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ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES

Semiolgicamente definimos una ampolla como una lesin primaria llena de liquido de ms de 1 cm. y una vescula cuando es de
menor tamao, a pesar de esta definicin de ampollas el espectro de enfermedades ampollosas es ms amplio, clasificndose dentro
de las enfermedades ampollosas aquellas entidades que se caracterizan por la alteracin en la cohesin entre las estructuras
cutneas independientemente de que se expresen clnicamente como ampollas, vesculas u otro tipo de lesiones clnicas. Las
ampollas pueden desarrollarse en piel y mucosas, pueden ser localizadas o generalizadas y localizarse en cualquier nivel cutneo
(epidrmico, unin dermo-epidrmica, drmica). Las ampollas pueden tener diferentes causas (fig 1), pueden ser congnitas (por
alteracin congnita en las estructuras de cohesin) o adquiridas. Las adquiridas pueden tener a su vez diferentes orgenes: fsicas,
infecciosas, isqumicas, metablicas, autoinmunes, etc. El objetivo de este tema va a ser estudiar las enfermedades ampollosas
autoinmunes considerndose como tales a aquellas enfermedades caracterizadas por la presencia de autoanticuerpos patognicos
dirigidos contra antgenos funcionales de la unin intercelular o de la unin del epitelio a la dermis. El diagnstico de estas
enfermedades ampollosas autoinmunes requiere el conocimiento de las manifestaciones clnicas, de los cambios histopatolgicos y
tambin requiere de la demostracin de los anticuerpos bien en los tejidos (inmunofluorescencia directa) o circulantes
(inmunofluorescencia indirecta y tcnicas de ELISA y Westernblot). En este tema estudiaremos los siguientes apartados

1.
2.
3.
4.

Conocer las estructuras de adhesin cutnea


Conocer los mtodos de estudio utilizados en las
enfermedades ampollosas autoinmunes
Conocer las caractersticas de las entidades
Conocer los tratamientos utilizados.

Estructuras de adhesin
En la actualidad se conoce con bastante detalle las estructuras y
protenas involucradas en mantener intacta la cohesin cutnea,
cuando estas estructuras se ven alteradas es cuando se
producen las ampollas. Estas estructuras estn constituidas
principalmente por los desmosomas -que mantienen la unin
entre los queratinocitos- y los hemidesmosomas -que mantienen
la unin entre los queratinocitos basales y la membrana basal.
Los desmosomas son las estructuras que mantienen la unin
intercelular, consisten en 2 placas citoplsmicas, simtricas, de 2 clulas adyacentes y de un ncleo central (desmoglea) que tiene un
grosor de unos 30 nm y que se sita entre las 2 placas desmosomales. Las placas desmosomales se localizan en la porcin interna de
la membrana citoplsmica, es una regin electrodensa de 14-20 nm de grosor, en la que se insertan los filamentos intermedios de
queratina del citoplasma. Dado que la queratina no atraviesa la membrana celular, para mantener la unin intercelular existen unas
protenas que cumplen esa funcin. As las queratinas se unen a unas protenas de la placa desmosomal (plaquinas) que a su vez se
unen a unas protenas de membrana -cadherinas (desmogleina 1,2 y 3; desmocolina 1,2 y 3; cadherina). Las cadherinas de una clula
se unen al complejo cadherina-plaquina-queratina de la clula contigua. La integridad de los desmosomas determina la adhesin
epidrmica, su alteracin en genodermatosis o en enfermedades ampollosas autoinmunes da lugar al desarrollo de enfermedades
ampollosas.

La unin dermo-epidermica es tambin de vital importancia para mantener la cohesin de la epidermis a la dermis. Esta unin dermoepidermica est constituida por varias estructuras que incluyen los hemidesmosomas, los filamentos de anclaje, la lmina densa y las
fibras de anclaje. Los hemidesmosomas son estructuras localizadas en la porcin basal de la clula basal y actan como puente entre
el citoesqueleto y la membrana basal, realizndose esta funcin por medio de los filamentos de anclaje que son estructuras
filamentosas que atraviesan la lmina lcida para insertarse en la lmina densa, uniendo los hemidesmosomas a la membrana basal.

