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INTRODUZIONE ALLEPIDEMIOLOGIA
Per esempio, il trovare con una analisi descrittiva che le donne che non hanno mai contratto
matrimonio sono pi inclini al cancro alla mammella porta a investigare sul perch questo
dovrebbe accadere. Forse i fattori causali sono legati a caratteristiche della riproduzione,
come ad esempio la mancanza di un qualche tipo di protezione che potrebbe essere conferita
dallallattamento al seno.
Sono stati fatti molti studi relativi a queste problematiche nellambito dellepidemiologia del
tumore al seno.
In generale, i fattori studiati dipendono dalla particolare malattia in questione e dalle ipotesi a
priori. Esempi tipici potrebbero essere lesposizione agli inquinanti atmosferici, gli stili di
vita particolari (come abitudine al fumo o specifiche abitudini alimentari) e le caratteristiche
biologiche (come il livello di colesterolo e la pressione del sangue).
Ci riferiremo a un qualunque potenziale agente eziologico sotto studio come a un fattore di
rischio per la malattia di interesse. E evidente in questo caso che per alcune patologie,
tipicamente nelle infettive, un fattore di rischio diventa anche unico agente causale di
malattia, mentre in altri fenomeni morbosi ( lesempio delle malattie tumorali) non emerge
in modo chiaro ed univoco un solo agente causale ma una molteplicit di agenti che pesano in
modo differente nel determinare una specifica malattia.
1)
PATOLOGIA
AMBIENTE CIRCOSTANTE
Per i successivi 2000 anni le cause delle malattie, pur sottoposte ad attente osservazioni,
non furono mai oggetto di indagini analitiche.
2)
3)
4)
Ma il primo vero EPIDEMIOLOGO moderno John Snow, medico inglese che apr la
grande tradizione della medicina preventiva anglosassone svolgendo, in due occasioni, a
met del XIX secolo, indagini epidemiologiche sul colera quando ancora non ne era noto
lagente etiologico.
John Snow, nella prima epidemia del 1857 osserv che tutti i casi erano distribuiti attorno ad
una sola delle numerose pompe erogatrici di acqua potabile della City londinese.
Da qui dedusse il possibile ruolo dellacqua nella diffusione della malattia e, ordinando la
chiusura della famosa Broad street pump, riusc a porre fine allepidemia e ad identificare
lacqua stessa come veicolo di trasmissione dellancora sconosciuto agente eziologico del
colera.
Alcuni anni pi tardi, un altro episodio di colera colp soltanto i quartieri meridionali della
citt; grazie alle nozioni precedentemente acquisite, Snow concluse brillantemente la sua
indagine epidemiologica, non solo scoprendo che la maggior parte dei contagiati era stata
rifornita di acqua potabile dalla Southwark and Vauxhall Company, ma risalendo anche alle
modalit del contagio: e cio al fatto che questultima impresa di distribuzione attingeva
lacqua dal Tamigi, contaminata dalle fognature, alla sua uscita dalla citt, mentre la societ
concorrente, la Lambeth Company, tra i clienti della quale si erano registrati solo pochi casi
di colera, la attingeva allentrata della citt.
Questo esempio, oltre a testimoniare come gi nel XIX secolo, pur in possesso di mezzi
scarsissimi (mancanza di registri, censimenti, ecc.) si era tentato lo studio di varie malattie, ci
fa capire come lindagine epidemiologica non richieda la conoscenza dellagente eziologico
ma cerchi piuttosto di fornire indizi per individuarlo; infatti, non passarono molti anni dagli
studi di Snow che Robert Kock giunse allisolamento, proprio dallacqua, del Vibrio
cholerae.
5)
L'EPIDEMIOLOGIA MODERNA
GUERRA MONDIALE)
(DOPO
LA
SECONDA
Arriviamo cos all'epidemiologia moderna. Nascono sin dal 1948 i primi trials clinici
strutturati ( di questo anno larticolo sullefficacia degli antibiotici nel trattamento della
tubercolosi) ovvero i primi studi epidemiologici sperimentali che tanto peso avranno per la
farmacologia moderna e per le evidenze di efficacia di interventi di natura terapeutica o di
tipo diagnostico.
Cambia inoltre il campo di azione dellepidemiologia con i lavori del medico Richard Doll e
dello statistico Austin Bradford Hill (1954) che fondano lepidemiologia delle malattie
cronico-degenerative. Daltronde le nuove terapie contro gli agenti infettivi che hanno
determinato il drastico abbattimento della mortalit per le malattie infettive nei paesi
occidentali, associate alle migliorate condizioni di vita hanno permesso un allungamento
della vita media spostando lattenzione dellepidemiologia proprio verso quelle patologie
tipiche dellet avanzata classificabili in due grandi categorie: i tumori e le malattie del
sistema cardiocircolatorio.
Gli anni 70 ed 80 vedono invece lo sviluppo dellepidemiologia ambientale; pi
recentemente (anni 90), infine, lepidemiologia si mette al servizio della nuova rivoluzione
culturale del mondo medico che fa della medicina basata sulle evidenze il vero cavallo di
battaglia. Attualmente linteresse sulla genetica, in particolare sulla mappatura del genoma,
ha spinto parte degli epidemiologi verso una nuova ed interessantissima branca:
lepidemiologia molecolare.
IN QUESTO PERIODO L'EVOLUZIONE DELL'EPIDEMIOLOGIA E' ANDATA DI
PARI PASSO CON UNA SEMPRE MAGGIORE APPLICAZIONE:
DELL'INSORGENZA
DELLE
MALATTIE
NELLA
DELLE
CONDIZIONI
DETERMINANO"
DEI
FATTORI
CHE
LE
CONOSCITIVO
DI INTERVENTO
IN PARTICOLARE L'EPIDEMIOLOGO:
1. osserva il fenomeno oggetto di studio
7. stima l'impatto di utilizzazione, a fini preventivi, dei risultati della propria ricerca
8. valuta l'impatto reale, sulla popolazione, delle misure adottate sulla base delle sue
conclusioni
A)
DESCRIVERE
FREQUENZA EVENTI
DISTRIBUZIONE EVENTI
B)
VERIFICARE
EVENTUALI
ASSOCIAZIONI
TRA
CARATTERISTICHE INDIVIDUALI O FATTORI DI RISCHIO E
FENOMENI MORBOSI
2)
RAPPORTI
3)
PROPORZIONI
4)
TASSI
5)
ODDS
Per presentare i dati ai fini epidemiologici occorre sempre mettere in relazione il numero di
eventi
(NUMERATORE)
con
la
popolazione
alla
quale
casi
appartengono
RAPPORTI
Esprimono la relazione tra due quantit indipendenti tra loro; sono rappresentati da una
frazione in cui il numeratore non incluso nel denominatore (ad es. rapporto uomini/donne,
numero di morti da traffico per 100.000 veicoli circolanti, rapporto litri di latte prodotti su
popolazione bovina censita).
PROPORZIONE
E' un tipo di rapporto particolare in cui il numeratore sempre incluso nel denominatore e
quindi indica una relazione quantitativa tra una parte ed il tutto. Il risultato pu assumere
valori da 0 ad 1, ovvero, se espresso in percentuale da 0% a 100%. Non ha mai una relazione
con il tempo.
ODDS
Rappresenta il rapporto tra la probabilit di un evento (successo) e la probabilit del non
evento (fallimento). (ad es. numero nati maschi su numero nati femmine, numero di parti a
termine su numero di aborti).
TASSI
Il tasso un tipo particolare di proporzione che introduce la variabile tempo quale
caratteristica essenziale. Con il tasso si intende indicare il numero di eventi che si sviluppano
in una popolazione specifica durante un determinato periodo di tempo (t).
LA PREVALENZA E L'INCIDENZA
Rappresentano le due pi importanti misure di frequenza degli eventi in epidemiologia e sono
l'analogo dei tassi di mortalit nell'ambito della morbosit (tassi di morbosit).
In termini generali nei tassi di morbosit il numeratore rappresentato dal numero di casi di
una specifica patologia mentre al denominatore viene riportata la popolazione che esposta
al rischio di contrarre quella malattia.
PREVALENZA
a)
(t0)
Considera ed analizza l'evento in uno specifico istante. In altre parole, viene calcolata
in un unico momento di osservazione e stima la probabilit di un individuo di essere un
caso in un certo momento (t0).
10
10 K
b)
Questa misura pu sostituire altre misure di frequenza quando impossibile definire lepoca
esatta di inizio della malattia (es. alcune patologie psichiatriche).
Nel numeratore vengono inclusi i casi di malattia gi iniziati prima del tempo t0 ma ancora in
corso al tempo t0, e i casi che insorgono nello stesso intervallo.
La prevalenza di periodo una misura efficiente se la popolazione fissa, cio costante in
quantit e qualit dei soggetti e se il denominatore rimane costante nel tempo t, altrimenti
di scarso valore.
11
La prevalenza fornisce, quindi, uno spaccato della popolazione in un certo momento di tempo
indicando la proporzione di individui malati, ma non ci d alcuna informazione sulla velocit
con cui compaiono nuovi casi in seno alla popolazione. La misura di frequenza che stima la
velocit del cambiamento dello stato di salute della popolazione lincidenza.
L'entit della prevalenza di una malattia dipende dall'incidenza visto che una maggiore
frequenza di nuovi casi tender ad aumentare il numero di casi esistenti; inoltre la prevalenza
dipende dalla durata della malattia.
Guarigioni
Incidenza
SERBATOIO DELLA
PREVALENZA
Morti
12
Diminuito da:
Durata pi breve della
malattia
Aumentato da:
Maggiore
malattia
Diminuzione di nuovi
casi
(diminuzione incidenza)
Immigrazione
sane
persone
durata
della
Emigrazione casi
Immigrazione di casi
Emigrazione di persone
sane
Immigrazione di persone
suscettibili
Miglioramento
delle
capacit diagnostiche
13
INCIDENZA
L'INCIDENZA considera il numero di nuovi eventi in una popolazione in un
determinato periodo di tempo.
In pratica mentre la prevalenza descrive la proporzione di individui di una popolazione affetti
da una malattia in uno specifico momento, l'incidenza descrive la velocit di spostamento
dallo stato di salute allo stato di malattia.
Per contare quante persone si ammalano bisogna definire larco di tempo durante cui
osserveremo lintero gruppo.
Ovviamente negli studi epidemiologici in cui lo scopo quello di indagare i fattori di rischio
o le cause delle malattie ovvero di studiare l'efficacia delle misure preventive, l'interesse
focalizzato sullo spostamento degli individui dallo stato di salute allo stato di malattia.
Il denominatore a cui rapportare i casi sar diverso a seconda che noi siamo interessati ad
ottenere una stima del rischio individuale di ammalarsi dei soggetti esaminati, oppure ad
ottenere una stima complessiva della velocit con cui parte del gruppo esaminato passa da
uno stato di salute ad uno di malattia.
Nel primo caso l'incidenza espressa come Incidenza Cumulativa (IC) e nel secondo
come tasso di Densit di Incidenza (DI):
a)
14
Sia il numeratore che il denominatore includono esclusivamente individui che all'inizio del
periodo erano sani (liberi dalla malattia) e che pertanto sono a rischio di contrarre la malattia.
Quindi:
Il rischio rappresentato da una proporzione, adimensionale e indica la probabilit di un
individuo di ammalarsi di una certa malattia in uno specifico lasso di tempo
(condizionatamente al fatto che il soggetto non si perda allosservazione o non muoia per
qualsiasi altra causa durante lo stesso periodo).
15
b)
TASSO D'ATTACCO
Solitamente calcolato nel corso di analisi di patologie infettive; il rapporto tra nuovi casi
di malattia in un tempo t (in genere periodo massimo di incubazione) e la popolazione a
rischio (esposti al contagio).
PRIMARIO
SECONDARIO
ATTENZIONE:
Nella proporzione che esprime il rischio, il denominatore linsieme degli individui che sono
potenziali casi di malattia, cio la popolazione esposta al rischio di ammalarsi, allinizio del
periodo di osservazione (popolazione candidata).
Questo tipo di incidenza misura la probabilit intesa in senso classico come rapporto tra il
numero di eventi (casi di malattia) verificatisi e tutti gli eventi possibili, e la formula generale
:
La bont della stima del rischio di ammalarsi subordinata al fatto che i soggetti non
vengano perduti di vista durante il periodo di osservazione.
Poich questa misura una probabilit condizionata al non verificarsi di altri eventi (perdita
allosservazione), IC una buona stima dellincidenza in periodi t1-t0 abbastanza brevi in cui
la popolazione assimilabile ad una coorte fissa, cio quando alla fine dello studio, di ogni
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Incidenza Cumulativa
Per le malattie croniche con lungo periodo di latenza come i tumori, l'incidenza cumulativa
pu essere calcolata su base anche quinquennale, decennale e ventennale, mentre per le altre
malattie pi comuni si preferisce la base annua.
Un altro problema che riguarda l'incidenza cumulativa dato dal fatto che, qualora si tratti di
malattie comuni ed a rapida guarigione (influenza, raffreddore), uno stesso soggetto potrebbe
ammalare due volte nel periodo di tempo considerato e portare un ipotetico rischio totale ad
un valore superiore ad uno, in che non avrebbe alcun senso logico.
In questo caso particolare, il valore dell'incidenza si riferirebbe al numero di eventi e non al
numero di persone che ammalano rispetto a quelle a rischio.
Salvo precisazione contraria, IN TUTTI GLI STUDI SI CONSIDERA SOLITAMENTE
L'INSORGENZA DEL PRIMO EVENTO.
17
c)
DENSITA' DI INCIDENZA
Se la popolazione non solo pu perdere soggetti ma anche acquistarne durante il
periodo di studio, allora stimare il rischio individuale pu essere inutile.
Per, poich le dimensioni della popolazione cambiano continuamente e noi non sempre
siamo in grado di esprimerle istante per istante come funzione matematica del tempo,
dobbiamo descrivere linsorgenza dei casi come densit media di incidenza di un
determinato intervallo di tempo (come per la velocit, in cui, non essendo in grado di
misurare lo spazio percorso in un istante, parliamo quasi sempre di velocit media in cui
tutto lo spazio percorso viene rapportato al tempo).
La Densit di Incidenza, quindi, misura la concentrazione di nuovi casi di malattia in
uno spazio le cui dimensioni sono popolazione a rischio e tempo.
Graficamente la densit di incidenza pu essere rappresentata come in figura 2, in cui le
dimensioni della popolazione sono poste in grafico in relazione al tempo. Larea sotto la
curva lo spazio (popolazione-tempo) in cui si osservano i nuovi casi di malattia
(rappresentati dai punti neri). La densit con cui si distribuiscono i punti, nello spazio,
rappresenta la misura di frequenza.
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Densit di Incidenza
Il denominatore dato dalla somma di tutti gli intervalli di tempo t a rischio individuali per
ognuno degli N soggetti della popolazione.
