You are on page 1of 16

1

TELAAH KRITIS JURNAL

1. Judul
Effect of the human papillomavirus (HPV) quadrivalent vaccine in a subgroup of
women with cervical and vulvar disease: retrospective pooled analysis of trial data

2. Pendahuluan
Vaksin human papilloma virus (HPV) yang tersedia sekarang ini didasarkan pada
partikel seperti seperti virus rekombinan dirancang untuk mencegah terjadinya penyakit
yang disebabkan oleh HPV atau penyakit yang terkait dengan HPV. Kedua vaksin
quadrivalent (agen HPV tipe 6, 11, 16, dan 18) dan vaksin bivalen (agen HPV tipe 16
dan 18) sangat efektif dalam mencegah neoplasia intraepithelial serviks grade II-III atau
adenokarsinoma in situ pada wanita yang tidak terinfeksi jenis HPV relevan sebelum
vaksinasi. Vaksin quadrivalent juga telah menunjukkan untuk mencegah neoplasia
intraepithelial vulva yang berhubungan dengan HVP

grade II-III, neoplasia

intraepithelial vagina grade II-III, dan benjolan genital pada wanita dan untuk mencegah
benjolan genital dan penyakit anal yang beresiko tinggi pada laki-laki.
Data terbaru menunjukkan bahwa vaksinasi HPV tidak mengurangi progresifitas
prekanker serviks pada wanita yang sedang terinfeksi pada waktu vaksinasi. Namun,
sampai saat ini belum ada penelitian yang melihat dampak dari vaksinasi HPV dalam
mencegah penyakit setelah pengobatan seperti prekanker. Dalam dua uji klinis pada fase
III baru-baru ini terhadap vaksin HPV quadrivalent, lebih dari 17.000 wanita bertahan
selama kurang lebih empat tahun. Pasien yang menjalani pengobatan untuk serviks,
vulva, atau penyakit vagina terus diteliti sampai akhir penelitian. Oleh karena itu, peneliti
memiliki kesempatan yang unik untuk mengevaluasi efek vaksinasi pasca pengobatan
pada wanita-wanita tersebut. Dalam analisis retrospektif ini, peneliti mengidentifikasi
wanita yang mempunyai prosedur eksisi untuk kanker serviks atau yang didiagnosis
dengan benjolan genital, neoplasia intraepithelial vulva, atau neoplasia intraephitelial
vagina setelah diambil acak untuk pemberian vaksin atau plasebo yang diikuti wanita
dengan penyakit tambahan. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan apakah
vaksin dapat mengurangi resiko progresifitas penyakit setelah dilakukan pengobatan
definitif yang pertama.

3. Metode
Tujuan utama dari analisis retrospektif ini adalah untuk menentukan apakah
pemberian vaksin quadrivalent HPV, dibandingkan dengan plasebo, dapat mengurangi
angka kejadian penyakit HPV dikalangan wanita yang telah menjalani operasi untuk
penyakit serviks atau yang didiagnosis dengan vulva atau penyakit vagina (benjolan
genital, neoplasia intraepithelial vulva, atau neoplasia intraephitelial vagina) setelah
dilakukan FUTURE I atau FUTURE II uji klinis (gambar 1). Penyakit HPV didefinisikan
sebagai penyakit yang dapat terdeteksi setidaknya 60 hari setelah pengobatan atau
terdiagnosis. Peneliti mengukur dampak vaksin sampai akhir yang dihubungkan dengan
HPV tipe 6, 11, 16, dan 18 khususnya dan sampai akhir jenis HPV tipe lain.
Antara Desember 2001 dan Mei 2003, 17.622 wanita berusia 15-26 tahun
terdaftar pada salah satu dari dua uji coba acak, double blind, dan plasebo terkontrol
(FUTURE I dan FUTURE II). Penelitian ini dilakukan sesuai dengan prinsip Good
Clinical Practice dan telah disetujui oleh badan review institusi yang tepat dan badan
yang mempunyai regulasi.
Desain studi dan hasil hipotesis utama telah dijelaskan sebelumnya. Wanita yang
dapat dijadikan sampel jika mereka tidak hamil, tidak ada hasil abnormal pada tes
papsmear sebelumnya, dan tidak bergonta-ganti pasangan seksual lebih dari empat kali.
Tidak ada satupun penelitian yang memasukan tes HPV (DNA atau pengujian serologi)
atau pemeriksaan klinis sebelum pengacakan, sehingga uji coba mengikuti semua wanita
dengan penyakit atau yang terinfeksi HPV.
Dalam kedua percobaan, pasien diambil secara acak (1:1) untuk menerima
suntikan secara intramuskular dari vaksin quadrivalent HPV (Gardasil atau Silgard,
Merck, Whitehouse Station, NJ) atau plasebo nampak pada hari 1, bulan 2, dan bulan 6.
Pemeriksaan komprehensif terhadap anogenital dan ThinPrep sitologi serviks (Cytyc,
Boxborough, MA, USA) dilakukan selama kunjungan yang terjadwal, yang terjadi setiap
6-12 bulan setelah fase vaksinasi. Spesimen sitologi diklasifikasikan menurut Sistem
Bethesda Sistem 2.001. Wanita melaporkan adanya kelainan atau curigaan terhadap
penyakit antara kunjungan penelitian terjadwal. Semua pasien diwajibkan untuk
menggunakan kontrasepsi selama pemberian vaksinasi (hari 1 sampai bulan 7), dan
semua pasien dievaluasi kehamilan sebelum pemberian vaksin atau plasebo dengan
chorionic gonadotropin assay sebanyak 25 internasional unit. Konseling terhadap seks
aman dan penggunaan kontrasepsi yang baik merupakan bagian protokol dari penelitian.