Las fibras de anclaje se originan en la lmina densa, introducindose en la dermis papilar donde bien pueden insertarse en las placas
de anclaje o retroceder y volver a insertarse en la lmina densa. Estas estructuras estn constituidas por diversas protenas que
pueden comportarse como antgenos en enfermedades ampollosas autoinmunes, as, a nivel de los hemidesmosomas se encuentra la
protena BP230 (protena citoplsmica o antgeno del penfigoide ampolloso tipo I), a nivel de la lmina lcida se encuentra la protena
BP180 (protena de transmembrana o antgeno del penfigoide ampolloso tipo II) y la laminina 5. La lmina densa est constituida por
colgeno tipo IV y las fibras de anclaje estn constituidas por colgeno tipo VII.
Mtodos de estudio de las enfermedades ampollosas autoinmunes:
Para el diagnstico y estudio de las enfermedades ampollosas autoinmunes es necesario utilizar un conjunto de mtodos que incluyen
datos clnicos, histolgicos, inmunolgicos y los obtenidos en microscopa electrnica, inmunoblot e inmunoprecipitacin. La utilizacin
sistemtica de los diferentes mtodos diagnsticos permite conocer y diferenciar las diferentes enfermedades ampollosas.
1.Clnica:
Diversos hallazgos clnicos van a ser importantes en el estudio de las enfermedades ampollosas autoinmunes incluyendo la edad, la
asociacin a enfermedades sistmicas, los sntomas y la morfologa de las lesiones.
Prcticamente todas las enfermedades ampollosas autoinmunes se han descrito en cualquier edad, sin embargo existe una mayor
frecuencia de afectacin en cada grupo de edad, as la enfermedad ampollosas IgA lineal afecta predominantemente a la infancia, la
dermatitis herpetiforme y el penfigoide gestationis afecta a adultos jvenes, el pnfigo vulgar en la edad adulta y el penfigoide tiene su
mxima incidencia alrededor de los 80 aos.
Morfolgicamente vamos a poder diferenciar entre las enfermedades ampollosas intraepidrmicas y subepidrmicas. Las
intraepidrmicas se caracterizan por ser ampollas flcidas, de corta duracin, observndose frecuentemente erosiones y costras. Es
caracterstico de las enfermedades ampollosas intraepidrmicas presentar un signo de Nikolsky positivo. Las enfermedades
ampollosas subepidrmicas se caracterizan por desarrollar ampollas tensas, de contenido seroso, que suelen durar ms de 24 horas y
que nosotros podremos objetivar con facilidad, siendo en estos casos el signo de Nikolsky negativo. La afectacin de mucosas es un
hallazgo importante siendo llamativo en el pnfigo vulgar y en el penfigoide de mucosas y ausentes en en pnfigo foliceo. La
distribucin de las lesiones tambin es caracterstica de cada enfermedad, as el pnfigo vulgar suele iniciarse por la afectacin oral,
las lesiones de la dermatitis herpetiforme tienen una distribucin simtrica afectando a caras extensoras de extremidades y el
pnfigiode ampolloso suele afectar a pliegues. Los sntomas como el prurito si bien son frecuentes en todas las enfermedades
ampollosas son especialmente llamativas en la dermatitis herpetiforme.
Algunas enfermedades ampollosas tienen unas asociaciones claras como la dermatitis herpetiforme con la enfermedad celaca, el
penfigoide gestationes con el embarazo o perodo postparto, la epidermolisis ampollosa adquirida con enfermedad inflamatoria
intestinal y el pnfigo paraneoplsico con neoplasias de origen hematolgico.
3.Histologa:
La realizacin de biopsias cutneas es imprescindible para el estudio de las enfermedades ampollosas. Las biopsias deben realizarse
en ampollas de reciente aparicin, de menos de 24-48 horas. Las biopsias deben incluir los 2 mrgenes laterales de la ampolla as
como piel sana perilesional. Histolgicamente vamos a poder observar la localizacin de la ampolla, si se produce en la epidermis
(intraepidrmica) o por debajo de la epidermis (subepidrmica). En las ampollas intraepidrmicas podremos observar la existencia o
ausencia de acantolisis, balonizacin o espongiosis as como la existencia de infiltrado y caractersticas del infiltrado inflamatorio que
nos ayudaran a clasificar la enfermedad ampollosa. En las ampollas subepidrmicas la observacin del tipo de infiltrado inflamatorio y
su disposicin nos sern tiles en el mismo sentido.
4.Inmunofluorescencia:
Para establecer el diagnstico diferencial de las enfermedades ampollosas, se realizan 3 tcnicas de inmunofluorescencia: directa,
indirecta e indirecta en piel separada. La inmunofluorescencia directa (IFD) es un procedimiento de un solo paso que se utiliza para
demostrar el depsito de inmunoglobulinas, complemento y fibringeno en la piel del paciente en estudio. La inmunofluorescencia
indirecta es una tcnica de dos pasos que tiene como objetivo la demostracin de anticuerpos circulantes en el suero del paciente
dirigidos contra estructuras epidrmicas. La inmunofluorescencia indirecta en piel separada es una tcnica que combina la
inmunofluorescencia indirecta utilizando como substrato una piel separada tras incubacin con cloruro sdico. La incubacin con
cloruro sdico provoca una separacin dermo-epidrmica al nivel de la lmina lcida. La realizacin de la inmunofluorescencia
indirecta nos permite diferenciar entre los anticuerpos dirigidos contra antgenos localizados en la lmina lcida (porcin epidrmica,
como en el penfigoide ampolloso y herpes gestationis) y los dirigidos contra la porcin inferior de la membrana basal (epidermolisis
ampollosa adquirida, formas de penfigoide de mucosas y lupus eritematoso sistmico ampolloso).
Tcnicas de inmunofluorescencia
La inmunofluorescencia directa (IFD) es un procedimiento de un solo paso que
se utiliza para demostrar el depsito de inmunoglobulinas, complemento y
fibringeno en la piel perilesional del paciente. Para ello se obtiene una biopsia
del paciente y se incuba con anticuerpos dirigidos contra inmunoglobulinas
humanas y marcados con fluoresceina. Si estos se han fijado podrn ser
visualizados mediante un microscopio de inmunofluorescencia (Ultravioleta).

La inmunofluorescencia indirecta (IFI) es una tcnica de dos pasos que tiene


como objetivo la demostracin de anticuerpos circulantes en el suero del
paciente dirigidos contra estructuras epidrmicas. Para ello se incuba un
sustrato (piel de animal) con el suero del paciente en estudio y posteriormente
se incuba con anticuerpos marcados con fluorescena dirigidos contra las
inmunoglobulinas.

5-Otras tcnicas: Las otras tcnicas incluyen el inmunobloting, inmunoprecipitacin, elisa, microscopia electrnica e
inmunoelectromicroscopia, son las tcnicas que estn aportando los conocimientos ms detallados de las enfermedades ampollosas
autoinmunes, de tal manera que gracias a estas tcnicas estamos conociendo las caractersticas de los diversos antgenos
involucrados en las enfermedades ampollosas lo que permite describir nuevas enfermedades ampollosas que antes se engloban
dentro de otras entidades. En la actualidad existen diversos sistemas de ELISA comercializados para la deteccin de anticuerpos
circulantes contra diversos antgenos involucrados en las enfermedades ampollosas autoinmunes (desmogleina 1 y 3, envoplaquina,
BP180 y BP2320.
Entidades clnicas
De los datos obtenidos clnica y histolgicamente se clasifican las enfermedades ampollosas en intraepidrmicas y subepidrmicas
(tabla I)

TABLA I
CLASIFICACIN DE LAS ENFERMEDADES AMPOLLOSAS
Intraepidrmicas

1.

