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Grupo iPED Curso de Farmacologia Geral

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Sumrio

Introduo ............................................................................................................ Pg. 6


Princpios Gerais .................................................................................................. Pg. 6
Farmacodinmica e farmacocintica .................................................................... Pg. 13
Mediadores qumicos ........................................................................................... Pg. 27
Transmisso colinrgica....................................................................................... Pg. 27
Transmisso noradrenrgica ................................................................................ Pg. 31
Resposta inflamatria e imune ............................................................................. Pg. 37
Frmacos anestsicos gerais ............................................................................... Pg. 53
Frmacos ansiolticos e hipnticos ...................................................................... Pg. 57
Frmacos antidepressivos ................................................................................... Pg. 62
Frmacos antiepilpticos...................................................................................... Pg. 65
Antiarrtmicos, antianginosos e frmacos que aumentam a contratilidade
cardaca ............................................................................................................... Pg. 69
Anticoagulantes e pr-coagulantes ...................................................................... Pg. 74
Broncodilatadores e Glicocorticides ................................................................... Pg. 80
Frmacos utilizados nos distrbios gastrintestinais ............................................. Pg. 82
Encerramento....................................................................................................... Pg. 101

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Institucional
O iPED, Instituto Politcnico de Ensino a Distncia, um centro de
educao on-line que oferece informao, conhecimento e treinamento para
profissionais, educadores e qualquer um que queira evoluir
profissionalmente e culturalmente.
Nosso objetivo torn-lo uma base forte de conhecimento e expandir cada
vez mais o seu nvel intelectual e cultural.
Oferecemos uma quantidade enorme de informao, alm de diversos
cursos on-line, onde voc se mantm atualizado em qualquer lugar e a
qualquer hora.
Educao Distncia
Aulas online ou a prtica de aprendizagem distncia, atravs de ambientes
virtuais e redes de computadores interligadas para fins educacionais e
culturais, nada mais do que o meio mais prtico e inteligente de
proliferao de conhecimento.
Atravs de ambientes virtuais e sistemas inteligentes, possvel adquirir
conhecimento de forma total ou gradativa.
Esse nosso conceito de educao, em tempo real, total ou gradativo,
quando quiser e onde quiser e acima de tudo, da forma que quiser!
Nossa Misso
O Grupo iPED foi lanado com o intuito de aprimorar e disseminar o conceito
de
ensino
a
distncia.
Com a implantao do ensino a distncia, pesquisas recentes registram que
as pessoas alavancam os resultados dos mdulos de treinamento em at
70%, eliminando as distncias geogrficas e proporcionando a melhoria da
gesto do conhecimento e dos recursos humanos por competncias.
Pensando nisso o iPED presta esse servio a todos, para que a excluso
digital seja cada vez menor e com o passar do tempo ela desaparea
completamente.
Esse nosso objetivo, essa nossa misso, e esteja certo que vamos
conseguir!
Fabio Neves de Sousa
Diretor Geral - Grupo iPED
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Certificao
O conceito de reconhecimento virtual concedido atravs de avaliao feita
pelo sistema inteligente, que do inicio at o fim do curso est avaliando cada
aluno em suas atitudes individuais e em comparao as atitudes do coletivo.
Ao termino do contedo avaliado o aluno submetido a uma avaliao final
que nada mais serve do que comprovar a avaliao do desempenho dele ao
longo de toda a trajetria do curso.

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Introduo
O presente curso fornece ao aluno os princpios gerais da
farmacologia, disciplina esta baseada em outras na rea de sade, dentre as
quais podem ser citadas a fisiologia, a patologia, a imunologia, a
hematologia e a citologia.
Alm destes princpios gerais, o curso tambm apresenta os
principais frmacos utilizados para tratamento, cura, diagnstico ou profilaxia
de patologias dos diversos sistemas orgnicos, mostrando o seu mecanismo
de ao e suas indicaes teraputicas.
Antes, alguns dos principais mediadores qumicos tambm so
abordados, o que servir de base para a compreenso do mecanismo de
ao dos frmacos. Em cada captulo, o curso tambm faz uma breve
explorao das interaes medicamentosas mais freqentes.
Ao final do curso, o aluno ter em mos as informaes necessrias
para melhor compreenso dos frmacos utilizados na atualidade para as
diferentes patologias.

SEO 01 Introduo ao estudo da farmacologia


Cap. 01 Princpios gerais
1.1 Farmacologia: histrico e atualidade
Farmacologia o estudo dos efeitos das substncias qumicas sobre
as funes dos sistemas biolgicos (Rang et al.). Isto significa dizer que a
farmacologia estuda a forma como as substncias qumicas (geralmente os
frmacos) interagem com as estruturas biolgicas do organismo para
prevenir, tratar, curar ou diagnosticar uma doena. forma como ocorre a
interao entre frmaco e organismo d-se o nome de mecanismo de ao
do frmaco.
A farmacologia surgiu com o desenvolvimento da civilizao, quando
os remdios, poca, eram feitos base de ervas (Rang et al.). Toda
substncia utilizada era obtida da natureza e, para seu emprego, no havia
qualquer verificao cientfica de eficcia.
Com o passar dos sculos e evoluo da civilizao surgiram os
boticrios, profissionais responsveis pela manipulao e comrcio dos
medicamentos, um prottipo da hoje profisso de farmacutico. Com o
avano do conhecimento, embora no cientfico ainda, foram redigidas
farmacopias, as quais at hoje podem ser utilizadas para estudo nas
verses atualizadas.
At meados do sculo XIX, todo o conhecimento farmacolgico era
obtido, essencialmente, atravs de experimentaes empricas, ou seja, sem
qualquer evidncia cientfica, baseado apenas em observaes cotidianas
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dos efeitos dos medicamentos empregados.


O emprego de cada
substncia, por sua vez, era ditado por autoridades governamentais e
religiosas, as quais detinham, poca, o pouco conhecimento sobre o
assunto.
Nesta poca, chamada de Idade Mdia, as doenas eram vistas como
castigo divino. Para a cura do mal eram utilizadas poes, misturas de
ervas, urina, substncias de forte odor. Acreditava-se na poca que, sendo
submetido a essas poes, o paciente seria curado e libertado do castigo.
Com as mudanas filosficas e comportamentais surgidas a partir de
meados do sculo XIX que os profissionais da sade comearam a atentar
para a necessidade de melhorar a interveno clnica perante os enfermos.
Assim, lentamente, foram se afastando dos dogmas religiosos da poca e se
aproximando dos princpios de experimentao que caracterizam a cincia.
Dessa forma, foi a partir dessa poca que a farmacologia surgiu como
cincia propriamente dita.
Hoje, a farmacologia no pode ser estudada como matria isolada.
Ela tem suas bases em disciplinas como qumica, fisiologia, patologia,
bioqumica. Ainda, hoje a farmacologia abrange vrias especialidades como
a farmacologia dos sistemas (neurofarmacologia, farmacologia respiratria,
farmacologia cardiovascular), a farmacologia molecular e a quimioterapia.
Como uma rede de conhecimentos sem limites, a farmacologia, na
atualidade, serve como base para vrias outras disciplinas tais como
farmacogentica,
farmacogenmica,
farmacoepidemiologia,
farmacoeconomia. Todas essas disciplinas interrelacionadas levam aos
estudantes da rea da sade conhecimentos amplos.

1.2 Interao entre molculas de frmacos e clulas


Para que um frmaco produza o efeito biolgico esperado no
organismo, necessrio que as molculas desse frmaco se liguem a
estruturas celulares. Sem essa interao a ao esperada do medicamento
no ocorrer.
A ligao das molculas do frmaco a estruturas celulares se d por
interaes qumicas. Normalmente, as estruturas celulares so protenas
celulares, as quais so genericamente chamadas de alvos, e cujas
estruturas qumicas acoplam-se de forma justa molcula do frmaco (Rang
et al.). Entretanto, h excees onde alguns agentes farmacolgicos
interagem no com protenas, mas com molculas de DNA ou lipdios.
Os alvos proticos aos quais os frmacos se ligam podem ser:
enzimas, molculas transportadoras, canais de ons ou receptores.
Geralmente, canais de ons e receptores encontram-se acoplados

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membrana celular, enquanto molculas transportadoras e enzimas podem


estar presentes nos ambientes intra ou extra-celular.
Como exemplo de receptor pode-se citar o receptor nicotnico de
acetilcolina, que capta esse neurotransmissor. Os canais de sdio, que so
modulados pela aldosterona e esto presentes nos tbulos renais, so
exemplos de canais inicos.
J a cicloxigenase exemplo importante de enzima envolvida em
processos inflamatrios e que pode ser inibida pela aspirina. Como exemplo
de protena transportadora, cita-se a bomba de prtons presente na mucosa
gstrica, que pode ser inibida pela ao do omeprazol.
Entretanto, a molcula de frmaco altamente seletiva. Isso quer
dizer que o frmaco, para produzir o efeito biolgico esperado, no se liga a
qualquer alvo, mas sim a um nico tipo especfico.
Da mesma forma, a protena biolgica acopla perfeitamente a
molcula do frmaco, no interagindo quimicamente com outros frmacos
estruturalmente diferentes. Diz-se, ento, que os frmacos possuem alvos
especficos. comum a comparao dessa situao com a de uma chave e
uma fechadura.
Do mesmo modo como uma porta s ir se abrir se a chave correta
for acoplada sua fechadura, a ao biolgica do frmaco s ocorrer se
este ligar-se ao seu alvo especfico. por isso que dito que o alvo e a
molcula de frmaco so estruturas especficas e altamente seletivas.
Assim como os frmacos, as substncias endgenas tambm
exercem suas funes ao se ligar a alvos especficos. Como exemplo, podese citar a histamina, mediador endgeno presente em reaes alrgicas.
Para produzir seus efeitos biolgicos, a histamina deve se acoplar ao
receptor de histamina, chamado receptor H.
Como existem 4 subtipos de receptor H, h vrias aes biolgicas
para histamina, dependendo do receptor ao qual ela se acopla. Assim,
ocorre contrao da musculatura lisa quando a histamina se liga ao receptor
H1 e estmulo da secreo gstrica quando esta se acopla ao receptor H 2
(Rang et al.).
1.3 Substncias agonistas e antagonistas
O ato de o frmaco ou substncia endgena ligar-se ao alvo
especfico (aqui chamado de receptor, de forma genrica) significa que este
receptor foi ocupado pela molcula deste frmaco ou substncia endgena.
Entretanto, para haver uma resposta biolgica, o frmaco ou substncia
endgena deve no somente ocupar o receptor, mas tambm ativ-lo. Isto
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quer dizer que algumas substncias ocupam o espao do receptor e o


ativam, produzindo uma resposta biolgica. Nesse caso, a substncia
chamada de agonista.
Entretanto, quando a substncia ou frmaco liga-se ao receptor, mas
no o ativa, chamada de antagonista do receptor. O antagonista, ento,
no produz a resposta biolgica e impede a ocupao do receptor pelo
agonista (Rang et al.).
Ressalta-se, portanto, que o frmaco ou substncia de carter
antagonista inibe ou abole o efeito do agonista. Veja a Fig 1.1, que ilustra o
que foi dito acima:

AGONISTA + RECEPTOR
ATIVAO

OCUPAO
RESPOSTA

--------------------------------------ANTAGONISTA + RECEPTOR
OCUPAO
ATIVAO

NO H

NO H RESPOTA
Fig 1.1 Ocupao e ativao do receptor. Para que haja resposta
biolgica, necessrio ocorrer duas etapas distintas: a ocupao e a
ativao do receptor. Substncia agonista promove as duas aes, enquanto
o antagonista ocupa, mas no ativa o receptor.
A ocupao de um receptor est relacionada com a afinidade entre
frmaco e receptor. A afinidade, por sua vez, est diretamente relacionada
com a potncia do frmaco.
Ou seja, frmacos altamente potentes so aqueles que ocupam uma
grande quantidade de receptores, j que tm alta afinidade por eles. Como
agonistas e antagonistas ligam-se ao receptor, ambos possuem afinidade e
potncia.
J a ativao do receptor est relacionada com eficcia. So
eficazes, portanto, as substncias agonistas, j que conseguem ativar o
receptor, e ineficazes (do ponto de vista de ativao) os antagonistas.
A ocupao de receptores por uma molcula de frmaco ou
substncia endgena pode ser uma forma til de avaliar a sua potncia. Mas
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de maior utilidade a avaliao direta da resposta biolgica provocada pelo


agonista. Entende-se como resposta biolgica os efeitos finais provocados
pelo agonista, tais como aumento/diminuio da presso arterial, taxa de
glicemia, taxa de colesterol, aumento/diminuio de batimentos cardacos,
aumento/diminuio da frequncia respiratria, entre inmeros outros
exemplos.
Essa medio da potncia do frmaco ou substncia endgena leva
em considerao a concentrao utilizada da substncia e a % da resposta
biolgica. O resultado, geralmente, plotado em grficos denominados de
curva de dose-resposta, como exemplificado na Fig 1.2.
Entre as informaes que podem ser obtidas de uma curva de doseresposta esto a resposta mxima (Emx) e a concentrao ou dose
necessria para obter 50% da resposta mxima (CE 50 ou DE50). A Emx
corresponde ao efeito mximo que determinada substncia ou frmaco pode
produzir no organismo.
Como exemplo, observando a figura 1.3, pode-se concluir que a
resposta mxima da fenilefrina (PHE) ocorre quando so administradas 3g
do frmaco, presso de 100 mmHg (nas condies do experimento
realizado por Viaro et al.).
Analisando os resultados do mesmo experimento (Fig 1.2, adaptado
dos mesmos autores acima), a Emx do cloreto de potssio (KCl), presso
de 100 mmHg, de 2g. Portanto, a CE50 (ou DE50) corresponde a 1g, j que
CE50 corresponde dose necessria para produzir 50% (metade) do efeito
obtido com a dose mxima.

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Fig 1.2 Curva dose x resposta a concentraes freqentes de


fenilefrina, prostaglandina, noradrenalina e cloreto de potssio. No
grfico, so plotadas as diferentes concentraes de cada droga no eixo X,
enquanto que a % da resposta biolgica plotada no eixo Y. O grfico
fornece a potncia do frmaco frente dose utilizada. (Adaptado de: Viaro
F., Carlotti C.G., Rodrigues A.J., et al. 2007 Disfuno endotelial causada
pela presso aguda de distenso em veias safenas humanas utilizadas para
revascularizao do miocrdio. Rev Bras Cir Cardiovasc).

Para finalizar a discusso sobre substncias endgenas e frmacos


considerados agonistas ou antagonistas, sero citados aqui alguns
exemplos:
- os agentes quelantes (ex. dimercaprol) so considerados
antagonistas pois se ligam aos metais pesados no organismo e promovem
sua excreo, quando estes ltimos encontram-se em doses excessivas;
- o verapamil e a nifedipina so exemplos de antagonistas j que
bloqueiam o transporte de ons clcio atravs da membrana celular, o que
impede a contrao do msculo liso produzida por substncias agonistas;
- a histamina considerada agonista orgnico pois seu efeito
biolgico estimular a secreo do cido gstrico pelas clulas parietais da
mucosa gstrica, ao atuar sobre os receptores dessas clulas. J o
omeprazol bloqueia o efeito da histamina ao inibir a bomba de prtons
dessas mesmas clulas.
Comparando os efeitos dessas duas substncias, pode-se dizer que
histamina e omeprazol atuam como antagonistas entre si.
1.4 Dessensibilizao, tolerncia e resistncia
Aps a administrao contnua de um medicamento, seus efeitos
comeam a diminuir gradativamente dentro de poucos minutos. Esse o
conceito do termo dessensibilizao.
Exemplo dessa ocorrncia a anfetamina, que atua liberando
aminas das terminaes nervosas, e que apresenta grande
dessensibilizao pela depleo das reservas dessas aminas (Rang et al.).
J tolerncia o fenmeno onde a resposta a uma substncia diminui
de forma gradual ao longo da administrao por semanas ou meses (Rang
et al.). O fenobarbital exemplo de substncia que causa tolerncia, j que
a administrao repetida de mesma dose leva a concentraes plasmticas
cada vez mais baixas. Em conseqncia, h a necessidade de dosagem
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cada vez maior do medicamento ao paciente para que seja promovida a


mesma taxa de resposta biolgica.
Por sua vez, a resistncia a um frmaco diz respeito perda de sua
eficcia no combate s bactrias e vrus. A resistncia desses
microrganismos aos agentes chamados antimicrobianos consequncia,
muitas vezes, do uso incorreto e indiscriminado desses frmacos.
A automedicao, que ultimamente vem sendo combatida por
entidades de vigilncia sanitria estaduais e federal, e o uso incorreto dos
antimicrobianos facilitam o desenvolvimento de mecanismos de escape
desses microrganismos aos agentes antimicrobianos.
Com isso, surge cada vez mais a necessidade de a indstria
farmacutica produzir antimicrobianos cada vez mais potentes e eficazes, ao
passo que surgem microrganismos cada vez mais resistentes s drogas j
existentes.
Note-se, por exemplo, o recente episdio da superbactria Klebsiella
pneumoniae carbapenemase, a KPC, que vitimou algumas pessoas no
Brasil devido resistncia desenvolvida por essa bactria a antibiticos
como penicilinas e carbapenens.
1.5 - Mecanismos de sinalizao celular: nveis intracelulares de ons
Como dito anteriormente, para que a substncia endgena ou o
frmaco produza o efeito biolgico esperado, necessrio que ocorra a
interao entre essa substncia (ou frmaco) com o alvo celular.
necessrio relembrar que efeitos biolgicos podem ser exemplificados como:
aumento/diminuio de batimentos cardacos, liberao de hormnios,
produo de suco gstrico, taxa de glicemia, entre muitos outros. Para
produo desse efeito, portanto, necessrio que ocorra uma sinalizao ao
nvel celular.
Dentre os mecanismos utilizados pela clula para produzir estes
sinais est a regulao nas concentraes intracelulares de ons. O clcio
(Ca+2) um dos ons fundamentais que deve estar em concentraes
adequadas no interior da clula.
O papel do clcio como regulador das funes celulares de extrema
importncia e muitos frmacos influenciam as concentraes desse on para
promover seu efeito biolgico. Em um indivduo sadio, a concentrao
intracelular Ca+2 de 10-7 mol/L, enquanto a extracelular cerca de 2,4
mmol/L.
A diferena no gradiente de concentrao favorece a entrada de Ca +2
na clula, a qual inibida por transporte ativo. Em muitas situaes
patolgicas ocorre entrada excessiva de Ca+2 no interior da clula, o que

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leva a desequilbrios funcionais. nesse ponto que muitos frmacos atuam,


regulando as concentraes intra e extracelular de Ca+2.
Fisiologicamente, o aumento na concentrao intracelular de Ca +2
essencial para promover dois eventos importantes: a contrao muscular e a
liberao de mediadores qumicos (Rang et al.).
Ressalta-se aqui que esses dois ltimos eventos so importantes para
a manuteno da vida e, obviamente, nada tem a ver com os quadros
patolgicos em que h aumento excessivo nas concentraes intracelulares
de Ca+2.
Vrios frmacos na atualidade tm como efeito biolgico a contrao
das musculaturas lisa, cardaca e esqueltica, sendo seu mecanismo de
ao baseado na promoo do aumento do Ca +2 intracelular. Exemplos
desses frmacos so o verapamil e o diltiazem, que promovem
vasoconstrio.
Com relao liberao de mediadores qumicos, inmeros frmacos
aumentam a liberao desses elementos ao aumentar a concentrao do
Ca+2. Exemplos interessantes so as anfetaminas, que acentuam a
liberao de aminas das terminaes nervosas.
1.6 Riscos e benefcios do uso de frmacos
Sabe-se da importncia do emprego de frmacos para a cura,
tratamento, profilaxia e diagnstico de enfermidades. Entretanto, pouco aqui
se falou, at o momento, de efeitos colaterais e riscos do uso desses
agentes. Qualquer medicao usada no est isenta desses efeitos, mas as
pesquisas clnicas realizadas no perodo de desenvolvimento do frmaco
buscam constantemente minimiz-los.
Ainda no h uma frmula perfeita para fazer um balano entre riscos
e benefcios do uso de frmacos. Entretanto, o ndice teraputico de um
frmaco pode ser obtido pela seguinte frmula:
I = DL50/ DE50, onde:
I= ndice teraputico; DL50= dose letal para 50% da populao; DE50= dose
eficaz para 50% da populao.
O ndice teraputico indica a margem de segurana para o uso do
medicamento, indicando a relao entre a dose eficiente e a dose letal.

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Cap. 02 Farmacodinmica e farmacocintica


2.1 Conceitos
A farmacodimica a rea da farmacologia que estuda a relao
entre concentrao do frmaco e sua estrutura alvo, bem como seu
mecanismo de ao.
a farmacodinmica que fornece informaes sobre como a molcula
do frmaco interage e liga-se aos receptores para, na clula alvo,
desempenhar seu papel e promover seu efeito biolgico. Envolve a
translocao de molculas, sua ligao s protenas plasmticas e sua
partio pelos tecidos corporais.
J a farmacocintica estuda o caminho percorrido pelo frmaco no
organismo, desde sua administrao at sua eliminao. Dessa forma, a
farmacocintica estuda quatro pontos: a absoro, a distribuio, o
metabolismo e a excreo do frmaco pelo organismo. Nesse captulo,
sero estudados mecanismos gerais relacionados a essas duas reas.
2.2 Farmacodinmica
Embora no exista uma diviso exata entre aspectos farmacocinticos
e farmacodinmicos, essa diviso feita por vrios autores pela facilidade
didtica, como ser feito aqui. Entretanto, o aluno deve sempre correlacionar
farmacocintica e farmacodinmica e estud-las em conjunto, j que um
aspecto depende do outro.
Entre os mecanismos relacionados com a farmacodinmica esto: a
translocao de molculas, a sua ligao s protenas plasmticas e sua
partio pelos tecidos do corpo.
2.2.1 Translocao de molculas pelo organismo
Para que um frmaco possa produzir o efeito biolgico na clula ou
tecido alvo necessrio que ele esteja em uma concentrao adequada
nesse local. Essa concentrao, por sua vez, influenciada pela
translocao da molcula do frmaco pelo organismo.
Translocao significa dizer que o frmaco move-se pelo organismo.
A translocao das molculas de frmaco ocorre atravs da corrente
sangunea ou atravs da passagem pelo interior de clulas.
A corrente sangunea leva as molculas do frmaco a longas
distncias em uma alta velocidade. J a passagem da molcula do frmaco
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pelo interior da clula ocorre quando esta precisa ser absorvida,


metabolizada, excretada ou utilizada por esta clula alvo. A passagem do
frmaco pela clula chamada de difuso e depende de fatores como a
lipossolubilidade e o tamanho molecular.
As molculas do frmaco atravessam as clulas atravs da
membrana celular, conforme mostra a figura 2.1. Existem quatro formas para
que isso ocorra:
a- Difuso atravs de poros aquosos;
b- Pinocitose;
c- Difuso direta atravs dos lipdios;
d- Combinao com protenas transportadoras.

Fig. 2.1 Translocao de molculas pela membrana celular. Difuso


atravs de poros aquosos, difuso direta atravs dos lipdios e combinao
por molculas transportadoras. (Adaptado de: Rang HP, Dale MM, Ritter
JM, Moore PK. 2004. Farmacologia).
a Difuso atravs de poros aquosos
Nesse caso, as molculas do frmaco atravessam a membrana
celular atravs de poros proticos aquosos chamados aquaporinas. As
aquaporinas so glicoprotenas presentes na membrana plasmtica e so
importantes para a passagem de molculas gasosas como oxignio e
dixido de carbono. Atualmente, essas protenas so alvo de diversas
pesquisas no ramo da cosmetologia.
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b Pinocitose
A pinocitose o englobamento de partculas, geralmente lquidas,
pela invaginao da membrana celular. Aps ser captada pela clula, a
partcula armazenada em vesculas intracelulares at a sua liberao para
o meio extracelular ou at ser utilizada no interior da prpria clula. Esse
processo importante, por exemplo, para a passagem da insulina pela
barreira hematoenceflica.
c Difuso direta atravs dos lipdios
Os lipdios, constituintes da membrana celular, so molculas
apolares (ou seja, seus eltrons esto distribudos uniformemente). Por essa
caracterstica, favorecem a solubilidade e a consequente difuso de
frmacos apolares pela membrana celular (Rang et al.).
A solubilidade da molcula do frmaco pelos lipdios da membrana
(chamada lipossolubilidade) pode ser expressa pelo coeficiente de partio
leo/gua. Esse coeficiente relaciona a distribuio da molcula entre a fase
de membrana (lipdica leo) e o ambiente aquoso.
Outros dois fatores que influenciam a difuso do frmaco pela
membrana celular so a ionizao da substncia e o pH do meio. Com
relao ionizao, muitos se apresentam como cidos ou bases fracas e,
como tal, apresentam baixa lipossolubilidade. No caso de uma base fraca a
reao de ionizao :
BOH

B+

OH-

Consequentemente, sua constante de dissociao, chamada Kb,


dada pela seguinte frmula:

Para um cido fraco, a reao de ionizao e sua constante de


dissociao (Ka) so mostradas pela figura 2.2 :

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Fig. 2.2 Reao de ionizao de cido fraco e sua constante de


dissociao (Ka). A equao de Henderson-Hasselbalch mostrada na
mesma figura.
Devemos lembrar que cidos fortes so aqueles que apresentam pKa
<3. Dentre os frmacos considerados cidos fortes podemos citar como
exemplos a Penicilina e a Levodopa, substncias consideradas cidos
fracos, portanto apresentam pKa >3 e dentre os frmacos com esta
caracterstica podemos citar vrios exemplos: Probenecida, Aspirina,
Metotrexato, Warfarin, Sulfametoxazol, Clorotiazida, Fenobarbital, Tiopental,
Fenitona e cido Ascrbico (Vitaina C).
Como o grau de ionizao das substncias intefere em sua
distribuio pelo organismo e na sua absoro, bem como na difuso pelas
clulas, podemos dizer que a absoro de um frmaco ser maior para
aqueles com menor grau de ionizao, assim, frmacos considerados cidos
fracos so melhor absorvidos que os de carter forte devido sua baixa
ionizao.
Vale lembrar que a forma no-ionizada a que consegue atravessar a
membrana plasmtica atravs dos Lipdios, enquanto a forma ionizada ficar
confirmada ao plasma pela sua baixa lipossolubilidade.
J as bases fortes apresentam pKa > 10. Dentre os frmacos
considerados bases fortes podemos citar como exmplos a Cloroquina,
substncias consideradas bases fracas, portanto, apresenam pKa < 10 e
dentre os frmacos com esta caracterstica podemos citar vrios exemplos:
Anfetamina, Atropina, Histamina, Propanolol, Clorpromazina, Mepiramina,
Dopamina,
Noradrenalina,
Morfina,
Ergometrina,
Trimetropina,
Clordiazepxido, Diazepan, Petidina. Como dito anteriormente o grau de
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ionizao das substncias interfere em sua distribuio pelo organismo e na


sua absoro bem como na difuso pelas clulas.
Dessa forma, podemos dizer que a absoro de um frmaco ser
maior para aqueles com menor grau de ionizao. Assim, os frmacos
considerados bases fracas so melhor absorvidos que as de carter forte
devido sua baixa taxa de ionizao.
Vale lembrar que a forma no-ionizada a que consegue atravessar a
membrana plasmtica atravs dos lipdeos, enquanto a forma ionizada ficar
confinada ao plasma pela sua baixa lipossolubrilidade.