In termini matematici:
Popolazione Tempo t i
i 1
Se invece la popolazione sufficientemente stabile tanto da assumere che tutti i soggetti
siano stati esposti al rischio di sviluppare la malattia per lintero periodo di osservazione
( t), allora:
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Popolazione Tempo N (t )
Figura 2 Legenda:
X = momento di insorgenza della malattia
__ = malattia in corso
-- = senza la malattia
Soggetto n 10 --------------------------------------------------------------------X____
9 ----------X________________________________
8 --------------------------------------------------------------7 -------------------X_________________________________
6 ______________________________
5 -------------------------------------------------4 ----X_________________________
3 --X__
2 ----------------------------------------------------------------------------1 -------X_____________________________________________
________________________________________________________________
0 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
momenti di osservazione (ad es. giorni)
Nellesempio proposto nella Figura 2 (area tratteggiata) la DI viene calcolata dal rapporto tra
i 2 casi verificatisi nellintervallo 2-4 e il numero di persone osservate e il tempo di
osservazione (ad esempio in giorni).
20
6) come il n 1 e il n 4;
7) si ammala il giorno 3 e quindi viene registrato nella nostra osservazione come un caso
(viene incluso nel numeratore); contribuisce al denominatore per tutto il tempo in cui
stato a rischio di ammalarsi, quindi il giorno-persona, prima di diventare un caso;
8) come il n 2 e il n 5;
9) si ammala proprio allinizio del primo giorno di osservazione per cui viene registrato
come un caso, ma non contribuisce al denominatore perch, rispetto allosservazione, il
suo tempo a rischio zero;
10) si ammala dopo il giorno 4 per cui viene contato come il n 2, il n 5 e il n 8.
Il conto totale : 2 casi / 9 giorni-persona = 0.22 casi per ogni giorno-persona.
In pratica con la DENSITA' DI INCIDENZA il numero totale di individui che passano dallo
stato di salute a quello di malattia durante il periodo di osservazione il risultato di tre
fattori:
1)
2)
3)
ATTENZIONE:
LA
(DINAMICA).
21
La scelta di quale misura di incidenza adottare (stima del rischio o stima del tasso) dipende
dagli scopi che lo studio si prefigge: il rischio idoneo a predire la malattia nel singolo
individuo e il tasso pi corretto per saggiare ipotesi eziologiche.
In questultimo caso, il tasso indicato soprattutto quando si studiano malattie con un lungo
periodo di latenza, per cui il periodo di rischio a cui deve essere esposta la popolazione
molto esteso e il periodo di osservazione per ciascun soggetto nello studio rappresenta solo
una parte del tempo totale in cui lindividuo a rischio di ammalarsi.
Quando invece il periodo di osservazione copre tutto il periodo di rischio (ad esempio, un
follow-up in unepidemia) allora le inferenze causali possono essere fatte utilizzando stime
del rischio, anzich del tasso.
Per comprendere meglio la differenza tra tassi e rischi possiamo fare un esempio:
Se vogliamo misurare lincidenza dellepatite virale A nella stessa comunit (data la mortalit
sopra descritta) e abbiamo osservato 28 casi durante lanno, dovremmo togliere i casi, mano a
mano che si verificano, dal denominatore popolazione a rischio, dato che lepatite virale A
conferisce limmunit.
22
Assumendo ancora che i casi siano distribuiti in modo uniforme lungo lanno, il
denominatore del tasso di incidenza
23
Si gi affermato che la prevalenza dipende dall'incidenza e dalla durata della malattia. Una
tale associazione pu essere espressa in modo sintetico come segue:
P/(1 - P) = DI x D
in situazione di stabilit
P = DI x D
L'incidenza cumulativa dipende dal tasso di incidenza e dalla lunghezza del periodo di rischio
ed influenzata dalla mortalit per malattie diverse.
CI = DI x t
La relazione tra Incidenza, Prevalenza e Durata della malattia pu fornire utili indicazioni ai
pianificatori in sanit pubblica per predire le necessit future di strutture e servizi sanitari,
come ad esempio quando lincidenza di un certo tipo di malformazione congenita come la
spina bifida ed il tempo medio di sopravvivenza dei bambini affetti sono note.
Legenda:
(1-P) = soggetti liberi dalla malattia
CI = Incidenza Cumulativa
DI = Densit di Incidenza
t = periodo di rischio
D = Durata della malattia
P = Prevalenza
24
Il tasso di mortalit dovuto ad una specifica malattia calcolato come il rapporto tra il
numero di morti per quella causa specifica e il numero di persone esposte al rischio di morire
per la specifica malattia.
Analogamente allincidenza:
Tasso di Mortalit
Il denominatore, per, diverso da quello usato per il calcolo dellincidenza perch include
non solo i sani, ma anche coloro che si sono ammalati della malattia in questione (che sono a
rischio di morire), mentre lincidenza doveva tenere conto solo dei sani.
Il tasso di letalit dovuto ad una malattia stimato dallo stesso rapporto, ma nel
denominatore la popolazione costituita dalle persone affette dalla malattia considerata.
Nellanalisi della mortalit per malattie croniche bene tenere presente che il tasso osservato
per una specifica malattia influenzato dalla presenza di altre cause di morte che competono
con la malattia a cui siamo interessati.
Pertanto, quando si confronta la mortalit in due gruppi, anche se si prende in considerazione
una causa specifica necessario tenere conto anche della mortalit totale nei due gruppi.
25
Tabella 1 Casi di ischemia cardiaca per classe di et nei conducenti di mezzi di trasporto
pubblico londinesi. Maschi.
Et
Soggetti esaminati
30 39
32
40 49
128
50 59
24
300
60 64
13
170
65 69
37
Totale
47
667
Per studiare lincidenza di infarto del miocardio viene effettuato il follow-up di un gruppo di
14 soggetti a rischio. I soggetti negativi ad un controllo effettuato il 1 gennaio 1951 vengono
seguiti per quattro anni (1951-1954). Per ogni soggetto vengono fornite le seguenti
informazioni:
26
Soggetto 1:
Soggetto 2:
Soggetto 3:
Soggetto 4:
Soggetto 5:
Soggetto 6:
Soggetto 7:
Soggetto 8:
Soggetto 9:
infarto nel marzo 1951, nuovo infarto nel marzo 1953, vivo al 31.12.1954
Soggetto 10: infarto nel luglio 1951, perso al follow-up nellagosto 1952
Soggetto 11: infarto nel marzo 1953, vivo al 31.12.1954
Soggetto 12: infarto nellaprile 1954, vivo al 31.12.1954
Soggetto 1:
27
SOLUZIONE:
Domanda 1:
Et
Soggetti esaminati
Incidenza
32
1/32*100
40 49
128
6/128*100
50 59
24
300
24/300*100
60 64
13
170
13/170*100
65 69
37
3/37*100
Totale
47
667
Incidenza/100 soggetti
30 39
9,0
8,0
7,0
6,0
5,0
4,0
3,0
2,0
1,0
0,0
8,0
7,6
8,1
50 59
60 64
65 69
4,7
3,1
30 39
40 49
Classi di et
Domanda 2:
Lincidenza annuale media di ischemia cardiaca = (47/667)/5 = 1,41/100 soggetti
(47/677 lIncidenza totale; occorre dividere per il n di anni, cio 5).
Domanda 3:
Lincidenza annuale media di ischemia cardiaca = (47/667)/5 = 1,41/100 soggetti
28
Et
Anni-persona*
Incidenza
di osservazione
/100 anni-persona
157,5
0,63**
(31x5)+(1x2,5)
(1/157,5*100)
625
0,96**
(128x5)+(6x2,5)
(6/625*100)
1440
1,67
(276x5)+(24x2,5)
(24/1440*100)
817,5
1,59
(157x5)+(13x2,5)
(13/817,5*100)
177,5
1,69**
(34x5)+(3x2,5)
(3/177,5*100)
3217,5
1,46
(620x5)+(47x2,5)
(47/3217,5*100)
30 39
40 49
50 59
60 64
65 69
Totale
* Per i casi si assume che, in media, linfarto del miocardio si sia verificato a met periodo:
ogni caso contribuir, quindi, con 2,5 anni-persona di osservazione.
Ad esempio, nella fascia di et 30-39 anni abbiamo 31 soggetti che contribuiranno per 5 anni
di osservazione e uno per 2,5 anni. Avremo, quindi, per quella fascia di et un totale di
(31x5)+2,5=157,5 anni-persona di osservazione, e via di seguito.
** Tassi calcolati su pochi soggetti
Domanda 4:
vedi figura
Domanda 5:
a.
Nel calcolo dei mesi-persona di osservazione nellanno 1953, necessari per calcolare il
tasso di incidenza di primo infarto, non vanno considerati i soggetti 4, 6 e 9 che, avendo
gi avuto un infarto, non sono pi a rischio di primo infarto. Per calcolare il contributo
in mesi-persona dei soggetti che hanno avuto il primo infarto nel 1953, si assume che
linfarto si sia verificato in media a met del mese.
29
b.
c.
30
Esercizio 2.
Una coorte dinamica di 10 persone viene seguita per un periodo di quattro anni (dall'inizio
1980 all'inizio del 1984). Per 10 pazienti sono riportati data d'entrata in studio, data di uscita
e tipo di esito (malato - sano):
Tabella 1 Casi di ischemia cardiaca per classe di et nei conducenti di mezzi di trasporto
pubblico londinesi. Maschi.
Entrata
Uscita
Esito
1980
1984
Sano
1980
1983
Malato
1980
1981
Sano
1980
1982
Sano
1980
1981
Malato
1981
1983
Malato
1981
1984
Sano
1982
1983
Sano
1982
1984
Sano
10
1983
1984
Malato
31
Esercizio 3.
Una coorte dinamica di 20 soggetti, reclutata tra il gennaio 1961 e il gennaio 1965, viene
seguita fino al dicembre 1980 (20 anni globali di follow-up) al fine di valutare se gli esposti a
un fattore di rischio hanno un'incidenza di tumore del polmone maggiore rispetto al gruppo di
controllo. I dati riguardanti entrate, uscite, perdite al follow-up, malati sono illustrati nella
tabella seguente:
Exp
Entrata
Uscita
Esito
Exp +
Gen. 1961
Dic. 1980
Sano
Exp +
Gen. 1961
Dic. 1965
Malato
Exp -
Gen. 1961
Dic. 1980
Sano
Exp -
Gen. 1961
Dic. 1974
Malato
Exp -
Gen. 1961
Dic. 1980
Sano
Exp +
Mar. 1961
Ago. 1979
Malato
Exp -
Mar. 1961
Dic. 1966
Perso al follow-up
Exp -
Mar. 1961
Dic. 1980
Sano
Exp +
Mar. 1961
Mag. 1975
Malato
10
Exp +
Mar. 1961
Dic. 1980
Sano
11
Exp +
Gen. 1963
Dic. 1980
Sano
12
Exp +
Gen. 1963
Dic. 1980
Sano
13
Exp -
Gen. 1963
Dic. 1980
Sano
14
Exp -
Set. 1964
Dic. 1974
Malato
15
Exp -
Set. 1964
Mar. 1973
Perso al follow-up
16
Exp +
Set. 1964
Ago. 1970
Malato
17
Exp -
Set. 1964
Dic. 1979
Perso al follow-up
18
Exp +
Nov. 1964
Dic. 1980
Sano
19
Exp +
Nov. 1964
Mag. 1978
Malato
20
Exp -
Nov. 1964
Dic. 1980
Sano
32
b) Calcolare l'incidenza persona-tempo sia per il gruppo di esposti che per i non esposti.
33
1)
TASSO DI MORTALITA'
N di morti in un anno
Popolazione residente
2)
TASSO DI NATALITA'
N di nati vivi in un anno
Popolazione residente
3)
4)
5)
6)
34
7)
TASSO DI NATIMORTALITA'
N annuale di nati morti (> 28 settimane)
N nati nello stesso anno (vivi + morti)
8)
TASSO DI LETALITA'
N di pazienti morti dopo diagnosi di una determinata malattia
N di casi diagnosticati della stessa malattia
9)
35
LE MISURE DI ASSOCIAZIONE
(misure epidemiologiche di rischio)
Uno dei principali scopi dellepidemiologia quello di indagare sui possibili fattori che
provocano o, pi spesso, facilitano linstaurarsi di una malattia.
Abbiamo gi visto nelle prime lezioni come linsorgenza delle malattie cronico-degenerative
possa essere favorita da uno o pi fattori di rischio, che sono pertanto associati ad esse.
Vedremo ora il concetto di associazione statistica che viene spesso evidenziata misurando il
RISCHIO RELATIVO.
ASSOCIAZIONE
in epidemiologia
Grado di dipendenza
statistica tra due o pi
eventi variabili
Questi eventi variabili sono quindi associati quando si verificano insieme pi frequentemente
di quanto ci si possa attendere per effetto del caso.
Se una popolazione pu essere divisa in due gruppi secondo qualche classificazione o fattore,
e in ciascuno di essi viene calcolato il rischio (incidenza, mortalit o qualsiasi altro) di una
malattia, allora la malattia si dice associata al fattore se i rischi per i gruppi differiscono.
Esempio 1
Il cancro del polmone (incidenza o mortalit) associato con il fattore fumo di sigaretta in
quanto i tassi di cancro del polmone differiscono tra differenti categorie di fumatori nella
popolazione. Da notare che lassociazione rappresenta una descrizione della relazione tra
malattia e fattore molto pi debole di quanto sia la relazione di causa-effetto. Se possibile
mostrare che il rischio varia sistematicamente con il livello del fattore, si dice che esiste una
relazione dose-risposta tra il fattore e la malattia. La presenza di una relazione dose-risposta
36
costituisce un aspetto molto importante perch si possa passare dalla semplice associazione a
una relazione di causa-effetto.
Esempio 2
Il cancro del polmone (incidenza o mortalit) pi frequente tra gli uomini che tra le donne.
Cos il sesso e il cancro del polmone sono associati. Questa associazione, tuttavia, non di
tipo causale gli uomini non necessariamente hanno una maggiore predisposizione biologica
al cancro del polmone di quanto non sia per le donne, n esiste una relazione dose-risposta. In
realt, lassociazione tra sesso e cancro del polmone ampiamente spiegata dalle differenze
nel consumo di sigarette ( FATTORE DI CONFONDIMENTO).
ASSOCIAZIONE non implica dunque un rapporto di causalit, cio che vi sia una
relazione causale (rapporto causa-effetto), cio che uno degli eventi induca o, quanto
meno, favorisca linsorgenza dellaltro.
Esempio:
Lassociazione tra bronchite cronica e tumore del polmone pu essere considerata tra le
associazioni indirette o secondarie. Vi , in questo caso, un fattore di rischio comune (quasi
sempre il fumo di tabacco ma pu essere anche un inquinante ambientale) che pu
determinare linsorgenza di entrambi gli effetti.