Pnfigo vulgar
o
Pnfigo vegetante

2.

Pnfigo foliceo
o
Pnfigo herpetiforme

3.
4.

Pnfigo IgA
Pnfigo paraneoplsico

Subepidrmicas

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Penfigoide ampolloso
Herpes gestationis
Penfigoide de mucosas (cicatricial)
Dermatosis IgA lineal infantil
Dermatosis IgA lineal del adulto
Epidermolisis ampollosa adquirida
Dermatitis herpetiforme

Las caractersticas histopatolgicas e inmunopatolgicas del conjunto de las enfermedades ampollosas estn resumida en la Tabla II.
Enfermedades ampollosas intraepidrmicas: Pnfigos.
En este grupo se incluyen las enfermedades ampollosas caracterizadas por la formacin de ampollas intraepidrmicas debidas a una
prdida de unin entre las clulas intraepidrmicas (acantolisis) y caracterizadas
inmunopatolgicamente por la presencia de autoanticuerpos circulantes contra
Tabla III
Clasificacin de los pnfigos
protenas presentes en los desmosomas que conforman la unin
intercelular. Existen varias formas de pnfigos, en relacin a la clnica y el tipo de
anticuerpo detectado. Las dos formas ms conocidas de pnfigo, vulgar y
Pnfigo vulgar (desmogleina 3)
Pnfigo vegetante tipo Newman
foliceo, se deben a la presencia de anticuerpos contra los componentes del
Pnfigo vegetante tipo Hallopeau
desmosoma, concretamente la desmogleina 3 y 1. La clasificacin de las
Pnfigo foliaceo (desmogleina 1)
diferentes formas de pnfigo estn resumidas en la tabla III.
Pnfigo vulgar:
Enfermedad ampollosa autoinmune que afecta a la piel y mucosas caracterizada
por la presencia de ampollas intraepidrmicas suprabasales por acantolsis. Se
caracteriza por la presencia de anticuerpos anti sustancia intercelular de clase
IgG, dirigidos contra la desmogleina 3.
Clnica: Afecta ms frecuentemente a la cuarta o quinta dcada de la vida, si bien
se puede observar en cualquier edad. Puede observarse en cualquier grupo
racial, pero es ms frecuente en pacientes con antepasados judos. Ms del 25%

Idiopatico
Fogo selvagem
Eritematoso
Medicamentoso
Pnfigo herpetiforme
Pnfigo IgA
Pnfigo paraneoplsico

