Faktor yang Terkait dengan Dengue Shock Syndrome: Ulasan

Sistematis dan Meta-Analisis

Nguyen Tien Huy 1, Tran Van Giang1, Dinh Ha Duy Thuy2, Mihoko Kikuchi3,
Tran Tink Hien4, Javier Zamora5, Kenji Hirayama1,6*
1 Department of Immunogenetics, Institute of Tropical Medicine (NEKKEN),
Nagasaki University, Nagasaki, Japan, 2 BBB Laboratory, PharmaCo-Cell Co. Ltd.,
Nagasaki, Japan, 3 Center for International Collaborative Research, Nagasaki University,
Nagasaki, Japan, 4 Wellcome Trust Major Overseas Programme, Oxford University
Clinical Research Unit, Hospital for Tropical Diseases, Ho Chi Minh City, Vietnam, 5
Clinical Biostatistics Unit, Ramon y Cajal Hospital and CIBER Epidemiologia y Salud
Publica (CIBERESP), Madrid, Spain, 6 Global COE program, Nagasaki University,
Nagasaki, Japan

Abstrak
Latar Belakang: Patogenesis pada dengue shock syndrome (DSS, tingkat 3 dan 4)
belum sepenuhnya dipahami. Beberapa faktor dilaporkan terkait dengan DSS,
bentuk yang lebih parah dari infeksi dengue yang dilaporkan menyebabkan 50
kali kematian yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien demam berdarah
tanpa DSS. Namun, hasil dari laporan ini tetap tidak meyakinkan. Untuk lebih
memahami epidemiologi, manifestasi klinis, dan patogenesis DSS untuk
pengembangan terapi baru, secara sistematis akan meninjau kembali dan
melakukan studi meta-analisis yang relevan yang melaporkan faktor di pasien
penderita DSS dan demam berdarah dengue (DBD, tingkat 1 dan 2).
Metode dan Temuan: PubMed, EMBASE, Scopus, Google Scholar, Dengue
Bulletin, Cochrane Library, Virtual Health Library, dan pencarian manual dari
daftar referensi dari artikel yang diterbitkan sebelum September 2010 telah
digunakan untuk mengambil studi yang relevan. Sebuah meta-analisis
menggunakan model

efek fixed atau random digunakan untuk menghitung

pooled odd ratio (OR) atau tingkat kejadian dengan interval kepercayaan 95%.

Penilaian heterogenitas dan bias publikasi, analisis meta-regresi, analisis

subkelompok, analisis sensitivitas, dan analisis hubungan faktor-spesifik yang
secara lebih lanjut dilakukan. Ada 198 studi yang merupakan 203 set data yang
memenuhi kriteria kelayakan. Analisis meta-regresi menunjukkan penurunan
berkelanjutan rasio DSS/demam berdarah dengue (DBD) selama periode 40 tahun
di Asia Tenggara, khususnya di Thailand. Meta-analisis menunjukkan bahwa usia,
jenis kelamin perempuan, tanda-tanda neurologis, mual/muntah, nyeri perut,
perdarahan

gastrointestinal,

hemokonsentrasi,

asites,

efusi

pleura,

hipoalbuminemia, hypoproteinemia, hepatomegali, tingkat transaminase alanin

dan aspartat transaminase, trombositopenia, waktu protrombin, diaktifkan waktu
tromboplastin parsial, kadar fibrinogen, infeksi primer/sekunder, dan virus dengue
serotipe-2 secara signifikan terkait dengan DSS ketika menyatukan semua studi
yang asli dan relevan.
Kesimpulan: Hasil penelitian meningkatkan pengetahuan tentang patogenesis
DSS dengan mengidentifikasi hubungan antara epidemiologi, tanda-tanda klinis,
dan biomarker yang terlibat dalam DSS.
Pendahuluan
Infeksi dengue merupakan masalah kesehatan utama di negara-negara tropis
dan subtropis. Setiap tahun, lebih dari 250.000 kasus DBD/DSS dilaporkan dari
sekitar 50 juta infeksi dengue [1]. Rentang penyakit DBD mulai dari demam
berdarah asimtomatik atau self-limiting dengue fever (DF) sampai dengue berat
ditandai dengan kebocoran plasma (demam berdarah dengue [DHF], grade 1 dan
2) yang dapat menyebabkan sindrom dengue shock syndrome (DSS) yang
mengancam jiwa (grade 3 dan 4) [2]. Baru-baru ini, demam berdarah yang berat
juga ditentukan dengan munculnya pendarahan atau gangguan organ [3]. Kasus
pasien dengan DSS, dan kematian DSS dilaporkan 50 kali lebih tinggi dari pasien
DBD tanpa DSS [4]. Tidak ada vaksin terdaftar atau obat antivirus terhadap
penyakit, meskipun beberapa solusi potensial saat ini sedang dipelajari [5]. Awal
pengobatan yang tepat, pengendalian vektor, dan program penyuluhan adalah
satu-satunya metode terkini untuk mengurangi beban kematian dan penyakit

global [3,6,7,8]. Oleh karena itu, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mendorong
untuk mengembangkan penelitian alat-alat baru dan metode yang dapat
mengurangi beban kesehatan dari infeksi dengue di negara-negara endemik.
Beberapa faktor yang terkait dengan DSS telah dilaporkan dalam studi individu
[9,10,11]; Namun, asosiasi untuk beberapa faktor tidak diamati secara konsisten
di seluruh studi [12,13,14,15]. Oleh karena itu, peneliti melakukan tinjauan
sistematis dan penelitian meta-analisis yang relevan untuk menilai semua faktor
yang dilaporkan terkait dengan DSS.
Ringkasan penulis
Dengue adalah salah satu penyakit virus yang paling umum ditularkan oleh
nyamuk yang terinfeksi. Penyakit ini dapat dimulai dari Demam berdarah
asimptomatis (tanpa gejala) atau self-limiting (bisa sembuh sendiri) hingga ke
dengue berat yang ditandai dengan kebocoran plasma (demam berdarah dengue,
(DHF) dan dengue shock syndrome (DSS). Kematian dari infeksi dengue terjadi
terutama pada kasus DSS, dan kematian DSS dilaporkan 50 kali lebih tinggi
dibandingkan dengan pasien demam berdarah tanpa DSS. Beberapa faktor yang
terkait dengan DSS telah dilaporkan dalam studi individu; namun, asosiasi
untuk beberapa faktor tidak diamati secara konsisten di studi keseluruhan. Oleh
karena itu, peneliti melakukan tinjauan literatur sistematis untuk mengklarifikasi
masalah ini. Penelitian menunjukkan seseorang dengan usia yang lebih muda,
jenis kelamin perempuan, dengan tanda-tanda neurologis, mual/muntah, nyeri
perut, pendarahan gastrointestinal, hemokonsentrasi, asites, efusi pleura,
hipoalbuminemia, hypoproteinemia, tingkat hepatomegali, meningkatnya level
ALT atau AST , trombositopenia , pembekuan (coagulation) disregulasi , infeksi
sekunder, dan infeksi virus dengue serotipe 2 lebih mungkin untuk terkena DSS.
Hasil ini meningkatkan pengetahuan tentang manifestasi klinis dan patogenesis
DSS.

Metode

Strategi pencarian dan seleksi studi

Penelitian dilakukan menurut rekomendasi dari pernyataan PRISMA [16],
yang tersedia dalam informasi yang mendukung (Checklist S1). Peneliti telah
mengembangkan metode protokol dari bulan Juni sampai Agustus 2010, protokol
dapat

dinilai

di

situs:

http://www.tm.nagasaki-

u.ac.jp/hiraken/member/mengajukan/n_tien_huy/protocol_of
%20systemic_review_for_dengue3.pdf.
Pada bulan September 2010, PubMed, Scopus, EMBASE, LILACS melalui
Virtual Health Library, Google Scholar, WHO Dengue buletin, Cochrane Library,
dan pencarian manual dari daftar referensi artikel yang dicari untuk studi yang
sesuai. Istilah pencarian yang digunakan untuk PubMed, EMBASE dan Scopus
adalah sebagai berikut: ''dengue dan (shock OR DSS OR severity OR severe atau
'' grade IV ''OR'' grade III'')''. Peneliti menggunakan ''dengue'' untuk mencari di
LILACS dan Cochrane Library. Untuk ''Advanced Scholar Search'', peneliti
menggunakan ''dengue'' untuk mengisi bidang ''with all of the words'', ''shock atau
DSS atau severity atau severe atau ''grade IV'' atau ''grade III'' =' 'untuk mengisi
bidang' with at least one of the words' ', dan' where my words occur 'di bidang'
'title of article' '.
Dua reviewer (peninjau) independen (NTH, TVG) awalnya memindai judul
utama dan abstrak (bila tersedia) untuk memilih artikel teks lengkap yang
potensial untuk pemeriksaan lebih lanjut sesuai dengan kriteria inklusi dan
eksklusi. Kriteria inklusi adalah sebagai berikut: artikel dengan laporan
epidemiologi, tanda-tanda klinis, dan parameter laboratorium untuk pasien
terinfeksi demam berdarah dengan syok dibandingkan dengan DHF. Karena
penanda genetik jarang dilaporkan untuk kelompok DSS [17,18], peneliti tidak
menyertakan tanda tersebut dalam penelitian ini. Peneliti menggunakan kriteria
luas yang dibuat oleh penulis studi asli 'untuk definisi infeksi dengue, DSS, dan
DHF untuk meningkatkan jumlah penelitian yang termasuk dalam analisis
penelitian. Analisis subkelompok yang digunakan untuk mengetahui pengaruh
variasi pada hasil pengumpulan. Tidak ada pembatasan yang diterapkan