37
Esempio:
Un esempio di associazione non causale, determinata da una circostanza esterna, quella tra
consumo di caff e rischio di infarto al miocardio. In realt tra i bevitori di caff alta la
percentuale di fumatori (i due fattori sono quindi associati). E altres noto che il fumo un
fattore di rischio per linfarto al miocardio, il che porta ad avere unassociazione
statisticamente significativa tra bevitori di caff e infartuati; in questo caso il fumo di
sigaretta ha agito da fattore di confondimento.
ESPOSIZIONE
MALATTIA
(caff)
(infarto)
FATTORE DI CONFONDIMENTO
(fumo)
CAUSALE DIRETTA: si ha quando una ben definita esposizione (ad esempio un
fattore nocivo ambientale) provoca o aumenta il rischio di un determinato effetto
(malattia, morte o altra condizione).
I fattori causali (o cause) possono essere necessari, sufficienti, possedere entrambi questi attributi o
nessuno di essi.
38
infezione materna con virus della rosolia, ma questo agente infettivo pu provocare
durante la gravidanza anche altri effetti come aborto, malformazioni cardiache varie,
ecc.). Si comprende facilmente come quasi tutte le patologie infettive abbiano una causa
necessaria, cio una conditio sine qua non.
B. SUFFICIENTI:
quando
producono
inevitabilmente
uno
specifico
effetto.
I fattori causali delle malattie croniche, o condizioni che ne facilitano linstaurarsi, sono
normalmente definiti fattori di rischio e si dividono in:
c)
FATTORI
RINFORZANTI,
39
Plausibilit biologica
Forza o grado
Consistenza
conclusioni simili?
Relazione dose-risposta
Assenza
di
fattori
confondimento
40
Il famoso statistico inglese Hill aveva previsto i seguenti criteri riguardanti le associazioni
causali:
41
Nella tabella seguente viene dimostrato che lincidenza persona/tempo dellictus cerebrale
ridotta in coloro che hanno smesso di fumare, ma continua ad essere superiore rispetto alla
popolazione dei non fumatori.
N casi di ictus
Persone / anno di
(in 8 anni)
associazione
100.000)
Non fumatori
70
395.594
17,7
1,00
Ex fumatori
65
232.712
27,9
1,58
Fumatori
139
280.141
49,6
2,80
42
RR
In realt un ulteriore requisito che una supposta associazione causale deve possedere
lASSENZA DI FATTORI DI CONFONDIMENTO noti, ossia che non vi siano fattori di
rischio della malattia associati anche alla esposizione in studio.
Alcuni criteri sono da prendere con cautela: possono essere non corretti (specificit) o
occasionalmente irrilevanti (evidenza sperimentale e forse analogia). Lo stesso HILL
sosteneva che: ". nessuno dei nove punti pu essere considerato una conditio sine qua
non"
ESEMPIO:
Lassociazione tra fumo di tabacco e tumore del polmone uno degli esempi pi
didattici per comprendere il processo di definizione di unassociazione causale diretta,
ossia di un rapporto causa-effetto. Infatti soddisfa sufficientemente quasi tutti i requisiti
indicati precedentemente: vi un rapporto temporale (pi anni di abitudine al fumo di
sigaretta sono necessari per lo sviluppo del tumore), un rapporto dose-risposta (pi alto
il consumo giornaliero di sigarette, maggiore la frequenza con cui si sviluppa il
tumore), lelevata forza o grado dellassociazione testimonianza del fatto che il tumore
nettamente pi frequente negli esposti rispetto ai non esposti cos come la consistenza
dellassociazione (diversi studi in diverse parti del mondo condotti sotto condizioni
differenti, sono giunti a conclusioni simili). Anche la plausibilit biologica trova
giustificazione nel fatto che alcuni componenti chimici del fumo di sigaretta
raggiungono i polmoni e possono quindi alterarne le caratteristiche istologiche.
43
Quando si devono confrontare due qualunque quantit numeriche, si deve decidere come
effettuare il confronto.
La misura di associazione scelta, rischio relativo o rischio attribuibile, viene spesso chiamata
effetto del fattore sulla malattia.
Consideriamo un caso semplice, in cui due gruppi di soggetti, inizialmente sani, vengono
seguiti per un determinato periodo di tempo. Un gruppo risulta esposto ad un fattore di
rischio sospetto, laltro no. Si avranno quindi, al termine del periodo di follow-up, quattro
categorie di soggetti: malati esposti al fattore di rischio considerato, malati non esposti, non
malati esposti e non malati non esposti, secondo lo schema mostrato nella seguente tabella a
doppia entrata:
Esposto
Non esposto
(Exp+)
(Exp-)
Malato (M+)
a
c
44
Totale
a+b
c+d
Questa misura non fornisce tuttavia alcuna informazione su quanto quel fattore di rischio
influisca realmente sullo sviluppo della malattia, poich lincidenza potrebbe essere uguale
anche in coloro che non risultano esposti; per ottenere questa informazione deve essere
considerata anche lincidenza nei non esposti c/(c+d).
ESEMPIO:
Supponiamo che ad un epidemiologo sia chiesto di investigare sul possibile rischio legato a un non adeguato sistema di filtraggio
dellaria in una grande scuola costruita in un quartiere urbano povero.
Il particolare studio coinvolge i bambini con asma, 400 dei quali frequentavano la scuola (Scuola A).
Lepidemiologo viene informato che in un giorno particolare, 12 bambini soffrirono di un attacco di asma, mentre in una scuola
vicina molto simile (Scuola B) con 500 bambini asmatici, solo 5 soffrirono di un attacco asmatico nello stesso giorno.
Lepidemiologo costru una tabella 2x2:
ATTACCO DASMA
Scuola A
Scuola B
Totale
12
17
No
388
495
883
Totale
400
500
900
Il rapporto tra incidenza negli esposti e incidenza nei non esposti allo stesso fattore di rischio
definito RISCHIO RELATIVO (RR) e rappresenta leccedenza di rischio degli esposti
rispetto ai non esposti:
45
RR
I E
a/(a b)
I E
c/(c d)
Il Rischio Relativo costituisce una misura della forza dellassociazione tra fattore di rischio e
malattia e dovrebbe risultare pari a 1 (o un valore molto vicino, considerando la fluttuazione
dovuta al caso) se il fattore non ha influenza nello sviluppo della malattia.
Esso risulta, invece, tanto pi elevato quanto pi lesposizione associata alla malattia. Se il
RR ha un valore inferiore a 1, il fattore considerato esplica unazione protettiva nei confronti
dellinsorgenza della malattia.
Il rischio relativo un termine generico che pu riferirsi, a seconda del tipo di studio, al
rapporto tra due incidenze cumulative (Risk Ratio), tra due incidenze persona-tempo (Rate
Ratio) o due tassi di mortalit.
0,03
3,0
0,01
RA I E I E
Il Rischio Attribuibile una utile misura delle dimensioni di un problema di sanit pubblica
causato da quella esposizione.
46
Il Rischio Attribuibile pu essere calcolato rispetto al gruppo degli esposti o alla popolazione
totale, e pu essere espresso come differenza assoluta oppure come percentuale.
RISCHIO ATTRIBUIBILE
NEGLI ESPOSTI
RAE
IE IE
IE
Quando si ritiene che una esposizione sia la causa di una data malattia, la frazione attribuibile
corrisponde a quella proporzione di malattia, nella specifica popolazione, che verrebbe
eliminata in assenza di esposizione.
47
Esempio 1:
In uno studio negli Stati Uniti, il tasso di incidenza di ictus fu misurato in 118.539 donne che
erano tra 30-35 anni di et e libere da coronaropatie, ictus e cancro nel 1976. Fu indicato un
totale di 274 casi di ictus negli 8 anni di follow-up (908.447 anni-persona). Il tasso globale di
incidenza di ictus fu di 30,2 per 100.000 anni-persona di osservazione; il tasso fu pi alto per
le fumatrici che per le non fumatrici, mentre per le ex-fumatrici fu intermedio:
Categoria di
N casi di
Anni-persona di
fumo
ictus
100.000 anni-persona)
Mai fumato
70
395.594
17,7
Ex-fumatrici
65
232.712
27,9
Fumatrici
139
280.141
49,6
Totale
274
908.447
30,2
RAE
49,6 - 17,7
100 64%
49 , 6
Quando si ritiene che una esposizione sia la causa di una data malattia, la frazione attribuibile
corrisponde a quella proporzione di malattia, nella specifica popolazione, che verrebbe
eliminata in assenza di esposizione.
Nellesempio visto, ci si aspetterebbe di raggiungere una riduzione del 64% nel rischio di
ictus tra le donne fumatrici se queste smettessero di fumare, nellipotesi che il fumo sia un
fattore causale e prevenibile.
48
Esempio 2:
I due esempi (A e B) riportati nelle tabelle 2x2 seguenti, riguardano due ipotetici studi
di coorte in cui si valutato il ruolo dellesposizione ad un inquinante chimico in
relazione allincidenza cumulativa di due malattie.
Es. A
M+
M-
Totale
Es. B
M+
M-
Totale
Exp +
495
500
Exp +
100
300
400
Exp -
499
500
Exp -
30
570
600
Totale
994
1000
Totale
130
870
1000
RR
5/ 500 0,01
5
1/ 500 0,002
RR
RA=0,010,002=0,008=0,8%
5
30/ 600 0,05
RA=0,25-0,05=0,20=20%
Si pu notare come, a parit di RR, un RA pi alto indica che una percentuale pi alta di
esposti si ammala a causa del fattore di rischio (4 su 500 nellesempio A pari allo 0,8% e 80
su 400 nellesempio B pari al 20%).
Questi casi non si sarebbero quindi verificati se fosse stato rimosso il fattore di rischio.
Pertanto, a parit di RR, il RA tanto pi alto quanto maggiore lincidenza della malattia.
49
RAEA
0,008
80%
0,01
RAEB
0,20
80%
0,25
La
FRAZIONE ATTRIBUIBILE
di sanit pubblica.
Dallesempio si evince come il Rischio Relativo rappresenti una misura della forza
dellassociazione tra fattore di rischio e malattia, utile per valutare se vi sia unassociazione
causa-effetto, mentre il Rischio Attribuibile una misura di impatto di un fattore di rischio
nella popolazione.
50
RAP RA P I tot - I Exp Nellesempio di prima, le donne al momento fumatrici erano il 51% (139/274); in tal modo il
rischio attribuibile di popolazione di ictus associato al fumo risulta:
FE
RAP
RA P I Tot I EXP 100
I TOT
I Tot
I Tot
51
FE
16,3/100000
10% 54%
30,2/100000
Questo significa che circa il 54% di tutti i casi di ictus nella popolazione potrebbe essere
prevenuto se cessasse completamente il fumo.
Rimuovendo il fattore di rischio nella popolazione A lincidenza della malattia si riduce dello
0,16% mentre nella popolazione B tale riduzione pi consistente (4%). Per calcolare la FE
(proporzione totale tra i malati nella popolazione dovuti al fattore di rischio) occorre
considerare lincidenza totale della malattia nellintera popolazione ITot ; essa dipende dalla
incidenza negli esposti e nei non esposti e dalla prevalenza del fattore di rischio nella
popolazione (P, che nellesempio 0,2 ovvero il 20%).
FE A
0,0016
0,444 44,4%
0,0036
FE B
52
0,04
0,444 44,4%
0,09
Riassumendo:
Una volta identificata unassociazione tra una malattia e un fattore sospetto, attraverso
il rischio relativo, deve essere subito provato che lassociazione stessa sia dovuta a
fattori causali e non sia invece unassociazione indiretta o spuria o non vi siano altri
fattori di confondimento esterni che influenzino il risultato.
Nel pi arduo compito di decidere le strategie preventive bisogna poi considerare altri
elementi come ad esempio la diffusione del fattore di rischio nella popolazione; ci al
fine di concentrare gli interventi preventivi dove si possono ottenere i risultati migliori
in termini di casi evitati.
In sintesi:
In sintesi:
R.R.
R.A.
R.A.E.
R.A.P.
F.E.
53
ESEMPIO DI RIEPILOGO:
RR
I E 0,35
3,5
I E 0,10
RAE
I E I E 0,25
0,714 71,4%
I E
0,35
Dividendo questa quota per lincidenza negli esposti si ottiene la proporzione di malattia che
pu essere evitata nel gruppo degli esposti rimuovendo il fattore di rischio (in questo caso
71,4%).
54
FE
RAP 0,10
0,5 50%
I TOT 0,20
Complessivamente, di tutti i 200 casi di malattia, 100 (il 50%) sarebbe dovuto al fattore di
rischio. Questa quota rappresenta la frazione etiologica.
55
INTERVALLO DI CONFIDENZA
DEL RISCHIO E DEL RISCHIO RELATIVO
Consideriamo la seguente tabella:
STATO DI MALATTIA
STATO DEL FATTORE EDI RISCHIO
Esposto
Non esposto
Malato (M+)
Totale
a
c
b
d
a+b
c+d
a+c
b+d
(Exp+)
(Exp-)
Totale
Il rischio esposizione-specifico , per gli esposti a fattore di rischio, a/(a+b); per i non esposti
a fattore di rischio c/(c+d).
Il rischio relativo per gli esposti, confrontato con quello dei non esposti, dato da:
a (a b) a c d
c (c d ) c a b
Nella maggior parte delle situazioni della vita reale, i dati raccolti in uno studio
epidemiologico rappresenteranno un campione. Pertanto, dovremo specificare lerrore di
campionamento inerente le stime basate sul nostro campione del vero rischio e del vero
rischio relativo della popolazione.
Per definizione, il rischio della popolazione semplicemente una probabilit e quindi lerrore
standard stimato da
r 1 r
n
ser
dove
r 1,96 se(r )
56
Possiamo utilizzare questo errore standard e questo intervallo di confidenza sia per il rischio
negli esposti sia per il rischio nei non esposti o, semplicemente, per tutti senza distinzione di
esposizione.
Lintervallo di confidenza per il rischio relativo presenta un calcolo un po pi difficoltoso.
La distribuzione del rischio relativo campionario asimmetrica e quindi necessaria una
trasformazione logaritmica per raggiungere approssimativamente la normalit.
Sulla scala logaritmica, Katz et al. (1978) hanno dimostrato che, secondo la notazione della
tabella,
1
1
1
1
se log e
a ab c cd
dove
ESEMPIO:
Il progetto Pooling (Pool 5) ha studiato i fattori di rischio per malattie cardiovascolari in una
popolazione di maschi dellAlbania, di Chicago, di Framingham e di Tecumseh (1978).
Nella tabella seguente sono riportati lo stato di fumatore allentrata nello studio e se sono
accaduti eventi coronarici nei 10 anni di follow-up per 1905 maschi, di et compresa tra 50 e
54 anni allingresso nello studio.
