxaqueca crnica com divalproato. No houve diferena
significativa entre os grupos.
Recomendaes:
A toxina botulnica no apresentou bom resultado no tratamento da enxaqueca crnica,
portanto no deve ser recomendada.

Sumrio

Contexto..........................................................................................................6
1

QUESTO CLNICA. .....................................................................7

PERGUNTA ESTRUTURADA ......................................................7

3 INTRODUO..................................................................................7
4

DESCRIO DA TECNOLOGIA ...............................................9

5.

BASES DE DADOS E ESTRATGIA DE BUSCA......................10

ANLISE CRTICA DA EVIDNCIA...........................................12

DISCUSSO ...............................................................................22

RECOMENDAO......................................................................23

REFERNCIAS....................................................................................24
ANEXOS...............................................................................................25

Contexto
Este Parecer Tcnico-Cientfico (PTC) foi elaborado pelo Grupo de Avaliao
de Tecnologias em Sade da Unimed-BH para avaliar as evidncias cientficas
disponveis atualmente acerca da eficcia e segurana da tecnologia em
questo, visando ao bem comum e eficincia do Sistema de Sade.
Este PTC tem a finalidade de subsidiar a tomada de deciso dos gestores em
sade como subsdio para fins de incorporao.

Questo clnica
A toxina botulnica eficaz e segura na preveno dos episdios de dor na
enxaqueca crnica?

Pergunta estruturada
P pacientes com enxaqueca crnica resistente medicao habitual
I toxina botulnica
C placebo, amitriptilina, prednisona, topiramato e valproato.
D Menos episdios de dor, melhor controle de doena

Introduo
Aspectos epidemiolgicos, demogrficos e sociais
A enxaqueca um tipo de cefaleia que afeta aproximadamente 18% das
mulheres, 7% dos homens e 4% das crianas. A doena piora a qualidade
de vida, levando a absentesmo no trabalho e na escola. 1
A enxaqueca crnica definida como enxaqueca que ocorre em 15 ou mais
dias do ms por mais de trs meses. Pacientes com enxaqueca de
frequncia intermediria (seis a nove dias por ms) tm alto risco de
progredir para a enxaqueca crnica. 1
So fatores de risco no modificveis para transformao da enxaqueca
episdica em enxaqueca crnica: 1

Sexo feminino,

Hereditariedade

Histria de leso na cabea ou pescoo

Baixo nvel de escolaridade

Baixo nvel socioeconmico

7

Eventos estressantes

Idade jovem.

So considerados fatores de risco potencialmente modificveis:

Uso abusivo de medicao para dor

Depresso

Ronco habitual

Alto consumo de cafena

Obesidade

Distrbios do sono

Embora estes fatores sejam apontados em diversos estudos, no existe

comprovao de que haja diminuio da transformao da enxaqueca
episdica em crnica. 1
Os critrios revistos em 2006 para diagnstico de enxaqueca crnica so:
A) episdios 15 dias por ms por pelo menos trs meses
B) ocorrendo em pacientes que tiveram pelo menos cinco ataques
tpicos de enxaqueca sem aura
C) Em mais de oito dias por ms, por pelo menos trs meses, se a
cefaleia preencheu os critrios C1 e/ou C2
C1a) cefaleia com pelo menos duas das caractersticas

Localizao unilateral

Tipo pulstil

Dor moderada ou grave

Agravada ou desencadeada por atividade fsica

C1b) Durante a cefaleia, pelo menos um dos sintomas est presente:

Nusea e/ou vmitos

Fotofobia e fonofobia

C2) Tratada e aliviada por triptanos ou derivados da ergotamina antes

de desenvolver os sintomas de enxaqueca
D) Sem uso excessivo de medicao para dor ou presena de outro
fator de risco. 1
O tratamento da enxaqueca crnica deve ter como objetivo a profilaxia, com
a finalidade de reduzir a frequncia dos episdios e melhorar a qualidade de
vida. Ele deve ser considerado em pacientes nos quais os episdios de dor
causam impacto importante na qualidade de vida apesar do uso apropriado
de medicao antilgica, ou naqueles com episdios to frequentes que
correm risco de overdose. 1
O tratamento profiltico inclui evitar fatores desencadeantes, minimizar o
uso de medicamentos para dor e realizar intervenes que incluem
tratamento medicamentoso, alterao de estilo de vida, atividade fsica e
outras estratgias. 1
Os medicamentos orais disponveis muitas vezes so ineficazes e
provocam srios efeitos colaterais. No existe ainda um tratamento
preventivo eficaz e tolervel para a doena. 1

Descrio da Tecnologia
A toxina botulnica tipo A uma neurotoxina purificada derivada da bactria
Clostridium botulinum, e tem efeito bloqueador dos transmissores
neuromusculares.
Indicao aprovada na Anvisa:
Tratamento de estrabismo e blefarospasmo associado com distonia, incluindo
blefarospasmo essencial benigno ou distrbios do VII par craniano em
pacientes com idade acima de 12 anos;
Tratamento de distonia cervical;
Tratamento de espasmo hemifacial;
Tratamento de espasticidade muscular
9

Tratamento de linhas faciais hipercinticas;

Tratamento de hiperidrose focal palmar e axilar;
Tratamento de incontinncia urinria causada por hiperatividade neurognica
do msculo detrusor da bexiga, no tratada adequadamente por
anticolinrgicos;
Profilaxia em adultos de enxaqueca crnica- enxaquecas crnicas e refratrias2
Para a profilaxia da enxaqueca crnica em adultos a dose recomendada de
155 a 195 unidades atravs de aplicao intramuscular distribudas em
31 a 39 locais ao redor da cabea e do pescoo a cada 12 semanas. 3
A ANVISA aprovou o uso da toxina botulnica para enxaqueca em abril/2011.
A Toxina Botulnica tipo A apresenta registro na ANVISA com o nome
comercial de Botox, registro 101470045, com vencimento em 09/2012.3

Estratgia de busca

Foi realizada uma ampla busca nas bases The Cochrane Library (via Bireme),
Medline (via Pubmed), CRD (Centre for Reviews and Dissemination), Scielo(via
Bireme), Lilacs (via Bireme) e EMBASE, objetivando-se encontrar revises
sistemticas ou, na falta dessas, ensaios clnicos randomizados, considerados
as evidncias cientficas de melhor qualidade.
Os termos utilizados nas buscas e o nmero de referncias encontradas,
selecionadas e disponveis esto apresentados na tabela abaixo:
Base

Termos

"Botulinum
Medline (via
Pubmed)

Resultados

Toxins,

Estudos

selecionados

utilizados

Type

A/therapeutic use"[Mesh]
AND

Estudos

"Migraine

168

Disorders/therapy"[Mesh]

Centre for
Reviews and

Botulinum AND migraine

13

Dissemination

10

(CRD)
The Cochrane
Library (via

Botulinum AND migraine

48

Bireme)
'botulinum toxins type a'/exp
OR 'botulinum toxins type
a' AND ('migraine'/exp OR
Embase

migraine)
Human, randomized controlled
trial)

Scielo

Lilacs

enxaqueca AND toxina

botulinica
enxaqueca AND toxina
botulinica

11

Fluxograma para demonstrar a seleo dos estudos

Publicaes identificadas
Publicaes
identificadas
por meio de outras: 0

atravs da pesquisa:240

Publicaes aps remoo

de duplicatas: 219

Publicaes excludas com

justificativa: 207

Artigos com texto completo

selecionados: 12

Artigos com texto completo

excluidos: 9

Estudos includos: 3

Anlise crtica da evidncia

Foi encontrada uma reviso sistemtica sobre o uso de toxina botulnica na
enxaqueca

crnica.

randomizados

Foram

controlados,

identificados
dos

quais

pela

dois

no

pesquisa
foram

13

estudos

includos

nas

metanlises. Foram excludos estudos em enxaqueca episdica. Pelo menos

duas agncias reguladoras tm recomendaes sobre a utilizao da

toxina botulnica no tratamento da enxaqueca crnica, a NICE (National
Institute for Clinical Excellence) e a Health Technology Assessment
Program (HTA). Estas recomendaes so citadas e comentadas neste
documento.

