FISIOLOGIA 20.10.2011 (vedi slides prof.

ssa Canu)
Continuiamo con i recettori del glutammato e con la trasmissione glutammatergica.Questa è la
classificazione che vi ho fatto vedere (vedi slides prof. Canu). Vabbè tanto per iniziare vi faccio una
comunicazione: una vostra collega mi ha chiesto per fonte elettronica in che cosa consistano le attività
additive, sulle lezioni sulla plasticità sinaptica che eventualmente farò qualora appunto qualcuno si
iscrivesse e si tratta di un ciclo di lezioni che vertono prevalentemente sui meccanismi molecolari e
fisiologici della plasticità sinaptica con particolare riguardo ai meccanismi della memoria, e le lezioni
vertono sia sugli aspetti dei geni e delle proteine coinvolte utilizzando dei sistemi modello molto
semplici come ad esempio l’Aplysia californica che è quella che ha utilizzato Kandel per gli studi sulla
memoria passando poi a sistemi più complessi che riguardano modelli transgenici e poi i primati
superiori per fare poi dei continui richiami allo studio della memoria nell’uomo attraverso studi di
imaging e studi di lesione, queste erano anche le lezioni che facevo,una parte di queste lezioni veniva
fatta nel secondo semestre quando si parlerà, quando farete il sistema nervoso centrale, però le lezioni
di attività editive consistono in questo, se qualcuno eventualmente fosse interessato a vedere come si
può fare uno studio di memoria, un test di memoria negli animali da laboratorio che è quelli che noi
normalmente utilizziamo, io posso organizzare, eventualmente a piccoli gruppi ma molto piccoli, una
visita all’istituto dove io svolgo le mie ricerche, l’EBRI, che è l’Istituto di Neurobiologia del CNR che
si trova in via del Fosso del fiorano num. 64 dove lì c’è la facility proprio per studiare, per farvi vedere
almeno un test di memoria che viene applicato appunto agli animali, io devo chiedere il permesso,
l’ospitalità, al gruppo degli psicobiologi, però se qualcuno è interessato glielo si può far vedere. Adesso
poso iniziare? Ok, allora questa è la classificazione dei recettori del Glutammato di tipo ionotropo e
metabotropo, divisi in ionotropi di tipo NMDA, N-metil-diaspartato e NON NMDA, come AMPA e
KAINATO, e questa è la differenza sostanziale tra i due tipi di recettori, entrambi hanno bisogno del
glutammato per poter appunto funzionare, entrambi fanno entrare Sodio (Na+) e fanno uscire il
Potassio (K+) e depolarizzano la membrana, ma il recettore di tipo NMDA fa entrare anche Calcio
(Ca++) e ha bisogno di un valore particolare del potenziale di membrana per poter togliere questo
ostacolo che si trova all’interno del canale che è rappresentato dal Magnesio (Mg++). Se guardate
attentamente questa figura un’altra cosa che vi colpisce appunto in particolare dei recettori NMDA
rispetto ai NON NMDA è il fatto appunto che la porzione extracellulare del recettore può essere
modulata da vari tipi,da diverse sostanze, in particolar modo il canale per essere completamente aperto
deve legare contemporaneamente al glutammato la Glicina oppure la D-Serina, che il neurone o la glia
sintetizzano a partire dalla L-Serina, e poi è modulato anche dallo Zinco, è modulato ad esempio dalle
poliammide, ed è tra l’altro il recettore NMDA il sito,il bersaglio della Feniclina, una sostanza
allucinogena che da, appunto, qualora assunta sintomi di tipo schizofrenico proprio per modulazione
del recettore di tipo NMDA. Il recettore appunto di tipo ionotropo, per esempio quello del KAINATO,
è simile appunto al classico recettore canale per cui di questo non vi parlo, ma un aspetto molto
importante da tenere presente, da considerare, è che le proprietà fisiologiche del recettore del
KAINATO e dell’AMPA ad esempio sono regolate durante lo sviluppo da fenomeni di splicing o da
fenomeni cosiddetti di editing: per esempio nel recettore AMPA lo splicing in una porzione di circa 38
amminoacidi che si trovano nella regione M4, fanno sì che il recettore passi dalla forma FLIP alla
cosiddetta forma FLOP,e nella forma FLIP il canal è tale per cui fa passare più corrente rispetto alla
forma che non ha subito invece lo splicing, e anche durante lo sviluppo il recettore AMPA va incontro a
cosiddetti fenomeni di editing. Voi avete studiato in biologia che l’editing è quel processo di revisione
del trascritto,ok, “editing” vuol dire revisionare un trascritto, ed è possibile che durante la revisione del
trascritto un amminoacido venga sostituito con un altro amminoacido, e l’esempio più comune appunto
per quanto riguarda il recettore AMPA è la revisione Q/R, vedete Q/R, che cosa succede in questo tipo

di revisione che avviene durante il differenziamento? Durante lo sviluppo si ha la forma Q del recettore
di tipo AMPA e durante la vita adulta invece il recettore viene “editato”,viene revisionato, e dalla forma
Q mettiamo la R. Questa revisione qua toglie al recettore dell’AMPA la possibilità di far entrare Calcio
(Ca++), Calcio che è invece in grado di entrare nei recettori AMPA che si trovano durante lo sviluppo:
vedete queste sono le correnti del Calcio nel recettore non revisionato, quindi quello “giovane” diciamo
così, mentre queste correnti di Calcio sono abolite nella forma cosiddetta “revisionata”, che è quella
che poi troviamo nella vita adulta.
Fenomeni di editing si possono verificare sia durante lo sviluppo e questi sono fisiologici, o a seguito di
episodi ischemici per cui probabilmente le perturbazioni del trofismo nei neuroni portano a un alterato
editing, e si pensa tra l’altro che un’alterazione dell’editing nei recettori di tipo del KAINATO possa
essere alla base della patogenesi della Sclerosi Laterale Amiotrofica, dove da tanto tempo si suppone
che le alterazioni nella trasmissione glutammatergica possano essere alla base della patogenesi di
questa malattia. Ok, anche il recettore del KAINATO va incontro a fenomeni di editing e così via.
Allora, se io ho una sinapsi di tipo glutammatergica che cosa succede se il neurone pre-sinaptico
rilascia glutammato? Ok, il glutammato va ad agire sulla membrana post-sinaptica e qua lui incontrerà
sia i recettori ionotropi di tipo NMDA che quelli di tipo NON NMDA, quindi i due tipi di recettori
contribuiscono in maniera diversa al potenziale post-sinaptico eccitatorio, nel senso che l’NMDA è
coinvolto nella risposta tardiva,nella fase tardiva del potenziale post-sinaptico eccitatorio, mentre gli
AMPA e del KAINATO sono coinvolti invece nella fase precoce,ok? A voi viene in mente il perché di
questo tipo di comportamento? Perché in un primo momento sono coinvolti gli AMPA e poi in un
secondo momento è coinvolto l’NMDA? Che cosa succede, che il glutammato va a legare dapprima il
recettore AMPA o KAINATO per cui entra Sodio (Na+), l’entrata di Sodio nella membrana postsinaptica depolarizza la membrana, quando la depolarizzazione raggiunge il valore soglia per il
recettore NMDA questo si apre completamente. Quindi i canali di tipo AMPA sono canali cationici a
bassa conduttanza, sono permeabili sia al Sodio che al Potassio, mentre quelli di tipo NON NMDA
sono canali ad alta conduttanza e permeabili anche al Potassio. Noi possiamo vedere da un punto di
vista elettrofisiologico, quando andiamo a registrare un potenziale post-sinaptico, avete fatto in
elettrofisiologia come, almeno dal punto di vista teorico, si fa la registrazione di un potenziale: quindi
io prendo una sinapsi, stimolo il neurone pre-sinaptico, stimolare vuol dire che gli metto dentro della
corrente, e vado a registrare che cosa succede nel neurone post-sinaptico, quindi io registrerò nel
neurone post-sinaptico un potenziale post-sinaptico eccitatorio. Per valutare il contributo dei due tipi di
recettore nel potenziale post-sinaptico eccitatorio basta mettere un farmaco, come un inibitore dell’uno
o dell’altro, e vedere l’entità, il valore del potenziale post-sinaptico eccitatorio, questa è la figura che
troverete appunto anche nel Conti ma anche nel Kandel,quando si utilizza questo inibitore qua, APV,
che va ad inibire specificatamente il recettore di tipo NMDA, io vedo appunto che questo intervallo
qua,vedete,è dato soltanto dagli AMPA, mentre in questo caso qua,questo grigio qua è dato dagli
AMPA e anche dagli NMDA. Ok, questa ve l’ho già fatta vedere, questa è la Feniciclina che occlude il
canale qua.
Quindi un’alterata trasmissione glutammatergica è alla base della patogenesi di diverse malattie del
sistema nervoso che vanno dalla demenza ucidistica alla Sindrome di Korshakov,degli alcolisti, lo
studierete quando farete clinica medica, è una particolare patologia tipica appunto degli alcolisti
caratterizzata da confusioni,alterazioni dell’emotività e così via, è anche alla base della schizofrenia da
danno cerebrale intrauterino, e qualcuno ipotizza che possa essere alla base anche dell’autismo
infantile, e molto importante è che comunque un’alterata trasmissione glutammatergica l’abbiamo nelle
crisi convulsive, nell’epilessia, dove c’è un’eccitazione diffusa o parziale di una determinata regione
del sistema nervoso, tenendo poi anche presente che circa il 90% dei neuroni sono glutammatergici
possiamo appunto anche supporre che un’alterata trasmissione glutammatergica sia alla base appunto di
diverse patologie, però è interessante soprattutto nella schizofrenia, qualcuno ha messo in evidenza il

