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Hipnticos y Ansiolticos

Psicofarmacologa

Reglas fundamentales.
Diagnstico correcto.
Identificar sntomas diana.
Evaluar efectos en sntomas diana y
efectos adversos.

Principios elementales
Para el correcto uso de frmacos hipnticos hay
que comprender la fisiologa normal del sueo y
conocer lo esencial del insomnio como
problema clnico.
Para el correcto uso de frmacos ansiolticos
hay que estudiar la neurobiologa de la ansiedad
y sus trastornos.

Fisiologa del sueo


El dormir forma parte de los ritmos
circadianos normales del organismo.
Las estructuras neuroanatmicas ms
implicadas se hallan en el tronco cerebral.
Existe una arquitectura normal del sueo
en
cuanto
al
funcionamiento
neurobiolgico.

Etapas del Sueo


Sueo NO-MOR
Etapa I
Etapa II
Etapa III y IV
(Sueo ondas lentas)
Sueo MOR o REM

Insomnio
Incapacidad para conciliar y/o
mantener el sueo o percepcin
subjetiva de ello.
De
conciliacin:
Latencia
prolongada para inicio del sueo
De mantenimiento: Numerosos
despertares Disminucin de la
duracin del tiempo total de
sueo.
Fatiga, disforia, ansiedad, Falta
de energa. Disminucin del
nivel de alerta

Clasificacin del insomnio


Insomnio agudo: Menor o igual
Agente ambiental o situacional

a 30 das

Insomnio crnico: Ms de 30 das.


Trastornos
psiquitricos,
Enfermedades
crnicas, insomnio psicofisiolgico.

Etiologa

Situacional
Debido a enfermedad mdica
Debido a enfermedad psiquitrica
Apnea del sueo
Frmacos
Trastorno del ritmo circadiano
Psicofisiolgico
Mioclono nocturno

Insomnio
Terapia farmacolgica
El insomnio agudo debe ser tratado siempre.
Usualmente en este caso no se requiere ms de
unos pocos das o semanas de tratamiento.
El insomnio crnico requiere una evaluacin
destinada a buscar las causas. El tratamiento es
ms complejo.
No existe el hipntico ideal.

Hipnticos
Barbitricos:
Pentobarbital Secobarbital Fenobarbital
Agonistas
de
los
receptores
benzodiacepnicos: Benzodiacepinas y
Compuestos Z
Melatonina y agonistas
Eszopiclone
Indiplon
Gaboxadol
Otros: antipsicticos, antidepresivos, etc.

Barbitricos

Moduladores alostricos positivos de GABA


No se utilizan actualmente para el insomnio
Bajo ndice teraputico
Intoxicacin severa en sobredosis
Interacciones medicamentosas
Rpido desarrollo de tolerancia
Elevado riesgo de frmaco dependencia

Agonistas del receptor benzodiacepnico

Benzodiacepinas: Midazolam,
Flurazepam, Nitrazepam, otras.

Compuestos Z
Zopiclona Zolpidem Zaleplon

Triazolam,

Receptor benzodiacepnico
Receptor GABAA: 2 2 12
Tipo1
BDZ1 BZ1 1
1 2 2
Zaleplon
Zolpidem

Tipo 2
BDZ2 BZ2 2
5 2
Benzodiazepinas
Zoplicona

Benzodiacepinas y Compuestos z
Potencian acciones de GABA
Receptor BZD1 1

Receptor BZD2 2

2
2

1 2 2

5 2

Receptor de las Benzodiacepinas


Agonistas completos:
Benzodiacepinas y Compuestos Z
Antagonistas: Flumazenil

Agonistas inversos: Abecarnilo Pptido


inhibidor fijacin del Diazepam
Agonistas parciales: Imidazenilo (Ansioltico y
antiepilptico)
Bretazenilo
Alpidem
(Hepatotxico)

Hipnticos
Desarrollo de tolerancia y dependencia
Barbitricos:
Rpido desarrollo de tolerancia (10-20 das)
Alto riesgo de frmaco dependencia
Benzodiacepinas:
Desarrollo de tolerancia 1-2 meses
Menor riesgo de dependencia
Dependencia: 6 semanas-6 meses
Compuestos Z:
>1 ao sin tolerancia
Mnimo riesgo de frmaco dependencia

Hipnticos
Etapas del sueo

Benzodiacepinas:
Etapa 1
Etapa 2

Abolicin etapas 3 y 4
Latencia y Nmero ciclos MOR

Zolpidem y Zoplicona:
Incremento etapa 2 No sueo ondas lentas

Hipnticos
Contraindicaciones y precauciones

Apneas del sueo


Ancianos
Embarazadas
Antecedentes depresin o abuso drogas
Alcohlicos
Uso de otros depresores del SNC
Conductores, pilotos, controladores areos