12

RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS

Tabela de avaliao da qualidade da evidncia da reviso sistemtica

includa neste parecer:
Parmetros

Jackson JL et al, 2012

A reviso se baseou numa pergunta estruturada,

Sim

explcita e sensvel?
A busca por estudos relevantes foi detalhada e

Sim

completa?
Os

estudos

primrios

apresentavam

qualidade

Sim

metodolgica adequada para a pergunta?

A

avaliao

dos

estudos

includos

pode

ser

Sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para

Sim

reproduzida?

estudo?
O estudo apresentou estimativa de preciso para os

Sim

efeitos do tratamento/exposio?
O desfecho apresentado pelo estudo relevante

Sim

clinicamente?
Os

potenciais
declarados?

conflitos

de

interesse

foram

Os autores declaram
no ter conflitos de
interesse

13

Tabela de avaliao da qualidade da evidncia dos ensaios clnicos

controlados includos neste Parecer:
Parmetros

Jost, 2011

Chitsaz A.et al.

O estudo foi randomizado?

Sim

Sim

A alocao dos pacientes nos grupos foi sigilosa?

Sim

No

Os pacientes foram analisados nos grupos aos

Sim

Sim

Sim

Sim

O estudo foi cego?

Sim

Sim

Fora a interveno experimental, os grupos foram

Sim

Sim

As perdas foram significativas?

No

No

O estudo apresentou estimativa de preciso para

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

O autor consultor da

No houve

quais foram randomizados (a anlise foi por

inteno de tratar)?
Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes
com

relao

fatores

de

prognstico

previamente conhecidos?

tratados igualmente?

os efeitos do tratamento?
Os pacientes do estudo so semelhantes aos de
interesse?
Os desfechos apresentados pelo estudo so
relevantes clinicamente?
Os

potenciais

conflitos

de

interesse

declarados?

foram

companhia
fabricante da
toxina botulnica

Interpretao dos Resultados

Botulinum toxin A for prophylactic treatment of migraine and tension

headaches in adults: a meta-analysis. Jackson JL, Kuriyama A, Hayashino
Y.
14

Os autores realizaram uma reviso sistemtica com qualidade avaliada pela

colaborao Cochrane incluindo o perodo de 1966 a maro de 2012. Foram

includos estudos randomizados controlados que avaliaram o tratamento de
cefaleia crnica em adultos utilizando toxina botulnica A e sua associao com
a frequncia e gravidade da cefaleia, com pelo menos quatro semanas de
durao. Os estudos foram avaliados por dois pesquisadores independentes.
Foram escolhidos como desfechos a intensidade da cefaleia ou ndices
avaliando frequncia e intensidade da cefaleia. Foram includos 27 estudos
placebo controlados e 4 estudos comparando toxina botulnica e outras
medicaes (amitriptilina, prednisona, topiramato e valproato).

Estudos placebo-controlados:
Foram includos 5313 participantes, sendo 1544 com enxaqueca
crnica.Dez estudos avaliaram pacientes com enxaqueca episdica,
cinco avaliaram enxaqueca crnica, oito com cefaleia tensional, trs
estudaram cefaleia diria crnica, na maioria do tipo enxaqueca.
Vinte estudos utilizaram uma programao fixa quanto aos locais de
aplicao, sete estudos fizeram aplicaes nos locais de dor, um estudo
utilizou tanto aplicao fixa quanto aplicao em pontos dolorosos.
Vinte e um estudos injetaram a toxina botulnica em dose nica,
enquanto trs estudos injetaram em trs etapas com intervalo de 90 dias
entre elas.
Um estudo comparou injeo em um nico grupo muscular com injeo
em vrios grupos musculares.
A toxina botulnica A foi associada com reduo dos episdios dolorosos
tanto na cefaleia crnica diria (- 2,06 cefaleias/ ms, IC 95% -3,56 a 0,56, p=0,21) como na enxaqueca crnica (- 2,30 cefalias/ ms IC95% 3,66 a -0,94,p=0,21). No houve associao da toxina botulnica A com
diminuio da frequncia de enxaqueca episdica por ms (0,05
cefaleias /ms, IC95% -0,26 a 0,36, p=0,18) ou com a cefaleia tensional
crnica ( -1,43 cefalias/ms, IC 95% - 3,13 a 0,27,p=0,02). No houve
associao da toxina botulnica A com melhora na intensidade da dor na
cefaleia crnica tensional ou enxaqueca episdica.