sehubungan dengan bahasa, jenis kelamin, usia pasien (anak-anak atau orang
dewasa), atau desain studi. Laporan non-bahasa Inggris diterjemahkan ke dalam
bahasa Inggris oleh penulis dengan bantuan siswa internasional asli di Universitas
Nagasaki. Kriteria eksklusi ditunjukkan pada Gambar 1.
Ketika judul dan abstrak tidak ditolak baik oleh reviewer, teks lengkap artikel
ini diperoleh melalui Perpustakaan Universitas Nagasaki dan direview untuk
diinklusi oleh dua reviewer (NTH, TVG). Inklusi atau ekslusi (pengecualian) dari
setiap studi ditentukan dengan diskusi dan konsensus antara dua reviewer. Ketika
ketidaksepahaman terjadi, keputusan konsensus dibuat dengan berdiskusi dengan
reviewer ketiga (DHDT).
Secara lebih lanjut peneliti menambahkan pencarian tersebut dengan
pencarian manual dari artikel di WHO Dengue Bulletin, daftar referensi, dan
daftar kutipan menggunakan database Scopus. Untuk setiap faktor yang
teridentifikasi, peneliti melakukan pencarian faktor spesifik tambahan dengan
menambahkan istilah faktor selain ''dengue''.
Ekstraksi data
Data diekstraksi oleh salah satu dari dua peneliti (NTH, TVG), dan diperiksa
oleh setidaknya dua dari tiga reviewer (NTH, TVG, DHDT). Ketidaksepahaman
itu diselesaikan melalui diskusi dan konsensus antara tiga penulis. Ekstraksi data
dalam bentuk file Excel dikembangkan oleh dua penulis (NTH, TVG) berdasarkan
review percontohan, ekstraksi, dan kalibrasi dari 20 studi yang dipilih secara acak.
Data yang diambil termasuk penulis pertama, tahun publikasi, tahun perekrutan
pasien (titik tengah periode waktu studi), desain studi (semua kasus atau kasuskontrol), pengumpulan data (calon atau retrospektif), penugasan pasien (berturutturut atau acak), negara dan kota asal, rumah sakit tempat pasien direkrut,
karakteristik populasi pasien (bayi, anak-anak, dewasa), kriteria infeksi dengue
(diagnosis terkonfirmasi atau klinis), kriteria DSS dan DHF, jumlah individu
(DSS dan DHF terkontrol), termasuk pasien DF dalam kelompok DHF, deskripsi
interpretasi faktor buta, jenis kelamin, dan usia pada pemeriksaan individu yang
disertakan. Beberapa jenis input data untuk beberapa faktor diekstraksi jika itu

tersedia dan sepenuhnya dijelaskan dalam metode tambahan (Metode S1).

Makalah yang diterbitkan oleh kelompok penelitian yang sama dan mempelajari
faktor-faktor yang sama diperiksa untuk potensi duplikasi data berdasarkan tahun
perekrutan pasien dan rumah sakit tempat pasien direkrut. Ketika duplikasi
tercatat, data set terbesar digunakan untuk meta-analisis penelitian.
Ketika beberapa jenis data atau beberapa metode yang disajikan untuk satu
faktor tertentu, peneliti mengekstraksi semua data tetapi menggunakan data
dengan asosiasi paling signifikan (rasio odds terdekat [OR] menuju satu) jika
faktor yang signifikan terkait dengan DSS setelah meta analisis. Jika tidak, data
dengan OR terendah dan tertinggi dikumpulkan secara terpisah untuk
mendapatkan odd rasio minimal dan maksimal. Ketika data yang tersedia pada
hari yang berbeda dari penyakitnya saja, nilai di hari 4, 3, 5, 2, dan 6 lebih dipilih
dalam urutan tersebut untuk analisis, karena syok sering terjadi pada hari ke 4 dan
menekankan pentingnya transisi dari DHF ke DSS.
Pengujian kualitas
Penilaian kualitas secara independen dilakukan oleh dua penulis (NTH,
TVG). Kualitas studi yang dipilih dinilai menggunakan kriteria gabungan yang
disarankan oleh Pai et al. [19] dan Wells et al. [20], karena kriteria ini dapat
mempengaruhi keakuratan ukuran efek terkumpul. Kualitas masing-masing studi
termasuk dalam meta-analisis ditentukan di sembilan metrik: desain penelitian,
deskripsi lengkap dari karakteristik populasi pasien (bayi, anak-anak, dewasa),
pengumpulan data (calon atau retrospektif), penugasan pasien (berturut-turut atau
random), kriteria inklusi, kriteria eksklusi, kualitas metode (deskripsi dan metode
yang sama untuk kelompok DSS dan DHF), interpretasi buta dari beberapa faktor,
dan deskripsi lengkap dari diagnosis DBD. Sistem skor ini tersedia dalam Tabel
S1. penilaian kualitas juga dilakukan dengan diskusi dan konsensus setelah review
independen dari tiap studi oleh dua penulis (NTH, TVG).

Meta-analisis
Meta-analisis untuk faktor-faktor tertentu dilakukan dengan menggunakan
software Comprehensive Meta-analysis 2 0 (Biostat, NJ, USA) di mana ada lebih
dari satu studi. Variable dikotomis dan kontinu dianalisis untuk menghitung rasio
odds terkumpul (OR) dan perbedaan mean standar, masing-masing ketika ada dua
kelompok DSS dan DHF. Perbedaan rata-rata standar kemudian dikonversi ke OR
sesuai dengan metode Borenstein et al [21]. Kedua variabel dikotomis dan kontinu
digabungkan untuk menghitung rasio odds terkumpul (OR) seperti yang
disarankan sebelumnya [22] untuk meningkatkan jumlah penelitian yang termasuk
dalam analisis. Oleh karena itu, unit dari variabel kontinu dan nilai-nilai cut-off
dari variabel dikotomis dan kontinu tidak diperlukan dalam hasil pooling.
Frekuensi yang lebih tinggi dari variabel dikotomis dan atau nilai yang lebih
tinggi dari variabel kontinu di DSS dibandingkan dengan kelompok DBD
mengakibatkan asosiasi positif dari variabel tertentu dengan DSS. Tingkat
kejadian itu dikumpulkan untuk proporsi DSS antara kasus DHF / DSS. Hanya
studi cross-sectional yang dimasukkan dan pasien DF di kelompok DBD yang
dikeluarkan untuk analisis prevalensi DSS ini. Interval yang sesuai kepercayaan
95% (95% CI) dari ukuran efek pooled juga dihitung menggunakan model efek
pasti (fixed) atau efek acak dengan bobot studi [23]. Sebuah model efek fixed
dengan bobot studi digunakan ketika ada kurangnya heterogenitas signifikan
(p>.10), sementara model random-efek dengan bobot studi digunakan ketika ada
heterogenitas antara studi (p 0.10) [23].
Heterogenitas antara studi dievaluasi menggunakan Q statistik dan I2-test.
Heterogenitas dianggap signifikan secara statistik jika p-value adalah, < 0.10 [24].
I2 values>25%, 50%, atau 75% yang dianggap mewakili heterogenitas rendah,
sedang, atau tinggi, [25].
Untuk mempelajari efek dari kovariat termasuk total skor kualitas, masingmasing parameter dari sistem skor kualitas, bidang studi, dan perbedaan dalam
definisi faktor antara studi (kategori/variabel kontinu, diagnosis, dan unit
pengukuran) pada ukuran efek terkumpul dan heterogenitas di studi, analisis
meta-regresi dan analisis subkelompok dari kombinasi satu atau lebih kelompok