de los casos se inician con manifestaciones orales, que en ocasiones es la nica manifestacin. La lesin clnica cutnea
caracterstica es la presencia de una ampolla flcida, que se rompe fcilmente, dejando amplias reas erosivas. A nivel mucoso se
observan ulceraciones y erosiones superficiales amplias. Ocasionalmente pueden desarrollar lesiones en otras localizaciones
como cuero cabelludo, lesiones digitales, ungueales, etc.
Microscopa ptica: El pnfigo vulgar se caracteriza por una ampolla intraepidrmica por acantolisis suprabasal, ocasionalmente puede
existir un infiltrado inflamatorio de predominio eosinfilo que puede llegar a afectar a la epidermis dando la imagen de espongiosis
eosinoflica. El test de Tzanck es til para observar la presencia de clulas acantolticas en el interior de la epidermis. La
inmunofluorescencia directa (IFD), necesaria para confirmar el diagnstico, muestra depsitos de IgG en el espacio intercelular en el
90% de los enfermos, en un 30-50% de los casos tambin se observan depsitos de C3. La inmunofluorescencia indirecta (IFD)
muestra anticuerpos circulantes en el suero de los pacientes anti sustancia intercelular IgG en el 80-90% de los casos, el nivel de
estos anticuerpos se relaciona con la actividad de la enfermedad. Se ha demostrado que estos autoanticuerpos estn dirigidos contra
desmogleina 3 (130Kd), que forma parte de la familia de las cadherinas presentes en los desmosomas. En la actualidad existen
mtodos de ELISA para detectar los niveles de estos autoanticuerpos. Los autoanticuerpos dirigidos contra la desmogleina 3
presentes en los enfermos con pnfigo vulgar son responsables de la acantolisis por interferencia directa en la funcin de esta
protena en los mecanismos de unin intercelular. Existen cada vez ms evidencias de que esta reaccin autoinmune estara regulada
por la accin de los linfocitos T involucradas en la activacin y diferenciacin de las clulas B para producir los anticuerpos
patognicos. Las manifestaciones clnicas del pnfigo vulgar estn en relacin con la diferente distribucin de las isoformas de
desmogleina. Los pacientes con penfigo vulgar que solo tienen anticuerpos contra la desmogleina 3 tienden a tener lesiones
localizadas en las mucosas. Los pacientes con penfigo vulgar que tienen anticuerpos contra la desmogleina 1 y 3 tienen lesiones
cutneo mucosas generalizadas. Existen pacientes que evolucionan de formas con predominio mucosa a formas mucocutaneas, o
desde formas de penfigo vulgar a formas a tipo penfigo foliceo y ms raramente en sentido inverso. Este cambio en las
manifestaciones clnicas generalmente se relaciona con cambios en la reactividad del suero frente a las diferentes isoformas de
desmogleina. Una terora para explicar este cambio se basa en la extensin de epitopos, en la cual el dao tisular provocado por una
respuesta autoinmune o inflamatoria resultara en la exposicin de nuevos epitopos de la misma u otra molcula produciende una
respuesta autoinmune secundaria.
Curso: Antes de la instauracin del tratamiento con corticoides, el pnfigo vulgar era una enfermedad de pronstico fatal en la mayora
de los pacientes que fallecan por sepsis en unos 5 aos. Con la instauracin de los corticoides, el pnfigo vulgar tiene un pronstico
fatal en el 10% de los pacientes, en general debido a las complicaciones del tratamiento.
Tratamiento: La utilizacin de los corticoides en el tratamiento del pnfigo ha cambiado el pronstico de la enfermedad. Dado que las
dosis de corticoides utilizadas son altas (1-2 mg/kg/dia), en los casos en que se producen efectos secundarios o no se consigue la
remisin de la enfermedad, est indicada la instauracin de tratamiento adyuvante con inmunosupresores (mofetil micofelonato,
azatioprina, ciclofosfamida o clorambucil) y agentes biolgicos entre los que se encuentran la infusin de inmunoglobulinas y el
anticuerpo monoclonal anti CD20 rituximab.
Pnfigo vegetante:Variante rara de penfigo vulgar caracterizada por el desarrollo de lesiones erosivas y pustulosas que afectan
predominantemente a los pliegues. Existen dos variantes, el tipo Neumann (forma limitada) y el tipo Hallopeau (forma extensa), que
estn en relacin con la intensidad de las lesiones. Las manifestaciones histopatolgicas de ambas forma son semejantes a las del
Pnfigo vulgar observndose adems acantosis y papilomatosis intensas con formacin de abscesos de eosinfilos intraepidrmicos.
Los hallazgos inmunopatolgicos del pnfigo vegetante son idnticos a los del pnfigo vulgar.
Pnfigo foliceo: Esta forma de pnfigo es una forma menos severa de la enfermedad en la cual la ampolla se forma a un nivel ms
superficial de la epidermis. La enfermedad afecta a personas ancianas y suele tener un curso lento, pero tambin puede tener una
evolucin rpida instaurndose las lesiones descamativas de forma abrupta y dando la imagen de dermatitis exfoliativa. Clnicamente
las lesiones del pnfigo foliceo suelen ser ampollas superficiales que se rompen con facilidad dejando reas de la piel denudadas,
localizndose con mayor frecuencia en cara, cuello y tronco. No se acompaa de lesiones mucosas. Histolgicamente el pnfigo
foliceo se caracteriza por la presencia de una ampolla subcrnea con un infiltrado inflamatorio en la dermis. La inmunofluorescencia
directa muestra depsitos de inmunorreactantes intercelulares a nivel subcrneo. La inmunofluorescencia indirecta demuestra la
presencia de autoanticuerpos circulantes con un patrn semejante al del pnfigo vulgar. Estos autoanticuerpos estn dirigidos contra el
dominio extracelular de la desmogleina I (160Kd), producindose la ampolla al mismo nivel que se produce en los casos de imptigo
ampolloso y del sndrome de la piel escaldada estafiloccica por la toxina exfoliativa. La diferente distribucin en piel y mucosas en las
diferentes capas epidrmicas entre la desmogleina 1 y 3 ayudan a explicar la diferente expresin clnica de ambas entidades. Una
variante de penfigo foliaceo que se conoce como "Fogo Selvagen" ocurre de forma endmica en ciertas reas de Brasil. Otra variante
est inducida por medicaciones, especialmente la D-penicilamina y otra variante, pnfigo eritematoso o sndrome de Senear-Usher,
combina hallazgos clnico-patolgicos de pnfigo vulgar y de lupus eritematoso crnico cutneo.
Pnfigo herpetiforme: Es una variante de pnfigo foliaceo caracterizada por la presencia de prurito, por la presencia de eosinfilos y
neutrfilos y por la respuesta al tratamiento con sulfonas. Combina hallazgos clnicos de la dermatitis herpetiforme con hallazgos
histolgicos e inmunolgicos del pnfigo. Clnicamente se caracteriza por el desarrollo de placas cutneas eritematosas, con vesculas
en la perifera que con frecuencia siguen una distribucin herpetiforme. Histolgicamente puede mostrar grados variables de
acantolisis y de espongiosis eosinoflica. La IFD muestra IgG intercelular superficial. Las tcnicas de inmunoblot demuestran que el
autoantigeno caracterstico de esta entidad es la desmogleina 1.
Pnfigo IgA: Es una variante de pnfigo caracterizada por la presencia de anticuerpos circulantes y depsito intercelular de clase IgA.
Clnicamente desarrollan lesiones versculo-pustulosas, que con frecuencia tienen una disposicin anular afectando a axilas e ingles,
con escasa afectacin de mucosas. Histolgicamente puede mostrarse con el desarrollo de pstulas que pueden tener una disposicin
subcrnea o suprabasal, acompaados de escasa acantolisis. La IFD muestra depsitos intercelulares de IgA y en el 50% de
pacientes la IFI muestra Ac circulantes de clase IgA. Los estudios de inmunoblot sugieren que el autoantgeno del pnfigo IgA sea la
desmocolina 1, componente del desmosoma intercelular.
Pnfigo paraneoplsico Con anterioridad a la descripcin de esta forma de pnfigo, la asociacin pnfigo-neoplasia interna se
consideraba fortuita. En la actualidad y tras diversos estudios se ha establecido el penfigo paraneoplsico como una enfermedad
autoinmune que se observa en el curso de una neoplasia interna -benigna o maligna (con mayor frecuencia linfoproliferativa)-en la cual

