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INMUNIDAD FRENTE AL VIRUS DEL DENGUE

infeccin arboviral
50 y 100 millones de infecciones cada ao en pases tropicales y
subtropicales
Una de las ms importantes infecciones arbovirales
cuatro serotipos inmunolgicos circulan en Asia, frica y las
Amricas.

VIRUS DEL DENGUE

El virus del dengue (DEN) es un arbovirus del gnero Flavivirus de


la familia Flaviviridae.
Posee cuatro serotipos inmunolgicos: DEN-1, DEN-2 (causa paralisis
y muerte), DEN-3 ( causa alteraciones motoras, del tronco muscular
y fuerza) y DEN-4
virus envuelto de lpidos que contiene un genoma de ARN
monocatenario.
El virus del dengue induce una menor produccin de IFN 1 y STAT
(transmisor de seales activadores de transcripcin).

TRANSMISION DEL DEN


Es transmitido por los mosquitos Aedes aegypti y Aedes albopictus
Entran en clulas diana por endocitosis mediado por el receptor y
circulacin de endosomas, lo que lleva a cambios estructurales
importantes sobre su glucoproteina viral (responsable de inducir la
unin del virus con las membranas de la clula diana).
Dentro de la celula diana se libera el ARN viral (codifica un precursor
de una poliproteina de aprox. 3400 AA este poli pptido procesara
la post-traduccion por seales de celula diana y la proteasa
NS2B/NS3 del virus para producir 3 proteinas estructurales y 7
proteinas no estructurales). Las protenas estructurales forman la
partcula viral mientras que las protenas no estructurales (NS1,
NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5) participan en replicacin del
ARN viral, ensamblaje del virus y modulacin de las respuestas de la
clula husped.
REPLICACION DEL VIRUS

El virus del dengue requiere autofagia para una replicacin eficiente.


se produce generalmente en las membranas de clulas del husped
inducido por el virus.
Se da en bazo, medula sea, linfonodos y musculo ( fuentes de
replicacin)

ASPECTOS CLNICOS E INMUNOLGICOS DE LA ENFERMEDAD

Asociado a una fuerte respuesta inmune innata y adaptativa.

Resolucin de la infeccin ocurre normalmente dentro de 4 a 7 das


Despus de la infeccin, comienza a desarrollarse un sndrome
sistmico febril agudo que corresponde al sndrome de shock del
dengue (DHF/DSS) el cual es
autolimitado.
La infeccin primaria en nios mayores y adultos normalmente lleva
a fiebre del dengue (DF) que pueden incluir el dolor de cabeza, el
dolor retro-orbital, la mialgia y de vez en cuando manifestaciones de
hemorragia. Y en pacientes recin nacidos y ancianos,
ocasionalmente puede desarrollar dengue hemorrgico.
Esto se debe porque va haber un aumento de enzimas hepticas
[aspartato aminotransferasa / alanina aminotransferasa (AST/ALT)] y
trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100 000 clulas/mm3)
son ms severas en fiebre hemorrgica del dengue (DHF).

En forma general, tambin se observa:

Sndrome de permeabilidad vascular


Reaccin cruzada contra anticuerpos
Trombocitopenia
Fiebre hemorrgica ( EN RE-INFECCION)
Shock
Dao heptico

Dengue Hemorrgico:

Viremia
Trombocitopenia
Hemoconcentracin
Hipernocicepcion mecnica
Aumento de la permeabilidad vascular
Hipotensin
Hemorragia tisular
Aumento de los niveles de citosinas y quimiocinas

CARACTERISTICAS INMUNOLOGICAS

El antgeno viral entra en contacto con las clulas presentadoras


de antgenos que son Clulas diana que estn en el sitio de la
picadura de mosquito: clulas de Langerhans, las clulas
drmicas y las clulas dendrticas intersticiales.
Estos antgenos virales tienen patrones moleculares asociados a
patgenos y estos patrones interactuaran con sus receptores de
reconocimiento de patrones ejemplo: DC-SIGN o CD209 (nointegrina de adhesin intercelular especfica-de-clula dendrtica
ligada-a-molcula-3, est en la superficie de la membrana de la
clula dendrtica) y el receptor de manosa (CD206) han sido
descritos como hospederos potenciales para la entrada de virus.
Ellos permiten que las CPA reconozcan al antgeno viral.
Incremento de TNF

EVASION VIRAL
Inmunidad innata
Existen familias de receptores de citoquinas, dentro de ella estn: la
clase I y II, estos activan la traduccin de seales; donde participan
la STAT 1 y STAT 2 que son traductores de seales y activadores de
transcripcin.