dilakukan di mana ada delapan studi atau lebih yang menilai faktor tertentu [26].
Pengaruh kovariat pada ukuran efek terkumpul dianggap signifikan ketika p-value
adalah, < 0.05 atau yang 95% CI tidak tumpang tindih dengan yang asli.
Untuk mengevaluasi keberadaan bias publikasi, peneliti melakukan Begg
funnel plot[27] dan uji regresi Egger ini [28,29] ketika ada lima atau lebih studi
menilai asosiasi dari faktor-faktor tertentu dengan DSS. Bias publikasi dianggap
signifikan ketika nilai p adalah <0.1. Jika bias publikasi ditemukan, metode trim
dan fill dari Duvall dan Tweedie dilakukan dengan menambahkan studi yang
tampaknya hilang [30,31] untuk meningkatkan simetri [26]. Ukuran efek
terkumpul yang sudah diset 95% CI dihitung setelah penambahan studi potensial
yang hilang.
Peneliti lebih melakukan analisis sensitivitas dengan menghapus setiap studi
dari meta-analisis untuk mengetahui pengaruh masing-masing studi asosiasi.
meta-analisis kumulatif juga dilakukan untuk menguji pengaruh beberapa
penelitian terbesar atau lebih kecil pada ukuran efek dengan melakukan metaanalisis berulang kali, setiap kali sebuah studi baru ditambahkan menurut ukuran
sampel yang (varian terbalik log OR atau log dari tingkat event). Nilai p untuk
perbandingan

multiple

tidak

disesuaikan

karena

dapat

meningkatkan

kemungkinan kesalahan tipe II [32,33]. Sebaliknya, untuk mengurangi tingkat

penemuan kesalahan, interval keyakinan, meta-regresi, analisis subkelompok,
analisis sensitivitas, dan penafsiran studi dilakukan untuk memberikan informasi
pelengkap p-value. Dengan demikian, signifikansi statistik didefinisikan sebagai
p-value adalah <0,05 (two-tailed test) atau yang 95% CI tidak tumpang tindih
dengan yang asli.
Analisis hubungan faktor-spesifik
Analisis hubungan faktor-spesifik dengan DSS juga dilakukan ketika ada tiga
atau lebih kategori dilaporkan untuk faktor tertentu menggunakan GraphPad
Prism 5 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA). Analisis ini dilakukan
sesuai dengan hubungan dosis-respons seperti yang dilaporkan sebelumnya
[34,35]. Secara singkat, titik tengah masing-masing kategori untuk faktor tertentu

ditugaskan untuk merencanakan terhadap logaritma natural OR (logOR) atau

tingkat acara. Jika tidak ada batas atas yang tersedia, peneliti menganggap itu
menjadi amplitudo sama dengan kategori sebelumnya. Ketika tidak ada batas
bawah dilaporkan, peneliti menganggap itu nilai nol. Peneliti menggunakan
analisis campuran-model [36] untuk menguji hubungan faktor-spesifik nonlinear
potensial antara faktor dan DSS dengan menggunakan polinomial, gelombang
sinus, dan model regresi eksponensial berat pada ukuran sampel penelitian. Ketika
model kandidatnya dipilih, peneliti menggunakan tes rasio kemungkinan (F-test)
untuk menguji apakah model yang lebih kompleks adalah lebih cocok. Ketika
membandingkan dua model non-nested, peneliti menggunakan kriteria informasi
Akaike [37], yang menunjukkan dua kali jumlah parameter model dikurangi dua
kali log-kemungkinan maksimal. Model dengan nilai kriteria informasi Akaike
termurah dipilih untuk hasil yang pas.
Hasil
Review Sistematis
Screening awal dari database untuk judul dan abstrak menghasilkan 5612
kertas, yang sebanyak 798 makalah dipilih untuk membaca teks lengkap.
Sebanyak 600 artikel tidak dipilih karena salah satu alasan yang tercantum pada
Gambar 1. Akhirnya, 198 studi dipilih untuk analisis final dengan kesepakatan
antara dua reviewer di 93% (kappa Cohen = 0,810). Tiga studi yang dipilih secara
terpisah melaporkan data menjadi dua set data bayi, anak, dan/atau kelompok
dewasa [38,39,40], sementara satu studi membagi data menjadi tiga set data bayi,
anak-anak, dan kelompok dewasa [41]; maka total 203 set data dimasukkan dalam
meta-analisis akhir. Karakteristik studi diuraikan dalam Tabel S2. Kebanyakan
penelitian dilakukan di Asia (n=182); hanya 12, empat, dan lima penelitian berasal
dari Karibia, Amerika Selatan, dan Polinesia Prancis, masing-masing. Banyak
studi yang prospektif (n=150) daripada retrospektif atau tidak disebutkan (n = 53).
Sebanyak 88 studi adalah penilaian kasus-kontrol dan 115 adalah studi crosssectional. Delapan studi termasuk bayi, 83 studi memasukkan anak-anak, 22 studi
merekrut orang dewasa, 54 studi mendaftarkan baik bayi dan anak, 18 penelitian

melaporkan anak-anak dan orang dewasa, 14 studi termasuk dalam semua jenis
subjek, dan empat studi tidak memberikan informasi ini. diagnosis klinis
digunakan sebagai definisi infeksi dengue di 14 studi, sedangkan serologi, PCR,
dan isolasi virus digunakan untuk konfirmasi semua pasien demam berdarah yang
terinfeksi di 170 studi. Empat belas studi tidak melaporkan kriteria untuk infeksi
dengue. Klasifikasi DSS dan DBD bervariasi di seluruh studi, tetapi kebanyakan
penelitian menggunakan kriteria WHO 1997 (n=168), 28 studi menggunakan
kriteria Nimmannitya [42], sedangkan tujuh studi lain hanya mengklasifikasikan
penyakit sebagai kelompok shock versus kelompok non-shock (Tabel S2).
Dalam hal kualitas penelitian yang terlibat, kesepakatan antara dua reviewer
adalah 91% (kappa Cohen = 0. 808). Dua penelitian mencetak poin maksimal (9);
kisaran total poin studi yang terlibat adalah 2-9 (Tabel S2).
Sebanyak 242 faktor dilaporkan dalam setidaknya satu studi. Lebih dari
setengahnya (n = 130) yang tersedia dalam satu studi dan kemudian tidak dinilai
dengan meta-analisis, namun asosiasinya dengan DSS berasal dari studi asli
ditampilkan dalam Tabel S3. Ada 112 faktor yang dilaporkan dalam dua studi atau
lebih, dan hasil meta-analisis termasuk referensi penelitian termasuk untuk
masing-masing faktor ditunjukkan pada Tabel S4. Di antara 112 faktor, 72 faktor
yang diteliti dalam waktu kurang dari delapan studi dan tidak ditafsirkan di sini
karena menarik kesimpulan terbatas ketika ada sedikit sekali studi yang terlibat
[26]. Tidak ada yang titik poin yang jelas untuk jumlah minimal studi yang
termasuk dalam meta-analisis untuk menarik kesimpulan. Cox et al menunjukkan
deskripsi studi individu adalah lebih baik daripada meta-analisis [43]. Beberapa
studi memilih delapan sebagai potongan sejumlah studi yang termasuk dalam
meta-analisis untuk melakukan analisis regresi [44] dan penilaian dari bias
publikasi [45].
Akhirnya, 40 faktor sepenuhnya dianalisis dan diinterpretasikan ketika ada
delapan atau lebih studi yang menilai faktor tertentu.Dari factor factor yang
diinterpretasi ini, 23 faktor yang ditemukan terkait secara signifikan dengan DSS
(Tabel 1).

Prevalensi DSS antara DHF / DSS

Dalam 80 studi yang terbit dengan desain cross-sectional, hasil menunjukkan
bahwa proporsi DSS antara DHF/DSS adalah 28.5% (95 CI: 24.7-32.6) dengan
heterogenitas yang tinggi (p-value untuk heterogenitas, 0.001, I 2= 95). Subanalisis lebih lanjut menunjukkan bahwa prevalensi DSS pada orang dewasa
(17.7%; 95% CI:10.1-29.4, dalam 11 penelitian merekrut hanya orang dewasa)
secara signifikan lebih rendah dibandingkan anak (37.4%; 95% CI : 29.6-45.9;
pada 26 studi merekrut hanya anak-anak).
Analisis meta-regresi menunjukkan hasil dalam proporsi kasus DSS antara
DHF / DSS yang secara bertahap terus menurun selama periode 40 tahun, tetapi
hasil tidaklah secara statis signifikan (p = 0.089, Gambar 2A). Namun, setelah
tidak memasukkan tiga studi di Amerika Selatan, tren menurun menjadi signifikan
(p = 0.040, Gambar 2B). Hasil penurunan signifikan bagi 49 studi di Asia
Tenggara (p = 0.045, Gambar 2C) dan sangat menurun tajam bagi 23 studi di
Thailand (p = 0.004, Gambar 2F). Hasil penurunan juga diamati di 16 studi di
Asia Selatan tetapi tidak signifikan secara statistik (p = 0.6, Gambar 2D),
mungkin karena sedikitnya jumlah dan durasi yang lebih singkat dari studi.
Proporsi DSS antara DHF/DSS rendah di negara-negara Karibia (pooled
prevalensi: 19.7%; 95% CI: 15.1-25.4;n=7), menjelaskan pengurangan nonsignifikan dalam prevalensi selama periode 25 tahun (p = 0.5, Gambar 2E).
kovariat lainnya termasuk skor kualitas, ukuran sampel, daerah, negara, desain
penelitian, pengumpulan data, kriteria inklusi yang berbeda untuk DHF, kriteria
inklusi yang berbeda untuk DSS, penugasan pasien (berturut-turut atau random),
interpretasi faktor buta, dan konfirmasi diagnosis dengue tidak berpengaruh pada
prevalensi terkumpul dan heterogenitas di seluruh studi di Asia Tenggara dan
Thailand, secara terpisah. Tidak ada bukti bias publikasi ditemukan menggunakan
funnel plot Begg [27] dan uji regresi Egger ini [28,29].
Perbedaan Gender
Meta-analisis dari 37 studi untuk perbedaan jenis kelamin menunjukkan
hubungan yang signifikan dengan DSS (OR: 1.37, 95% CI: 1.17-1.60).