Fig 2.3 Exemplos de drogas e seus coeficientes de pKa. Frmacos


considerados cidos ou bases fracas apresentam baixa lipossolubilidade,
enquanto aqueles considerados cidos ou bases fracas apresentam alta
lipossolubilidade.
(Adaptado
de:
Neurofarmacologia.
www.sistema
nervoso.com)
Alm disso, qualquer alterao no pH do rgo ou compartimento
onde a molcula do frmaco est presente pode provocar mudanas na
farmacocintica deste frmaco (Rang et al.). Exemplos: a urina acidificada
acelera a excreo de bases fracas e retarda a de cidos fracos; por
conseguinte, a urina alcalinizada reduz a excreo de bases fracas e acelera
a de cidos fracos.

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D Transporte mediado por transportadores


Alm dos trs tipos de translocao explicados acima, as molculas
de frmacos ou outras substncias podem atingir o interior da clula atravs
de protenas transmembrana, ou seja, molculas proticas inseridas na
membrana celular e envoltas por lipdios.
A figura 2.1 mostra como realizado o transporte de molculas de
frmaco quando estas se acoplam s protenas transmembrana. Essas
protenas transportadoras so responsveis pela regulao da entrada e
sada de substncias como acares, aminocidos, neurotransmissores e
ons (Rang et al.).
Trata-se de um mecanismo de transporte muito importante e
amplamente utilizado, principalmente quando a baixa lipossolubilidade de
algumas substncias as impedem de serem transportadas pela difuso
atravs de lipdios. No caso das protenas transmembrana, essas protenas
captam a substncia a ser transportada (seja no interior ou exterior da
clula), modificam sua conformao e os libera para o outro lado da clula.
Esse mecanismo denominado difuso facilitada, j que no necessrio
energia para oper-lo.
As protenas transportadoras esto localizadas, principalmente, nas
clulas dos tbulos renais, do trato biliar, da barreira hematoenceflica e do
trato gastrintestinal.
2.2.2 Ligao do frmaco s protenas plasmticas
Como dito anteriormente, para que um frmaco produza o efeito
biolgico esperado, necessrio que este se encontre em uma
concentrao adequada no rgo ou tecido alvo. A concentrao do
frmaco, por conseguinte, depende de sua translocao pelo organismo.
Mas no depende s da translocao: depende tambm da sua ligao s
protenas plasmticas e de sua partio nos diversos tecidos corporais.
Muitos frmacos, quando na corrente sangunea, apresentam-se
majoritariamente, cerca de 99%, na forma ligada protenas plasmticas. O
1% restante apresenta-se na forma livre em soluo aquosa. essa
pequena poro livre a responsvel pela produo do efeito biolgico,
constituindo a forma farmacologicamente ativa (Rang et al.).
A albumina a protena plasmtica mais importante. Ela
responsvel por ligar muitas substncias cidas, incluindo frmacos como o
warfarin, anti-inflamatrios no-esteroidais e sulfonamidas, e algumas
substncias bsicas, tais como antidepressivos tricclicos e clorpromazina.
Em situaes normais, a concentrao plasmtica de albumina de
4g/100mL.

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2.2.3 Partio nos tecidos corporais


Dependendo da polaridade do meio (tecido ou rgo) em que o
frmaco atua, quantidade maior ou menor das molculas do frmaco pode
ali se acumular. A quantidade acumulada depende, ento, do coeficiente de
partio leo:gua desse frmaco, como j explicado no item 2.2, item c.
Um dos tecidos mais importantes para a questo de depsitos de
frmacos o tecido adiposo. Como ele tem propriedade apolar, por ser
formado por lipdios, frmacos com coeficiente de partio leo: gua baixo
sofrem pouco acmulo nesse tecido, enquanto frmacos com alto
coeficiente, acumulam-se significativamente. A morfina exemplo de
frmaco que, embora lipossolvel, tem coeficiente de partio leo: gua
0,4, o que acarreta pouco acmulo no tecido adiposo. J o tiopental, cujo
coeficiente igual a 10, acumula-se de forma significativa no mesmo tecido,
sendo, por essa razo, contra-indicado para induo de anestesia.
A questo do depsito de molculas de frmacos no tecido adiposo
torna-se ainda mais relevante em casos de tratamento crnico com
determinadas substncias lipossolveis. o caso do uso prolongado de
benzodiazepnicos ou da exposio constante a inseticidas, quando as
molculas acumulam-se de forma lenta e progressiva no tecido adiposo.
Alm do tecido adiposo, molculas de frmacos podem se acumular
em outros tecidos e rgos como melanina, ossos, dentes, fgado e
pulmes. Exemplos importantes so as tetraciclinas, as quais tm alta
afinidade pelo clcio e, por isso, acumulam-se com facilidade em ossos e
dentes, o que justifica a proibio de seu uso em crianas.
2.3 Farmacodinmica
Como j dito, os mecanismos farmacodinmicos de ligao das
molculas de frmaco s estruturas alvo influenciam os mecanismos
farmacocinticos. A farmacocintica estuda o processamento do frmaco
pelo organismo e inclui os quatro mecanismos abaixo:
- Absoro a partir do local de administrao;
- Distribuio no corpo;
- Metabolismo;
- Excreo.

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2.3.1 Absoro das molculas de frmacos


A absoro pode ser definida como a passagem de uma substncia
de seu local de administrao para o plasma. A via de administrao o
caminho pelo qual o medicamento levado ao organismo para exercer seu
efeito (Basile & Paulo, 1994). A absoro ocorre para todas as vias de
administrao, exceto a intravenosa (j que nesse caso, a substncia
administrada diretamente na corrente sangunea).
Dessa forma, para que um frmaco possa exercer seu efeito biolgico na
estrutura alvo, ele deve alcanar essa estrutura atravs da corrente
sangunea. Ocorrem excees onde a absoro no importante para a
ao do frmaco, como o caso de inalao de broncodilatadores na forma
de aerossol, onde a via de administrao (inalao) leva o frmaco
diretamente para o local de ao (brnquios e bronquolos), no sendo
necessria a passagem pelo plasma.
As principais vias de administrao de frmacos so:
a- Oral;
b- Sublingual;
c- Retal;
d- Aplicao a outras superfcies epiteliais (pele, crnea, mucosa nasal e
vagina);
e- Inalao;
f- Injeo (vias subcutnea, intramuscular, intravenosa e intratecal).
Abaixo, sero
administrao.

discutidas

brevemente

as

principais

vias

de

a- Via oral
Muitos frmacos so administrados pela via oral e deglutidos. Nesse
caso, ocorre pouca absoro at que o frmaco alcance o intestino delgado.
A absoro de molculas de frmaco ocorre de forma semelhante a de
outras barreiras epiteliais, sendo influenciada pela lipossolubilidade e
ionizao das molculas e pelo pH do meio. Detalhes sobre a absoro de
molculas j foram discutidos no item 2.2. Vale lembrar aqui que frmacos
considerados cidos ou base fracas apresentam baixo valor de pK a por
sofrerem pouca ionizao e, assim, apresentam baixa lipossolubilidade.
Dessa forma, essas substncias so transportadas principalmente por
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molculas proticas transmembrana. J os frmacos classificados como


cidos ou bases fortes apresentam alto valor de pKa e, portanto, alta
lipossolubilidade, sendo rapidamente transportados pelos lipdios da
membrana celular.
Os frmacos administrados por via oral so absorvidos em 1 a 3
horas. Os fatores que podem alterar a velocidade da absoro incluem: a
motilidade gastrintestinal, o tamanho da partcula e sua formulao e os
fatores fsico-qumicos dos frmacos.
Motilidade gastrintestinal e a velocidade de absoro de frmacos so
diretamente proporcionais. Ou seja, motilidade gastrintestinal diminuda
resulta em absoro diminuda, enquanto que motilidade gastrintestinal
acelerada aumenta a velocidade de absoro de molculas de frmaco.
Entretanto, o movimento excessivamente rpido desses rgos, como
quadros diarricos, pode prejudicar a absoro, diminuindo-a
consideravelmente. A motilidade gastrintestinal pode ser diminuda por
distrbios patolgicos (como enxaqueca e neuropatia diabtica), por
tratamentos
farmacolgicos
(como
bloqueadores
de
receptores
muscarnicos) e pelo uso de frmacos logo aps a refeio. Entretanto, a
administrao de frmacos logo aps as refeies muitas vezes receitada
pelo mdico para evitar absoro muito rpida do frmaco e,
consequentemente, levar a uma concentrao plasmtica elevada de forma
brusca. A motilidade gastrintestinal e a absoro de frmacos, por sua vez,
podem ser aumentadas com o uso de substncias como a metoclopramida
(Rang et al.).
As formas farmacuticas tambm influenciam a absoro das
molculas, sendo escolhidas de acordo com as caractersticas de absoro
desejadas. Por exemplo, cpsulas e comprimidos com revestimento
resistente podem ser confeccionados de forma a retardar a absoro,
podendo passar intactos pelo estmago e parte do intestino. Preparaes
farmacuticas modernas podem proporcionar absoro de forma
prolongada, permitindo que o frmaco seja liberado lentamente da forma
farmacutica e, assim, seja absorvido de forma mais lenta. Exemplo deste
dispositivo encontrado em comprimidos de ao longa de nifedipina,
permitindo que o medicamento seja administrado ao paciente apenas uma
vez ao dia.
As propriedades fsico-qumicas das molculas de frmaco tambm
influenciam sua absoro. Por exemplo, a tetraciclina liga-se fortemente ao
Ca+2 e, portanto, os alimentos ricos em clcio impedem a sua absoro.
Geralmente, frmacos administrados por via oral so assim utilizados
para promover efeitos sistmicos. Entretanto, h excees, como o uso de
vancomicina por via oral para erradicar infeco intestinal por Clostridium
difficile.
Para alcanar a circulao sistmica e serem transportadas at o
rgo alvo, as molculas de frmaco no devem apenas ser absorvidas.
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Essas molculas no podem ser inativadas pelas enzimas da parede


intestinal ou do fgado. Somente passando intactas pelas enzimas do
sistema gastrintestinal e alcanando a circulao que as molculas do
frmaco estaro disponveis para serem transportadas at o rgo alvo.
Como sabido, o frmaco, aps ser absorvido pelo intestino, tem sua
primeira passagem pelo fgado, onde parte dele metabolizada e excretada
pela bile. Aps essa passagem, as molculas voltam ao intestino e a poro
metabolizada e no excretada poder ser reabsorvida e alcanar a
circulao sistmica.
Assim, a proporo de molculas de frmacos que chegam
circulao sistmica aps administrao oral, considerando a absoro e a
degradao metablica de primeira passagem, chamada de
biodisponibilidade. Note-se que a taxa de concentrao de diversos
frmacos, aps sofrer o metabolismo de primeira passagem, menor do que
a quantidade administrada. Ou seja, a concentrao biodisponvel de
frmaco, muitas vezes, menor que a administrada.
A biodisponibilidade de um frmaco particularmente importante em
testes de bioequivalncia para medicamentos genricos. Para serem
considerados como tal, so realizados diversos experimentos que
comprovam que medicamentos genrico e de referncia apresentam a
mesma taxa de biodisponibilidade, ou seja, apresentam mesma proporo
total de substncia que alcana a circulao sistmica.
b Via sublingual
Na administrao de medicamentos pela via sublingual a absoro
ocorre diretamente na cavidade oral. Essa via til porque a absoro
bem mais rpida que na via oral. Alm da promoo de rpida resposta, pela
rpida absoro, esta via til quando o frmaco instvel em pH gstrico
ou rapidamente metabolizado pelo fgado. Os frmacos absorvidos pela
cavidade oral, nesse caso, passam diretamente para a circulao sistmica,
sem passar no sistema portal. Exemplos de frmacos administrado por via
sublingual so o trinitrato de glicerina e o dinitrato de isossorbida (Rang
et al.).
c Via retal
A administrao de frmacos por via retal pode ser utilizada tanto
para frmacos com efeitos locais quanto sistmicos. Pode ser til em
pacientes que esto vomitando ou que so incapazes de tomar medicao
por via oral. Exemplos so os agentes antiinflamatrios em casos de colite
ulcerativa (Rang et al.).
D Vias de aplicao a superfcies epiteliais
- Aplicao cutnea: utilizada quando se deseja obter efeito local na pele,
como por exemplo, aplicao tpica de esterides. Entretanto, pode ocorrer
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alguma absoro, com conseqente efeito sistmico, principalmente quando


o frmaco for lipossolvel. Nesse ltimo caso, exemplificam-se os frmacos
para reposio hormonal como o estrognio.
- Crnea: alguns frmacos podem ser administrados sob a forma de gotas
oftlmicas e, assim, so absorvidos pelo epitlio das conjuntivas. Os efeitos
obtidos so locais e raramente so obtidos efeitos sistmicos. Exemplo de
frmaco a dorzolamida, utilizada para baixar a presso ocular em
pacientes com glaucoma.
E Via Inalatria
A via inalatria pode ser utilizada tanto para a administrao de
anestsicos volteis quanto para frmacos que agem sobre os pulmes. Na
anestesia inalatria os pulmes servem como via para administrao e como
via de excreo. Como a troca de gases pelo pulmo realizada de forma
muito rpida, a anestesia geral por via inalatria facilmente controlada
atravs da concentrao alveolar do anestsico aplicado. Exemplos de
anestsicos volteis so o isoflurano e o sevoflurano.
Frmacos glicocorticides (como o dipropionato de beclometasona)
e broncodilatadores (como o salbutamol) que exercem efeito diretamente
sobre os pulmes tambm podem ser administrados por inalao sob a
forma de aerossis. Alcanam, assim, altas concentraes pulmonares e
baixas concentraes sistmicas. Algum efeito colateral sistmico,
entretanto, pode ocorrer, como no caso de tremores aps administrao de
salbutamol.
F - Administrao por injeo (vias subcutnea, intramuscular, intravenosa e
intratecal)
- Via intravenosa: a via mais rpida para que o frmaco exera seu efeito
farmacolgico, j que este no precisa ser absorvido. A concentrao
mxima que chega ao tecido alvo depende exclusivamente da velocidade
da injeo. Entre os inmeros frmacos que podem ser administrados por
essa via esto vrios antibiticos e os anestsicos intravenosos, como o
propofol.
- Vias intramuscular e subcutnea: so vias onde o efeito do frmaco pode
ser obtido de forma mais rpida do que a via oral. Entretanto, a velocidade
de absoro das molculas depende do fluxo sanguneo local e do local da
injeo. Quando o fluxo sanguneo no local da aplicao aumentado, a
absoro mais rpida. Em casos de hipovolemia (choque), a absoro por
essas vias reduzida pela diminuio do fluxo sanguneo.
Vale lembrar aqui que podem ser usados mtodos para retardar a
absoro de determinados frmacos. Isso pode ser realizado para reduzir as
aes sistmicas de substncias que esto sendo utilizadas para produzir
efeito local ou mesmo para prolongar a ao sistmica de alguns frmacos.
Exemplo importante a adio de adrenalina (um vasoconstritor) a um
anestsico local, como a lidocana, para reduzir a absoro do anestsico
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na circulao sistmica. Outro importante exemplo a esterificao de


hormnios
esterides,
como
por
exemplo,
acetato
de
medroxiprogesterona, para aumentar sua solubilidade em leo e retardar
sua velocidade de absoro quando injetados em soluo oleosa.
- Via intratecal: esta via muito pouco utilizada, sendo reservada para
poucos fins especficos. Como exemplo, o metotrexato pode ser
administrado por essa via para tratamento de leucemias infantis.
2.3.2 Distribuio de frmacos pelo organismo
As molculas de frmaco podem ser distribudas pelos diferentes
compartimentos aquosos do organismo para alcanar o tecido ou clula
alvo. Os compartimentos so os seguintes: lquido extracelular, lquido
transcelular, lquido intracelular e tecido adiposo.
O lquido extracelular compreende o plasma sanguneo, o lquido
intersticial e a linfa. O lquido intracelular a soma do contedo de lquido de
todas as clulas do corpo. J o lquido transcelular compreende os lquidos
cefalorraquidiano (lquor), intra-ocular, peritoneal, pleural e sinovial, bem
como as secrees digestivas. O tecido adiposo j foi mencionado
sucintamente no item 2.2.3.
Nesses compartimentos, as molculas de frmaco encontram-se nas
formas livre e ligada. Como j tambm mencionado, os frmacos
considerados cidos ou bases fracas encontram-se numa mistura de
equilbrio de forma ionizada e no-ionizada, dependendo do pH do meio e
das caractersticas fsico-qumicas da molcula (Rang et al.).
Para que a molcula do frmaco penetre nos compartimentos
corporais, necessrio que ela atravesse a barreira celular do
compartimento. Uma das barreiras mais importantes a hematoenceflica.
Ela composta por uma camada contnua de clulas endoteliais unidas
fortemente por junes estreitas (Rang et al.). Devido a essa proteo,
muitas substncias no conseguem alcanar o crebro. Como exemplos,
muitos agentes antineoplsicos e antibiticos no atingem o crebro devido
sua baixa lipossolubilidade, insuficiente para ultrapassar a barreira
hematoenceflica.
Ainda sobre distribuio de molculas de frmacos, necessrio
definir o termo volume de distribuio, ou Vd. Esse termo indica o volume de
plasma que deveria conter o contedo corporal total da substancia em
concentrao igual do plasma. Entretanto, esse termo pouco utilizado no
estudo da farmacologia.
Sendo assim, para finalizar o estudo sobre distribuio de molculas
de frmaco pelo organismo, pode-se dizer que as substncias com baixa
lipossolubilidade ficam confinadas principalmente no plasma e no lquido

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intersticial, no penetrando na barreira hematoenceflica. J as lipossolveis


alcanam todos os compartimentos e podem acumular-se no tecido adiposo.
2.3.3 Metabolismo das substncias
O metabolismo de substncias envolve a converso enzimtica de
uma entidade qumica em outra (Rang et al.). Ele ocorre majoritariamente no
fgado, principalmente pelo sistema do citocromo P450 (CYP). Entretanto,
outros compartimentos podem metabolizar substncias em menor escala.
So exemplos: o plasma, que metaboliza o suxametnio, os pulmes, que
metabolizam vrios prostanides, e o intestino, que meaboliza tiramina e
salbutamol.
O metabolismo de frmacos envolve duas etapas, que geralmente
ocorrem em sequncia, quais sejam fase I e fase II. As reaes de fase I so
do tipo catablica e seus produtos so quimicamente mais reativos do que a
substncia original. Dentre as reaes que podem ocorrer na fase I
encontram-se a oxidao, a reduo e a hidrlise de substncias. J as
reaes de fase II so do tipo anablica, ou sinttica, resultando,
geralmente, em produtos inativos. A reao de conjugao a mais
frequente na fase II.
A metabolizao em produto mais reativo, ocorrida na fase I, envolve
a introduo de um grupo reativo na molcula original, como um radical
hidroxila por exemplo. Esse grupo funcional serve como ponto de ataque
para a etapa seguinte, a conjugao da fase II, onde muitas vezes pode ser
adicionado um substituinte inativo. Ambas as etapas diminuem a
lipossolubilidade, facilitando a excreo renal da substncia (Rang et al.).
Como exemplo, o cido acetilsalisslico, frmaco original, sofre reaes
como oxidao e hidroxilao durante a fase I, dando origem ao cido
saliclico. J na sequncia, o cido saliclico sofre conjugao durante a fase
II, dando origem ao metablito inativo glicurondeo.
Como dito anteriormente, a metabolizao (fases I e II) ocorre
principalmente no fgado, onde a enzima heptica citocromo P450 (CYP)
uma das mais importantes. Essas enzimas hepticas encontram-se no
retculo endoplasmtico liso e so denominadas enzimas microssomais.
Para alcanar essas enzimas metablicas, as molculas do frmaco devem
atravessar a membrana plasmtica. As molculas polares atravessam a
membrana mais rapidamente que as apolares, de modo que a
metabolizao intracelular mais importante para as apolares. Isso se deve
porque, para essas ltimas, a eliminao pelos rins na forma inalterada
ineficiente pela sua reabsoro tubular passiva. J as molculas polares,
embora sofram metabolizao, podem ser eliminadas pela urina na sua
forma inalterada.
A metabolizao enzimtica ocorre durante a primeira passagem das
molculas de frmaco pelo fgado. Esse tipo de passagem, tambm
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chamado passagem pr-sistmica, trata-se de um processo importante para


muitos frmacos, como j assinalado no item A do tpico 2.3.1. Entre os
frmacos que sofrem eliminao de primeira passagem significativa esto a
aspirina, o trinitrato de glicerina, o dinitrato de isossorbida, a levodopa,
a lidocana, o metoprolol, a morfina, o propanolol, o salbutamol e o
verapamil.
Em alguns casos, o frmaco administrado ao paciente inativo e a
substncia s adquire atividade farmacolgica aps ter sido metabolizada.
Essas substncias, cujo composto original inativo, so chamadas de prfrmacos. A tabela 2.1 fornece exemplos importantes de pr-frmacos e
seus respectivos metablitos ativos.
Ainda, alguns frmacos originalmente ativos podem originar
metablitos txicos, o que deve ser levado em considerao ao administrar
tais medicaes por longos perodos ou em altas doses. Dois exemplos
importantes so o paracetamol e a ciclofosfamida. O primeiro exemplo d
origem ao composto N-acetil-p-benzoquinona amina, que hepatotxico. J
a ciclofosfamida origina primeiramente a mostarda de fosforamida e,
posteriormente, a acrolena, sendo que esta ltima txica para a bexiga.
Tab 2.1 Pr-frmacos (substncias originalmente inativas) e seus
respectivos compostos ativos.
Pr-frmaco
Metablito ativo
Azatioprina
Mercaptopurina
Cortisona
Hidrocortisona
Prednisona
Prednisolona
Enalapril
Enalaprilato
Zidovudina
Trifosfato de zidovudina
Ciclofosfamida
Mostarda de fosforamida
2.3.4 Excreo das substncias
A excreo refere-se eliminao do corpo de substncias
inalteradas ou de seus metablitos. As principais vias de eliminao de
substncias do organismo so os rins, o sistema hepatobiliar, os pulmes e
as secrees (como leite materno e suor).
A- Excreo renal
A urina o principal meio de eliminao de molculas inalteradas e de
metablitos polares. Substncias apolares no podem ser eliminadas pelos
rins devido a sua lipossolubilidade. Assim, antes de sua eliminao, essas
substncias devem ser previamente metabolizadas pelo fgado, sendo
transformadas em molculas polares, conforme explicado no item 2.3.3.
Os frmacos no so eliminados pelos rins em velocidades iguais.
Por exemplo, a penicilina depurada quase totalmente pelos rins em uma
nica passagem, enquanto o diazepam sofre depurao muito lenta (Rang
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et al.). Na excreo renal de substncias ocorrem trs processos


fundamentais: filtrao glomerular, secreo tubular ativa e difuso passiva
atravs do epitlio tubular. A unidade formadora dos rins, o nfron, est
mostrado na figura 2.4.
A filtrao glomerular consiste na difuso de molculas com peso
molecular inferior a 20.000 pelos capilares glomerulares. Substncias com
peso molecular maior que 20.000 geralmente so retidas, como o caso da
albumina plasmtica. As molculas ligadas albumina tambm no so
filtradas pelos glomrulos e, consequentemente, sua concentrao no
filtrado ser menor que a concentrao plasmtica total. Exemplo importante
o warfarin, que se apresenta 98% ligado albumina, e, portanto,
apresenta concentrao no filtrado glomerular abaixo de 2% (Rang et al.).

