Capitulo 7 Definicién de la normalidad en medicina Juan José Calva Mercado CASO CLINICO Unr2ren de 41.antos consulta al médico debldo a que desde hace seis ‘meses se ha sentido cada vez mas cansado y apatico. Es un paciente obeso sin hallazgo clinico alguno que llame la atencién en la exploracion fisica. El examen de orina muestra rastros de glucosa y la glucemia en ayuno es de 105 mg/100 mi. El médico lo cita para realizar una prueba de tolerancia a la glucosa y el resultado, 2 h después de una carga oral de 100 g de glucosa, es de 150 mg/ 100 mullilitros. El interés del clinico es saber el significado del resultado de la curva de tolerancia a la glucosa. ,Es esta concentracién anormal? 2Es este individuo diabético? Esto leva a preguntarse: ga partir de qué clfra de glucemia, 2 h después de una carga oral de glucosa, se Justifica catalogar a alguien como enfermo e iniciar un tratamiento especifico? En la prictica e investigacién clinicas, el término “normal” es de uso rutinario. Asi, el médico y el investigador clinico suelen formularse las sigulentes preguntas: gui hallazgo clinico determinado indica enferme- dad? o gla clfra de un examen de laboratorlo obtenlda de cierto individuo es normal o anormal? Por ello, conviene revisar los conceptos que suelen fundamentar la demarcacion entre los términos “normal” y “anormal”, asi como las limitantes y problemas pricticos inherentes a los métodos, utilizados en este proceso. En la presente revisién se analizaran dos enfoques conceptuales que a menudo se usan en la definicién del término “normal”. Enel primero, dicho término es sinénimo de usual o frecuente, sin que necesariamente se asocie con ausencia de un estado mérbido. Lo “anor- mal’, por el contrario, es sinénimo de lo infrecuente o poco usual. En otras palabras, “normales” son las caracteristicas clinicas (o los valores de una medicién) que se encuentren dentro de los limites de un espectro de caracteristicas (0 valores) que por su frecuencia son los esperados 0 usuales en una poblacién de referencia. Este enfoque, de orientacién, fundamentalmente estadistica, se denomina definicién aislada (o univa- 99100 . EPIDEMIOLOGIA rlada) de normalidad, puesto que el deslinde de lo usual 0 frecuente se hace tomando en cuenta sélo la distribucién de los valores de la medicién, sin referencia alguna al estado de bienestar, actual o futuro, de los individuos. Esta demarcacion cas! siempre se basa en algin modelo matemitico teérico, como la distribucién de Gauss. En el segundo enfoque. de orientacién predominantemente médica, lo “normal” es sinénimo de sano. Es decir, se habla de normalidad cuando Ia caracteristiea clinica (0 el valor de la prueba de laboratorio) se ajusta a una norma o juicio de valor de lo que constituye el estar sano, sin que necesariamente sea lo usual. Este enfoque se denomina definicion correlacionada (o multivariada) de normalidad, ya que asocia el intervalo de mediciones de una variable con algin atributo biologico. De esta manera, se dice que clerta caracteristica clinica ¢s “anormal” cuando corresponde a una manifestacion de enfermedad (definida segin.criterios biolégicos), cuando predice mayor riesgo de padecer dicho padecimtento ‘0 cuando justifica la administracién de determinada medida terapéutica. En resumen, lo “normal” como expresién estadistica (definicién aisla. da) representa lo usual o comtin, y no necesariamente el estado ideal de salud, mientras que lo “normal” como expresién médica conlleva la connotacién de buena salud (0 de ausencia de enfermedad), lo cual es independiente de la frecuencia con que ocurre esta condicién ideal en una poblacién y un momento dados. A continuacién se discutiran con mayor profundidad los origenes y limitantes de cada uno de estos dos enfoques en la definicién de la “normalidad”. CONCEPTO AISLADO DE NORMALIDAD En este enfoque, la definicién de lo normal se basa en un concepto estrictamente univariado, que se genera al delimitar un intervalo de valores dentro de la totalidad del espectro de una sola variable (0 medicién), por ejemplo, peso, talla o concentraciones séricas de alguna sustancia quimica. Los valores limite demarcan una zona que representa lo habitual o usual, casi siempre tomando como base un concepto estadistico o un modelo matematico en particular. ‘Al haber decidido que la “normalidad” se delimite de esta manera, el siguiente paso es elegir un método matematico para definir los valores numéricos que dividirén la zona “normal” de la “anormal”, asi como seleccionar el grupo de individuos en quienes se haran las mediciones de la variable en cuesti6n. De esta manera, la decision estadistica de cual sera el intervalo de lo “normal” implica definir tamafo, localizacion y simetria de esta zona de demarcacion, Definir el tamafio en la zona se reflere a contestar las siguientes preguntas: equé proporcion de los valores, en una serie de mediciones, se consideran como valores “normales” o habituales, y qué proporeién como valores “anormales” 0 no habituales? Dicho de otra manera, qué tan poco comin debe ser la medicién para que se considere como “anormal”? La costumbre es que estas preguntas se resuelvan mediante la estrategia estadistica propuesta por Sir Ronald Fisher, quien en algunaDEFINICION DE LA NORMALIDAD EN MEDICINA 101 ocasién sugirié que se considerara 95% de los valores en la zona central como lo comin y el 5% restante como Io no habitual. Lo curioso es que esta propuesta para el deslinde de lo infrecuente se realizé en el contexto del proceso de la inferencia estadistica y en la definicién del valor de p, y sin tener absolutamente nada que ver con la definicién de normalidad en medicina, Lo absurdo es que, a raiz de que los clinicos han estado expuestos durante afos al valor de 0.05 como Ia effra magica que define a la significancia estadistica, han vivido en una especie de condicionamiento que ha Ilevado a aceptar acriticamente este poreentaje como el dictam!