fatto che molti geni che regolano il metabolismo della D-Serina che è co-agonista del recettore NMDA
del glutammato,ok, che mutazione di geni che regolano la sintesi di D-Serina sono presenti,sono state
appunto riscontrate nei pazienti affetti da schizofrenia; nei pazienti affetti da schizofrenia i livelli di DSerina che è il co-agonista del recettore NMDA sarebbero ridotti, vuoi perché ne viene degradata di più
perché l’enzima che la degrada che si chiama D-amminoacido-ossidasi è ridotto a causa di mutazioni
geniche, vuoi perché ne viene sintetizzata di meno perché funziona male l’enzima che converte la LSerina in D-Serina che si chiama Racemasi, perché nella schizofrenia si sta cercando appunto di dare,
oltre ai neuroletici classici che si danno da tempo, somministrare anche D-Serina. Ma un’alterata
trasmissione glutammatergica, aumentata ad esempio, noi la possiamo avere anche con l’introduzione
nella dieta di diverse tossine alimentari, per esempio:
_ l’ Acido domoico, è una tossina che viene prodotta da alcune conchiglie di mare e, se ingerita in
grandi quantità, si lega ai recettori del KAINATO e determina citotossicità con gravi deficit della
memoria perché il KAINATO è molto presente appunto a livello ippocampale il recettore del
KAINATO, ma se il danno è notevole può portare anche alla morte
_ un altro tipo di tossina si trova ad esempio nella Cycas Circinalis, i semi di questa pianta che è molto
diffusa nelle isole, o meglio se i semi di questa pianta sono introdotti, i semi di questa pianta vengono
mangiati dagli abitanti dell’isola di Guam, ok, questi semi qua contengono un amminoacido, che è
questo,ok, che in presenza di Bicarbonato è in grado di attivare il recettore NMDA e il recettore AMPA.
Nell’isola di Juan, e questo lo vedrete in seguito nei vostri studi,è molto diffusa la Sclerosi Laterale
Amiotrofica, probabilmente questo è stato messo in relazione col fatto che questi abitanti di quest’isola
assumono grandi quantità di questo seme qua, mangiano molti di questi semi, e quindi c’è questa
iperstimolazione dei neuroni glutammatergici
_ un’altra sostanza presente nei legumi della cicerchia di cui fanno molto uso gli abitanti, anche qui si
mangia un pochino vero?
Allora quando un agente viene introdotto dall’esterno la tossicità è legata:
alla potenza della sostanza
alla quantità che introduci
al periodo
è chiaro che in questi casi qua le assunzioni a lungo termine portano a qualcosa. Le cicerchie
contengono questa sostanza qua (che non riesco a pronunciare) che causa quello che si chiama
“latirismo”, cioè una sintomatologia caratterizzata da paralisi agli arti inferiori.
In ogni caso l’NMDA e il KAINATO sono delle potenti neurotossine e poi vedremo come può una
stimolazione eccessiva del recettore per il glutammato danneggiare il neurone, infatti se viene
somministrato per via orale negli animali maturi causa degenerazione acuta nelle zone non protette da
barriera ematoencefalica, soprattutto nucleo arcuato,ipotalamo e così via.
_ l’acido kainico poi, è in grado di ledere in maniera selettiva i neuroni piramidali dell’area CA3
dell’ippocampo dove i recettori del KAINATO sono molto rappresentati.
Quando io posso avere, quand’è che si può avere una lesione a causa di un’eccessiva stimolazione del
recettore del glutammato? Le posso avere nelle condizioni cosiddette di ischemia, un’ischemia
protratta,acuta per esempio, di entità notevole al cervello può provocare un danno dovuto ad un’
iperstimolazione dei recettori per il glutammato. Perchè un’ ischemia mi può portare a questo? Se
arriva poco sangue al cervello che cosa succede? Che non c’è produzione di energia, i recettori per il
glutammato che rimuovono il glutammato dallo spazio sinaptico, ok, che lo riportano nel neurone,
richiedono energia per funzionare, la mancanza di energia non fa funzionare i trasportatori del
glutammato e il glutammato continua a lavorare sui recettori.
Tra questi recettori i più cattivi, diciamo così, sono quelli NMDA perché quelli NMDA fanno entrare
anche Calcio (Ca++) all’interno della cellula e quando il Calcio entra all’interno della cellula, vedete in
questo caso qua, attiva un insieme di enzimi Calcio-dipendenti. Molti di questi enzimi Calcio-