Petunjuk khusus digunakan untuk merawat wanita dengan tes papsmear yang
abnormal dan iujntuk colposcopy. Para ahli colposcopy dilatih untuk menempatkan dan
melakukan biopsi semua daerah abnormal pada genitalial yang lebih rendah dan serviks.
Loop electrosurgical excision adalah metode yang sering digunakan sebagai terapi
definitif untuk penyakit neoplasia intraepithelial serviks grade II-III, adenokarsinoma in
situ, dan neoplasia intraepithelial serviks gradeI. Namun metode lain memsukan cervical
conisation, cryotherapy, dan electrocauterisation. Tiap teknik memiliki frekuensi yang
berbeda, diantaranya Loop electrosurgical excision (84,7%), cervical conisation (12,5%),
cryotherapy (0,7%), dan metode lainnya (2,1%). Loop electrosurgical excision dan
cervical conisation memiliki persentase sebesar 97,2% dari prosedur yang pernah
dilakukan, tidak ada perbedaan antara kelompok perlakuan (97,1% dengan plasebo,
97,4% dengan vaksin) peneliti menggunakan istilah "pembedahan serviks" untuk
menggambarkan semua metode yang digunakan untuk mengobati penyakit serviks.
Manajemen vulva atau penyakit vagina mengikuti standar investigasi dan praktek dan
termasuk pengobatan dengan pembedahan atau pengobatan topikal.
Dalam

hal

ini

retrospektif,

digunakan

untuk

menganalisis,

peneliti

mengidentifikasi semua wanita yang menjalani terapi serviks atau wanita yang
didiagnosis dengan vulva atau penyakit vagina FUTURE I dan II yang diambil secara
acak dan menerima setidaknya satu dosis vaksin HPV atau plasebo . Angka kejadian
penyakit selanjutnya dihitung 60 hari setelah operasi serviks atau diagnosis vulva atau
penyakit vagina.
Seperti yang dinyatakan sebelumnya, wanita dirujuk untuk dilakukan
pembedahan colposcopy dan serviks sesuai dengan alogaritme dari triase. Di FUTURE I,
pra-spesifik primer di fokuskan pada semua HPV yang berhubungan dengan penyakit
anogenital, sehingga penelitian memiliki kriteria yang ketat untuk penentuan penyakit
dan follow-up, termasuk frekuensi pemeriksaan dan screening dan lebih agresif
melakukan colposcopy untuk penyakit yang memiliki indikasi. Dalam FUTURE II, titik
akhir utama adalah neoplasia intraephitelial serviks grade II-III dan adenokarsinoma in
situ. Pengobatan vulva atau penyakit vagina di FUTURE II berdasarkan pada standar
lokal perawatan, dan para peneliti tidak diperlukan untuk mencatat tanggal atau metode
pengobatan. Oleh karena itu peneliti mengambil waktu rata-rata dari diagnosis sampai
pengobatan terhadap benjolan pada genital, neoplasia intraephitelial vulva, dan neoplasia

intraephitelial vagina dalam penelitian FUTURE I. Informasi yang digunakan untuk


menentukan batasan waktu yang tepat setelah kebanyakan wanita telah diobati, sehingga
follo-up setelah itu melihat adakah masalah baru yang ditimbulkan, daripada sisa
penyakit. Dalam FUTURE I, rata-rata jumlah hari antara diagnosis dan pengobatan
benjolan genital, neoplasia intraephitelial vulva, dan neoplasia intraephitelial vagina
adalah 28 hari (kisaran interkuartil 0-42 hari). Sebagai uji coba kurang dari empat tahun
dari keseluruhan durasi (rata-rata 3,6 tahun), dan karena 82% memiliki pengobatan
dalam waktu 60 hari dari diagnosis patologi lengkap, peneliti memilih ini sebagai cut off
untuk memastikan kecukupan waktu dalam menindak lanjut penyakit yang timbul
setelah pengobatan. Peneliti berasumsi terdapat waktu yang sama antara pengobatan dan
diagnosis di FUTURE II, dan digunakan waktu yang sama (60 hari setelah diagnosis)
untuk kedua penelitian. Untuk konsistensi, waktu yang sama diterapkan untuk
menghitung penyakit setelah pembedahan serviks. Sebuah analisis sensitivitas juga
dilakukan dengan menggunakan waktu 90 hari, dimana 91% dari subjek memiliki
pengobatan dalam waktu 90 hari.
Semua spesimen dari biopsi dan prosedur eksisi diuji selama 14 jenis HPV (6, 11,
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, dan 59) menggunakan assay berdasarkan pada
reaksi rantai polimerase. Semua spesimen jaringan dilakukan ulasan histopatologi oleh
patologi klinik, pada kelompok wanita yang di vaksinasi dan memiliki penyakit HPV.
Seorang wanita dianggap telah menggembangkan sampai akhir jenis vaksin HPV (HPV
6, 11, 16, atau 18) atau 10 jenis non-vaksin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51 , 52, 56, 58, atau
59) jika HPV DNA masing-masing terdeteksi di lesi yang sama yang didiagnosis oleh
panel patologi sebagai neoplasia intraephitelial serviks, neoplasia intraepithelial vulva,
neoplasia intraephitelial vagina, atau benjolan genital. Untuk analisis dari seluruh
penyakit, terlepas dari jenis HPV kausal, seorang wanita dianggap telah mengembangkan
sampai akhir jika dia mempunyai lesi yang didiagnosis melalui patologi tanpa
mempertimbangkan status HPV.
Dalam analisis (disajikan dalam tabel 2-4) seorang wanita dihitung hanya sekali
untuk setiap titik akhir (yaitu, sekali dalam setiap baris), tetapi seorang wanita mungkin
telah mengembangkan lebih dari satu titik akhir selama uji coba (yaitu, wanita dapat
muncul di lebih dari satu baris). Misalnya, seorang wanita yang didiagnosis dengan
serviks intraephitelial grade III lesi yang positif untuk HPV tipe 16, 31, dan 45 akan
dihitung sekali untuk (1) penyakit; (2) setiap penyakit serviks; (3) setiap serviks