Ogni soggetto con sintomi coronarici pre-esistenti allinizio dello studio stato escluso.
57
No
Totale
S
No
166
50
1176
513
1342
563
Totale
216
1689
1905
DELLO STUDIO
216
0,1134 .
1905
166
0,1237 , mentre per i non fumatori :
1342
50
0,0888 .
563
Il rischio relativo : RR
0,1237
1,393 .
0,0888
0,1237 1,96
0,12371 0,1237
1342
se log e
1
1
1
1
0,1533
166 1342 50 563
58
I exp(0,0310) 1,031
S exp(0,6319) 1,881
Dunque, abbiamo stimato che il rischio di un evento coronarico per fumatori sia 0,124 e
lintervallo (0,106; 0,141) contiene al 95% il rischio vero della popolazione.
Il rischio relativo stimato di un evento coronarico nei fumatori confrontato con i non fumatori
1,39 e lintervallo (1,03; 1,88) contiene al 95% il rischio relativo vero della popolazione.
In breve, possiamo concludere che il 12% dei fumatori ha sperimentato un evento coronarico
e questo 1,4 volte pi elevato rispetto ai non fumatori. Ovvero, fumare aumenta il rischio
stimato di almeno il 40%.
In maniera del tutto analoga, potremmo calcolare il rischio dei non fumatori sul rischio dei
fumatori. In effetti, questo semplicemente il reciproco del rischio relativo gi calcolato:
1
0,72.
1,393
Allo stesso modo, i limiti dellintervallo di confidenza per il rischio relativo di un evento
coronarico per non fumatori confrontato con i fumatori si possono calcolare come reciproci
dei limiti gi trovati, con leccezione che lordine di due limiti ribaltato, cio il limite
inferiore 1/1,881=0,53 e il limite superiore 1/1,031=0,97.
Chiaramente non c alcun vantaggio nel calcolare entrambi, ma questo esempio mostra che
importante specificare chiaramente che cosa deve essere relazionato (al numeratore) a che
cosa (al denominatore).
Il risultato usato per definire il denominatore nel rischio relativo chiamato base o
riferimento. In genere la base presa come assenza del fattore di rischio nel caso di non
esposizione.
59
ODDS RATIO
Il Rischio Relativo pu essere calcolato correttamente soltanto negli studi longitudinali (di
coorte), dove si valuta nel tempo linsorgenza della condizione morbosa (incidenza o
mortalit).
Dagli studi retrospettivi (caso-controllo), a differenza degli studi di coorte, non possibile
desumere stime dellincidenza della malattia considerata dal momento che non sono note le
dimensioni della popolazione degli esposti a rischio di ammalare n il numero complessivo
dei casi comparsi in un dato arco di tempo.
Il numero di soggetti presente nel gruppo di casi una proporzione sconosciuta dellinsieme
di tutti i casi e ugualmente sconosciuta la proporzione di esposti reclutati nello studio.
Non disponendo delle misure di incidenza della malattia tra gli esposti e i non esposti non
possibile quindi nemmeno, mediante il loro rapporto, stimare il rischio relativo associato alla
esposizione.
possibile, per, da uno studio retrospettivo, calcolare una buona stima del rapporto tra le
incidenze, conosciuta come odds ratio (OR) (la traduzione italiana rapporto dei
pronostici, ma questa dizione non entrata nelluso comune).
Negli studi caso-controllo lanalisi non parte da esposti e non esposti bens da malati e non
malati (casi e controlli) per i quali si valuter la presenza o meno dell'esposizione al fattore di
rischio.
Consideriamo una schematica tabella 2x2; allinizio di uno studio retrospettivo sono dati i
casi (a+c) e i controlli (b+d) e alla fine dello studio sappiamo quanti sono stati esposti tra i
casi (a) e quanti tra i controlli (b).
Malato (M+)
Totale
Esposto E+
a+b
Non Esposto E-
c+d
Totale
a+c
b+d
60
a
) e di non
a c
c
); il calcolo delle stesse probabilit ovviamente possibile
a c
b
d
, q2
).
b d
b d
Il rapporto tra la probabilit di essere esposti e la probabilit di non essere esposti per i casi
p1
p
a
c
a
b
d
b
Il rapporto tra gli odds una buona stima del rischio relativo (il cui calcolo possibile solo
con studi prospettici).
OR
a/b ad
RR
c/d bc
Per dimostrare come ci sia vero immaginiamo di riportare in una tabella 2x2 i dati di una
popolazione ideale della quale siano conosciuti sia tutti i soggetti esposti che tutti i soggetti
malati. Le lettere maiuscole indicano che ci si riferisce alla totalit dei soggetti e non ad un
campione:
Malato (M+)
Totale
Esposto E+
A+B
Esposto E-
C+D
Totale
A+C
B+D
A+B+C+D
61
Per malattie rare (molte delle comuni malattie cronico-degenerative possono essere
considerate tali) il rischio di malattia sovrapponibile allodds della malattia, in quanto i due
gruppi di non malati (B e D) risulteranno numericamente molto simili ai rispettivi totali
(A+B) e (C+D). Pertanto:
A+B >> A
BAB
C+D >> C
D CD
RR
A/(A B) A/B A D
OR
C/(C D) C/D B C
Come si vede, il suo calcolo non richiede la conoscenza del numero complessivo degli
esposti e dei malati.
Vediamo ora che rapporti ci sono tra la situazione ideale della tabella precedente e quella di
uno studio caso-controllo.
La distinzione tra il disegno di studio a coorte e quello caso-controllo sta nel metodo di
selezione degli individui.
Negli studi longitudinali, in cui si seguono nel tempo gruppi di soggetti, vengono selezionati
due campioni, uno di esposti e uno di non esposti.
Il gruppo di esposti considerati nello studio una frazione di tutti gli esposti nella
popolazione, frazione che possiamo denominare f 1 .
Allo stesso modo
Solitamente il valore di queste frazioni non noto, in quanto non si conosce la proporzione di
esposti e di non esposti nella popolazione generale.
Nella tabella riportata la situazione di indagini campionarie longitudinali:
Malato (M+)
Esposto E+
a f1 A
b f1 B
a /b A/ B
Esposto E-
c f 2C
d f2D
c/d C/D
Odds dellesposizione
a / c f1 A / f 2 C
b / d f1 B / f 2 D
62
Nel calcolo delle due incidenze campionarie, attraverso le semplificazioni sotto riportate, si
otterr una situazione in cui il risultato finale estendibile alla popolazione generale. Infatti:
I E
f1 A
a
A
a b f1 A f1 B A B
I E
f 2C
c
C
c d f 2C f 2D C D
In questi studi longitudinali possibile anche calcolare lodds ratio, ottenendo una stima
attendibile del rischio nel caso in cui la malattia sia rara; anche in questo caso le
semplificazioni consentono di arrivare allOR della popolazione.
OR
a d f1 A f 2 D A D
bc
f1 B f 2 C B C
Negli studi caso-controllo la selezione dei soggetti avviene diversamente, considerando cio
un campione di casi (malati) e un campione di controlli (non malati). Le frazioni f 3 e f 4 ,
solitamente ignote, rappresentano rispettivamente la quota di casi selezionati rispetto a tutti i
malati della popolazione e la quota di controlli rispetto a tutti i non malati nella popolazione.
Di seguito riportata la situazione degli studi caso-controllo:
Malato (M+)
Esposto E+
a f3 A
b f4B
a / b f3 A / f4 B
Esposto E-
c f 3C
d f4D
c / d f 3C / f 4 D
Odds dellesposizione
a /c A/C
b/d B/ D
I E
f3A
a
a b f3A f 4B
invece possibile, in questa situazione, calcolare lOR del campione che pu essere
considerato una stima dellOR della popolazione generale:
63
OR
a d f3A f 4D A D
bc
f 4 B f 3C B C
questultimo passaggio porta alla conclusione che, qualora la malattia sia rara, corretto
lassunto per cui:
OR RR
Assumere che la formazione dei gruppi a confronto non sia stata interessata da distorsioni
significa assumere che la frazione di campionamento dei casi esposti molto simile a quella
dei casi non esposti e, allo stesso modo, che la frazione di campionamento dei controlli
esposti molto simile a quella dei controlli non esposti:
Perci, se i due gruppi a confronto (casi e non-casi) non sono interessati da distorsione al loro
interno (esposti e non-esposti), lOR, che pu essere calcolato anche negli studi retrospettivi
una stima molto buona del RR che pu essere calcolato solo negli studi di coorte.
selog e
1 1 1 1
a b c d
64
ESEMPIO:
Ritorniamo allesercizio precedente. Lodds complessivo di un evento coronarico
216/1689=0.,1279; lodds di un evento coronarico per fumatori (a/b) 166/1176=0,1412;
mentre per i non fumatori 50/513=0,0975.
Lodds ratio :
166
1176 0,1412 1,448
50
0,0975
513
Lerrore standard stimato del logaritmo dellodds ratio :
1
1
1
1
0,1698 .
166 1176 50 513
I limiti dellintervallo di confidenza al 95% per il logaritmo dellodds ratio :
I exp(0,0374) 1,038
S exp(0,7030) 2,020
Lodds di un evento coronarico stimato essere 1,45 volte pi grande per i fumatori rispetto
ai non fumatori, e lintervallo (1,038; 2,02) contiene al 95% lodds ratio vero. In breve, si
stima che il fumo aumenti del 45% lodds di un evento coronorico.
65
d i , e il tasso grezzo
di mortalit D/N, che pu anche essere scritto come media ponderata dei tassi di mortalit
strato-specifici, , come segue:
D di
N
N
ni d i
ni
ni N d i ni wi d i ni
wi ni
N n
N n n
i
1 ).
66
Per esempio, supponiamo che due amici decidano di acquistare separatamente 10 frutti per un
picnic. Uno dei due amici si reca in un negozio di frutta e acquista 8 mango (1 al pezzo) e 2
mele (0.50 al pezzo). Contemporaneamente, il suo amico si reca al supermercato e acquista
2 mango (1.75 al pezzo) e 8 mele (0.45 al pezzo). Qual lacquisto pi costoso? Da una
prospettiva, il primo acquisto il pi costoso, poich 9 certamente maggiore di 7.10 .
Ma da un'altra prospettiva, il secondo acquisto pi costoso, poich il supermercato ha un
prezzo molto pi alto per il mango e solo leggermente pi basso per le mele.
Quale di queste due prospettive scegliere dipende dallobbiettivo che ci si pone.
Molto spesso lepidemiologo (e il consumatore serio) si dovrebbero domandare se i prezzi
sono pi alta nel negozio di frutta o nel supermercato e di quanto. Noi possiamo rispondere
alla domanda semplicemente confrontando le liste dei prezzi. Ma che cosa succede se si
vogliono comperare anche arance, meloni, uva e banane? Che cosa accade se si vogliono
acquistare due dozzine di variet di frutta? Potrebbe certamente essere pi conveniente avere
una misura di sintesi che consenta un confronto complessivo.
La difficolt con il costo totale (9.00 versus 7.10 ) o il prezzo medio ( 0.90 per pezzo
versus 0.71 per pezzo) che il prezzo medio nel negozio di frutta d un peso maggiore al
prezzo del mango, perch uno dei due amici ha acquistato pi mango, mentre il prezzo medio
del supermercato d un peso maggiore al prezzo delle mele perch laltro amico ha acquistato
pi mele. Stiamo confrontando mele con mango, invece di negozio di frutta con
supermercato.
Chiaramente noi abbiamo bisogno di una procedura che calcoli la media dei prezzi nello
stesso modo per ogni venditore, cos che entrambe le medie diano la stessa ponderazione
proporzionata per il mango. I prezzi medi dipenderanno dalla ponderazione utilizzata, ma
almeno sar possibile confrontare (proporzionalmente parlando) mele con mele e mango con
mango. Comunque, chiaro che, almeno in questo esempio, il tipo di ponderazione
determiner quale vendita favorita dal confronto. Il proprietario del negozio di frutta
preferir un peso pi alto per il prezzo del mango, cos che il suo prezzo gli consentir il
miglior guadagno. Ma il proprietario del supermercato preferir un peso veramente basso per
67
il mango. Egli, infatti, potr sostenere che il mango una specialit particolare e non pu
essere considerato nel confronto.
Quale insieme di pesi pi opportuno usare? Le persone a cui non piace il mango saranno in
accordo con il proprietario del supermercato. Le persone che amano il mango (o frutti simili)
non saranno daccordo con lui. Nella maggior parte delle situazioni, la scelta dei pesi (ovvero
della popolazione standard) basata su convenzioni, sui possibili potenziali confronti, e su
altre varie considerazioni. Spesso non esiste una scelta corretta in maniera assoluta, ed
esistono opinioni molto diverse sulla scelta migliore.
Questa premessa introduce uno dei problemi pi frequenti da affrontare in uno studio
epidemiologico: limitare gli effetti di fattori confondenti che non permettono di evidenziare
la relazione vera tra esposizione e malattia o di confrontare gruppi di popolazione.
F
Una variabile od una mutabile F confondente se distribuita diversamente nei gruppi che si
confrontano.
68
In modo molto sintetico si pu affermare che gli interventi di controllo possono essere attuati
in due fasi.
APPAIAMENTO
di
una
variabile
confondente.
RESTRIZIONE
B) IN FASE DI ANALISI
STANDARDIZZAZIONE
69
STRATIFICAZIONE
ANALISI MULTIVARIATA
AGGIUSTAMENTO E STANDARDIZZAZIONE
I termini aggiustamento e standardizzazione si riferiscono entrambi a procedure che
facilitano il confronto tra i gruppi di misure di sintesi. Tali confronti sono a volte resi
complessi da differenze tra i gruppi dei fattori che influenzano le misure di interesse, ma che
non rappresentano il centro dellattenzione. Laggiustamento tenta di rimuovere gli effetti di
tali fattori estranei che possono impedire un confronto corretto.
Il termine pi generale aggiustamento comprende sia la standardizzazione sia altre
procedure utili per rimuovere gli effetti dei fattori che confondono un confronto.
Il termine standardizzazione si riferisce a metodi di aggiustamento basati su medie ponderate
in cui i pesi sono scelti per fornire una base appropriata per il confronto (ad es., uno
standard), generalmente il numero di persone nei vari strati di una delle popolazioni a
confronto, un aggregato di queste popolazioni, o qualche rilevante popolazione esterna.
70
LA STANDARDIZZAZIONE
confondenti quali let ed il sesso che non permettono un valido confronto tra popolazioni
(NON ESISTE OMOGENEITA).
TOTALE
POPOLAZIONE B
Popolazione a Numero
Tasso
met anno
decessi
mortalit
met anno
decessi
mortalit
57.100.000
53.750
94,1
320.000
220
68,7
Ci si rende conto subito che il tasso grezzo di mortalit differente tra le due popolazioni.