dipendenti sono delle proteasi, una di queste ad esempio è la Calpaina: la Calpaina è un enzima che può
essere attivata,ce ne sono vari tipi, da alte o basse concentrazioni di Calcio, però ha come bersagli
fondamentali tutte le proteine del citoscheletro, per cui questo enzima incomincia a tagliare, a digerire
le proteine della cellula, la quale non regola più i suoi flussi tra interno ed esterno e la cellula appunto
scoppia, va incontro a necrosi.
Che cosa succede però? Che io ho stimolato con il glutammato, ho distrutto la cellula che ha ricevuto il
segnale da parte del glutammato e la distruzione dei neuroni libera il contenuto che si trova al loro
interno, e siccome la maggior parte dei neuroni è glutammatergica io libero ulteriormente altro
glutammato all’esterno dei neuroni danneggiando i neuroni vicini e quindi questo fenomeno prende il
nome di “eccito-tossicità”.
Quindi:
_eccessiva stimolazione dei recettori del glutammato,
_aumento delle concentrazioni intracellulari di Calcio
_attivazione di proteasi e di endonucleasi
_danneggiamento del mitocondrio, perché il mitocondrio quando c’è un sovraccarico di Calcio
funziona male e
quando ciò avviene si producono molti radicali e i radicali vanno ad
attaccare, a perossidare, le proteine e i lipidi di membrana.
Si attiva ad esempio l’Ornitina-decarbossilasi, che è l’enzima che poi mi farà sintetizzare le
poliammine, e le poliammide sono delle sostanze che modulano in maniera positiva il recettore del
glutammato e quindi lo fanno funzionare di più. Tutto questo porta alla morte del neurone, ecco qual è
il meccanismo per cui un’eccessiva stimolazione di questi recettori è dannosa. Cioè se da un lato quel
Calcio che entra in concentrazioni fisiologiche è importante in tutti quei meccanismi che dipendono
dalla trasmissione glutammatergica, tra i quali ad esempio anche la memoria ippocampale ha bisogno
di questo Calcio perché il Calcio attiva molti fattori di trascrizione che dipendono, per essere
fosforilati, dal Calcio, per esempio il fattore di trascrizione 3 ha bisogno del Calcio, però quando ce ne
è troppo la cellula degenera.
Questo è il coinvolgimento dei recettori del glutammato in un tipo di memoria ippocampale:
l’ippocampo è una delle strutture più importanti per quanto riguarda la memoria cosiddetta spaziale.
Forse l’avete già fatto in anatomia come è fatto un circuito ippocampale: neuroni che entrano attraverso
la via perforante, che nascono dalla corteccia entorinale, prendono contatto appunto, formano
connessioni eccitatorie con i granuli del giro dentato, gli assoni di questi granuli formano le fibre
muscoidi che si connettono con i neuroni piramidali dell’area CA3, da quali, attraverso le collaterali di
Schaffer, arrivano ai neuroni dell’area CA1, i neuroni piramidali da cui le informazioni vanno
all’esterno. Tutte queste sinapsi che si trovano all’interno del giro dentato sono sinapsi regolate
dall’NMDA e dai recettori del glutammato, e su queste sinapsi avvengono i meccanismi di
memorizzazione, che molto banalmente da un punto di vista elettrofisiologico, la memorizzazione di
un’informazione si basa sul mantenere attiva quella rete, ciò significa che i potenziali post-sinaptici
eccitatori qua si mantengono nel tempo. Ed è grazie appunto alla stimolazione di questi recettori che
mandano, la cui trasduzione del segnale all’interno della cellula farà in modo di mantenere attiva quella
rete per molto tempo.
Per mantenere attiva una sinapsi io devo:
_ continuare a liberare il neurotrasmettitore
_ avere a livello della membrana post-sinaptica più recettori per poter rispondere
Se questi erano i neurotrasmettitori eccitatori per eccellenza, gli inibitori per eccellenza sono:
_ GABA
_ GLICINA
_ ISTAMINA

GABA
Il GABA è l’acido-γ-amminobutirrico. I neuroni che sintetizzano GABA, e solo i neuroni che
sintetizzano GABA, hanno l’enzima per sintetizzare GABA che si chiama glutammato-decarbossilasi,
o gard, che come dice la parola stessa, è un enzima che decarbossila il glutammato, quindi il precursore
del GABA è il glutammato.
E naturalmente è una sintesi che ancora una volta dipende dal ciclo di Krebs, perché la maggior parte
dei neurotrasmettitori di tipo I vengono sintetizzati nel citosol e il substrato e i precursori sono tutti
substrati del ciclo di Krebs.
L’acido-γ-amminobutirrico una volta che ha funzionato, se non viene utilizzato, è convertito in
Succinato per operazione di enzimi mitocondriali, che sono la GABA-amminotransferasi (GABA-T),
che forma succinil-semialdeide la quale per azione di una succinil-semialdeide-deidrogenasi viene
convertita in Succinato, il quale a sua volta rientra nel ciclo degli acidi tricarbossilici. Questo passaggio
qua,la conversione in Sucinato prende il nome di SHUNT del GABA, se non viene utilizzato rientra nel
ciclo di Krebs.
Viene rimosso dalle sinapsi una vota che ha funzionato attraverso dei trasportatori specifici che sono
presenti sia nei neuroni sia nella glia, per il momento si conoscono questi 4 tipi qua e sono
particolarmente interessanti dal punto di vista elettrofisiologico e farmacologico perché sono il
bersaglio per la produzione di farmaci utili per modulare la trasmissione gabaergica, e ora vedremo
quando è necessario utilizzare una modulazione di questa trasmissione gabaergica. Sono dei
trasportatori che richiedono Sodio (Na+) e Cloro (Cl-) come co-trasportatori e la forza motrice ancora
una volta sono i gradienti di Sodio.
Dove si trova il GABA nel nostro sistema nervoso come neurotrasmettitore inibitorio? In genere si
trova nei circuiti locali, è prodotto dagli interneuroni appunto in circuiti locali, piccoli circuiti appunto
del sistema nervoso, ma è presente anche ed è abbondante nelle cellule amacrine della retina. Vi
ricordate come è fatta la retina? Le amacrine sono quelle cellule che prendono contatto a livello delle
sinapsi che si vengono a stabilire tra cellula bipolare e cellula gangliare e vedrete, quando farete la
vista, quanto è importante la modulazione di questa sinapsi da parte della cellula amacrina nella retina,
perché aumenta il contrasto di luminosità e quindi dei margini di un oggetto. Queste cellule amacrine
sono cellule inibitrici, quindi vanno a modulare, ad inibire quella sinapsi lì. Si trovano anche nelle
cellule granulari del bulbo olfattivo, se vi ricordate come è fatto il bulbo olfattivo, queste cellule
granulari vanno a mediare la sinapsi che si viene a formare tra le fibre del nervo olfattivo (le fibre che
provengono dall’epitelio olfattivo) con le cellule mitrali e le cellule a pennacchio che nel bulbo
olfattivo sono le cellule da cui poi l’informazione uscirà dal bulbo olfattivo per andare verso le vie
olfattive; questi granuli inibitori modulano questa sinapsi qua. Oppure si trova nelle cellule a canestro
del cervelletto e dell’ippocampo.
Il GABA poi è molto importante perché nella genesi del cosiddetto “ritmo θ” delle onde θ dell’attività
elettrica, quando farete l’attività elettrica del cervello vedrete che ci sono particolari onde, e il GABA è
importante nel generare queste onde θ.
E’ un neurotrasmettitore di tipo inibitorio, quindi inibisce che cosa? Inibisce tutti i tipi di neuroni che
hanno recettori per il glutammato che sono la maggior parte, quindi glutammatergici, serotoninergici,
adrenergici, e così via. Fa questo aumentando in genere la conduttanza per il Cloro (Cl-), entra più
Cloro all’interno del neurone che riceve il messaggio, per cui la cellula si iperpolarizza ed aumenta
anche la soglia di eccitabilità.
L’apertura dei canali per il Cloro, ad esempio, nei neuroni ipofisari provoca una depolarizzazione molto
più lenta rispetto al normale e un ritardo nella propagazione del potenziale d’azione, col conseguente

