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D.

TORNERO, ET AL

REVISIONES EN NEUROCIENCIA. EDITOR: J.V. SÁNCHEZ-ANDRÉS

Papel del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial
en los procesos neurodegenerativos
D. Tornero, V. Ceña, C. González-García, J. Jordán
THE ROLE OF THE MITOCHONDRIAL PERMEABILITY TRANSITION PORE
IN NEURODEGENERATIVE PROCESSES
Summary. Aims. To review the role played by the mitochondrial permeability transition pore (MPTP) in different physiological and pathological processes. Method. Both genetic and functional alterations in mitochondria can lead to errors that
trigger programmed cell death, which in turn give rise to a number of diseases that affect the nervous system. Over the last
few years the mitochondrion has been seen as the link between the different signalling pathways involved in some degenerative
processes. The mitochondrion seems to play an important part in the cellular decision-making that leads, irreversibly, toward
the execution phase in cellular death processes. This being the case, the action would be mediated by the permeability of
its membranes, through the formation of the mitochondrial permeability transition pore, and would involve phenomena such
as the dissipation of the mitochondrial electrochemical potential and the release of substances from within it. These
substances include apoptosis-inducing factor (AIF), apoptosis protease activating factor-1 (apaf-1), cytochrome c and
members of the protease family: the caspases. These alterations have been described in neurodegenerative pathologies such
as Alzheimer’s and Parkinson’s disease, amyotrophic lateral sclerosis and transmissible spongiform encephalopaties.
Conclusions. Designing pharmaceutical products capable of interfering with the functions of MPTP would allow a better
therapeutic approach in neurological pathologies. [REV NEUROL 2002; 35: 354-61]
Key words. Apoptosis. Bcl-2. Calcium. Caspase. Cytochrome c. Oxygen reactive species.

INTRODUCCIÓN
Las mitocondrias, del griego mito (hilo) y chondros (cartílago),
son organelas citoplasmáticas de aspecto filiforme, con un diámetro comprendido entre 0,5 y 1 µm, con funciones que engloban
desde el abastecimiento energético –en forma de ATP– a la célula, hasta la regulación citoplasmática de los niveles de segundos
mensajeros, como el ión Ca2+ y las especies reactivas del oxígeno
(ERO). Su capacidad de asociación a microtúbulos las convierte
en orgánulos móviles y plásticos, capaces de desplazarse por el
citoplasma y adquirir la morfología y localización celular más
adecuadas, para que el aporte energético celular sea lo más eficiente posible [1]. En los últimos años, esta organela se está considerando como el lugar donde convergen diferentes vías de señalización apoptótica [2,3] y que, gracias a la capacidad de
regulación de la permeabilidad de sus membranas, controla la
liberación al citoplasma de señales capaces de activar cascadas
proteicas que conducen a la muerte celular.
El objetivo de este trabajo consiste en revisar el papel de la
mitocondria y de la regulación de la permeabilidad de sus mem-

Recibido: 23.07.02. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones:26.08.02.
Centro Regional de Investigaciones Biomédicas. Departamento de Ciencias
Médicas. Facultad de Medicina. Universidad de Castilla-La Mancha. Albacete,
España.
Correspondencia: Dr. Joaquín Jordán..Departamento de Ciencias Médicas.
Facultad de Medicina. Centro Regional de Investigaciones Biomédicas.
Universidad de Castilla-La Mancha. E-02071 Albacete. Fax: +34 967 599 327.
E-mail: joaquin.jordan@uclm.es
Agradecimientos. La realización de este trabajo se ha llevado a cabo gracias
a las ayudas SAF99-0060 y 1FD97-0500, de la CICYT; BFI2001-1565, del
Ministerio de Ciencia y Tecnología; 01050, de la Consejería de Sanidad de la
Junta de Comunidades de Castilla-La Mancha (JCCM); PAI-02-031, de la Consejería de Ciencia y Tecnología de la JCCM, y de la Fundación CampollanoBSCH, otorgadas al Dr. Valentín Ceña, y a las ayudas BFI2001-1058 y GC-0299, de la Consejería de Ciencia y Tecnología de la JCCM, otorgadas a la Dra.
Carmen González-García. Daniel Tornero es becario predoctoral de la JCCM.
 2002, REVISTA DE NEUROLOGÍA

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branas mediante la formación de un complejo multiproteico,
conocido como poro de permeabilidad transitoria mitocondrial
(PPTM), en los procesos de muerte neuronal. Este trabajo se
divide en tres apartados: en primer lugar, revisaremos algunos
conceptos generales sobre la mitocondria; en segundo lugar, abordaremos los aspectos de estructura y regulación de la formación
del PPTM, y terminaremos con un tercer apartado en el que la
mitocondria y este poro se expondrán como centros reguladores
de la cascada de procesos neurodegenerativos.