- nador de qué es lo anormal en el quehacer médico cotidiano. El siguiente paso es defintr la localizacién, dentro de la distribucion de los valores en su totalidad. de este 5% considerado como la zona de *anormalidad”. Es decir, 2estara esta zona en un solo extremo (y,en cud) © en ambos extremos del espectro de valores? gHabra una sola demar- cacién por arriba (0 por abajo) de la cual todos los valores seran los “normales” (0 los “anormales’}? O bien, ghabré dos lineas de demarcacién que formen una zona central de “normalidad” y dos zonas extremas en donde se encontrarén los valores “anormalmente” altos y bajos? St la decisién es que la zona de 5% (de valores “anormales”) se divida en una zona superior y otra inferior, entonces debe decidirse la simetria de la zona central (0 de “normalidad”). Dicho de otra forma, gla zona se escindira stmétricamente, con 2.5% de los valores en cada extremo del espectro? O bien. zambas partes seran desiguales, por ejemplo, 1% de los valores en un extremo y 4% en el otro? Generalmente, y con base en razones puramente estéticas, la division es equitativa y se coloca 2.5% de los valores en cada extremo (fig. 7-1). Zona de anormalidad (2.5% bimarginal), Proporcién de individuos Zona de anormalidad (6% unimarginal) / Fig, 7-1. Definicién unimarginal de anormalidad en comparacién con bimarginal Zona de normalidad,102 EPIDEMIOLOGIA A continuacién se decide con base en qué modelo matemitico se escogerd la zona de “normalidad”. Quizé la definicién mas comin de “normalidad” es la que asume que los valores de determinada medicién para todos los individuos (0 para un grupo de gente presumiblemente normal o clerta poblacién de refe- rencia) se ajustan a una distribucidn tedrica especifica conocida como distribucién normal o gaussiana. Ello, de tal modo que los valores incluidos dentro del intervalo que comprende dos desviaciones estindar por arriba y por debajo de la media (que constituirdn 95% de todos los valores del espectro) se consideran como “normals”; asi, queda 2.5% de los valores restantes, ubleado en cada extremo de la curva, como las cifras consideradas “anormales” (fig. 7-2). Sin embargo, utilizar este enfoque estadistico en la definicion de normalidad conileva una serie de limitaciones y problemas conceptuales, que en clertas circunstancias lo vuelven una Solucién impractica o dan. origen a fenémenos sin sentido, Algunas de estas limttaciones son las siguientes: 1. Al calcular en forma univariada el intervalo de lo normal, los datos con frecuencia se obtienen de un grupo de individuos que se seleccionan en forma deliberada porque son sanos o “médicamente normales*. Sin embargo, no obstante lo sano que puedan ser estos Moda 4 3 aoe Deniaions 1g |g | 1 eigetnes Lag fag IMP al gl I tot | ! 1 1 It ! i | bot Lead | Porcentaje | ' | a t ! Fig. 7-2. Distribucién tedrica de las mediciones segiin la “ley de los errores” Propuesta por Gauss (distribucién gaussiana).DEFINICION DE LA NORMALIDAD EN MEDICINA 103 sujetos, 5% de ellos se considera “anormal” después de la particlon estadistica. Lo absurdo de esta tactica es que puede haber gente sana en apariencia pero con una enfermedad latente, que sin embargo registre valores dentro de lo habitual; o bien, que existan personas en verdad sanas con valores particularmente extremos. Para evitar las confusiones que esta situacion puede causar al construir registros de normalidad, hay quien sugiere que se evite el término “normal” para esta zona de demarcacién y mas bien se utilice el término de “zona de valores habituales”. Cabe examinar los sigulentes ejemplos y reflexionar acerca de ellos: @. Para establecer el intervalo de valores “normales” de hemoglo- bina, que permita diagnosticar anemia, surgiria la tendencia a medir este compuesto en una determinada poblacién. 