intraephitelial grade II atau lebih buruk; (4) setiap serviks intraephitelial grade III atau
lebih buruk; (5) penyakit yang berhubungan dengan jenis HPV vaksin; (6) serviks kelas
intraepithelial grade I atau lebih buruk terkait dengan jenis HPV vaksin; (7) serviks
intraephitelial grade II atau lebih buruk terkait dengan jenis HPV vaksin; dan (8) serviks
intraephitelial grade III atau lebih buruk terkait dengan jenis HPV vaksin.
Wanita memberikan kontribusi pada orang selama bertahun-tahun pada resiko dari 60
hari setelah pembedahan awal atau diagnosis sampai hari pernyataan penyakit
berikutnya, atau, bagi mereka tanpa penyakit berikutnya, sampai hari kunjungan followup terakhir mereka. Kejadian, atau tingkat penyakit berikutnya, dinyatakan sebagai
jumlah wanita dengan hasil akhir per 100 orang tahun resiko. Perkiraan titik efikasi
vaksin (yaitu, pengurangan persentase titik akhir relatif) dan interval kepercayaan 95%
dihitung atas dasar kasus yang diamati dibagi antara vaksin dan penerima plasebo,
disesuaikan dengan waktu orang yang masih harus dibayar dalam setiap kelompok.
Kriteria untuk statistik yang bernilai signifikan (P <0,05) adalah setara untuk
memerlukan batasan yang lebih rendah dari interval kepercayaan untuk efikasi vaksin
diluar 0%. Prosedur bersyarat tepat digunakan untuk mengevaluasi efikasi vaksin dengan
asumsi bahwa jumlah kasus di kelompok vaksin dan plasebo adalah variable acak
Poisson independen.
Kaplan-Meier mengestimasi (interval confidence 95%) dari tingkat insiden
kumulatif untuk penyakit selanjutnya diplotkan dengan penghitungan kasus mulai dari
60 hari setelah pembedahan serviks atau vulva atau diagnosis penyakit vagina. Plot
bukan bagian dari analisis survival formal; tetapi plot memberikam demonstrasi visual
dari perbedaan tingkat insiden antara kedua kelompok vaksinasi dari waktu ke waktu.
Interval kepercayaan 95% untuk kejadian Kaplan-Meier pada interval enam bulan tidak
langsung dibandingkan dengan perkiraan efikasi vaksin. Keefektifan vaksin dihitung dari
prosedur bersyarat tepat dan termasuk dalam plot Kaplan-Meier sebagai referensi.

4. Hasil
Uji coba FUTURE I dan II secara kolektif mendaftar dan diacak dari 17.622
wanita. Populasi dianalisis untuk menentukan dampak dari vaksin HPV quadrivalent