Fig 2.4 Glomrulo, tbulos proximal e distal, ala de Henle e tbulo


coletor. Estruturas formadoras do nfron, que a unidade formadora do rim.
Cerca de 20% do fluxo renal so filtrados pelos glomrulos, sendo
que os 80% restantes passam pelos capilares que circundam o tbulo
proximal (veja figura 2.4). Nesse tbulo, as molculas das substncias so
transferidas para a luz tubular renal atravs de sistemas carreadores noseletivos (Rang et al.). Esse sistema transporta substncias cidas (incluindo
a substncia endgena cido rico) e bsicas importantes, como mostra a
tabela 2.2.
Como cerca de 80% da substncia que chega ao rim passam pelo
carreador, a secreo tubular constitui o mecanismo mais efetivo para
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excreo renal de substncias. Ainda, muitas substncias competem pelo


mesmo carreador.
Sendo assim, ocorrem interaes farmacolgicas que podem acelerar
ou retardar a excreo de determinado frmaco. Importante exemplo o da
probenecida, que retarda a secreo tubular da penicilina, prolongando
sua ao.
Tabela 2.4 Substncias excretadas pelo rim e secretadas no tbulo
proximal.
Substncias de carter cido
Substncias de carter bsico
Furosemida
Amilorida
Indometacina
Dopamina
Metotrexato
Histamina
Penicilina
Morfina
Probenecida
Petidina
Diurticos tiazdicos
Quinina
cido rico
5-hidroxitriptamina (serotonina)
Aps passar pela filtrao glomerular e pelo tbulo proximal, muitas
substncias podem sofrer reabsoro pelo tbulo renal atravs do
mecanismo de difuso. Por exemplo, a gua reabsorvida em alta
quantidade, voltando para o organismo, resultando num volume de urina de
1% da quantidade inicial filtrada pelo glomrulo.
A reabsoro depende da lipossolubilidade da substncia e do pH da
urina formada. Assim, substncias altamente lipossolveis so excretadas
lentamente por possurem elevada permeabilidade tubular, sofrendo difuso
atravs do tbulo renal. J substncias polares, com baixa permeabilidade
tubular, iro permanecer no tbulo e no sero reabsorvidas pelo organismo,
sendo mais rapidamente excretadas. A influncia do pH urinrio est
relacionada com a ionizao das molculas, como j explicado
anteriormente.
Dessa forma, substncias cidas so excretadas mais rapidamente se a
urina for alcalina, enquanto as substncias alcalinas so excretadas mais
rapidamente na urina cida. Exemplo importante a alcalinizao da urina
para acelerar a excreo da aspirina em casos de superdosagem do
frmaco.
Para finalizar, cita-se aqui o termo depurao renal (CLr), definido
como o volume de plasma que contm a quantidade da substncia que
removida pelo rim em determinada unidade de tempo.
Para determinados frmacos que no so inativados pelo metabolismo, a
taxa de eliminao renal corresponde ao principal fator que determina a
durao de sua ao, sendo excretados na sua forma inalterada na urina.
Exemplos importantes so: furosemida, gentamicina, metotrexato,
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atenolol,
digoxina,
benzilpenicilina,
cimetidina,
neostigmina,
tubocurarina, entre outros. Esses medicamentos devem ser utilizados com
cautela em pacientes com problemas renais agudos ou crnicos.
B Excreo biliar
Outras substncias podem ser excretadas pela bile aps sofrer o
metabolismo de primeira passagem (veja item 2.3.1, item A). Observe que,
para estudar a excreo de substncias, o aluno deve se ater aos conceitos
de absoro, distribuio e metabolismo, sendo que todas as etapas so
interdependentes.
Na excreo biliar, as substncias absorvidas pela parede intestinal
que alcanam o fgado so metabolizadas pelas clulas hepticas e,
novamente so liberadas para o intestino pela bile. A partir da podem ser
reabsorvidas, se forem ativadas novamente no intestino, ou eliminadas pelas
fezes, se permanecerem inativas. So exemplos de frmacos eliminados
pelas fezes o vecurnio e a rifampicina.
C Outras formas de excreo
A excreo de substncias atravs dos pulmes particularmente
importante para frmacos anestsicos volteis. J a taxa de excreo
atravs de substncias como leite materno e suor baixa. Entretanto, a
eliminao pelo leite materno importante pelos efeitos possveis sobre o
latente.
SEO 02 Mediadores qumicos
Cap. 03 Transmisso colinrgica
3.1 Introduo
Muitos frmacos tm como alvo a rede de sinais qumicos que fazem
a comunicao entre as clulas. Essa rede envolve neurotransmissores e
outros mediadores qumicos, como aqueles que regulam o processo
inflamatrio. Os neurotransmissores fazem a comunicao entre os
neurnios, as chamadas conexes sinpticas. Dentre esses ltimos citam-se
os responsveis pelas transmisses colinrgica e noradrenrgica. Antes de
iniciar o estudo sobre a ao dos neurotransmissores e os frmacos que os
afetam, necessrio abordar sucintamente a constituio do sistema
nervoso.
3.2 Sistema Nervoso
Como j sabido, o sistema nervoso constitudo pelo sistema
nervoso central (SNC) e pelo sistema nervoso perifrico (SNP). O SNC
compreende o crebro e a medula espinhal. O SNP dividido em trs
regies funcionais:

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- Sistema nervoso autnomo: a regio responsvel pela promoo de


movimentos involuntrios, transmitindo informaes do SNC para o resto do
organismo, exceto para a musculatura esqueltica.
- Nervos eferentes somticos: so responsveis pela conduo dos
impulsos nervosos do SNC para a musculatura esqueltica. So
responsveis pelos movimentos voluntrios desse local.
- Nervos aferentes somticos e viscerais: conduzem os impulsos nervosos
da musculatura esqueltica e demais rgos internos para o SNC.
3.2.1 Sistema Nervoso Autnomo
O sistema nervoso autnomo, por sua vez, subdivido em trs
regies anatmicas, sendo elas:
a- Sistema simptico
b- Sistema parassimptico
c- Sistema nervoso entrico
A figura 3.1 ilustra os locais de atuao e as aes realizadas pelos
sistemas simptico e parassimptico. Os dois sistemas tm funcionamento
dependente do SNC, promovendo movimentos involuntrios. Eles regulam a
contrao e o relaxamento da musculatura lisa, a secreo de substncias
como hormnios, suor, saliva e lgrimas, os batimentos cardacos e o
metabolismo heptico.
Dentre as aes promovidas pelo sistema parassimptico esto a
contrao das pupilas, o aumento da liberao de secrees como suor e
saliva, a reduo de batimentos cardacos e a contrao da musculatura lisa.
Geralmente, o sistema simptico promove aes de efeito contrrio s
do parassimptico: dilatao de pupilas, diminuio da liberao de
secrees, aumento de batimentos cardacos e relaxamento de musculatura
lisa (Rang et al.).

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Fig 3.1 Aes dos sistemas simptico e parassimptico. Os dois sistemas


complementam-se, promovendo movimentos involuntrios. (Fonte:
www.afh.bio.br. Vilela, ALM.)
Para promover os impulsos nervosos e exercer, assim, os efeitos
biolgicos, os sistemas simptico e parassimptico necessitam de
substncias qumicas chamadas neurotransmissores. O sistema
parassimptico exerce seus efeitos atravs da acetilcolina, sendo que sua
transmisso chamada colinrgica. J o sistema simptico possui dois
neurotransmissores importantes: a noradrenalina e a adrenalina, sendo a
transmisso chamada de noradrenrgica.
Para transmitir os impulsos nervosos, existem fibras pr e psganglionares. Fibras pr-ganglionares partem do SNC e liberam acetilcolina.
As ps-ganglionares situam-se logo aps as pr, sendo as duas fibras
separadas por uma regio denominada gnglio.
As fibras ps-ganglionares podem liberar acetilcolina ou noradrenalina,
dependendo do efeito biolgico necessrio. As fibras ps-ganglionares
inervam os rgos internos, onde existem receptores especficos para captar
o neurotransmissor (para rever os conceitos sobre receptor, veja cap 01).

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3.3 Transmisso colinrgica


Como
dito
anteriormente,os
efeitos
parassimpticos
so
desempenhados pela acetilcolina (Ach). Vale lembrar que dentre as aes
promovidas pela Ach esto a contrao das pupilas, o aumento da liberao
de secrees como suor e saliva, a reduo de batimentos cardacos e a
contrao da musculatura lisa.
Para que a acetilcolina exera suas aes biolgicas, ela deve ser
captada por receptores presentes nas clulas de todos os rgos alvo.
Existem dois tipos de receptores para Ach: os nicotnicos e os muscarnicos.
Os receptores nicotnicos encontram-se nos msculos esquelticos, nos
gnglios autnomos e em muitas regies do crebro.
J os receptores muscarnicos encontram-se em vrias regies
cerebrais, nas glndulas, no corao, no msculo liso (incluindo vasos
sanguneos) e nos pulmes.
A Ach sintetizada e armazenada em tecidos como placenta e crnea
(Wessle et al.). sintetizada nas terminaes nervosas a partir da
substncia colina. Para a reao bioqumica que transforma colina em
acetilcolina necessria a atuao da enzima colina acetiltransferase,
tambm conhecida como acetil-CoA.
A acetilcolina encontrada apenas como mediador endgeno
(substncia sintetizada pelo prprio organismo). Quando liberada pelas
fibras pr ou ps-ganglionares, promovem velozmente as respostas
biolgicas.
Na atualidade no h nenhum frmaco que contenha acetilcolina como
princpio ativo. Entretanto h frmacos que podem influenciar a transmisso
colinrgica ao atuarem sobre os receptores de Ach na forma de agonistas ou
antagonistas ou ao afetar a liberao ou destruio da Ach endgena.
3.4 Frmacos que afetam os receptores muscarnicos
3.4.1 Agonistas muscarnicos
Os frmacos que se ligam aos receptores muscarnicos e que
promovem os mesmos efeitos da acetilcolina podem ser chamados de
agonistas muscarnicos (para rever o conceito de substncia agonista, veja
cap 01). Ainda, podem ser chamados de parassimpatomimticos, pois
mimetizam os efeitos parassimpticos da Ach. Dessa forma, seus efeitos
constituem em: diminuio da frequncia cardaca, vasodilatao
generalizada, diminuio da presso arterial, contrao da musculatura lisa
(incluindo a da bexiga e brnquios), aumento da atividade peristltica do
trato gastrintestinal, sudorese, lacrimejamento, salivao, secreo
brnquica, contrao das pupilas para melhor acomodao do olho e
diminuio da presso intra-ocular.
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Dentre os frmacos classificados como agonistas muscarnicos


podem ser citados o betanecol e a pilocarpina. O betanecol utilizado
clinicamente para o tratamento da hipotonia vesical, onde a musculatura lisa
da bexiga est frouxa, auxiliando o esvaziamento vesical. Tambm pode ser
usado para estimular a motilidade gastrintestinal.
J a pilocarpina utilizada para a diminuio da presso intra-ocular
em pacientes com glaucoma. administrada sob a forma de gotas
oftlmicas para que a substncia atravesse a membrana conjuntival.
Tambm estimula a secreo das glndulas sudorparas, salivares, lacrimais
e brnquicas, bem como a contrao do msculo liso da ris (Rang et al.).
3.4.2 Antagonistas muscarnicos
Os frmacos que se ligam aos receptores muscarnicos mas
promovem os efeitos contrrios aos da acetilcolina podem ser chamados de
antagonistas muscarnicos (veja cap 01). Podem ser chamados tambm de
parassimpatolticos, pois bloqueiam os efeitos parassimpticos da Ach. Os
principais efeitos biolgicos dos antagonistas muscarnicos, portanto, so:
inibio das secrees salivares, lacrimais, brnquicas e sudorparas,
taquicardia, dilatao das pupilas (midrase), elevao da presso intraocular, inibio da motilidade gastrintestinal, relaxamento da musculatura
lisa e movimentos estimulatrios do SNC. Dentre os mais utilizados na
atualidade esto a atropina, a hioscina e o ipatrpio.
Atropina e hioscina so de ocorrncia natural, so altamente
lipossolveis, podendo ser rapidamente absorvidos pelo intestino ou saco
conjuntival. A atropina pode ser usada clinicamente como adjuvante da
anestesia, j que promove diminuio das secrees e broncodilatao.
Tambm pode ser utilizada para tratamento de envenenamento por
anticolinestersicos, tratamento da bradicardia e da hipermotilidade
gastrintestinal (como anti-espasmdico). A atropina tambm causa dilatao
das pupilas (midrase), tornando-a no responsiva luz. Como efeitos
colaterais esto reteno urinria, ressecamento da boca e viso embaada.
A ingesto de alta quantidade de atropina pode causar acentuada irritao,
hiperatividade, febre e sudorese. Para a reverso do quadro, pode ser
administrado o antdoto fisostigmina.
A hioscina pode ser usada clinicamente, assim como a atropina,
como adjuvante da anestesia, tratamento de envenenamento, bradicardia e
hipermotilidade gastrintestinal Ainda, tambm pode seu usado para
tratamento da cinetose, j que possui efeito antiemtico. Os efeitos
colaterais so os mesmos da atropina.
J o ipatrpio utilizado por inalao como broncodilatador no
tratamento da asma e bronquite.

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3.5 Frmacos bloqueadores neuromusculares


Alguns frmacos podem ser utilizados como adjuvantes da anestesia
para bloquear a funo neuromuscular, facilitando a entubao do paciente.
Essas substncias interferem na ao da acetilcolina, bloqueando os seus
receptores (Bowman, 1990).
Os bloqueadores neuromusculares so classificados como agentes
bloqueadores no-despolarizantes. Exemplos desses frmacos so o
pancurnio, o vecurnio e o atracrio. Esses frmacos so pouco
absorvidos e, portanto, so rapidamente excretados pelo organismo. Como
bloqueiam os receptores de acetilcolina, so considerados antagonistas
desse neurotransmissor. Produzem paralisia motora incluindo msculos
oculares, msculos da face, dos membros e da faringe (esse ltimo
facilitador da entubao).
A maioria desses frmacos so metabolizados pelo fgado e excretados
pela urina. Entretanto, deve-se atentar para a forma de eliminao, visto que
muitos pacientes submetidos a procedimentos anestsico-cirrgicos podem
ter comprometimento renal, o que poderia potencializar a paralisia causada
pelo frmaco.
O pancurnio um composto esteroidal e promove menos
taquicardia, em comparao a outros bloqueadores neuromusculares.
Apresenta velocidade de incio de ao intermediria, entre 2 e 3 minutos,
com longa durao.
O vecurnio um bloqueador neuromuscular bastante utilizado na
atualidade por produzir poucos efeitos colaterais. Apresenta velocidade de
incio e durao de ao intermedirias.
J o atracrio, tambm bastante utilizado, apresenta velocidade de
ao e durao de ao intermedirias.
Como efeito colateral, produz hipotenso transitria. metabolizado no
plasma por degradao qumica, uma forma incomum de metabolizao de
frmacos
.
3.6 Frmacos que inibem a liberao de acetilcolina
Para que a acetilcolina seja liberada das fibras sinpticas,
necessrio que ocorra a entrada de Ca+2 no interior do neurnio. Algumas
substncias inibem a liberao de acetilcolina pelos neurnios bloqueando a
entrada de Ca+2 nas clulas neuronais. O on Mg+2 , alguns antibiticos
(como estreptomicina e neomicina) e algumas toxinas agem dessa forma,
produzindo paralisia muscular.
Um exemplo de toxina que provoca paralisia muscular, ao inibir a
liberao de acetilcolina, a toxina botulnica. Esta toxina produzida pela
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bactria Clostridium botulinum, presente em alimentos industrializados. O


indivduo sofre intoxicao ao ingerir a toxina presente no alimento. Os
efeitos da intoxicao pela toxina botulnica so: paralisia motora e
parassimptica progressiva, com ressecamento da boca, turvao da viso,
dificuldade na deglutio e paralisia respiratria progressiva.
A mortalidade frente essa intoxicao bastante alta, visto que
nenhuma substncia antitoxina eficaz aps a ligao da toxina ao receptor
da acetilcolina.
Cap. 04 Transmisso noradrenrgica
4.1 Introduo
Como dito anteriormente, a transmisso noradrenrgica, ou sistema
simptico, envolve a liberao de dois neurotransmissores principais: a
noradrenalina (ou norepinefrina) e a adrenalina (ou epinefrina). Esses
dois neurotransmissores so considerados catecolaminas, ou seja,
substncias compostas por um grupo catecol ligado a uma amina. O grupo
catecol, vale lembrar, composto por um anel de benzeno com duas
hidroxilas, OH, adjacentes). Alm da noradrenalina e da adrenalina, outra
catecolamina importante a dopamina, substncia precursora metablica
das duas outras. As figuras 4.1, 4.2 e 4.3 ilustram as estruturas qumicas da
noradrenalina, adrenalina e dopamina, respectivamente.

Fig 4.1 Estrutura qumica da noradrenalina. A noradrenalina um


importante neurotransmissor do sistema simptico caracterizado como
catecolamina. (Adaptado de: Adrenalina: a molcula da ao. 1999)

Fig 4.2 Estrutura qumica da adrenalina. A adrenalina tambm um


importante neurotransmissor do sistema simptico caracterizado como

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catecolamina. (Adaptado de: Adrenalina: saiba mais sobre adrenalina,


hormnios e funo)

Fig 4.3 Estrutura qumica da dopamina. A dopamina um precursor da


noradrenalina e adrenalina. Tambm caracterizada como catecolamina.
(Adaptado de: Tomar o comprimido vermelho)
A noradrenalina um neurotransmissor liberado das terminaes
nervosas simpticas, enquanto a adrenalina pode ser considerada um
hormnio secretado pela medula supra-renal. Para que ambos os
mediadores promovam os efeitos simpticos, necessrio que eles se
liguem a receptores especficos (veja cap 01). Esses receptores so
chamados receptores adrenrgicos e podem ser divididos em dois grupos:
alfa () e beta () adrenrgicos. Dependendo de qual desses receptores as
catecolaminas se ligam, diferentes funes podem ser desempenhadas,
conforme ilustra a tabela
Tab 4.1 Principais funes desempenhadas pela noradrenalina e
adrenalina em virtude dos seus receptores.
Receptor Receptor rgo/tecido
adrenrgico
adrenrgico
Vaso sanguneo
Constrio
Dilatao
Brnquios
Constrio
Dilatao
tero
Contrao
Relaxamento
Bexiga
Contrao
Relaxamento
Olhos
Contrao
Relaxamento
Frequncia cardaca
---Aumenta
Diminui liberao de
Pncreas
---insulina
Diminui liberao de
Mastcitos
---histamina
4.2 Biossntese e degradao das catecolaminas
A biossntese da noradrenalina e da adrenalina mostrada na figura
4.4. Todas as etapas que envolvem a sntese da noradrenalina ocorrem no
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interior dos neurnios. Apenas a etapa da formao da adrenalina que


ocorre na medula da glndula supra-renal. A seguir as cinco etapas
ocorridas:
1- Primeiramente, a substncia fenilanina ingerida e transformada em
tirosina, a qual um aminocido endgeno captado pelos neurnios
adrenrgicos;
2- A
enzima
tirosina-hidroxilase
converte
a
diidroxifenilalanina, tambm conhecida como dopa;

tirosina

em

3- A dopa convertida em dopamina pela enzima dopa-descarboxilase;


4- A seguir, uma outra enzima, a dopamina -hidroxilase (ou DBH)
converte a dopamina em noradrenalina;
5- A noradrenalina liberada pelos neurnios e, na medula supra-renal, a
noradrenalina captada e transformada em adrenalina pela ao da
enzima feniletanolamina N-metiltransferase (ou PNMT).
A concentrao de noradrenalina nos tecidos constante ao longo do
dia. Sua produo ocorre a cada 10 horas. Entretanto, havendo necessidade
de maior atividade simptica, a freqncia da produo pelo organismo
aumentada.

Fig 4.4 Biossntese da noradrenalina e da adrenalina. Etapas da


sntese: 1-fenilalanina transforma-se em tirosina; 2- tirosina em
dopa; 3- dopa em dopamina; 4- dopamina em noradrenalina; 5noradrenalina em adrenalina.

Aps exercerem suas funes biolgicas, a noradrenalina e a


adrenalina devem ser metabolizadas pelo organismo (para rever os
conceitos de metabolismo, veja cap 02). As catecolaminas podem ser
metabolizadas por duas enzimas: a monoaminooxidase (MAO) e a catecolO-metiltransferase (COMT). A MAO pode ser encontrada nas terminaes
nervosas e clulas de vrios rgos como fgado, neurnios e intestino
(Rang et al.).

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Algumas patologias esto relacionadas com a falta de catecolaminas


no organismo. Para seu tratamento, muitas vezes so utilizados frmacos
que contenham um inibidor da enzima MAO, os chamados inibidores da
MAO, ou IMAO. Como exemplo esto os antidepressivos iproniazida e
fenelzina.
4.3 Frmacos que afetam os receptores adrenrgicos
Os frmacos que afetam os receptores adrenrgicos, como diz o
ttulo, interagem com os receptores ou -adrenrgicos, podendo mimetizar
ou inibir a ao da noradrenalina, atuando assim como agonistas ou
antagonistas. Para melhor entendimento dos efeitos desejveis e
indesejveis, bem como do mecanismo de ao de cada frmaco abaixo,
consulte a tabela 4.1.
4.3.1 Agonistas adrenrgicos
Os frmacos que se ligam aos receptores noradrenrgicos e que
promovem os mesmos efeitos da noradrenalina podem ser chamados de
agonistas adrenrgicos (para rever o conceito de substncia agonista, veja
cap 01). Ainda, podem ser chamados de simpatomimticos, pois mimetizam
os efeitos simpticos da noradrenalina.
Atualmente, h entre os frmacos disponveis as prprias
catecolaminas noradrenalina, adrenalina e dobutamina. Outros frmacos,
ainda, so classificados como agonistas adrenrgicos mas no so
mediadores endgenos: salbutamol, terbutalina, fenillefrina, clonidina,
anfetamina e efedrina. Alguns desses agem de forma direta, ligando-se aos
receptores adrenrgicos. Outros agem de forma indireta aumentando a
sntese dos neurotransmissores. Abaixo, seguem algumas caractersticas de
cada frmaco.
A administrao de noradrenalina, ou norepinefrina, em indivduos
com parada cardaca objetiva a volta dos batimentos, podendo provocar
hipertenso, vasoconstrio e taquicardia. Como pouco absorvida pelo
trato gastrintestinal e como necessria uma resposta muito rpida, a
melhor via de administrao a injetvel. No organismo, metabolizada
pela MAO e COMT. considerada um agonista de ao direta e liga-se
tanto aos receptores -adrenrgicos quanto aos -adrenrgicos.
J a adrenalina, ou epinefrina, pode ser utilizada para tratamento de
urgncia de asma, choque anafiltico e parada cardaca. Como mediador
endgeno, o principal hormnio liberado pela glndula supra-renal. Como
a noradrenalina, pode desencadear efeitos indesejveis como hipertenso,
vasoconstrio e taquicardia. Tambm deve ser administrada na forma
injetvel. metabolizada pela MAO e COMT. Tambm um agonista de

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ao direta e liga-se tanto aos receptores -adrenrgicos quanto aos adrenrgicos.


A dobutamina, como a adrenalina, tambm pode ser usada para
tratamento do choque. Como efeitos indesejveis citam-se as disritmias.
Tambm deve ser administrada na forma injetvel. Tambm um agonista
de ao direta. Entretanto, liga-se apenas aos receptores -adrenrgicos.
O salbutamol pode ser utilizado para tratamento de asma, pois
promove broncodilatao ao se ligar aos receptores -adrenrgicos das
clulas brnquicas. Tambm pode ser utilizado em casos de partos
prematuros, quando provoca relaxamento da musculatura uterina, ligando-se
aos mesmos tipos de receptores nesse local. Assim, um agonista de ao
direta.
A terbutalina, assim como o salbutamol, pode ser considerada uma
substncia broncodilatadora, indicada para o tratamento da asma. Para
produzir esse efeito, tambm se liga aos receptores -adrenrgicos
(agonista de ao direta). Como efeitos indesejveis, pode produzir
taquicardia e tremores. Como pouco absorvida pelo trato gastrintestinal, a
melhor via de administrao da terbutalina na forma de aerossis ou na
forma injetvel.
A fenilefrina tambm considerada um agonista adrenrgico de ao
direta porque liga-se aos receptores -adrenrgicos, promovendo a
vasodilatao na regio intra-nasal e conseqente descongesto nasal.
Pode levar ao desenvolvimento de hipertenso arterial com o uso contnuo e
prolongado. Tambm deve ser administrada via intra-nasal.
A clonidina indicada para o tratamento da hipertenso, agindo de
forma direta. considerada agonista, pois se liga aos receptores adrenrgicos. Como efeitos indesejveis esto sonolncia, edema e ganho
de peso. bem absorvida por via oral.
A anfetamina considerada um agonista adrenrgico de ao
indireta. Como esse frmaco no se liga aos receptores adrenrgicos, seus
efeitos se devem ao estmulo na produo de noradrenalina. A anfetamina
utilizada como supressor do apetite e como estimulante do sistema nervoso
central. Seu uso pode desencadear hipertenso arterial, taquicardia,
insnia, psicose e dependncia. bem absorvida por via oral e penetra
livremente no crebro.
A efedrina tambm age de forma indireta, aumentando a liberao de
noradrenalina. Tambm utilizada para a descongesto nasal. Seus efeitos
indesejveis incluem hipertenso arterial, taquicardia, insnia, psicose e
dependncia.

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4.3.2 Antagonistas adrenrgicos


Os frmacos que se ligam aos receptores noradrenrgicos e que
inibem os efeitos da noradrenalina podem ser chamados de antagonistas
adrenrgicos (para rever o conceito de substncia antagonista, veja cap 01).
Por essa razo, tambm podem ser chamados simpatolticos. Entre os
frmacos disponveis esto o propanolol e o metoprolol.
O propanolol utilizado principalmente para tratamento de
hipertenso arterial. considerado um antagonista adrenrgico, pois se liga
aos receptores -adrenrgicos, promovendo vasodilatao. Por esse
mecanismo de ao, tambm pode ser usado para tratamento de angina,
disritmia cardaca, tremores e glaucoma. Entre seus efeitos indesejveis
esto broncoconstrio, extremidades frias, fadiga e hipoglicemia. Esse
frmaco tem boa absoro por via oral.
O metoprolol semelhante ao propanolol com relao aos usos
teraputicos e efeitos indesejveis, j que ambos so antagonistas
adrenrgicos que se ligam aos receptores -adrenrgicos. Por isso, tambm
pode ser usado para tratamento de angina, hipertenso e disritmia cardaca.
Tambm bem absorvido por via oral.
4.4 Frmacos que atuam sobre os neurnios adrenrgicos
Os frmacos abaixo relacionados tm como mecanismos de ao: (1)
a influncia sobre a sntese da noradrenalina, diminuindo a concentrao
dessa substncia para diminuir seus efeitos e (2) a influncia sobre a
captao da noradrenalina, aumentando a sua concentrao para aumentar
seus efeitos. Assim, no interagem diretamente com os receptores
adrenrgicos, como acontece com os agonistas e antagonistas adrenrgicos
relatados no item anterior.
4.4.1 Frmacos que afetam a sntese de noradrenalina
O exemplo mais importante desse tipo de frmaco a metildopa. A
metildopa interfere nos neurnios adrenrgicos inibindo a sntese de
noradrenalina (veja item 4.2). Isso ocorre porque a metildopa um falso
precursor da noradrenalina. Dessa forma, diminui a concentrao do
neurotransmissor na regio de sua captao. Devido a esse mecanismo de
ao, a metildopa pode ser utilizada para tratamento da hipertenso em
gestantes. Como efeitos indesejveis citam-se a hipotenso, a sonolncia, a
diarria e a impotncia. um frmaco absorvido lentamente por via oral.

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4.4.2 Frmacos que afetam a captao de noradrenalina


A imipramina um frmaco que bloqueia a captao da
noradrenalina pelas terminaes nervosas. Assim, a concentrao do
neurotransmissor na sua regio de ao maior e seus efeitos so
prolongados. Esse frmaco utilizado para tratamento da depresso. Seus
efeitos colaterais so semelhantes aos da atropina e incluem reteno
urinria, ressecamento da boca e viso embaada. A amitriptilina tem ao
e efeitos semlhantes imipramina. Os dois frmacos so bem absorvidos
por via oral.
Cap. 05 Resposta inflamatria e imune
5.1 Introduo
A inflamao uma resposta do organismo contra uma agresso.
Essa agresso pode ser fsica, como um trauma mecnico ou um corte,
pode ser qumica, como por exemplo a ingesto acidental de material
inflamvel, ou pode ser biolgica, como uma infeco viral. A resposta
inflamatria necessria para promoo da homeostasia e reparo do tecido
lesionado.
A resposta inflamatria envolve uma fase inicial e rpida de
vasoconstrio. Essa fase seguida por vasodilatao que, acompanhada
por alteraes no fluxo sanguneo e na permeabilidade vascular, promovem
o influxo de clulas para o local da agresso. Estas alteraes vasculares
so desempenhadas pelas clulas endoteliais, que participam ativamente do
processo inflamatrio (Pober).
As clulas que chegam ao local da agresso so os leuccitos. Alm
de leuccitos e clulas endoteliais, fibroblastos e mastcitos tambm
participam do processo inflamatrio. Os fibroblastos contribuem para sua
resoluo e os mastcitos modulam o processo inflamatrio desde seus
eventos iniciais (Oberyszyn).
Para o desencadeamento e modulao da resposta inflamatria,
clulas endoteliais vasculares, leuccitos e fibroblastos necessitam de
mediadores inflamatrios, os quais promovem a comunicao entre clulas.
Os mediadores agem de uma maneira coordenada e finamente regulada
para influenciar a ampla variedade de atividades biolgicas referentes ao
processo inflamatrio, tais como: adeso e agregao celulares, quimiotaxia,
sobrevivncia e proliferao celulares e coagulao.
Entre estes mediadores encontram-se a histamina, os eicosanides, o
fator ativador de plaquetas (PAF), citocinas, protenas de fase aguda,
hormnios e aqueles mediadores pertencentes aos sistemas plasmticos de
coagulao, fibrinoltico, de cininas e complemento.