Implicaciones farmacocinticas
Duracin de accin corta luego de dosis nica
debido
a
redistribucin
(Inclusive
benzodiacepinas de T 1/2 prolongada)
Agentes de accin corta: Poca o nula
depresin residual
Benzodiacepinas de accin breve: Provocan
ms rebote
Hipnticos de T 1/2 prolongada tienden a
acumularse y provocar depresin residual

Compuestos Z
Menor potencial de abuso que las
benzodiacepinas
Mnimo o nulo rebote, no obstante corta
duracin de accin y T 1/2
No alteran la arquitectura del sueo
No
tienen
utilidad
clnica
como
antiepilpticos, ansiolticos o relajantes
musculares
Potencian efectos de otros depresores
Empeoran trastornos respiratorios asociados
al sueo

Zoplicona
Buena y rpida absorcin por V. O.
Vida media: 3,5-6,5 horas
Metabolismo
heptico
oxidativo
Genera
metabolitos
activos
Se excreta sin cambios por orina slo un 5%
Menos efectos colaterales que BDZ
Dosis habitual: 7,5 mg
Depresin mortal: > 90 mg.

Zolpidem
Selectivo por receptor BZD1

Buena y rpida absorcin por V. O.


Metabolismo pre sistmico (F = 70%)
Vida media: 2,4 - 3,2 horas
Metabolismo heptico oxidativo, Metabolitos inactivos
Depuracin disminuida en ancianos
Menos efectos colaterales que BDZ
Dosis habitual: 5-10 mg,
Ancianos o metabolismo heptico afectado: 5 mg

Zaleplon (Sonata)
Selectivo por receptor BZD1
Buena
y
rpida
absorcin
por
V.
O.
Alimentos
con
contenido
graso
disminuyen
velocidad de absorcin
Metabolismo pre sistmico (F = 30%)
Vida media: 1 hora
Metabolismo heptico oxidativo
Menos efectos colaterales que BDZ
Dosis
habitual:
5-10-20
mg
Ancianos o metabolismo heptico afectado: 5 mg
Dosis > 20 mg. : Embriaguez

Zaleplon
Desordenes inicio del Sueo
Tratamiento sintomtico en el transcurso
de la noche

Antidepresivos
Tricclicos
(aminas
terciarias)
Imipramina Amitriptilina
Trazodona: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo 1
Nefazodona: ISRS Antagonista 5HT2A
Mirtazapina: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo 2
Bloqueo Histamina H1

Comorbilidad: Depresin

Nuevos hipnticos
Melatonina y agonistas de sus receptores
Ramelteon (TAK-375) Beta, metil, 6-cloro,
melatonina y BMS-214778
Eszopiclone
Indiplon
Gaboxadol

Melatonina
Trastornos del sueo y del ritmo circadiano
Horario nocturno de traba
Jet Lag
Ceguera
Envejecimiento
Insomnio primario
Nios hiperactivos con dficit de atencin

Receptores de melatonina
MT1 Y MT2 acoplados a protenas G
MT3 acoplado a una quinona reductasa
MT1: Hipotlamo y vasos sanguneos
MT2: Regulacin de ritmos circadianos respuesta
inflamatoria y fisiologa de la retina, as como
dilatacin de las coronarias
MT3: Respuesta inflamatoria

Agonistas de melatonina
Ramelteon (TAK-375)
Agonista de los receptores MT1 y MT2
T 1/2 1,2 h Metabolito 1-3 h
Beta, metil, 6-cloro, melatonina
BMS-214778.

Eszopiclone
Ismero-S-de Zopiclona (FDA 2004)
Indicacin dual:
Induccin y mantenimiento del sueo
Se une al receptor gabargico
Sitio diferente al de las benzodiacepinas
T 1/2: 5-7 horas

Indiplon
Potencia los efectos de GABA
Vida media corta (1,5 h) lo que permite su
administracin en medio de la noche
Sin evidencia de rebote o efectos residuales
Sin efectos clnicamente significativos
sobre la funcin respiratoria
Aparentemente sin efectos aditivos con el
etanol
Insomnio transitorio e insomnio crnico

Puntos a recordar
Hay que diagnosticar tipo y causa del
insomnio.
No existe el hipntico ideal.
Los compuestos z preservan mejor la
arquitectura del sueo.
Las BZD son la segunda mejor opcin.
El insomnio crnico requiere tratamiento
especializado usualmente.

Gaboxadol
Receptores gabargicos no modulados por
BZD
Alta afinidad por GABA
Se desensibilizan muy lentamente
No son sensibles a las benzodiacepinas .
Cancelado por fallar en pruebas clnicas.

