Una interfaz cerebro-columna que alivia el déficit de marcha

después de lesión de la médula espinal de primates.

La lesión de la médula espinal interrumpe la comunicación entre el cerebro
y los circuitos vertebrales que orquestan el movimiento. Para evitar la
lesión, las interfaces cerebro-computadoras han vinculado directamente
actividad a la estimulación eléctrica de los músculos, y han restaurado
habilidades de agarre después de la parálisis de la mano. Teóricamente,
esta estrategia también podría restaurar el control de la actividad muscular
de las piernas para caminar. Sin embargo, la replicación de la secuencia
compleja de músculo individual patrones de activación subyacentes a la
locomotora natural y adaptativa plantea formidables problemas
conceptuales y tecnológicos desafíos. Recientemente, se demostró en ratas
que la epidural eléctrica la estimulación de la médula espinal lumbar puede
reproducir los activación de grupos musculares sinérgicos que producen
locomoción.
Aquí se relaciona la actividad de la corteza motora de la pierna con la
epidural eléctrica protocolos de estimulación para establecer una interfase
cerebro-espina aliviar los déficits de la marcha después de una lesión de la
médula espinal en humanos no humanos primates Los monos . Rhesus
(Macaca mulatta) fueron implantados con una matriz de microelectrodos
intracortical en el área de la pierna del motor córtex y con un sistema de
estimulación de la médula espinal compuesto de un implante epidural
espacialmente selectivo y un generador de impulsos con tiempo real
activando capacidades. Diseñamos e implementamos sistemas inalámbricos
zistemas de control que enlazaban la decodificación neural en línea de los
estados motores de flexión con protocolos de estimulación que
movimientos. Estos sistemas permitieron a los monos comportarse
libremente sin ninguna restricción o restricción de la electrónica atada.
Después validación de la interfaz cerebro-espina en monos intactos (no
lesionados) se realizó una lesión unilateral del tracto corticoespinal en la
región torácica nivel. Tan pronto como seis días después de la lesión y sin
entrenamiento previo de los monos, la interfaz cerebro-espina ha
restablecido el peso locomoción de la pierna paralizada en una rueda de
ardilla y overground. Los componentes implantables integrados en la
interfase cerebro-espina han sido aprobados para aplicaciones de
investigación en Investigación, sugiriendo una vía de traducción práctica
para la prueba de estudios en personas con lesión de la médula espinal.

Un siglo de investigación en fisiología de la médula espinal ha demostrado
que circuitos integrados en los segmentos lumbares de los mamíferos
pueden coordinado patrones de la actividad motora de la pierna sin el
cerebro de entrada. Se han desarrollado varios enfoques de
neuromodulación para activar estos circuitos después de una lesión para
restablecer la locomoción. Por ejemplo, Estimulación eléctrica epidural (EES)
de los segmentos lumbares restaurados Locomoción adaptativa en ratas