2Qué pasaria si esta poblacién viviera en una zona endémica de uncinariasis y desnutricién? Es evidente que los valores habi- tuales no necesariamente corresponderian a un estado de salud ideal. En nifios y mujeres embarazadas pueden observarse valores de hhemoglobina que, segin las cifras “normales" de referencia tomadas de poblaciones de adultos, deberian interpretarse como de individuos anémicos; no obstante, estas concentraciones se han aceptado como “satisfactorias” debide a que ocurren con frecuencia. Esto ha dado lugar al término de “anemia fisiolég\- ca”. Tal situacion plantea la siguiente Interrogante: gqué tan sanos (0 enfermos) son los sujetos con “anemia fisiol6gica”? Una manera de responder consistiria en evaluar en qué medida se logran aumentar los valores de hemoglobina al proporeionar suplementos de hierro a estos individuos, ademas de mejorar su salud (obtentendo incremento en el crecimiento corporal y en la proteccién contra infecciones respiratorias en los nifios y menor incidencia de infecciones posparto en las embarazadas 0 muertes perinatales en sus hijos). ¢. La Organizacién Mundial de la Salud considera que hay anemia cuando las concentraciones de hemoglobina (Hb) en sangre periférica estan por debajo de 12 g/dl en mujeres adultas no embarazadas. En un estudio realizado en el Reino Unido, se encontré que en 920 mujeres no embarazadas de 20 a 64 afios de edad, 11% tenia valores por debajo de 12 g/dl. gEs posible segurar que realmente dichas mujeres estan enfermas? La respuesta “logica” a esta pregunta seria que la anormalidad de estos casos estaria en funcién de la asociacion entre cifras “bajas" de hemoglobina y presencia de ciertos sintomas (fatiga, mareos e irritabilidad), 6 bien alguna enfermedad grave subya- cente, Lo interesante es que este grupo de pacientes inglesas, en primer lugar, presenté dichos sintomas con una frecuencia semejante a la que se encontré en otras mujeres con valores de Hb por arriba de 12 g/dl; en segundo lugar, al proporclonar suplementos de hierro oral los casos con Hb de 8 a 12 g/dl,104 EPIDEMIOLOGIA ccurrié un incremento promedio de 2.3 g/dl de Hb, sin que existicra diferencia en la mejoria de los sintomas en compara- cién con las mujeres que s6lo habian recibido placcbo. Asi, es muy posible que tinicamente las elfras de Hb debajo de 8 g/dl (lo que ocurrié en menos de 1% de estas pacientes) puedan considerarse en realidad como “anormales” desde un punto de vista biolgico, puesto que quienes las presentaron tuvieron mayores sintomas de anemia y en verdad obtuvieron un indis- cutible beneficio clinico tras la suplementacién (Elwood). @. En Ia poblacion estadounidense, el promedio de peso corporal relativo (es decir, del peso para la estatura corregido para la edad) no es el ideal desde el punto de vista de la expectativa de vida, ya que la frecuencia de hipertensién (muy relacionada con sobrepeso) es mayor que en poblaciones de menor peso corporal relativo. Asimismo, la dieta “normal” del estadounidenst comin, que incluye ingesta promedio de grasa de 40%, no es la ideai segtin la perspectiva del riesgo de enfermedad coronaria (Simon- son). €. Por iiltimo, imagine una poblacién donde el bocto es endémico. n tal caso, la ausencia de esta enfermedad seria “anormal” segiin una definicién puramente estadistlca. Estos dos tltimos ejemplos llevan a concluir de nuevo que lo comin no es necesariamente lo ideal desde la perspectiva médica. Cuando Ia normalidad se define en forma exclusiva con base en los limites estadisticos de 95%, aumenta la probabilidad de que una persona sana (en quien se realiza una serle de pruebas de escruti- hilo), presente algiin resultado “anormal” unleamente por razones debidas al azar, conforme se llevan a cabo las pruebas. Suponga que a dicho sujeto se le efectitan cinco pruebas de laboratorio: hematécrito, recuento de leucocitos y concentraciones séricas de colesterol, sodio y fosfatasa alcalina. Debido a que al realizar cada una de las pruebas este individuo tlene 95% de probabilidades de ser catalogado como normal, la probabilidad de tener valores normales en las cinco pruebas (si éstas ocurren en forma indepen- diente} se reduce a 77% (0.95° = 0.77). Dicho de otro modo, en lugar de tener sélo una probabilidad de 5% de presentar un examen anormal mediante una prueba tnica, una persona sana tlene 23% de posibilidades que al menos un examen resulte anormal, des- pués de realizarle cinco pruebas de laboratorio. Si todos los valores mas alla de un limite estadistico establecido arbitrariamente se consideraran “anormales", entonces la preva: lencla de todas las enfermedades en la poblacién general seria la misma, casi siempre de 5% lo que no tiene ningiin sentido blolégico. La mayoria de las variables biolégicas no se distribuye de acuerdo con la curva de Gauss y mas bien lo frecuente es que tenga distribucién asimétrica, es deetr, que no presente la forma clisica unimodal, simétriea y “en campana” del modelo de Gauss (fig. 7-3). Seguramente esta disparidad es consecuencia de otra adopeiénDEFINICION DE LA NORMALIDAD EN MEDICINA 105 Irreflexiva de un concepto matemitico por parte de los médicos: a prinelpios del siglo XIX, el matemitico. fisico y astronomo aleman Johann Carl F, Gauss propuso su famosa “ley de los errores” que, en resumen, establece que st un mismo objeto se mide de manera repetida, la distribucién de estas mediciones se aproxima a la ya menelonada distribueién teérica, simétrica y en forma de campana, llamada “normal” o gaussiana. De lo anterior surge el siguiente cuestionamiento: qué relacién hay entre la descripelén tedrica del error aleatorio durante el proceso de medici6n y la distribuctén de las enfermedades en los seres humanos? La consecuencia de dicha disparidad es que al establecer una zona central (de 95%) a partir de la media + 2 desviaciones estandar, sucle suceder que los valores que delimitan lo normal estén totalmente distor- sionados 0 carezcan por completo de sentido biologico. Por éjemplo, suponga que en un grupo de nifios y adolescentes la media en la duracion de actividad de un episodio de flebre reumatica es de 109 dias, con una desviacion estandar de 57 dias. De acuerdo con la definicién gaussta- na de normalidad, al sumary restar 114 dias (2 «57 ~ 114) al valor medio de 109 dias, el valor habliual de la duracién de episodio reumatico varia de 223 dias a un valor negativo (-5 dias), lo que resulta ilégico por completo. ‘Con el objeto de evitar este ultimo problema se han sugerido las dos soluciones sigulentes: ‘Transformar los datos originales a otro tipo de valores, por ejemplo, a sus respectivos logaritmos, raiz cuadrada y arcos/senos, de » » » 10 1 2 “0 to oo 20-40 00 WO 19 10 5 meg Unidad 5» ® Gucose 3} Hemosicina » oinmaion » ° to wo tom 89 toa 1a tb 8 smo t00 mt 00m! Fig. 7-3. Distribucién de la frecuenci ‘Martin HF et al: Normal values in cli de algunas mediciones clinicas. (Tomado de: al chemistry. New York: Marcel Dekker, 1975.)106 EPIDEMIOLOGIA, manera que dichas cifras presenten distribuci6n gaussiana. Post riormente se calcula la media. la desviacion estandar y el intervalo de lo normal de los valores ya transformados. Sin embargo, aunque valida, esta es una solucion impractica, pues implica transformar en cifras diferentes las medidas originales que el clinico esta acostumbrado a manejar. 2. Usar percentilas, de manera que se hace'easo omiso a la forma de distribuci6n de los datos y se organizan por valores Jerarquicos en orden ascendente de menor a mayor; Iuego se localiza la zona central (95%) de los valores observados y se buscan las percentilas 2.5 (que delimita 2.5% de valores en el extremo inferior) y 97.5 (que delimita 2.5% de valores en el extremo superior). Este procedi- miento es simple, realista y directo, no requiere transformacién de datos, no presupone determinada distribucién tedrica de la fre~ cuencia de los valores ni se basa en pardmetros garissianos. ‘Ademas, a través de esta técnica se obtienen valores limite biolég!- camente sensatos, ya que se evita la posibilidad de generar cifras negativas. A pesar de esto, no es comin que se defina el interval de lo normal mediante el cailculo de percentilas. Esto se debe a que con frecuencia el clinico no est familiarizado con tal tipo de técnicas (a excepeiin de los pediatras, cuando hacen uso de las curvas de crecimiento infantil, las cuales se denominan no para- métricas, y a que cuando se trata de un ntimero grande de valores, el calculo de las percentilas puede llegar a constituir una tarea sumamente laboriosa. Por ultimo, las limitaclones mencionadas (mimeros 1, 2 y 3) no se resuelven por medio de este método. Hasta ahora se han sefalado las estrategias estadisticas utilizadas para determinar el intervalo de lo “normal” o habitual de los valores de ¢lerta medicion. Otro punto muy importante, aunque poco conside- rado, es el que se relaciona con Ia eleccion del grupo de individuos que constituye la poblacién de referencia de la cual se obtienen los datos por analizar. Un problema comin es que el intervalo de valores “normales" (o habituales) de una medicién se describe sin ningin dato acerca de la poblacién de referencia, 0 sea, de los individuos que participan en la elaboracién de la curva de frecuencia de los valores de Ja medici6n. De esta manera, a menudo quedan sin respuesta satisfac- toria preguntas como las siguientes: gtodos los sujetos estudiados fueron normales desde el punto de vista médico?, gcdmo se establecié su “normalidad”?, gel estudio fue hecho en pacientes hospitalizados 0 de consulta externa?, gen qué medida sus afecciones clinicas alteran los resultados? zson etlad, sexo y otras earacteristicas biologicas demo- graficas de los individuos esttidiados. similares a las de las personas en quienes se requiere aplicar los resultados?, ges el intervalo de lo habitual, determinado en un grupo de mujeres jévenes, extrapolable a un conjun- to de varones ancianos?, ¢fue numéricamente adecuado el grupo de individuos estudiados? |" En la medida en que este tipo de preguntas no estén resueltas con claridad para el clinico, mayor es el grado de incertidumbre sobre laDEFINICION DE LA NORMALIDAD EN MEDICINA. 107 validez de generalizar los valores menclonados como “normales” al grupo de individuos de su interés. De forma que, independientemente de como se seleccioné el grupo de referencia, éste no debe tomarse como una poblacién universal ni representativa por completo. En forma ideal, los ~ valores normales deben describirse para cada subgrupo de sujetos similares en cuanto a edad, sexo y clertas caracteristicas demograficas y clinicas, cuando sea pertinente. Un ejemplo clasico al respecto es el deslinde de una zona de “norma- lidad” de valores de hemoglobina, hematécrito y recuento de globulos rojos en sangre periférica, diferentes para los habitantes de la cludad de México con respecto a la poblacién del puerto de Veracruz. CONCEPTO CORRELACIONADO DE NORMALIDAD En este enfoque, la idea de “normal” se asocia con algtin