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Todos os mediadores inflamatrios supracitados promovem a


comunicao entre as clulas envolvidas na inflamao. Alm disso,
promovem a comunicao entre os diferentes sistemas fisiolgicos, tais
como o respiratrio, imunolgico e cardiovascular. Sendo assim, observa-se
que a ao conjugada de todos os mediadores e clulas promove, portanto,
a organizao da resposta inflamatria desde seus eventos iniciais at sua
resoluo, a fim de promover a homeostasia do organismo.
5.2 Mediadores inflamatrios
5.2.1 Histamina
A histamina um importante mediador amino-vasoativo da resposta
inflamatria aguda e das reaes alrgicas, apresentando-se pr-formada e
estocada em grnulos citoplasmticos de basfilos e mastcitos.
Este mediador exerce suas funes atravs de quatro receptores: H1,
H2, H3 e H4. As atividades pr-inflamatrias da histamina so mediadas
pelo receptor H1, enquanto que o receptor H2 media as atividades antiinflamatrias e imunossupressoras (Idzko et al.).
As aes biolgicas desencadeadas pela histamina, basicamente,
so: estmulo da secreo de HCl pelo estmago (receptor H2), contrao
da musculatura lisa (receptor H1), vasodilatao (receptor H1), aumento da
frequncia e dbito cardacos (receptor H2) e prurido.
5.2.2 Cascatas plasmticas
Os quatro sistemas plasmticos correspondem : coagulao,
fibrinlise, cascata de cininas e cascata do complemento. Os componentes
desses sistemas so ativados em cascata, ou seja, um precursor inicial,
quando ativado, passa a ativar o componente seguinte atravs da clivagem
proteoltica, e assim sucessivamente, at que os produtos finais sejam
ativados. As quatro cascatas plasmticas apresentam pontos de interao
entre si, sendo que um mesmo fator (ou mediador) pode atuar em mais de
um sistema de forma a interlig-los. Desta forma, no se pode falar em
ativao da cascata de coagulao sem falar em cascata fibrinoltica, por
exemplo.
O processo de coagulao sangunea ocorre quando o endotlio
vascular sofre um dano e, assim, perde sua capacidade de prevenir trombos.
Ao ser danificado, o endotlio expressa fatores teciduais, os quais ativam
sucessivamente vrios fatores, o que culmina na produo de fibrina (Esmon
et al.).

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A trombina, um dos importantes mediadores intermedirios da


cascata do sistema de coagulao tem, como uma de suas funes, a
ativao da protena C, a qual inibe coagulao sangunea e ativa fibrinlise.
A trombina tambm aumenta a expresso de molculas de adeso, promove
a adeso de moncitos e neutrfilos, alm de estimular a produo de PAF.
A trombina importante tambm ao transformar fibrinognio em
fibrina. A fibrina, produto final da cascata de coagulao, por sua vez,
regulada pelo balano entre fatores pr e anti-coagulantes (Cicala).
Para inibir a coagulao desencadeada a cascata de fibrinlise.
Durante o processo de fibrinlise as clulas endoteliais liberam o ativador de
plasminognio tecidual, cuja ativao culmina em ativao da plasmina. Este
mediador, por sua vez, responsvel por degradar a fibrina formada pela
cascata do sistema de coagulao. A dissoluo do cogulo de fibrina
importante para manter a homeostasia e permeabilidade vascular e para
facilitar a migrao celular (Plow et al.).
J o sistema de cininas composto por substncias denominadas
pr-calicrenas, calicrenas tecidual e plasmtica, cininognios, cininas,
cininases e enzimas conversoras de cininas. Uma das mais importantes a
bradicinina, produzida a partir do cininognio pela ao das calicrenas.
Algumas das atividades biolgicas da bradicinina so controlar o tnus
vascular e promover a vasodilatao atravs da liberao de xido ntrico e
estimular a produo de eicosanides pela ativao da fosfolipase A 2. A
bradicinina tambm responsvel pela produo de dor (Loureiro-Silva et
al.).
Por fim, a cascata do sistema complemento formada por mais de
trinta protenas sricas e celulares que mediam a inflamao e promovem
lise de clulas infectadas e de antgenos.
Os componentes desta cascata incluem C1, C2, C3, e assim
sucessivamente at C9, e a clivagem de cada um deles desencadeia a
ativao do prximo, culminando na formao do um complexo protico que
ataca a membrana celular infectada pelo agente agressor. Esse complexo
chamado de complexo de ataque membrana (Makrides).
Cada componente clivado responsvel por uma ou mais funes no
processo inflamatrio. Por exemplo, os componentes C3a, C4a e C5a
formados so anafilatoxinas, cujas funes incluem contrao da
musculatura lisa, alteraes na permeabilidade vascular, liberao de
histamina por mastcitos, quimiotaxia de neutrfilos, ativao e agregao
plaquetrias e regulao da expresso de molculas de adeso. A ativao
da cascata complemento pode ocorrer por uma das seguintes vias: clssica
e alternativa.
a- A via clssica iniciada quando h formao de complexo antgenoanticorpo (IgM ou IgG) e este complexo se liga protena C1, primeiro
componente deste sistema.
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b- J a via alternativa desencadeada por molculas de superfcies


microbianas como lipopolissacardeo ligadas ao componente C3b, tambm
gerando o complexo de ataque membrana.
5.2.3 Eicosanides
Os mediadores inflamatrios chamados eicosanides so sintetizados
por leuccitos a partir do cido araquidnico, molcula presente na
membrana destas clulas, minutos aps o estmulo celular gerado pelo
agressor (Serhan et al.). A sntese ocorre por duas vias: a da cicloxigenase e
a da lipoxigenase.
A via da lipoxigenase produz os mediadores lipdicos leucotrienos e
lipoxinas. Leucotrienos desempenham diversas atividades pr-inflamatrias,
tais como ativao de leuccitos e broncoconstrio. As lipoxinas, por sua
vez, desempenham atividades relacionadas resoluo do processo
inflamatrio (Serhan et al.).
J a via da cicloxigenase produz prostaglandinas, prostaciclinas e
tromboxanas. Prostaglandinas participam de uma extensa lista de
atividades, incluindo a potencializao da dor e formao de edema no incio
do processo inflamatrio. Alm das atividades pr-inflamatrias, as
prostaglandinas induzem a sntese de mediadores com atividades antiinflamatrias e de pr-resoluo da inflamao, dentre os quais lipoxinas,
resolvinas e protectinas. Estas trs ltimas so responsveis pela resoluo
da inflamao, quando o agente agressor j tiver sido eliminado (Levy et al.).
A via da cicloxigenase depende da ao da enzima ciclooxigenase (ou
COX), a qual existe sob as formas 1 e 2.
5.2.4 Fator ativador de plaquetas
O fator ativador de plaquetas, ou PAF, um fosfolipdio de membrana
liberado pelas plaquetas aps sua ativao. O PAF no relacionado
apenas com ativao plaquetria, como seu nome diz, mas tambm com a
broncoconstio.
5.2.5 - Citocinas
Entre os mediadores liberados pelas clulas envolvidas no incio da
resposta inflamatria esto as citocinas inflamatrias. Citocinas
compreendem um grupo de polipeptdeos que agem como mensageiros
autcrinos, parcrinos e endcrinos, sendo responsveis pela organizao
da resposta inflamatria atravs da comunicao entre clulas.
Atravs desta rede de comunicao, as citocinas determinam a
resposta inflamatria a diferentes estmulos e promovem sinais que
determinam o desencadeamento da resposta imune ao antgeno. Exemplos
de aes das citocinas so:

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- atuao sobre o fgado, estimulando a liberao de protenas de fase


aguda, as quais ativam o sistema complemento e a fagocitose;
- elevao da temperatura corprea em quadros infecciosos, o que pode
ser deletrio para crescimento de organismos invasores;
- alterao da permeabilidade dos vasos sanguneos;
- promoo do recrutamento de clulas fagocitrias e molculas
mediadoras para o local da agresso;
- regulao da expresso e sntese de protenas envolvidas nos
processos de coagulao e fibrinlise, influenciando o balano de fatores pr
e anti-coagulantes.
- coordenao da resposta imunolgica com induo de perfis
imunolgicos para TH1 ou TH2.
H dois grupos de citocinas inflamatrias, a saber: as prinflamatrias e as anti-inflamatrias. Citocinas pr-inflamatrias so aquelas
que coordenam o incio e o desencadeamento da resposta inflamatria.
Desta forma, esto presentes desde seus eventos iniciais. As citocinas antiinflamatrias, por sua vez, tm a funo de regular a resposta das citocinas
pr-inflamatrias, sendo responsveis pelo equilbrio da resposta
imunolgica.
Entre as citocinas pr-inflamatrias podem-se citar as interleucinas
(IL) IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-).
IL-6
Aps o estmulo ou ataque do agressor, a IL-6 sintetizada por
clulas endoteliais, fibroblastos, tecido adiposo e, principalmente,
macrfagos, moncitos e linfcitos TH2 (Heinrich). Muitas funes biolgicas
da IL-6 so tambm desempenhadas por IL-1 e TNF-. Algumas das
funes da IL-6 so:
- induzir a sntese de protenas de fase aguda pelos hepatcitos na
resposta de fase aguda;
- induzir a ativao e proliferao de linfcitos T;
- induzir fracamente a elevao da temperatura corprea;
- induzir a diferenciao de LB em plasmcitos e a produo de
imunoglobulinas M, G e A;
- atuar sobre o sistema hematopotico estimulando a proliferao de
clulas germinativas.

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A IL-6 tambm um elo entre os sistemas endcrino e imune. Esta


citocina estimula a liberao do hormnio adrenocorticotrfico (ACTH). Por
sua vez, este hormnio estimula a sntese de glicocorticides, o que inibe a
sntese de IL-6 em moncitos (Heinrich). A IL-6, portanto, est intimamente
relacionada com as respostas humoral e celular, sendo pea chave para
sistema imune e para a comunicao entre os diversos sistemas orgnicos.
IL-1
A IL-1, outro mediador primrio da resposta inflamatria, pode ser
produzida por todas as clulas nucleadas. Entre suas funes esto:
- ativar clulas endoteliais, estimulando a sntese de molculas para
pavimentao leucocitria nos vasos sanguneos;
- promover aumento na gerao de xido ntrico (NO) em casos de sepse,
favorecendo a venodilatao, caracterstica deste quadro clnico;
- induzir a secreo de IL-6 e IL-8 por clulas endoteliais;
- para promover a adeso de moncitos e neutrfilos ao endotlio;
- potencializar os efeitos do TNF-.TNF
TNF pertence a uma grande famlia de citocinas, composta por mais
de 40 membros, que inclui, alm do referido TNF, receptores para TNF
(Hehlgans). Dentre suas funes esto:
- atuao em processos infecciosos causados por Mycobacterium
tuberculosis, Mycobacterium avium, Leishmania major e Trypanossoma
cruzi, entre outros, apresentando funo protetora contra bactrias e
parasitas intracelulares;
- participar da organognese de rgos linfides secundrios como as
Placas de Peyer e linfonodos;
- induo de apoptose;
- estmulo da sntese de molculas de adeso endotelial;
- modulao das cascatas do complemento e da coagulao atravs da
regulao da expresso da protena C ativada;
- elevao da temperatura corprea (pirgeno endgeno).
O TNF utilizado atualmente como alvo para terapia em doenas
autoimunes, osteoporose e cncer. TNF apresenta-se nas formas e .
TNF- produzido por macrfagos, clulas endoteliais, fibroblastos e
linfcitos T e B minutos aps a injria local ou sistmica (Hehlgans).

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TNF, portanto, tem papel central no desencadeamento de processos


inflamatrios no sistema imune, sendo um dos mediadores inflamatrios
mais importantes no incio destes processos. Na resposta inflamatria, IL-1 e
TNF- agem em conjunto:
- so peas-chave para ativao das cascatas do sistema plasmtico logo
no incio do processo inflamatrio, apresentando potencial para afetar a
ampla rede de mecanismos biolgicos deste processo;
- induzem a sntese das citocinas IL-6 e IL-8;
- ativam o metabolismo de neutrfilos, macrfagos e fibroblastos;
- estimulam a angiognese;
- estimulam a liplise em quadros de infeco crnica;
- induzem a expresso de fatores teciduais no endotlio vascular;
-mediam o processo de reparo tecidual.
IL-8
Esta citocina produzida por macrfagos, moncitos, linfcitos T,
fibroblastos e clulas endoteliais. IL-8 tem papel chave na inflamao:
- promove a quimiotaxia de neutrfilos, basfilos e linfcitos T;
- regula atividades de neutrfilos como a exploso respiratria e a
migrao atravs do endotlio.
IL-12
IL-12 uma importante citocina pr-inflamatria produzida por
linfcitos Th1. Tem a importante funo de induzir a sntese de IL-10. Assim
a IL-12 essencial para direcionar uma resposta inflamatria para a
resoluo ou cronificao.
Como dito anteriormente, a atividade das citocinas pr-inflamatrias
regulada pelas citocinas anti-inflamatrias. Dentre elas, pode-se citar IL-10,
fator transformador de crescimento (TGF)-, antagonista de receptor para IL1 (IL-1ra), TNFRI e TNFRII.
IL-10
A IL-10 uma importante citocina anti-inflamatria pela sua
capacidade de inibir a produo de citocinas pr-inflamatrias em
macrfagos, moncitos e clulas dendrticas (Pestka). Dentre suas funes
citam-se:
- inibio potente da produo e liberao de TNF-, IL-1, IL-6, IL-8 e IL12;
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- inibio das atividades biolgicas de citocinas como IFN-, IL-2, TNF- e


IL-4;
- induo da produo de IL-1ra;
- regulao da expresso de molculas do complexo de
histocompatibilidade principal de classe II (MHC cl II) por macrfagos e
clulas dendrticas, inibindo sua capacidade de apresentao de antgenos;
-inibio da atividade de clulas natural killer (NK);
- bloqueio da expresso de molculas co-estimulatrias como CD80 e
CD86;
- modificao da expresso de receptores para citocinas;
- aumento da gerao de radicais livres;
- inibio da maturao de clulas dendrticas (CD) a partir dos
precursores de moncitos;
- supresso da resposta celular promovida por linfcitos T helper 1 (TH1);
- estimulao de mastcitos;
- regulao de alguns genes em clulas fagocticas;
- favorecimento da diferenciao e migrao de linfcitos T citotxicos;
-ativao da produo de imunoglobulina A (IgA) por linfcitos B.
Alm das interleucinas (ILs) e do fator de necrose tumoral (TNF),
existe uma subclasse de citocinas denominada de interferon (IFN). Eles
compreendem trs diferentes formas: IFN-, IFN- e IFN-. IFN- possui
atividades antiviral e antitumoral.
J o IFN- apresenta apenas atividade antiviral. Ambos so liberados
de clulas infectadas por vrus e ativam mecanismos antivirais nas clulas
adjacentes. O IFN- exerce papel na induo da resposta imune mediada
por clulas.
5.3 Resposta imune exacerbada
J foi dito que a integrao de todos os sistemas orgnicos e de seus
mediadores durante as respostas inflamatria e imune visa o
restabelecimento da homeostase do organismo. Essas respostas podem ser
importantes para a evoluo do quadro do paciente, j que promove
cicatrizao e reparo dos tecidos lesionados. Entretanto, uma resposta
imunolgica inadequada pode envolver uma resposta excessiva ou at falta
de resposta.
Indivduos imunodeprimidos so aqueles que no desencadeiam
resposta imunolgica/inflamatria contra um agressor por falhas genticas
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ou adquiridas. Entre as falhas genticas esto ausncia de determinadas


clulas, protenas ou deficincia na produo de anticorpos. J as
imunodeficincias adquiridas podem ser devidas a tratamentos
quimioterpicos, infeco por HIV/aids, desnutrio e alcoolismo. Na
imunodepresso alguns organismos que normalmente no so considerados
patgenos para uma pessoa saudvel podem causar doena devido falha
na resposta imune.
Respostas imunolgicas exacerbadas podem ser chamadas de
reaes de hipersensibilidade. Existem quatro tipos, a saber:
- Reao tipo 1: so as alergias. So reaes contra substncias incuas
chamadas alrgeno.
Essas substncias podem ser plen, produtos de caros e alguns
alimentos. A interao entre organismo e o alrgeno desencadeia a
produo de anticorpo do tipo IgE, o qual liga-se aos mastcitos e provoca a
liberao de histamina. a liberao desse mediador endgeno que
promove os sintomas caractersticos do processo alrgico.
Entretanto, a reao alrgica s ocorre aps sensibilizao prvia do
organismo ao alrgeno. As reaes alrgicas podem ser localizadas em um
nico rgo ou sistema (como o trato gastrintestinal ou a pele) ou podem ser
sistmicas. As alergias sistmicas so chamadas de choque anafiltico.
- Reaes tipos 2, 3 e 4: so as doenas auto-imunes. Essas reaes
ocorrem contra estruturas do prprio organismo, como tecidos, clulas ou
receptores.
Nessas ocasies ocorre produo de anticorpos contra essas
estruturas, o que no ocorre em indivduos saudveis. A hipersensibilidade
tipo 2 do tipo citotxica e dependente da ao de anticorpos. Como
exemplo de patologia cita-se a tireoidite de Hashimoto. A reao tipo 3
mediada pelo complexo antgeno-anticorpo. Exemplo importante o lpus
eritematoso. Por ltimo, a reao do tipo 4 mediada por clulas.
conhecida como reao tuberculina, onde protenas derivadas da cultura
do bacilo da tuberculose so injetadas na pele de um paciente sensibilizado
ao bacilo atravs de infeco prvia ou imunizao.
Para o tratamento das alergias localizadas podem ser administrados
anti-histamnicos. J para algumas doenas auto-imunes os agentes
imunossupressores e/ou anti-inflamatrios glicocorticoides so utilizados
como parte do tratamento. Atualmente as citocinas e os anticorpos
monoclonais tm sido estudados para o tratamento das doenas autoimunes.

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5.4 Novas terapias: citocinas e anticorpos monoclonais


As importantes atividades biolgicas desempenhadas pelos
interferons tm mostrado que eles podem ser utilizados clinicamente para o
tratamento de diversas patologias. Na atualidade, pela sua importncia no
papel de combate s infeces virais, o IFN- est sendo utilizado
clinicamente no tratamento das hepatites B e C crnicas.
Tambm foi relatada ao antitumoral contra alguns linfomas e tumores
slidos, o que poder vir a ser outra aplicao clnica do IFN-. O IFN-
utilizado clinicamente no tratamento da esclerose mltipla, uma doena autoimune. Ainda, o IFN- utilizado clinicamente na doena granulomatosa
crnica, em associao a frmacos antibacterianos, pela sua importante
atividade na resposta imune mediada por clulas (Rang et al.).
Os anticorpos monoclonais so imunoglobulinas do tipo IgG obtidas
da hibridao de plasmcitos em camundongos. So obtidos por engenharia
gentica e podem ser utilizados tanto para tratamento quanto para
diagnstico de doenas. Os anticorpos monoclonais so obtidos de forma
purificada, ou seja, aptos a ligar-se contra apenas um determinado antgeno,
o que promove alta sensibilidade e especificidade (Candeias). Atualmente,
os anticorpos monoclonais (mAb em ingls) mais importantes para
tratamento de doenas so:
- infliximab: dirigido contra TNF-, utilizado para tratamento da artrite
reumatide e doena de Crohn;
- basiliximab e daclizumab: ambos dirigidos contra receptor da citocina IL2, utilizados na rejeio de transplantes renais;
- abcximab: dirigido contra um tipo de receptor nas plaquetas, utilizado na
preveno da coagulao em pacientes submetidos a cirurgias coronrias;
- palivusamab: dirigido contra o vrus sincicial respiratrio, utilizado em
crianas infectadas por esse vrus;
- gemtuzumab: dirigido contra clulas leucmicas, utilizado no tratamento
da leucemia mielide aguda;
- alemtuzumab: dirigido contra um antgeno nos linfcitos, utilizado no
tratamento da leucemia B;
- rituximab: dirigido contra linfcitos B, utilizado no linfoma no-Hodgkin.
5.5 Frmacos anti-inflamatrios
Sero considerados aqui os frmacos anti-inflamatrios utilizados em
casos de inflamao normal, aquelas que no envolvem respostas falhas,
sejam elas exacerbadas ou insuficientes. Os anti-infamatrios, na
atualidade, so prescritos em grande quantidade, j que a resposta
inflamatria est presente na maioria dos quadros clnicos.
H duas classes principais de anti-inflamatrios: os glicocorticides e
os no-esteroidais. O ltimo tipo ser tratado neste tpico.
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Os anti-inflamatrios no-esteroidais (AINE) tm como mecanismo de


ao a inibio da enzima cicloxigenase. Esta enzima imprescindvel nos
processos inflamatrios, pois regula a sntese de mediadores inflamatrios
como as prostaglandinas. Existem dois tipos de cicloxigenase (COX): tipo 1
e tipo 2.
A COX-1 atua em processos fisiolgicos, normais, mantendo a
homeostasia. Est presente na maioria dos tecidos corpreos. J a COX-2
atua apenas em processos inflamatrios, sendo importante no estmulo da
sntese de IL-1 e TNF-.
Assim, na atualidade, h dois tipos de AINE:
a- AINE no-seletivos para COX: so frmacos anti-inflamatrios que
inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2. Ou seja, elimina a
inflamao mas tambm altera o metabolismo do organismo. So
medicamentos mais antigos e que promovem mais efeitos
adversos. Dentre eles esto: aspirina, diflunisal, ibuprofeno,
cido mefenmico, paracetamol, diclofenaco, sulindaco,
indometacina e piroxicam.

b- AINE seletivos para COX-2: inibe apenas a COX-2, eliminando a


inflamao, mas no interferindo no metabolismo normal do
organismo. So frmacos mais modernos e com menos efeitos
adversos. Dois exemplos importantes so celoxib e rofecoxib.
A propriedade anti-inflamatria do AINE relaciona-se sua
capacidade de inibir a COX-2, enquanto os efeitos indesejveis atribudos a
esse frmaco so devidos, em grande parte, inibio da COX-1 (Rang et
al.). Praticamente, no existem diferenas significativas entre os principais
AINEs utilizados, com exceo do paracetamol que no possui atividade
anti-inflamatria, apenas analgsica e anti-trmica.
Ainda, outra exceo a aspirina, que apresenta vrias outras
atividades alm das anti-inflamatrias. Todos os anti-inflamatrios
apresentam efeitos colaterais, embora os AINE seletivos para COX-2 os
apresentem em menor escala.
Os anti-inflamatrios podem ser vendidos sem prescrio mdica,
mas a auto-medicao um problema grave no que se refere aos efeitos
gerados pelo uso indiscriminado e contnuo.
Os efeitos ou aes farmacolgicas dos AINE so os seguintes:
- efeito anti-inflamatrio: inibio da enzima cicloxigenase com
conseqente inibio na produo de mediadores inflamatrios como as

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prostaglandinas. Assim, a inibio da COX-2 pelo AINE diminuem o


edema e a vasodilatao.
- efeito analgsico: a inibio da dor. A dor produzida pela
bradicinina e potencializada pela ao das prostaglandinas. O AINE
inibe a sntese de prostaglandina, o que culmina na inibio da produo
da bradicinina.
- efeito antipirtico: diminuio da temperatura elevada. O controle da
temperatura corprea realizado pelo hipotlamo, que equilibra a perda
e a produo de calor. Qualquer distrbio ou alterao hipotalmica
levar febre. Os AINE reajustam o hipotlamo, diminuindo a
concentrao de prostaglandinas e de IL-1, diminuindo a temperatura
corprea elevada. Vale lembrar que a temperatura normal, mesmo em
processos inflamatrios, no alterada pelos AINEs.
Os AINEs podem ser utilizados em processos como artrite, bursite,
dores musculares (mialgias), dor de dente, dismenorria, dores de parto,
dores de metstase de alguns tipos de cncer, dores ps-operatrias e
cefalia.
Os efeitos indesejveis so numerosos e em alguns casos
relacionados morte, principalmente se utilizados por perodos prolongados.
O uso do AINE deve ser feito com cautela em pacientes idosos,
especialmente aqueles com comprometimento renal ou heptico. Abaixo,
seguem alguns dos efeitos indesejveis:
- efeitos sobre o trato gastrintestinal: a inibio da COX-1 pelos AINEs
pode provocar dispepsia, diarria, nusea, vmito, sangramento gstrico
e ulcerao.
Esses efeitos ocorrem pela inibio da sntese de prostaglandinas
pela COX-1. As prostaglandinas inibem, normalmente, a secreo de
cido gstrico, protegendo a mucosa. Os AINEs seletivos para COX-2
provocam menos leso gstrica.
- efeitos cutneos: podem surgir erupes leves, urticria e,
raramente,
fotossensibilidade.
Esses efeitos podem
ocorrer
especialmente pelo uso do cido mefenmico e do sulindaco.
- efeitos renais: as doses teraputicas administradas a indivduos sem
problemas renais surtem poucas ameaas. Entretanto, pacientes com
problemas renais, agudos ou crnicos, no devem tomar AINE. Isso se
deve ao fato que as prostaglandinas esto envolvidas na manuteno
renal por dilatar os vasos sanguneos renais e facilitando a filtrao
glomerular.
A inibio das prostaglandinas pelos AINE levar menor filtrao
sangunea em pacientes com a j comprometida funo renal. Esse fato

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pode levar insuficincia renal aguda ou mesmo nefropatia por


analgsicos.
- outros efeitos: distrbios na medula ssea e hepticos so raros.
Entretanto, o paracetamol pode provocar insuficincia heptica quando
administrado em superdosagem. A aspirina pode precipitar um quadro
de asma em pacientes sensveis ao AINE.
5.5.1 - Principais AINEs
A- Inibidores no seletivos de COX
Aspirina
A aspirina (cido acetilsaliclico) um dos mais utilizados AINE,
apresentando atividades anti-inflamatorias, j descritas aqui, e atividades
no relacionadas com a inflamao. Inclui-se sua ao antiplaquetria,
prevenindo a formao de trombos, a proteo contra cnceres de colo e de
reto e reduo do risco de doena de Alzheimer.
A aspirina bem absorvida pelo trato gastrintestinal por ser um cido
fraco, encontrando-se na forma no-ionizada no ambiente cido do
estmago (veja cap 02). Seus metablitos so bem excretados na urina
alcalina.