non rilascio del neurotrasmettitore da parte della cellula ipofisaria in questo caso. Nelle cellule
piramidali dell’ippocampo invece il GABA aumenta la conduttanza per il Potassio (K+), e così via.
I recettori per il GABA possono trovarsi a livello, come la maggior parte dei neurotrasmettitori, sia
post-sinaptico che a livello pre-sinaptico. In genere la presenza di un recettore a livello pre-sinaptico
serve per modulare la liberazione dello stesso neurotrasmettitore.
Ma quanti tipi di recettori per il GABA noi abbiamo? Sono divisi in 3 classi, abbiamo ancora ionotropi
e metabotropi:
_alla prima classe appartengono il GABA A e il GABA C
_mentre alla seconda classe, i metabotropi, abbiamo il GABA B
La A e il C sono recettori ionotropi attraverso cui passa il Cloro, e qui ci sono agonisti e antagonisti e
così via, mentre il GABA B è un recettore intramembrana legato a una proteina G di tipo inibitrice.
I recettori ionotropi del GABA fanno parte della famiglia dei recettori della Nicotina e quindi sono
delle strutture pentameriche formate da 2 subunità α, 2 subunità β e da una subunità γ, e il sito di
legame per il ligando si trova all’interfaccia tra la subunità α e β. Il recettore del GABA, soprattutto il
recettore canale, è caratterizzato dal fatto che la sua funzionalità è modulabile da diverse sostanze
endogene, una di queste ad esempio è la Carbolina, che è una sostanza che si produce nel metabolismo
dell’alcool, infatti nei pazienti che fanno uso di alcool i recettori del GABA sono modulati in maniera
negativa, ma molte sostanze sono anche endogene, prodotte dal nostro stesso organismo, come ad
esempio molti ormoni di natura steroidea, neurosteroidi oppure ormoni steroidei normali, e in più il
recettore del GABA è anche il sito d’azione di molti farmaci, tra cui:
_ benzodiazepine, che legano una subunità α
_i barbiturici
Le benzodiazepine e i barbiturici legano il GABA e ne aumentano l’attività. Aumentano l’attività
come? Per esempio o modulano l’effetto del GABA sulla frequenza di apertura del canale, oppure
modulano la durata di apertura del canale; comunque le benzodiazepine e i barbiturici potenziano
un’azione di tipo gabaergico. Gli steroidi invece possono aumentare o ridurre la frequenza del canale.
Quand’è ad esempio che vengono utilizzate le benzodiazepine, a parte come ansiolitici,ecc, le
benzodiazepine si utilizzano e una modulazione della trasmissione gabaergica il medico la vuole
utilizzare ad esempio nel caso di crisi convulsive acute, dà subito del Valium per sedare l’eccitabilità
della corteccia,del cervello; cioè io non do in questo caso qua degli inibitori del glutammato che non
avrebbe senso dal momento che il glutammato regola diverse funzioni nel sistema nervoso, quindi io
potenzio l’azione inibitrice su quella eccitatrice, cioè il controllo inibitorio su quello eccitatorio lo
ottengo controllando la trasmissione gabaergica.
Il recettore di tipo metabotropico è quello che controlla invece, attraverso il legame con una proteina G
di tipo inibitorio i canali per il Potassio (K+) e quindi iperpolarizza la membrana. In alcune regioni del
sistema nervoso centrale si localizza il recettore GABA A, il GABA A è prevalentemente postsinaptico, mentre il GABA B è prevalentemente pre-sinaptico. Il GABA B però si differenzia anche per
il fatto che per essere attivato ha bisogno di dosi più elevate di GABA, infatti a basse concentrazioni è
attivato il GABA A, mentre ad altissime concentrazioni è attivato anche il GABA B.
Il controllo del recettore GABA è di estremo interesse per quanto riguarda la stimolazione di quei
neuroni deputati al controllo della motilità uterina, la motilità uterina è controllata da un ormone che si
chiama Ossitocina, che viene prodotta dall’ipotalamo, trasportata nella neuroipofisi e poi rilasciata al
momento opportuno. L’ossitocina regola quindi la contrattilità dell’utero, quando è importante regolare
la contrattilità dell’utero? Non soltanto nel parto, io la devo regolare anche prima, prima la devo
regolare in modo tale che l’utero non si contragga provocando il rilascio del prodotto del
concepimento. Qua è molto importante la regolazione da parte degli steroidi prodotti durante la
gravidanza del recettore GABA A. Allora, a livello uterino, per quanto riguarda la contrattilità
dell’utero, il GABA A inibisce la contrattilità dell’utero, mentre il GABA B la attiva. Come? Allora il

Tetraidroprogesterone prodotto in gravidanza, nelle fasi iniziali della gravidanza, è un modulatore
positivo del GABA A, potenzia l’azione del GABA A ed impedisce la contrazione dell’utero perché
impedisce la liberazione dell’ossitocina. Che cosa succede però? Al momento del parto, invece del
tetraidroprogesterone, viene prodotto un altro ormone che si chiama pregnelelone-solfato e glucocorticoidi.
Questi farmaci qua hanno un’azione antagonista nei confronti del GABA A il quale non viene
utilizzato, per cui tutto il GABA si lega al GABA B, questo porta alla liberazione di ossitocina e quindi
alla contrazione dell’utero.
Queste sono alcune patologie legate ad un’alterata trasmissione gabaergica: l’alcolismo, disturbi del
sonno, l’ansia e anche l’epilessia. Qua è rappresentata una sinapsi gabaergica e alcuni modi di
modulare questa trasmissione gabaergica, o attraverso le benzodiazepine che agiscono sul recettore,
oppure ultimamente vengono utilizzati anche questi farmaci qua che o bloccano il trasporto del GABA
all’interno della cellula gliale oppure dei farmaci che bloccano la trasformazione del GABA in
succinato, tipo la T-digabatrina, in tutti questi casi qua, o dando le benzodiazepine, o bloccando la
ricaptazione, o bloccando la conversione del GABA in succinato si potenzia l’azione inibitrice del
GABA.

GLICINA
Altro neurotrasmettitore inibitorio è la glicina, sintetizzata o a partire dalla L-Serina per azione di un
enzima che si chiama Serina-idrossi-metiltransferasi: viene preso questo gruppo metilico e trasportato
in un amminoacido, in un substrato accettore, oppure dal Gliosato, però la fonte più abbondante di
glicina è la serina.
La serina(?Glicina) agisce attraverso due tipi di recettori, in base alla sensibilità alla stricnina vengono
divisi in:
_ stricnino sensibili
_ stricnino insensibili
La stricnina è un alcaloide presente nel seme di questa pianta qua. In questo caso qua gli stricnino
sensibili sono presenti dove?Sono abbondanti nel midollo spinale, nel bulbo e nel ponte, molti neuroni,
ad esempio delle corna anteriori del midollo spinale, sono degli interneuroni che utilizzano la glicina.
In questo caso qua, i recettori stricnino sensibili sono formati da proteine glicosilate che formano un
canale attraverso cui passa il Cloro (Cl-). Anomalie di questo canale, e ne esistono, determinano una
specie di paralisi spastica negli animali che hanno appunto queste anomalie di questo recettore. Quindi
il rilascio di glicina determina iperpolarizzazione del neurone.
Invece i recettori stricnino insensibili sarebbero i siti di legame della glicina sul recettore NMDA del
glutammato. Questi sono gli stricnino insensibili e in questo caso qua la glicina non avrebbe un’azione
inibitoria ma prevalentemente eccitatoria che svolgerebbe appunto attraverso il recettore NMDA e in
questo caso la glicina è coinvolta, dal punto di vista fisiologico, negli stessi processi in cui è coinvolto
il recettore NMDA.