Ma corretto utilizzare questa misura grezza per un appropriato confronto?
Una prima risposta si pu avere verificando la distribuzione per classi di et della
popolazione (importanza della rappresentazione grafica delle distribuzioni di frequenza).
71
STANDARDIZZAZIONE DIRETTA
In questo caso si calcola il numero dei casi che si verificherebbero in una popolazione ideale
(quella standard) se i tassi fossero quelli delle popolazioni in studio.
Si quantifica, in pratica, il numero di morti per quella malattia che si verificherebbero nelle
rispettive popolazioni se la distribuzione per et fosse la stessa (quella della popolazione
standard scelta).
1)
2)
conoscere il numero assoluto di decessi occorsi nelle due popolazioni per ogni singola
classe di et
3)
4)
Fasce di et
POPOLAZIONE A
Popolazione a Numerod
Tasso
POPOLAZIONE B
Popolazione a
Numero
Tasso
met anno
ecessi
mortalit
met anno
decessi
mortalit
0-4
3.000.000
1.200
40,0
50.000
21
42,0
5-14
7.800.000
250
3,2
60.000
3,3
15-44
24.900.000
2.400
9,6
142.000
20
14,1
45-64
13.900.000
9.900
71,2
45.000
42
93,3
65
7.500.000
40.000
533,3
23.000
135
587,0
TOTALE
57.100.000
53.750
94,1
320.000
220
68,7
Si dovr a questo punto scegliere una popolazione standard. In genere la scelta ricade su una
popolazione di grandi dimensioni (regione, nazione, ecc.) oppure su standard riconosciuti
universalmente (popolazioni standard OMS).
72
Standard europeo
0-4
8.000
10.000
12.000
5-14
14.000
20.000
19.000
15-44
42.000
55.000
43.000
45-64
25.000
12.000
19.000
65
11.000
3.000
7.000
TOTALE
100.000
100.000
100.000
ATTENZIONE: lapplicazione dei tassi specifici per classi di et va eseguita tenendo conto
del valore moltiplicativo (costante K) utilizzato (1.000, 10.000, 100.000).
Sulla popolazione standard andranno quindi calcolati i morti attesi per classe di et
applicando il tasso specifico della singola popolazione per quella classe.
Fasce di
POPOLAZIONE A
Popolazione Tasso
Casi
POPOLAZIONE B
Popolazione
Tasso
Casi
et
standard
mortalit
attesi
standard
mortalit
attesi
0-4
8.000
40,0
3,2
8.000
42,0
3,4
5-14
14.000
3,2
0,4
14.000
3,3
0,5
15-44
42.000
9,6
4,0
42.000
14,1
5,9
45-64
25.000
71,2
17,8
25.000
93,3
23,3
65
11.000
533,3
58,7
11.000
587,0
64,6
TOTALE
100.000
84,1
100.000
97,7
73
STANDARDIZZAZIONE INDIRETTA
In questo caso si calcola il numero dei casi che si avrebbero in ognuna delle due popolazioni
in studio se i tassi fossero standard.
Si quantifica, in pratica, il numero di morti per quella malattia che si verificherebbero nelle
rispettive popolazioni in studio utilizzando i tassi specifici standard (fonti OMS, nazione,
regione) per classe di et.
3) disporre del numero totale di eventi (morti) nelle popolazioni in studio (non per fasce di
et)
Fasce di et
0-4
5-14
15-44
45-64
65
Si proceder quindi a moltiplicare il numero di persone per ciascuna fascia delle due
popolazioni per il rispettivo tasso specifico standard; si otterr quindi il numero di morti
attesi.
74
POPOLAZIONE A
Fasce di Popolazione
Tassi
Casi
et
a met anno standard attesi
0-4
3.000.000
41,0
1.230
5-14
7.800.000
3,2
250
15-44
24.900.000
10,0
2.490
45-64
13.900.000
70,0
9.730
65
7.500.000
540,0
40.500
TOTALE 57.100.000
54.200
POPOLAZIONE B
Popolazione
Tassi
Casi
a met anno standard attesi
50.000
41
20,5
60.000
3,2
1,9
142.000
10,0
14,2
45.000
70,0
31,5
23.000
540,0
124,2
320.000
192,3
Il confronto tra le due popolazioni si eseguir dividendo il numero di morti osservati per il
numero di attesi (calcolato con il metodo indiretto).
In questo modo si otterr un RAPPORTO DI INCIDENZA STANDARDIZZATO (SRR
Standard Rate Ratio o SIR Standard Incidence Ratio) ovvero negli studi di mortalit il
RAPPORTO STANDARDIZZATO DI MORTALITA (RSM o SMR).
SMRA
53.750
0.99
54.200
SMR B
220
1.14
192,3
75
Nel caso in cui le popolazioni siano troppo piccole i tassi diventano instabili e, venendo
moltiplicati per l numero di soggetti di et i della popolazione standard, i relativi errori
casuali vengono amplificati.
Per questo motivo, prima di procedere alla standardizzazione occorre esaminare i singoli tassi
nelle popolazioni a confronto per rilevare eventuali singole classi di et con marcate
differenze nei tassi che potrebbero essere annullate nel computo complessivo del tasso
standardizzato.
76
E pi valido luso del metodo indiretto quando le popolazioni in studio sono piccole (ad
esempio distretti di ASL) e di conseguenza le classi di et sono poco numerose, con
pochissimi eventi osservati e relativi tassi specifici troppo instabili.
In sintesi, dati richiesti nei diversi metodi di standardizzazione per sesso ed et sono i
seguenti:
METODO
POPOLAZIONE IN STUDIO
POPOLAZIONE STANDARD
DIRETTO
ed et
77
Tot. Nati
Tassi mortalit
N decessi attesi
750,0
>250 parti
Tassi mortalit
neonatale/1000
=750,0*123/1000
783,8
= 92,25
1000-1499
172
571,4
N decessi attesi
=571,4*172/1000
=783,8*123/1000
= 96,41
166,7
= 98,28
=166,7*172/1000
= 28,67
1500-1999
439
88,2
64,0
2000-2499
1553
56,7
15,8
2500-2999
7907
5,5
1,7
3000-3499
19050
0,6
1,4
3500-3999
12445
2,5
1,8
4000-4499
2896
0,0
0,0
4500-
373
0,0
0,0
Totale
44958
7,6
7,3
a) Quali passi bisogna compiere per calcolare tassi standardizzati con il metodo diretto?
b) Completare la tabella 1 calcolando le morti attese mancanti ed i tassi standardizzati per
peso usando il metodo della standardizzazione diretta ed utilizzando come popolazione
standard quella dei nati nel Lazio.
c) Quali considerazioni si possono fare sui tassi specifici, tassi grezzi e tassi standardizzati
dei due gruppi di reparti di ostetricia?
78
Utilizzando gli stessi dati della prima parte dell'esercizio, si ipotizzi di non conoscere la
distribuzione del peso nei decessi neonatali osservati nei due gruppi di reparti di ostetricia,
ma solo i decessi totali; in questo caso non essendo, quindi, disponibili i tassi specifici per
peso per calcolare i tassi standardizzati occorre utilizzare il metodo indiretto.
Tabella 2 - Distribuzione dei nati vivi e tassi di mortalit neonatale per classi di peso alla
nascita e dimensione del reparto di ostetricia. Lazio 1982
250 parti
Classi di
>250 parti
Tassi mortalit
peso
neonatale/1000
neonatale/1000
500-999
764,2
12
=12*764,2/1000=
37
9,17
1000-1499
290,7
=7*290,7/1000=
48
=48*290,7/1000=
13,95
1500-1999
95,6
34
125
2000-2499
27,5
141
379
2500-2999
3,4
724
1692
3000-3499
0,7
1764
3664
3500-3999
1,4
1194
2185
4000-4499
0,3
294
434
4500-
2,7
41
49
Totale
6,3
4211
8616
32
=37*764,2/1000=
28,27
2,03
N decessi attesi
63
d) Quali sono i passi necessari per calcolare i tassi standardizzati usando il metodo
indiretto?
e) Completare la tabella 2 calcolando i decessi attesi mancanti, gli SMR ed i tassi
standardizzati.
f) Cosa indica un valore del SMR superiore a 100?
g) In quali circostanze potrebbe essere necessario utilizzare il metodo indiretto rispetto al
metodo diretto?
79
SOLUZIONE:
a) Selezionare una popolazione standard con distribuzione del peso conosciuta.
Calcolare i tassi di mortalit specifici per peso per le due popolazioni indice, in
questo caso i nati morti nei reparti di ostetricia di diverse dimensioni.
Calcolare i decessi attesi in ciascuna delle due popolazioni moltiplicando i tassi
specifici della popolazione indice per il numero di soggetti presenti in ciascuna classe di
peso della popolazione standard.
Sommare i decessi attesi di ciascuna classe di peso e dividere il totale dei decessi
attesi per il totale della popolazione standard per ottenere il tasso standardizzato.
b) La tabella 1 completa la seguente:
Tabella 1 - Distribuzione dei nati vivi e tassi di mortalit neonatale per classi di peso alla
nascita e dimensione del reparto di ostetricia. Lazio 1982
250 parti
Classi di
Tot. Nati
Tassi mortalit
peso
vivi Lazio
neonatale/1000
500-999
123
750,0
>250 parti
N decessi attesi
Tassi mortalit
neonatale/1000
=750,0*123/1000
783,8
= 92,25
1000-1499
172
571,4
N decessi attesi
=783,8*123/1000
= 96,41
=571,4*172/1000
166,7
= 98,28
=166,7*172/1000
= 28,67
1500-1999
439
88,2
38,72
64,0
28,10
2000-2499
1553
56,7
88,06
15,8
24,54
2500-2999
7907
5,5
43,49
1,7
13,44
3000-3499
19050
0,6
11,43
1,4
26,67
3500-3999
12445
2,5
31,11
1,8
22,40
4000-4499
2896
0,0
0,0
0,0
0,0
4500-
373
0,0
0,0
0,0
0,0
Totale
44958
7,6
Tasso standardizzato = 403,33/44958 =8,97
403,34
80
7,3
= 204,23/44985 = 5,34
240,23
c) Si osservi come i tassi specifici siano pi alti in alcune classi di peso (1000-1499, 20002499, 2500-2999) nei reparti di ostetricia pi piccoli rispetto a quelli pi grandi, pur se i
tassi grezzi sono simili.
La maggior frequenza di nascite di neonati di basso peso negli ospedali con pi di 250
nati per anno elimina nei tassi grezzi le differenze che si osservano in quelli specifici per
peso.
L'importanza dei tassi specifici risiede nella possibilit di metterli in relazione con
particolari aspetti delle cure perinatali, come ad esempio una migliore assistenza negli
ospedali pi grandi.
Va ricordato che non consigliabile ricorrere alla standardizzazione quando si dispone di
tassi specifici per classi di peso anche se una misura riassuntiva pu rendere il confronto
globale pi agevole.
La tecnica della standardizzazione elimina l'effetto della variabile peso alla nascita sui
tassi grezzi di mortalit e di conseguenza permette di paragonare popolazioni diverse
come se la loro distribuzione per un fattore determinante l'evento in studio (in questo
caso il basso peso alla nascita) fosse identica.
81
250 parti
Classi di
peso
neonatale/1000
500-999
764,2
N decessi attesi
>250 parti
Tassi mortalit
neonatale/1000
12
=12*764,2/1000=
37
9,17
1000-1499
290,7
N decessi attesi
=7*290,7/1000=
=37*764,2/1000=
28,27
48
2,03
=48*290,7/1000=
13,95
1500-1999
95,6
34
3,25
125
11,95
2000-2499
27,5
141
3,88
379
10,42
2500-2999
3,4
724
2,46
1692
5,75
3000-3499
0,7
1764
1,23
3664
2,56
3500-3999
1,4
1194
1,67
2185
3,06
4000-4499
0,3
294
0,09
434
0,13
4500-
2,7
41
1,11
49
0,13
Totale
6,3
4211
23,89
8616
76,22
32
SMR = 63/76,22*100 = 83
f)
63
= 6,3*0,83 = 5,23
L'SMR esprime il rapporto tra i decessi osservati e quelli attesi. Un valore superiore a
100 significa un aumento di mortalit nella popolazione indice rispetto a quella standard.
Nel nostro esempio, un SMR di 134 nei reparti di ostetricia con meno di 250 nati per
anno significa che in questo gruppo di reparti si osserva un 34% in pi di decessi
neonatali rispetto a quelle che ci aspetteremmo se la mortalit in questi reparti fosse
quella della popolazione standard.
82
quando i tassi di mortalit specifici per la variabile in esame sono conosciuti solo per
la popolazione standard;
quando il denominatore dei tassi specifici in ciascuna classe nella popolazione indice
molto piccolo, cosicch i tassi di mortalit mostrano un'ampia variabilit dovuta al
caso. Il metodo indiretto pu essere anche utile negli studi di mortalit dove si
dispone di un numero limitato di osservazioni o casi;
quando si vogliono confrontare i valori di due SMR (ad esempio diverse cause di
morte) nella stessa popolazione.
83
SSC
CR
RE
EE
EN
NIIN
NG
G
Lo scopo di molti studi quello di mettere in risalto i fattori di rischio al fine di una loro
eliminazione attraverso le campagne mirate di prevenzione.
a) malattia gi in corso nella sua fase iniziale in cui lintervento precoce porta un
significativo miglioramento della prognosi (tumore del colo-retto, diabete) o, addirittura,
la possibilit di guarigione (carcinoma della mammella in fase iniziale, carcinoma in situ
della cervice uterina);
84
85
Un test diagnostico si definisce valido quando conduce il clinico a una diagnosi positiva nei
soggetti affetti da una determinata malattia, e a una diagnosi negativa nei soggetti non affetti
da quella patologia.
La valutazione della validit di un test viene effettuata sottoponendo al test stesso un gruppo
di soggetti sicuramente affetti dalla malattia in esame e un gruppo di soggetti sicuramente
non affetti da tale patologia. Tali gruppi sono a loro volta identificati mediante un test preso
come riferimento (gold standard) per la diagnosi definitiva.
La definizione del gold standard una delle principali difficolt nella valutazione dei test
diagnostici.
Quando il gold standard rappresentato da test di questo tipo, esiste la possibilit di non
poter giungere allevidenza definitiva per tutti i soggetti che vengono sottoposti al test di cui
si vuole valutare la validit.
86
Se la diagnosi definitiva viene fatta dopo la somministrazione del test in studio, esiste la
possibilit, nel caso in cui il gold standard sia rappresentato da un test invasivo, che una parte
dei soggetti negativi non venga sottoposta a questultimo. Una simili situazione conduce
allimpossibilit di valutare correttamente la validit del test.