se desarrollan autoanticuerpos dirigidos contra antgenos involucrados en la unin intercelular y dermo-epidrmica. Los estudios de
inmunoblot e inmunoprecipitacin en el pnfigo paraneoplsico, han demostrado que los autoantgenos responsables de esta entidad
comprenden un grupo de protenas que conforman la placa desmosomica intracitoplsmica (Desmoplaquina I, II, antgeno del
penfigoide ampolloso, periplaquina) antgenos desmosomales (desmogleina 1 y 3) y otros no determinados (ag 170kd) (Tabla 4). Las
lesiones clnicas se caracterizan por su gran polimorfismo, se inician en forma de ppulas descamativas, pruriginosas, y
posteriormente se desarrollan las ampollas. La afeccin persistente de las mucosas y de las zonas acras es muy comn y las lesiones
pueden conducir a un diagnstico errneo de eritema polimorfo. El hallazgo clnico ms constante es la presencia de una estomatitis
intratable, que generalmente es el primer signo de la enfermedad y que tras tratamiento tiende a persistir. Esta estomatitis consiste en
el desarrollo de erosiones y ulceraciones que afectan a toda la mucosa orofarngea y que caractersticamente afectan al borde
bermellon de los labios. Las lesiones cutneas muestran mas variaciones entre pacientes y a lo largo del curso de la enfermedad,
consistiendo en ampollas flcidas, superficiales que se rompen con facilidad. Las lesiones localizadas en piernas a menudo adoptan
una morfologa clnica de lesiones a tipo eritema multiforme. Histolgicamente se observa una ampolla acantoltica con numerosos
queratinocitos necrticos as como una dermatitis de interfase. La IFD demuestra depsitos de IgG y complemento en los espacios
intercelulares de la epidermis y depsitos de complemento granular /lineal en la membrana basal. La IFI muestra depsitos
intercelulares de clase IgG. En todos los casos diagnosticados hasta la actualidad el pnfigo paraneoplsico se ha asociado con una
neoplasia interna, en 2/3 de los casos el pnfigo paraneoplsico se desarrolla en enfermos con neoplasia conocida y en 1/3 la
neoplasia se diagnostica tras la erupcin cutnea. Los tumores con los que ms frecuencia se ha asociado son de origen
hematopoytico y por orden de frecuencia son linfomas no hodgkinianos, leucemia, tumor de Castelman, timoma, macroglobulinemia y
sarcomas. El 90% de los pacientes con pnfigo paraneoplsico fallecen debido a las complicaciones de la enfermedad de base o del
tratamiento inmunosupresor. El pnfigo paraneoplsico es la nica forma de pnfigo en que existe afectacin visceral por el proceso
autoinmune que consiste en el desarrollo de acantolisis en el epitelio bronquial. La afectacin pulmonar con desarrollo de bronquiolitis
obliterante es la causa de muerte en un 30% de los pacientes.
Enfermedades ampollosas subepidrmicas
Penfigoides
El grupo de pengigoides lo constituyen un conjunto de 8 enfermedades ampollosas autoinmunes caracterizadas por la presencia de
autoanticuerpos contra protenas estructurales de la unin dermo-epidrmica y clnicamente por el desarrollo de ampollas tensas y
erosiones en la piel y mucosas. El pronstico y el tratamiento vara sustancialmente entre las diferentes entidades y adems de los
criterios clnicos es necesario la realizacin de tcnicas de inmunofluorescencia directa en piel perilesional y tests serolgicos para
establecer el diagnstico ajustado.

grupo de penfigoides
Datos clnicos relevantes y antgenos diana del grupo de penfigoides
Especificidad del autoanticuerpo (antgenos diana principales)

Caractersticas clnicas

Penfigoide ampolloso

BP180 dominio NC16A


BP230

Ampollas tensas y erosiones sin predominio de afectacin mucosa

Penfigoide de mucosas

BP180, laminina 332, BP230, 64 integrina, laminina 311, colageno predominio de afectacin mucosa
VII

Herpes gesttationis

BP180 dominio NC16A


BP230

Lesiones durante el embarazo o postparto

Enfermedad IgA lineal

LAD-1
BP230 (reactividad IgA)

Ampollas tensas y erosiones sin predominio de mucosas

Epidermolisis bullosa adquirida

Colgeno tipo VII

variante inflamatoria y mecanoampollosa

Pengigoide anti-lamininag1/anti-p200 Laminina 1(protna p200)

Ampollas tensas y erosiones sin predominio de mucosas

Liquen plano penfigoide

BP180 dominio NC16A


BP230

Ampollas tensas que no aparecen directamente en las lesiones de


liquen plano

Penfigoide asociado a insuficiencia


renal

cadena de colageno IV
antgenos no caracterizados completamente

Penfigoide ampolloso
Esta es la enfermedad ampollosa autoinmune ms frecuente, fue descrita inicialmente por W. Lever en 1953. Consiste en una
enfermedad ampollosa subepidrmica, de curso crnico, de causa desconocida, caracterizada por la presencia de autoanticuerpos