Estos implantes espinales se insertaron en el espacio epidural lumbar. Se monitorizaron las señales electromiográficas utilizando electrodos bipolares implantado en los músculos antagonistas que abarcan cada articulación de la derecha pierna. Y requisitos tecnológicos comparables. y conectado a un generador de impulsos implantable Comúnmente utilizado para la terapia de estimulación cerebral profunda. utilizamos tecnologías previamente desarrollado en ratas. Para apoyar el desarrollo de la interfaz cerebro-espina. la locomoción volitiva requiere que el cerebro controle el Actividad de los circuitos vertebrales. Monos Rhesus (Tabla 1 suplementaria) fueron implantados con una matriz de microelectrodos en el área de la pierna de la corteza motora izquierda para registrar la actividad de los conjuntos neuronales. mecanismos de recuperación análogos de la lesión. primates no humanos no sometidos a restricciones y sin ataduras (Fig. Estas observaciones empíricas nos llevaron a desarrollar un marco para entender las interacciones entre EES y los circuitos vertebrales. Modelado computacional y experimentos funcionales revelaron que EES se compromete con la columna vertebral circuitos a través de la modulación de circuitos proprioceptivos de retroalimentación. decodificamos el motor estados de la actividad de la corteza motora de la pierna para activar los protocolos EES facilitando extensión y flexión de la pierna correspondiente. Para éstos los primates no humanos son modelos más apropiados que los roedores porque exhiben compromiso cortical durante la locomoción similar a los seres humanos. 1).paralizadas. 1 y Vídeo suplementario 1). Estudios recientes demostraron que EES también es capaz de activar los circuitos lumbares en las personas con paraplejía. Este marco guió el diseño de la neuromodulación espacio-temporal terapias que no sólo activan sino que también controlan la actividad circuitos acoplando grupos musculares sinérgicos. Sin embargo. Los módulos inalámbricos permitieron la transmisión de señales neurales (20 kHz) y Electromiográficas (2 kHz) a receptores externos. Aquí. Mostramos que esto cerebro-columna vertebral aliviar los déficits de la marcha después de la lesión de la médula espinal en primates no humanos. Nosotros diseñamos Módulos de comunicación . Para entregar EES. Simultáneamente grabaciones de video adquiridas (100 Hz) para reconstruir el cuerpo entero Cinemática. que se adaptó a las características de la columna vertebral segmentos y vértebras medidos en tres monos (Datos ampliados Higo. Tecnologías de interfaz cerebrocomputadora proporcionan las herramientas para vincular los estados motores previstos a los protocolos EES para restablecer el control voluntario de la locomoción después de la lesión. Nuestro objetivo fue explotar este conocimiento para optimizar protocolos de estimulación para aplicaciones clínicas. establecimos una plataforma de grabación y estimulación inalámbrica en el comportamiento libre. permitiendo la modulación robusta de los movimientos locomotores en ratas cuyas médulas espinales estaban vacías de la entrada del cerebro.

Cada línea representa spiking eventos identificados de un electrodo. (2) Un decodificador que se ejecuta en el motor identificado por el ordenador de control estados a partir de estas señales neurales. Durante las grabaciones. 2). Señales electromiográficas de un extensor (Gris) y flexores (negros) que actúan en el tobillo tres ciclos de marcha sucesivos se muestran junto con un diagrama de palo descomposición de los movimientos de las piernas durante la postura (gris) y swing (Negras) fases de la marcha. (3) Estos estados del motor protocolos de estimulación de la médula espinal. Los monos fueron implantados con una matriz de micro electrodos en el área de la pierna de la corteza motora izquierda. mientras que el eje horizontal indica hora. Figura 1 | Diseño conceptual y tecnológico de la columna vertebral interfaz. Para esto. Copyright Jemère Ruby (2016). Nuestro objetivo era reproducir este patrón después de la lesión. los monos fueron implantados con un generador de impulsos con capacidades de activación en tiempo real. un módulo inalámbrico transmitir señales neuronales de banda ancha a un ordenador de control. (4) El estimulador fue conectado a un implante espinal dirigido a dorsal específico raíces de la médula espinal lumbar. (1) Un raster parcela registrada durante tres ciclos de andar sucesivos.inalámbrica que permitían el control de la y parámetros temporales de EES con una latencia de aproximadamente 100 ms (Datos ampliados Fig. . Primero utilizamos métodos bien establecidos para identificar el patrón espaciotemporal de activación de la moto neurona subyacente locomoción.