CONCEPTOS GENERALES
Estructura mitocondrial
Las mitocondrias presentan una estructura con dos compartimentos bien definidos, matriz y espacio intermembranal, delimitados
por dos membranas, interna y externa, con características morfológicas y funcionales muy diferentes. En la matriz se localizan
varias copias del genoma circular mitocondrial, los ribosomas y
numerosos complejos enzimáticos necesarios tanto para las funciones energéticas, como para la expresión y la replicación de
genes [4]. En el espacio intermembranal se localizan las enzimas
que median el tránsito de sustancias entre la matriz mitocondrial
y el citosol, y alguno de estos complejos presenta actividad cinasa. Del mismo modo, sus membranas ofrecen también diferencias
significativas. La membrana interna se caracteriza morfológicamente por presentar unas invaginaciones denominadas ‘crestas’,
con multitud de complejos enzimáticos (los componentes de la
cadena transportadora de electrones –CTE–, la ATP sintasa) y
proteínas que regulan el paso de metabolitos, como el traslocador
de nucleótidos de adenina (ANT, del inglés adenine nucleotide
translocator). La membrana mitocondrial interna resulta especialmente impermeable a iones gracias a su alto contenido en el
fosfolípido cardiolipina, característica esencial que le permite
soportar un gradiente electroquímico necesario para el desempeño de la función energética. Por el contrario, la membrana
externa carece de crestas mitocondriales y, en condiciones fisio-

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conocida en la actualidad como canal aniónico dependiente de voltaje (VDAC. o su salida. Mecanismos de entrada y salida de Ca2+ en la mitocondria. Fármacos inhibidores ATP sintasa (complejo V). translocase of the outer membrane) en la externa– que son capaces de discriminar entre aquellas proteínas que deben dirigirse a la matriz y las que lo harán hasta el espacio intermembranal [6]. como los antiportes compartimentos [9]. ~36 4 10 10 ~14 de ADN nuclear los cuales se utilizan en estudios sobre su Subunidad 7 0 1 3 2 funcionamiento.PPTM EN PROCESOS NEURODEGENERATIVOS mite el paso regulado de proteínas mediante procesos controlados por unos complejos proteicos transmembranales –TIM (del inglés. III ATPasa 6 ATPasa 8 Regulación de segundos mensajeros Las mitocondrias. de forma que cualquier alteración en las enzimas que lo compoInhibidor Rotenona TTFA malonato Antimicina A Cianida Oligomicina Amital monóxido nen se puede traducir en enfermedades dede carbono generativas (Tabla I). participan –junto con el retículo endoplasmático y las bombas iónicas y canales localizados en la membrana celular– en la regulación de los niveles citoplasmáticos del catión calcio libre ([Ca2+]c) [11]. 35 (4): 354-361 355 . de Alper Enf. el antiporte Na +/Ca2+. de Leber Feocromocitoma Enf. de Leber Enf. la estructura mitocondrial per- REV NEUROL 2002. a la vez Complejo de la cadena transportadora de electrones que los protones vuelven a la matriz a favor I II III IV V de gradiente [10]. ello se traduce en una diferencia de pH de de Ca2+/Na+ (2) o de Ca2+/H + (3). y gracias a la energía liberada. del inglés voltage dependent anion channel). de Leber Paraganglioma Miopatías Enf. las denominadas ‘zonas densas’. (5) colaboran en la formación del gradiente de H +. Esta energía la utiliza la Tabla I. inhibido por Enf. dando lugar a ATP. II. La redox. como la HSP 70 y la HSP 60 [7]. Función energética de la mitocondria La mitocondria es el escenario donde tiene lugar la fosforilación oxidativa. localizada en la y alteraciones derivadas de su disfunción. Hasta el momento se han descrito tres sistemas de transportadores que controlan la entrada y la salida de este catión en la mitocondria: el uniporte de Ca2+. de Leigh Miopatías Enf. La CTE (4) y el sistema antiporte Na+/H + una unidad y en una diferencia de potencial eléctrico de 140 mV. de ADN mitocondrial ND1-6. el PPTM. El uniporte de Ca2+ es un transportador electrogénico y el único que se encarga de internalizar Ca2+. es permeable al paso de iones y de metabolitos con pesos moleculares inferiores a 6. El funcionamiento correcto de este Enzima NADH-Co Q Succinato-Co Q Co QCitocromo c ATP sintetasa reductasa reductasa citocromo c oxidasa complejo enzimático es esencial para la reductasa vida de la célula. de Leigh Citocromo b Citocromo oxidasa I. A pesar de la existencia de estos compartimentos. gracias a su capacidad de precipitar Ca2+ en su interior en forma de fosfatos. que