Ainda com relao aspirina, seus efeitos indesejveis podem incluir


o salicilismo, que uma sndrome caracterizada por zumbido no ouvido,
vertigem, diminuio da audio, nuseas e vmitos. Ainda, o uso deste
frmaco deve ser evitado em crianas devido rara possibilidade de
desencadear a sndrome de Reye. O uso de doses elevadas de aspirina
pode levar ao envenenamento por salicilatos, levando acidose respiratria
e metablica (Rang et al.).
Com relao s interaes medicamentosas, a aspirina potencializa o
efeito do warfarin, um anti-coagulante. Ainda, a aspirina no deve ser
utilizada em pacientes com gota, j que este frmaco reduz a excreo de
urato, interferindo na ao da probenecida e da sulfinpirazona, dois
frmacos uricosricos.
Paracetamol
Como j descrito antes, o paracetamol possui fraca atividade antiinflamatria, sendo um importante antitrmico e analgsico. bem absorvido
pelo trato gastrintestinal sendo, por isso, administrado por via oral. Sua
metabolizao ocorre no fgado.
O paracetamol promove poucos efeitos indesejveis, podendo
ocorrer, raramente, reaes alrgicas. Entretanto, importante ressaltar que
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o uso contnuo e prolongado desse frmaco pode provocar leso renal.


Toxicidades heptica e renal podem ocorrer se o paracetamol for
administrado em doses txicas.
Outros AINE no seletivos de COX
- O diflunisal apresenta ao prolongada e menor irritao no trato
gastrintestinal em comparao com a aspirina.
- O ibuprofeno um anti-inflamatrio potente e apresenta menos efeitos
adversos que outros frmacos no seletivos.
- O naproxeno pertence mesma classe que o ibuprofeno, apresentando
tambm boa eficcia e risco moderado de efeitos indesejveis.
- O cido mefenmico possui moderada potncia anti-inflamatria. Seus
efeitos indesejveis incluem diarreia, anemia hemoltica e reaes cutneas.
- O diclofenaco um anti-inflamatrio bastante utilizado na atualidade.
Apresenta moderada ao anti-inflamatria e moderado risco de efeitos
indesejveis, principalmente no trato gastrintestinal.
- A indometacina e a tolmetina so potentes inibidores da COX. Entretanto,
apresentam elevada incidncia de efeitos colaterais como cefaleia e tontura.
- O piroxicam, importante AINE, tambm apresenta possibilidade de gerar
fortes efeitos adversos como irritao no trato gastrintestinal, zumbido e
erupes cutneas.
- O etodolaco e o meloxicam provocam menos efeitos colaterais que outros
AINEs no seletivos.
A- Inibidores seletivos de COX-2
Os dois frmacos inibidores seletivos da COX-2 so o celoxib e o
rofecoxib, ambos compostos novos. Produzem menos efeitos
colaterais que os AINEs no seletivos, como explicado anteriormente,
porque inibem apenas a COX-2, responsvel pelos efeitos
inflamatrios. Assim, a ao da COX-1, que age promovendo a
homeostasia, no afetada, j que os efeitos colaterais so devidos
inibio dessa enzima tipo 1. Podem ser utilizados no alvio das dores
ocorridas na dismenorreia e no ps-cirrgico. Celoxib e rofecoxib
apresentam alta biodisponibilidade aps administrao oral e so
metabolizados pelo fgado.

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5.6 Frmacos anti-histamnicos


Como j explicado anteriormente, a histamina um importante
mediador qumico presente na resposta inflamatria, inclusive nas reaes
alrgicas. Para que promova suas aes biolgicas, a histamina liga-se a um
dos quatro tipos de receptores para histamina, chamados H 1, H2, H3 e H4.
Dependendo do receptor ao qual se liga, a histamina pode desencadear uma
ao. Entretanto, em algumas situaes, necessrio administrar frmacos
que bloqueiem a ao da histamina, a fim de amenizar seus efeitos
inflamatrios e alrgicos. So chamados frmacos anti-histamnicos.
Os frmacos anti-histamnicos de importncia clnica na atualidade
so os antagonistas dos receptores H1, ou apenas anti-histamnicos H1.
Exemplos desses frmacos so a difenidramina (Anador, Caladryl, Notuss),
a prometazina (Fenergan), a clorfeniramina (Resfenol, Polaramine) e a
mequitazina (Primalan).
Entretanto, alguns frmacos anti-histamnicos, muitas vezes, so
administrados no por inibir a histamina nos rgos perifricos, mas por
suas aes sobre o sistema nervoso central. Alguns frmacos, como a
prometazina, so fortes sedativos, o que muitas vezes justifica seu uso. A
ciclizina (Meclin), o dimenidrinato (Dramin) e a cinarizina (Cinageron),
apesar de anti-histamnicos, possuem propriedade anti-emtica, sendo
prescritos, inclusive, para evitar cinetose.
Outros
muscular lisa
dessa classe
(Claritin) e a
sedativa.

efeitos dos anti-histamnicos so a diminuio da contrao


e a diminuio da permeabilidade vascular. Muitos frmacos
tambm apresentam atividade antimuscarnica. A loratadina
cetirizina (Zyrtec) so mais recentes e no possuem ao

A difenidramina, como relatado, utilizada como anti-emtico na


cinetose. Possui mdia ao sedativa, pouca atividade anestsica local e
acentuado antagonismo dos receptores muscarnicos e histamnicos. Pode
ser administrada nas formas oral e injetvel.
A prometazina tambm tem boa ao sedativa, sendo muitas vezes
administrada para esse fim. Apresenta pouca ao anestsica local e forte
antagonismo muscarnico. Tambm tem ao anti-emtica e fraco
antagonismo adrenrgico. Pode ser administrada nas formas oral, tpica e
injetvel.
J a clorfeniramina apresenta pouca atividade sedativa, podendo,
inclusive, causar estimulao do sistema nervoso central. Apresenta forte
antagonismo pelos receptores H1.
A mequitazina foi desenvolvida para no possuir o efeito sedativo.
um frmaco com forte antagonismo pelos receptores H1, enquanto apresenta
antagonismo pequeno pelos receptores muscarnicos. Entretanto, as
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funes do sistema nervoso central podem ser prejudicadas com a


administrao de altas doses da mequitazina.
Os anti-histamnicos, portanto, podem ser utilizados em trs ocasies:
- para reaes alrgicas como rinite, urticria, picadas de insetos e
hipersensibilidade aos frmacos. Para tanto, so preferidas as substncias
sem aes sedativas. Podem ser utilizadas como adjuvante da adrenalina
em choques anafilticos;
- para preveno da cinetose, como anti-emticos, inclusive naquelas
associadas com vertigem;
- para sedao.
Os frmacos anti-histamnicos so bem absorvidos por via oral, so
metabolizados pelo fgado e excretados na urina.
Como
efeitos
indesejveis podem ser citados a sedao (quando o frmaco no for
utilizado para este fim), tonteira, zumbido e fadiga. Doses excessivas podem
causar excitao e convulso.
Tambm ocorrem efeitos indesejveis antimuscarnicos como
ressecamento da boca, viso embaada, constipao e reteno urinria
(Rang et al.).

5.7 Frmacos utilizados na gota


A deposio de cristais de urato de sdio, produto do metabolismo
das purinas, nas articulaes provoca artrite aguda. Os episdios sucessivos
de artrite caracterizam a gota, doena metablica onde ocorre elevao na
concentrao de urato. Essa elevao devida produo excessiva ou
excreo reduzida de purinas.
A artrite um processo inflamatrio e, como tal, ativa as cascatas
plasmticas de cininas, complemento e coagulao, estimula a sntese de
leucotrienos e de citocinas e promove o acmulo de neutrfilos na regio
lesada. A fagocitose dos cristais de urato pelos neutrfilos culminam na
produo de metablitos reativos do oxignio, os quais lesam os tecidos
subjacentes.
Os frmacos utilizados no tratamento da gota agem atravs de uma
das seguintes maneiras: inibindo a sntese do cido rico, aumentando a
excreo de cido rico, inibindo a migrao de leuccitos nas articulaes
ou atravs de efeitos anti-inflamatrios desempenhados pelos AINEs.
O alopurinol (Zyloric) age diminuindo a sntese do cido rico. Isso
ocorre porque o alopurinol convertido na substncia aloxantina e esse
metablito inibe a enzima formadora do cido rico. Ocorre reverso dos
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depsitos de cristais de urato nos tecidos, o que inibe a formao de


clculos renais. O alopurinol o frmaco de escolha no tratamento da gota,
mas ineficaz no tratamento da crise aguda (Rang et al.).
O frmaco bem absorvido pelo trato gastrintestinal, sendo
administrado por via oral e excretado pela urina. Como efeitos indesejveis
citam-se distrbios gastrintestinais e erupes cutneas, que desaparecem
com o descontnuo do uso do frmaco. Utilizado em conjunto com outros
frmacos, o alopurinol aumenta o efeito da mercaptopurina e da
ciclofosfamida, quimioterpicos do cncer, e da azatriopina, frmaco
imunossupressor.
A probenecida (Probeciclin) e a sulfinpirazona so classificados
como frmacos uricosricos, pois aumentam a excreo renal do cido
rico.
J a colchicina (Colchis) inibe a migrao de neutrfilos para a
articulao com depsito de urato. Pode ser utilizada tanto para tratamento
da gota quanto para a preveno de crises agudas. A colchicina pode ser
administrada por via oral, pois bem absorvida por essa via. excretada
tanto pelas fezes quanto pela urina. Os efeitos indesejveis da colchicina
so nuseas, vmitos, dores abdominais, diarreia intensa, hemorragia
gastrintestinal e leso renal.
5.8 Frmacos anti-reumatoides
A artrite reumatoide uma inflamao crnica das articulaes, sendo
uma doena auto-imune. uma importante patologia por ser causa de
incapacitao fsica. A articulao apresenta-se inflamada e a cartilagem e
os ossos apresentam eroso. Como em toda resposta inflamatria, as
citocinas pr-inflamatrias IL-1 e TNF- desempenham importante papel na
patogenia da artrite reumatoide.
Os AINEs e os frmacos anti-reumatoides so amplamente utilizados,
reduzindo os sintomas da doena, mas no retardando sua evoluo.
Azatriopina
(Imuran)
e
ciclosporina
(Sandimmun),
dois
imunossupressores, bem como os glicocorticoides e os anticorpos
monoclonais so tambm utilizados no tratamento da artrite reumatoide.
Entre os frmacos anti-reumatoides utilizados citam-se o
metotrexato, a sulfassalazina (Salazoprin), os compostos de ouro, a
penicilamina e a cloroquina. A evoluo da doena reumatoide pode ser
medida pelo nmero de articulaes intumescidas (inflamadas), pelo escore
(escala) da dor, pelo escore da incapacidade, pela radiologia e pela
concentrao srica das protenas de fase aguda e do fator reumatoide
(Rang et al.).

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A sulfassalazina pode ser capaz de reduzir a artrite reumatoide ativa


e tambm pode ser usada no tratamento da doena intestinal inflamatria
crnica. Ela atua removendo os metablitos reativos do oxignio produzidos
pelos neutrfilos aps a fagocitose. Os efeitos indesejveis incluem
distrbios gastrintestinais, mal-estar, cefaleia, reaes cutneas, leucopenia,
discrasias sanguneas e reaes anafilticas.
Os compostos de ouro so o aurotiomalato de sdio (Myochrysine)
e a auranofina (Ridaura). Os efeitos dessas substncias aparecem apenas
depois de trs meses de incio do tratamento. Essas substncias promovem
diminuio da dor, do edema e da progresso das leses ssea e articular.
A auranofina inibe a IL-1 e o TNF-.
O aurotiomalato administrado por via intramuscular e a auranofina
administrada por via oral. Os frmacos concentram-se gradualmente nos
tecidos, inclusive nos macrfagos, nos hepatcitos e nos tbulos renais. A
excreo ocorre pelos rins e pelo trato gastrintestinal.
A administrao do frmaco mensal e, mais tarde, torna-se mensal.
Os efeitos indesejveis so observados em grande parte dos pacientes, mas
mais frequente com o uso do aurotiomalato. Entre esses efeitos citam-se
erupes cutneas, lceras na boca, proteinria, discrasias sanguneas,
encefalopatia, neuropatia perifrica e hepatite.
A penicilamida (Cuprimine) um frmaco anti-reumatoide derivado
da penicilina. Os efeitos demoram semanas para comear a aparecer. Esse
frmaco diminui a sntese de IL-1 e de colgeno.
Como altamente reativo, pode ser utilizado como quelante de metais,
o que tambm impede seu uso concomitante com compostos de ouro. A
penicilamina administrada por via oral e sua dose aumentada
gradualmente, sendo baixa no incio do tratamento para evitar os efeitos
indesejveis. Entre esses podem ser citados anorexia, nuseas, vmitos e
distrbios no paladar.
A cloroquina, por sua vez, alm de ser usada no tratamento do
reumatismo, tambm usada na preveno e tratamento da malria e no
tratamento do lpus eritematoso. Provoca remisso da artrite reumatoide.
Seus efeitos aparecem aps 1 ms do incio de uso.
O metotrexato considerado antagonista do cido flico e possui
atividade citotxica e imunossupressora. frmaco de primeira escolha no
tratamento da artrite reumatoide. Inicia mais rpido os seus efeitos e possui
menos efeitos colaterais que os outros frmacos anti-reumatoides.
Os anticorpos monoclonais constituem uma nova frente de combate
artrite reumatide. Esses anticorpos direcionam a resposta farmacolgica
contra um alvo especfico, o alvo que gerou a resposta auto-imune. Os
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anticorpos monoclonais em uso atual para o tratamento da artrite reumatoide


so o infliximab (Remicade) e o etanercept (Enbrel). So anticorpos
dirigidos contra o TNF-. O primeiro administrado na forma injetvel duas
vezes por semana. O etanercept administrado por via intravenosa a cada
dois meses sem provocar grandes efeitos colaterais.
J os efeitos indesejveis do infliximab incluem possibilidade de
recidiva da tuberculose e desenvolvimento de anticorpos justamente contra
esse medicamento. Entretanto, deve-se tomar cuidado com a administrao
desses frmacos j que o TNF apresenta papel imprescindvel nas respostas
inflamatria e imune e sua inibio pode prejudicar o sistema de defesa do
paciente.
5.9 Frmacos imunossupressores
necessrio dizer, antes de tudo, que a resposta imune envolve uma
fase de induo e uma fase efetora. A primeira fase, basicamente, envolve o
reconhecimento do chamado antgeno pelas clulas de defesa do
organismo, os leuccitos. A segunda fase envolve a atuao dos leuccitos
para eliminar ou atenuar o antgeno.
Os frmacos imunossupressores so importantes no tratamento de
doenas auto-imunes e na preveno ou tratamento da rejeio em
transplante de rgos. Esses frmacos atuam, em sua maioria, na etapa de
induo da resposta imune. Suas aes podem envolver: inibio da IL-2,
inibio dos genes responsveis pela transcrio de citocinas, inibio da
sntese de purinas e pirimidinas e bloqueio das molculas de superfcie dos
linfcitos T.
A ciclosporina um exemplo importante de imunossupressor cujas
atividades biolgicas so inibir a proliferao e a ao de linfcitos T e B e
inibio da IL-2. Pode ser administrada por via oral ou endovenosa.
metabolizada pelo fgado e seus metablitos so excretados pela bile. Esse
frmaco pode se acumular em diversos tecidos, inclusive no linfoide e no
adiposo. Pode causar o grave efeito da nefrotoxicidade, alm de
hepatotoxicidade e hipertenso. Outros efeitos podem ser anorexia, letargia,
hirsutismo, tremores, parestesia, hipertrofia gengival e distrbios
gastrintestinais.
J o tacrolimo (Protopic) um antibitico com mecanismo de ao
semelhante ao da ciclosporina. Tambm pode ser administrado pelas vias
oral e endovenosa. Os efeitos indesejveis tambm so semelhantes aos da
ciclosporina, porm so menos graves.
Os frmacos glicocorticoides so capazes de restringir a proliferao
de linfcitos T, inibindo a sntese de IL-2. Diminuem tambm a transcrio de
TNF, IFN e IL-1.

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A azatioprina um imunossupressor que interfere na sntese de


purinas e citotxica. utilizada no controle da rejeio do tecido em
cirurgias de transplante.
Esse frmaco metabolizado no fgado e produz mercaptopurina,
substncia que inibe a sntese de DNA. A azatioprina inibe as reaes
mediadas por clulas e as mediadas por anticorpos. O principal efeito
indesejvel a depresso da medula ssea. Outros efeitos incluem
nuseas, vmitos, erupes cutneas e hepatotoxicidade.
O micofenolato mofetil (Cellcept) derivado de um antifngico. O
seu metablito, o cido micofenlico, restringe a proliferao de linfcitos T e
B. bem absorvido pelo trato gastrintestinal, sendo administrado por via
oral. Sua absoro comprometida com o uso concomitante de hidrxidos
de alumnio e magnsio, chamados anti-cidos. Promove distrbios
gastrintestinais como efeitos colaterais.
Por fim, os anticorpos monoclonais basiliximab e daclizumab
(Zenapax) so imunossupressores dirigidos contra o receptor para IL-2 em
linfcitos T. So administrados por via endovenosa e promovem graves
reaes de hipersensibilidade.
SEO 03 Sistema nervoso
Cap. 06 Anestsicos gerais
6.1 Introduo
A anestesia o procedimento utilizado como coadjuvante em
cirurgias, sejam elas eletivas ou de urgncia, de pequeno, mdio ou grande
porte. Com relao tcnica anestsica, h dois tipos que podem ser
empregados, a saber, a anestesia local e a anestesia geral.
Os anestsicos locais agem atravs do bloqueio na conduo dos
impulsos nos nervos sensoriais perifricos, ao contrrio dos anestsicos
gerais, que agem diretamente sobre o sistema nervoso central (Rang et al).
Desta forma, sob anestesia geral, o paciente torna-se inconsciente do
estmulo doloroso, e no responsivo a ele.
6.2 Anestsicos gerais: mecanismo de ao
Ao nvel celular, o efeito dos anestsicos gerais consiste em inibir a
transmisso sinptica atravs da inibio da liberao ou da ao de
neurotransmissores. Entretanto, no possvel identificar um local alvo
especfico no crebro que seja responsvel por todos os fenmenos da
anestesia, j que, quando em altas concentraes, os anestsicos afetam
todas as funes cerebrais, desde o controle motor at a regulao da

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respirao. Por isso, foram desenvolvidas duas teorias para tentar explicar o
mecanismo de ao dos anestsicos
.
A primeira delas a teoria dos lipdios, que considera que a ao do
anestsico est relacionada com o coeficiente de partio leo: gua (veja
cap 02). Essa teoria diz que quanto maior a lipossolubilidade do anestsico,
maiores sero suas propriedades anestsicas. Isso diz respeito
capacidade de o anestsico ligar-se membrana citoplasmtica atravs dos
lipdios da membrana celular e, assim, atravessar essas clulas neurais
(Rang et al).
J a teoria da inibio da oxidao diz que os anestsicos agem pela
diminuio de consumo de oxignio pelo crebro, o que inibiria as sinapses
e, consequentemente, teria efeito supressor sobre o sistema nervoso. Essa
inibio ocorreria pela oxidao das enzimas NADH e NAD+, presentes no
ciclo de Krebs, e que necessitam de oxignio para atuar (Rang et al).
Nenhuma das duas teorias acima suficiente para demonstrar o real
e completo mecanismo de ao dos anestsicos. Entretanto, o que se sabe
hoje que a leso tecidual causada por trauma cirrgico provoca no
paciente uma resposta conhecida como stress (Kohl). Esta resposta envolve
um processo inflamatrio responsvel pelo reparo ao dano tecidual e
promoo da homeostasia (para rever os conceitos de inflamao e
imunidade, veja cap 05).
Apesar do desencadeamento da inflamao e resposta imune
ocorrer em resposta leso tecidual proveniente da inciso cirrgica, o
procedimento anestsico pode influenci-las, o que pode alterar o curso do
quadro peri-operatrio do paciente (Schneelmilch).
Considera-se que a anestesia geral supressora da imunidade por
afetar diretamente o sistema imune ou por ativar o eixo hipotalmicopituitrio-adrenal (HPA) e o sistema nervoso simptico. O sistema imune
afetado pelo anestsico empregado nas funes das clulas imunes e na
expresso gnica e secreo de mediadores inflamatrios como as citocinas
(Kurosawa & Kato).
Com relao ao anestsico geral empregado, devem-se observar
atentamente as caractersticas de cada anestsico. Para ser empregado
como tal, o anestsico deve ser prontamente controlvel, de modo que a
induo e a recuperao sejam rpidas, permitindo que o nvel de anestesia
seja controlado conforme necessrio durante o procedimento cirrgico.
6.3 Efeitos biolgicos
Tanto anestsicos gerais como hipnticos e sedativos so
considerados depressores do sistema nervoso central. Os anestsicos
gerais produzem quatro efeitos sobre o organismo: analgesia, perda da
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conscincia, relaxamento muscular e diminuio da atividade reflexa. Os


frmacos considerados hipnticos e sedativos, como os benzodiazepnicos,
promovem as atividades acima relacionadas com exceo da perda da
conscincia. Assim, a principal caracterstica que diferencia anestsicos
gerais e sedativos que o primeiro frmaco (anestsico geral) produz perda
da conscincia, enquanto o segundo no promove. Assim, durante um
procedimento cirrgico, o paciente torna-se inconsciente ao estmulo
doloroso desencadeado pela inciso cirrgica.
6.4 O procedimento anestsico: breves explicaes
Durante um procedimento cirrgico, pode ser utilizada uma
medicao pr-anestsica, como por exemplo o midazolam (veja adiante
mais informaes). Aps isso, necessrio fazer a induo anestsica.
Anestsicos gerais podem ser empregados de forma inalatria ou
intravenosa.
Geralmente, a induo realizada com anestsico por via
intravenosa. J a manuteno da anestesia durante a cirurgia pode ser feita
com anestsico inalatrio ou intravenoso. Ao final da cirurgia, deve-se
proceder a recuperao da anestesia. Se preciso, podem ser dados
frmacos que revertem o bloqueio neuromuscular como por exemplo a
neostigmina e a atropina (veja cap 03).
Tanto a induo como a recuperao anestsicas devem ser rpidas
pelo risco de depresso cardiorrespiratria irreversvel. A manuteno da
anestesia tambm deve ser controlada durante a cirurgia. O controle
realizado com a utilizao de bomba de infuso computadorizada (para
anestsicos intravenosos) e manuteno da concentrao alveolar mnima
do anestsico (para os inalatrios).
6.5 Anestsicos inalatrios
Os anestsicos empregados por via inalatria, chamados anestsicos
volteis, pertencem a diferentes classes qumicas, sendo inalados e
excretados pelos pulmes (veja cap 02). Como a degradao metablica do
anestsico importante em determinar a durao de sua ao, a
velocidade da liberao do frmaco para os pulmes que determina o
comportamento cintico desse anestsico (Rang et al.). So utilizados na
forma de gases ou de lquidos volteis.
Os anestsicos volteis podem ser classificados quimicamente como
hidrocarbonetos ou ter. Exemplos de hidrocarbonetos so o cloreto de
etila (conhecido popularmente como lana-perfume) e o clorofrmio.
Entretanto, ambos no so mais utilizados por apresentarem alta toxicidade
heptica e risco de desenvolvimento de problemas cardiovasculares.

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Dentre os teres podem ser citados o isoflurano, o sevoflurano e o


desflurano. Os trs so exemplos de anestsicos halogenados.
O isoflurano (Forane) apresenta-se como lquido voltil lmpido e
incolor. Possui mdia velocidade de induo e recuperao anestsicas, no
apresentando o cheiro adocicado de outros halogenados, mas sim um odor
fraco. Provoca poucos efeitos adversos e pouco metabolizado pelo
organismo, apresentando pequeno sinal de toxicidade. Entre seus efeitos
orgnicos, tende a causar hipotenso e potente vasodilatador coronariano.
O isoflurano possui atividades no-anestsicas tambm. Dentre elas,
destaca-se o papel protetor sobre o miocrdio, j que diminui a demanda
cardaca por oxignio.
O enflurano (Etrane), outro anestsico halogenado, tambm tem sido
utilizado clinicamente, em menor escala. Possui velocidades de induo e
recuperao mdias, como o isoflurano. O enflurano apresente leve risco de
produzir convulses e raramente pode levar hipertermia maligna.
considerado um bom analgsico e apresenta baixo risco de
hepatotoxicidade.
J o sevoflurano (Sevorane) e o desflurano, anestsicos
halogenados tambm, so semelhantes, apresentando velocidades de
induo e recuperao rpida. Por essa caracterstica, ambos podem ser
utilizados em cirurgias ambulatoriais. Ainda, o desflurano pode provocar
irritao do sistema respiratrio, tosse e broncoespasmo. Os efeitos
indesejveis do sevoflurano ainda no foram relatados mas h,
teoricamente, risco de toxicidade renal.
6.6 Anestsicos intra-venosos
Os anestsicos intravenosos atuam muito mais rapidamente do que
os inalatrios, produzindo inconscincia dentro de poucos segundos, to
logo o frmaco atinja o crebro (para rever os conceitos de via de
administrao, absoro e farmacocintica, veja cap 02).
Entre estes anestsicos gerais, um dos mais empregados na prtica
mdica atualmente o propofol. O propofol rapidamente metabolizado
pelo organismo, proporcionando recuperao rpida e no produzindo efeito
de ressaca. Este um anestsico pertencente ao grupo hidroxil-fenlico e
tem semelhana com o antioxidante -tocoferol (Aarts). Ainda, o propofol
no tem a tendncia de causar movimentos involuntrios e supresso
adrenocortical.
O propofol pode ser utilizado tanto para induo quanto para
manuteno anestsica (Vasileiou). Produz poucos efeitos colaterais e
apresenta propriedades no anestsicas como: atividade anti-emtica
(Borgeat), propriedade analgsica (Dong), possvel efeito ansioltico
(Matsuo), efeito antioxidante (Ansley) e amnsia (Nordstrom), entre outras.