A. 3). 1). Para acceder a la extensión y hotspots de flexión. C. D. nos dirigimos a las raíces dorsales proyectando a segmentos espinales que contienen estos hotspots. microcomputadora representativa tomografía (CT) del implante espinal (mono Q1). y Datos ampliados Fig. mapa espacial mediano (n = . Utilizamos los puntos de entrada del dorsal raíces como los puntos de referencia anatómicos dirigidos que guiaron el diseño y la colocación de los implantes espinales (Fig. El diagrama informa de la distribución de las motoneuronas la médula espinal (n = 1-2 monos por músculo). 3). EES activa motoneuronas a través del reclutamiento de gran diámetro las fibras propioceptivas dentro de las raíces dorsales10. 2b y Extended Data Fig. Se aplicó el mismo procedimiento a los glúteos medios (GLU). La reconstrucción 3D muestra cada motoneurona marcada que inerva el iliopsoas (IPS) y músculos gastrocnemius medialis (GM). B. 3). y integró esta información junto con la distribución de motoneuronas En una biblioteca unificada (Figura 2a). Estos mapas mostraron que la locomoción implica la activación sucesiva de Hotspots bien definidos situados en regiones específicas de la médula espinal que eran similares entre los monos (Extended Data Fig. el recto femoral (RF). Experimentos en tres monos sedados confirmaron que EES simple pulsos suministrados a través de los electrodos dirigidos a la extensión y Hotspots flexión llevó a la activación del segmento espinal que se correlaciona con la activación de estos hotspots durante la locomoción (Fig.Se realizó un rastreo anatómico para identificar la distribución espacial de las piscinas motoneurónicas que inervan los músculos antagonistas cada articulación de la pierna (figura 2a). Hemos reconstruido el espacio trayectoria de las raíces dorsales que inervan cada segmento lumbar. El recuadro muestra Una fotografía confocal de motoneurones etiquetados. Figura 2 | Desarrollo y validación de la médula espinal selectiva protocolos de estimulación.10% a + 20% de Ciclo de la marcha) y la huelga del pie (. la Electromiografía de los músculos de la pierna registrados (mono Q1) fue Proyectado sobre las localizaciones de la motoneurona en la médula espinal para (N = 73 ciclos de la marcha) mapa espaciotemporal de la activación de la motoneurona durante la locomoción. respectivamente. 2c y d. Luego proyectamos la actividad muscular Durante la locomoción en localizaciones de motoneuronas para visualizar los mapas espaciotemporales de la activación de la motoneurona (figura 2c). Diagrama ilustrativo de las inyecciones de anatómicos en los músculos de las piernas para etiquetar motoneuronas. El más los puntos calientes intensos emergieron en el caudal (L6 / L7) y rostral (L1 / L2) Compartimentos de segmentos lumbares alrededor de las transiciones Stance y swing.10% a + 30%) se extrajeron para resaltar Hotspots de extensión y flexión (ver datos de otros monos en Datos Fig. Hemos marcado estos hotspots la extensión y Hotspots de flexión. Mapas grabados alrededor del pie (. y flexor del dedo gordo largo (FHL) músculos.27. los semitendinosos (ST) extensor largo de los dedos (EDL).

incluyendo al iniciar y terminar la marcha y durante el reposo (Datos ampliados Fig. La actividad de punteo grabados de la corteza motora izquierda mostraron modulaciones cíclicas que estaban bloqueados en fase con movimientos de pierna derecha (Datos ampliados Fig. Las evaluaciones en dos monos intactos mostraron que el decodificador predijo con exactitud estos eventos de marcha en tiempo real sobre prolongados períodos de locomoción.6 pulsos) del motoneurón activación resultante de pulsos individuales de estimulación suministrados a través electrodos dirigidos a la extensión y la flexión hotspots. lumbar. . 4a). explotó nuestra plataforma inalámbrica para implementar una columna vertebral interfaz . Calibramos el decodificador con temporales que se sintonizaron para activar y terminar la estimulación protocolos concomitantemente a la activación de cada hotspot (Fig. figura 4b). Seguidamente explotamos las señales corticales para decodificar la estructura temporal de la activación de los hotspots extensores y flexores. Probamos la capacidad de la interfase cerebro-espina para modular la extensión y flexión hotspots de forma independiente y simultánea en dos monos intactos durante la locomoción en una rueda de ardilla. Desarrollamos un decodificador que calculaba la probabilidad de un ataque de pie y los eventos de pie de esta modulación para anticipar la activación de los hotspots extensores y flexores asociados con los movimientos de la pierna derecha (Datos ampliados. 5). 5). 3a y Métodos Complementarios). L. lo que mejoró sustancialmente la precisión de decodificación (Datos ampliados Fig. Usamos datos sin y con estimulación para calibrar los decodificadores4. los diagramas de barras indican la correlación entre estos mapas espaciales y los mapas correspondientes a los hotspots de extensión y flexión.un sistema en el que los estados de motor descodificados dispararon EES protocolos dirigidos a los puntos de acceso de extensión y flexión. Para cada mono. A continuación.