ISTAMINA
L’istamina è un altro neurotrasmettitore prevalentemente inibitorio, sintetizzato a partire dall’istidina
per azione di un enzima peridossofosfato-dipendente. Se voi avete notato molti di questi enzimi che

servono per la sintesi dei neurotrasmettitori hanno bisogno di vitamina B6, carenze di vitamina B6 si
possono tradurre in deficit della sintesi di molti di questi neurotrasmettitori. Per azione di un’ istidinadecarbossilasi si forma istamina la quale viene degradata ad acido imidazolo acetico, attraverso prima
un metil-transferasi e poi una monoammino-ossidasi. Il sistema istaminergico è localizzato nel sistema
nervoso in una particolare regione, l’istamina è sia un mediatore dell’infiammmazione perché presente
nelle cellule coinvolte nell’infiammazione, ma nel sistema nervoso centrale non è diffuso come gli altri
ma è localizzato in una particolare regione del sistema nervoso che è prevalentemente l’ipotalamo, e
quindi nel nucleo tubero-mammillare dell’ipotalamo postero-basale, nell’ipotalamo posteriore, e questi
neuroni qua che sono istaminergici proiettano poi a diverse regioni del sistema nervoso centrale.
In che cosa è coinvolta? Visto che i neuroni che contengono istamina sono prevalentemente
ipotalamici, quando farete la fisiologia dell’ipotalamo, l’ipotalamo è una struttura importantissima, a
parte che regola tutta la secrezione endocrina e quindi tutto il sistema endocrino e tutte le funzioni
legate al sistema endocrino, dalla riproduttiva al comportamento consumatorio, all’equilibrio, a tutto,
ma l’ipotalamo è una struttura molto importante per lo stato di allerta, nei processi come lo stato
d’allerta e il rilascio di ormoni, il metabolismo energetico, l’assunzione di cibo e l’assunzione di acqua.
Per quanto riguarda l’assunzione di cibo, esiste una particolare famiglia di topi, che sono
particolarmente obesi, che sono i topi Zucher e si è visto che questi topi hanno bassi livelli di istamina
nell’ipotalamo e hanno, oltre a bassi livelli di istamina nell’ipotalamo, anche recettori per l’istamina: la
mancanza o la riduzione di recettori per l’istamina impedisce alla Leptina, un ormone importante per la
regolazione del comportamento consumatorio, di fungere da soppressore fisiologico dell’assunzione di
cibo perché la Leptina non trovando i recettori per l’istamina di tipo I non può svolgere questa funzione
qua.
I recettori che utilizza sono:
_ recettori di tipo H1
_recettori di tipo H2
Quelli H1 sono recettori metabotropi legati al fosfatidilinositolo e sono recettori che vengono legati
dall’istamina durante le reazioni allergiche, quindi l’aumento del Calcio intracellulare provoca la
contrazione di muscoli, aumento della permeabilità vasale, glicogeno lisi cerebrale e così via, mentre i
recettori H2 sono associati a proteine G di tipo stimolatorio e regolano la secrezione acida dello
stomaco, vedrete che la secrezione acida dello stomaco è importante nella fase di digestione e
nell’assunzione di cibo e nel mandare poi i feedback al sistema nervoso per il controllo della quantità di
cibo da introdurre, nel rilasciamento dei muscoli lisci e questo recettore H2 quando stimolato ha anche
degli effetti nel miocardio di tipo cronotropo e ionotropo positivo, aumenta cioè la frequenza cardiaca e
la contrattilità del miocardio e ha anche un effetto depressivo sul sistema immunitario.
Poi ci sono i recettori H3 che sono legati a proteine G di tipo inibitorio e sono dei recettori che sono
importanti sia nel sistema nervoso centrale che periferico perché regolano la liberazione della stessa
istamina e quindi sono appunto prevalentemente presinaptici.
Allora dobbiamo parlare ora di una classe di neurotrasmettitori che fa parte della famiglia delle ammine
biogene, tra cui vi è:
_DOPAMINA
_ADRENALINA
_NORADRENALINA

DOPAMINA
La dopamina è un neurotrasmettitore importantissimo utilizzato da neuroni che sono localizzati
prevalentemente in tre vie principali e importanti che sono:
_ via nigro-striatale: come dice la parola stessa è una via nervosa che connette la sostanza nera col
nucleo striato ed è una via nervosa importante nel controllo della motilità e del tono muscolare perché
è una via nervosa che inibisce le vie colinergiche pallido-talamiche-corticali (talamo-talamo-corteccia)
eccitatorie e i centri motori bulbari. Perché è importante questa via nervosa? Perché è una via nervosa
che degenera nel Morbo di Parkinson, il Morbo di Parkinson è una degenerazione selettiva dei neuroni
della sostanza nera, tutta la rete nervosa degenera per cui si ha la perdita della memoria di come un
movimento deve essere eseguito in maniera fine e perfetta. Questa via nervosa qua degenera non solo
nel Morbo di Parkinson, ma anche nel Morbo di Parkinson idiopatico causato da una sostanza tossica
che si chiama MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina) conosciuta come MPTP e tutti la
conoscono perché è una sostanza che si forma durante la purificazione degli oppiacei destinati al
mercato della droga. In passato e diverse volte ci sono stati diversi casi di Parkinson idiopatico dovuto
all’assunzione di questi oppiacei in cui è presente in grande quantità questa sostanza tossica.
_ la dopamina è il mediatore anche di un’altra via nervosa importante scoperta negli anni ’70, che
prende il nome di via meso-limbica o meso-corticale. La via meso-limbica ,come dice la parola stessa è
una via che va dal mesencefalo al sistema limbico. Dire mesencefalo non ci permette di localizzare
precisamente questa via nervosa che in realtà nasce dai nuclei dell’area tegmento-ventrale del
mesencefalo e inviano proiezioni a regioni del sistema limbico, all’amigdala e al nucleo accumbens. Il
nucleo accumbens è importante come struttura per la formazione degli effetti di rinforzo legati a certi
stimoli, compresi anche gli effetti di rinforzo legati all’assunzione di sostanze d’abuso, quindi alle
droghe stesse, mentre l’amigdala è una regione molto importante per il controllo delle emozioni.
La via meso-corticale invece nasce dagli stessi nuclei dell’area tegmento-ventrale e,come dice la parola
stessa, proietta alla corteccia frontale. La corteccia frontale è un’altra regione del sistema nervoso
importante per il controllo delle emozioni e per il pensiero. Non so se voi avete presente quel caso
clinico famosissimo, il caso clinico di Phineas Gage, che era stato quel signore che nell’800 stava
accendendo una miccia per far esplodere delle rocce, con il ferro di pigiatura che era lungo circa 3
metri, questo ferro è saltato e gli entrato dalla parte del volto, per l’osso frontale, aveva leso parte della
corteccia frontale ed era uscito dall’altra parte. Questo caso clinico è famosissimo e importantissimo e
viene sempre riportato come esempio per studiare le funzioni del lobo frontale: questo paziente infatti
non era morto, ma tra i disturbi che aveva sviluppato con il passare del tempo vi erano disturbi legati da
un lato alla sfera emotiva, quindi non controllava più le emozioni, e poi non era in grado di pianificare i
lavori, quindi aveva un tipo di memoria a breve termine, memoria di lavoro, che era alterata. Quindi la
via meso-corticale è molto importante in queste funzioni qua.
Queste due vie, la via meso-limbica e la via meso-corticale, sono importanti in funzioni come la
filtrazione degli stimoli sensoriali, trarre motivazione dai comportamenti, cioè quel comportamento lì
che significato ha?, trarre gratificazione dagli atti istintivi e modulare i livelli emozionali. Queste sono
vie nervose che utilizzano dopamina, ma anche peptidi oppioidi, infatti sono delle vie nervose che sono
alterate nella schizofrenia, nelle psicosi tossiche da psicostimolanti, da cocaina e così via. In questa via
nervosa qua ad esempio rimane memoria delle esperienze positive, gratificanti, per cui per colui che fa
assunzione di droga l’esperienza gratificante sono gli effetti legati all’assunzione della droga, per cui
rimane traccia in questa via nervosa che utilizza dopamina e peptidi oppioidi.
_ un’altra via importante che utilizza dopamina è la via del sistema tubero-infundibolare: questa è una
via nervosa formata dai neuroni che dall’ipotalamo medio-basale proiettano verso l’eminenza mediana
e il lobo intermedio dell’ipofisi e liberano dopamina direttamente nei vasi portali, regolando quindi il