pada penyakit selanjutnya yang ditunjukkan pada gambar 2. Dari 1.350 wanita
dimasukkan dalam analisis, hanya lima (tiga penerima placebo, dua penerima vaksin)
menerima kurang dari tiga dosis, dengan satu wanita di kelompok plasebo hanya
memiliki satu dosis, dan lain-lain menerima masing-masing dua dosis. Wanita-wanita ini
berhenti tahap vaksinasi karena kehamilan (dua perempuan), laktasi (satu), riwayat
medis (satu), dan alasan yang tidak diketahui (satu), tapi terus pada fase follow-up dari
penelitian ini.
Seperti yang diharapkan, lebih banyak penerima plasebo menjalani pembedahan
serviks untuk penyakit karena jenis HPV (n = 763) dari penerima vaksin (n = 587). Di
antara wanita yang menjalani operasi serviks, penerima vaksin mempunyai garis dasar
yang lebih tinggi secara numerik (pada hari 1 penelitian) prevalensi lesi intraephitelial
skuamosa (36,5%) dibandingkan dengan penerima plasebo (30,0%) dan prevalensi lebih
tinggi dari HPV DNA (70,1%) dibandingkan plasebo (62,0%) (tabel 1). Di antara wanita
yang memiliki diagnosa benjolan genital, neoplasia intraephitelial vulva, atau neoplasia
intraephitelial vagina, penerima vaksin juga memiliki dasar prevalensi lebih tinggi dari
penerima plasebo lesi intraephitelial skuamosa (27,0% berbanding 14,2%) dan HPV
DNA (65,9% berbanding 44,0% ) dan proporsi yang lebih rendah dari perokok atau
mantan perokok (36,7% berbanding 43,4%).
Penerima plasebo yang dirawat karena penyakit terkait HPV dalam uji coba klinis
ini beresiko peningkatan untuk mengembangkan penyakit yang terkait HPV berikutnya
(gambar 3). Dalam rata-rata hanya 1,3 tahun setelah pembedahan serviks (maksimum
tindak lanjut dari 3,7 tahun), kejadian penyakit berikutnya antara penerima placebo
adalah 12,2 per 100 orang-tahun berisiko, dan 5,2% (31/593) berkembang servikal
tingkat tinggi, vulva, atau penyakit vagina (kejadian 3,7). Dibandingkan dengan mereka
yang menjalani pembedahan serviks, mereka yang didiagnosis dengan benjolan genital,
neoplasia intraephitelial vulva, atau neoplasia intraephitelial vagina memiliki hampir tiga
kali resiko untuk mengembangkan setiap HPV terkait penyakit berikutnya (kejadian
31,0). Dalam rata-rata hanya 1,2 tahun setelah diagnosis awal vulva atau penyakit vagina
(maksimum tindak lanjut dari 4,0 tahun), 13,0% (55/422) dikembangkan serviks kelas
tinggi, vulva, atau penyakit vagina (kejadian 8,4). Untuk kedua analisis populasi, insiden
penyakit tingkat rendah berikutnya (benjolan genital, neoplasia intraephitelial vulvar atau
vaginal grade I; neoplasia intraephitelial serviks grade I) juga tinggi (10.1-26.1).

Vaksinasi dihubungkan dengan risiko yang berkurang secara signifikan dari


setiap HPV berikutnya yang berhubungan dengan penyakit setelah pembedahan serviks,
terlepas dari jenis HPV kausal, dengan 46,2% (95% interval kepercayaan 22,5% menjadi
63,2%) (tabel 2). Vaksinasi dihubungakan dengan risiko yang berkurang secara
signifikan dari penyakit serviks yang berikutnya (dengan 48,3% (95% interval
kepercayaan 19,1% menjadi 67,6%) untuk neoplasia ntraephitelial serviks grade I atau
lebih buruk) dan setiap penyakit serviks kelas tinggi berikutnya (64,9% (20,1% menjadi
86,3%) untuk neoplasia intraepitelial serviks grade II atau lebih buruk). Penurunan yang
signifikan dalam kejadian benjolan genital diamati (63,0% (10,3% menjadi 86,6%)).
Vaksinasi juga dihubungkan dengan resiko yang berkurang secara signifikan dari
penyakit berikutnya yang berhubungan dengan vaksin jenis HPV (79,1% (49,4% menjadi
92,8%)). Dampak pada penyakit vulva atau vagina terutama didorong oleh penurunan
kejadian benjolan genital. Penerima vaksin melihat penurunan 89,0% (54,9% menjadi
98,7%) dalam benjolan genital yang berhubungan dengan jenis vaksi HPV setelah
pembedahan serviks. Perkiraan efikasi vaksin adalah sama dalam analisis sensitivitas
yang digunakan pada interval 90 hari antara diagnosa penyakit pertama dan berikutnya
(lihat tambahan tabel 1 di bmj.com).
Seperti terlihat pada tabel 2, dua penerima vaksin dan sembilan plasebo
dikembangkan penyakit serviks yang terkait dengan HPV tipe vaksin setelah
pembedahan serviks pertama mereka. Dari dua wanita dalam kelompok vaksin, satu
mengembangkan neoplasia intraepitelial serviks gradeI dan lesi II yang terkait dengan
HPV tipe 16 setelah pembedahan. Wanita ini memiliki DNA positif untuk HPV tipe 16,
31, 56, dan 58 pada awal studi dan memiliki HPV tipe 16 dan 58 yang terdeteksi pada
spesimen bedah aslinya. Wanita kedua mengembangkan neoplasia intraepithelial serviks
grade I lesi yang terkait dengan HPV 18. Dia mempunyai DNA positif untuk HPV 18
pada hari 1 (dan negatif yang lain 11 diuji berisiko tinggi jenis HPV) tapi mengalami
electrocauterisation, jadi tidak ada spesimen bedah yang terjadi. Dari sembilan wanita
pada kelompok plasebo yang mengembangkan penyakit serviks yang terkait dengan
HPV tipe vaksin, enam (67%) tidak memiliki jenis vaksin HPV yang sama terdeteksi
pada spesimen bedah aslinya.
Tabel 3 menunjukkan kemanjuran vaksin untuk neoplasia intraephitelial serviks
grade I atau lebih buruk karena 10 berisiko tinggi, non-vaksin jenis HPV setelah
pembedahan untuk penyakit serviks. Vaksinasi dikaitkan dengan penurunan neoplasia