atributo (0 variable) de tipo médico, de manera que las observactones “anormales” son aquellas que suelen relacionarse con algin estado mérbido, es decir, con presencia de sintomas y signos, o con el riesgo de padecerlos. ‘Algunos conceptos de normalidad en medicina se han establecido mediante este tipo de correlacién clinica, mas que con base en un enfoque estadistico (univariado) como el que se analiz6 anteriormente. Por ejem- plo, la decision clinica de que el valor de 90 a 95 mmHg constituye el limite normal de la presién sanguinea diastélica, se basa en Ia relacién observada entre las cifras de la tension arterial y las complicaciones cardiovasculares subsecuentes. En otro caso, la definiclon de flebre (temperatura corporal mayor de 39°C) tiene como base una serie de fenémenos clinicos y no es un intervalo delimitado a partir de una distribucién univariada de la frecuencia de los valores de temperatura en clerta poblacién. Lo ideal es contar con una medicién cuya distribucién de frecuencia en la poblacién de individuos sanos y en la de enfermos sea de tal modo distinta que permita discriminar sin ninguna dificultad a cual de estos dos conjuntos pertenece determinado sujeto con clerto valor. Por ejemplo, como se muestra en la figura 7-4, la concentracién de glutation reducido en los eritrocitos (el cual es un producto de la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, enzima heredada a través de un solo gen) permite distinguir con claridad la poblacién de individuos con deficiencia de dicha enzima del conjunto de personas sin este trastorno (Childs, 1958). Sin embargo, lo habitual en los fenémenos blolégicos es que no ocurra esta situacién y que la distribucién de una medida en una poblacion de enfermos se sobreponga en mayor o menor grado a la de los sujetos sanos. Por ejemplo, los pacientes con hiperparatiroldismo confirmado (mediante cambios histolégicos en las glandulas paratiroldes) exhiben. un Intervalo de mediciones de calcio sérico que se subrepone con los valores comtinmente encontrados en gente con glandulas normales, aun cuando en promedio las cifras de los primeros sean mas altas que las de estos tiltimos (ig. 7-5).108 EPIDEMIOLOGIA. 107 Anormal 8 6 Normal Nam. de individuos 10 20 30 40 60 60 70 8 9% 100 Glutatién reducido (mg/ml de ertrocitos) : Fig. 7-4. Distribucién de los valores de 1a concentracién de glutatién reducido en eritrocitos, en un grupo de sujetos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidroge- fhasa y en una poblacidn de individuos sin esta alteracién enzimética. (Tomado de: Childs 8, Zinkham W etal: A genetic study of a defect in glutathione metabolism of the erythrocyte. Bull Johns Hopkins Hosp 1958; 102:21-37.), Ahora bien, si lo habitual es que exista esta sobreposicisn, gosmo se establece un punto de demarcacién entre la existenela y ausencia de enfermedad dentro del espectro de valores de una medicién clinica 0 de laboratorio? Con objeto de lograr esto, la correlacién clinica para determinar la “normalidad” suele realizarse conforme alguno de los tres criterios siguientes, esto es, que el valor anormal de la medicién constituya un indicador de: 1. Un factor de riesgo (0 indicador pronéstico). En este caso, la correlacién se basa en el establecimiento de los valores que van a predecir un proceso clinico subsecuente. Por ejemplo, el intervalo normal de colesterol sérico (0 de tensién arterial) ‘consiste en aquellas concentraciones que no conllevan riesgo adicional de morbilidad 0 mortalidad cardiovascular en el futuro. Se revisan a continuacién los resultados de un estudio epidemiologico reciente realizado por Klag sobre los valores “normales” de colesterol sérico en adultos jovenes. En el cuadro 7-1 se muestra la comparacién del riesgo de padecer enfermedad cardiovascular (y morir por ésta), en un periodo promedio de 40 anos, segtin el valor dc colesterol medido en el suero de un grupo de sujetos cuando tenian una edad promedio de 22 anos. Si se analiza con cuidado este cuadro, se aprecla que el riesgo de enfermedad cardiovascular fue por lo menos 1.9 veces mayor cuando se encontré una elfra de colesterol de 173 mg/dl 0 mas alta (lo que ocurrié en 75% de esta pobla- cidn) en relaclén con concentraciones menores (que sélo se obser.DEFINICION DE LA NORMALIDAD EN MEDICINA 109 Nam. de individuos 85 90 95 10 15 110 Calcio sérico (mg/100 ri Fig. 7-5. Distribucién hipotética de las cifras de calcio sérico en individuos sanos y en ‘enfermos con hiperparatiroidismo. (Tomado de: Fletcher RH, Fletcher SE, Wagner EH: Clinical epidemiology. The essentials. Baltimore: William and Wilkins, 1982; 18-40.) varon en 25% de los sujetos); 0 bien, que este riesgo fue 2.3 veces mayor en Indlviduos con un valor de 190 mg/dl o mas (lo que se hallé en 50% de la poblacién) o casi cuatro veces mayor con 209 mg/dl o mas (en 25%). Esta informacion ilustra los tres aspectos siguientes: @ Lo dificil que puede ser el definir un punto de corte del limite de normalidad, ya que el riesgo de enfermarse (0 morir) aumenta Cuadro 7 acumulativa (%} de enfermedad cardiovascular y de ‘mortalidad total en 1 017 varones vigilados durante 40 afios, seguin cifras. plasméticas basales de