STAT 2: EL MAS IMPORTANTE componente clave del mecanismo


de proteccin contra infeccin por DEN.
Cuando el TNF- nos defiende ante una respuesta viral, se une a
su receptor especifico de citoquina que es el STAT 2, este
receptor va a estimular la traduccin de seales y va a generar

un bloquea en la replicacin viral a travs de la estimulacin de


expresin de genes.
Algunos virus tiene la capacidad de bloquear a los STAT, sin
embargo si solo se produce inactivacin de STAT1 mediada por
DEN, por s sola no es suficiente para neutralizar respuestas
antivirales.
Inmunidad adaptativa
la infeccin de clulas dendrticas por DEN, activa intensamente a
las clulas T CD4+ y CD8+.
Existe mayor rodamiento de leucocitos, adhesin de estos a
vasos sanguneos menngeos e infiltrado de clulas inmunes en el
cerebro.
La activacin de linfocitos T conduce a la produccin de
citoquinas pro inflamatorias (TNF-, TNF-)
IFN de tipo I (IFN-a y IFN -b) , son principales en infeccin por DEN
conducen al establecimiento del estado antiviral que restringe la
diseminacin del virus en las clulas del hospedero. Mediante su
unin al receptor de interfern / (IFN-/) en la superficie
celular, estas citosinas inducen una respuesta de resistencia a la
replicacin viral.

EXTRA:
CASOS MS GRAVES: Los infantes con SSD (Sndrome de Shock por
Dengue) tenan ms clulas Natural Killer CD 69+ y linfocitos T CD4+ y
CD8+ comparndolos con aquellos que slo presentaban FDH (Fiebre del
Dengue Hemorrgico) sin SSD.
EN UNA INFECCIN PRIMARIA HETEROLOGICA
SE DA FIEBRE HEMORRAGICA
Clulas Natural Killer Y LINFOCITOS T CD8+ liberan granzimas y
perforinas las cuales destruyen las clulas y predispone el avance de
la enfermedad. Por tanto, nos encontramos en el patrn TH1 (Donde
participan las citoquinas: INF- GAMMA, TNF-ALFA, IL-2, CCL4 O MIP1BETA).
Las clulas T CD8+ especficas al serotipo del DEN de una infeccin
previa parecen ser expandidas preferencialmente durante una
segunda infeccin.
CITOCINAS Y QUIMIOCINAS Aumentan la permeabilidad vascular,
llevando a la filtracin de plasma en fiebre hemorrgica del
dengue (DHF).
MIP-1 (protena inflamatoria de macrfagos 1 beta estimula
la atraccin de mas linfocitos) y MCP-1 (Protena Quimiotctica de
Monocitos 1) son protenas que reducen las uniones estrechas
celulares del endotelio vascular en enfermedades inflamatorias.

Los Ac son heterlogos no neutralizantes (no van a destruir al Ag


viral en una segunda infeccin, van a formar complejos inmunes
y forman el PROCESO ADE).

EXTRA: El 90% de los casos de FDH y SSD estn asociados a


infeccin secundaria por un serotipo heterlogo, mientras que el
10% restante resulta de una infeccin primaria.
EN UNA INFECCIN SECUNDARIA HETEROLOGICA

Presencia de clulas B de memoria (generados por la


infeccin primaria).

Expansin clonal de linfocitos TCD8+ con una gran cantidad


de anticuerpos (Ig)

PROCESO ADE (Intensificacin dependientes de Ac):


El Ac reconoce los eptopes virales y se une a este formando
complejo inmune (virus y anticuerpo no neutralizantes). Cuando
estos se unen a su clula diana (son esencialmente monocitos y
macrfagos), las cuales expresan receptores para la porcin Fc de
los anticuerpos, a travs de endocitosis. Dentro de la celula
diana, este complejo inmune potencia la infeccin.
EXTRA: EL DEN en Dengue Hemorrgico (peor estado) genera un gen
NC1 el cual va alterar la membrana endotelial del capilar porque va a
interactuar con la modulacin del glucocalix y esto va a liberar parasulfato
causando un aumento de la permeabilidad vascular. Esto conduce a la fuga
del plasma sanguneo y protenas de coagulacin, generando una
trombocitopenia y leucopenia.

QUIMIOCINA

EFECTO

CCL2

Recluta monocitos, clulas T de memoria, clulas


dendrticas en inflamacin
Estimula la produccin de IL- 2

CCL5 (RANTES)

Quimitctico para clulas T, eosinfilos, basfilos,


recluta leucocitos en inflamacin

CXCL1

Recluta neutrfilos

CXCL2

Recluta polimorfonucleares

TNF-a

Activador del endotelio vascular, incrementando


su permeabilidad e infiltracin

IFN- gamma

Activador de macrfagos

CITOCINAS Y QUIMIOCINAS
QUIMIOCINAS: Miembros de una familia estructuralmente relacionada
de citoquinas implicadas en el trfico de leucocitos durante la infeccin
y la inflamacin.
QUIMIOCINAS CC: familia ms abundante, su expresin domina
sobre la expresin de quimiocinas CXC durante infecciones virales y
Sus receptores se expresan en la superficie de los leucocitos y son
receptores acoplados a protena G que contienen siete dominios
transmembrana.