intraephitelial serviks grade I atau lebih buruk terkait dengan HPV3 1, 33, 45, 52, 58
(lima jenis HPV yang paling umum ditemukan pada kanker serviks setelah HPV16 dan
HPV18) oleh 56,6% (3,4% menjadi 82,3%) . Untuk jenis HPV individu, penurunan yang
signifikan diamati untuk HPV31 (88,4%, [18,6% menjadi 99,7%]). Penurunan persen
positif diamati selama tujuh jenis lainnya dianalisis, meskipun data tidak mencapai
signifikan secara statistik.
Gambar 4 menunjukkan perbedaan tingkat insiden dari waktu ke waktu untuk
penyakit berikutnya dan setiap vulva berikutnya atau penyakit vagina, terlepas dari jenis
HPV kausal. Di antara kedua penerima vaksin dan plasebo, insiden apapun HPV
berikutnya penyakit terkait (gambar 4A) belum mencapai puncak pada akhir studi, dan
perbedaan insiden antara kelompok vaksin dan kelompok plasebo meningkat pada setiap
interval enam bulan. Sebaliknya, kejadian vulva berikutnya atau penyakit vagina setelah
pembedahan serviks tampaknya telah mencapai puncak untuk kedua penerima vaksin
dan plasebo pada akhir studi (gambar 4B).
Vaksinasi dihubungkan dengan penurunan resiko pada penyakit HPV terkait
berikutnya, terlepas dari jenis HPV kausal, dengan 35,2% (13,8% menjadi 51,8%) (tabel
4). Untuk titik akhir yang berhubungan dengan HPV tipe vaksin, ada penurunan 64,4%
(41,6% menjadi 79,3%) pada setiap penyakit yang diamati. Gambar 4 menunjukkan
perbedaan tingkat insiden dari waktu ke waktu untuk penyakit berikutnya, dan setiap
penyakit serviks berikutnya, terlepas dari jenis HPV kausal. Di antara kedua kelompok
vaksin dan plasebo, insiden penyakit berikutnya (gambar 4C) dan penyakit serviks
berikutnya (gambar 4D) belum mencapai puncak pada akhir studi. Perkiraan efek vaksin
sama dalam analisis sensitivitas yang digunakan interval 90 hari antara pembedahan awal
atau diagnosis penyakit dan diagnosa penyakit berikutnya (tambahan tabel 2 di
bmj.com).
Dalam analisis sebelumnya, kita dianggap dampak vaksinasi secara kolektif di
antara wanita yang didiagnosis dengan benjolan genital , neoplasia intraepithelial vulva
grade I atau lebih buruk, atau neoplasia intraepithelial vagina grade I atau lebih buruk.
Jika kita mempertimbangkan hanya wanita yang didiagnosis dengan benjolan genital,
ada 134 vaksin dan 351 penerima plasebo. Rata-rata waktu untuk deteksi pertama dari
benjolan genital pada wanita adalah 1,4 tahun pada kelompok vaksin dan 2,1 tahun pada
kelompok plasebo. Dari wanita-wanita ini, 43,3% (58/134) penerima vaksin dan 14,8%
(52/351) penerima plasebo terinfeksi HPV tipe 6 atau 11 pada awal penelitian. Ketika

kami mengikuti wanita tersebut untuk benjolan genital berulang, vaksinasi dihubungkan
dengan kurang berulangnya benjolan genital yang berhubungan dengan HPV tipe vaksin
dengan 46,8% (10 kasus dalam vaksin kelompok berbanding 33 kasus di kelompok
plasebo), tetapi pengurangan tersebut tidaklah signifikan secara statistik.
Analisis serupa ditunjukan untuk vulva yang berulang atau penyakit kelas rendah
vagina (benjlan genital, neoplasia intraepithelial vulva grade I, atau neoplasia
intraepithelial vagina grade I). Ada 210 penerima vaksin dan 445 penerima plasebo yang
didiagnosis dengan penyakit kelas rendah. Vaksinasi dihubungkan dengan penurunan
risiko penyakit kelas rendah berikutnya terkait dengan jenis HPV vaksin dengan 60,3%
(21,7% menjadi 81,5%).
5. Diskusi
Hasil analisis subkelompok kami menunjukkan bahwa vaksinasi dengan vaksin
HPV quadrivalent dihubungkan dengan kejadian berkurangnya serviks berikutnya, vulva,
dan neoplasia intraephitelial vagina dan benjolan pada wanita yang telah didiagnosis dan
dirawat karena penyakit serviks dan vulva atau vagina. Setelah pengobatan untuk kelas
tinggi neoplasia intraepithelial serviks, wanita berada pada peningkatan resiko untuk
kanker serviks dalam jangka panjang, dan data kami menunjukkan bahwa mereka
beresiko untuk diagnosa penyakit premalignant dalam jangka pendek. Dalam waktu dua
tahun setelah pengobatan, mereka dengan vaksinasi terdahulu telah berkurang secara
signifikan resiko dari penyakit

serviks kelas tinggi berikutnya. Analisis kami juga

menunjukkan bahwa bagi wanita yang didiagnosis dengan HPV terkait dengan penyakit
vulva atau penyakit vagina, orang-orang dengan vaksinasi terdahulu telah secara
signifikan mengurangi resiko pengembangan penyakit terkait HPV berikutnya serta
penyakit yang terkait dengan jenis vaksin HPV (tipe 6, 11, 16 , dan 18). Bagi
pengetahuan kami, hal ini adalah hasil yang pertama pada wanita yang divaksinasi yang
telah menjalani pengobatan untuk penyakit yang terkait HPV.
6. Kekuatan dan kelemahan penelitian
Kami melakukan beberapa langkah untuk meningkatkan akurasi, reproduktifitas,
dan generalisability dari temuan kami. Kami menganggap semua titik akhir penyakit,
terlepas dari jenis HPV kausal. diagnosis histologis ditentukan oleh panel ahli patologi