15

Oito estudos relataram probabilidade de 50% de melhora na cefaleia.

Toxina botulnica A foi associada a maior probabilidade de ocorrer 50%
de melhora na enxaqueca crnica ( 2 estudos, RR 2,21, IC 95% 1,30 a
3,78,p=0,86). No houve associao com melhora da intensidade da dor
na cefaleia crnica diria, na enxaqueca episdica ou na cefaleia crnica
tensional.

Estudos comparativos com outras drogas:

Toxina botulnica e topiramato como profilticos na enxaqueca crnica
em um nico estudo no houve diferena significativa na frequncia da
cefaleia.
Toxina botulnica e amitriptilina na enxaqueca crnica um estudo- no
houve diferena significativa na frequncia da cefaleia.
Toxina botulnica e valproato na enxaqueca crnica ou episdica um
estudo- no houve diferena significativa na frequncia da cefaleia.
Toxina botulnica e metilprednisolona - um estudo- houve reduo na
gravidade da cefaleia crnica tensional.
Os eventos adversos foram mais frequentemente associados toxina
botulnica em relao ao placebo (25 estudos, RR 1,25, IC95% 1,14 a
1,36).

Efeito Placebo
Houve significativa melhora da cefaleia nos grupos tratados com
placebo, inclusive com aumento do efeito no decorrer do tratamento.
Os autores comentaram que a toxina botulnica pode estar associada a
melhora na frequncia da enxaqueca crnica e cefaleia crnica diria,
mas no na enxaqueca episdica, cefaleia crnica tensional ou cefaleia
tensional episdica. Porm, o benefcio foi pequeno, com uma reduo
da frequncia da enxaqueca crnica de 19 para 17 dias ou da cefaleia
crnica de 17 para 15 dias. Houve tambm uma forte associao de
resposta ao placebo durante os estudos, e a diferena entre o efeito
placebo e toxina botulnica foi em mdia um dia. Os autores comentaram

16

tambm que a resposta toxina botulnica foi menor do que o observado

com valproato de sdio e amitriptilina em outros estudos.
Foram fatores de restrio ao estudo: pequeno nmero de estudos com
pequeno nmero de pacientes, heterogeneidade entre os estudos,
pequeno tempo de acompanhamento para uma doena crnica; como
os pacientes foram tratados com a mesma dose, no foi possvel saber
se uma dose maior seria mais efetiva; as comparaes entre toxina
botulnica e outros tratamentos profilticos foram poucas, em estudos
com poucos pacientes, e, por este motivo, podem no ter demonstrado
diferenas significativas.
Concluso: os autores concluram que a toxina botulnica pode estar
associada a maior benefcio que placebo na profilaxia da enxaqueca crnica,
diminuindo em 2 a 3 dias/ms a durao da cefaleia, mas sem influir na
frequncia de episdios.
Low-dosed Botulinum Toxin A in the Prophylactic Management of
Unilateral Migraine: A Randomized Double-blind Placebo-Controlled
Crossover Study. Jost W.H.

Desenho de estudo: ensaio clnico randomizado duplo-cego.

O autor avaliou 22 pacientes portadores de enxaqueca crnica unilateral sem
aura utilizando toxina botulnica injetada nos msculos corrugador e occipital do
mesmo lado com dose baixa (10U de toxina botulnica).