dirigidos contra protenas de los hemidesmosomas conocidas como BP230 y BP180 (antgeno del penfigoide ampolloso I y II).
Se caracteriza por afectar a personas mayores de 70 aos. Existen ciertos factores de riesgo para desarrolla un penfigoide ampolloso
que incluyen la presencia de enfermedades neurolgica. Entre un tercio y la mitad de pacientes con penfigoide ampolloso tienen
enfermedades neurolgicas especialmente deterioro cognitivo importante, enfermedad de Parkinson, Accidente cerebrovascular,
epilepsia y esclerosis mltiples. Esta asociacin es llamativa debido a la expresin simultnea de los antgenos del penfigoide
ampolloso en el sistema nervioso central. Existen ciertos factores desencadenantes que se han relacionado como traumatismos,
quemaduras o vacunas como la de la gripe. Tambien se ha relacionado con ciertas medicaciones (espirinolactona, medicaciones
dopaminrgicas y psicolpticas).La incidencia de penfigoide ampolloso ha aumentado entre 2 y 5 veces en los ltimos 10 aos.
Clnicamente, los pacientes con penfigoide ampolloso desarrollan lesiones cutneas y con menor frecuencia mucosas. Las lesiones
clnicas se caracterizan por ser mculas eritematosas o urticariformes, pruriginosas que tras un perodo de tiempo variable (semanas o
meses) evolucionan hacia la formacin de ampollas. Las ampollas son grandes y tensas; cuando se rompen no se produce un
despegamiento de la epidermis en los bordes del rea denudada y curan sin dejar cicatriz. Las lesiones pueden distribuirse de un
modo generalizado, afectando preferentemente a la parte inferior del abdomen, las ingles, las axilas y las superficies flexoras de los
brazos y piernas, o bien localizadas, preferentemente en miembros inferiores. El signo de Nikolsky es negativo. Puede afectarse la
mucosa oral en el 10-20% de los casos, por lo general de forma leve, respetando el bermelln de los labios y nunca como primera
manifestacin de la enfermedad. Existen diversas variantes de la enfermedad entre las que destaca la forma de penfigoide ampolloso
de Brusting-Perry, caracterizada por la formacin de placas eritematosas y ampollosas, localizadas en cuero cabelludo, que curan
dejando cicatriz.
El estudio histolgico muestra una ampolla subepidrmica, con infiltrado inflamatorio de predominio eosinfilo. La microscopia
electrnica muestra un hendidura a nivel de las clulas basales. La inmunofluorescencia directa muestra depsitos de IgG en la UDE
en ocasiones acompandose de C3 y menos frecuentemente de IgA, y IgM. La IFI muestra depsitos de anticuerpos circulantes en el
70% de los pacientes, que en la tcnica de piel separada se observan dirigidos contra la porcin epidrmica. La presencia de
autoanticuerpos circulantes contra el antgeno del penfigoide ampolloso pueden ser detectados mediantes tcninas de ELISA. Los
niveles altos de los autoanticuerpos pueden ser de utilidad para decidir reducir o suspender el tratamiento ya que si persiste la
elevacin de autoanticuerpos, las recidivas son frecuentes.

concretamente contra el
autoanticuerpos al Ag
6 y 8 (IL-6 y IL-8), la
inflamatorias que liberaran
Existen evidencias
penfigoide ampolloso y que
involucradas en la patogenia de la enfermedad.

Existen amplias evidencias de que el penfigoide ampolloso es resultado de


reacciones de autoinmunidad celular y humoral contra el antgeno BP 180,
dominio NC16A y otros epitopos del ectodominio BP180. La unin de
BP180, inicia una sera de eventos que incluyen la liberacin de interleucina
activacin del complemento que inducira la qumiotaxis de clulas
proteasas que seran las responsables de la separacin dermo-epidrmica.
realizadas en ratones transgenicos que replican las caractersticas del
han demostrado la existencia de clulas T autoreactivas que podran estar

El diagnstico de penfigoide ampolloso se basa en la


histolgicos, de inmunofluorescencia directa e indirecta.
corticoides, tpicos de alta potencia en las formas
mgr/kg/da de prednisona.

combinacin de criterios clnicos, los estudios


El tratamiento consiste en la administracin de
moderadas y sistemicos a dosis de 0,5

Herpes gestationis
Enfermedad ampollosa subepidrmica rara que se observa en el tercer trimestre del embarazo o en el
perodo postparto, con una frecuencia de 1 cada 50000 embarazos y menos frecuentemente se asocia
con tumores trofoblsticos. La enfermedad se origina en presencia de tejido derivado del padre (feto). Se
considera que un desajuste entre el HLA del feto y de la madre desencadenara una respuesta inmune
contra la piel materna. El herpes gestationis se considera una variante del penfigoide ampolloso con el
que comparte caractersticas, clnicas, histolgicos e inmunopatolgicas. Clnicamente se caracteriza por
una erupcin macular, urticariforme, que evoluciona hacia la formacin de vesculas, que inicialmente
afecta al abdomen y para extenderse posteriormente a otras reas como extremidades, cara, y trax. La afectacin de las mucosas
es muy infrecuente. Histolgicamente se caracteriza por un intenso edema de la dermis papilar y con presencia de espongiosis, as
como por la presencia de focos de necrosis de la capa basal. La inmunofluorescencia directa muestra el depsitos de C3 en la unin
dermo-epidrmica y menos frecuentemente IgG. En la inmunofluorescencia indirecta slo un 25% de los pacientes muestra IgG anti
membrana basal, sin embargo si se utiliza una tcnica de fijacin del complemente se pueden detectar autoanticuerpos circulantes en
ms del 90% de los pacientes. Estos anticuerpos estn dirigidos contra el antgeno del penfigoide ampolloso de 180 Kd. Tratamiento:
generalmente se obtiene un buen control de la enfermedad con dosis bajas de prednisona (20-40 mgr/da). El herpes gestationis es
una enfermedad autolimitada desapareciendo en las semanas o meses posteriores al parto, pudiendo recidivar en embarazos
posteriores. Un 10% de los nios de madres con herpes gestationis pueden presentar lesiones cutneas transitorias. Menos del 5% de
pacientes con herpes gestationes evolucionan hacia penfigoide ampolloso.
Penfigoide Penfigoide de mucosas