10

ginekologi yang tidak sadar dari pengobatan wanita atau riwayat penyakit serviks atau
vulva. Generalisability ditingkatkan dengan mendaftarkan wanita dari baik negara maju
maupun negara berkembang dan dengan menggunakan algoritma manajemen standar
untuk pengobatan penyakit serviks dan lokal standar serviks perawatan untuk
pengobatan vulva atau penyakit vagina disease.
Selain mengukur dampak pada lesi prakanker, kami juga mengukur dampak pada
penyakit kelas rendah. Meskipun serviks kelas rendah dan vulva atau lesi vagina
dianggap sebagai manifestasi morfologi infeksi HPV, lesi ini berkontribusi pada beban
klinis dan ekonomi penyakit HPV. Sebagai contoh, kepada dampak psikososial dan
ekonomi dari benjolan genital yang besar dan mencerminkan, sebagian, rata-rata
transmisi dan kekambuhan yang tinggi rates. Lesi dan infeksi merupakan fenomena lokal
dari zona transformasi di serviks, yang benar-benar hilang karena pengobatan, sedangkan
penyakit vulvovaginal adalah infeksi lapangan (wilayah menular tidak benar-benar
hilang oleh pengobatan dan, karena itu, tingkat kekambuhan tinggi). Berbeda dengan
kanker payudara dan kanker serviks, tidak ada program skrining untuk kanker vagina dan
vulva, dan prekursor dari vulva dan vagina kanker sering tidak dikenali. neoplasia
intraepithelial serviks, vulva, dan vagina grade I dan benjolan genetital telah ditunjukan
mengandung berbagai risiko tinggi jenis HPV. Dalam penelitian ini, tingkat tertinggi dari
penyakit berikutnya yang diamati adalah grade rendah, dan vaksinasi cepat dan secara
signifikan mengurangi timbulnya lesi rendah tingkat berikutnya, khususnya di kalangan
wanita yang menjalani pembedahan serviks.
Data ini sejalan dengan penelitian terdahulu yang menyarankan manfaat
vaksinasi tidak terbatas pada kelompok sasaran utama muda, gadis biasa. Dalam niat
untuk melakukan analisis yang mengukur dampak dari vaksin HPV quadrivalent dalam
populasi campuran HPV naif dan HPV wanita yang terinfeksi, vaksinasi secara
signifikan mengurangi jumlah hasil abnormal dari tes papsmear dan prosedur seperti
kolposkopi, pemeriksaan biopsi, dan terapi definitif terlepas dari jenis HPV sebagai
penyebabnya. Penelitian lain menunjukkan vaksin HPV quadrivalent menghasilkan
respon anamnestik (diperbaharui produksi cepat antibodi pada pertemuan berikutnya
dengan antigen yang sama) pada wanita berusia 15-26 yang seropositif sebelum
vaksinasi, dan vaksin HPV quadrivalent mencegah infeksi ulang atau reaktivasi penyakit
yang berhubungan dengan vaksin jenis HPV. Misalnya, wanita yang telah membersihkan
infeksi HPV16 di masa lalu yang dilindungi dari pengembangan terkait penyakit HPV16

11

berikutnya. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa wanita yang terinfeksi


HPV tipe satu atau lebih jenis HPV vaksin yang menghasilkan manfaat residu dari
pencegahan vaksin HPV quadrivalent terhadap infeksi dan penyakit dari jenis-jenis HPV
yang mana wanita belum di ekspose. Vaksin ini juga efektif pada wanita hingga usia 45
tahun, dimana efikasi vaksin sebagai pencegahan penyakit yang berhubungan dengan
vaksin jenis HPV 92,4% (49,6% menjadi 99,8).
Analisis retrospektif ini diikuti dengan beberapa keterbatasan. Uji coba tidak
dirancang atau didukung untuk mengevaluasi efek dari vaksinasi setelah pembedahan
serviks atau diagnosis. wanita dengan riwayat terdahulu dari penyakit yang berhubungan
dengan HPV dikeluarkan dari sampel, sehingga kita tidak bisa langsung mengukur
dampak vaksin pada wanita yang telah menjalani pengobatan sebelum vaksinasi, karena
semua wanita dalam penelitian ini divaksinasi sebelum pengobatan. Sebagai pengganti,
kami mengidentifikasi wanita yang dirawat karena penyakit HPV terkait setelah
pengacakan dan mengikuti mereka untuk hasil penyakit tambahan. Dalam populasi
resiko ini relatif rendah (wanita sehat dengan rata-rata dua pasangan seksual seumur
hidup dan tidak ada riwayat penyakit HPV) resiko penyakit berikutnya setelah diagnosis
HPV terkait vulva atau penyakit vagina adalah sekitar tiga kali lebih tinggi dari setelah
pembedahan serviks . Meskipun alasan untuk ini tidak jelas, data kami menunjukkan
bahwa wanita yang didiagnosis dengan penyakit terkait HPV adalah kelompok berisiko
tinggi pada awal penelitian, karena hampir setengah dari wanita-wanita (44-70%)
terinfeksi dengan setidaknya satu dari 14 jenis HPV yang di uji, dan 14-37% memiliki
sitologi abnormal pada hari 1.
Ada ketidakseimbangan dalam beberapa karakteristik dasar (yaitu, pada hari 1)
sebagai hasil dari pilihan pasien yang menjalani pengobatan untuk penyakit serviks atau
vulvovaginal setelah vaksinasi yang mungkin mempunyai potensi bias dari hasil ini. Di
antara wanita yang memiliki diagnosis panel patologi vulva atau penyakit vagina,
penerima plasebo memiliki proporsi yang lebih tinggi dari perokok atau mantan perokok
(43,4%) dibandingkan dengan penerima vaksin (36,7%), dan wanita yang merokok
sekitar dua kali lebih mungkin sebagai non perokok untuk mendapatkan kanker serviks
Namun, faktor risiko yang paling penting untuk kanker serviks adalah infeksi oleh HPV
dan karena subsetting kami kepada mereka yang kemudian menerima pengobatan untuk
penyakit serviks atau vulvovaginal, penerima vaksin memiliki secara numerik hari
pertama yang lebih tinggi dari prevalensi DNA HPV dan hari pertama dari prevalensi lesi