sistema ipotalamo-ipofisario. Questa via nervosa è deputata per esempio alla liberazione di Prolattina,
infatti la stimolazione dei recettori D2 della dopamina blocca la secrezione di Prolattina. E la Prolattina
nell’arco della vita deve essere sintetizzata solo in particolari momenti, infatti gli agonisti di questi
recettori diminuiscono la produzione di Prolattina mentre gli antagonisti aumentano la produzione di
Prolattina e questi possono portare a tumori al seno nelle donne e a ginecomastia negli uomini, cioè
aumento della ghiandola mammaria nell’uomo, uno dei bersagli della prolattina è proprio la ghiandola
mammaria.
La dopamina è anche un mediatore periferico, non agisce soltanto a livello del sistema nervoso centrale
attraverso queste vie di cui vi ho parlato, perché è un mediatore pre-sinaptico inibitorio nei gangli del
sistema nervoso autonomo e della trasmissione noradrenergica del sistema nervoso simpatico vascolare
e poi facilita la trasmissione inibitrice del simpatico gastro-intestinale. Viene sintetizzata a partire dalla
Tirosina per azione di un enzima: la prima è un’idrossilasi, la Tirosina-idrossilasi, che aggiunge questo
gruppo OH qua, è un enzima limitante la reazione che finisce con la sintesi di dopamina mediante
l’azione di una amminoacido-decarbossilasi, cioè si rimuove questo gruppo qua (vedi slides) e si
produce dopamina. La DOPA-decarbossilasi non è un enzima specifico per la dopamina perché è in
grado di decarbossilare altri amminoacidi dotati di anello benzenico, è un enzima molto rapido, la
DOPA-decarbossilasi, che tra l’altro non va incontro a fenomeni di saturazione da substrato, e di questo
i medici tengono conto quando devono dare ai pazienti con Parkinson il precursore della dopamina che
è la L-DOPA: i pazienti affetti da Parkinson non producono dopamina per cui gli viene somministrata
dall’esterno, non direttamente la dopamina, che non ce la farebbe a passare a passare la barriera
ematoencefalica, ma sotto forma di L-DOPA, la L-DOPA passa la barriera ematoencefalica e quindi
gliene puoi dare anche tanto dato che la DOPA-decarbossilasi non è saturata dal substrato.
Il catabolismo della dopamina, una volta che ha svolto la sua azione, è la trasformazione in Acido
omovanillico.
La trasformazione in acido omovanillico può avvenire attraverso due vie:
_ una che utilizza la monoammino-ossidasi, prima la monoammino-ossidasi e poi la catecol-Ometiltransferasi
_ oppure prima la catecol-O-metiltransferasi e poi la monoammino-ossidasi
E si riconosce una deflagrazione nel compartimento neuronale o extra-neuronale con partecipazione
ancora una volta della dopamina. Quando viene deaminata nel compartimento intracellulare dalla
monoammino-ossidasi, si forma prima il DOPA e il DOPA per azione della catecol-O-metiltransferasi
viene trasformato in acido omovanillico. Nel compartimento extracellulare invece, l’azione della
catecol-O-metiltransferasi forma prima 3-metil-tirammina, la quale sottoposta all’azione della
monoammino-ossidasi viene trasformata in acido omovanillico. Sono degli enzimi importanti questi
perché sono coinvolti poi nella degradazione dell’adrenalina e della noradrenalina, e l’attività di questi
enzimi e i cataboliti che essi producono durante la degradazione delle catecolammine, e sono dei
metaboliti che si vanno a cercare questi nei casi sia di monitoraggio della terapia farmacologica, sia
soprattutto quando di deve fare una diagnosi di ipertensione: una causa dell’ipertensione potrebbe
essere un’aumentata produzione di catecolammine da parte della midollare del surrene, vedremo poi
che le catecolammine hanno come bersaglio anche le arteriole, e questi metaboliti si vanno a ricercare
nelle urine dei pazienti perché se sono aumentati vuol dire che c’è una maggiore produzione di questi
neurotrasmettitori. L’azione della dopamina avviene attraverso l’interazione con 5 tipi di recettori: D1,
D2, D3, D4 e D5.
_Il D1 e il D5 sono associati a proteine G di tipo stimolatorio e quindi sono dei neurotrasmettitori
eccitatori
_Il D2, D3 e D4, che sono particolarmente abbondanti nella via meso-cortico-limbica, sono associati a
proteine G di tipo inibitorio