a primera vista parecen estancos. ND4L Alteraciones descritas en: Enfermedad de Alzheimer Parkinson Cardiomiopatía Enf. de Leigh Miopatías Rabdomiolisis lógicas. contiene sistemas transportadores que regulan su entrada. Existen zonas de contacto entre las membranas mitocondriales. de Leigh Cardiomiopatía Ataxia Enf. para fosforilar moléculas de ADP. presenta baja afinidad por el Ca2+ y puede ser inhibido por rutenio rojo y Mg2+. proceso en el que se genera poder reductor –en forma de NADH y FADH2–. Por otro lado. damente -5 Kcal. en este proceso intervienen algunos miembros de la familia de las chaperonas que se inducen por calor (HSP. translocase of the inner membrane) en la membrana interna y TOM (del inglés.000 Da debido a la presencia de la proteína porina [5]. del que también forman parte proteínas del citoplasma y de la matriz mitocondrial [8] y el cual constituye una parte esencial del objetivo de la presente revisión. tiene lugar la salida de tres membrana externa mitocondrial es permeable a los cationes calcio debido protones desde la matriz mitocondrial hasta el espacio intermema la presencia en ella del VDAC. cuyos componentes proteicos son capaces de interaccionar y dar lugar a la formación de un canal. 1). del inglés heat shock proteins). Acoplado al transporte de los electrones por diferentes niveles Figura 1. el uniporte de Ca2+ (1). en el caso del calcio. membrana interna. de Leber Miopatías Enf. lo que origina un gradiente electroquímico entre los dos a los iones y. que se utiliza en la cadena respiratoria. necesario para el correclo que supone un incremento de energía libre ( ∆G) de aproximato funcionamiento de alguno de los sistemas antes mencionados. el antiporte 2Na +/Ca2+ y el antiporte Ca2+/2H+ (Fig. Componentes de la cadena transportadora de electrones mitocondrial. Son muchos los acida inhibidores que se conocen de los distinSubunidad tos componentes de la CTE mitocondrial. La membrana interna resulta impermeable branal.

los factores tróficos y las citocinas son capaces. 2). Finalmente. Este proceso tiene gran importancia en las enfermedades neurodegenerativas donde se ha descrito una pérdida neuronal. generando más cantidad de energía para la célula. por ejemplo. además. sí tienen su representación en la mitocondria [14]. el resultado de la apertura del PPTM. Como veremos más adelante. La mitocondria como centro integrador de las rutas proapoptóticas. como son la activación de forma rotunda del sistema uniporte de Ca2+ mitocondrial. no enzimática. existen receptores específicos de muerte celular. produciendo su activación y traslocación a la mitocondria [22.2 µM) o estimuladas (0. como TNF-R1 o Fas.23]. de un electrón del O 2. utilizando para ello diferentes vías (Fig. la predicción es que. la necesidad de la presencia de esta organela para inducir apoptosis [20].D.16] y es equilibrado por la salida de Ca2+. 35 (4): 354-361 . Se ha propuesto a la mitocondria como la fuente de ERO más importante en células del sistema nervioso [17. ET AL fármacos bloqueadores de los canales de Ca2+ del subtipo L –como el diltiacén–. experimentos donde la [Ca2+]m se determinó gracias al uso de acuorinas [13] han demostrado que los cambios rápidos en la [Ca2+]c producidos. hasta un 2 % del O 2 total consumido por la CTE puede ser transformado hasta O 2. como es el caso de la flavina (complejo I) y la ubiquinona (complejo III) [19]. Vías de señalización de apoptosis La primera indicación de que la mitocondria desempeña un papel importante en la inducción de los procesos de apoptosis proviene de observarse. Sin embargo. generando el anión superóxido. sin llegar a desencadenar los programas de muerte. como ocurre en los procesos isquémicos. y con una amplitud muy elevada (>10 µM) aunque de una duración muy corta (<5 s) [15. por la estimulación de la célula nerviosa. O2-. la acumulación de Ca2+ en la mitocondria resulte despreciable. la producción del ión superóxido se ve aumentada.por la coenzima Q. debido. la liberación de citocromo c (Cit c) y la formación del apoptosoma promueven la apoptosis. Por otro lado. paralelamente a la reducción ‘enzimática’ del O 2 hasta H 2O por la citocromo oxidasa en la CTE. mediante el daño en el ADN y la estabilización de p53 y traslocación de Bax a la mitocondria. En algunos casos. Los estímulos de muerte por apoptosis pueden ser de diferente origen. en condiciones patológicas. en sistemas in vitro. realizan la liberación del Ca2+ en respuesta a determinados estímulos [12]. en