El penfigoide de mucosas en un grupo de enfermedades ampollosas autoinmunes que afectan de forma


primaria a las mucosas especialmente oral y ocular y con menor frecuencia a la piel. El trmino de
penfigoide cicatricial se limita en la actualidad a una variante menos frecuente en la que la afectacin
mucosa es menos frecuente y las lesiones cutneas curan con cicatrices. La enfermedad afecta
especialmente a mujeres entre 50 y 60 aos de edad. La afectacin mucosa de forma crnica da lugar a la
formacin de cicatrices que pueden acarrear complicaciones importantes con el desarrollo de ceguera y
asfixia. Clnicamente el penfigoide de mucosas es una enfermedad crnica y progresiva que afecta
predominantemente a la mucosa oral oral (85%) seguido de la conjuntival (65%), piel (25-30%), mucosa
nalsal (20-40%), regin anogenital (20%), faringe (20%), laringe (5-10%) y esfago (5-15%). Las
manifestaciones clnicas son muy variables desde pequelas lesiones conjuntivales u orales a lesiones muy
extensas con afectacin mucosa y esofgica. Las lesiones tienden a curar con cicatrizacin. La afectacin
ocular suele iniciarse unilateralmente con sntomas menores como sensacin de quemazn o de cuerpo
extrao pudiendo evolucionar hacia la formacin de cicatrices, sinblefaron, trichiasis, neovascularizacin y ceguera. El penfigoide de
mucosas se ha asociado con seis antgenos diana: BP180 (75%), BP230 (25%), Laminina 332 (antes denominada laminina 5
oepiligrina, 25%), ambas unidades de la 64 integrina y el colgeno tipo VII.El diagnstico del penfigoide de mucosas se basa en las
caracersticas clnicas, en los hallazgos histolgicos y en la biopsia de piel perilesiona que mostrar hallagos indistinguibles del
penfigoide ampolloso. Con tcnicas de inmunofluorescencia indirecta en piel separada con CLNa pueden observarse hallazgos tanto
epidrmicos como subepidrmicos. En los casos en que la inmunofluorescencia indirecta en piel separada sea negativos o muestran
positividad en la porcin drmica debe realizarse una deteccin de anticuerpos contra la laminina 332 ya que un 30% de pacientes que
presentan este anticuerpos presentan una neoplasia slida asociada, de pulmn o gstrica, bien por la produccin de laminina por
parte del tejido tumoral o por la exposicin del antgeno en el proceso inflamatorio o invasor del tumor son el origen de la produccin
de los autoanticuerpos. El tratamiento del penfigoide cicatricial est en relacin a la clnica y est dirigido a evitar la formacin de
sinequias y cicatrices que pueden desembocar en la ceguera. En los casos severos o de instauracin rpida es necesario realizar
tratamientos con prednisona y ciclofosfamida. En casos de enfermedad moderada puede iniciarse el tratamiento con sulfonas. Los
pacientes con afectacin ocular deben seguir controles oftalmolgicos para evitar el desarrollo de secuelas.
Dermatosis ampollosa IgA lineal
Enfermedad ampollosa subepidrmica caracterizada por el depsito de IgA lineal a nivel de la unin
dermo-epidrmica. Clnicamente se caracteriza por el desarrollo de ampollas polimorfas que en
ocasiones son similares a las del penfigoide ampolloso con ampollas tensas, dispuestas en roseta, la
presentacin clnica en otras ocasiones es similar a la de la dermatitis herpetiforme. Existen dos formas
clnicas, la del adulto y la infantil. La forma infantil, tambin conocida como enfermedad ampollosa crnica
de la infancia, suele afectar a nios de menos de 5 aos, con lesiones ampollosas que afectan
frecuentemente a base de cuello y regin genital. La forma del adulto suele aparecer el la sexta dcada
con lesiones ampollosas localizadas preferentemente en tronco. Se han descrito formas inducidas por medicaciones siendo la ms
frecuente la vancomicina. El estudio microscpico de la IgA lineal muestra una ampolla subepidrmica con un denso infiltrado
inflamatorio de predominio polimorfonuclear neutrfilo. La IFD muestra los depsitos de IgA lineales a nivel de la unin dermoepidrmica. La IFI muestra anticuerpos circulantes contra la unin y la IFI en piel separada muestra que estos depsitos estn
dirigidos contra la porcin epidrmica. La tcnica de inmunoblot ha identificado que el antgeno contra el que se dirigen los
autoanticuerpos es una protena de 180 kDa, presumiblemente BP180, si bien se ha determinado la presencia de varios antgenos
involucrados. La inmunoelectromicroscopa ha demostrado que la localizacin de los antgenos es variable en los hemidesmosomas,
lmina lcida, lmina densa y sublmina densa.
Epidermolisis ampollosa adquirida (EBA) (original)
Enfermedad ampollosa subepidrmica con afectacin de piel y mucosas caracterizada la presencia de
autoanticuerpos dirigidos contra el colgeno tipo VII, presente en las fibras de anclaje de la unin dermoepidrmica. Es una enfermedad infrecuente, de causa desconocida, que afecta a la cuarta y quinta
dcada, que tiene una presentacin clnica polimorfa. La forma clsica se caracteriza por lesiones
ampollosas de predileccin en las zonas acras, que aparecen tras traumatismos, que curan dejando
cicatriz con formacin de quistes de milium. La histologa muestra marcado edema en dermis papilar y
una ampolla subepidermica con grados variables de infiltrado inflamatorio. La IFD muestra depsitos de
IgG lineales en la unin dermo-epidermica. La IFI muestra la presencia de autoanticuerpos circulantes contra la unin dermoepidermica y la IFI en piel separada se observa que estos anticuerpos estn dirigidos contra la porcin drmica de la piel separada. La
inmunoelectromicroscopa demuestra que la localizacin de los depsitos de anticuerpos en la EBA se produce a nivel de la sublmina
densa y la tcnica de inmunoblot ha permitido caracterizar los antgenos de esta enfermedad como dos protenas que conforman el
colgeno VII de 290 y 145 kDa. Un 20% de pacientes con epidermolisis bullosa adquirida tienen una enfermedad inflamatoria
intestinal asociada. La epidermolisis ampollosa adquirida responde mal a los tratamientos habindose utilizado prednisona sola o en
combinacin con otros inmunosupresores.
Penfigoide anti laminina 1/Anti-p200 y liquen plano penfigoide
Son dos entidades raras. El anti-p200 simula un penfigoide ampollos, pero suele afectar a pacientes ms jvenes y 1/3 tienen
asociada una psoriasis. El diagnstico debe realizarse mediante immunoblotting, por lo que probablemente est infradiagnosticado. El
liquen plano penfigoide siempre aparece asociado a liquen plano. El antgeno diana es el BP180, afecta a pacientes ms jvenes de
40-50 aos, desarrollando lesiones principalmente en las piernas, de menor intensidad. El diagnstico se realiza mediane la
observacin de lesiones ampollosas en reas diferentes de las de liquen plano.
Dermatitis herpetiforme
La dermatitis herpetiforme es una enfermedad vesculo-ampollosa, de curso crnico, caracterizada por el desarrollo de vesculas
intensamente pruriginosas agrupadas afectando de forma simtrica a caras extensoras de extremidades y por el depsito de IgA
granular en dermis papilar asi como por la asociacin con una enteropata por gluten generalmente asintomtica y con una respuesta