Menghilangkan beberapa studi yang dipilih memiliki sedikit efek pada pooled OR
(Tabel 1). Meta-analisis Kumulatif dengan mengulang meta-analisis setiap kali
sebuah studi baru ditambahkan menurut ukuran sampel menunjukkan bahwa
hubungan yang signifikan ini didapat tanpa 17 studi terbesar. Temuan ini
menemukan hubungan yang kuat antara jenis kelamin perempuan dan DSS.
heterogenitas signifikan ditemukan dalam studi perempuan; Namun, menghapus
tiga studi di wilayah Karibia menurunkan tingkat heterogenitas (p value untuk
heterogenitas = 0.075, I2= 27). Selanjutnya, menghapus satu studi dari Kolombia
membuat data homolog (p value untuk heterogenitas = 0.489, I 2 = = 0), tapi tidak
secara signifikan mempengaruhi ukuran efek ringkasan.
Meta-regresi dan sub-analisis pada beberapa variabel tambhan termasuk juga
kualitas studi, tahun publikasi, tahun perekrutan pasien, daerah / negara penelitian,
desain penelitian (semua kasus atau kasus-kontrol), studi yang memasukkan
pasien DF di kelompok DHF, pengumpulan data (prospektif atau retrospektif),
penugasan pasien (berturut-turut atau random), konfirmasi diagnosa demam
berdarah, kriteria yang berbeda dari DSS dan DHF dan karakteristik populasi
pasien (bayi, anak-anak, dewasa) dilakukan untuk mengevaluasi pengaruh covariabel tersebut pada ukuran efek yang diringkas dan heterogenitas (Tabel S5).
Homogenitas yang hadir ketika pooling 16 studi pada anak-anak dengan korelasi
positif antara perempuan dan DSS (OR: 1 23; 95% CI:1.03-1.51) dan lima studi
pada orang dewasa dengan hubungan yang signifikan antara perempuan dan DSS
(OR: 1.32, 95% CI: 0.94-1.87). Selain itu, analisis subkelompok dari 24 studi
prospektif menunjukkan kumpulan identik OR 1.36 (95% CI: 1.17-1.59) dengan
karakteristik homogen (p value untuk heterogenitas = 0.175, I 2= 21). co-variabel
lain termasuk kualitas studi, tahun publikasi, tahun perekrutan pasien, daerah/
negara penelitian, desain penelitian (semua kasus atau kasus-kontrol), studi yang
memasukkan pasien DF dalam kelompok DHF, penugasan pasien (berturut-turut
atau random), konfirmasi diagnosa demam berdarah, dan kriteria yang berbeda
dari DSS dan DHF tidak mempengaruhi ukuran efek ringkasan dan heterogenitas
itu. Tidak ada bukti bias publikasi ditemukan untuk jenis kelamin perempuan
sebagai faktor (Tabel 1).

Faktor Usia
Rasio odds menunjukkan bahwa usia berhubungan negatif dengan DSS (OR:
0.50, 95% CI: 0.36-0.70). Namun, penyatuan semua studi memberikan
heterogenitas yang tinggi dan bias publikasi (p<0.001), mungkin karena variasi
yang besar dari umur penduduk dalam studi (anak-anak/orang dewasa).
Menambahkan 13 studi yang hilang di sebelah kiri untuk meningkatkan simetri
menggunakan metode trim dan fill Duvall dan Tweedie (efek random)
memberikan hubungan yang lebih kuat dengan DSS (OR: 0.27, 95% CI:0.170.42). Karena hanya lima dan dua studi yang menyelidiki orang dewasa dan bayi,
masing-masing, kita tidak bisa menganalisis faktor usia pada sub-sub kelompok.
Pooling 26 studi dari anak-anak memberi hubungan negatif dengan DSS (OR:
0.67, 95% CI: 0.54-0.84).
Peneliti lebih lanjut meneliti usia rata-rata anak-anak dalam DSS dan
kelompok DHF di Asia Tenggara. Perbedaan usia rata-rata adalah sedikit lebih
luas selama periode 40 tahun, tapi tren tidak signifikan secara statistik (p = 0.37,
Gambar 3A). Ada bukti kuat dari peningkatan usia rata-rata anak-anak di kedua
DSS dan kelompok DHF di daerah ini (p<0.05, Gambar 3B-C), setuju dengan
studi sebelumnya [46]. Peningkatan usia DHF anak (kemiringan = 0.084) sedikit
lebih cepat daripada DSS (kemiringan = 0. 067).
Status Nutrisi
Setelah pooling sembilan studi, kekurangan gizi ternyata secara positif
diasosiasikan dengan DSS (OR: 1.19, 95% CI: 1.00-1.41, Gambar 4A). Tidak ada
bukti heterogenitas yang ditemukan untuk gizi buruk (p = 0.37, I2= 8), namun bias
publikasi diamati dengan funnel plot asimetris (gambar 4B) dan uji Egger ini (p =
0.03, Tabel 1). Definisi gizi berbeda antara studi: tiga studi tidak memberikan
definisi [47,48,49]; satu penelitian yang menggunakan berat untuk-tinggi[50],
sementara lima lainnya [15,51,52,53,54] menggunakan berat untuk usia dalam
menilai faktor ini. Menghapus setiap subkelompok yang tidak ada definisi dan
berat-untuk-tinggi tidak mempengaruhi asosiasi. Selanjutnya, sub-analisis dari
lima penelitian menggunakan berat badan-untuk-usia juga memberi positif

asosiasi dengan DSS (OR: 1.29, 95% CI: 1.05-1.58) tanpa bukti bias publikasi.
Namun, penghapusan studi terbesar [15] menghilangkan asosiasi malnutrisi dan
DSS (OR: 0.97, 95% CI: 0. 76-1.25, Gambar 4C) dan bias publikasi (p = 0.12,
Gambar 4D).
Nurisi normal berbanding terbalik dikaitkan dengan DSS di sembilan studi
(OR: 0.87, 95% CI 0.77-0.99) tanpa bukti heterogenitas (p = 0 26, I 2= 21) atau
bias publikasi (p = 0.43). Tidak ada laporan yang secara signifikan menunjukkan
hubungan positif dari faktor ini dengan DSS, sementara satu studi menunjukkan
hubungan negatif dengan DSS [50]. Dua penelitian tidak memberikan definisi
nutrisi yang normal [47,49]; dua studi yang menggunakan berat untuk-tinggi
[50,55], sementara lima lainnya [15,51,52,53,54] menggunakan berat untuk usia
untuk menilai faktor ini. Menghapus subkelompok yang tidak berdefinisi [47,49]
memberikan hubungan yang signifikan dengan DSS (OR: 0.86, 95% CI: 0.760.98) dengan heterogenitas yang sangat rendah (p = 0.42, I2 = 0) dan tanpa bias
publikasi (P = 0.83). Namun, pikiran mengenai sub-analisis dari lima penelitian
menggunakan berat badan-untuk usia masih memberikan OR <1 tetapi hubungan
yang signifikan statistik hilang (OR: 0,92, 95% CI: 0.80-1.05). Selain itu, analisis
sensitivitas menunjukkan bahwa menghapus salah satu dari tiga studi dari Junia et
al [50], Kalayanarooj et al [15], atau Pham et al [55] mengakibatkan hilangnya
asosiasi statistik tetapi OR kurang dari satu (0.05, p, 0. 2).
Obesitas/kegemukan tidak berhubungan dengan DSS dalam delapan studi
(OR: 1.31, 95% CI: 0.91-1.88). Tidak ada bukti heterogenitas atau bias publikasi
ditemukan untuk faktor ini. Satu studi menilai obesitas/kegemukan menggunakan
berat

badan-untuk-tinggi

[50], dua

studi

tidak

mendefinisikan

kriteria

obesitas/kegemukan [47,49], sementara lima penelitian lain menilai faktor ini

menggunakan berat badan-untuk-usia. Menghapus salah satu atau semua
penelitian dari Junia et al [50], Widagdo et al [47], dan Basuki et al [49] tidak
mempengaruhi hasil. Tidak ada efek skor kualitas dan ukuran sampel dari studi
terlibat pada hasil terkumpul yang diobservasi untuk tiga faktor gizi.