Seleo dos pacientes

Critrios de incluso:
Idade entre 18 e 75 anos
Diagnstico confirmado de enxaqueca sem aura .
Refratrio aos tratamentos institudos
Durao da doena > 2 anos
Assinatura do termo de consentimento.
Critrios de excluso:
17

Participao em outro estudo clnico nos ltimos trs meses.

Dor especfica no pescoo ou ombros necessitando tratamento.
Contraindicao ao tratamento com toxina botulnica.
Gravidez ou amamentao ou contracepo inadequada.
Doenas sistmicas concomitantes envolvendo rgos internos.
Doenas neurolgicas graves.
Abuso de lcool, drogas ou narcticos.
Uso de anticoagulantes, inibidores de agregao plaquetria,
aminoglicosdeos, ou relaxantes musculares.
Randomizao
No relatada.

Protocolo de tratamento
INTERVENO: injeo de baixas doses de toxina botulnica nos msculos
corrugador e occipital do mesmo lado.
CONTROLE: placebo
MASCARAMENTO: Estudo duplo cego
Desfechos considerados
PRINCIPAL: reduo da dor
SECUNDRIOS: escores de avaliao do grau da dor, efeitos colaterais.
Seguimento dos pacientes
TEMPO: at quatro meses.
PERDAS: Um paciente no completou o estudo.
MIGRAO: No houve migrao.
Clculo da amostra
No relatado.

18

Pacientes
RANDOMIZADOS Foram randomizados 22 pacientes.
GRUPOS 11 pacientes no grupo toxina botulnica
11 pacientes no grupo placebo
Anlise
INTENO DE TRATAMENTO: Sim
ANALISADOS INTERVENO: 11 pacientes
ANALISADOS CONTROLE: 10 pacientes
Resultados
No foi observada diferena significativa entre os grupos em nenhum dos
parmetros avaliados. O resultado do placebo foi bom ou excelente em seis
semanas, sem diferena do resultado com a toxina botulnica. Na avaliao de
quatro meses, a intensidade da dor era igual nos dois grupos, porm o grupo
placebo apresentava queda na escala de dor inicial, no ocorrendo o mesmo
no grupo interveno.
Durante o estudo 84,% dos pacientes do grupo toxina botulnica necessitaram
nova injeo e 63,2% no grupo placebo.
Concluso: O estudo concluiu que a toxina botulnica em dose baixa, em
injeo localizada em dois pontos no foi eficaz.
Comentrios do revisor:
O estudo deixou a desejar na descrio da metodologia e dos resultados.
Embora o estudo tenha sido realizado por pesquisador que trabalha para a
indstria produtora do BOTOX, os resultados relatados no foram superiores
ao placebo. Tambm neste estudo, o placebo apresentou timo resultado.
Comparison of botulinum toxin type-A and divalproex sodium for
prevention of chronic and episodic migraine. Chitsaz A.,et al
Desenho de estudo: ensaio clnico randomizado duplo-cego.

19

Os autores avaliaram 36 pacientes portadores de enxaqueca episdica (n=27)

ou crnica (n=9) utilizando toxina botulnica ou divalproex.
Seleo dos pacientes
Critrios de incluso:
Idade entre 18 e 60 anos
Enxaqueca com quatro ou mais ataques mensais, por pelo menos trs meses.
Possibilidade de acompanhamento por 10 meses.
Critrios de excluso:
Tratamento com toxina botulnica ou divalproex nos ltimos trs meses
Gravidez ou amamentao ou contracepo inadequada .
Doenas sistmicas graves.
Comprometimento renal ou heptico
Doenas neurolgicas graves.
Outro tratamento concorrente para enxaqueca
Portadores de outro tipo de cefaleia.
Abuso de lcool, drogas ou narcticos.
Uso de antidepressivos ou outras drogas com possvel efeito preventivo em
cefaleia.
Randomizao
Randomizao no descrita.
Protocolo de tratamento
INTERVENO: injeo de toxina botulnica 125 U (1/5 nos msculos
temporais, 1/5 nos msculos frontais, e 1/5 nos msculos da regio da glabela).
CONTROLE: divalproex 200 mg duas vezes ao dia por trs meses, com 10
semanas de dose mxima e 2 semanas com reduo gradual.
MASCARAMENTO: Estudo duplo cego
Desfechos considerados