Un ulteriore problema riguarda il fatto che molte volte i test di riferimento richiedono una
interpretazione soggettiva che pu produrre una discordanza tra diversi clinici, o pu
condurre lo stesso clinico a risultati diversi in differenti somministrazioni del medesimo test.
In questottica pu risultare informativo conoscere la riproducibilit del test che viene
utilizzato come gold standard.
Una volta identificata la diagnosi definitiva attraverso il gold standard, i soggetti vengono
sottoposti al test in studio.
I risultati ottenuti possono essere schematizzati in una tabella 2x2, in cui vengono messi in
rapporto la positivit ad un determinato test e la reale presenza di malattia nei pazienti
esaminati:
Malato
Non malato
Totale
Test positivo
a+b
M+, TD+
M-, TD+
TD+
c+d
M+, TD-
M-, TD-
TD-
a+c
b+d
a+ b+ c + d = N
M+
M-
Test negativo
Totale
a: numero di soggetti malati e positivi al test, ovvero i Veri Positivi (M+, TD+ = VP)
b: numero di soggetti non malati e positivi al test, ovvero i Falsi Positivi (M-, TD+ = FP)
c: numero dei soggetti malati e negativi al test, ovvero i Falsi Negativi (M+, TD- = FN)
g: numero di soggetti non malati e negativi al test, ovvero i Veri Negativi (M-, TD- = VN)
E intuitivo che il test ideale dovrebbe raggruppare solo soggetti veri positivi e veri negativi,
ossia occupare le celle a e d. Questa situazione non quasi mai raggiungibile a causa dei
possibili errori insiti nella metodica impiegata, oppure nella pratica di chi esegue il test e
quindi linevitabile possibilit di riscontrare falsi positivi e falsi negativi.
87
SENSIBILITA del test capacit del test di fornire risultati positivi nei soggetti malati,
ed stimata da:
SE
a
VP
VP
100
100
100
ac
VP FN
M
SPECIFICITA del test capacit del test di fornire risultati negativi nei soggetti non
malati, ed stimata da:
SP
d
VN
VN
100
100
100
bd
VN FP
M
Dalle espressioni riportate, risulta evidente che sensibilit e specificit tendono al 100%
quando la frequenza assoluta, rispettivamente, dei falsi negativi e dei falsi positivi tende a 0.
Quindi b e c sono gli elementi che riducono la validit del test.
In altre parole, un test caratterizzato da unelevata sensibilit, fornir una quota contenuta di
risultati falsi negativi, cos come un test con unelevata specificit rilever la malattia in una
quota esigua di soggetti non malati. Al contrario, pi bassa la sensibilit pi alta sar la
proporzione di falsi negativi (negativi al test ma malati) e pi bassa la specificit pi alta
sar la quota di falsi positivi (positivi al test ma non malati).
ESEMPIO:
Nella seguente tabella sono riportati i risultati di uno studio relativo alla valutazione della
validit del test basato sulla depressione del segmento ST nellelettrocardiogramma sotto
sforzo, nella diagnosi delle coronaropatie (malattie delle arterie coronariche).
Positivi
Coronaropatia
Coronaropatia
presente
assente
>= 1mm
135
54
189
< 1mm
15
96
111
150
150
300
Negativi
Totale
88
Totale
SENSIBILITA' SE
135
135
100
100 90%
135 15
150
Ci significa che per 90 soggetti su 100 individui malati, il test risulta positivo; in altri
termini, un soggetto affetto da coronopatia ha una probabilit del 90% di risultare positivo al
test, e una probabilit pari a (100-90)% = 10% di risultare negativo, ovvero di essere
classificato come Falso Negativo.
SPECIFICITA' SP
96
96
100
100 64%
96 54
150
Un soggetto che non presenta coronopatia risulta negativo al test con una probabilit del
64%, mentre ha una probabilit pari a (100-64)% = 36% di risultare positivo anche se non
malato, ovvero di essere classificato come Falso Positivo.
SE
P(M , TD )
P ( TD M )
P(M )
e
SP
P(M-, TD-)
P ( TD M )
P(M )
89
Dal momento che non possibile disporre, o pensare di poter disporre, di un test sensibile e
specifico al 100%, necessario valutare tali caratteristiche in base alla situazione particolare
in cui si vuole applicare il test.
VPP
VP
100
VP FP
90
VPN
VN
100
VN FN
La rilevanza del VPN limitata: il suo valore tende sempre al 100% per condizioni in studio
rare, come quasi tutte quelle oggetto di test di screening.
EFFICACIA DEL TEST il rapporto tra la somma dei veri negativi e dei veri positivi e
il totale degli esaminati:
EFFICACIA
ad
100
N
TEST BIAS lerrore insito nel test usato, ovvero il rapporto tra positivi al test e malati:
TEST BIAS
ab
ac
Qualora il valore del test bias risulti essere superiore a 1, il test dar una sovrastima del
fenomeno; il contrario se inferiore a 1.
91
G
GL
LII SST
TU
UD
DII E
EPPIID
DE
EM
MIIO
OL
LO
OG
GII
Esistono in letteratura differenti classificazioni degli studi epidemiologici, formulate da
diverse scuole ed ispirate alle diverse particolarit che caratterizzano i singoli studi. Noi
forniremo una classificazione molto generale.
Una distinzione fondamentale quella che distingue gli studi epidemiologici in
SPERIMENTALI
STUDI
EPIDEMIOLOGICI SPERIMENTALI
il ricercatore si limita
ad osservare landamento dei fenomeni per poter trarre conclusioni che, pur
non essendo esaustive come quelle dedotte da uno studio sperimentale,
possono egualmente fornire risultati utili ed interessanti.
Tipi di studio
Nome alternativo
Unit di studio
Studi Osservazionali
Studi descrittivi
Studi analitici
Ecologici
Di correlazione
Popolazione
Trasversali
Di prevalenza
Individui
Caso-controllo
Di coorte
Studi Sperimentali
Trial clinici randomizzati
Individui
Longitudinali o Follow-up
Individui
Studi di intervento
Pazienti
Trial clinici
Persone sane
Comunit
92
Nellambito degli studi osservazionali unulteriore differenziazione viene posta tra gli studi
descrittivi, che si basano sullutilizzo dei dati gi esistenti e considerano generalmente intere
popolazioni, e gli studi analitici in cui, accanto alla quantificazione di un fenomeno,
appaiono generalmente elementi ricavati da anamnesi, esami di laboratorio o interviste; essi,
pur non comportando trattamenti od eliminazione dei fattori di rischio, permettono una
valutazione sommaria del ruolo che possono assumere nelletiopatogenesi delle specifiche
malattie.
STUDI DESCRITTIVI
Uno studio descrittivo si limita ad una descrizione della frequenza di una malattia in una
popolazione ed spesso il primo passo in una indagine epidemiologica.
Informazioni descrittive limitate, come una serie di casi, nella quale vengono descritte le
caratteristiche di un numero di pazienti con una malattia specifica, ma non sono confrontate
con quelle di una popolazione di riferimento, spesso offrono lo spunto per lavvio di uno
studio epidemiologico pi dettagliato.
Gottlieb et al. (1981), per esempio, descrissero quattro casi di giovani uomini con una forma
di polmonite in precedenza rara, e in tal modo aprirono la strada a unampia gamma di studi
epidemiologici su quella condizione che divenne poi conosciuta come AIDS.
Gli studi descrittivi non mirano ad analizzare i legami tra esposizione ed effetto, ma
generalmente si basano su statistiche di mortalit e possono prendere in esame gli andamenti
della mortalit per et, sesso ed etnia durante periodi di tempo specificati o in differenti paesi.
STUDI ANALITICI
Uno studio analitico va oltre, analizzando le relazioni tra stato di salute e altre variabili.
In tutti gli studi epidemiologici essenziale avere una chiara definizione di caso della
malattia che si sta indagando, per esempio i sintomi, i segni o altre caratteristiche che
indicano che una persona presenta la malattia. anche necessaria una chiara definizione di
persona esposta, per esempio le caratteristiche che identificano una persona come esposta ai
fattori allo studio. In assenza di chiare definizioni della malattia e della esposizione
93
probabile che si incontrino grandi difficolt nellinterpretare i dati derivanti da uno studio
epidemiologico.
A parte gli studi descrittivi semplici, gli studi epidemiologici sono essenzialmente di tipo
analitico.
Nellambito di questo ultimo gruppo di studi, che sono quelli maggiormente utilizzati nella
pratica, si riconoscono:
gli studi caso-controllo, in cui vengono selezionati due gruppi, uno di malati ed uno di
non malati, allo scopo di vagliare eventuali possibilit etiologiche;
gli studi longitudinali (detti anche a coorte), in cui la popolazione considerata viene
seguita per un determinato periodo di tempo (follow-up).
94
SST
TU
UD
DII D
DE
ESSC
CR
RIIT
TT
TIIV
VII
QUESTA
E evidente, quindi, che non si tratta di studi che prevedono un intervento diretto del
ricercatore sul campo ma una semplice revisione di dati pervenuti attraverso canali di
raccolta gi esistenti ed elaborati a livello centrale.
95
BASSO COSTO
(i
errori nel calcolo del denominatore (popolazione a rischio nella quale si sono verificati i
casi segnalati);
Sempre da buone fonti esistenti possono essere effettuati studi descrittivi su popolazioni
migranti, che sono in grado di fornire lo spunto per studi osservazionali pi sofisticati. Come
ben noto, lincidenza delle varie patologie cronico-degenerative diversa in varie regioni
del mondo. In molti casi pu risultare difficile valutare la maggior importanza di fattori
genetici rispetto a quelli ambientali nelletiopatogenesi di una malattia. Limportanza degli
studi su popolazioni migranti deriva proprio dalla possibilit di verificare lincidenza di una
particolare malattia in un gruppo di persone con caratteristiche genetiche particolari (ad
esempio razza a bassa incidenza) migrate in zone in cui la malattia molto pi frequente. La
valutazione viene generalmente effettuata comparando lincidenza nella popolazione migrata
(o nelle successive generazioni) con quella dei residenti e/o con quella di origine.
UN ADEGUAMENTO DEI TASSI (RILEVABILE GENERALMENTE NEI FIGLI E NEI NIPOTI DEGLI
EMIGRATI) A QUELLI LOCALI TESTIMONIA IL RUOLO FONDAMENTALE DELLAMBIENTE DI
VITA, MENTRE UN MANTENIMENTO DEI TASSI DI INCIDENZA ORIGINARI (UGUALI QUINDI A
QUELLI DEL PAESE DI
EREDITARIA.
96
SPICCATA COMPONENTE
SST
TU
UD
DII E
EC
CO
OL
LO
OG
GIIC
CII
Anche gli studi ecologici o di correlazione rappresentano spesso lavvio di un processo
epidemiologico. In uno studio ecologico le unit di analisi sono le popolazioni o i gruppi di
persone piuttosto che gli individui.
Per esempio, in un paese fu dimostrata lesistenza di una relazione tra la media delle vendite
di un farmaco anti-asmatico e il verificarsi di un numero insolitamente alto di morti per asma.
Tali relazioni possono essere studiate confrontando popolazioni in diversi paesi nello stesso
momento, o la stessa popolazione in uno stesso paese in diversi momenti. Il secondo
approccio pu evitare in parte il confondimento socio-economico che rappresenta un
problema potenziale negli studi ecologici.
Gli studi ecologici, anche se semplici da eseguire e di conseguenza attraenti, spesso sono
difficili da interpretare poich raramente possibile esaminare direttamente le varie ipotesi
che spiegano i risultati ottenuti. Gli studi ecologici di solito si basano su dati raccolti per altri
scopi; possono non essere disponibili dati su esposizioni diverse e sui fattori socioeconomici. Inoltre, poich lunit di analisi una popolazione o un gruppo, non pu essere
accertata lesistenza di un legame a livello individuale tra lesposizione e leffetto.
Un elemento di attrazione degli studi ecologici rappresentato dal fatto che in questi possono
essere utilizzati dati ottenuti da popolazioni con caratteristiche che differiscono ampiamente.
Se si formulano conclusioni non appropriate sulla base di dati ecologici si incorre nella
FALLACIA ECOLOGICA
o BIAS ECOLOGICO.
97
a) calcolare
TASSI DI NATALITA', TASSI DI MORTALITA', GLI INDICI DEMOGRAFICI, LA
PREVALENZA E L'INCIDENZA DI ALCUNE MALATTIE, ECC.
c) osservare
DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA DEI FENOMENI, IL LORO ANDAMENTO NEL
TEMPO (analisi per coorti di et)
d) confrontare
REALTA' DIFFERENTI (nazioni, regioni, zone della stessa citt) - molto utile nello studio
di popolazioni migranti (spunto per studi osservazionali pi sofisticati)
e) programmare
INTERVENTI SANITARI SIA DI PREVENZIONE CHE DI CURA E RIABILITAZIONE
f) avviare
OBIETTIVI
2) Illustrare il quadro della distribuzione delle varie malattie in rapporto a tempo, luogo e
caratteristiche individuali
98
SVANTAGGI
Bias di selezione
(rappresentativit della
popolazione)
Incertezza sequenza
temporale causa-effetto
Semplicit
Impiego frequente di
classificazioni standard
inadeguate o non aggiornate
Rapidit
BIAS COMUNI
Attendibilit del dato originale dubbia, variabile nel tempo e nello spazio e
comunque difficilmente verificabile
Variabilit nella codifica delle malattie
Omissioni delle notificazioni
Cause di morte errate
99
SST
TU
UD
DII T
TR
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ASSV
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RSSA
AL
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TU
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DII C
CR
RO
OSSSS--SSE
EC
CT
TIIO
ON
NA
AL
L))
Gli studi epidemiologici trasversali o di prevalenza consistono nella quantificazione di
fenomeni sanitari in una popolazione definita (o pi spesso un campione di essa) in un
preciso istante, al fine di determinare lo stato di malattia, lesposizione ad un particolare
fattore o anche la presenza di qualsiasi altra condizione. In altre parole, essi sono molto
utilizzati per stimare fenomeni sanitari (quali malattie, distribuzione dei fattori di rischio,
bisogni sanitari) per i quali non sono disponibili dati tratti da altre fonti e trovano molte
occasioni di utilizzo nellepidemiologia dei servizi sanitari.
Lindagine di prevalenza pu essere considerata, quindi, come una fotografia istantanea del
gruppo di persone esaminate, quindi la valutazione della presenza di un fenomeno nel preciso
istante in cui si deciso di compiere il rilevamento.
Per la rapidit desecuzione, i costi relativamente bassi e limmediatezza dei risultati, questi
studi sono tra quelli pi frequentemente utilizzati nella pratica; alcune volte vengono
impiegati per quantificare lentit di un fenomeno, altre anche ai fini di una valutazione
iniziale prima di impostare studi pi impegnativi, pi onerosi e di maggior durata. Il dato
della prevalenza pu essere calcolato anche per i vari sottogruppi della popolazione
considerata (fasce det, sesso, razza, condizione socio-economica, ecc.).