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Alguns trabalhos cientficos recentes relatam que a utilizao de


propofol em anestesia pode retardar a liberao de citocinas inflamatrias
(veja cap 05). Uma possvel explicao para o retardo na liberao de
citocinas inflamatrias com o emprego do propofol pode estar relacionada
com a propriedade antioxidante deste anestsico.
O propofol apresenta estrutura qumica que lembra a molcula do tocoferol (vitamina E), conhecida vitamina antioxidante (Vasileiou). O efeito
antioxidante do propofol pode estar relacionado com sua inibio sobre o
fator de transcrio nuclear kappa B (NF-kB), o qual, por sua vez, influencia
a sntese de citocinas inflamatrias.
De fato, uma recente pesquisa demonstrou que a anestesia com
propofol diminuiu a expresso de NF-kB por clulas renais de pacientes
submetidos cirurgia vascular (Sanchez-Conde).
Outro anestsico intravenoso de importncia o tiopental
(Thiopentax), usado na induo anestsica de cirurgias de pequeno porte, j
que induz velozmente a anestesia. Entretanto, pode acumular-se nos tecidos
corpreos promovendo recuperao anestsica mais lenta. Entre seus
efeitos indesejveis est a depresso cardiorrespiratria.
O etomidato outro exemplo de anestsico intravenoso, produzindo
menor depresso cardiorrespiratria que o tiopental. Apresenta induo e
recuperao rpidas. Pode causar dor no local da injeo e efeitos
excitatrios durante induo e recuperao.
A quetamina possui velocidade de induo lenta e so comuns seus
efeitos ps-anestesia, como nusea, vmito e salivao. A analgesia e a
amnsia so bons efeitos produzidos por este anestsico. Vale lembrar aqui
que amnsia, no caso da anestesia, relaciona-se com o fato de o paciente
responder aos estmulos durante a cirurgia, mas no lembrar deles nos
momentos posteriores.
O midazolam (Dormonid), como dito anteriormente, utilizado como
frmaco pr-anestsico. um ansioltico benzodiazepnico (veja cap 07) que
apresenta sedao lenta e promove pequena depresso cardiorrespiratria.
Tambm o fentanil (Durogesic), analgsico opioide potente, tambm
pode ser usado durante a cirurgia para produzir sedao e analgesia
profundas.
Cap 07 Frmacos ansiolticos e hipnticos
7.1 Introduo
Os frmacos hipnticos e sedativos so depressores no seletivos do
sistema nervoso central e, assim sendo, agem inibindo vrias funes
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cerebrais sem ter um rgo alvo. Entre seus efeitos biolgicos, pode
causar analgesia, relaxamento muscular e diminuio da atividade reflexa.
Como dito no captulo 06, diferem dos anestsicos gerais porque estes
ltimos promovem perda da conscincia.
Ansiolticos, popularmente chamados calmantes, so utilizados para
o tratamento da ansiedade. J os hipnticos (ou sedativos) tratam a insnia.
Entretanto, na prtica clnica, no possvel fazer uma clara distino
entre os efeitos de um e de outro, sendo estudados os dois tipos em
conjunto. Afinal, a ansiedade muitas vezes vem acompanhada de insnia e
esta ltima pode ser conseqncia, muitas vezes, de ansiedade aguda ou
crnica.
7.2 Ansiedade
O medo e a ansiedade so respostas normais e instintivas do ser
humano frente a uma situao de perigo ou frente a uma situao nova.
Pode ser uma nova proposta de emprego, um acidente de carro, um desafio
esportivo. Independente de essa situao ser positiva ou negativa, o corpo
adquire uma posio de ataque, um comportamento defensivo, onde
ocorrem movimentos autnomos (involuntrios), como um pulo, um recuo de
braos, e o despertar e a vigilncia (olhos e ouvidos atentos) se tornam
presentes. Biologicamente, essas situaes ocorrem pela liberao de
neurotransmissores noradrenrgicos como a adrenalina e noradrenalina
(veja cap 04) e hormnios como o cortisol.
Entretanto, alguns indivduos desenvolvem um quadro de ansiedade
patolgica. No h uma distino clara entre a normal e a patolgica, mas
quando os sinais de ansiedade comeam a interferir constantemente no diaa-dia do indivduo sugere-se um quadro patolgico, onde pode ser
necessrio fazer uso de terapias farmacolgicas ou no-farmacolgicas.
7.3 Tipos de ansiedade patolgica
O objetivo deste tpico no fazer um estudo profundo sobre os tipos
de distrbios patolgicos de ansiedade. Apenas deseja-se que o leitor tenha
noes breves sobre alguns tipos.
- Ansiedade generalizada: estado contnuo de excessiva ansiedade, sem
nenhuma razo clara para seu desenvolvimento. tpica de indivduos que
parecem estar sempre com pressa ou que no conseguem finalizar uma
tarefa porque no param de pensar na prxima a ser realizada.
- Sndrome do pnico: caracterizada por ataques de medo somatizados.
Nesse caso, o indivduo, frente a uma situao qualquer, apresenta sintomas
orgnicos sem necessariamente estar doente. Esses sintomas incluem
sudorese, taquicardia, dor no peito, tremores, asfixia, entre outros. Vale
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reafirmar que s caracterizado distrbio ou sndrome do pnico se o


indivduo realmente no tiver qualquer outra doena orgnica que justifique o
aparecimento desses sintomas.
- Fobia: medo de algo especfico, s vezes, algo sem real perigo. Exemplos
de situaes que podem gerar fobia: cobra, barata, aranha, insetos em geral,
lugares fechados (claustrofobia), grandes alturas, interaes sociais.
- Estresse ps-traumtico (ou simplesmente trauma): ansiedade disparada
por lembrana de uma situao estressante do passado. Exemplo: trauma
(medo, ansiedade) de andar de carro aps um acidente automobilstico.
Como dito anteriormente, o tratamento para esses casos pode
envolver o uso de medicamentos e terapias no farmacolgicas. O mdico
avaliar se necessrio uma das alternativas ou combinao de ambas.
O tratamento farmacolgico pode envolver, alm do ansioltico, frmacos
anti-depressivos e/ou anti-psicticos.

7.4 Classificao dos frmacos ansiolticos e hipnticos


7.4.1 Benzodiazepnicos
Os benzodiazepnicos compreendem a classe mais importante e mais
utilizada de ansiolticos e hipnticos. So molculas formadas por dois anis
aromticos e um heterocclico. Exemplos clonazepam (Rivotril),
bromazepam (Lexotan), diazepam (Valium)
Abaixo, a figura 7.1 mostra a estrutura qumica do diazepam,
ansioltico amplamente utilizado na atualidade. bastante utilizado tanto
pela via oral como na forma injetvel. Aplicado na forma endovenosa pode
ser usado como anticonvulsivante.

Fig 7.1 Estrutura qumica do diazepam. O


diazepam um importante frmaco
ansioltico
classificado
como
benzodiazepnico. (Fonte: www.qmc.ufsc.br)

Outro importante benzodiazepnico o midazolam (Dormonid),


utilizado como frmaco pr-anestsico pelo seu pronunciado efeito de
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sedao (veja cap 06). J o clonazepam (Rivotril) pode ser utilizado tanto
como ansioltico (formas oral e injetvel), quanto como anticonvulsivante, na
sua forma injetvel.
Os frmacos lorazepam (Lorax), oxazepam, temazepam e
lormetazepam so semelhantes estruturalmente, apresentando curta
durao de ao (cerca de 12 horas) em suas propriedades ansioltica e
hipntica.
J o alprazolam um derivado hidroxilado, com mdia durao de
ao (cerca de 24 horas). Este frmaco pode ser usado como ansioltico e
como antidepressivo.
O nitrazepam (Nitrapan) possui durao de ao mdia, cerca de 24
horas, em seus efeitos hipntico e ansioltico. O flurazepam (Dalmadorm),
por sua vez, possui o metablito ativo chamado desmetil-flurazepam e
apresenta efeito ansioltico de longa durao (de 24 a 48 horas).
O mecanismo de ao dos benzodiazepnicos envolve sua ligao
aos receptores do neurotransmissor denominado cido gama-aminobutrico
(GABA), uma substncia que age no sistema nervoso central inibindo
algumas transmisses sinpticas. A falta ou a inatividade do
neurotransmissor GABA leva a quadros de ansiedade e depresso, entre
outros efeitos farmacolgicos. A molcula do frmaco benzodiazepnico
potencializa (ou estimula) a ao do GABA.
Atividades biolgicas
Os efeitos biolgicos dos benzodiazepnicos so diminuio da
ansiedade e agresso, sedao e induo do sono, diminuio do tnus
muscular e efeito anticonvulsivante.
Os benzodiazepnicos podem ser utilizados para tratamento da
ansiedade aguda ou crnica. J a sedao e a induo do sono consistem
em diminuir o tempo para que o indivduo comece a dormir e em aumentar a
durao total do sono.
A qualidade do sono tambm melhora, visto que interfere na etapa REM,
onde ele mais profundo e ocorre o movimento ocular rpido. Nessa etapa,
tambm, o metabolismo est mais lento.
Quando o sono interrompido na fase REM, o indivduo acorda com
irritabilidade e sensao de cansao, mesmo aps horas do incio do sono.
Aumentando essa etapa do sono, portanto, os benzodiazepnicos promovem
um estado maior de descanso e diminui a irritabilidade, caracterstica da
insnia e da ansiedade.
A diminuio do tnus muscular tambm um efeito biolgico
importante do uso dos benzodiazepnicos e outros ansiolticos. Entretanto,
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essa diminuio pode gerar fraqueza muscular e prejuzo da coordenao


motora. Por esse motivo, o paciente sob o uso dessa medicao deve ter
muito cuidado ao desenvolver atividades que exigem habilidades motoras.
J o efeito anticonvulsivante observado em todos os
benzodiazepnicos. Entretanto apenas alguns frmacos so utilizados como
tal. Exemplos importantes so o clonazepam e o diazepam, quando
administrados na forma endovenosa.
Farmacodinmica
Os benzodiazepnicos so bem absorvidos pelo trato gastrintestinal,
podendo ser convenientemente administrados pela via oral (para rever os
conceitos, veja cap 02).
Ao passar pelo trato gastrintestinal, as molculas so absorvidas e caem
na corrente sangunea. Na circulao, ligam-se s protenas plasmticas
para serem conduzidas at o crebro. Nos neurnios, interagem com os
receptores GABA para potencializar a ao desse neurotransmissor.
Como as molculas do frmaco benzodiazepnico so lipossolveis,
elas tm facilidade em se acumular gradualmente no tecido adiposo. O
acmulo de seus metablitos nesse tecido de reserva pode gerar um efeito
de ressaca do frmaco, causando sonolncia crnica. Esse efeito cumulativo
pode ser ainda maior em indivduos idosos.
Isso porque com o avano da idade, o tempo de ingesto do frmaco
tambm aumenta. Pacientes renais tambm tm maior acmulo, pois a
excreo dos metablitos ineficiente, favorecendo seu acmulo no
organismo.
Tolerncia e dependncia
O uso prolongado de benzodiazepnicos pode desencadear
tolerncia, onde os efeitos biolgicos do frmaco diminuem e h
necessidade de doses cada vez maiores para promover o mesmo efeito
(veja cap 01). Alm disso, podem causar dependncia, onde efeitos
biolgicos adversos ocorrem com a ausncia do frmaco no organismo.
A toxicidade aguda outro fator importante. Doses agudas e
excessivas dos benzodiazepnicos podem levar ao sono prolongado, sem
causar depresso cardiorrespiratria.
Esse tipo de medicao tem dose letal maior que outros hipnticos e
sedativos, apresentando maior segurana teraputica. Entretanto, o uso
concomitante de benzodiazepnicos com outros depressores do sistema
nervoso central, como por exemplo, o etanol, pode levar depresso
respiratria severa, comprometendo a vida.

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Em casos de toxicidade aguda pelo uso de benzodiazepnicos pode


ser administrados antagonistas dos benzodiazepnicos como o flumazenil
(Lanexat). Em geral, esse tipo de frmaco s administrado se a respirao
do paciente estiver muito deprimida.
Efeitos indesejveis
Alm da tolerncia e dependncia, outros efeitos indesejveis do uso
dos benzodiazepnicos incluem sonolncia, confuso mental e coordenao
motora prejudicada.
7.4.2 Buspirona
A buspirona (Buspanil, Buspar) considerada um agonista de
receptores para serotonina e dopamina (veja cap 04). Esses dois
neurotransmissores esto envolvidos no desencadeamento da ansiedade e
depresso. Como demora vrios dias, e at semanas, para produzir os
efeitos desejados, esse frmaco ineficaz em situaes de ataques de
pnico. A buspirona pode causar nuseas e cefalia como efeitos
indesejveis, entretanto os efeitos causados por esse frmaco so menores
que os causados pelos benzodiazepnicos, j que no produzem sedao,
dependncia ou dificuldade motora.
- Serotonina: a 5-hidroxitriptamina, ou 5-HT, ou ainda serotonina,
um mediador presente em vrias situaes orgnicas como ansiedade,
depresso e enxaqueca. Existem vrios receptores para este mediador, os
quais so denominados de receptores 5-HT.
Os efeitos farmacolgicos da serotonina so variados: estimula a
motilidade gastrintestinal, promove contrao da musculatura lisa,
vasoconstrio, agregao plaquetria e estimulao de terminaes
nervosas responsveis pela percepo de dor (terminaes nociceptivas).
7.4.3 Barbitricos
Os frmacos classificados como barbitricos tiveram grande
importncia no passado. Com a introduo dos benzodiazepnicos, foram
considerados obsoletos. Atualmente, so utilizados apenas para tratamento
da epilepsia ou como anestsico geral.
O exemplo de maior importncia de barbitrico utilizado como
anticonvulsivante o fenobarbital (Gardenal). O tiopental (Thiopentax)
um exemplo de anestsico geral intravenoso classificado como barbitrico
(Rang et al.).

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Os barbitricos, assim como os benzodiazepnicos, atuam nos


receptores GABA, potencializando os efeitos desse neurotransmissor. Uma
desvantagem dos barbitricos que a tolerncia desses frmacos maior
que aquela apresentada pelos seus sucessores benzodiazepnicos. Isso
porque com os barbitricos h uma maior degradao metablica pelo
citocromo P450 heptico (veja cap 02), aumentando a velocidade de
degradao do frmaco. Consequentemente, o efeito farmacolgico ocorre e
termina mais rapidamente, sendo necessrias doses maiores para produzir o
mesmo efeito.
Os barbitricos, ainda, so menos seguros que os benzodiazepnicos.
Isso porque podem levar morte por depresso cardiorrespiratria quando
ingeridas altas doses, o que raramente ocorre com os benzodiazepnicos.

Cap 08 Frmacos antidepressivos


8.1 A depresso
A depresso pode variar de casos brandos, quase imperceptveis, at
casos graves, com surtos psicticos e delrios. um dos mais comuns
distrbios do humor da atualidade, sendo importante causa incapacitante
fsica e mental.
Os sintomas da depresso podem ser classificados como emocionais
e biolgicos. Os sintomas emocionais incluem apatia, pessimismo, baixa
autoestima, sentimentos de culpa, de feira, de perseguio, inadaptao,
indeciso, perda de motivao, entre tantos outros.
Os sintomas biolgicos incluem retardo no pensamento e na ao, perda
da libido, distrbios do sono e perda de apetite. Em casos de depresso, o
indivduo perde a motivao para o trabalho, interaes sociais e mesmo
interaes familiares ou aquelas para as quais antes fazia com alegria (Rang
et al.).
Os casos depressivos podem ser uni ou bipolar. No primeiro caso o
indivduo sempre apresenta humor baixo. Geralmente, esses casos esto
associados a eventos estressantes ou traumatizantes da vida.
J os casos bipolares caracterizam-se pela alternncia entre depresso
(baixo humor) e mania. A mania o oposto do estado depressivo: o
indivduo apresenta reaes exacerbadas, no condizentes com a ocasio.
No quadro manaco, o paciente apresenta autoconfiana e entusiasmo
excessivos, muitas vezes sendo acompanhados de agresso e fria (Rang
et al.).
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A depresso, em termos bioqumicos, caracteriza-se por baixas


concentraes cerebrais de serotonina (veja cap 07, item 7.4.2),
noradrenalina e dopamina (para ambos, veja cap 04). Essa baixa
concentrao muitas vezes ocorre pela alta recaptao desses
neurotransmissores pelos neurnios, tornando a sua concentrao baixa no
meio extracelular (para que promovam seus efeitos biolgicos).
Por isso, muitos frmacos antidepressivos atuam inibindo a captao dos
neurotransmissores ou inibindo a sua degradao metablica.

8.2 Antidepressivos
8.2.1 Frmacos inibidores da captao de monoaminas
Esses frmacos agem inibindo a entrada das aminas serotonina,
noradrenalina e dopamina nos neurnios, ou seja, inibindo que sejam
captadas por eles. Assim, a concentrao dessas substncias na forma livre
no crebro fica mais elevada e, portanto, elas podem exercer seus efeitos
biolgicos. Podem atuar das seguintes maneiras:
A Antidepressivos tricclicos
Esses frmacos inibem a captao de serotonina, noradrenalina e
dopamina pelos neurnios, aumentando sua concentrao no crebro. So
frmacos de primeira gerao e ainda so muito utilizados. Os exemplos
mais importantes so imipramina (Tofranil) e amitriptilina (Amytril).
Seus efeitos indesejveis incluem sedao, boca seca, constipao,
viso turva, reteno urinria, hipotenso postural, convulses e impotncia.
Geralmente, esses frmacos apresentam durao de ao longa, o que
pode causar sonolncia e dificuldade de concentrao, podendo atrapalhar o
desempenho do paciente no dia-a-dia. Em doses excessivas, pode levar a
disritmias, delrios, convulses, e at coma e depresso respiratria.
Os efeitos dos antidepressivos tricclicos podem ser potencializados
com o uso de outras substncias como a aspirina e o lcool. O uso
concomitante com este ltimo pode desencadear depresso respiratria.
Ainda, a metabolizao desses antidepressivos pode ser inibida por
frmacos antipsicticos e alguns esteroides.
Com relao forma de administrao, so bem absorvidos por via
oral, sendo metabolizados pelo fgado.
B Antidepressivos inibidores seletivos da captao de serotonina

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Esses frmacos atuam seletivamente, inibindo a recaptao apenas


da serotonina, aumentando sua concentrao no crebro, e no interferindo
nas taxas de dopamina ou noradrenalina. Exemplos importantes so:
(Prozac), paroxetina (Pondera), citalopram (Cipramil) e sertralina (Zoloft,
Serenata).
Apresentam boa absoro por via oral. Entretanto, seus efeitos
demoram de duas a quatro semanas para iniciar. So usados para
tratamento de depresso moderada, ansiedade, ataques de pnico e
distrbio obsessivo-compulsivo.
Seus efeitos indesejveis incluem nusea, diarreia, agitao, insnia
e anorexia. Entretanto, esses efeitos so menos pronunciados que aqueles
observados com os antidepressivos tricclicos, j que mostram seletividade
para a receptao da serotonina.
Apresentam baixo risco quando so administradas doses excessivas, em
comparao com os antidepressivos tricclicos. Os inibidores seletivos da
serotonina nunca devem ser usados em combinao com inibidores da
monoamino-oxidase, j que sua combinao pode provocar a sndrome da
serotonina, associada com tremor, hipertermia, colapso cardiovascular e
morte.
Especificamente a paroxetina e a fluoxetina no devem ser usadas
concomitantemente com antidepressivos tricclicos porque elas podem inibir
o metabolismo heptico daqueles frmacos e, assim, aumentarem sua
toxicidade.
Os inibidores da captao de serotonina so to eficazes quanto os
antidepressivos tricclicos no tratamento da depresso moderada, entretanto
so menos eficazes que os tricclicos no tratamento da depresso severa
(Rang et al.).
8.2.2 Frmacos inibidores da monoamino-oxidase (IMAO)
A enzima chamada monoamino-oxidase (ou MAO) responsvel pela
degradao metablica das aminas noradrenalina, dopamina e serotonina
(veja cap 04). Os frmacos que inibem a ao dessa enzima permitem que
as aminas no sejam metabolizadas to rapidamente e, dessa forma,
aumentam sua concentrao livre no crebro.
Como exemplos pode-se citar fenelzina (Nardil), tranilcipromina
(Parnate) e moclobemida (Aurorix). So pouco utilizados na atualidade,
tendo dado lugar aos inibidores da captao de monoaminas, por possurem
menos efeitos colaterais. Os IMAO geralmente causam hipotenso, como
efeito indesejvel. Em doses elevadas pode ocorrer tremores, excitao,
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insnia, convulses, ganho de peso, aumento do apetite, boca seca, viso


turva e reteno urinria.
Os IMAO, ao causar o aumento das aminas no crebro, causam
aumento na atividade motora, euforia e excitao, desenvolvidas ao longo
de vrios dias.
O uso concomitante desses frmacos com alimentos contendo o
aminocido tiramina (como exemplo os queijos amarelos) pode desencadear
uma reao conhecida como reao do queijo, que provoca hipertenso
arterial, cefaleia e, ocasionalmente, hemorragia intracraniana. Essa reao
ocorre porque a tiramina, quando ingerida, normalmente metabolizada pela
MAO no intestino. Com o uso do IMAO, a tiramina no metabolizada e,
sendo absorvida, produz seu efeito simpatomimtico. Ainda, outras aminas
simpatomimticas, como efedrina e anfetamina, tambm podem causar
hipertenso severa em uso concomitante com a IMAO. A descoberta dessas
reaes fez com que o uso dos IMAOs entrasse em declnio.
Hipertenso severa, excitao e hiperatividade tambm so
observadas com o uso concomitante de IMAO e antidepressivos tricclicos.
Ainda, o uso de IMAO e petidina, analgsico opioide, pode causar agitao,
hipotenso e coma.
8.2.3 Outros tipos de frmacos
Outros frmacos como mianserina, bupropiona e trazodona
(Donaren), muitas vezes, no tm um mecanismo de ao definido. Podem
ser usados em casos de depresso associados ansiedade. Seus efeitos
indesejveis so tontura e convulses. So frmacos relativamente seguros,
mesmo em doses excessivas.
A venlafaxina (Efexor) outro exemplo de antidepressivo cujo
mecanismo de ao no permite classific-la nos tpicos acima, j que seu
potencial em inibir a serotonina e a noradrenalina fraco. Caso o tratamento
seja interrompido abruptamente, esse frmaco pode causar efeitos
indesejveis. utilizada por pacientes que no respondem a outros tipos de
frmacos.
A bupropiona no tem mecanismo de ao conhecido, mas sabe-se
que inibe fracamente a captao de dopamina. Seus efeitos indesejveis
incluem tontura, ansiedade e convulso. relativamente segura em doses
excessivas. A bupropiona pode ser usada em casos de depresso
associada com ansiedade.
J os frmacos trazadona, nefazodona (Serzone) e mianserina so
fracos inibidores da captao da serotonina. Podem causar sedao,
hipotenso e arritmia cardaca. Tambm so relativamente seguras em
doses excessivas.

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Por fim, a mirtazapina (Remeron) parece ter um incio mais rpido de


ao que outros frmacos antidepressivos. Age bloqueando os receptores
de serotonina, aumentando, assim, sua concentrao no crebro. Seus
efeitos adversos incluem boca seca, sedao, ganho de peso. Ainda no
so conhecidas srias interaes com outros frmacos.
8.3 Frmacos estabilizadores do humor
Os frmacos denominados estabilizantes do humor so utilizados
para o tratamento do chamado transtorno bipolar do humor, onde so
alternados momentos de depresso e de mania (como explicado no incio
deste captulo). O ltio (Carbolitium) o frmaco mais utilizado. Entretanto,
na atualidade, outros frmacos antiepilpticos, como a carbamazepina
(Tegretol), o valproato e a gabapentina, tm sido utilizados. Esses
frmacos reduzem as fases manaca e depressiva da doena por um
mecanismo ainda no esclarecido
.
O ltio eficaz em doses mnimas, de 0,5 a 1,0 mmol/L. Acima dessa
concentrao, produz muitos e graves efeitos txicos. O mecanismo de ao
ainda no est esclarecido, mas parece que o ltio mimetiza o papel do on
sdio, j que ambos so ctions monovalentes (Rang et al.).
O ltio administrado por via oral sob a forma de carbonato de ltio.
Sua excreo renal e, por isso, seu emprego em pacientes com
comprometimento renal deve ser evitado. O ltio acumula-se nos tecidos
corpreos, sendo necessrio constante acompanhamento mdico para
checar sua taxa no organismo.
Os principais efeitos txicos do ltio so: nusea, vmito, diarreia,
tremores e vrios efeitos renais. Os efeitos renais incluem poliria, reteno
de on sdio, leso tubular renal, aumento da tireoide e ganho de peso. A
toxicidade do ltio tambm pode provocar efeitos neurolgicos como
confuso, prejuzo motor, coma, convulses e morte.
Cap 09 Frmacos antiepilpticos
9.1 A epilepsia
Os impulsos nervosos, em um indivduo saudvel, so transmitidos
numa determinada freqncia, ou seja, um nmero constante de
transmisses sinpticas por segundo. Alm disso, a descarga eltrica do
impulso nervoso dada num local especfico e responsvel pela
transmisso de informaes como dor, pensamentos, comandos de ao,
etc.
Em um quadro de epilepsia, ou ataque epilptico, a freqncia dos
impulsos nervosos aumentada. Tambm, a descarga eltrica anormal
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pode ocorrer num local especfico ou se espalhar para outras reas do


crebro. O local da descarga anormal e a taxa de freqncia anormal dos
impulsos nervosos so o que determinam a gravidade da epilepsia e os
sintomas produzidos. Assim, a epilepsia pode variar, de indivduo para
indivduo, de um rpido lapso de ateno at um ataque de convulso. No
primeiro caso, a extenso e a frequncia da descarga eltrica variam pouco
e, por isso, os sintomas muitas vezes so imperceptveis, durando
segundos. J no segundo caso a frequncia dos impulsos nervosos varia
muito, assim como a extenso da descarga anormal, gerando um caso mais
grave, sintomtico e que dura minutos.