Tanda-Tanda Neurologis
Tanda-tanda neurologis didefinisikan sebagai tanda-tanda gelisah, lekas
marah, pusing, mengantuk, pingsan, koma, atau kejang. Meta-analisis dari 15
studi memberikan hasil OR yang tinggi dari 4.66 (95% CI: 1.70-12.8) Dengan
tingkat heterogenitas yang tinggi, analisis subkelompok lima studi di Thailand
mengungkapkan korelasi kuat relatif dengan DSS (OR: 12.7, 95% CI: 6.67-24.3)
tanpa bukti heterogenitas (p = 0.42, I2= 0). Demikian pula, ringkasan tujuh studi
kasus-kontrol menunjukkan hubungan ensefalopati yang sedikit lebih kuat dengan
DSS (OR: 5.31, 95% CI:2.68-10.5) Tanpa bukti heterogenitas (p = 0.25, I2= 24).
Analisis sub-kelompok sembilan studi dengan pendaftaran berturut-turut atau acak
menunjukkan heterogenitas yang tinggi (p, 0.001, I 2= 89) dan non-asosiasi dengan
DSS (OR: 3.13, 95% CI:0.73-13.4). Namun, menghapus studi Kamath et al [56]
menurunkan heterogenitas (p<0.004, I2= 67) dan membuat faktor sangat terkait
dengan DSS (OR: 5.39, 95% CI: 2.13-13.7) Co-variabel lain (kualitas penelitian,
tahun publikasi, tahun perekrutan pasien, studi yang melibatkan pasien DF dalam
kelompok DHF, menegaskan diagnosa demam berdarah, dan kriteria yang berbeda
dari DSS dan DHF) tidak mempengaruhi ukuran efek diringkas atau
heterogenitas. Tidak ada bukti bias publikasi ditemukan untuk faktor ini.
Faktor Pencernaan
Di

antara

faktor-faktor

pencernaan,

muntah/mual

dan

sakit

perut

diidentifikasi sebagai faktor yang terkait untuk DSS pada 14 studi (OR: 1.43, 95%
CI: 1.15-1. 78) Dan 17 studi (OR: 2 26, 95% CI : 1.76-2.89), masing-masing.
Tidak ada bukti heterogenitas ditemukan untuk muntah/mual, sementara bukti
jelas heterogenitas ditemukan untuk sakit perut (p = 0.014, I 2= 48). Analisis
kumulatif sakit perut menunjukkan bahwa delapan studi terkecil cukup untuk
mendapatkan hubungan yang signifikan dengan DSS. Penghapusan satu studi
outlier [57] menghilangkan heterogenitas di studi (p = 0.15, I 2= 27), tapi tidak
secara signifikan mempengaruhi hasil (OR: 1.92, 95% CI: 1.72-2.14) Analisis
sub-kelompok pada studi nyeri perut yang menggunakan kriteria WHO untuk
DSS dan DHF juga memberikan hasil yang homogen, mungkin karena hilangnya

studi outlier [57]. Analisis meta-regresi mengungkapkan peningkatan hubungan

dengan DSS menurut publikasi tahun (p = 0.049) dan skor kualitas (p = 0.004),
menunjukkan kemungkinan perkiraan OR rendah ketika pooling-kualitas rendah
dan studi awal untuk sakit perut.
Tanda-Tanda Perdarahan
Perdarahan gastrointestinal diidentifikasi sebagai faktor asosiasi positif bagi
DSS (pooled OR: 1.84, 95% CI: 1.42-2.39), sedangkan uji tourniquet positif,
perdarahan kulit, petechiae, hematuria, dan hemoptisis tidak terkait setelah
pooling lebih dari 10 studi (Tabel S4). Tidak ada bukti heterogenitas ditemukan
pada 18 studi perdarahan gastrointestinal. Tidak ada hubungan antara DSS dan
ekimosis / purpura dan gusi atau hidung perdarahan ditemukan di delapan dan
sembilan studi, masing-masing, lebih lanjut menunjukkan bahwa kulit dan
mukosa perdarahan tidak terkait dengan DSS.

Tanda-Tanda Kebocoran Plasma

Semua tanda-tanda kebocoran plasma (hemokonsentrasi, efusi pleura, ascites,
hipoalbuminemia, dan hipoproteinemia), dengan lebih dari sembilan studi untuk
masing-masing faktor, sangat terkait dengan DSS setelah penghitungan studi yang
relevan (Tabel 1). Heterogenitas antara analisis sub-kelompok untuk studi efusi
pleura, asites, dan hepatomegali adalah tetap, dan tidak ada efek co-variabel pada
ukuran efek ditemukan pada faktor-faktor tersebut. analisis sub kelompok hanya
untuk hemokonsentrasi di Asia Selatan mengungkapkan homogenitas di 10 studi
tanpa perubahan yang signifikan dari ukuran efek (OR: 1.77, 95% CI: 1.27, 2.46).
Setelah penghapusan dua outlier [58,59] dari 13 studi utama, hasil ringkasan
hipoalbuminemia menjadi homogen tanpa perubahan signifikan dalam OR.
Analisis meta-regresi menunjukkan bahwa penelitian awal dan berkualitas rendah
atau secara signifikan melebihkan hasil OR untuk hypoalbuminemia; namun,
ukuran efek ringkasan tidak berubah secara signifikan setelah mengeluarkan
empat studi awal atau studi kualitas terendah. Bukti bias publikasi ditemukan

untuk efusi pleura menggunakan uji Egger ini (p = 0.007, Tabel 1). Menambahkan
empat studi yang hilang untuk meningkatkan simetri menggunakan metode trim
dan fill Duvall dan Tweedie (efek random) memberi hubungan yang lebih kuat
dengan DSS (pooled OR asli: 10.4, 95% CI: 5.47-19.6; menyesuaikan OR: 15.8,
95% CI: 7.95-31.6).
Peneliti secara lebih lanjut memplot logOR terhadap kategori hematokrit
(Ht). Hasil penelitian menunjukkan bahwa model urutan polinomial pertama
(garis lurus) adalah paling cocok dibandingkan dengan polinomial orde dua,
gelombang sinus, dan model regresi eksponensial. tren dilengkapi menunjukkan
peningkatan dari logOR pada 20.5% (95% CI:4.65-36.36) untuk setiap kenaikan
1% dari Hct (Gambar 5A).
Manifestasi Hepatis
Pooling 26 studi untuk kedua transaminase alanine (ALT) dan aspartat
transaminase (AST) mendapat ringkasan OR 2.15 (95% CI: 1.47-3.15, p, 0.001)
dan 2.08 (95% CI:1.39-3.12, p< 0. 001), masing-masing. Analisis kumulatif
menunjukkan bahwa menghapus setidaknya 11 dan 7 dari penelitian terbesar
adalah langkah yang dibutuhkan untuk mengubah ALT dan AST, masing-masing,
menjadi factor yang tidak terkait dengan DSS, menunjukkan hubungan yang kuat
antara kedua parameter dan DSS. Tidak ada efek dari co-variabel pada hasil OR
dan heterogenitas untuk ALT. Sebuah analisis subkelompok untuk AST di
sembilan studi di Asia Selatan menunjukkan homogenitas tapi dalam efek ukuran
yang identik (OR: 2.19, 95% CI: 1.33-3.61). Ada kecenderungan penurunan OR
untuk AST selama setahun perekrutan dan publikasi tahun studi; Namun, setelah
penghapusan dua studi awal [60,61], efek dari tahun perekrutan dan tahun
publikasi di OR hilang, menunjukkan dua studi awal melebih lebihkan asosiasi
dengan DSS.
Hepatomegali sangat terkait dengan DSS setelah pooling 28 studi yang
relevan (Tabel 1). heterogenitas yang signifikan antara sub-kelompok tetap, dan
tidak ada efek co-variabel pada ukuran efek yang ditemukan. Tidak ada bukti bias
publikasi ditemukan.