Ansiolticos

Definicin e importancia
Los ansiolticos son drogas usadas para
tratar problemas asociados a la ansiedad.
Alivian o suprimen el sntoma ansiedad sin
producir sedacin o sueo.
Los trastornos por ansiedad ocupan el
primer lugar en la epidemiologa
psiquitrica mundial.

Ansiedad normal y anormal


Se denomina ansiedad a la sensacin
subjetiva de aprehensin ante un peligro
real o aparente acompaada de cambios
fsicos de activacin fisiolgica.
Es normal en muchos casos.
Es anormal cuando interfiere con el
bienestar de la persona y no cumple su
funcin natural.

Trastornos por ansiedad


Incluyen las fobias simples, la ansiedad
generalizada, el pnico, la fobia social, el
trastorno obsesivo-compulsivo y otros.
Los ms frecuentes son las fobias simples y
los trastornos adaptativos con sntomas
ansiosos. El ms alarmante es el trastorno
por pnico.

Neuroanatoma de la ansiedad
Locus coeruleus
NA

Ncleos del rafe

5-HT
Sistema Lmbico

GABA

Complejo Septo-Hipocampo

Ncleo central de la Amgdala


Hipotlamo Locus coeruleus Ncleos del Rafe
Sustancia Gris Central Ncleos vagales
Alteraciones

Conductuales Vegetativas
Somticas
Endocrinas

Neuroqumica de la ansiedad

Disfuncin receptores 2 inhibitorios


Disfuncin sistemas serotonrgicos
Anomalas estructurales receptor GABA
Sustancias endgenas ansigenas

Clasificacin de los Ansiolticos


Benzodiacepinas

Azapironas:

Buspirona

Antidepresivos: ISRS, ISRN, Tricclicos.


Antiepilpticos: Tiagabina, Pregabalin,
Valproato
Antihistamnicos
Bloqueo autonmico: Neurolpticos
Bloqueadores
Bloqueadores

Benzodiacepinas

Benzodiacepinas
Descubiertas a fines de los aos 50.
El clorodiacepxido fue la primera.
Marcan el antes y el despus en el manejo
de los trastornos por ansiedad.
Son ms seguras que barbitricos y otros
compuestos usados con anterioridad.

Benzodiacepinas y Compuestos z
Potencian acciones de GABA
Receptor BZD1 1

Receptor BZD2 2

2
2

1 2 2

5 2

Clasificacin de las Benzodiazepinas


Accin ultra breve : Midazolam (Doricum)
Accin corta: Triazolam (Somese) Oxazepam (Vuscobrax)
(< 6 horas)

Accin intermedia:
Lorazepam (Ativan)
( > 6 h < 24 h ) Alprazolam (Tafil) Bromazepam (Lexotanil)
Nitrazepam (Onirema) Clonazepam (Rivotril)
Accin prolongada :
Clordiazepoxido (Librium)
( > 24 horas )
Diazepam (Valium) Flurazepam (Fluralema)
Clorazepato (Tranxen)

Nuevas Presentaciones
Alprazolam LP:
Abaxn
Tafil XR
Bromazepam LP:
Serenit

Absorcin de las benzodiazepinas

Oral
> Lipo-solubilidad > rapidez absorcin
Triazolam, Midazolam, Diazepam, Nordazepam

Parenteral
IM: Lorazepam y Midazolam
EV: Diazepam, Lorazepam y Midazolam

Rectal
Diazepam, Lorazepam.

Distribucin de las benzodiacepinas


Alto % de unin a protenas plasmticas
No todas sus propiedades dependen de la
vida media.
Redistribucin las de alta liposolubilidad

Benzodiacepinas
Metabolismo
Diazepam Clordiazepoxido Clorazepato
Flurazepam
N-hidroxi
N-desalquil

Nordazepam Triazolam Alprazolam


Midazolam
hidroxilaciones
Oxazepam

Conjugacin con cido glucuronido


Lorazepam

Oxazepam

Temazepam

Benzodiacepinas
Efecto ansioltico
Mayor efecto sobre los sntomas objetivos
Pueden aumentar signos objetivos de irritabilidad y
hostilidad. En casos de dao cerebral principalmente.
De eleccin en trastornos adaptativos con ansiedad,
pnico inicialmente y ansiedad generalizada.
Trastornos de pnico solo Alprazolam y Clonazepam.