Per la sua caratteristica di indagine a tappeto, estesa a tutta la popolazione (o comunque a
sottogruppi a rischio), viene considerato come appartenente al gruppo delle indagini di
prevalenza anche il test di screening, strumento fondamentale della prevenzione secondaria
ed utilissimo per identificare possibili casi di malattia non ancora diagnosticati, oppure
soggetti particolarmente a rischio di ammalare.
Per le sue caratteristiche, lindagine di prevalenza trova scarse applicazioni per malattie o
condizioni rare (dove occorrerebbe esaminare un campione molto vasto per trovare pochi
casi) e di breve durata (in quanto identificherebbe solo i casi con malattia in quello specifico
momento). questo il caso di malattie infettive, soprattutto quelle a ricorrenza epidemica
come linfluenza. Esaminando un campione in un periodo non epidemico si troverebbero
valori insolitamente bassi mentre, in un periodo epidemico, la prevalenza della condizione
sarebbe assai elevata. In questo caso appare pi appropriata unindagine longitudinale, che
consente di calcolare lincidenza della malattia.
100
In genere questi studi prevedono l'analisi di una popolazione intera o di un campione della
stessa (campionamento randomizzato semplice, stratificato, a grappolo-cluster, sistematico,
ecc.).
si
Campione
popolazione
Malattia
e/o sintomi
no
si
esposizione
no
T0
Inizio e fine
dello studio
OBIETTIVI
101
2) ottenere informazioni sugli atteggiamenti della popolazione nei confronti dei servizi
sanitari, sui bisogni di assistenza percepiti, sull'utilizzo dei servizi sanitari stessi
SVANTAGGI
Bias di selezione
(rappresentativit della
popolazione)
Non si addice a malattie
molto rare o di breve
durata
Semplicit
Problemi di attendibilit
con i questionari
Rapidit
BIAS COMUNI
Campionamento non corretto
Interpretazione errata del ruolo di un fattore causale (associazione alla
maggior sopravvivenza invece che all'incidenza della malattia)
Adesione non elevata all'indagine
102
SST
TU
UD
DII C
CA
ASSO
O--C
CO
ON
NT
TR
RO
OL
LL
LO
O
Gli studi caso-controllo e quelli longitudinali o a coorte sono le due indagini osservazionali
analitiche che consentono di indagare sul ruolo etiopatogenetico di eventuali fattori di
rischio.
Negli studi caso-controllo, in particolare, dove non possono essere calcolate n lincidenza n
la prevalenza, il vagliare ipotesi etiologiche anche recentemente emerse lunico obiettivo.
Questi studi sono stati definiti da molti autori come retrospettivi perch ricostruiscono la
storia clinica dei pazienti considerati.
Gli studi caso-controllo sono impostati per ottenere, in tempi brevi e con costi relativamente
bassi rispetto agli studi longitudinali, informazioni attendibili riguardanti fattori
etiopatogenetici di malattie anche poco frequenti.
Il disegno dello studio caso-controllo prevede che si considerino sempre due gruppi di
soggetti: uno di malati o affetti dalla particolare condizione in studio, che costituiscono i casi,
ed uno di soggetti aventi le stesse caratteristiche dei primi (i controlli), i quali differiscono
dai casi solo per non essere affetti dalla malattia.
Campione di popolazione
esposti
CASI
non esposti
esposti
CONTROLLI
non esposti
T-1
T0
Inizio dello studio
103
Lattendibilit dei risultati dipende principalmente dalla corretta selezione di casi e controlli.
I CASI
I CONTROLLI
Hanno le stesse
caratteristiche dei casi ma
non sono malati.
Devono infatti
rappresentare coloro che, se
avessero sviluppato la
malattia, sarebbero stati
selezionati come casi.
Idealmente dovrebbero
essere un campione
rappresentativo dell'intera
popolazione in studio
(rispecchiano la
distribuzione
dell'esposizione nella
popolazione generale)
La raccolta di dati anamnestici deve avvenire in modo identico per i due gruppi e, a seconda
delle circostanze, pu riguardare una revisione di cartelle cliniche, unintervista ai
partecipanti allo studio o unintervista a parenti, qualora i casi siano persone decedute o in
condizioni tali da non poter rispondere (malati gravi, bambini).
104
La definizione di caso deve essere ben specificata nel protocollo di ricerca; essa deve
possibilmente considerare criteri di inclusione e di esclusione oggettivi piuttosto che
soggettivi; questo per rendere uniforme al massimo il gruppo dei malati.
Una prima possibilit per la scelta dei controlli la tecnica dellappaiamento (matching); in
questo caso, per ogni malato si seleziona una persona che abbia le stesse caratteristiche
ritenute importanti per lindagine (et, sesso, luogo di nascita, condizione sociale, ecc.)
tranne che lessere affetto dalla malattia considerata oppure essere portatore di condizioni
correlate alla malattia stessa (ad esempio patologie interessanti lo stesso apparato). La
tecnica, seppur metodologicamente molto appropriata, presenta inconvenienti tecnici che ne
rendono scarsamente diffuso limpiego.
Laltra modalit si realizza scegliendo un gruppo di persone che, globalmente, ha
caratteristiche simili a quelle dei casi (stessa et media, stesse percentuali delle varie
condizioni sociali, ecc.) tranne che la malattia o condizioni correlate con essa.
MODALITA' DI CONDUZIONE di STUDI CASO-CONTROLLO
A)
B)
C)
Raccolta dei dati retrospettivi sia per i casi che per i controlli (con identiche
modalit): cartelle cliniche, interviste, test di laboratorio, eec.
D)
Analisi dei dati (non calcola l'incidenza e la prevalenza; studia l'associazione tra
esposizione pregressa e malattia
ODDS RATIO)
105
L'analisi dei dati di uno studio caso-controllo pu essere ricondotta ad una tabella 2X2
(tabella di contingenza).
CASI
CONTROLLI
Esposti
a+b
Non esposti
c+d
a+c
b+d
ODDS RATIO:
ad
a/b
c/d =
a/c x d/b
=
cb
OBIETTIVI
106
VANTAGGI
SVANTAGGI
E' organizzativamente
semplice, poco costoso e
rapido
Consente di indagare
contemporaneamente su
diversi possibili fattori di
rischio
Permette di saggiare
ipotesi recentemente
emerse
Scarsa rappresentativit
Semplicit
Rapidit
BIAS COMUNI
Selezione non accurata dei casi e dei controlli (rischio di errore
sistematico)
Atteggiamenti psicologici e ricordi diversi nei casi rispetto ai controlli
(recall bias)
Atteggiamenti diversi dell'intervistatore
Se si utilizzano casi "prevalenti" anzich "incidenti" si possono
scambiare per fattori di rischio condizioni associate con una maggiore
sopravvivenza
107
ESEMPIO
Uno degli argomenti pi dibattuti nella letteratura scientifica degli ultimi anni quello
delleventuale ruolo degli ormoni estro-progestinici nello sviluppo del tumore alla
mammella. Evidenze epidemiologiche avevano gi scartato lassociazione tra uso di pillola
ed altri tumori dellapparato genitale femminile, quale quelli dellovaio e dellutero. Per il
tumore della mammella, i pareri sono discordanti, in quanto alcuni studi hanno dimostrato la
sussistenza di questa associazione, altri lhanno categoricamente smentita adducendo una
serie di possibili distorsioni che possono avere alterato i risultati positivi degli studi. Uno
degli ultimi contributi costituito da uno studio caso-controllo multicentrico effettuato in
Scandinavia, tendente a valutare il passato uso di ormoni estro-progestinici. Esso ha dato i
seguenti risultati globali:
Casi
Controlli
Totale
(Malati)
(Non malati)
Esposti
326
371
697
Non Esposti
96
156
252
Totale
422
527
949
OR
(IC 95%)
FINO A 3 ANNI
1,2
(0,8-1,6)
Da 4 a 7 anni
1,3
(0,8-1,9)
Da 8 a 11 anni
1,4
(0,8-2,3)
12 o pi anni
2,2
(1,2-4,0)
108
I dati dimostrano che, in soggetti che hanno fatto uso di ormoni estro-progestinici per pi di
12 anni, la stima del rischio relativo per il tumore della mammella di 2,2 (statisticamente
significativo con p<0,05). Il rischio di per s non molto elevato e soprattutto non stato
ribadito da altri studi sullargomento.
Diversi autori hanno tentato di dare una spiegazione in termini di distorsioni dei risultati
positivi ottenuti. Due tipi di bias sembrano poter aver inciso in maniera determinante. Il
primo riguarda la maggior tendenza dei casi rispetto ai controlli a riferire passato uso di
contraccettivi. Questa distorsione (che gli anglosassoni chiamano recall bias) dovuta
principalmente al fatto che la presenza della malattia determina nel malato una maggiore
predisposizione nel ricordare particolari fatti avvenuti in passato. Vi da aggiungere, poi, che
proprio nei paesi scandinavi stata effettuata una campagna di stampa allarmistica su questo
argomento, fatto questo che pu avere senzaltro influito su molte risposte.
Un altro fatto che pu avere rivestito un ruolo la frequenza dei controlli medici ai quali
sono state sottoposte le pazienti sotto terapia ormonale (bias di sorveglianza). Una maggior
frequenza di visite pu non solo avere anticipato la diagnosi ma pu avere anche portato alla
luce tumori di piccole dimensioni che probabilmente non si sarebbero mai manifestati in
forma clinicamente evidente. Questo fatto pu avere avuto influenza sulla stima del rischio
relativo. Gli elementi illustrati rendono perci piuttosto scettici sulla possibilit di questa
associazione.
109
SST
TU
UD
DII L
LO
ON
NG
GIIT
TU
UD
DIIN
NA
AL
LII O
OD
DII C
CO
OO
OR
RT
TE
E
Gli studi longitudinali comprendono una vasta serie di indagini che hanno la caratteristica
comune di prevedere losservazione per un determinato periodo di tempo.
Gli studi longitudinali pi noti sono quelli a coorte, in cui uno o pi gruppi di soggetti
(generalmente esposti ad un fattore di rischio) vengono seguiti nel tempo per valutare
lincidenza di una specifica malattia.
Un gruppo a parte costituito da semplici studi di follow-up, in cui non sono soggetti sani ad
essere considerati ma soggetti gi malati, che vengono seguiti nel tempo al fine di valutare il
periodo di sopravvivenza dal momento della diagnosi.
Questo tipo di osservazioni la base per quella che viene definita in termini tecnici lanalisi
della sopravvivenza.
Negli studi longitudinali uno o pi gruppi di soggetti (lavoratori di unazienda, membri di
una collettivit) vengono seguiti nel tempo, per un periodo variabile a seconda degli interessi
specifici dellindagine, al fine di determinare se lincidenza di una particolare malattia
maggiore nel gruppo degli esposti rispetto a quello dei non esposti o rispetto alla popolazione
generale. In questo modo si pu valutare con precisione il ruolo di un supposto fattore di
rischio nellinsorgenza di una malattia.
popolazione
M+
esposti
MM+
non esposti
MT0
inizio dello
studio
T1
fine dello
studio
110
I due problemi maggiori di uno studio a coorte sono costituiti da come quantificare
lesposizione e, soprattutto, da come raccogliere i dati riguardanti levento in studio (malattia
o morte).
Se levento costituito dalla malattia, ad eccezione delle localit in cui esistono appositi
registri (come il registro tumori) deve essere losservazione allinterno dello studio che mette
in evidenza i casi. Ci implica ulteriori difficolt per le visite pi frequenti, i criteri di
definizione della malattia e lutilizzo di metodiche di laboratorio con i relativi possibili errori.
Poich lo studio longitudinale focalizzato sulla comparsa della malattia nei soggetti
appartenenti ad una coorte, non si addice a malattie poco frequenti in cui il numero dei
partecipanti da coinvolgere dovrebbe essere molto elevato; inoltre, le difficolt operative
aumentano proporzionalmente con laumento del tempo di latenza tra esposizione e comparsa
della malattia.
Una variante degli studi a coorte che risolve parzialmente problemi di lunghezza
dellindagine e di costi costituita dagli studi a coorte storica (historical cohorts), in cui la
coorte viene identificata in base ai dati di pregresse esposizioni e la valutazione
dellincidenza di malattia o della mortalit per una specifica causa viene eseguita al momento
dellimpostazione dello studio od in un periodo immediatamente successivo. La condizione
essenziale quella di disporre dei dati riguardanti particolari esposizioni, ad esempio i
registri delle fabbriche, utilissimi per raccogliere dati riguardanti lesposizione di determinati
lavoratori a sostanze nocive.
111
popolazione
M+
esposti
MM+
non esposti
M-
T -1
T0
inizio e fine
dello studio
112
popolazione
M+
esposti
MM+
non esposti
M-
T -1
T0
inizio dello
studio
T1
fine dello
studio
OBIETTIVI
2) quantizzare il rischio attraverso il calcolo dei tassi di incidenza negli esposti, nei non
esposti e negli esposti a vari gradi e livelli
113
VANTAGGI
SVANTAGGI
Di lunga durata,
organizzativamente costoso
BIAS COMUNI
Perdite al follow-up
La conoscenza dell'esposizione o meno ai fattori di rischio pu influire
sull'accertamento della malattia (studio in cieco)
Cambiamenti nel tempo delle metodiche di rilevazione
Recall bias incaso di studio retrospettivo
114
SST
TU
UD
DII SSPPE
ER
RIIM
ME
EN
NT
TA
AL
LII
Pur comprendendo gli studi metodologicamente pi corretti, lepidemiologia sperimentale, o
di intervento, trova molte limitazioni di applicazione in campo umano a causa di problemi
etici. Questi studi prevedono, infatti, lintervento diretto dello sperimentatore provocando
lesposizione ad un fattore di rischio , oppure sottoponendo a particolari terapie o
rimuovendo determinate esposizioni.
Nel campo della prevenzione gli studi sperimentali trovano maggiori applicazioni; si tratta di
interventi consistenti nella rimozione di uno o pi fattori di rischio o nellimposizione di
misure preventive che si ritengano probabilmente efficaci.
115
SPERIMENTAZIONI
CLINICHE
(clinical trials)
Community intervention trial
(target intera comunit sperimentaz. Interv.
comunitario)
INTERVENTI
PREVENTIVI
(preventive trials)
Field trial
(target singola persona sperimentazioni sul campo)
L
LE
E SSPPE
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EC
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ON
NT
TR
RO
OL
LL
LA
AT
TE
E
Il pi diffuso studio epidemiologico sperimentale costituito dalle sperimentazioni cliniche
controllate, ricerche eseguite su persone generalmente malate per valutare lefficacia di due o
pi specifici trattamenti farmacologici o altre procedure terapeutiche (es. interventi
chirurgici) nellarrestare o rallentare il processo morboso.