Sel Darah
Sebuah asosiasi negatif dari jumlah trombosit darah didemonstrasikan dengan
mengumpulkan 47 studi. Hubungan antara DSS dan jumlah trombosit darah
ditampilkan dalam (Gambar 5B). Berdasarkan F-test dan nilai kriteria informasi
Akaike [37], hubungan antara logOR dan jumlah platelet darah ditafsirkan terbaik
menggunakan persamaan linier dengan kenaikan logOR pada 33.2% (95% CI:
20.3 -46.1) untuk setiap pengurangan 10.000 sel platelet. Sel darah putih dan
leukopenia tidak terkait dengan DSS dalam meta-analisis dari 15 dan sembilan
studi, masing-masing (Tabel S4).
Koagulator
Meta-analisis koagulator menunjukkan hubungan positif antara DSS dan
prolongedprotrombin time (PT) dan activated partial thromboplastin time (APTT).
Satu studi [62] hanya melaporkan rasio risiko dan tidak dapat dikombinasikan
dengan 15 studi lainnya untuk kedua faktor. Namun, penelitian ini juga
menyarankan hubungan positif dengan DSS, sesuai hasilnya dengan dengan
ukuran efek dari 15 penelitian lain. Heterogenitas menghilang setelah melepas dua
outlier mengenai faktor PT [63,64] atau komputasi nilai hanya pada kelompok
bayi/anak-anak, tetapi ringkasan OR tidak berubah. Analisis subkelompok untuk
faktor APTT menunjukkan hasil yang homogen dalam kelompok anak-anak.
Bukti bias publikasi ditemukan menggunakan uji Egger ini (p = 0.017, Tabel 1).
Menambahkan satu studi yang hilang untuk meningkatkan simetri menggunakan
metode trim dan fill Duvall dan Tweedie memberi hasil yang serupa (OR: 5.18,
95% CI:2.19-12.2). Asosiasi terbalik antara DSS dan tingkat fibrinogen ditemukan
di sembilan studi (Tabel 1).
Faktor Virus
Infeksi primer dilaporkan sebagai faktor terbalik terkait dalam dua dari 37
penelitian (Tabel 1). Namun, sebagian besar OR secara konsisten kurang dari satu,
dan poling dari 37 studi memberikan hubungan negatif kuat dengan DSS
(OR:0.47, 95% CI: 0.37- 0.60, p<0.0001) tanpa bukti heterogenitas. Analisis

kumulatif dengan pooling berulang kali setiap kali ada penambahan sebuah studi
baru menurut ukuran sampel menunjukkan hubungan yang signifikan terbalik
didapat tanpa 28 studi terbesar, secara lebih lanjut mendukung hubungan terbalik
yang kuat antara infeksi primer dan DSS. Analisis meta-regresi mengungkapkan
penurunan OR signifikan dari DSS dalam studi yang lebih besar (p-nilai
kemiringan = 0.036), dan tidak ada efek co-variabel lain pada efek ringkasan.
Meta-analisis dari 40 studi untuk infeksi sekunder memberi asosiasi positif
dengan DSS dengan tingkat heterogenitas yang tinggi (Tabel 1). Dalam analisis
sensitivitas, ringkasan OR tidak signifikan dipengaruhi oleh co-variabel dan
ketika tidak memasukkan studi apapun atau enam studi terbesar.
Virus dengue serotipe 2 (DENV-2) ditemukan sebagai faktor yang terkait
untuk DSS (OR: 1.66, 95% CI: 1.09-2.55), sedangkan DENV-1, DENV-3, dan
DENV- 4 tidak signifikan terkait dengan DSS setelah pooling seluruh penduduk.
Heterogenitas signifikan antara studi dari serotipe ditemukan. Namun, analisis
subkelompok pada delapan studi DENV-2 di Thailand menunjukkan hasil
homogen dengan asosiasi sedikit lebih tinggi dengan DSS (OR: 1.99, 95% CI:1.63
2.43), tetapi tidak ada hubungan antara DSS dan DENV -2 di negara lain atau di
semua negara setelah mengecualikan Thailand (Gambar 6).
Pembahasan
Pada Meta-analisis ini menunjukkan penurunan berkelanjutan rasio
DSS/DHF di Asia Tenggara, menunjukkan peningkatan pengakuan klinis dan
manajemen selama periode 40 tahun (Gambar 3). Peningkatan ini mungkin karena
program pendidikan dan pengobatan rehidrasi dini [65]. Pergeseran ke atas dari
usia rata-rata di Asia Tenggara (Gambar 3) dan studi sebelumnya [46]), ditambah
dengan risiko yang lebih rendah dari DSS di usia yang lebih tua [4,66] bisa
menjadi alasan lain untuk penurunan rasio DSS/DHF melebihi periode ini. Telah
diketahui bahwa anak-anak memiliki peningkatan risiko infeksi dengue yang berat
[4,55], mungkin karena kombinasi dari waktu infeksi sekunder, pengembangan
respon imun protektif setelah infeksi dengan empat strain [67], dan peningkatan

kerapuhan mikrovaskuler pada anak-anak muda [68]. Hasil dari 37 studi

memperkuat hubungan negative antara usia dengan DSS.
Gizi yang normal merupakan faktor risiko DSS, sementara kekurangan gizi
merupakan faktor protektif karena aktivasi kekebalan ditekan pada anak-anak
yang kekurangan gizi [12,13,14]. Namun, kedua faktor memiliki efek yang saling
bertentangan pada risiko DSS di studi sebelumnya [15], dan pada semua studi
yang relevan menunjukkan bahwa kekurangan gizi merupakan faktor yang
berhubungan positif bagi DSS, sedangkan gizi yang normal membantu
melindungi terhadap DSS. Namun, asosiasi ini harus ditafsirkan dengan hati-hati,
karena penghapusan satu studi tertentu menyebabkan hilangnya asosiasi statistik
DSS dengan kedua faktor. Dengan demikian, studi prospektif yang terancang baik
menggunakan baik berat badan-untuk-tinggi dan berat badan-untuk-usia untuk
status nutrisional [69] sangat diperlukan untuk mengkonfirmasi hasil ini.
Hubungan antara gender perempuan dan risiko DSS

tidak sepenuhnya

dipahami, tetapi dapat dijelaskan dengan perbedaan gender dalam mencari

perawatan kesehatan serta karakteristik fisik [4]. Beberapa manifestasi dari
gangguan neurologis dan kerusakan hati yang ditemukan sangat terkait dengan
DSS dalam meta-analisis ini, mungkin karena gejala sisa dari shock, peradangan
sistemik, dan invasi virus langsung ke organ [70]. Seperti yang diharapkan, DSS
dikaitkan dengan tanda-tanda kebocoran plasma termasuk hemokonsentrasi, efusi
pleura, asites, hipoalbuminemia, dan hypoproteinemia dalam berbagai tingkatan.
Berdasarkan kurva pas untuk studi yang terlibat, skala logaritma untuk OR
dinaikkan sekitar 20% untuk setiap kenaikan 1% dari Hct.
Khususnya, hanya perdarahan gastrointestinal yang ditemukan terkait dengan
DSS, sedangkan perdarahan kulit dan mukosa lainnya tidak. Trombositopenia
adalah penanda keparahan dengue yang banyak dikenal. WHO baru-baru ini
menyarankan bahwa ''penurunan cepat dalam jumlah trombosit'' adalah tanda
peringatan untuk keparahan DBD [3]. Menggunakan analisis nilai khusus, peneliti
mendemonstrasikan skala logaritma OR untuk DSS dibanding DBD meningkat
33% untuk setiap 10.000 penrunan sel platelet. Studi lebih lanjut pada asosiasi
jumlah platelet kinetis dengan risiko keparahan demam berdarah dianjurkan untuk

mendefinisikan ''penurunan cepat pada jumlah platelet'' dan memprediksi pasien

yang mungkin berkembang keparahannya.
Hasil lebih lanjut mengkonfirmasi asosiasi positif dari DSS dengan infeksi
dengue sekunder, mungkin terkait dengan peran peningkatan antibodi-dependent
di patogenesis DSS. Peneliti menemukan bahwa DENV-2 dikaitkan dengan DSS
di Thailand, tapi tidak di negara lain. Hal ini bisa disebabkan oleh perbedaan
infeksi primer/sekunder, Genotip DENV-2 virulen orang Asia yang beredar di
Thailand [71], faktor etnis, atau studi kecil di negara-negara lain. Studi masa
depan harus menganalisis risiko DSS pada pasien terinfeksi yang terpisah primer
atau sekunder dan secara bersamaan mendeteksi empat jenis DENV.
Salah satu keterbatasan dari penelitian adalah bahwa efek dari infeksi
primer/sekunder, data selama epidemi, penyakit lain yang mendasarinya, dan
pengobatan dini tidak dapat dinilai karena informasi yang terbatas yang tersedia
dalam studi yang disertakan. Kedua, variabilitas dalam desain studi, diagnosis,
pemilihan populasi, dan definisi keparahan [72] bisa membatasi interpretasi hasil.
Selain itu, beberapa faktor, terutama sitokin dan profil lipid, yang ditemukan
terkait dengan DSS, namun jumlah penelitiannya sedikit [11]. Dengan demikian,
hasil untuk faktor-faktor ini harus ditafsirkan dengan hati-hati dan penelitian yang
lebih banyak diperlukan untuk memvalidasi data. Ketiga, mengubah perbedaan
rata-rata standar untuk OR didasarkan pada asumsi bahwa data kontinu memiliki
distribusi logistik [21]. Meskipun metode ini dilaporkan wajar [73], beberapa
kontinyu

bisa memiliki distribusi miring. Namun, analisis

sensitivitas

menunjukkan bahwa secara pooling studi terpisah dengan kategori dan variabel
kontinu, masing-masing, tidak mempengaruhi ukuran efek dan heterogenitas
(Tabel S5). Keempat, hasil dari Gambar 5 ditafsirkan dengan hati-hati karena
'kesalahan ekologi', yang terjadi ketika hubungan antara risiko DSS dengan
faktor-faktor tertentu di studi bisa berbeda dari hubungan dalam penelitian [26].
Keterbatasan lain dari penelitian ini adalah bahwa peneliti tidak bisa menyelidiki
faktor dalam profil waktu di mana faktor dapat berubah dengan cepat sebelum dan
setelah penurunan suhu badan sampai yg normal, berpotensi menyebabkan
heterogenitas yang tinggi di studi.