.Figura 3 | La estimulación controlada por el cerebro modula la extensión y flexión de la pierna durante la locomoción en monos intactos. Relación entre La frecuencia de la estimulación de flexión controlada por el cerebro y la altura del entre la amplitud de la estimulación y la actividad del músculo GM durante la estimulación de la extensión controlada por el cerebro (normalizada al GM actividad media 1 para estimulación 'OFF'). un dos Ciclos de andar sucesivos registrados durante la locomoción sin estimulación Y durante la estimulación controlada por el cerebro de la hotspot de flexión. D. Probabilidad de estados motores de pie y huelga de pie. * * * P <0. Los fondos gris y blanco corresponden a la postura y el swing. prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Valores para los ciclos de andar individuales (Puntos más pequeños) y valores medios (puntos más grandes).001. * * * P <0. Tramas de barras que informan la altura media del paso y la actividad media de GM sin estimulación y durante el control cerebral Estimulación para monos Q1 (n = 125 pasos) y Q2 (n = 119 etapas).001. respectivamente. s. De arriba a abajo: diagrama de barras descomposición de los movimientos de la pierna derecha. Barras de error. períodos de estimulación a través de los electrodos dirigidos a los hotspots de flexión y extensión. decodificador Matrices de confusión calculadas durante la estimulación controlada por los Monos Q1 (n = 125 etapas) y Q2 (n = 119 etapas). B. detectado estados motores (líneas rotas cian y magenta). Y la longitud de la extremidad calculada como la distancia desde la cadera hasta la quinta articulación metatarsiana. Prueba de suma de rangos de Wilcoxon.e. la extensión Hotspot. o ambos (mono Q2).m. Ejemplo de un neural de un solo canal grabación. Señales electromiográficas. C.

Precisión de la extensión descodificada y los estados motores de flexión actividad disminuyó poco después de la lesión y luego mejoró durante la la semana siguiente.3. Esta lesión condujo inicialmente a una parálisis de la pierna ipsilateral a la lesión. 6). 3). Anteriormente documentadas similares en roedores8-10. Sintonización de la EES frecuencia maximizó la cantidad y la calidad de los pasos. Este enfoque ecológico una cooperación fluida entre las señales supraspinales residuales y la interfaz . 4d.16. e). La cantidad y la calidad de los pasos estaban directamente Temporal de la estimulación (Datos ampliados Fig. hemos probado la capacidad de la interfaz cerebro-espina para aliviar el déficit locomotor después de una lesión del tracto corticoespinal que se extiende La columna dorsolateral derecha de segmentos medio torácicos en dos monos (Figura 4a). 4d. c) y sobre el suelo (datos ampliados Fig. 9). incluyendo el rubrospinal tracto. módulos inalámbricos25 y generadores de impulsos que ha sido aprobado para aplicaciones de investigación en seres humanos. las mismas configuraciones de electrodos a las mismas amplitudes y frecuencias de estimulación) aplicadas continuamente no facilitan la locomoción o fueron notablemente menos eficientes que la estimulación controlada por el cerebro (Extended Data Fig. En esta etapa. Durante la primera semana después de la lesión y sin entrenamiento de los Monos. incluidos los humanos14. Vías adicionales fueron dañadas. lo que indica que los monos habían espontáneamente recobrado cierto grado de control neuronal sobre los (Datos ampliados Fig. seguida de una extensa y recuperación espontánea incompleta (Fig. 4b. 7). la interfaz cerebro-espina restauró la locomoción de carga de peso en una máquina para correr (Fig. Por último. columna dorsal y fibras reticuloespinal.Sin entrenamiento previo de los monos. Esta mejora sugiere que la disminución inicial probablemente debido a la reorganización de la dinámica cortical (Extensión Datos Fig. 7). 10). mejorando tanto la cantidad como la calidad de los pasos realizados por pierna afectada (Fig. 8). La recuperación de la locomoción coordinada y de peso en un primate modelo de lesión medular subraya el potencial terapéutico de la interfaz cerebro-espina para aplicaciones clínicas. e y datos extendidos Fig. mientras los mismos protocolos de estimulación (es decir. 10). Nuestra interfaz cerebro-espina explora la modulación del conjunto neuronal que ocurre naturalmente durante la locomoción. 9 y Video 1). uniendo inmediatamente cortical dinámica con terapias de neuromodulación spatiotemporal sin entrenamiento previo de los monos. 4b y Datos Extendidos Fig. Esta recuperación coincidió con una mejora en la cantidad y la calidad de los pasos. la estimulación controlada por el cerebro de los hotspots de extensión y flexión modulados inmediatamente cinemática y los parámetros de actividad muscular relacionados con la extensión y flexión de la pierna ipsilateral a la estimulación (Fig. la interfaz cerebro-espina dorsal alivió muchos de los restantes déficits de la marcha (Fig. permitiendo estudios clínicos de prueba de concepto. lo que sugiere que los mecanismos subyacentes a la modulación de la actividad espinal con EES son similares entre los mamíferos. Un aumento gradual en la frecuencia o amplitud de los impulsos EES condujo a una modulación monotónica de estos parámetros (datos ampliados Fig. Hemos integrado Arrays intracorticales2.