colestero! ‘Guartl de la concentracién de colesterol basal 118-172 173-189 190-208 209-315 Fendmeno gid ‘mga ‘mgid! Enfermedad 87 224 377 ‘cardiovascular Enfermedad 69 ns 7s 35.2 ‘coronaria Infarto det 34 5A 72 202 ‘miocardio Angina de 87 42 134 92 echo Mortalidad por 12 50 27 40 enfermedad cerdiovascular Mortalidad tot 108 49 168 20.2 (Tomade do: Klng Mi Ford OF, Meod LA tal: Serum cholesterolin youngmenand subsequent cardiovascular Gisease, New EnglJ Mod 1993; 3268)313:378)110 EPIDEMIOLOGIA de manera progresiva a todo lo largo del intervalo de valores del colesterol sérico. b. Ante un mismo resultado de la prueba, la magnitud del riesgo puede ser diferente segiin el padecimiento especifico que intere- se (es decir, noes igual si se trata de infarto del miocardio, angina de pecho o mortalidad asociada con enfermedad cardiovascular). ¢. Lo cuestionable de los limites oficialmente establecidos por el Expert Panel (1988), pues de acuerdo con ellos, los valores de colesterol por debajo de 200 mg/dl estan dentro de lo “deseable"; los que comprende el intervalo de 200 a 239 mg/dl se hallan en ln categoria de cifras “lmitrofes”. y los mayores a 239 mg/dl se consideran “altos”. De Io anterlor surge la sigulente interrogan- te: ges posible definir un punto de corte, en forma categérica, entre el estado ideal de salud y el de enfermedad? Otro ejemplo de la dificultad para establecer cual consfituye un rlesgo clinicamente importante es La definiclén de los limites nor- males de Acido tirlco en sangre. El consenso de los clinicos es que el riesgo de desarrollar gota cs minimo (menor de 10%) con cl- fras por debajo de 7.0 mg/dl (concentraciones que se encuen- tran en 95% de la poblacién); conforme se eleva este valor, el riesgo de gota comicnza a aumentar en forma progresiva, de manera que con concentraciones mayores de 9.0 mg/dl casi todos los individuos desarrollan Ia enfermedad (Hall), Asi, la decisién de cuales son las cifras “anormales” es una cuestién de juicio de valor acerca del nivel de riesgo que conviene prevenir con la terapéutica médica actual. El diagnéstico de una enfermedad (0 indicador diagnéstico). En este caso, la correlacién se basa cn un intervalo de valores considerados como normales, mas alld de los que una entidad especifica est presente con determinada probabilidad. Esto implica establecer un punto de corte (limite de “normalidad’) dentro de la zona de valores donde se empalman las dos poblaciones, la de los sujetos sanos con la de los enfermos. Ahora bien, por una parte, la decision de quiénes son los individuos sanos y quiénes los enfermos sucle realizarse con base en un criterio Independiente y “mas sélido” pero menos practico de obtener en el quehacer cotidiano, denominado “estandar de oro o ideal” (p. e.. blopsia, autopsta, estudio radiogra fico, ete.}; 0 bien, con base en determinado comportamiento mér- bido o en cierta respuesta a un tratamiento especifico. Por otro lado, la decision de dénde establecer el punto de corte generalmente se basa en el juicio clinico respecto de lo que es mas conveniente para los pacientes con una enfermedad en particular; es decir, depende de cual es el costo para el enfermo que no se detecta como tal 0 cual es el impacto psicolégico del inicio de una terapéutica en individuos sanos considerados erréneamente como “anormales”. Dicho de otra manera, el punto de corte (limite de “normalidad”) en el intervalo de valores de una medicion se define de acuerdo con qué tan sensible (0 especifica) se desea que sea la prucba diagnés. tica, Por ejemplo, con base en las mediciones de creatina fosfoci- nasa sérica en un grupo de individuos con Infarto del miocardio yDEFINICION DE LA NORMALIDAD EN MEDICINA, un sin éste, que se atendieron en una unidad coronaria de un hospital escocés, Smith establecié que el limite superior de normalidad de los valores de esta enzima es de 80 UI. Ello se sustenta en que tal cifra, tomada como punto de corte de la prueba diagnéstica, predice la presencia de infarto del miocardio (con valores iguales 0 mayores de 80 Ul) con probabilidad de 93%; 0 bien, sefiala ausenela de infarto miocardico (si los valores detectados son menores a 80 UD) con probabilidad de 88 por ciento. 8. El inicio de una intervencin terapéutica o profiléctica (indicador terapéutico). Este caso se presenta cuando el limite de lo normal es aquel valor mas alla del cual clerto tratamiento ha demostrado ser mas benéfico que perjudicial. Esta definicién “terapéutica” de lo “normal” es atractiva, puesto que conlleva una accién médica. Por ejemplo, la definicién del intervalo “normal” de los valores de la tension arterial evita los inconvenientes de considerar a un individuo como *hipertenso”, a menos que vaya a tratérsele médi- camente y que este tratamiento haya demostrado que ofrece mas beneficios (mejora el pronéstico) que dafios (costos, desarrollo de efectos adversos al medicamento, etc.). Asi, a principios del decento de 1960 se sabia que sélo a partir de cifras por arriba de 130 mmHg existia un beneficio real que Justificaba el uso de antihipertensivos; después, en 1967, una serie de ensayos clinicos por medio de sorteo demostré clara mejoria en el pronéstico