116
Oltre ad alcune caratteristiche comuni ad altri tipi di studio, ve ne sono alcune che risultano
particolarmente importanti negli studi sperimentali e nelle sperimentazioni cliniche in
particolare.
Come abbiamo gi sottolineato, le sperimentazioni cliniche (cos come gli interventi
preventivi) non possono essere impiegate frequentemente.
Diventano quindi importanti le regole etiche che devono essere rigorosamente rispettate e
controllate da speciali organi (in alcune realt straniere esistono gi da tempo comitati etici
locali che valutano questi requisiti)
117
Soddisfatte queste regole etiche ed altre come la ragionevole certezza che il farmaco non sia
pericolo, lecito procedere a tale studio che indispensabile per il progresso della medicina;
infatti, in caso di impatto positivo, le nuove procedure terapeutiche si possono
successivamente estendere allintera popolazione.
118
Per
SINGOLO CIECO
Per
DOPPIO CIECO
Per TRIPLO CIECO si intende la situazione in cui anche lelaborazione statistica dei dati viene
effettuata senza conoscere a quale gruppo corrispondano i diversi trattamenti.
Queste metodiche riducono linfluenza che sperimentatori e pazienti possono imprimere allo
studio rendendo i risultati pi attendibili.
119
VANTAGGI
SVANTAGGI
Applicazioni limitate
nell'uomo per problemi
etici
Spesso di difficile
organizzazione, di lunga
durata e costoso
BIAS COMUNI
Perdite al follow-up
Rifiuto alla partecipazione
La conoscenza del trattamento pu influenzare l'accertamento dell'esito
(se non si utilizzano studi in cieco)
120
ESEMPIO
Un esempio di sperimentazione clinica stata condotta tra il 1973 e il 1980 presso lIstituto
Tumori di Milano ed ha riguardato il paragone tra lintervento di mastectomia versus la
semplice quadrantectomia in tumori maligni del seno di dimensioni inferiori a 2 cm.
Un campione di 701 pazienti sono state assegnate casualmente (busta chiusa inserita nella
cartella clinica al momento del ricovero) ad uno dei due trattamenti; sono state seguite per
cinque anni ed hanno fornito i seguenti risultati.:
Mastectomia
Quadrantectomia
90,1 (2,5)
89,6 (2,6)
Nessuna differenza statisticamente significativa emersa tra i due trattamenti sia riguardo la
sopravvivenza sia riguardo linsorgenza di metastasi; dopo la pubblicazione di questi risultati
stata adottata su larga scala la pratica chirurgica di eseguire, nel caso di tumori circoscritti,
la sola quadrantectomia.
121
L
LA
AM
ME
ET
TA
A--A
AN
NA
AL
LIISSII
Come si possono combinare le informazioni provenienti da diversi studi sia sperimentali che
osservazionali?
Combinare le informazioni rappresenta una parte fondamentale della attivit scientifica, del
processo decisionale del medico e della programmazione e pianificazione sanitaria.
Sia per il medico pratico sia per il ricercatore, la crescita della letteratura scientifica tale da
rendere praticamente impossibile un reale e completo aggiornamento.
Anche allinterno di una singola branca della medicina spesso difficile tenere dietro a tutto
quanto viene pubblicato e pu essere potenzialmente rilevante per la pratica clinica.
Per questa ragione, il medico pratico, ma anche il ricercatore, si affida sempre di pi alle
revisioni della letteratura (le cosiddette review) per potersi rapidamente ed efficacemente
aggiornare sulla eziologia, sulla diagnosi e sul trattamento delle patologie pertinenti il suo
proprio settore di attivit.
Tradizionalmente, queste review sono preparate da esperti che tendono a basarsi sulle
informazioni per loro pi consolidate.
La selezione delle informazioni da inserire allinterno di una revisione della letteratura
vengono filtrate dalla propria esperienza personale, dalla conoscenza di ognuno su quanto si
ritiene realmente rilevante, e dalle opinioni pi o meno obiettive sulla credibilit o meno
a priori delle singole fonti.
Per quanto ci siano degli indubbi vantaggi in questo tipo di approccio (una diretta e
approfondita conoscenza di un determinato argomento prerequisito fondamentale per
contribuire in maniera significativa alle conoscenze) ci sono anche pericoli che non devono
essere sottovalutati.
Chi cura una review pu infatti decidere di includere un determinato studio semplicemente
perch particolarmente affidabile e credibile il gruppo di ricerca che lo ha prodotto pi che
per la intrinseca qualit metodologica del lavoro stesso.
Le revisioni della letteratura finiscono spesso per fare pi luce sugli aspetti di contraddizione
(pi o meno reale) tra i singoli studi che non aiutare a risolvere realmente le controversie
interpretative.
Infine e questo rappresenta indubbiamente il nodo critico pi importante le review
tradizionali si basano sul cosiddetto approccio della conta ovverosia sul valutare quanti
sono i cosiddetti studi positivi (quelli, cio, nei quali si dice che un certo trattamento
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Fin dai primi anni 80 alle tradizionali review (definite da alcuni narrative, proprio per
questa loro natura essenzialmente qualitativa) si sono progressivamente affiancati studi
caratterizzati da una metodologia maggiormente strutturata e formale che va sotto il nome di
meta-analisi.
A differenza della review narativa, il metodo della meta-analisi si basa sullidea di
considerare prima qualitativamente nella stesura ed esplicitazione delle ipotesi di lavoro
della revisione stessa e della esplorazione delle differenze/analogie di disegno, conduzione ed
interpretazione dei diversi studi considerati e poi quantitativamente i risultati dei singoli
studi al fine di combinarli per poter raggiungere quel grado di precisione che i singoli studi
non erano in grado di raggiungere.
La meta-analisi pu quindi essere definita pi come un approccio che una metodologia
specifica.
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studi o le diverse metodologie proposte per valutare la qualit del disegno e della conduzione
di uno studio.
Un errore abbastanza comune quello di assumere che la meta-analisi sia semplicemente
un insieme di metodi statistici utili a combinare quantitativamente le informazioni derivate da
studi diversi.
In verit possiamo definire la meta-analisi come quella disciplina che governa attraverso
un insieme di regole lintero processo di revisione ed analisi critica delle conoscenze
scientifiche.
Tale processo comprende le seguenti tappe:
Gli scopi essenziali di una meta-analisi possono pertanto essere cos riassunti:
124
125
126
Chi solleva questo dubbio parte dalla constatazione che avendo a disposizione grandi numeri
molto pi probabile che differenze molto limitate tra due trattamenti raggiungano la
significativit statistica.
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Che cosa dovrebbe questo lettore trovare scritto nella sezione materiali e metodi di questa
ipotetica meta-analisi?
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Non esiste un unico metodo in grado di garantire un completo censimento della letteratura.
Alla tradizionale esplorazione manuale delle bibliografie di articoli pubblicati si oggi quasi
completamente sostituito luso delle banche dati computerizzate in grado di fornire
attraverso luso di specifiche parole chiave liste delle pubblicazioni pertinenti.
Se la consultazione di archivi computerizzati rappresenta oggi lapproccio standard iniziale,
bene sapere che questo non pu essere il solo modo di impostare il lavoro.
Un approccio comunemente associato al primo quello di esaminare gli Atti dei pi
importanti congressi internazionali di settore allo scopo di rintracciare le informazioni
sufficienti ad includere studi non ancora pubblicati in forma completa.
Dove esistono, pu essere utile consultare registri di ricerche cliniche. Tali registri, di cui
esistono diverse tipologie e formati, possono variare in complessit ed accessibilit a seconda
che siano organizzati da singoli ricercatori o da organizzazioni nazionali o internazionali di
ricerca.
Infine, anche se pu variare molto quanto a grado di formalizzazione, pu essere utile
completare la ricerca delle fonti con indagini supplementari di tipo qualitativo rivolte ai
ricercatori del settore.
Ben pi complesso il problema quando si vogliono considerare nella meta-analisi anche gli
studi non pubblicati.
Tralasciamo per il momento il problema (che affronteremo tra poco) della verifica della
validit dei dati quando si utilizzano informazioni non precedentemente sottoposte a processo
di revisione.
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Una meta-analisi non pu quindi essere valida se non sono stati inclusi (o se, quanto meno,
non ci si ragionevolmente accertati della non esistenza) di dati non pubblicati?
130
Non
sempre i dati sono presentati nel lavoro originale in modo utile per chi vuole
Le informazioni necessarie per combinare i dati da un punto di vista quantitativo, sia che si
tratti di studi clinici controllati o di studi non sperimentali basati su variabili di tipo
categorico, sono molto semplici e possono essere schematizzate secondo la seguente tabella:
a+b
Vivi
c+d
a+c
b+d
N*
In tutti questi casi, evidentemente, sarebbero necessarie verifiche direttamente con gli Autori
del singolo studio.
Anche se talvolta questo viene fatto, la complessit e laboriosit di questo modo di procedere
(e talvolta anche la indisponibilit o la impossibilit dellautore a collaborare) fa s che
vengano scelti approcci pi pragmatici come ad esempio la esclusione dello/degli studi non
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utilizzabili o la analisi basata su quanto riportato nella pubblicazione originale senza ulteriori
verifiche.
evidente che nel giudizio sulla credibilit dei risultati di una meta-analisi le scelte fatte in
termini di utilizzo e verifica critica dei dati originali dovranno trovare una adeguata
considerazione.
Un punto centrale per capire come si fa una meta-analisi consiste nel fatto che ogni singolo
studio, con la sua specifica popolazione di pazienti e con il particolare tipo di trattamento
studiato, viene prima considerato separatamente e sono solo i risultati ottenuti allinterno di
ogni studio che vengono sommati.
Si ricorre cio a una analisi stratificata nella quale leffetto del trattamento viene
dapprima stimato allinterno di ciascuno studio e poi i singoli effetti vengono combinati per
stimare leffetto complessivo.
Tale procedimento basato sullassunzione secondo cui i singoli studi possono essere
differenti luno dallaltro e dunque gli effetti del trattamento (ovvero la differenza nei risultati
tra gruppo sperimentale e di controllo) sono diversi quantitativamente tra studio e studio.
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LE
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CO
O
Nel corso delle indagini epidemiologiche si possono verificare condizioni
esterne che tendono a produrre risultati non corrispondenti esattamente
alla realt.
Queste condizioni esterne possono essere suddivise in due categorie principali: gli errori
dovuti alla variabilit campionaria (random error che si legano al concetto di
PRECISIONE) e gli errori sistematici detti DISTORSIONI, VIZI ovvero BIAS (legati al
concetto di VALIDITA).
Gli errori sistematici (bias) sono distinguibili nei seguenti tipi di DISTORSIONE:
1. BIAS di SELEZIONE
2. BIAS di INFORMAZIONE
3. CONFONDIMENTO
4. MODIFICAZIONE DI EFFETTO
BIAS DI SELEZIONE
Sono quelle distorsioni che riguardano le modalit con cui i gruppi di soggetti inclusi
nellindagine sono stati selezionati.
Ad esempio:
a. un campione non rappresentativo della popolazione alla quale si vogliono riferire i
risultati ottenuti pu portare a valori talvolta anche molto lontani dalla realt;
b. gruppi di controllo le cui caratteristiche individuali differiscono da quelle dei casi in
studio;
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studio in cieco
BIAS DI INFORMAZIONE
I bias di informazione includono tutte le distorsioni dovute ad erronea o non precisa
classificazione dello stato del soggetto malato/non malato oppure esposto/non esposto.
134
135
CONFONDIMENTO
I fattori di confondimento rivestono una grandissima importanza in
epidemiologia in quanto portano spesso ad ipotizzare relazioni causaeffetto del tutto inesistenti.
ESPOSIZIONE
MALATTIA
correlazione causale
associazione
CONFONDENTE
In sintesi per essere fattore di confondimento, il fattore deve soddisfare i seguenti due criteri:
essere associato allesito sia negli esposti che nei non esposti;
ESEMPIO:
Viene studiato il tasso di incidenza decennale del tumore del polmone nei lavoratori di
una fabbrica di coloranti rispetto allandamento della stessa patologia in un gruppo di
impiegati (sovrapponibile al primo nella composizione per et, sesso, razza, luogo di
residenza e livello socio-economico). Analizzando complessivamente i dati si ottiene una
situazione di questo tipo:
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Malato
Non malato
(M+)
(M-)
170
830
1000
Impiegati
80
920
1000
RR
Totale
170 / 1000
2,125
80 / 1000
FUMATORI
Malato
Non malato
Totale
(M+)
(M-)
160
640
800
Impiegati
40
1600
200
Malato
Non malato
Totale
(M+)
(M-)
10
190
200
Impiegati
40
760
800
160 / 800
1,00
40 / 200
RR
NON FUMATORI
RR
10 / 200
1,00
40 / 800
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In questo caso, dunque, il fumo (associato sia alla malattia che alla presunta esposizione
in studio) un fattore di confondimento.
MODIFICAZIONE DELLEFFETTO
In realt i modificatori di effetto non sono una forma di bias.
CONFONDIMENTO
Interessante
Causa confusione
Pu
fornire
una
maggiore
comprensione
dei
meccanismi
biologici di una malattia
138
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a) Quanto proposto dallo studio pu essere calato organizzativamente nel territorio dove
opero?
b) E' stata presa in considerazione l'eventualit di effetti non desiderati?
c) I probabili benefici superano i danni ed i costi potenziali
d) I risultati cambieranno il modo personale di lavorare
e) Gli utenti trarranno beneficio dall'uso della tecnica?
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TESTI DI EPIDEMIOLOGIA
2. M.G. Valsecchi, C. Lavecchia - Epidemiologia e metodologia epidemiologica clinica Ed. Forum Service (1999)
TESTI DI STATISTICA
SITI INTERNET
a) CDC Atlanta (EBPH): http://www.thecommunityguide.org
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b) ISTAT: http://www.istat.it
c) Centro Cochrane Italiano: http://www.areas.it
d) GIMBE (EBM): http://www.gimbe.org
e) Organizzazione Mondiale Sanit: http://www.who.ch
f) Istituto Superiore della Sanit: http://www.iss.it
g) Ministero della Sanit: http://www.ministerosalute.it
h) British Medical Journal: http://www.bmj.org
i) Associazione Italiana di Epidemiologia: http://www.epidemiologia.it
j) Epidemiologic: http://www.epidemiolog.nethttp://www.areas.it
k) Piano Nazionale Linee Guida: http://www.pnlg.it
l) Epicentro: http://www.epicentro.iss.it
m) Siti per impact factor: http://www.isinet.com
n) Siti per impact factor: http://www.lille.inserm.fr
o) Siti per impact factor: http://www.unimo.it/bibmed/impactfactor.htm
p) PubMed per ricerche su Meline: http://www4.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed
q) Agenzia Internazionale sulla ricerca del Cancro: http://www.iarc.fr
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