Sulle retine murali l’effetto finale su un comportamento è mediato da più neuroni: prima ne viene
stimolato uno,poi un altro e così via, l’effetto finale dipende da una serie di fenomeni nel senso che, se
io eccito un neurone inibitorio, questo andrà a produrre un neurotrasmettitore inibitorio, se il bersaglio
del neurotrasmettitore inibitorio è un altro neurone inibitorio, l’inibizione di un’inibizione mi dà
un’eccitazione, quindi un effetto finale, come quando ad esempio aumenta il tono muscolare e io ho
dimezzato una serie di amminoacidi inibitori quindi c’è una contrazione, potrebbe essere paradossale la
cosa, in realtà è dove va a finire il neurotrasmettitore.
Per esempio supponiamo che io abbia questo neurone qua che deve produrre glutammato per esempio o
dei peptidi oppioidi e per produrre peptidi oppioidi gli arriva uno stimolo di tipo positivo, un neurone
qua inibitorio invece mi deprime la produzione di questo, se però su questo neurone inibitorio agisce un
altro neurone eccitatorio io rimuovo l’inibizione di qua e questo viene prodotto.
Supponiamo invece che adesso io abbia il controllo della liberazione di questo neurotrasmettitore da
parte di neuroni entrambi inibitori, però a seconda di dove si trovano i recettori di questi
neurotrasmettitori inibitori mi possono in un caso bloccare la liberazione del neurotrasmettitore e
nell’altro favorire la liberazione del neurotrasmettitore inibitorio. Per esempio supponiamo che io ora
stia utilizzando il GABA, ora il GABA agisce su un altro neurone eccitatorio e lo inibisce per cui
questo non viene prodotto, se invece il neurone era inibitorio il GABA lo inibisce e questo viene
liberato. Se però il recettore del GABA si trova per esempio su recettori pre-sinaptici, l’azione qua del
GABA su questo neurone non mi farà liberare il neurotrasmettitore, quindi a seconda di dove si trova il
recettore o se intervengono altri interneuroni, l’effetto può essere o positivo o negativo.
Allora queste vie nervose qua possono essere modulate da varie sostanze: gli agonisti per esempio sono
la L-DOPO o la apomorfina che aumentano il rilascio del neurotrasmettitore e questi per esempio
vengono utilizzati nel Morbo di Parkinson. Un altro modo per aumentare la liberazione è utilizzare
inibitori delle monoammino-ossidasi che non degradano il neurotrasmettitore.
Le Anfetamine possono aumentare a dosi medie la stimolazione dei recettori per la dopamina perché le
Anfetamine bloccano i trasportatori che recuperano la dopamina dallo spazio extra-sinaptico, mentre a
dosi maggiori le Anfetamine aumentano la concentrazione della dopamina che viene rilasciata perché
vanno ad attingere all’interno del neurone pre-sinaptico anche nei cosiddetti “pool di riserva” del
neurotrasmettitore, quindi le Anfetamine stimolano la neurotrasmissione di tipo dopaminergica.
La Cocaina invece, che non è un farmaco, stimola la trasmissione dopaminergica perché inibisce in
maniera attiva il re-uptake della dopamina, infatti l’accumulo della dopamina e l’azione della dopamina
sui recettori è responsabile dell’effetto stimolante, euforico e possibilmente dell’effetto
psicopatogenetico della droga, dell’abuso di questa sostanza qua. Tenete presente in maniera
particolare, per quanto riguarda queste droghe, quella via importante che è la via meso-cortico-limbica.
Le Fenotiazine invece, che sono dei neurolettici utilizzati nelle psicosi, sono degli antagonisti del
sistema dopaminergico che agiscono prevalentemente su tutti i tipi di recettori della dopamina, alcuni
con una maggiore selettività, e vengono utilizzati infatti nelle psicosi perché vanno a modulare la
trasmissione dopaminergica proprio nella via meso-cortico-limbica che è alterata.
Alcuni di questi non sono molto selettivi come antagonisti e quindi quando io uso una sostanza che non
è selettiva al 100% nei confronti di quei particolari recettori che sono magari più abbondanti in una
regione piuttosto che in un’altra, questo mi spiega perché se io vado a controllare la via meso-corticolimbica e quella sta bene però posso avere degli effetti collaterali dovuti al fatto che le altre vie nervose
regolate dalla dopamina sono alterate dal farmaco che io sto somministrando.
La reserpina invece è un farmaco che riduce la trasmissione dopaminergica perché fa in modo che le
vescicole di dopamina siano vuote, si chiama “deflettore di neurotrasmettitore” perché va a bloccare il
trasportatore vescicolare della dopamina per cui le vescicole sono vuote e quando arriva l’impulso non
liberano dopamina.

Il sistema adrenergico è intimamente connesso con il sistema dopaminergico, perché il precursore
dell’adrenalina e della noradrenalina è la dopamina stessa. L’adrenalina e la noradrenalina derivano
dalla dopamina.
Dove si localizza e dove è presente il sistema adrenergico? C’è una componente periferica del sistema
adrenergico che è presente in tutto il sistema nervoso autonomo e nel compartimento centrale.
Il compartimento periferico del sistema adrenergico regola tutta la trasmissione post-gangliare del
simpatico; il sistema autonomo è formato da fibre pre-gangliari e da fibre post-gangliari, a sua volta si
divide in ortosimpatico e parasimpatico:
_ il parasimpatico utilizza Acetilcolina sia nel neurone pre-sinaptico che nel neurone post-sinaptico
_ il simpatico utilizza Acetilcolina nel pre-sinaptico e Catecolammina nel post-sinaptico
Quindi il sistema adrenergico:
_trasmissione post-gangliare del simpatico,
_regola la secrezione endocrina della midollare del surrene,
_ la secrezione paracrina del sistema neuroendocrino diffuso,
_ del tessuto cromoaffine del glomo carotideo,
_dei corpi par aortici e dei paragangli
Quindi regolando tutti questi sistemi, regola:
_l’apparato cardio-circolatorio, che è continuamente sotto l’influenza del sistema nervoso autonomo
_modula tutta la muscolatura tracheo-bronchiale, gastro-intestinale, uro-genitale, la muscolatura iridea
(dell’iride), il meccanismo di apertura e chiusura dell’iride importante per fare un’immagine perfetta a
livello della retina ed è regolata dal sistema nervoso autonomo, la muscolatura del miometrio
_tutto il metabolismo glucidico e lipidico
_la funzione renale
_il sistema immunitario
Quindi senza di questo noi non potremmo vivere, quindi questi neurotrasmettitori sono molto
importanti.
Nel compartimento centrale il sistema adrenergico è localizzato in fibre nervose che sono la via che dal
nucleo ceruleo (il maggior produttore di adrenalina e noradrenalina a livello cerebrale), la via ceruleocerebellare, la via tegmento-dorsale che nasce sempre da questo compartimento qua,dal nucleo ceruleo
e si porta in regioni del sistema nervoso implicate
_nella reazione di adattamento allo stress
_memorizzazione di emozioni
_tono dell’umore
Mentre la via ventrale proietta a regioni del sistema nervoso importanti
_nel controllo dell’assunzione di cibo
_nella secrezione vagale di insulina,modulata dal nervo vago
_le funzioni endocrine
La sintesi dell’adrenalina e della noradrenalina avviene a partire dal precursore che è la dopamina, per
azione di una dopamina-β-idrossilasi: prima si forma la noradrenalina, da questa per azione di una
metiltransferasi l’adrenalina, questo avviene prevalentemente nella midollare del surrene che è la
regione che maggiormente produce questi neurotrasmettitori.
Le catecolammine, tra le quali abbiamo la noradrenalina e l’adrenalina, all’interno del neurone,
esistono due tipi di accumulo delle catecolammine:
_all’interno dei granuli delle vescicole secretorie, e in genere qua le catecolammine sono legate ad ATP
e a cromogranina, la cromogranina, vedrete quando faremo i neurotrasmettitori di tipo III, è una delle
sostanze che legano e modulano l’azione dei neuropeptidi, per cui vengono rilasciate quando vengono
secrete le Catecolammine, viene rilasciato anche ATP che è un mediatore della neurotrasmissione
chimica e anche cromogranina, che in alcuni casi è anche nei neuro peptidi di tipo III