de los pacientes si s¢ les administraban antihipertensivos a partir de valores de tension de 115 mmlg 0 mas, por lo que el limite superior de “normalidad” de la presién sanguinea se cambio a esta cifra (Veterans Adminis- tration Cooperative Group on Antihypertensive Agents). En 1970, este valor se redujo aan mas, a 105 mmHg, con base en el resultado de nuevos experimentos en seres humanos. De acuerdo con el Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group, actualmente se conoce la conveniencia “terapéutica” de establecer este limite en 90 mmHg. Otro ejemplo es la indicacion de tratamiento con reductores de la concentracion sérica de coles- terol-lipoproteinas de baja densidad (LDL) en sujetos que, a pesar de una dieta baja en dcidos grasos saturados y colesterol, manten- gan una determinacién de colesterol-LDL de 190 mg/dl 0 mas; o bien, de 160 mg/dl o mayor si hay otros factores de riesgo de enfermedad coronaria (The Expert Pane). Cabe mencionar que este tipo de correlacién no puede realizarse cuando los factores de riesgo no son susceptibles de modificarse, 0 bien cuando su modificacién no cambia el pronéstico final de padecer la entidad, ya sea porque en realidad no son causa de ésta © porque el dafo ocurrido ya es irreversible. En resumen, algunas de las limitantes del enfoque correlacionado con a definicién de lo “normal” son las siguientes: 1. En algunas elrcunstanclas, el intervalo de valores de una misma medicién (como la de colesterol, fosfatasa alcalina o creatina fosfo-12 EPIDEMIOLOGIA ° cinasa) puede tener mas de una zona de demarcacién de “anorma- lidad”, la que cambia de acuerdo con las diferentes enfermedades que se acompafian de una alteracién en la medicién. Asi, en scasiones no hay un intervalo de “normalidad* tnico para una medicién, sino qué es necesario establecer varios intervalos, y cada uno se usa segiin la situacién en particular. 2. Cuando la correlacién se asocla con la posibilidad de predecir un proceso mérbido futuro, mas que con el diagnéstico de un padeci- miento concurrente, casi siempre se necesitan datos obtenidos de estudios longitudinales (de “cohorte") con seguimiento de indivi duos durante un periodo largo. Estos estudios Implican gran dificultad y costo alto en su reallzacién, por lo que no es frecuente encontrarios en la literatura médica. En las decistones elinicas sobre salud o enfermedad, confrecuencia estan involucradas diversas variables que deben tomarse en cuenta simultaneamente. Por ejemplo, antes de decidir si una medicién en particular es “anormal”, el clinico ha de considerar algunos otros aspectos de la mediciin, como su variabilidad, duraeién, cifras previas y asoclacién con otros factores de riesgo 0 con intervencio- hes terapéuticas. Las tres situaciones siguientes ejemplifican lo anterfor: a) una cifra de tensién arterial diastélica de 96 mmHg se espera (¢ incluso es deseable) en un individuo octogenario, o bien no es alarmante si aparece en forma esporadica en un adulto Joven; b) la medicin de temperatura corporal de 38°C puede constituir una buena noticia s1 la temperatura previa habia sido de 39.5°C, y ©) se ha establecido que los limites normales de T4 sériea incluyen 5.0 a 11.0 mg/dl. Con respecto a esto tltimo, suponga que un Individuo presenta una determinacién de 5.1 cuando usualmente ésta habia sido de alrededor de 10.9. A pesar de que ambas cifras estan dentro de limites normales, esta sano este sujeto? Finalmente, con el objeto de tratar de contestar las preguntas del caso clinico que dio inicio a este capitulo, a continuacién se presentan dos estudios acerca de la definicién de los limites de “normalidad” de la prueba de tolerancia a la glucosa. Cada uno de ellos utiliza uno de los dos diferentes enfoques antes anallzados, En un trabajo publicado en 1950 por Moyer y Womack, se describe un estudio transversal realizado en 103 individuos, con edad promedio de 28 aiios, hospitalizados por diversos padecimientos; de estos sujetos ninguno era obeso ni tenia sintomas sugestivos o antecedentes familiares de diabetes mellitus. A cada uno de ellos se les tomé una muestra de sangre en ayun, tras Io cual se les proporcionaron 100 g de glucosa y se obtuvieron especimenes de sangre a intervalos de 30 min, 1. 2 y 3h después de la carga oral del carbohidrato. En cada una de estas muestras de sangre se midié la concentracién de glucosa mediante el método de Folin y Wu, calculindose media y desviacién estandar para cada uno de los intervalos de tlempo. Deesta manera, dichos autores demarcaron una zona de “normalidad” en el espectro de los valores de glucemia en ayuno a las 2 h de la cargaDEFINICION DE LA NORMALIDAD EN MEDICINA 113 de glucosa, utilizando un enfoque aislado de normalidad, es decir, con una base puramente estadistica. La demarcacién del valor limitrofe superior de “normalidad” se calculé sumando dos a tres desviaciones estandar por arriba del valor de la media. Los autores definicron como normal una prueba de tolerancia oral de glucosa cuando la glucemia en ayuno fue igual o menor a 120 mg/dl y la cifra, a las 2 h, resulté igual o menor a 125 mg/dl (la media mas dos desviaciones esténdar). Una prueba con valor de glucemta a