Quimiocinas /
Receptores

CCL2 (MCP-1, JE),


CCR2

CCL3 (MIP-1)

CL4 (MIP-1)

Sistema experimental

La sangre humana, las


PBMC humanas,
PBMC / HUVEC, ratones
(DENV - 2 P23085)

PBMC humano,
Monocitos / macrfagos
humanos,
ratones (DENV - 2 P23085)

Sangre humana, PBMC


humano, KU812 o HMC1 clulas de mastocitosbasfilo humano

Observaciones
patolgicas
Aumento de la
permeabilidad y trastornos
de las uniones estrechas
de las clulas del endotelio
vascular humano;
hipotensin; asociacin con
DF y DHF; dao heptico y
shock.
Clnicamente causa
hemorragia
Se requiri un virus
competente para la
replicacin para inducir
MIP-1; asociacin con DF
y DHF; fuerte
Influencia sobre la
respuesta inmune
temprana despus de Reinfeccin de dengue; dao
heptico y shock.

Asociacin con la
gravedad de la infeccin
heterloga secundaria;
papel de los mastocitos
en la iniciacin de las
respuestas del husped
dependientes de

CCL5 (RANTES),
CCR5

Clulas endoteliales
humanas, Hepatocitos /
HepG2, KU812 o HMC-1,
lneas de mastocitosbasfilos humanos,
ratones (DENV-2
P23085)

CCL17/22, CCR4

PBMC humano, biopsias


de hgado humano,
ratones (DENV-2
P23085)

CLULAS NKT

a. Invariables (tipo I)

quimiocinas a la
infeccin por el virus del
dengue; se observaron
niveles en pacientes con
dengue leve. Tambin
asociado a las
velocidades de
circulacin de clulas
CD56+ NK.
Asociacin con
activacin del
complemento, induccin
de quimiocinas, muerte
celular apopttica y fuga
vascular de corta
duracin; Dao heptico
y ADE, activacin de las
clulas T.
Asociacin con lesin
tisular y choque en la
infeccin experimental;
Influencia en la funcin
efectora de las clulas T
CD8 + y migracin al
hgado.

Constituyen una poblacin heterognea de linfocitos T(alfa y beta)


no convencionales que reconocen antgenos lipdicos extraos y
propios (glicoproteinas) a travs de sus receptores de clulas T
(TCR).
Las respuestas de las clulas NKT mediadas por TCR estn
restringidas por CD1d.
un miembro de la familia de protenas no polimrficas que
presentan antgeno CD1 que promueve la presentacin de
antgenos lipdicos endgenos y derivados de patgenos a la TCR.

La activacin de clulas iNKT por molculas como la a-galactosilceramida (a-GalCer) de lpidos de alta afinidad, induce la produccin
robusta de citoquinas asociadas a Th1 (IFN-c), Th2 (IL-4) y Th17 (IL-17,
IL-22) que pueden influir en las respuestas inmunitarias en curso
durante la infeccin
Las clulas NKT murinas estn presentes en grandes cantidades en el
hgado (10-30% de clulas T intrahepticas).
ROL DE MOLECULAS INMUNITARIAS

1- El mosquito infecta al husped a nivel de epidrmico


2- Diseminacin de la respuesta inflamatoria a travs de:
Produccin de quimiocinas : va causar dao tisular y
reclutamiento de leucocitos
Reclutamiento de leucocitos: El hgado bazo y sangre son fuentes
de replicacin viral e inflamacin, sin embargo en bazo y sangre
va a ver ms que toda la reactivacin de leucocitos.

Cel. TH17 y cel. TH22: van a estar expresados en receptores


CCR4 donde van a liberar y producir la IL 22 (ROL
REGENERATIVO Y PROTECTOR HEPATICO).
Plaquetas: van a liberar micro-partculas que van a depender
de la liberacin de la IL-1BETA, ya que ellos van ayudar a que
se incremente la permeabilidad vascular
y en una
amplificacin de la inflamacin
TODO ESTO VA A CAUSAR: reactivacin de linfocitos con posterior
reclutamiento de estos en el hgado.
A nivel heptico, las
cel. natural killer invariantes (su
principal fuente es la IL 22) van a causar dao tisular y cel. T
gamma y delta producen IL17 (Causa activacin de neutrfilos y
respuesta inflamatoria diseminada).
Respuesta inflamatoria diseminada: IL17 Y citoquina CC
NOTA: la IL22 compensa la accin de IL17

VACUNA

Es difcil generar una vacuna para


los 4 serotipos.
Principal candidato: Chimerivax.
No hay una especfica.