20

PRINCIPAL: reduo da frequncia da enxaqueca

SECUNDRIOS: durao e intensidade da dor,consumo de analgsicos,
efeitos colaterais.
Seguimento dos pacientes
TEMPO: 10 meses.
PERDAS: Um paciente no completou o estudo.
MIGRAO: No houve migrao.
Clculo da amostra
No relatado.
Pacientes
RANDOMIZADOS Foram randomizados 35 pacientes.
GRUPOS 18 pacientes no grupo toxina botulnica (enxaqueca crnica n=5)
17 pacientes no grupo divalproex (enxaqueca crnica n=4)
Anlise
INTENO DE TRATAMENTO: Sim
ANALISADOS INTERVENO: 18 pacientes
ANALISADOS CONTROLE: 17 pacientes
Resultados
Em pacientes com enxaqueca episdica, a frequncia mdia de episdios de
enxaqueca caiu -3,650,2 dias para divalproex (p=0,001), e -3,190,2 dias
para toxina botulnica (p=0,001). A reduo foi significativamente maior para
divalproex (p =0,005).
Em pacientes com enxaqueca crnica, a frequncia mdia de episdios de
enxaqueca caiu -5,771,2 dias para divalproex (p =0,002), e -2,441,2 dias
para toxina botulnica (p =0,09). A diferena entre os dois no foi significativa.

21

Em pacientes com enxaqueca crnica, a intensidade da cefaleia caiu 1,330,3 no escore de dor para divalproex (p =0,004), e -1,440,4 no escore
de dor para toxina botulnica (p =0,008). A diferena entre os dois no foi
significativa.
Em todas as outras variveis avaliadas, as duas medicaes no mostraram
diferena significativa para a enxaqueca crnica.
Concluso: O estudo concluiu que a toxina botulnica e divalproex tiveram
a mesma eficcia no tratamento da enxaqueca. Na enxaqueca crnica, o
divalproex teve melhor resultado nas alteraes da caracterstica da dor. Na
enxaqueca episdica, o divalproex foi superior em termos de frequncia e
intensidade da dor.
Comentrios do revisor:
O estudo incluiu um nmero muito pequeno de pacientes com enxaqueca
crnica, o que poderia explicar a falta de diferena significativa entre os dois
medicamentos.
Discusso
Vrios estudos randomizados controlados tm sido realizados com o objetivo
de avaliar a eficcia da toxina botulnica na profilaxia da enxaqueca.
Na enxaqueca episdica e cefaleia tensional, o tratamento foi ineficaz. Foram
realizados estudos controlados duplo cegos avaliando a eficcia da toxina
botulnica especificamente na enxaqueca crnica com resultados controversos.
A metanlise de Jackson e colaboradores incluiu todos os estudos mais
importantes, inclusive os estudos multicntricos com grande nmero de
pacientes , PREEMPT 1 e 2.5
O melhor resultado demonstrado pelo tratamento foi a reduo da frequncia
da enxaqueca crnica em apenas 1,8 dias de diferena do efeito demonstrado
pelo placebo. A resposta profilaxia com toxina botulnica foi menor do que o
observado com valproato de sdio e amitriptilina em outros estudos. 5