las 2 h por arriba de 140 mg/dl (la media mas tres desviaciones estdndar) se consider como proventente de un Individuo diabético, o bien se sefialé que el sujeto era “posiblemente diabético” cuando el valor fue de 126 a 140 mg/dl (cuadro 7-2). En otro estudio publicado en 1967 por Jarret y Keen, se buscaron los limites de “normalidad” de la glucemia a las 2 h de una carga oral de 50 g de glucosa; ello, mediante un enfoque correlacionado de noryialidad. Esto se efectué de la siguiente manera: en un conjunto de individuos de una comunidad inglesa se midié la presencia de glucosa en orina después de un desayuno abundante en carbohidratos. A quienes mostraron glucosuria se les realizé prueba de tolerancia a la glucosa. Con base en. el resultado de la glucemia 2 h después de la carga, arbitrariamente se dividi6 la poblacién estudiada en tres grupos: en el primero se incluyeron los sujetos que tuvicron una cifra de 200 mg/dl 0 mas (quienes fueron considerados como “claramente diabéticos” y se remitieron a su médico familiar para que recibieran tratamfento convencional); en el segundo grupo se colocé a quienes mostraron un valor entre 120 y 199 mg/dl (a su vez considerados como “diabéticos Imitrofes"), y en el tercero, a aquéllos con concentraciones menores a 120 mg/dl (denominados indt- viduos “sanos’) Se realizé seguimiento prospectivo de los dos primeros grupos en Intervalos regulares durante cinco afios después de la prueba de toleran- cla; se examiné el fondo de ojo en biisqueda de hallazgos clinicos de lesiones en la retina. Los resultados mostraron que en el grupo de indi- viduos con cifras de 200 mg/dl de glucemia o mas a las 2 h de la prueba de tolerancia a la glucosa basal, la prevalencia de retinopatia (cinco afios después de la prueba) era 3.6 a 10 veces mayor que en los casos con un Cuadro 7-2. Curva de tolerancia a la glucosa en 103 individuos después de la ingestién de 100 g de glucosa Criterio de Valor equivalente do Tiempo th) demarcacién ta glucemia (g/dl) Diagnéstico 1 Gsx+20E $120 ‘Normal (sano) Gsk+206 4125, 2 Re 2DEe+30E > M0 Diabético DE = ‘deevicién estindsr; G = glucemia. (omado de: Moyer JH, Womeck CRi Glucose tolerance | A ‘comparison of 4 types of diagnostic tests In 103 contol subject and 26 patients with Usbetes. Arm J Mod Se! 1980; 279:16123}1a EPIDEMIOLOGIA valor menor a 200 mg/dl. De hecho, en varias personas del primer grupo el dafio en Ja retina era grave y abundante en signos y se acompané de alteraciones en la visi6n; ello, en contraste con los miembros del segundo grupo, quienes sdlo presentaban pequefias hemorragias en el fondo del ojo, sin defectos visuales (cuadro 7-3). De esta manera, el valor limite superior de la prueba de tolerancia a la glucosa que demarea la presencia o ausencia de diabetes fue establecido por los autores en 200 mg/dl de glucemia a las 2 h de una carga de glucosa, con base en la evidencia de que por arriba de este valor el riesgo de desarrollar retinopatia diabética clinicamente grave se incrementa de manera significativa. Es claro que para definir la “normalidad’, en esta prueba se correlacionaron dos variables: los valores de la medicién, por una parte, y un atributo médico (riesgo de desarrollo ulterior de microan- glopatia), por otra. CONCLUSION En el presente capitulo se han discutido los fundamentos y las limitacio- nes de dos enfoques diferentes en la defintcién del intervalo de “norma- lidad", dentro del espectro de valores de una medicién clinica 0 de laboratorio. Mientras que por medio del enfoque aislado lo “normal” se define de acuerdo con lo que comtinmente se observa en una poblacién, segtin el enfoque correlacionado existe la consideracién de lo que seria un estado de salud ideal (actual o futuro) en el ser humano. Aunque se tlende a pensar que la definicién correlacionada es mas deseable por su sentido biolégico que la aislada, hay que tomar en cuenta que desde el punto de vista logistico la primera quiz conlleva mayores lmitantes de orden practico en el proceso de su definicién. De esta manera, es frecuente que se halle que la “normalidad” de muchas mediciones en medicina se define con bases puramente estadisticas. Por iiltimo, conviene recordar que el hecho de que exista mas de un criterlo para abordar lo “normal” y mas de un método para su definicion, tiene enorme trascendencia en la practica de la medicina; es muy posible que esta diversidad metodolégica explique, al menos en parte, la gran variabilidad que en forma constante se observa durante la evaluacién de la prevalencia de padecimtentos en las poblaciones y en el dlagndstico de enfermedad en un individuo. Cuadro 7-3. Correlacién entre los valores de la curva de tolerancia a una dosis ‘oral de 50 g de glucosa con riesgo subsecuente de retinopatia iesgo relative de Gh 2h imglah, Diagnédstico retinopatia 5 afios despubs < 120 ‘Seno 1 120 199 Limitrote 2200 Diabético (Tomado de: Jaret Rd, Keen: Hyperglyoemi ond diabetes meDEFINICION DE LA NORMALIDAD EN MEDICINA 115 REFERENCIAS Childs B, Zinkham W et al: A genetic study of a defect in glutathione metabollem of the ‘erythrocyte. Bull Johns Hopkins Hosp 1988;102:21-37. 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