condiciones donde los niveles de ADP se encuentran disminuidos –como sucede con el tratamiento con inhibidores de los diferentes complejos de la CTE como la antimicina A (Tabla I)–. y a través de la entrada de Ca2+. la entrada de Ca2+ en la mitocondria resulta desmesurada y conduce a efectos muy diferentes. En ella. Esto da lugar a la generación de dos productos lipídicos (PI-3. También se observa la modulación a través de los miembros antiapoptóticos de la familia de Bcl-2 (Bcl2 y Bcl-xL). Esquema de las diferentes vías de inducción de apoptosis: a través de los receptores relacionados con Fas y el factor de necrosis tumoral (TNF).4-P2 y PI-3. aunque todos ellos 356 Figura 2. Cuando el sistema nervioso es sometido a sobreexcitación por glutamato. con la consiguiente saturación de los sistemas de salida de calcio. estas vías no se activan y Bcl-xL se encuentra secuestrado por Bad. a través de sus receptores. En algunas situaciones de carácter patológico puede darse un mecanismo alternativo de salida del Ca2+ desde la mitocondria. Sin embargo. esta vía se perfila como un proceso crucial en los programas de muerte celular y desencadena. quizás. a la baja afinidad del sistema de uniporte por el Ca2+. tanto de la matriz como del espacio intermembranal. Por último. a través del PPTM.18]. la cual hidroliza la proteína Bid.5-3 µM). inducen la activación de la caspasa 8 que proteoliza a Bid. Debido a las propiedades cinéticas y termodinámicas de los sistemas de transporte y a los valores de las [Ca2+]c en condiciones de reposo (0. Además. localizado en las mitocondrias de algunas células. TORNERO. donde las [Ca2+]c se encuentran elevadas de forma sostenida. la cual se transloca a la mitocondria. la disipación del potencial electroquímico y la liberación de muchas otras sustancias.1-0. Cuando se priva a una célula de factores tróficos y citocinas. La conjunción de estos sistemas permite a la mitocondria responder a fluctuaciones de [Ca2+]c con una variación en sus niveles de [Ca2+]m de forma lenta.5-P3) que actúan como segundos mensajeros y activan las serina/treonina cinasas Akt y PDK1 a través de sus dominios PH [24]. de activar la fosfoinosilol-3-cinasa intracelular. que cuando se estimulan. Esta reacción ‘parasitaria’ resulta inevitable debido a que los transportadores de electrones que intervienen en la cadena son muy reactivos y con un potencial redox negativo. se ha observado una entrada masiva y prolongada del ión Ca2+ al citoplasma [21] que es ‘detectada’ por la mitocondria. tiene lugar la reducción eventual. que originan la activación de la caspasa-8. y el sistema de antiporte dependiente de energía Ca2+/2H+. obteniendo como resultado cambios drásticos en el interior de la mitocondria. Es más. que es capaz de inducir un incremento en los niveles citoplasmáticos de la proteína Bax. como ya se ha comentado. en condiciones fisiológicas.4. REV NEUROL 2002. el daño en el genoma celular puede ser detectado por el factor de transcripción p53. La respuesta al incremento de la [Ca2+]m tendría como resultado la activación de rutas metabólicas. convergen de algún modo en la mitocondria.

debido a la entrada de agua. del inglés apoptosis-inducing factor) [31] y algunos miembros de la familia de las caspasas. como ocurre en los procesos neurodegenerativos producidos por isquemia o excitotoxicidad. un aumento de la capacidad amortiguadora de Ca2+ [37. De esta forma. 3). al complejo de unión se le une la fosfocinasa de creatina. el ANT controla el paso de manera específica de las distintas formas –fosforiladas y no fosforiladas– de nucleótidos de adenina a través de la membrana interna. En condiciones fisiológicas. Una vez liberados al citoplasma. el producto del gen Bcl-2 inhibe la formación del PPTM. apoptosoma. de la membrana interna (ANT) y de la matriz mitocondrial (ciclofilina D) [8]. La exposición de mitocondrias a ERO provoca una disminución de su contenido en residuos tiol de la membrana y el colapso del potencial de membrana mitocondrial (∆ϕm) [36]. Su apertura produce la permabilización de las membranas mitocondriales. factor inductor de apoptosis (AIF. los nucleótidos de adenina de la matriz y las disminuciones en el pH intracelular contribuyen a su insensibilización. Con ellos interaccionan. a: – La disipación del gradiente proteico entre citoplasma y matriz. que se une al receptor de benzodiacepinas mitocondrial y. en la membrana externa. Aumentos en la [Ca2+]m o en los niveles de ERO son capaces de eliminar la