22

Os outros estudos realizados incluram sempre pequeno nmero de pacientes,

tcnicas e doses heterogneas, e pequeno tempo de acompanhamento para
uma doena crnica.
A razo da escolha da dose de 155 U no foi bem esclarecida. O estudo de
Jost utilizando doses baixas de toxina botulnica no mostrou eficcia.
O estudo de Chitsaz, realizado tambm com pequeno nmero de pacientes,
comparando toxina botulnica e divalproex na profilaxia da enxaqueca crnica,
encontrou a mesma eficcia com os dois tratamentos, o que confirma a no
superioridade da toxina botulnica aos outros tratamentos profilticos. 7
O grupo do estudo PREEMPT publicou recentemente um ensaio clnico

aberto em que ambos os grupos utilizaram toxina botulnica como

complementao do estudo duplo cego realizado anteriormente, e concluram
que, aps 24 semanas, a toxina botulnica se manteve como um tratamento
seguro. Curiosamente, a diferena de 1,8 dias na durao da enxaqueca entre
os grupos placebo e toxina botulnica se manteve aps 32 semanas na fase
aberta em que ambos os grupos utilizaram toxina botulnica. 8
Todos os estudos realizados apresentaram falhas metodolgicas: classificao
incorreta da enxaqueca nos pacientes includos, pequeno nmero de
pacientes, pequeno tempo de seguimento. Os estudos que compararam toxina
botulnica com placebo e outros medicamentos no conseguiram comprovar
sua superioridade.
A toxina botulnica um tratamento caro e doloroso, e os pacientes
provavelmente se beneficiam da mesma forma com os tratamentos orais.
Sero necessrios estudos de melhor qualidade para demonstrar se existe real
benefcio na utilizao da toxina botulnica na profilaxia da enxaqueca crnica.
Recomendao:
No h evidncias suficientes que justifiquem a utilizao da toxina botulnica A
na preveno da enxaqueca crnica.

Referncias

23

1. Robertson

C.E.,

onabotulinumtoxinA

Garza

I.

Critical

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toxin

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migraine.

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5. Jackson JL, Kuriyama A, Hayashino Y.Botulinum toxin A for prophylactic
treatment of migraine and tension headaches in adults: a meta-analysis.
JAMA. 2012 Apr 25;307(16):1736-45. doi: 10.1001/jama.2012.505.
6. Jost W.H. Low-dosed botulinum toxin a in the prophylactic management
of unilateral migraine: A randomized double-blind placebo-controlled
crossover study. Open Pain Journal 2011 4:1 (4-7)
7. Chitsaz A., Ghorbani A., Hoseinzadeh H., Nazari F., Norouzi R. and
Tajic S. Comparison of botulinum toxin type-A and divalproex sodium for
prevention of chronic and episodic migraine.Neurology Asia 2012 17:2
(127-132)
8. Aurora S.K., Winner P., Freeman M.C., Spierings E.L., Heiring J.O.,
Degryse R.E.,

Vandenburgh A.M.,

Nolan M.E.

and

Turkel C.C.

Onabotulinumtoxin A for treatment of chronic migraine: Pooled analyses

of the 56-week PREEMPT clinical program .Headache 2011 51:9 (13581373).

24

Anexo 1 Nvel de Evidncia Tabela de Oxford

Nvel de Evidncia Cientfica por Tipo de Estudo - Oxford Centre for
Evidence-based Medicine - ltima atualizao maio de 2001XX

Grau

de

Nvel de
Evi

Recom

Tratamento/

enda

nci

Diagnstico
Preveno Etiologia

a
Reviso

Sistemtica

(com

Reviso

Sistemtica

(com

homogeneidade)

homogeneidade)
1A
Ensaios Clnicos Controlados e
Randomizados

Diagnstico de estudos nvel 1B, em

A
Ensaio
1B

1C

Clnico

Controlado

Coorte validada, com bom padro de

Randomizado com Intervalo

referncia

de Confiana Estreito

testado em um nico centro clnico

Resultados Teraputicos do tipo

tudo ou nada
Reviso

2A

de Estudos Diagnsticos nvel 1 Critrio

Critrio

Diagnstico

Sensibilidade e Especificidade prximas

de 100%

Sistemtica

(com

homogeneidade)

Reviso

Sistemtica

(com

homogeneidade)

