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SNDROME DE MARFAN

Elaborado por: Kenia Beltrn Snchez 271755

Este sndrome lleva el nombre de su descubridor, Antoine Marfan, quien en 1896 not en
una nia de 5 aos, dedos, brazos y piernas muy largos y delgados, y que tambin
presentaba otras alteraciones en su esqueleto. Marfan us el trmino "dedos de araa"
(aracnodactilia) y de dolicostenomelia (miembros largos), para referirse a la enfermedad.
La mayora de los casos de Marfan son causados por una
mutacin en el
gen FBN1 del cromosoma 15q21, que codifica para una protena llamada fibrilina-1. En el
75% de los casos existen antecedentes familiares. Sin embargo, en 25% de los casos se
detectan mutaciones de novo. Se han descrito entre 600-1000 mutaciones distintas y la
mayora de ellas son del tipo de cambio de sentido (missene-type) alterando algn
aminocido de los 2871 que constituyen la protena.
Es una enfermedad de las fibras elsticas del tejido conectivo, manifestndose en
aquellos sistemas y rganos que lo contienen en mayor concentracin: sistema
cardiovascular, ocular, esqueltico y pulmonar, a la piel y a la duramadre. Se caracteriza
por un aumento inusual de la longitud de los miembros.
Es una enfermedad hereditaria autosmica dominante, por lo que tiene la misma
probabilidad de aparecer en un sexo que en otro y ser stos capaces de transmitirlo a la
descendencia. Siempre que haya un individuo afectado, significa que ha recibido al
menos un alelo dominante de uno de sus padres. Puede ocurrir tambin que, a pesar de
que los padres no sean portadores, el nuevo individuo s padezca la enfermedad, debido
a una nueva mutacin.
La fibrilina es esencial para la formacin de fibras elsticas del tejido conectivo, es
responsable del ensamblaje de las redes de microfibrillas que, junto con la elastina,
forman parte de la matriz extracelular de los tejidos. Las microfibrillas poseen un almacn
de factores de crecimiento que son liberados en momentos especficos con el fin de
controlar el crecimiento y reparar los tejidos y rganos del cuerpo.
La fibrilina acta inhibiendo la formacin de huesos largos y las fibras elsticas mediante
su tensin, son las responsables de controlar dicho crecimiento.
Una mutacin en el gen FBN1 reduce la cantidad de funciones de la fibrilina: destruccin
del ensamblaje de microfibrillas normales con la produccin de fibras elsticas anormales.
Como consecuencia de estas mutaciones la elasticidad en algunos tejidos se reduce
provocando un enorme crecimiento e inestabilidad en los tejidos.
Las personas afectadas con este sindrome presentan los siguientes signos y sntomas:
estructura corporal alta y delgada, extremidades largas y delgadas (dolicostenomelia),
dedos largos, como de araa (aracnodactilia), trax en embudo o trax en quilla,
escoliosis (curvatura en la columna vertebral), defectos de la vista, predisposicin a
cataratas, desprendimiento de retinas, pie plano, cara estrecha y delgada y micrognatia
(mandbula pequea)

El diagnstico es principalmente clnico basndose en los criterios de Ghent clsicos,


aunque tiene sus inconvenientes debido a que las manifestaciones fenotpicas son muy
diversas y adems varan dependiendo la edad.
El diagnstico molecular se ve afectado por los siguientes factores:

No existe una clara correlacin entre el genotipo detectado y el fenotipo expresado


La deteccin de la mutacin por mtodos moleculares es imperfecta ya que no
todas las mutaciones del gen FBN1 se asocia a este sndrome.
Procedimiento:

1. Extraer una muestra de sangre perifrica para extraer el DNA


2. Amplificar los 65 exones del gen FBN1 con el empleo de la reaccin en
cadena de la polimerasa.
3. Secuenciacin del DNA y electroforesis.
1. Para la extraccin de DNA se utilizan columnas que capturan de forma especfica
el DNA. Se procede a la lisis de las clulas sanguneas nucleadas (linfocitos) con
el fin de liberar el contenido celular al medio. Despus, los extractos celulares, se
hacen pasar mediante centrifugacin por las columnas especficas. Una vez
adherido el DNA a la superficie de la columna, se lleva a cabo el lavado para
eliminar el resto de sustancias no deseadas y finalmente se lleva a cabo la elucin
de la columna del DNA y su recogida para los posteriores procesos analticos.
2. Utilizando la reaccin en cadena de la polimerasa podemos obtener cantidades
adecuadas de un fragmento de DNA para analizarlo. Primero debemos sintetizar
un par de cebadores (oligonucletidos de 15-25 nucletidos) que reconocen los
extremos del fragmento que queremos amplificar, en este caso el gen FBN1.
Luego debemos separar las dos cadenas (desnaturalizacin) del DNA molde. A
continuacin permitir el apareamiento de los cebadores a su regin
complementaria en el DNA molde y por ultimo facilitar que una DNA polimerasa
(DNA polimerasa taq) lleve a cabo la sntesis (extensin) de DNA a partir de los
cuatro desoxirribonucletidos trifosfatos. Repetir este ciclo unas 40 veces, para
obtener millones de copias del fragmento de inters. Todo esto se realiza en tubos
que se colocan en un termociclador.
3. La secuenciacin del DNA consiste en determinar el orden exacto de los 4
nucletidos bases a lo largo de un segmento de DNA. De esta secuencia se
deduce la secuencia de aminocidos de la protena codificada. El mtodo ms
utilizado es el de Sanger de sntesis de DNA. El DNA que se va a secuenciar se
desnaturaliza y se mezcla con un cebador (complementario a un sitio en una de
las hebras), polimerasa de DNA y los 4 nucletidos (dNTPs). Tambin se aaden
pequeas cantidades de los cuatro terminadores de la sntesis (ddNTPs)
marcados cada uno con un fluorforo distinto. Cada vez que uno de ellos se
incorpora previene la incorporacin de otros nucletidos a la cadena. De esta
manera se genera un conjunto de fragmentos de DNA marcados con fluorescencia
que difieren en tamao. Finalmente los fragmentos se separan mediante
electroforesis en un capilar de analizador automtico. Cuando los fragmentos van
migrando por el capilar pasan por un rayo laser que los hace fluorescer. Un
detector de fluorescencia graba el orden del color de las bandas que luego se
traduce en una secuencia. Y as los fragmentos del gen de pacientes se compara
con la secuencia normal para determinar la presencia de la mutacin.
BIBLIOGRAFIA

Canizales, S: Salamanca, F: Garca. (2008). Identificacin de mutaciones y


diagnostico molecular. Nova Scientia, 1, 136-149
Pineda, C: Amezcua, L. (2004). Sindrome de Marfan. Medigraphic, 74,2