especificidad del ANT y modular positivamente su unión a la ciclofilina D (CyP-D) para que entre a formar parte del PPTM.500 Da de forma no selectiva. Smac/DIABLO [30]. contribuyendo. endocepina y multitud de iones y moléculas con conocida actividad proapoptótica. – La capacidad de ocluir el VDAC a través de su dominio BH4 [41]. quizás la más relevante en los procesos reguladores de muerte celular. los diferentes componentes proteicos pueden ensamblarse formando un poro –de un radio de 1. hecho que se previene mediante la presencia de agentes antioxidantes como la vitamina E o de glutatión. se han relacionado con el PPTM. Las ERO son capaces de inducir la apertura del PPTM [34.0 a 1. como caspasa-2 y caspasa-9 [32. receptor de benzodiacepinas (membrana externa). Estructura del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial. mientras que los sistemas responsables de la extrusión del Ca2+ mitocondrial se saturan. Condiciones de estrés oxidativo y sustratos como fosfato. ANT localizado en la membrana interna mitocondrial. Así.3 nm– que permite el paso de moléculas de un tamaño inferior a 1.33]. por lo tanto. – La disminución del potencial electroquímico. las ERO y miembros de la familia de proteínas de Bcl-2 que se han relacionado con procesos de muerte neuronal. de una forma independiente a la activación de miembros de la familia de caspasas [31]. Cuando un estímulo apoptótico alcanza la mitocondria. como el citocromo c (Cit c). la mitocondria no es capaz de incrementar la [Ca2+]m indefinidamente y ésta se libera. PORO DE PERMEABILIDAD TRANSITORIA MITOCONDRIAL (PPTM) El PPTM es un complejo multiproteico que se forma en las zonas de unión entre las membranas interna y externa de la mitocondria. que aumentan la sensibilidad de ANT a Ca2+. de la membrana externa (VDAC).PPTM EN PROCESOS NEURODEGENERATIVOS Se han caracterizado un total de 79 componentes de naturaleza peptídica que se liberan durante la apertura del PPTM [29]. liberando moléculas del espacio intermembranal al citoplasma. para su modulación. En dichas situaciones. Entre estos componentes se incluyen enzimas catabólicos. creatina cinasa (espacio intermembranal) y ciclofilina D (matriz mitocondrial). El mecanismo responsable de esta liberación implica el aumento de la permeabilidad de la membrana interna mitocondrial mediante la formación del PPTM.35]. Son dos las hipótesis que se barajan para explicar su acción sobre el PPTM: – Su interacción directa con un residuo tiol de la secuencia de ANT [40]. modulada por diversos factores. estos agentes pueden activar diferentes rutas de ejecución apoptóticas. Esta unión se encuentra. requerido para la activación de la caspasa-9. REV NEUROL 2002. apaf-1. En él participan proteínas de localización citoplasmática (hexocinasa). hexoquinasa (citoplasma). 357 . a su vez. que producirá la rotura de la membrana externa. que se encuentra decantado en condiciones fisiológicas hacia esta última. permitiendo la entrada de Ca2+ a la mitocondria. acetoacetato y oxalacetato son factores que estimulan la liberación de Ca2+ de la mitocondria a través de la formación del PPTM. regula la transferencia de colesterol extramitocondrial al espacio intermembranal [27]. como las ERO. Es el caso del VDAC. En condiciones donde las [Ca2+]c se encuentran elevadas de una forma sostenida. Algunos miembros de la familia de proteínas de Bcl-2. Así. y la ciclofilina D presenta una actividad peptidil-propil isomerasa. el sistema de captación uniporte se mantiene activo debido a su baja afinidad.38] y la protección del ∆ϕm frente a diversos estímulos [39]. – El hinchamiento de la mitocondria. los diferentes componentes del PPTM se encuentran disgregados [25]. mientras que el Cit c entra a formar parte como cofactor de un complejo multiproteico. la cual resulta crucial para el plegamiento de proteínas [26]. de esta manera. Por otro lado. Además. con la consecuente bajada en los niveles de ATP. 35 (4): 354-361 Los factores que regulan la formación y apertura del PPTM son muchos y variados (Tabla II). Regulación del PPTM Figura 3. el AIF desencadena procesos de condensación de la cromatina y fragmentación del ADN. y VDAC. entre ellos destacan el calcio. asociación que facilita el transporte de energía mediado por creatina-fosfato de creatina [28] (Fig. produciendo la estabilización de la membrana mitocondrial. Algunos de estos componentes pueden encontrarse unidos a otras proteínas. el VDAC contribuye a la permeabilización de la membrana externa.