Estudos de Coorte

de estudos diagnsticos de nvel > 2

Coorte Exploratria com bom padro de

Estudo
2B

de

Coorte

(incluindo

Ensaio Clnico Randomizado

Referncia

Critrio

Diagnstico

derivado ou validado em amostras

de Menor Qualidade)

fragmentadas ou banco de dados

Observao
B

2C

de

Resultados

Teraputicos
(outcomes research)
Reviso

3A

Sistemtica

homogeneidade)
de Estudos Caso-Controle

(com

Reviso

Sistemtica

(com

homogeneidade)
de estudos diagnsticos de nvel > 3B
Seleo no consecutiva de casos, ou

3B

Estudo Caso-Controle

padro de referncia aplicado de forma

pouco consistente

25

Relato de Casos (incluindo Coorte

C

Estudo caso-controle; ou padro de

ou Caso-Controle de menor

referncia

qualidade)

independente

pobre

ou

no

Opinio desprovida de avaliao crtica ou baseada em matrias bsicas (estudo

fisiolgico ou estudo com animais)

Anexo 2
Nome da Empresa:

ALLERGAN PRODUTOS FARMACUTICOS LTDA

CNPJ:

43.426.626/0001-77

Nome Comercial:

BOTOX

Princpio Ativo:

toxina botulnica tipo A

Categoria:

AGENTE PARALISANTE NEUROMUSCULAR

Registro:

101470045

Processo:

25000.005508/91-18

Vencimento do Registro:

09/2017

Autorizao:

1001478

Anexo 3
Cotao do produto
Botox frasco 100UI R$ 3.403,64
Fonte: CMED ANVISA
Data: 24/01/13
Anexo 3: Declarao de potenciais conflitos de interesses
1 Nos ltimos cinco anos voc ou pessoa diretamente relacionada* aceitou o que
se segue de alguma instituio ou organizao que possa de alguma forma se
26

beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados da sua

atividade?
a)
b)
c)
d)
e)
f)

Reembolso por comparecimento a simpsio? Sim ( ) No (X)

Honorrios por apresentao, conferncia ou palestra? Sim ( ) No (X)
Honorrios para organizar atividade de ensino? Sim ( ) No (X)
Financiamento para realizao de pesquisa? Sim ( ) No (X)
Recursos ou apoio financeiro para membro da equipe? Sim ( ) No ( )
Honorrios para consultoria? Sim ( ) No (X)

2 Durante os ltimos cinco anos, voc ou pessoa diretamente relacionada

prestou servios a uma instituio ou organizao que possa de alguma forma
se beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados da sua
atividade? Sim ( ) No (X)
3 Voc ou pessoa diretamente relacionada possui aplices ou aes de uma
instituio que possa de alguma forma se beneficiar ou ser financeiramente
prejudicada pelos resultados da sua atividade? Sim ( ) No (X)
4 Voc ou pessoa diretamente relacionada atuou como perito judicial sobre
algum assunto de sua atividade? Sim ( ) No (X)
5 Voc ou pessoa diretamente relacionada tem algum outro interesse financeiro
conflitante com a sua atividade? Sim ( ) No (X)
6 Voc ou pessoa diretamente relacionada poderiam ser beneficiados pelos
resultados da sua atividade? Sim ( ) No (X)
7 Voc ou pessoa diretamente relacionada possui um relacionamento ntimo ou
uma forte antipatia por uma pessoa cujos interesses possam ser afetados pelos
resultados da sua atividade? Sim ( ) No (X)
8 Voc ou pessoa diretamente relacionada possui uma ligao ou rivalidade
acadmica com algum cujos interesses possam ser afetados pelos resultados
da sua atividade? Sim ( ) No (X)
9 Voc ou pessoa diretamente relacionada possui profunda convico pessoal ou
religiosa que pode comprometer o que voc ir escrever e que deveria ser do

27

conhecimento dos tomadores de deciso na aplicabilidade dos resultados da

sua atividade? Sim ( ) No ( X)
10 Voc ou pessoa diretamente relacionada participa de partido poltico,
organizao no-governamental ou outro grupo de interesse que possa
influenciar os resultados da sua atividade? Sim ( ) No (X)
Caso voc tenha respondido sim a qualquer uma das perguntas anteriores, favor
declarar o interesse conflitante:

28