9.2 Tipos de epilepsia


A epilepsia pode ser simples ou complexa:
A- Simples: no h perda da conscincia. Ocorre uma descarga em um
local especfico, sendo que ela no se espalha. Ou seja, o indivduo
perde o controle das partes voluntrias mas no a conscincia. Por
essa razo, no h controle sobre a bexiga, msculos esquelticos e
intestino, por exemplo.
B- Complexa: com perda da conscincia. As descargas anormais
ocorrem por todo o crebro com perda imediata da conscincia.
Exemplos de quadros anormais so crises de ausncia e ataque
clnico-tnico.
O ataque tnico-clnico envolve contrao forte de toda a
musculatura e a respirao cessa. H perda do controle voluntrio e, por
isso, ocorre defecao, mico e salivao. O paciente no apresenta
conscincia e sente-se confuso ao se recuperar do ataque.
A crise de ausncia ocorre geralmente em crianas. Os quadros so
menos dramticos, porm so mais freqentes, podendo chegar varias
convulses ao dia. Numa crise de ausncia, o paciente pra todos os
afazeres e fita os olhos em um determinado local. Entretanto, no tem
nenhum distrbio motor.
9.3- Frmacos utilizados no tratamento da epilepsia
9.3.1 Fenitona
A fenitona (Hidantal) o mais importante representante do grupo da
hidantona. O frmaco diminui a intensidade e a durao das convulses,
sendo amplamente eficiente contra vrios tipos de ataque, exceto crises de
ausncia.

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A fenitona bem absorvida por via oral e metabolizada pelo


fgado. Ela aumenta a taxa de metabolismo de frmacos como os
anticoagulantes orais.
Provoca muitos efeitos colaterais, entre eles vertigem, hirsutismo
(crescimento de plos no corpo), anemia, reaes de hipersensibilidade,
cefaleia, hiperplasia gengival e confuso mental.
A anemia megaloblstica ocorrida est associada ao distrbio do
metabolismo do folato, o que pode ser corrigido pela administrao de cido
flico. O uso da fenitona tambm se relaciona com a incidncia de fenda
palatina em crianas cujas mes so epilpticas. Reaes cutneas e
hepatites tambm podem ocorrer. O uso concomitante de fenitona e etanol
no deve ser realizado, pois o lcool potencializa e depois inibe a ao do
frmaco.
9.3.2 Carbamazepina
A molcula da carbamazepina (Tegretol) foi descoberta ao acaso,
sendo derivada dos anti-depressivos tricclicos (veja cap 08). Ela
amplamente utilizada e tm efeitos biolgicos semelhantes da fenitona.
Suas indicaes teraputicas incluem: ataques parciais complexos, vrios
tipos de neuralgia (como, por exemplo, neuralgia do trigmeo) e,
ocasionalmente, tratamento da doena manaco-depressiva.
A carbamazepina bem absorvida por via oral. Seus efeitos colaterais
so sonolncia, tontura, reteno hdrica e, sob uso prolongado, pode levar
a distrbios mentais e motores. Para evitar toxicidade, o tratamento com a
carbamazepina deve ser iniciado em baixa dose, sendo esta elevada
gradualmente.
No recomendado o uso concomitante de carbamazepina com
outros anti-epilpticos. Esse frmaco, alm de tudo, acelera o metabolismo
de outros como contraceptivos orais e corticoides.
9.3.3 Valproato
O valproato outro exemplo de frmaco descoberto ao acaso.
bastante utilizado no tratamento de epilepsia em crianas e em transtornos
bipolares (veja cap 08) por sua baixa toxicidade e ausncia de efeito
sedativo. Poucos efeitos indesejveis so observados, incluindo a calvcie.
Entretanto, apresenta potencial teratognico, podendo causar espinha bfida
e outros defeitos no tubo neural, sendo seu uso proibido em pacientes
gestantes.

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9.3.4 Barbitricos
Os frmacos classificados como barbitricos foram descritos no cap
07. J esto caindo em desuso e, para tratamento da epilepsia, apenas o
fenobarbital (Gardenal) prescrito. O fenobarbital, assim como a fenitona,
afeta a durao e a intensidade dos ataques e ineficaz em crises de
ausncia. Fenobarbital e fenitona so semelhantes, embora a ltima seja
preferida por no causar sedao (Rang et al.).
O fenobarbital bem absorvido pela via oral. Pode ser administrado
na forma de comprimidos para tratamento da epilepsia ou na forma injetvel
diante de crises epilpticas. Percorre a corrente sangunea ligado
albumina.
eliminado lentamente pela urina, podendo chegar a 140 horas para ser
eliminado do organismo. Ainda, diminui a concentrao plasmtica, e,
portanto, a biodisponibilidade (veja cap 02), de frmacos como esterides,
contraceptivos orais e antidepressivos.
Por causar sedao, antigamente o fenobarbital era utilizado como
hipntico e sedativo. Tambm pode causar anemia e reaes de
hipersensibilidade (veja captulo 05), alm de prejuzo das funes motoras
e cognitivas e osteomalcia. Em doses elevadas, pode levar ao coma e s
falncias respiratria e circulatria.
9.3.5 Benzodiazepnicos
O diazepam (Valium) e o clonazepam (Rivotril) so dois frmacos
benzodiazepnicos utilizados como antiepilpticos (alm de serem utilizados
como ansiolticos, como descrito no cap 07). A administrao endovenosa
de diazepam usada no status epilepticus, quadro de ataque epilptico que
ocorre sem interrupo e que compromete a vida. O efeito sedativo do
diazepam bastante pronunciado e sua ao rpida quando administrado
por via endovenosa.
J o clonazepam (Rivotril) tambm administrado de forma
endovenosa como antiepilptico. Produz sedao pronunciada e pode gerar
sndrome de abstinncia (exacerbao dos ataques quando interrompido o
tratamento).

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9.3.6 Outros
Outros frmacos mais novos utilizados como anti-epilpticos so
vigabatrina (Sabril), lamotrigina, felbamato, gabapentina, tiagabina e
topiramato.
A vigabatrina (Sabril) uma molcula completamente planejada pela
indstria farmacutica para ser usada como antiepilptico. Foi planejada
para apresentar estrutura qumica semelhante ao neurotransmissor GABA. A
vigabatrina inibe a enzima GABA transaminase, que metaboliza o GABA,
ligando-se de forma covalente e irreversvel a ela.
Assim, a concentrao do neurotransmissor aumenta no crebro,
normalizando as transmisses sinpticas. Apresenta meia vida curta, mas
seus efeitos tm longa durao, podendo ser administrado apenas uma vez
ao dia. Entretanto, o seu uso prolongado pode levar depresso e a
distrbios psicticos (Eadie & Vadjda).
J a lamotrigina (Lamictal) apresenta estrutura qumica que lembra a
carbamazepina e a fenitona. Pode ser administrada para tratamento de
crises de ausncia. Age sobre os canais de sdio, inibindo a liberao de
substncias excitatrias. Apresenta como efeitos colaterais nuseas, tontura
e reaes de hipersensibilidade.
O felbamato, por sua vez, pode levar a nuseas, irritabilidade,
insnia, anemia e, em casos mais graves, hepatite. O frmaco pode ser
utilizado na sndrome de Lennox-Gastaud, quadro de epilepsia infantil. O seu
mecanismo de ao ainda no est totalmente esclarecido, mas parece que
o felbamato age sobre os canais de sdio e sobre o neurotransmissor
GABA.
A gabapentina, assim como a vigabatrina, uma molcula
estruturalmente semelhante ao GABA. Entretanto, seu mecanismo de ao
ainda no est esclarecido, j que o frmaco no age sobre os receptores
GABA e nem sobre os canais de clcio. Esse frmaco pode ser usado para
tratamento da dor neuroptica. Causa sedao, porm poucos outros efeitos
colaterais. relativamente segura e, por isso, pode ser administrada de
duas a trs vezes ao dia.
Pouco metabolizada pelo organismo, suas molculas so excretadas
de forma inalterada na urina. A gabapentina tem eficcia limitada quando
usada sozinha e, por isso, deve ser usada em associao com outros
antiepilpticos. Tambm pode ser usada no tratamento da dor neuroptica,
como analgsico (Rang et al.).
A tiagabina (Gabitril) tambm foi planejada racionalmente e seu
mecanismo de ao consiste em aumentar a concentrao cerebral de
GABA. Pode provocar sonolncia e confuso mental.

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Por fim, o topiramato (Topamax) pode ser usado como terapia


adicional em quadros de epilepsia. Por ser altamente teratognico, seu uso
no aconselhvel em mulheres. Age bloqueando os canais de sdio e
potencializando a ao do GABA.
9.4 Mecanismo de ao
O neurotransmissor cido gama-aminobutrico (GABA) est envolvido
nas transmisses sinpticas. Uma descarga anormal, causadora de ataques
epilpticos, envolve uma liberao anormal desse neurotransmissor (veja
cap 07).
Benzodiazepnicos e barbitricos, frmacos utilizados para tratamento
da epilepsia, agem especificamente nos receptores para o GABA,
potencializando a ao desse neurotransmissor e normalizando a conduo
dos impulsos nervosos (veja cap 07).
J o valproato apresenta vrios mecanismos de ao. Ele promove
aumento da concentrao de GABA no crebro e inibe as enzimas que o
inativam. Ainda, valproato (e tambm a fenitona) interferem sobre os canais
de sdio (veja cap 02).
SEO 04 Sistemas orgnicos
Cap. 10 Antiarrtmicos, antianginosos e frmacos que aumentam a
contratilidade cardaca
10.1 Introduo
Os frmacos que interferem nas atividades cardacas podem atuar
nos trs segmentos: na freqncia e ritmo cardacos, na contrao do
miocrdio e no metabolismo e fluxo sanguneo.
10.2 Frequncia e ritmo cardaco
O corao se contrai e relaxa de modo coordenado, bombeando o
sangue de forma eficiente atravs das valvas cardacas. Dessas valvas, o
sangue bombeado para os pulmes e para o resto do organismo. A
coordenao desse movimento realizada por um sistema especial de
conduo de impulsos eltricos. Assim como a transmisso de impulsos
nervosos realizada por impulsos eltricos, o bombeamento do sangue pelo
corao tambm o .
Os impulsos eltricos entre as clulas so gerados por corrente de
ons clcio, sdio e potssio (veja cap 02). As clulas cardacas contm
canais para os ons clcio (Ca+2).
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Quando o on Ca+2 liga-se ao seu receptor, o impulso eltrico gerado e o


msculo cardaco contrai-se. Isso ocorre em uma freqncia e em um ritmo
determinado e constante. Com essa contrao, o sangue , ento,
bombeado.
A arritmia cardaca significa uma alterao na freqncia e no ritmo
do corao. Ocorrem, ento, descompassos, que podem ser acelerados,
desacelerados ou uma combinao dos dois tipos. Os frmacos que tratam
as arritmias cardacas so chamados de antiarrtmicos.
O ritmo cardaco relaciona-se a uma freqncia aumentada, chamada
taquicardia, ou diminuda, chamada bradicardia. Os sintomas das arritmias
cardacas incluem palpitaes (percepo dos batimentos cardacos),
sensao de desmaio e at perda da conscincia. O diagnstico realizado
por eletrocardiograma.
10.3 Contrao do miocrdio
A contrao do msculo cardaco, miocrdio, permite o bombeamento
do sangue para o resto do corpo.
Essa contrao ocorre de forma semelhante de outros msculos do
organismo, como o liso e o esqueltico. O clcio, aps se ligar ao seu
receptor (veja item acima), entra na clula cardaca e se liga protena
chamada troponina. Essa protena a responsvel por executar a contrao
celular (Rang et al.).
O fator que interfere de forma importante na contrao cardaca a
quantidade de oxignio e glicose. Isso explica o porqu indivduos anmicos,
como no conseguem levar oxignio em quantidade suficiente aos tecidos
do organismo, apresentam cansao e insuficincia cardaca.
Dessa forma, a insuficincia cardaca a incapacidade do corao de
se contrair de forma eficiente e, dessa forma, bombear eficientemente o
corao.
O no bombeamento de todo o sangue para o organismo insuficiente
para suprir toda a necessidade circulatria do organismo. Em conseqncia
desse bombeamento ineficiente surgem problemas como edema dos
membros inferiores e edema pulmonar.
O edema, por sua vez, causado pelo aumento da presso venosa e pela
reteno de ons sdio.

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10.4 Metabolismo e fluxo sanguneo


O metabolismo e o fluxo sanguneo esto relacionados com o
consumo de oxignio tanto durante o repouso quanto durante exerccios
fsicos. Quando o fluxo sanguneo menor, pouco oxignio levado at as
clulas e tecidos. Isso acarreta isquemia, ou seja, baixa concentrao de
oxignio para as clulas, o que pode gerar dor torcica. A dor torcica
tambm pode ser chamada de angina.
A angina, ou dor torcica, desencadeada pela liberao excessiva
de ons potssio e hidrognio e de adenosina. Seus sintomas so dores no
trax, brao e pescoo desencadeadas por esforo fsico.
A aterosclerose uma causa importante de angina. Ela se caracteriza
por depsito de ateroma (gordura ou lipdio) nos vasos sanguneos, o que
prejudica o fluxo sanguneo e, consequentemente, a chegada de oxignio
aos tecidos.
A aterosclerose conseqncia, inclusive, do alto consumo de alimentos
gordurosos e enlatados. Alm da angina, a aterosclerose pode levar ao
infarto do miocrdio.
O infarto do miocrdio, por sua vez, desencadeado no s pela
deposio de placas de ateroma nas paredes dos vasos sanguneos, mas
tambm pela presena de trombos obstruindo veias e artrias.
10.5 Frmacos que afetam o corao
10.5.1 Neurotransmissores
A- Substncias simpatomimticas ou agonistas adrenrgicos
Para relembrar o conceito de agonista adrenrgico veja captulo 04.
Essas substncias agem aumentando a fora de contrao e aumentando a
freqncia cardaca.
Vale lembrar aqui que os grandes vasos coronarianos possuem
receptores -adrenrgicos, que ao serem ocupados, promovem
vasoconstrio. J os pequenos vasos coronarianos possuem receptores adrenrgicos, que promovem vasodilatao ao serem ocupados.
As substncias classificadas como simpaticomimticas e usadas para
afetar o corao ligam-se ao receptor adrenrgico nos vasos sanguneos e
estimulam a bomba de sdio/potssio (ou bomba Na +/K+), atravs dos
canais para esses ons.

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O estmulo dessa bomba aumenta a contrao e a freqncia cardacas.


Exemplos de substncias so a adrenalina (ou epinefrina) e a
noradrenalina, utilizadas em paradas cardacas, e a dopamina, utilizada no
choque.
B Substncias parasimpatomimticas ou agonistas colinrgicos
Para relembrar o conceito de agonista colinrgico veja captulo 03.
Geralmente, os agonistas colinrgicos promovem efeitos contrrios s
substncias agonistas adrenrgicas. Ento, seus efeitos so diminuir a
contrao e a freqncia cardacas. Esses frmacos e substncias ligam-se
aos receptores muscarnicos para promover suas atividades biolgicas.
10.5.2 Agonistas antiarrtmicos
Essas substncias, usadas para normalizar o ritmo cardaco, so
divididas em quatro classes:
Classe I - substncias que bloqueiam os canais de Na+
Exemplos importantes dessa classe so a disopiramida (Dicorantil) e
a flecainida. A disopiramida, subclassificada como Ia, utilizada em
arritmias ventriculares e na preveno da fibrilao atrial.
Este frmaco promove efeitos semelhantes aos da atropina, tais quais
boca seca, viso embaada, constipao e reteno urinria. A flecainida,
pertencente subclasse Ic, usada na preveno da fibrilao atrial e nas
taquiarritmias (Rang et al.).
Outro frmaco que atua dessa forma a lidocana (Xylestesin),
subclassificada como Ib, e tambm chamada de xilocana. Entretanto, a
lidocana pouco utilizada como antiarrtmico, mas como anestsico local,
sendo classificado aqui apenas por seu mecanismo de ao.
A lidocana pode ser administrada pela via endovenosa ou por uso
tpico, como na forma de sprays, pomadas ou gelias. No deve ser
administrada por via oral, pois metabolizada totalmente pelo fgado
(perdendo, assim, seu efeito ao chegar ao tecido). Como efeitos adversos,
pode causar sonolncia, desorientao e at convulso.
Classe II antagonistas dos receptores -adrenrgicos
Exemplo importante o propranolol (veja cap 04). A molcula do
frmaco liga-se aos receptores -adrenrgicos dos vasos sanguneos
normalizando a frequncia cardaca e promovendo vasodilatao. Por

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causar vasodilatao, o propanolol tambm usado no tratamento da


hipertenso arterial.
Classe III substncias que bloqueiam os canais de K+
Os frmacos que pertencem a essa classe aumentam a fora de
contrao do msculo cardaco ao bloquear a entrada de K + nas clulas.
So bastante eficazes no tratamento de arritmias cardacas.
O exemplo mais importante a amiodarona, (Ancoron), utilizada no
tratamento de taquicardia. Por ser bastante lipossolvel, a amiodarona
deposita-se com facilidade no tecido adiposo. administrada por via
endovenosa. Seus efeitos indesejveis incluem erupes cutneas,
hipertireoidismo, fibrose pulmonar e distrbios neurolgicos e
gastrintestinais.
Classe IV antagonistas do on Ca+2
O verapamil o exemplo mais importante de antiarrtmico desta
classe, tendo como mecanismo de ao o bloqueio dos ons clcio. Pode ser
usado por via oral ou endovenoso. Entretanto, essa ltima via deve ser
evitada, pois perigoso. Rubor, cefalia e constipao so seus efeitos
indesejveis.

10.5.3 Adenosina
A adenosina um mediador qumico endgeno no pertencente a
nenhuma classe qumica. Exerce efeitos sobre a respirao, msculo
cardaco, neurnios e plaquetas. Deve ser administrada por via endovenosa.
Este frmaco substituiu o verapamil por ser mais seguro e ser de curta
durao.
10.5.4 Frmacos que aumentam a contratilidade do miocrdio
Os frmacos com capacidade de aumentar a contrao das fibras
musculares so os glicosdeos cardacos. Essas substncias so
encontradas na planta Digitalis spp, a popularmente conhecida dedaleira. Os
efeitos cardacos dos glicosdios, ou digitlicos, so: lentificao cardaca,
aumento da fora de contrao e regulao do ritmo cardaco. Os efeitos
adversos so comuns e incluem nuseas, vmitos, diarreia e confuso
mental. Ainda, a margem de diferena entre a dose teraputica e a txica
(= ndice teraputico) muito estreita, podendo facilmente levar toxicidade
(Rang et al.).

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O digitlico utilizado a digoxina, que pode ser administrada por via


oral ou intravenosa, sendo esta ltima em caso de urgncia. A eliminao
desse frmaco renal, devido polaridade de sua molcula, sendo mais
longa em indivduos idosos ou pacientes com problemas renais.
Ocorre interao medicamentosa entre digoxina e amiodarona e
verapamil, sendo que estes dois ltimos reduzem a excreo da digoxina. A
digoxina, portanto, utilizada no tratamento da insuficincia cardaca e na
reduo da frequncia ventricular.
Outras substncias que aumentam a contratilidade do miocrdio so a
dobutamina (Dobutrex) e o glucagon. Entretanto, essas substncias no
so classificadas como frmacos digitlicos, j que no so obtidos da
dedaleira. A dobutamina, agonista adrenrgico e neurotransmissor
endgeno (veja cap 04), agonista dos receptores -adrenrgicos e
utilizada no tratamento da insuficincia cardaca aguda aps cirurgias
cardacas ou em choques spticos (Rang et al.).
J o glucagon aumenta a contratilidade do miocrdio em pacientes
com disfuno cardaca aguda.

10.5.5 Frmacos antianginosos


J foi explicado anteriormente que a angina resultante de alteraes
no fluxo e metabolismo sanguneos. Assim, os frmacos antianginosos
melhoram o fluxo sanguneo nas artrias coronrias, principalmente, e/ou
reduzem a demanda metablica do miocrdio.
Os dois grupos principais de antianginosos so os nitratos orgnicos e
os antagonistas do clcio, sendo ambos os grupos compostos por
substncias vasodilatadoras.
A- Nitratos orgnicos
Os dois exemplos mais importantes de nitratos orgnicos so o
trinitrato de gliceril (nitroglicerina) (Tridil) e mononitrato de isossorbida
(Monocordil). Os nitratos orgnicos promovem vasodilatao e dilatao de
outros msculos lisos como, por exemplo, os do esfago e da bile. Tambm
promovem relaxamento da musculatura venosa causando reduo da
presso venosa, a chamada pr-carga. A dilatao desses vasos
sanguneos, portanto, causa trs aes importantes, tais quais reduo do
consumo do oxignio cardaco, redistribuio do fluxo coronariano e alvio do
espasmo coronariano (Rang et al.).
O trinitrato de gliceril um nitrato de ao curta, pois rapidamente
inativado pelo fgado. Sua durao de ao de cerca de 30 minutos. O uso
desse frmaco produz pouca tolerncia.
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O mesmo no pode ser dito do mononitrato de isossorbida, que pode


gerar tolerncia e cuja durao de ao pode chegar a at 4 horas. Por esse
motivo, considerado frmaco de ao longa.
Assim, o trinitrato de gliceril pode ser usado para tratamento das
anginas estvel e instvel e da insuficincia cardaca aguda, por via
intravenosa.
O mononitrato de isossorbida pode ser utilizado preventivamente contra a
angina estvel e na insuficincia cardaca crnica, podendo ser administrado
por via sublingual.
B- Antagonistas do clcio
Os frmacos antagonistas do clcio so utilizados para tratamento da
angina atravs do bloqueio dos canais de clcio (veja cap 02), bloqueando a
entrada do on clcio nas clulas do miocrdio.
Os exemplos mais importantes de frmacos que agem dessa forma
so o o verapamil (Dilacoron) (j discutido anteriormente), a nifedipina
(Adalat), a anlodipino (Norvasc) e o diltiazem (Cardizem).
Os antagonistas do clcio agem sobre o msculo cardaco, como o
verapamil, e sobre o msculo liso, como a nifedipina. O diltiazem, por sua
vez, afeta os dois tipos de musculatura.
O verapamil diminui a frequncia cardaca e, portanto, no pode ser
utilizado em indivduos com insuficincia cardaca. Seu uso pode causar
constipao, provavelmente por bloquear os canais de clcio no msculo liso
gastrintestinal.
Os antagonistas de clcio causam dilatao generalizada das artrias,
mas no das veias, produzindo diminuio da presso arterial. Tambm
promovem vasodilatao coronariana e podem relaxar o msculo liso de
estruturas como trato biliar, vias urinrias e tero.
Ainda, por diminuir o metabolismo e a demanda por oxignio, os
frmacos bloqueadores dos canais de clcio podem ser utilizados no
tratamento de ataques cardacos e no acidente vascular cerebral.
Os bloqueadores do canal de clcio so bem absorvidos pelo trato
gastrintestinal e, por isso, podem ser administrados por via oral. Esses
frmacos so muito bem metabolizados pelo fgado. Como efeitos
indesejveis, podem provocar rubor e cefaleia em virtude de sua ao
vasodilatadora.
Cap. 11 Anticoagulantes e pr-coagulantes

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11.1 Hemostasia
A hemostasia pode ser definida como a interrupo da perda
sangunea de vasos sanguneos lesados. Ela importante para o
organismo, pois quando est alterada, ou seja, quando no ocorre a
interrupo do sangramento, ocasiona hemorragia.
Entretanto, a hemostasia no deve ser confundida com a homeostasia,
embora ambas estejam correlacionadas: a homeostasia corresponde ao
equilbrio do metabolismo corpreo, ou seja, metabolizao heptica,
excreo renal, respirao, resposta inflamatria, entre outras.
Aps uma ferida ou leso vascular ocorre adeso de plaquetas ao
vaso sanguneo. Alm das plaquetas h formao de fibrina, substncia que,
juntamente com as plaquetas aderidas, formam uma rede entrelaada que
interrompe o sangramento.
Essa rede pode ser chamada de tampo ou cogulo, no processo
denominado coagulao sangunea (veja cap 05). a formao desse
cogulo que promove a hemostasia, ou seja, a interrupo do sangramento.
Com a resoluo da resposta inflamatria no local da agresso, novas
clulas so formadas para regenerar o tecido vascular antes lesado. Assim,
o cogulo d lugar s novas clulas e, ento, este cogulo destrudo pela
plasmina (veja cap 05). Esse processo denominado fibrinlise.
11.2 Fibrinlise e trombose
A trombose a formao de cogulos na parede dos vasos
sanguneos sem a ocorrncia de sangramento, sendo, portanto, um quadro
patolgico. Os trombos podem ocorrer em veias ou artrias.
A trombose venosa, ou trombos nas paredes das veias, ocorre pela
estase do sangue, ou seja, quando o fluxo sanguneo em um determinado
ponto do organismo est muito diminudo. Isso ocorre pela m circulao
sangunea neste local.
A trombose venosa comum em pacientes acamados, diabticos e com
problemas circulatrios. O desprendimento de trombos das paredes das
veias pode causar edema pulmonar, por exemplo, j que obstrui a chegada
do sangue e oxignio aos pulmes, caso o trombo chegue at esses rgos.
J a trombose arterial est associada com a aterosclerose, j
mencionada no captulo 10. O trombo, nesses casos, caracterizado por um
nmero alto de plaquetas ao redor da placa de ateroma. Quando essa placa
desprende-se das paredes da artria, diz-se que formou um trombo arterial.
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A chegada desse trombo s artrias do corao obstrui a passagem de


sangue e oxignio s clulas cardacas, podendo provocar infarto do
miocrdio.
A formao de trombos pode estar relacionada com um processo
defeituoso de fibrinlise, j que, neste caso, os cogulos no seriam
degradados pela plasmina. Nesse caso o tratamento farmacolgico envolve
a administrao de frmacos trombolticos.
11.3 Coagulao e hemorragia
Como descrito no captulo 05, a coagulao sangunea envolve a
formao de cogulos contendo plaquetas e fibrina. Para a formao do
cogulo ocorre a ativao de vrias substncias at que o produto final, a
fibrina, seja sintetizado.
A ativao do processo de coagulao sangunea desencadeada
sempre que h uma leso vascular. Ocorre, ento, uma ativao de enzimas
e cofatores em forma de cascata (Figura 11.1). A ativao da cascata pode
ocorrer pela via intrnseca ou pela via extrnseca. Ocorre ativao de
cofatores, denominados por nmeros romanos, como XII, XI, X e II, e
protenas como trombina, fibrinognio e, finalmente, a fibrina. Alm disso,
so necessrios ons clcio e fosfolipdios para uma ativao normal.