alteraciones y consecuencias de la apertura del poro. también conocido como TR3. donde induce la liberación de Cit c y de apaf-1. Bid y Bad [46] suelen presentar una localización citoplasmática y. como antimicina. Bak y Bid inducen liberación de Cit c . el producto del gen Bcl-2 se ha mostrado eficaz en el bloqueo de numerosos y variados mecanismos apoptóticos. Bak. potencial de membrana mitocondrial. mientras que la BH4 es necesaria y suficiente para ocluirlo [41]. originando una rápida disipación del ∆ϕm [62]. ATP. Entre ellos destaca la ciclos- 358 Tabla II. para migrar hacia la mitocondria. requiere ser hidrolizado parcialmente por proteasas. En la actualidad disponemos de fármacos con capacidad de modular la formación del PPTM [63]. REV NEUROL 2002. Así mismo. entre los que destacan los procesos neurodegenerativos isquémicos. NOS. debido a que su estructura presenta similitud con los dominios formadores de poros de algunas toxinas como la difteria y las colicinas [51]. aunque se ha demostrado que en algunos casos participan proteínas de la membrana interna. ET AL Por todo ello. ADP ↑ ∆ϕm Mg2+ Fármacos Ciclosporina A Ácido bongkrékico Trifluoroperacina Dibucaína Tamoxifeno Alteraciones intramitocondriales ↓ ∆ϕm ↓ Respiración ↓ ATP/ADP ↑ NADH (oxidada) ↑ NOS ↑ Ceramida sintasa Consecuencias Liberación de citocromo c Liberación de apaf-1 Liberación de caspasas Liberación de enzimas catabólicas Hinchazón mitocondrial ↑ ERO ↓ ATP Activación de caspasas [Ca2+]c : concentración de ion calcio citoplasmático. Su acción puede estar mediada por diferentes mecanismos. Bid. TORNERO. a la liberación de Cit c y a la activación de la procaspasa-3 [60]. donde induce la liberación de Cit c [61]. Bax puede presentarse en forma monomérica u oligomérica. sólo después de su traslocación a la mitocondria. Sin embargo. GD3. Bad. Bak Nur77. superóxido dismutasa. Así. el producto del gen Nur 77. protonóforos. dinucleótido de nicotina y adenina en forma reducida. Bid. por lo que no implica cambios en el potencial mitocondrial ni en el volumen de la mitocondria.∆ϕm. presenta una localización citoplasmática. la mitocondria es diana de otras proteínas cinasas (la proteína cinasa C [58]).NADH. y Bid no produce modificaciones del ∆ϕm y es insensible a estos fármacos [56]. Los miembros proapoptóticos como Bax. de factores de trascripción (p53 y Nur 77) y de proteínas víricas (proteína R. El mecanismo de acción de Bax parece relacionarse con su capacidad de formar canales en membranas lipídicas. ERO. sufre una translocación rápida y selectiva hacia la mitocondria. Aunque Bax. Aunque este hecho pone en tela de juicio el papel del PPTM en los procesos de muerte celular donde Bax está implicado. Parece ser que esta liberación inducida por este tipo de factores concierne únicamente a la membrana externa. como la caspasa-8 o la granzima B [52]. hecho que es prevenido por Bcl-2 [48] y Bcl-xL [49. inducida por agentes químicos [45]. Bak necesita de VDAC para ejercer su función proapoptótica. aumentando su actividad [54] o la inducción de la inserción mitocondrial de Bax [55]. GSH. especies reactivas del oxígeno. La proteína p53. Estímulos inductores Bax. Además de los factores anteriormente comentados. Bax requiere la presencia de ANT [57]. SOD. Bcl-xL previene la salida de Cit c desde la mitocondria. Vpr [59]). 35 (4): 354-361 . son capaces de inducir la apertura del poro. catalasa GSH. siendo esta última la única capaz de formar canales en membranas lipídicas y de inducir la liberación de Cit c [51]. Bcl-xL. entre otros [42-44]. P i Ceramida Ácidos grasos ↑ [Ca2+]c ↑ EROS ↓ pHi ↓ ∆ϕm Proteínas víricas Estímulos inhibidores Bcl-2.50]. como la interacción con ANT [53]. GD3. Estos efectos son sensibles a la presencia de inhibidores del PPTM [56]. gliceraldehído 3 fosfato. al igual que Bax. se ha observado que la presencia de ANT resulta necesaria para inducir esta liberación de Cit c. y sus efectos sobre la permeabilización de la membrana son prevenidos por fármacos inhibidores de la CTE. induciendo una caída en el ∆ϕm. sufre una translocación desde el núcleo hasta la mitocondria. dependiendo de su estado de fosforilación. Su región BH1 es requerida para establecer la unión al VDAC. liberando el Cit c [47]. exposición a NMDA y esclerosis lateral amiotrófica. y sufrir una posterior N-miristoilación. precediendo en el tiempo a cambios en el ∆ϕm.D. en condiciones donde ésta induce apoptosis. regula la apertura del VDAC. y la proteína Vpr es capaz de interaccionar directamente con el ANT. Bcl-xL SOD. glutatión. KCN y oligomicina. lo realizan por mecanismos diferentes. óxido nítrico sintasa. Regulación de la función del PPTM en la muerte neuronal.