beneficiosa a la instauracin de una dieta libre de gluten. La etiologa de la dermatitis herpetiforme no est bien establecida, es
probablemente inmunogentica, con una asociacin con aloantigenos HLA-DQ2.
Clnicamente se caracteriza por la aparicin de ppulas y vesculas de distribucin simtrica afectando a codos, rodillas, glteos,
hombros y reas sacras. El prurito acompaante a las lesiones es en ocasiones la sintomatologa ms importante y puede ser la
inicial. Histolgicamente se caracteriza por la formacin de abscesos de polimorfonucleares en las papilas drmicas y formacin de
vesculas subepidrmicas. La IFD muestra depsitos granulares de IgA en la dermis papilar, estos hallazgos son imprescindibles para
establecer el diagnstico.
Recientemente se ha descrito que el autoantgeno involucrado en la dermatitis herpetiforme es la transglutaminasa epidermica. Los
pacientes con dermatitis herpetiforme y los pacientes con enfermedad celaca tienen anticuerpos circulantes contra la
transglutaminasa y en los pacientes con DH se ha demostrado la presencia de transglutaminasa asociada a IgA en las papilas
drmicas. El perfil de anticuerpos antitransglutaminasa es diferente entre la enfermedad celaca y la DH, siendo ms frecuentes los Ac
antiTG2 en la enfermedad celaca y los Ac anti TG3 en la DH. Los anticuerpos antitransglutaminasa pueden medirse por ELISA. Los
anticuerpos antiendomisio de clase IgA, que se determinan por medio de inmunofluorescencia indirecta, tienen su diana principal en la
transglutaminasa hstica. Los niveles de estos anticuerpos son tiles para diagnosticar la dermatitis herpetiforme y la enfermedad
celaca, pero sus niveles se negativizan si el paciente sigue dieta exenta de gluten durante un tiempo prolongado.
Asociaciones sistmicas: La mayora de los pacientes afectos de dermatitis herpetiforme -sino todos- estn afectos de una
enteropata por gluten similar a la que se observa en la celiaqua sin embargo, raramente presentan sintomatologa digestiva. Dentro
de grupo infantil es ms frecuente observar la existencia de esteatorrea y alteracin de los test de absorcin de D-Xilosa. En pacientes
con celiaquia -sin dermatitis herpetiforme-, existe un riesgo aumentado de desarrollar un linfoma, est asociacin tambin parece estar
presente en los enfermos con dermatitis herpetiforme.
Tratamiento: La dermatitis herpetiforme se puede tratar con sulfonas, con dieta exenta de gluten o una combinacin de ambas
estrategias teraputicas. La administracin de sulfonas a dosis de 50-100 mg da, produce un rpida resolucin de los sntomas, en un
perodo muy corto de tiempo, sin embargo no produce la desaparicin de los depsitos de IgA en dermis papilar ni de la enteropata y
se asocia con efectos secundarios hematolgicos. La instauracin de una dieta libre de gluten tambin produce una resolucin de la
sintomatologa pero puede requerir hasta 24 meses para ser efectiva y existen evidencias de que reduce el riesgo de desarrollar
linfoma. Alrededor del 10% de pacientes una vez se ha obtenido control de la enfermedad pueden evolucionar hacia una remisin sin
precisar ms tratamiento.
Tratamiento de las enfermedades ampollosas autoinmunes
El tratamiento de las enfermedades ampollosas autoinmunes se basa en la utilizacin de agentes inmunosupresores especialmente
corticoides en dosis variables segn la patologa, dependiendo de la severidad del cuadro se podrn utiilzar los corticoides de diversas
maneras, los enfermos con lesiones localizadas pueden tratarse con corticoides topicos o intralesionales, los pacientes con
enfermedad moderada deben recibir tratamiento con corticoides orales y en aquellos en que la enfermedad sea extensa y que no
responda a los tratamientos orales pude requerirse la utilizacin de corticoides endovenosos, tratamientos de corticoides en pulsos y
tratamiento adyuvante con otros inmunosupresores. El resumen de los tratamientos indicados para cada una de las entidades est
resumido en la tabla 5.

casos per a discussi a classe


www.uv.es/derma Dr. Vctor Alegre de Miquel