Kesimpulannya, meskipun beberapa faktor ditemukan memiliki efek

berlawanan, meta-analisis ini mengidentifikasi hubungan yang signifikan antara
21 faktor (termasuk usia, jenis kelamin perempuan, tanda-tanda neurologis,
mual /muntah, nyeri perut, perdarahan gastrointestinal, hemokonsentrasi, asites,
pleural

efusi,

hipoalbuminemia,

hypoproteinemia,

hepatomegali,

tingkat

transaminase alanin dan aspartat transaminase, thrombocytopenia, protrombin

time, activated partial thromboplastin time, tingkat fibrinogen, infeksi
primer/infeksi sekunder, dan DENV-2) dan DSS. Hasil ini dapat meningkatkan
pemahaman tentang epidemiologi, manifestasi klinis, dan patogenesis DSS.

Informasi pendukung
Checklist S1 PRISMA 2009 checklist.
(DOC)
Method S1 Format of data extraction.
(DOC)
Table S1 Scoring system for quality assessment of selected studies.
(DOC)
Table S2 Characteristic of studies included in this meta-analysis.
(DOC)
Table S3 Factors t hat w as only investigated in one study or several studies
that cannot be extracted. The association of the f actor with D SS was d
erived from the original study.
(DOC)
Table S4 Meta-analysis of DSS with factors that were investigated in at least
two studies. Pooled odds ratios (OR) with corresponding 95% confidence
intervals (95%CI) of the published results were calculated where more than
one study had investigated the factor.
(DOC)
Table S5 Sensitivity and sub-analysis of co-variables on the effect size and
heterogeneity.

(DOC)
Acknowledgments
We thank Dr. Richard Culleton from Malaria Unit, Institute of Tropical Medicine,
Nagasaki University, Nagasaki, Japan, for his help in editing the manuscript.
Author Contributions
Conceived and designed the experiments: NTH TVG KH. Performed the
experiments: NTH TVG DHDT. Analyzed the data: NTH TVG DHDT MK TTH
JZ KH. Contributed reagents/materials/analysis tools: NTH TVG DHDT MK
TTH JZ KH. Wrote the paper: NTH TVG KH.

Daftar Pustaka
1. Gibbons RV, Vaughn DW (2002) Dengue: an escalating problem. Bmj
324:15631566 .
2. WHO (1997) World Health Organization. Dengue haemorrhagic fever:Dia
gnosis, treatment, prevention and control. Geneva: World Health Organization.
3. WHO (2009) World Health Organization. Guidelines for diagnosis, treatment,
prevention and control; Organization WH, editor. Geneva: World Health
Organization.
4. Anders KL, Ng uyet NM, Chau NV, Hung NT, Thuy TT, et al. (2011)
Epidemiological factors associated with dengue shock syndrome and mortality
in hospitaliz d dengue patients in Ho Chi Mi nh City, Vietnam. Am J Trop
Med Hyg 84: 127134.
5. Gubler DJ (2011) Dengue, Urbanization and G lobal ization: The Unholy
Trinityof the 21(st) Century. Trop Me d H ealth 39: 311.
6. Wilder- Smith A, Ooi EE, Vasudevan SG, Gub ler DJ (2 010) Update on
dengue: epidemiology, virus evolution, antiviral drugs, and vaccined
evelopment. CurrInfect Dis R ep 12: 157164.

7. Kalaya narooj S (2011) Clinical Manifestations and Management of

Dengue/DHF/D SS. Trop Me d H ealth 39: 8387.
8. Al -Muhandis N , Hunter P R (2 011 ) The value of educational message
sembedd ed in a community-based approach to combat dengue Fever:
asystematic review and metaregression analysis. PLoS Negl Trop Dis 5: e12
78.
9. Martina BE, Koraka P, Osterhaus AD (2009) Dengue virus pathogenesis: an
integrated view. Clin Micro biol Rev 22: 564581.
10. Ha TT, Huy NT, Mur ao LA, Lan NT, Thuy TT, et al. (2011) Elevated levels of
cell-fr ee circulating DNA in patients with acute deng ue virus infection.
PLoSOne 6: e2596 9.
11. Srikiat khachorn A, Green S (2010) Markers of dengu e disease sever ity.
CurrTop M icrobiol Immu nol 338: 6782.
12. McBrid e W J, Bielefeldt-Ohman n H (2000) Dengue viral infections;
pathogenesis and epidemiology. Microbes Infect 2: 104110 50.
13. Ranjit S, Kissoon N (2011) Dengue hemorrhagic fever and shock syndromes.
PediatrCrit Care Med 12: 90100.
14. Guzman MG, Halstead SB, Artsob H , Buchy P, Farrar J, et al. (2010) Dengue:
a continuing global threat. Nat Rev Micro biol 8: S716.
15. Kalaya narooj S, Nimmannitya S (2005) Is dengue severity related to
nutritionalstatus? Southeast Asian J Trop Med Publ ic Health 36: 378384 .
16. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C , G otzsche PC, et al. (2009) The
PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of
studies that evaluate health care interventi ons: explanation and elaborat ion.
JClinEpidemiol 62: e134.
17. Lan NT, Hirayama K (2011) Host genetic susceptibility to severe dengue
infection. Trop Med H ealth 39: 7381.
18. Nguyen TP, Kikuchi M , V u TQ, Do QH, Tran TT, et al. (2008) Protective and
enhancing HLA alleles, HL A-DRB1*0901 and HLA-A*24, for severe forms
of dengue virus infection, dengue hemorrhagic fever and dengue shock
syndrome. PLoS Negl Trop Dis 2: e30 4.

19. Pai M , M cCulloch M, Enanoria W, Colford JM, Jr. (200 4) Systemat ic

review s of
diagno stic test evaluat ions: W h ats behi nd the scenes? ACP J C l u b 141: A11
13.
20. Wells GA, Shea B , O Co nnell D, Petersen J, Welch V, et al. (2010) The
Newc astle-Ottawa S cale (NOS) for assessing the quality of nonrando mized
studies in meta-anal yses. . h ttp: //wwwohrica/p rograms/clinical _epidemiology /
oxfordhtm.
21. Borenst ein M, Hedges LV, Higg ins JPT, Rothstei n H R (2009) Introduc tion
to
Meta-Anal ysis. Chapter 7: Converti ng Am ong E ffect Sizes: John W iley and
Sons, L td, Chicheste r, UK.
22. B orenst ein M, Hedges LV, Higgins JPT, Rothstein HR (2005) Comprehens
ive
meta-analy sis version 2. Eng lewood, NJ: B ios tat.
23. Munafo MR, Flint J (200 4) Meta- analysis of genetic association studies.
Trend s
Genet 20: 439444.
24. Z intzara s E , L au J (2 008) Synthesis of gen etic associat ion studies for p
ertinen t
gene-dis ease associations requires appropriate methodo logical and statistical
approaches. J C lin Epidemiol 61: 634645.
25 . Hi ggi ns JP, T hompson S G, De eks JJ, Alt man DG ( 2003) Mea suri n g
inconsistenc y in meta-anal yses. Bmj 327: 557560.
26. Thompso n SG, Higgins JP (2002) How shou ld m eta-reg ression analyses be
undertake n and int erpreted? Stat Med 21: 15591573.
27. B egg CB, Mazum dar M (1994) Operating characteri stics of a rank
correlation
test for publication bias. Biometri cs 50: 108811 01.
28. P eters JL, Sutto n A J, Jones DR, Abrams KR, Rushton L (200 6 ) Compari
son of