el PPTM como regulador de dichos procesos. El hecho de que la formación y apertura del PPTM sea un proceso controlado por una gran variedad de estímulos lo convierten en una diana farmacológica ideal que podría implicarse en ciertos procesos neurodegenerativos. algunas enfermedades neurodegenerativas se han relacionado con disfunciones mitocondriales de diferente tipo [66]. Kroemer G. inhibiendo la liberación de la caspasa9 desde mitocondrias del cerebro. Science 1999. como es el caso del protonóforo FCCP. la esclerosis lateral amiotrófica y algunas encefalopatías espongiformes transmisibles. impidiendo su unión a éste [64]. Así. a la vez que previene la caída en el ∆ϕm y promueve la recuperación de los niveles de ATP [65]. Pacientes con neuropatía óptica hereditaria de Leber presentan mutaciones en el complejo I mitocondrial [71] (Tabla I). BIBLIOGRAFÍA 1. 359 . 6: 513-9. 122: 1-63. como la procaspasa.8. Mitochondria and apoptosis. Mitochondrial evolution. bloquea procesos de muerte neuronal en diferentes modelos.6-tetrahidropiridina (MPTP) y su metabolito MMP+.2. En este sentido. que recluta tanto la molécula adaptadora FADD (del inglés.3. algunas neurotoxinas o sus metabolitos pueden ser causa o contribuir a la enfermedad de Parkinson. que se ha utilizado ampliamente como fármaco inductor de procesos apoptóticos en numerosos modelos celulares [79. La caspasa-8. un fármaco con actividad superóxido dismutasa. Reed JC. La activación de FasR se produce por la trimerización del receptor. En cultivos celulares donde se previene dicha acumulación mediante el uso de fármacos capaces de disipar el potencial eléctrico. Behavior of mitochondria in the living cell. se acumulan mutaciones somáticas mitocondriales que. la CsA previene las disminuciones en viabilidad celular descritas en modelos neurotóxicos. consecuencia de la formación y apertura del PPTM. 4. 35 (4): 354-361 3. parece que su capacidad de unirse a CyP-D es la responsable de los efectos citoprotectores. presentan también efectos neuroprotectores. Int Rev Cytol 1990. Burger G. Fas associated death domain). El PPTM desempeña también un papel importante en los procesos de muerte celular inducidos por la activación de receptores localizados en la membrana celular.75]. anemia y situaciones de alcoholismo [70]. o en las zonas del hipocampo afectadas tras procesos isquémicos [84]. puede a su vez hidrolizar Bid. fármacos utilizados como inductores de dicha enfermedad en modelos farmacológicos para el estudio de los mecanismos celulares que tienen lugar en dichas enfermedades degenerativas. Otro ejemplo es la paraplejía espástica hereditaria. Mitochondrial control of cell death. la frataxina –proteína localizada en la mitocondria y requerida para el mantenimiento de la homeostasis del hierro y el contenido en ADN– se encuentra mutada [67]. provocando su acumulación en la mitocondria y. Gray MW. en los procesos isquémicos ocurre una excesiva activación de los receptores de glutamato. así formada. que conduce a un aumento en [Ca2+]c. Por último. CONCLUSIONES A lo largo de esta revisión hemos considerado la mitocondria como organela clave en los procesos de muerte celular y. Aunque la CsA tiene otras muchas acciones. que no resultan capaces de unirse a CyP-D. dentro de ella. 2. sumadas al descenso de la función mitocondrial. como en modelos experimentales de estas dos enfermedades (tratamiento de cultivos neuronales con 3-nitropropiónico [76] o fragmentos de péptidos β-amiloideos [44]). 281: 1309-12.75. como la CsA y el ácido bongkrékico. En sistemas posmitóticos. como es el sistema nervioso. la apertura del PPTM. en la ataxia de Friedreich. Green DR. entre los que se encuentra la familia de Fas (FasR). se ha descrito tanto en células provenientes de individuos que padecen corea de Huntington o enfermedad de Alzheimer [74. donde la mitocondria funciona como un amplificador de la señal [77]. que induce la liberación de Cit c desde la mitocondria. ello deja en un segundo lugar los niveles de calcio citoplasmático [78]. donde se han observado mutaciones en la paraplegina. Por ejemplo. Bereiter-Hahn J. enfermedades hereditarias que afectan al sistema nervioso se asocian con mutaciones ocurridas en el ADN mitocondrial. con dianas farmacológicas diferentes. El bloqueo de la formación del PPTM protege los cultivos celulares frente a estímulos apoptóticos.PPTM EN PROCESOS