12

intraepitel skuamosa dibandingkan dengan penerima plasebo. Meskipun ini bias


potensial, masih ada penurunan yang signifikan pada penyakit berikutnya untuk
penerima vaksin dibandingkan dengan penerima plasebo.
Penting untuk dicatat bahwa sebagian besar penyakit "pertama" terdeteksi di
kedua penerima vaksin dan plasebo adalah hasil dari infeksi ini yang ada pada hari 1, dan
bukan dikarenakan kegagalan vaksin. Hal ini juga penting untuk dicatat bahwa dampak
dari vaksin dalam mencegah penyakit berikutnya tidak menunjukkan vaksinasi yang
memberikan efek terapi. Meskipun ada kemungkinan bahwa beberapa penyakit serviks
terdeteksi setelah terapi definitif serviks residual, data ini menunjukkan bahwa sebagian
besar penyakit selanjutnya adalah dari infeksi dengan tipe HPV yang bukan tipe
penyebab lesi pertama. Sebagai contoh, kami menemukan bahwa enam dari sembilan
perempuan pada kelompok plasebo yang mengembangkan penyakit serviks yang terkait
dengan HPV tipe vaksin setelah pembedahan memiliki tipe HPV vaksin yang tidak
terdeteksi dalam spesimen bedah yang asli, hal ini menunjukkan bahwa lesi didiagnosis
setelah pembedahan adalah dari infeksi baru dan bukan dari penyakit residual. Empat
dari enam wanita pada kelompok plasebo yang mengembangkan neoplasia intraepithelial
serviks terkait dengan jenis HPV vaksin setelah pembedahan yang tidak dalam spesimen
bedah asli juga melaporkan setidaknya satu pasangan seksual baru dalam interval antara
pembedahan serviks pertama dan diagnosa penyakit berikutnya. Kami juga sebelumnya
menunjukkan bahwa vaksinasi perempuan yang negatif untuk 14 jenis HPV pada saat
pendaftaran mengurangi kejadian neoplasia intraephitelial serviks grade III atau lebih
buruk yang dihubungkan dengan 10 jenis HPV non-vaksin dengan 32,5% (6,0% menjadi
51,9%), dan analisis ini menunjukkan beberapa penyakit berikutnya yang dicegah adalah
karena perlindungan terhadap jenis HPV yang filogenetis terkait dengan jenis vaksin
HPV (6, 11, 16, dan 18). Meskipun mekanisme yang mendasari sebenarnya tidak secara
sepenuh diketahui, pengurangan yang diamati ini dirasakan signifikan secara klinis.

7. Kesimpulan
Saat ini, di Amerika Serikat dan negara-negara lain, pengujian HPV sebelum
vaksinasi HPV tidak direkomendasikan. Data sampai saat ini menunjukkan vaksinasi
HPV tidak mengurangi perkembangan ke serviks pra-kanker pada wanita dengan infeksi
yang sedang berlangsung, dan skrining kanker serviks dan manajemen yang sesuai harus

13

terus digunakan sebagai guidelines lokal. Penelitian kami menegaskan bahwa vaksinasi
tidak mengurangi perkembangan penyakit pada wanita yang terinfeksi HPV pada saat
dilakukan vaksinasi, tetapi perempuan yang dirawat karena penyakit dalam konteks studi
ini berisiko untuk mengembangkan penyakit berikutnya, dan vaksinasi menawarkan
manfaat yang cukup besar. Vaksin HPV profilaksis telah terbukti tetap berkhasiat untuk
setidaknya 10 tahun, dan maka dapat diantisipasi bahwa perempuan yang divaksinasi
akan terus mendapatkan keuntungan dari menurunnya resiko penyakit dalam jangka
panjang. Namun, hanya pengawasan jangka panjang pada populasi yang divaksinasi
dapat menentukan efektivitas populasi vaksinasi. Beberapa program untuk memonitor
baik keselamatan dan dampak vaksin HPV pada hasil penyakit tersedia.