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Fig 11.1 Cascata de coagulao vias intrnseca e extrnseca. TPL


tromboplastina tecidual; APM alto peso molecular; PL fosfolipdios.
(Fonte: Blaya C., Prati C., Boneti C., et al. 1998 Anlise da utilizao de
novos inibidores da trombina na prtica mdica. Arq Bras Cardiol.
Hemorragia o extravasamento de sangue dos vasos sanguneos e
pode ocorrer aps traumas mecnicos grandes ou aps inciso cirrgica,
onde os vasos sanguneos so bastante lesados. Ainda, coagulao
defeituosa, como ausncia de fatores de coagulao, pode levar a quadros
constantes de hemorragias. A hemofilia um exemplo de modificao
gentica que leva deficincia de fatores da cascata de coagulao como
os fatores VIII e IX. Ainda, deficincias na coagulao sangunea podem
ocorrer no s por falha gentica, mas podem ser adquiridas, como nos
casos de hepatopatia, deficincia de vitamina K e terapia anti-coagulante
excessiva.
11.4 - Agentes pr-coagulantes
Para tratamento das hemorragias devem ser administrados agentes
pr-coagulantes. Entre eles citada a fitomenadiona.
A fitomenadiona, ou vitamina K, uma vitamina lipossolvel
encontrada normalmente nas plantas. essencial para a formao dos
fatores de coagulao II, VII, IX e X. Pode ser administrada pelas vias oral e
injetvel.
A via intra-muscular a mais indicada. Quando administrada por via
oral, necessita de sais biliares para sua absoro. pouco armazenada no
organismo e metabolizada a substncias mais polares, as quais so
excretadas na bile e na urina.
A vitamina K indicada para tratamento ou preveno de
sangramento, como epistaxe, e em indivduos com deficincia de vitamina K.
Tambm pode ser usada no tratamento ou preveno de sangramento em
pacientes que fazem uso contnuo de anticoagulantes. J os pacientes
hemoflicos podem ser tratados com fatores de coagulao humanos
purificados.
Antigamente, a administrao dos fatores era feita atravs de bolsas
de sangue, o que se tornava perigoso pela possibilidade de contaminao
por vrus como o da imunodeficincia humana (HIV) e vrus causadores de
hepatite, como HBV e HCV, hepatites B e C, respectivamente. Hoje a
possibilidade de contaminao quase nula, pois os fatores so sintetizados
por tcnicas modernas e no mais so obtidos de bolsas de sangue
humano.

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11.5 Anticoagulantes
Como j relatado, a formao de trombos tem graves consequncias,
como o infarto do miocrdio, o acidente vascular cerebral, a trombose
venosa profunda e a embolia pulmonar. Os trombos podem ser divididos em
brancos ou vermelhos.
Os brancos so ricos em plaquetas e, para seu tratamento, podem ser
utilizados os agentes antiplaquetrios (como a aspirina, veja cap 05) e
fibrinolticos. Os trombos vermelhos so pobres em plaquetas e so tratados
com anticoagulantes.
Os anticoagulantes podem ser administrados e classificados como
injetveis e orais:
A- Anticoagulantes injetveis
O exemplo mais importante de anticoagulante injetvel a heparina
(Liquemine). A heparina uma substncia endgena presente nos grnulos
de mastcitos. As preparaes comerciais so extradas de pulmo bovino
ou intestino de sunos.
A heparina atua to logo administrada. Como os anticoagulantes
orais demoram vrios dias para iniciarem seus efeitos, pode ser feita a
administrao de heparina em pacientes com trombose venosa para que o
efeito ocorra antes do incio dos efeitos dos anticoagulantes orais.
A heparina inibe a coagulao sangunea atravs da sua ligao
antitrombina III, inibindo, assim, a formao da trombina (veja cap 05).
Como a heparina no absorvida pelo trato gastrintestinal, deve ser
administrada pelas vias intravenosa ou subcutnea. No deve ser
administrada, tambm, pela via intramuscular, pois essa via pode causar
hematomas. Para controlar a dose de heparina a ser administrada, deve-se
determinar o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA).
Os
efeitos
indesejveis
da
heparina
so
osteoporose,
hipoaldosteronismo, reaes de hipersensibilidade e risco de hemorragias.
Se ocorrer hemorragia, esta deve ser tratada com a administrao de
protamina, um antagonista da heparina, e a administrao deste
anticoagulante deve ser imediatamente cessada. A protamina age formando
um complexo inativo e fortemente ligado com a heparina, cessando a
hemorragia.
B- Anticoagulantes orais

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O anticoagulante oral mais importante o warfarin. So necessrios


vrios dias para que este frmaco produza seus efeitos. O warfarin atua
inibindo a vitamina K, inibindo fatores como VII, IX, X e II.
O warfarin administrado por via oral e completamente absorvido
pelo trato gastrintestinal. Na corrente sangunea, o frmaco liga-se
fortemente albumina. O clculo do tempo de protrombina (TP) avalia se o
frmaco j est produzindo seus efeitos.
Geralmente, eles podem durar at 5 dias. A metabolizao do
warfarin heptica, atravs do citocromo P450 (veja cap 02). Vale lembrar
que o TP indica o tempo levado para que ocorra coagulao do plasma.
Algumas substncias potencializam a ao dos anticoagulantes orais.
Tambm algumas patologias podem potencializar a ao desses frmacos,
especialmente aquelas que demandam maior metabolismo heptico, como
as que envolvem quadros de febre. Isso ocorre porque, aumentando o
metabolismo, aumenta a degradao metablica de todas as substncias
que passam pelo fgado.
Alguns frmacos agem tambm dessa maneira e, consequentemente,
potencializam a ao dos anticoagulantes orais. So os casos da
cimetidina, imipramina, cotimoxazol, cloranfenicol, ciprofloxacina,
metronidazol, amiodarona e muitos antifngicos.
Outros frmacos que tambm potencializam a ao dos
anticoagulantes orais, sob outras formas que no a metabolizao heptica,
so: AINE, moxalactama, carbenicilina, hidrato de cloral, cefalosporinas,
antibiticos em geral e sulfonamidas.
Entretanto, situaes como gravidez e hipotireoidismo podem diminuir
o efeito dos anticoagulantes orais. Na gravidez ocorre aumento da sntese
dos fatores de coagulao, enquanto no distrbio da tireoide ocorre reduo
na degradao desses fatores.
Alguns frmacos tambm reduzem o efeito do warfarin. So
exemplos a vitamina K, a rifampicina, carbamazepina, barbitricos,
griseofulvina e colestiramina.
Os efeitos indesejveis os warfarin consistem em hemorragia
(principalmente no intestino e crebro) e hepatotoxicidade. Tambm tem
efeito teratognico e, raramente, pode levar necrose de tecidos moles
como mama e ndegas.
Esse ltimo efeito ocorre pela trombose nas vnulas logo aps
iniciado o tratamento.
Os anticoagulantes orais podem ser prescritos em terapias
prolongadas para tratamento de trombose venosa profunda, embolia,

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coagulao na cirurgia extracorprea (em casos de hemodilise) e angina


instvel.
11.6 Frmacos anti-plaquetrios
As plaquetas so essenciais para a manuteno da homeostasia,
inclusive na formao de tampes durante o processo de coagulao
sangunea. Alm disso, promove a liberao de diversos mediadores
inflamatrios, como visto no captulo 05. Quando a taxa de plaquetas est
baixa na circulao sangunea diz-se que se trata de prpura
trombocitopnica.
Para a manuteno de nveis adequados de plaquetas e para bom
funcionamento destas existem os frmacos antiplaquetrios. Exemplo
importante deste tipo de medicao a aspirina (veja cap 05). A aspirina,
sendo um AINE, inibe a ao da COX. Esse frmaco, muitas vezes,
administrado de forma contnua para impedir a agregao plaquetria e,
consequentemente, impedir a formao de trombos. A aspirina diminui a
sntese de tromboxanos sem reduzir a de prostaglandinas, atravs da
inibio da COX.
Os agentes antiplaquetrios so utilizados em casos de infarto agudo
do miocrdio, alto risco do miocrdio, aps cirurgia de revascularizao, em
sndromes coronarianas instveis, aps angioplastia, em acidentes
vasculares cerebrais e na fibrilao atrial.
O clopidogrel (Plavix) um antiplaquetrio que tambm inibe a
agregao plaquetria, podendo causar eczantema, diarreia e neutropenia.
Pode ser usado em acidente vascular cerebral, infarto do miocrdio e morte
vascular.
11.7- Frmacos fibrinolticos e antifibrinolticos
A fibrinlise um processo importante para desmanche de trombos e
tampes da coagulao (veja cap 05).
Os frmacos fibrinolticos aumentam a fibrinlise e o exemplo mais
importante a estreptoquinase. Este frmaco extrado da cultura de
bactrias estreptoccicas e tem a capacidade de ativar o plasminognio,
potencializando a cascata de fibrinlise.
Deve ser administrada na forma injetvel. Tem sido utilizada no
infarto agudo do miocrdio, acidente vascular cerebral, desobstruo de
vasos sanguneos e na tromboembolia arterial aguda.

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A estreptoquinase (Streptase) possui como efeitos indesejveis,


hemorragias gastrintestinais, alergias e febre. contra indicada em casos de
sangramento interno, doena vascular hemorrgica, diteses hemorrgicas,
gravidez, hipertenso e procedimentos invasivos onde a hemostasia
importante.
Os efeitos dos frmacos fibrinolticos podem ser revertidos pela ao
dos antifibrinolticos. Exemplo importante o cido tranexmico, que inibe
a ativao do plasminognio.
O cido tranexmico (Transamin) pode ser administrado pelas vias
oral ou injetvel. utilizado para tratamento ou preveno de sangramentos
como aqueles ocorridos em cirurgias, extrao dentria, menorreia (perda
excessiva de sangue menstrual) e para sangramento potencialmente fatal
aps uso prolongado de trombolticos.

Tambm o cido psilon

aminocaproico (Ipsilon).
Cap. 12 Broncodilatadores e Glicocorticides
12.1 O sistema respiratrio
A respirao um movimento involuntrio controlado pelo bulbo, no
sistema nervoso central. Os fatores que influenciam a respirao so a
presso de CO2 e a presso de O2 no sangue.
O controle da respirao realizado por nervos parassimpticos (veja
captulo 03) e simpticos (veja captulo 04).
No sistema respiratrio, os nervos parassimpticos liberam
acetilcolina, que promove broncoconstrio. J os simpticos liberam
noradrenalina, que promovem a broncodilatao.
A adrenalina tambm promove broncodilatao ao ser liberada pela
medula supra-renal. O pulmo tem receptores muscarnicos, para
acetilcolina, e noradrenrgicos, para adrenalina e noradrenalina.
12.2 Distrbios do sistema respiratrio
A asma um distrbio do sistema respiratrio que se caracteriza pela
obstruo reversvel das vias areas inferiores (brnquios e bronquolos),
causado pela broncoconstrio, e que impede a passagem de ar.
Os sintomas da asma incluem ataques de dispnia (dificuldade em liberar
o ar), sibilos e tosses. A asma pode ser aguda ou crnica. Para seu
tratamento devem ser usados broncodilatadores e anti-inflamatrios do tipo
glicocorticide.
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A asma alrgica envolve um processo inflamatrio, onde o indivduo


fica sensibilizado a um fator ambiental chamado alrgeno. Exemplos de
fatores que levam asma alrgica so plen, ar frio e exerccios fsicos (veja
captulo 05).
Ao entrar em contato com o alrgeno pela primeira vez, os linfcitos T
helper (LTh) tipo 2 so ativados e liberam citocinas inflamatrias. Essas
citocinas ativam os linfcitos B (LB), os quais sintetizam e liberam anticorpos
do tipo IgE contra o alrgeno. A produo do anticorpo, ento, promove a
sensibilizao do indivduo contra esse alrgeno.
O indivduo, ao entrar em contato novamente com o alrgeno, j estar
sensibilizado. Assim, nesse prximo contato, a produo de anticorpos ser
muito mais rpida e haver um processo exacerbado de resposta
imunolgica, denominado hipersensibilidade tipo I, ou alergia.
Nessa reao, h liberao de histamina, a qual promove a
broncoconstrio quando se liga aos receptores H dos brnquios e
bronquolos.
12.3 Broncodilatadores
12.3.1 Agonistas adrenrgicos
Os broncodilatadores classificados como agonistas adrenrgicos
promovem dilatao dos brnquios atravs de sua ligao aos receptores
adrenrgicos (veja captulo 04). Em geral, podem ser administrados por
inalao, via oral ou via injetvel.
A forma inalatria age muito rapidamente, pois to logo o frmaco
administrado, chega aos brnquios e bronquolos. Os broncodilatadores
agonistas adrenrgicos podem ter ao curta ou longa.
A ao curta: os exemplos mais importantes so o salbutamol (Aerolin) e a
terbutalina (Bricanyl). O efeito ocorre dentro de 30 minutos aps a
administrao e pode durar at 6 horas. Podem ser administrados como
tratamento ou durante crises asmticas.
B- ao longa: exemplos so o salmeterol (Serevent, Seretide), formoterol
(Alenia, Foraseq) e o fenoterol (Berotec). So administrados por via
inalatria e sua durao de ao pode ser de at 8 horas. Podem ser usados
para tratamento da asma ou como adjuvantes de outros. Podem causar
tremores como efeito adverso.

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12.3.2 Xantinas
As xantinas so encontradas originalmente em plantas. Exemplos so
teofilina, teobromina e cafena. A teofilina pode ser encontrada em chs, a
teobromina no cacau e a cafena, obviamente, no caf. Terapeuticamente,
apenas a teofilina utilizada como broncodilatador.
Aliada amina, a teofilina d origem aminofilina, importante
broncodilatador com ao antiasmtica. Ambas, teofilina e aminofilina, so
utilizadas no tratamento da asma e podem ser administradas por via oral e,
no caso da aminofilina, por via endovenosa.
Essas substncias so utilizadas quando o indivduo no responde aos
broncodilatadores agonistas adrenrgicos.
12.3.3 Antagonista muscarnico
Os broncodilatadores antagonistas muscarnicos inibem os receptores
muscarnicos, inibindo a ao da acetilcolina, e promovendo
broncodilatao. Frmaco bastante utilizado o ipatrpio (Atrovent).
utilizado na forma de aerossol por via inalatria. Ainda, ipatrpio e fenoterol
so bastante utilizados em conjunto, por via inalatria, na prtica mdica.
12.4 Anti-inflamatrios glicocorticides
Os frmacos glicocorticides diminuem a inflamao alveolar atravs
da diminuio do edema, e assim, desobstruem a passagem do ar. Agem
inibindo a liberao de citocinas inflamatrias e prostaglandinas, que
coordenam a inflamao (veja captulo 05).
Exemplos desses frmacos so a beclometasona, a dexametasona, a
budesonida, a hidrocortisona e a prednisolona. Tambm podem ser
adminstrados pelas vias orais e injetveis.
Cap. 13 Frmacos utilizados nos distrbios gastrintestinais
13.1 O sistema digestivo
O sistema digestivo responsvel pela digesto e absoro de
alimentos, bem como pela liberao de hormnios como a insulina. Suas
funes so reguladas pelas secrees endcrinas, como a gastrina, e
parcrinas, como a histamina.
Os distrbios mais freqentes do trato gastrintestinal so alterao do pH
estomacal, vmito, motilidade muito rpida ou muito lenta e inflamaes
intestinais crnicas.

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13.2 Secreo gstrica


O estmago secreta cerca de 2,5 litros de suco gstrico ao dia. Esse
suco composto por pepsinognios, cido clordrico (HCl) e fator intrnseco,
que tornam baixo o pH do estmago. Esse rgo tambm secreta muco e
ons bicarbonato, que formam uma camada mucosa que protege o estmago
da acidez. A camada mucosa tambm protege o estmago da ao do
lcool e da bile (quando esta entrar em contato).
As prostaglandinas (veja captulo 05) aumentam a produo de muco
e ons bicarbonato, ao passo que diminui a secreo do suco gstrico.
Assim, durante o processo inflamatrio, as prostaglandinas auxiliam na
proteo do estmago contra as leses.
Por esse motivo o uso de frmacos anti-inflamatrios no-esteroidais
(AINE) pode causar desconforto estomacal.
Como os AINE inibem a ao da cicloxigenase, inibem,
consequentemente, a produo de prostaglandinas. A diminuio na
produo desse mediador acarreta diminuio na sntese da mucosa
protetora do estmago.
Dessa forma, o uso dos AINE pode provocar dores estomacais, gastrite,
nuseas e, em casos mais graves, sangramento e eroses gstricas.
Como se v, distrbios em uma das substncias secretadas pelo
estmago podem levar a distrbios como as lceras ppticas. Os frmacos
usados para tratamento da lcera modificam, portanto, a produo dessas
substncias.
13.2.1 Frmacos que inibem a secreo de HCl
Esses frmacos devem ser utilizados em situaes em que a sntese do
suco gstrico est aumentada. So os casos de lceras ppticas (tanto
duodenal quanto gstrica) e de esofagite de refluxo (quando o suco gstrico
provoca leso no esfago). O frmaco, nesses casos, diminuir a secreo
do suco gstrico.
Vale ressaltar que a lcera pptica pode ser causada por infeco na
mucosa gstrica pela bactria Helicobacter pylory, um bacilo Gram negativo.
Se no tratada a lcera, esta pode gerar at cncer gstrico.

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Os frmacos mais utilizados para o tratamento dessas patologias so:


A- Cimetidina e ranitidina
A cimetidina (Tagamet) e a ranitidina (Antak) so frmacos que
inibem a liberao do suco gstrico. So bem absorvidos pelo trato
gastrintestinal. Podem ser administrados por via oral ou na forma injetvel
(endovenosa ou intramuscular). Os efeitos indesejveis so raros e incluem
diarria, tontura e dor muscular. A cimetidina tem a peculiaridade de
potencializar a ao dos anticoagulantes orais, como o warfarin, e dos
antidepressivos tricclicos.
B- Omeprazol
O omeprazol (Losec) tambm inibe a liberao do suco gstrico,
apresentando boa absoro quando administrado por via oral. Uma dose
diria desse frmaco tem durao de dois a trs dias pelo fato de se
acumular no interior das clulas (lipossolubilidade). Seus efeitos indesejveis
tambm so raros e incluem cefalia, diarria, tontura, sonolncia, confuso
mental, impotncia, ginecomastia, dores musculares e dores articulares.
C- Anticidos
Os anticidos so bastante utilizados em casos de dispepsia e no
alvio sintomtico das lceras e do refluxo. Eles agem neutralizando o cido
gstrico, aumentando o pH estomacal. Os anticidos incluem sais de
magnsio e sais de alumnio.
Os primeiros podem provocar diarria, enquanto os segundos podem
provocar constipao intestinal. Como exemplos so citados o hidrxido de
magnsio (Leite de magnsia), o hidrxido de alumnio (Simeco Plus) e o
bicarbonato de sdio.
O hidrxido de alumnio, por exemplo, atua gradualmente e seu
efeito dura por vrias horas, elevando o pH estomacal para 4,0. J o
bicarbonato de sdio atua rapidamente e eleva o pH para 7,4.
Por provocar esse aumento no pH, o bicarbonato de sdio no deve ser
utilizado a longo prazo, j que gera alcalose. Ainda, no deve ser
administrado a pacientes hipertensos porque contm sdio.
Como dito anteriormente, a bactria Helicobacter pylory pode
desencadear lceras gstricas e cncer gstrico. Identificada a bactria
como agente causador, o tratamento deve ser iniciado com trs frmacos:
omeprazol, amoxicilina e metronidazol.
So possveis duas alternativas combinao acima: a primeira inclui
omeprazol, amoxicilina e claritrocmicina; a segunda inclui tetraciclina,
metronidazol e quelato de bismuto.

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13.3 Vmitos
O vmito definido como a evacuao vigorosa do contedo gstrico
pela boca. uma resposta fisiolgica importante, pois elimina substncias
estranhas (como uma moeda engolida, por exemplo) ou txicas (lcool).
Ainda, um frequente efeito indesejvel de muitos frmacos, principalmente
dos agentes quimioterpicos utilizados para tratamento do cncer.
Outros estados podem levar ao vmito como o perodo inicial da gravidez,
enxaquecas e infeces bacterianas e virais.
Geralmente, o vmito precedido por nusea e nsia de vmito. A
nusea a sensao de enjo, o vmito iminente. J a nsia de vmito a
contrao da musculatura abdominal.
13.3.1 Frmacos anti-emticos
Os frmacos anti-emticos so utilizados para cessar ou evitar o
vmito. Eles tm grande importncia como coadjuvantes no tratamento
quimioterpico do cncer.
Embora o vmito seja um quadro tpico no perodo de gravidez, o uso
de frmacos anti-emticos deve ser evitado nos trs primeiros meses pelo
possvel efeito de causar leses no feto.
A hioscina, tambm chamada de escopolamina (Buscopan),
utilizada como anti-emtico como profilaxia ou tratamento da cinetose.
Tambm utilizado em casos de hipermotilidade intestinal. A hioscina, que
age como antagonista muscarnico,foi citada no captulo 03.
A prometazina (Fenergan) tambm possui efeito anti-emtico e pode
ser utilizada na gravidez para o tratamento do enjo.
Os frmacos ondansetron (Zofran), granisetron (Kytril), tropisetron
(Navobam) e dolasitron (Anzemet) so usados no tratamento e preveno
de vmitos em pacientes sob quimioterapia do cncer.
A metoclopramida (Plasil) tambm um importante exemplo de antiemtico. Tambm pode ser utilizada no tratamento de refluxo, aumentando a
motilidade do esfago, estmago e intestino.
O uso contnuo e prolongado pode acarretar os seguintes efeitos
indesejveis: distrbios motores, fadiga, agitao, torcicolo espasmdico,
aumento na liberao de prolactina, galactorria e distrbios na
menstruao.
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A metoclopramida pode ser administrada pela via injetvel, mas tambm


bem absorvida quando administrada por via oral. Seus metablitos so
excretados pela urina.
13.4 Motilidade do trato gastrintestinal
O trnsito gastrintestinal pode estar acelerado ou retardado. Em
qualquer dos dois casos, a absoro de frmacos e de nutrientes
prejudicada. No caso da alimentao, pode gerar quadro de desnutrio no
indivduo.
Trnsito gastrintestinal acelerado
A diarria a eliminao profusa de grande quantidade de gua e
eletrlitos. Deve-se tomar cuidado em no confundir diarria e disenteria. A
disenteria a produo de movimentos peristlticos fortes, provocando dor
abdominal, evacuao de sangue e pouca eliminao de gua e eletrlitos.
A disenteria, geralmente, est associada com um agente infeccioso e o
tratamento envolve agentes antimicrobianos.
Vrias podem ser as causas da diarria, entre elas infeces
microbianas, intoxicaes, ansiedade, efeito indesejvel de frmacos. Devese tambm distinguir infeco de intoxicao. Na infeco, o agente
infeccioso, ingerido por alimentos ou lquidos contaminados, provoca a
diarria.
Na intoxicao, a diarria causada pela toxina produzida pelo agente
infeccioso. Os agentes infecciosos causadores de diarria podem ser
bactrias, como Eschericchia coli enteropatognica, vrus, protozorios,
amebas e vermes, como o Ascaris lumbricides. Exemplo de toxina a
produzida pela bactria Vibrio cholerae, toxina causadora da clera.
A diarria pode variar de um desconforto leve, num adulto sadio, at
emergncias mdicas, com necessidade de hospitalizao e terapia com
solues hidroeletrolticas. Em indivduos desnutridos e imunodeprimidos a
diarria aguda pode lev-los morte.
Ao apresentar um quadro de diarria, deve-se detectar qual o
motivo causador. No caso de infeces bacterianas, no necessrio
medicar o paciente com agentes anti-microbianos, visto que so autolimitantes. Se a diarria persistir ou se houver febre no quadro clnico, pode
se tratar de uma infeco ou intoxicao mais grave, como febre tifide,
clera ou amebase.
Nesses casos, o agente infeccioso deve ser detectado e, antimicrobianos como eritromicina ou ciprofloxacina devem ser
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adiministrados, dependendo do agente causador. recomendada sempre a


manuteno do equilbrio hidroeletroltico com soro de reidratao.
Trnsito intestinal diminudo
A- Purgativos
O purgativo, ou laxante, utilizado em casos em que o trnsito
gastrintestinal est lento. Assim, o frmaco acelera a passagem de
alimentos atravs do intestino. No recomendvel seu uso de forma
contnua.
O bisacoidil um exemplo de purgativo que age aumentando a
secreo de gua e eletrlitos pela mucosa e, dessa forma, aumenta o
peristaltismo (motilidade do intestino).
Pode ser administrado por via oral ou na forma de supositrios, sendo
que a ao dessa ltima forma farmacutica inicia-se dentro de trinta
minutos pelo estmulo da mucosa retal.
O uso contnuo de frmacos purgativos no recomendvel e, por
isso, seu uso tem diminudo. Na atualidade, tem crescido o consumo de
produtos naturais para acelerar o trnsito intestinal. o caso do sene,
considerado eficiente para aumentar o peristaltismo.
B Frmacos que aumentam a motilidade intestinal sem causar diarreia
O aumento do peristaltismo pelos purgativos promove, juntamente, a
perda de elevado volume de gua e eletrlitos, a chamada diarria.
Outros frmacos podem ser utilizados para aumentar o peristaltismo sem,
necessariamente, provocar diarria, o que evita um indesejvel desconforto.
o caso da metoclopramida (Plasil), causando estmulo da motilidade
gstrica (inclusive sendo usado como anti-emtico), acelerando o
esvaziamento gstrico.
Espasmos intestinais
O espasmo a contrao vigorosa do msculo do trato gastrintestinal,
gerando dor, a chamada clica. Para diminuir o espasmo intestinal podem
ser administrados frmacos antiespasmdicos como, por exemplo, a
hioscina (descrita anteriormente neste captulo e no captulo 03).
Na sndrome do colo irritvel, os frmacos utilizados
propantelina (Bentyl), diciclomina e mebeverina (Duspatalin). .

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so

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13.5 Doena intestinal inflamatria crnica


A inflamao da mucosa intestinal pode ser devida s colites
ulcerativas ou doena de Crohn. A doena de Crohn a inflamao do leo
e clon cuja etiologia ainda desconhecida.
Para o tratamento da inflamao intestinal podem ser administrados antiinflamatrios glicocorticides ou sulfassalazina (Salazoprin).
Entre os glicocorticides encontra-se a prednisolona, que age localmente,
inibindo a inflamao intestinal.
Pode ser administrada nas formas de supositrio ou enema, ambos de uso
retal. J a sulfassalazina diminui a produo de prostaglandinas, mediador
da resposta inflamatria (veja captulo 05). Entre as sulfas utilizadas citamse a mesalazina (Mesacol), a balsalazida (Colazal) e a azatriopina.

Encerramento
Chegamos

ao

fim

do

curso

de

Farmacologia

Geral.

Esperamos ter atingido o objetivo e ficaremos felizes e recompensados se


voc conseguir melhorar o seu entendimento sobre to complexa atividade,
possibilitando
seu
crescimento
neste
campo
de
atuao.
Parabns e sucesso na aplicao dos conceitos e ensinamentos que voc
certamente usar em sua vida profissional.

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