two m ethods to detect publication bias in meta-analy sis. Jam a 2 95: 676680.
29. E gger M, Davey Smith G, Schn eider M, Minder C (1997) B ias in metaanaly sis
detected by a simple, graphical test. Bmj 315: 629634.
30. Duval S, Twe edie R (2000) Trim and fill: A simple funne l-plot-based method
of
testing and adjusting for public ation bias in meta-anal ysis. Biometrics 56: 455
463.
31. M engoli C, Cruc iani M , B arnes RA, Loeffler J, Donn elly JP (2009) Use o f
PCR
for diagno sis of invasive aspergill osis: system atic review and m eta-analy sis.
Lancet Infect Dis 9: 8996.
32. P erneger TV (199 8) Whats wrong w ith Bonferro ni adjustments. Bmj 316:
1236
1238.
33. N akagawa S (2004) A farewell to Bonferroni: the probl ems of low statisti cal
power and p ublic ation bias. Behavioral Ecology 15: 10441045 .
34. G reenland S , L ongne cker MP (199 2) M ethods for trend e stimatio n from
summarize d dose-response dat a, with applications to met a-analysis.
Am J Epidemiol 135: 13011309 .
35. Irving HM, Samokhval ov AV , R ehm J (2009) A lcohol as a risk factor for
pancrea titis. A system atic review and m eta-anal ysis. Jop 10: 387392 .
36. B agiella E, Sloan RP, Heitjan DF (2000) Mixed-effects models in p
sychophys-iology. Psychophysiolo gy 37: 1320.
37. A kaike H (1974) A n ew look at the statistical model iden tification. IEEE
Transac tions on A uto matic Co ntrol 19: 716723
38. G laziou P, Chung ue E, Gestas P, Soulignac O, Couter JP, et al. (1992) D
engue
fever and dengue shock syndrome in Fren ch Polynesia. Southea st A sian J T rop
Med P ublic Health 23: 531532.
39. K i ttigul L , P itak arnjan akul P , Sujira rat D, Siri pani chgon K (2 007) The

differe nces of clinical manifestat ions and laboratory findings in children and
adu lts with dengue virus infec tion. J Clin Virol 3 9: 7681.
40. H anafusa S, Chanyasanha C, Sujirarat D, Khuank hunsathid I, Yaguchi A , et
al.
(2008) Clinical features and differences between child and adult d eng u e
infections in R ayong P rovince, southeast Thailand. Southeast Asian J T rop M e
d
Public Health 39: 252259.
41. Balmase da A, Hammond SN, Perez MA, Cuadra R, Solano S, et al. (200 5)
Sh ort r eport : as ses smen t of t he Wor ld Heal th O rg ani zati on sc hem e fo r
classificatio n of d e n gue severity in Nicaragua. Am J T rop M ed Hyg 73: 1059
1062.
42. N imma nnitya S, Halstead SB, Co hen SN, Margiotta MR (196 9) D engue
and
chikunguny a vir us infection in man in Tha iland, 19621964. I. Obser vations on
hospitaliz ed patients with hemorrhag ic fever. Am J T rop Med Hyg 18: 954971.
43. C ox DR (200 6) Combination of data. In Encyclop edia of S tatistical
Sciences,
2nd edn (eds S. . Kotz, C. B. . R ead, N. . B alakrishnan and B . . Vidakovic).
Hoboke n: Wiley. 10741081.
44. Higgin s JP, Thompso n SG (2002) Quanti fying h eterogene ity in a m etaanal ysis.
Stat Med 21: 15391558.
45. Palm a S , D elgado-R odriguez M (2005) Assessm ent of p ublic ation bias in
meta-analyses of cardiov ascular diseases. J E pidemiol Commun ity Health
59: 864
869.
46. Cumm ings DA, Iam sirithaworn S , L essler JT, M cDe rmott A, Prasanth ong
R, et
al. (2009) The impact of the demog raphic transition on d engue in Thailand:
insigh ts from a statistical analysis and m athema tical modelin g. PLoS Med 6:

e100013 9.
47. Widagd o (200 8) B lood zinc levels and clinical severity of de ngue
hemorrhagic
fever in children. S outheast Asian J T rop Med P ublic Health 39: 610616.
48. Kabra SK, Jain Y, Pandey RM, Mad hulika, Singhal T , et al. (1999) Dengue
haemo rrhagic fever in children in the 1996 Del h i ep idemic. Trans R Soc T rop
Med H yg 93: 294298 .
49. Basuki PS (2 003) A glance at the von Wil lebrand factor in dengu e virus
infectio n.
Southea st Asian J T rop Me d Public Health 34: 559563.
50. Junia J, G arna H , S etiabudi D (2007) Clinica l risk facto rs for deng u e
shock
syndrom e in children. P aed iatrica Indonesiana 47: 711.
51. Tantrac heewathorn T, Tantrache ewathorn S (200 7) Risk factors of de ngue
shock synd rome in children. J Med A ssoc Thai 90: 272277.
52. Dew i R, T umb ela ka AR , S jar if DR (2 006 ) C li nica l fea tu res of de
ngue
hemorrhag ic fever and risk facto rs of shock event. Paediatr ica Ind onesiana 46:
144148.
53. Ngu yen TH, Nguyen TL, Lei HY, Lin YS, Le BL, et al. (2005) Association
betwe en sex, nutri tional status, severity of deng ue hem orrhagic fever, and
immune status in infants with dengue hemorrhagic fever. Am J T rop Med H yg
72: 370374.
54. Kan EF, Rampeng an TH (2004) Factors associated with shock in childre n w
ith
dengu e hemorrhagic fever. Paediatrica In donesiana 44: 171175 .
55. Pham TB, Ng uyen TH, Vu TQ, Ngu yen TL, Malvy D (2007) [Predictive
factors
of dengu e shock synd rome at the children Hospi tal No. 1, H o-chi-M inh City,
Vietnam ]. Bull S oc Pathol Exot 100: 4347.
56. Kamat h SR, Ranjit S (200 6) C linical features, compli cations and atypical

manifestat ions of childre n w ith sever e forms of de n gue hemorrhagic fever in

South India. Indian J P ediatr 73: 8 89895.
57. Khan EF, Rampe ngan TH (2004) Fact ors assoc iated wit h shock in childre n
w ith
dengu e hemorrhagic fever. Paediatrica In donesiana 44: 171175 .
58. Ray G , Kumar V , K ap oor AK, Dutta AK, Batra S (1999) Status of antioxid
ants
and other biochem ical abnormalities in childre n w ith dengue fever. J T rop
Pediatr 45: 4 7
59. Nimmannitya S (1987) Clinic al spectrum an d management o f d en gue
haemo rrhagic fever. Southea st Asian J T rop Med Public Health 18: 3 92397.
60. C ohen SN , H alstead SB (1966) Shock associat ed with deng ue infectio n. I.
Cl in ic al an d ph ys i ol o gi c m a ni fe st a t io ns of de ng ue he mo r rh ag ic fe
ve r i n
Thailand, 1964. J P ediatr 68: 448456.
61. P ongpanich B, Bhanchet P, Phanichyak arn P, Valyasevi A (1973) S tudies on
dengue h em orrhagic fever. Clinical study: an eva luation of steroids as a
treatmen t. J M ed Assoc Thai 56: 614.
62. Chuansu mrit A, Puripokai C, Butthep P, Wongtiraporn W , S asanakul W , et
al.
(2010) Laborat ory predictors of deng u e shock syndrome during the febrile
stage.
Southea st Asian J T rop Med Public Health 41: 3 26332.
63. Chongsri sawat V, Hutagalung Y, Poovoraw an Y (2009) L iver function test
results and outcomes in children wit h acute liver failure due to dengue infection.
Southea st Asian J T rop Med Public Health 40: 4 753.
64. Nguyen TH, Lei HY , Ngu yen TL, Lin YS, Huang KJ, et al. (2 004) Dengue
hemorrhag ic fever in infants: a study of clinical and cytokine p rofiles. J Infect
Dis
189: 221232.
65. H arris E, Per ez L , Phares CR, Per ez Mde L, Idiaquez W, et al. (2003) F luid

intake and decreased risk for hospitaliz ation for deng ue fever, Nicaragua. Emerg
Infect Dis 9: 10031006.
66. Guzman MG, Kouri G, Bravo J, Valdes L, Vazque z S , et al. (2002) Effect of
age
on outcome of secondary dengue 2 infec tions. Int J Infect Dis 6: 118124.
67. H alstead SB (200 7) Dengue. La ncet 370: 16441652 .
68. G amble J, B ethell D, Day NP, Loc PP, Phu NH, et al. (2000) Age-relat ed
changes in microvascular permea bility: a signif icant factor in the susceptibility
of
children to shock ? C lin Sci (Lond) 98: 211216 .
69. WHO ( 1999) W orld Healt h Organization. Management of severe
malnutr ition: a manual for phys icians and other senior health workers
70. Murthy JM (201 0) Neur ological complication of de ngue infec tion. N eurol
India
58: 581584.
71. K yle JL, H arris E (2 008) G lobal spread and p ersistence of dengu e . Annu
Rev
Microbiol 62: 7192.
72. S rikiatkhac horn A, Gibbons RV, Green S, Libraty DH, Thomas S J, et al.
(201 0)
Dengue hemorrhag ic fever: the sensitivity and specificity of the w orld health
organiza tion definit ion for identifica tion of severe cases of dengue in Thailand,
19942005. Clin Infect Dis 50: 11351143.
73. da C osta BR, Rutjes AW, Johnston BC, Reichenbach S, Nuesc h E , et al.
Methods to conv ert continuo u s outcomes into odds ratios of treatm ent response
and numbers needed to treat: meta-epidemio logical study. Int J E p idemiol 41:
14451459.