Benzodiacepinas
Acciones farmacolgicas

Accin relajante muscular


Induccin del sueo
Accin anticonvulsiva y antiepilptica
Depresin respiratoria y/o apnea
Hipotensin y disminucin del gasto cardaco

Benzodiacepinas
Usos teraputicos
Ansiedad
Insomnio
Epilepsia y convulsiones
Contracturas musculares
Supresin de alcohol y otros hipnticos
Trastornos somatomorfos
Medicacin pre-anestesia

Efectos adversos de las benzodiacepinas

Depresin central
Amnesia antergrada
Reacciones paradjicas y de desinhibicin
Deterioro de los procesos cognoscitivos
Confusin (Ancianos)
Fenmeno de rebote
Exacerbacin de problemas respiratorios
Teratognesis
Desarrollo de tolerancia y dependencia

Benzodiacepinas
Desarrollo de tolerancia
Efecto hipntico: 4 semanas

Efecto ansioltico: 4 meses

Benzodiacepinas
> 4 semanas:
Inicio dependencia fsica
> 4 meses:
Tolerancia al efecto ansioltico

Benzodiacepinas
Sndrome de abstinencia
Disminucin progresiva de la dosis
Incremento intervalo dosificacin
Benzodiacepina de accin prolongada:
Clonazepam es preferido.

Flumazenil (Lanexat)
Ro 151788
Antagonista competitivo de los ligandos
al receptor benzodiacepnico
Agonista parcial. Efectos anticonvulsivos

Flumazenil
Cintica
Administracin por va endovenosa
0,5 mg/5 ml

Tmax: 30-60 min. T 1/2: 1 hora

Flumazenil
Efectos adversos
Agitacin, confusin, mareos y nauseas
Sndrome de abstinencia en dependientes
Convulsiones y arritmias
(Benzodiacepinas + Antidepresivos tricclicos)

Buspirona
(Buspar) (Dalpas)
Latencia de accin: 2 semanas
Sin los efectos:
Hipntico
Anticonvulsivo
Relajante muscular
Trastornos cognoscitivos
Sinergismo con otros depresores

Buspirona
Mecanismo de accin
Agonista parcial 5-HT1A
Agonista autoreceptores: Inhibicin de la
actividad de neuronas del Rafe

Buspirona
Mecanismo de accin
Agonista parcial 5-HT1A
Regulacin de receptores 5-HT1A

+ autoreceptores
- postsinpticos
Regulacin en de los receptores 1
Incrementa recambio DA y NA
Metabolito activo bloquea los receptores 2

Buspirona
Efectos adversos
Mareos, vrtigos, sudoracin, etc.
Miosis dosis-dependiente
Disforia a dosis > 20 mg.

Ansiolticos
Antidepresivos
Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT
Sertralina, Paroxetina, Escitalopram,
Fluoxetina, Fluvoxamina
Inhibidores duales de la captacin de NE y
5HT Venlafaxina
Antidepresivos tricclicos
Inhibidores de la MAO

Ansiolticos Antidepresivos
Ansiedad generalizada
Sertralina Paroxetina Escitalopram
Venlafaxina (FDA)
Nefazodona (ISRS y antagonista 5HT2A)
Mirtazapina (Bloqueo receptores
presinpticos 5HT2A 2 y antagonista
H1
Antidepresivos tricclicos
Inhibidores de la MAO

Ansiolticos Antidepresivos
Trastornos de pnico
Imipramina (Antidepresivo tricclico)
Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT
Sertralina Paroxetina Fluoxetina (FDA)
Benzodiacepinas: Alprazolam Clonazepam

Ansiolticos Antidepresivos
Trastornos obsesivos-compulsivos
Clorimipramina (Antidepresivo tricclico)
Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT
Sertralina Paroxetina Fluoxetina
Fluvoxamina (FDA)

Ansiolticos Antidepresivos
Fobia social
Inhibidores de la MAO
Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT
Sertralina Paroxetina (FDA)
Venlafaxina

Ansiolticos
Antidepresivos: Venlafaxina

Inhibidor dual de 5HT y NE


Eficacia comprobada
Pacientes con alto % de depresin concomitante
Sin potencial frmaco-dependencia
Efectos colaterales tolerables
Nauseas, cefalea, trastornos del sueo, vrtigo,
disfuncin sexual y elevacin de la presin
sangunea diastlica, dosis dependiente en
un 13% de los pacientes.

Ansiolticos
Antiepilpticos que incrementan la transmisin
gabargica
Valproato
Tiagabina
Inhibidor selectivo de la recaptacin de GABA
Pregabalin
Modulador presinptico de la liberacin de
neurotransmisores excitatorios

Ansiolticos
Bloqueadores beta y alfa dos
Propranolol Atenolol Clonidina
Antihistamnicos
Hidroxicina
Neurolpticos: Quetiapina.

Terapia farmacolgica
de la ansiedad
Inicio con la menor dosis recomendada
Incremento progresivo de la dosis
Debe dirigirse a tratar trastornos
especficos.

GRACIAS!!