_nei granuli come pool di riserva o come pool mobile
Poi c’è un secondo pool di Catecolammine all’interno del neurone che non è dentro le vescicole ma è
libero nel citosol. Questo pool qui che si trova nel citosol è rappresentato dalle Catecolammine che
vengono recuperate dal terminale pre-sinaptico. Sono importanti perché ci sono dei farmaci che
possono favorire la liberazione anche di questo pool qua quando ce n’è bisogno.
Il re-uptake può avvenire:
_sia nelle cellule neuronali, quindi quello neuronale o uptake di tipo I che è inibito ad esempio dalla
cocaina che nelle cellule neuronali, soprattutto quelle della periferia, quando agisce in periferia,
_nelle cellule muscolari cardiache
Questi neurotrasmettitori agiscono attraverso dei recettori che sono tutti a 7 domini trans membrana,
quindi legati tutti a proteine G, che sono grossolanamente in α e β tutti i tipi di recettori.
Più in particolare gli α vengono divisi in
_α1
_α2
e i β sono divisi in
_β1
_β2
_β3
Degli α1 ne esistono 4: α1a, α1b, α1c e α1d
e di α2: α2a, α2b e α2c
I recettori α che vengono divisi in α1 e α2 in base alla sensibilità a due farmaci: la fenossibenzamina e
la clonidina, sono i primi post-sinaptici giunzionali.
I secondi che sono gli α2 possono essere pre-sinaptici, nella maggior parte, oppure post-sinaptici
extragiunzionali, ovvero stanno al di fuori della giunzione tra neurone e cellula bersaglio.
Gli α1, divisi in α1a, α1b e α1c agiscono attraverso la via fosfatidilinositolo-trifosfato e del
diaglicerolo, mentre come funziona l’ α1d non è noto.
Questi sono gli effetti e gli organi bersaglio dei recettori α1: a) la muscolatura liscia dei vasi e b) la
muscolatura liscia di molti organi, dove determina contrazione; determina però nella muscolatura liscia
della parete dello stomaco e intestinale rilassamento, mentre determina contrazione negli sfinteri
intestinali e nel tratto uro-genitale, a livello cardiaco una stimolazione degli α1 determina contrazione
del miocardio e nell’occhio la stimolazione degli α1 determina contrazione della muscolatura iridea che
si chiama anche “miosi” (restringimento = miosi, allargamento = midriasi). Nel fegato la stimolazione
degli α1 determina glicogenolisi e gluconeogenesi.
Gli α2 sono divisi in α2a, α2b e α2c, regolano le concentrazioni intracellulari di Ca++ e cAMP
abbassandole con conseguente aumento della conduttanza per il K+ e riduzione invece di quella per il
Ca++. Quindi hanno un’azione di tipo prevalentemente inibitorio e infatti nei terminali nervosi
catecolamminergici riducono la liberazione della stessa noradrenalina, avevamo detto già che erano
prevalentemente pre-sinaptici, e nei gangli intramurali dello stomaco riducono la liberazione di
acetilcolina, nella muscolatura liscia dei vasi, ovvero nelle arteriole, nelle coronarie e nel distretto
cutaneo determinano contrazione della muscolatura liscia dei vasi, rilassamento della muscolatura dello
stomaco e dell’intestino e poi hanno anche come bersaglio il rene, molti dei recettori α2, una volta
stimolati determinano riduzione dell’escrezione di Na+,di K+ e di Cl-.A livelo delle cellule β del
pancreas lo stimolo adrenergico mediato dagli α2 determina riduzione della liberazione di insulina e
nelle piastrine aggregazione.
I β1 invece sono tutti di tipo stimolatorio attraverso un aumento della concentrazione di cAMP.

I β1 hanno come bersaglio prevalentemente tutto il sistema di conduzione del cuore (nodo seno-atriale,
nodo atrio-ventricolare, fascio di His e cellule del Purkinje), quindi nel cuore la stimolazione dei β1
aumenta: la frequenza di scarica al nodo seno-atriale, la contrazione del cuore, la velocità di
conduzione e l’automatismo del cuore, e così via. Nel rene invece aumentano la liberazione di urinina.
I recettori β2 invece hanno maggiore Dna, ovvero hanno maggiore affinità per l’adrenalina rispetto alla
noradrenalina, determinano vasodilatazione nelle arteriole del polmone, rene, sistema gastro-enterico,
muscolo scheletrico e dei vasi che irrorano il cuore e le coronarie.
Nel muscolo scheletrico favoriscono la glicogeno lisi, nel fegato glicogenolisi e gluconeogenesi.
I recettori β3 sono localizzati invece prevalentemente nel tessuto adiposo dove favoriscono la lipolisi.
Esendo coinvolti nella lipolisi, sono interessanti nella cura dell’obesità, cioè per sviluppare dei farmaci
con un’azione selettiva contro questi recettori per la cura dell’obesità.
Vedete come possono determinare la contrazione dei vasi questi recettori. Nella muscolatura liscia dei
vasi, l’entrata di Ca++, il Ca++ nei muscoli lisci non serve per mascherare il sito di attacco dell’actina
sulla miosina, ma serve per attivare la Calmodulina-chinasi, la quale a sua volta fosforila la catena
leggera della miosina, MLCK, myosin light chain kinase, la quale, attivata, fosforila la miosina la quale
può interagire con l’actina e quindi dare contrazione. Vi verrà chiesto spesso agli esami la differenza
molecolare tra contrazione della muscolatura scheletrica e liscia. Nella muscolatura liscia vasale la
stimolazione di questi recettori determina la contrazione del vaso attraverso questo meccanismo qua, e
nel sistema cardio-vascolare contrarre un vaso e ridurre il lume di un vaso corrisponde ad un aumento
della resistenza al flusso sanguigno: se io diminuisco il lume di un vaso, aumento le resistenze al flusso
e quindi come effetto finale avremo un aumento della pressione arteriosa, ecco perché
un’iperstimolazione adrenergica può portare ad un aumento della pressione arteriosa.
Quando nella rima lezione vi avevo parlato della desensitizzazione di un recettore, ricordate che i
recettori di tipo G fosforilati nella porzione intracitoplasmatica richiamavano le arrestine, le quali
formavano un complesso per cui il recettore veniva endocitato. Un particolare recettore che va
incontro, qualora l’antagonista continua ad essere legato sul recettore, è proprio il recettore βadrenergico. Per esempio quali sono le condizioni in cui noi ci possiamo trovare di fronte al fatto che il
recettore è continuamente stimolato da un agonista, ad esempio, gli antagonisti del recettore β2,
siccome regolano la muscolatura dei bronchi, vengono utilizzate nelle crisi asmatiche: c’è una
contrazione della muscolatura e l’aria passa con più difficoltà e allora nei trattamenti dell’asma io devo
dare dei farmaci che mi dilatino la muscolatura bronchiale. Può succedere che nelle donne asmatiche
che utilizzano β2 per la cura dell’asma, siccome l’agonista continua a rimanere legato si può avere una
desensitizzazione del recettore che può portare, in una donna in gravidanza, gravi problemi a distanza
nel bambino, perché durante lo sviluppo la mancanza di una buona trasmissione adrenergica non fa
sviluppare bene le cellule.