El asterisco indica la lesión. D. en donde los astrocitos (Proteína fibrilar ácida glial (GFAP). gris). bootstrap. parcelas de bar Informando la distancia . para los monos Q2 y Q3. 6 días después de la lesión). El uso de una interfase cerebro-espina para restaurar el bípedo locomoción en humanos después de lesiones graves puede requerir intervenciones. incluidas las terapias de reemplazo monoaminérgicas c ompensar la fuente interrumpida de serotonina del tronco encefálico Centros y sistemas robóticos para mantener el equilibrio. Cada ciclo de marcha se muestra en el espacio definido por PC1 y PC2. Nuestro modelo de parálisis evitó muchas de las complicaciones asociadas con lesiones graves que son difíciles de manejar y éticamente discutibles en primates. E. Los convenios son En la Fig. Derecha. que les ha permitido controlar los brazos robotizadosy neuromusculares estimuladores. Que muestra una vista longitudinal de la médula espinal lesionada. varias personas con parálisis completa de las piernas recuperaron peso y movimientos escalonados durante la EES continua.001.cerebro-espina en la generación de movimientos de las piernas.e. * * * P <0. n = 31 para Q3). Además. La clave se refiere a los paneles dy e. Figura 4 | La interfaz cerebro-espina alivia los déficits de la marcha después de lesión de la médula espinal. Los La línea de tiempo indica la sincronización de la instantánea de vídeo. reconstrucciones anatómicas de los segmentos espinales que contienen la lesión (Gris). Análisis de componentes principales aplicado en 26 parámetros de la marcha para Q2. Cian) y los axones del tracto corticoespinal (BDA. B. rosa). Tramas de barras que informan la relación entre los pasos realizados por el afectado Versus pierna no afectada por cada mono sin estimulación (n = 6 para el día 6 Y n = 39 para el día 14 para Q2. Por lo tanto ahora debe ser posible para probar la eficacia de la interfaz cerebroespina dorsal para mejorar la neuroplasticidad durante la rehabilitación en personas con lesión de la médula espinal. Diagrama que ilustra la localización de la lesión y etiquetado del tracto corticoespinal usando dextrano amina biotinilada (BDA). s.m. A. n = 68 para Q3) y durante el cerebro controlado Estimulación (n = 12 para el día 6 y n = 93 para el día 14 para Q2. Instantáneas extraídas del vídeo grabaciones que muestran una secuencia de movimientos de las piernas sin estimulación y durante la estimulación controlada por el cerebro (mono Q2. La parálisis de las extremidades se muestra en rojo. Sin embargo. Todos los ciclos de andar correspondientes a parálisis de extremidades o tropiezos han sido excluidos de este análisis. C. Las fotografías incluyendo las inserciones (1) y (2). La barra de escala de resumen es de 500 μ m y la inserción Las barras de escala son 50 μ m. ciclos de marcha realizados durante la locomoción sin y durante la estimulación controlada por el cerebro tanto de la flexión como Hotspots de extensión en el mono Q2 a los 6 días postlesión. Imaging Electrofisiológicos han demostrado que la dinámica de la corteza motora de la pierna se conserva en personas con parálisis. la actividad cortical modula con los movimientos previstos en personas con tetraplegia de larga duración. Estos resultados sugieren que la estrategia de decodificación empleada en este estudio puede tener aplicación útil en personas con paraplejía. 3. neuronas (anticuerpo anti-NeuN (NeuN). Barras de error.

media euclidiana entre la pre-lesión y la lesión Ciclos de marcha correspondientes a las etapas. Barras de error.m. s. calculados en todo el espacio cinemático. prueba de suma de rangos de Wilcoxon. * * * P <0. .e.001.