NEURODEGENERATIVOS porina A (CsA) y el ácido bongkrékico. La pérdida del ∆ϕm. estaurosporina. se previenen los procesos de muerte celular. LA MITOCONDRIA EN LOS PROCESOS NEURODEGENERATIVOS En los últimos años. Dicho fármaco ofrece neuroprotección frente a los procesos de isquemia en el cerebro y resulta también eficaz para prevenir la muerte celular inducida por la exposición a NMDA de cultivos cerebrocorticales.80]. El ácido bongkrékico. pueden ser la causa del envejecimiento y la senescencia [69]. Lang BF. ya que otras inmunofilinas. REV NEUROL 2002. Así. con capacidad de unirse al ANT. impide la interacción del translocador con Bax. y se ha observado una reducción de su actividad en sujetos que padecen la enfermedad de Parkinson [72]. 283: 1476-81. Reed JC. El bloqueo de la producción de ERO mediante el uso de fármacos con actividad catalasa o superóxido dismutasa se ha mostrado eficaz para prevenir la formación del PPTM no sólo en mitocondrias aisladas. lo que indica que la formación del PPTM resulta crucial para la activación de la cascada de señalización que conduce a la muerte celular. La actividad de la CTE puede verse reducida o comprometida debido a un inadecuado aporte de oxígeno en las células. entre los que destacan los inducidos por la exposición a NMDA o por el tratamiento con el fármaco inhibidor de la proteína cinasa c. fármacos bloqueadores de la apertura del PPTM. sino también en cultivos celulares.81-83]. Como hemos comentado anteriormente. death-inducing signal complex). inhibidores de la CTE. Además. no los presentan. La activación de dichos receptores implica la activación de la cascada de las caspasas. una metaloproteasa mitocondrial. el ácido bongkrékico inhibe directamente al translocador de nucleótidos de adenina [65].74. como la 1-metil-4-fenil1. Science 1998. EU-134. MPP+ en cultivos neuronales es capaz de inducir la liberación de Cit c y la disminución de la viabilidad celular [73]. entre los que destacan las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson. como la FK506. con ello. que se activa y forma un complejo multimérico conocido como DISC (en inglés. como aquellos que remedan la corea de Huntington [21. como ocurre en procesos de arteriosclerosis. donde también se han descrito alteraciones mitocondriales. Mientras que la CsA se une a CyP-D en el lugar de unión con ANT. que dan lugar a defectos en la fosforilación oxidativa [68]. Nat Med 2000.

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Dichas alteraciones se han descrito en patologías neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. 68. Objetivo. 84. Koutnikova H. Calcio. 64. Zaika A. Increased apoptosis of Huntington disease lymphoblasts associated with repeat length-dependent mitochondrial depolarization. a través de la formación del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial. Sortwell CE. Klann E. Estas alterações foram descritas em patologias neurodegenerativas. Mitochondrial control of cell death induced by HIV-1-encoded proteins. Tuttle JB. Datta R. 32: 19-49. Sawa A. J Biol Chem 2000. Sureda FX. Gabriel C. por numerosas doenças do sistema nervoso. Susin SA. Lipton SA. J Biol Chem 2000. De Fusco M. responsables a su vez de numerosas enfermedades del sistema nervioso. pueden conducir a errores que desencadenan programas de muerte celular. Nat Neurosci 1998. Marchenko ND. apaf-1. Ferri KF. 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Marzo I. 96: 9897-902. 35: 354-61] Palavras chave. 71. 59. et al. através da formação do poro de permeabilidade transitória mitocondrial. Trounce IA. Baudry M. 67. 60. Vieira HL. Saxena S. Collier TJ. Ferri KF. Cheng K. Olson. Duan W. Kordower JH. 63. Sheehan JP. mouse and yeast homologues indicate a mitochondrial function for frataxin. et al. J Bioenerg Biomembr 1997. La mitocondria parece ocupar un lugar destacado en la toma de decisión celular que conlleva. 61. Modulation of neuronal mitochondrial membrane potential by the NMDA receptor: role of arachidonic acid. Doctrow SR. Ann N Y Acad Sci 2000. M. Proc Natl Acad Sci U S A 1999. and mitochondrial dysfunction by synthetic superoxide dismutase and catalase mimetics. Proc Natl Acad Sci U S A 2000. 275: 16202-12. a de Parkinson. 81. Zamzami N. Brown MD. Citocromo c. à fase de execução dos processos de morte celular. Mattson MP. Mora M. Tenneti L. 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