14

Telaah Kritis
Jurnal yang diakses dari BMJ ini merupakan bagian dari kedokteran berbasis bukti
(evidence-based medicine) diartikan sebagai suatu proses evaluasi secara cermat dan
sistematis suatu artikel penelitian untuk menentukan reabilitas, validitas, dan
kegunaannya dalam praktik klinis. Komponen utama yang dinilai dalam critical
appraisal adalah validity, importancy, applicability. Telaah kritis meliputi semua
komponen dari suatu penelitian dimulai dari komponen pendahuluan, metodologi, hasil,
dan diskusi. Masing-masing komponen memiliki kepentingan yang sama besarnya dalam
menentukan apakah hasil penelitian tersebut layak atau tidak digunakan sebagai
referensi.
Evaluasi Jurnal
Telaah kritis meliputi semua komponen dari suatu penelitian dimulai dari komponen
pendahuluan, metodologi, hasil dan diskusi. Masing-masing komponen memiliki
kepentingan yang sama besarnya dalam menentukan apakah hasil penelitian tersebut
layak atau tidak digunakan sebagai referensi.
a. Latar belakang
Secara garis besar, latar belakang jurnal ini cukup memenuhi komponenkomponen yang harusnya terpapar dalam latar belakang. Dalam latar
belakang dipaparkan jenis vaksin yang digunakan dan kelompok mana yang
diuji dan dampaknya terhadap subkelompok tersebut. Tujuan penelitian juga
sudah dituliskan dalam latar belakang.
b. Tujuan Penelitian
Tujuan dari penelitan ini sudah cukup baik karena peneliti telah
memaparkannya secara jelas, yakni untuk mengetahui pengaruh vaksin
quadrivalent human papillomavirus (HPV) pada kelompok yang beresiko
setelah dilakukan prosedur eksisi pada penyakit neoplasia serviks
intraephitelial atau di diagnosis sebagai benjolan genital, neoplasia
intraephitelial vulva, atau neoplasia intraephitelial vagina

15

c. Metode Penelitian
Metode penelitian dalam jurnal terdiri dari populasi dan subjek, desain
penelitian, sampel, dan intervensi. Rencana analisis statistik tidak dipaparkan
lebih lanjut pada jurnal ini (hanya diperlihatkan pada lampiran).
d. Hasil Penelitian
Hasil penelitian dalam jurnal ini telah memenuhi komponen-komponen yang
harus ada dalam hasil penelitian jurnal. Pada hasil penelitian disajikan dalam
bentuk paragraf, tabel, dan grafik.

I. Study Validity
Research questions
Is the research question well-defined that can be answered using this study design?
Ya. Penelitian dengan menggunakan desain penelitian retrospektif ini dapat
menjawab tujuan utama dari dilakukannya penelitian, yaitu mengetahui pengaruh
vaksin quadrivalent human papillomavirus (HPV) pada kelompok yang beresiko
setelah dilakukan prosedur eksisi pada penyakit neoplasia intraepitel serviks atau di
diagnosis sebagai benjolan genital, neoplasia intraephitelial vulva, atau neoplasia
intraephitelial vagina.
Is the data collected in accordance with the purpose of the research?
Ya. Data yang diambil sesuai dengan tujuan penelitian yaitu mencakup 17. 622
wanita berusia 15-26 tahun yang diambil secara acak dengan perbandingan 1: 1
untuk vaksin atau plasebo, 2.054 yang mengalami operasi serviks atau didiagnosis
dengan benjolan genital, neoplasia intraephitelial vulva, atau neoplasia
intraephitelial vagina.

Randomization

16

Was the randomization list concealed from patients, clinicians, and researchers?
Ya, pada penelitian ini sampel yang diambil adalah seluruh subjek yang sesuai
dengan kriteria inklusi dan ekslusi.
Interventions and co-interventions
Were the performed interventions described in sufficient detail to be followed by
others? Other than intervention, were the two groups cared for in similar way of
treatment?
Ya, penelitian ini melakukan intervensi terhadap sampel penelitian dan dapat
diikuti oleh yang lain, serta mendapatkan perlakuan yang sama.
II.

Importance
Is this study important?
Ya, penelitian ini penting karena hasil penelitian ini untuk mengetahui pengaruh
pemberian vaksin HPV pada subkelompok wanita dengan penyakit serviks dan
vulva yang belum diketahui sebelumnya. Oleh karena itu hasil penelitian ini
penting untuk dijadikan referensi.

III.

Applicability
Are your patient so different from these studied that the results may not apply to

them?
Tidak. Pasien pada penelitian ini cukup menggambarkan populasi pasien di
Indonesia. Penjelasan mengenai sampel penelitian dijelaskan dengan baik didalam
jurnal. Oleh karena itu penelaah berkesimpulan bahwa hasil penelitian ini dapat
digeneralisasikan.
Is your environment so different from the one in the study that the methods could
not be use there?
Tidak, penelitian dengan metode penelitian ini dapat diterapkan di Indonesia.
Kesimpulan: Jurnal ini valid, penting, dan dapat diterapkan sehingga jurnal ini
dapat digunakan sebagai referensi.