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Hipoglucemiantes orales

Una variedad de sulfonilureas, meglitinidas, agonistas de GLP-1, e inhibidores de la dipeptidil


peptidasa-4 (DPP-4) se utilizan como secretagogos para estimular la liberacin de insulina

Moduladores de canales de K dependientes de ATP: SULFONILUREAS


Las sulfonilureas de primera generacin (tolbutamida, tolazamida y clorpropamida) rara vez se
utilizan actualmente en el tratamiento de la diabetes tipo 2. LAs de segunda generacin, ms
potentes, incluye gliburida (glibenclamida; DIABETA, otros), glipizida (Glucotrol, -otros), y
glimepirida (Amaryl, otros). Algunos estn disponibles en una de liberacin prolongada (glipizida) o
una formulacin micronizada (gliburida).

MECANISMO DE ACCIN: Las sulfonilureas estimulan la liberacin de insulina


mediante la unin a un sitio especfico de la clulas en el complejo de canal de K ATP
clulas (SUR) y la inhibicin de su actividad. La inhibicin del canal de K ATP provoca la
despolarizacin de la membrana celular y la cascada de eventos que conducen a la
secrecin de insulina. La administracin aguda de sulfonilureas a los pacientes con
diabetes tipo 2 aumenta la liberacin de insulina por el pncreas. Con la administracin
crnica, los niveles circulantes de insulina disminuyen ms an a los que existan antes del
tratamiento, pero a pesar de esta reduccin en los niveles de insulina, se mantienen los
niveles de glucosa en plasma reducidos. La ausencia de efectos estimulantes agudos de
las sulfonilureas en la secrecin de insulina durante el tratamiento crnico se atribuye a la
baja regulacin de los receptores de la superficie celular para las sulfonilureas en la clula
pancretica.
ADME: Las sulfonilureas son absorbidos de manera efectiva desde el tracto GI.
Alimentos y la hiperglucemia pueden reducir la absorcin. Las sulfonilureas en plasma son
en gran parte (90-99%) unido a protenas, especialmente la albmina. Los volmenes de
distribucin de la mayora de las sulfonilureas son ~ 0,2 L / kg. A pesar de que sus vidas
medias son cortas (3-5 h), sus efectos hipoglucemiantes son evidentes durante 12-24 h, y
que a menudo pueden ser administrados una vez al da. El hgado metaboliza todas las
sulfonilureas, y los metabolitos se excretan en la orina. Por lo tanto, las sulfonilureas deben
administrarse con precaucin a pacientes con cualquiera de insuficiencia renal o heptica.
Efectos e interacciones adversas a los medicamentos: Las sulfonilureas
pueden causar reacciones hipoglucmicas, incluyendo coma. El aumento de peso de 1-3
kg es un efecto secundario comn de mejorar el control glucmico con el tratamiento con
sulfonilurea. Los efectos secundarios menos frecuentes incluyen nuseas y vmitos,
ictericia colesttica, agranulocitosis, anemias aplsica y hemoltica, reacciones de
hipersensibilidad generalizadas y reacciones dermatolgicas. El efecto hipoglucemiante de
las sulfonilureas se puede mejorar mediante diversos mecanismos (disminucin del
metabolismo heptico o la excrecin renal, desplazamiento de los sitios de unin a
protenas). Algunos frmacos (sulfamidas, clofibrato, y salicilatos) desplazan las
sulfonilureas de protenas de unin, lo que aumenta transitoriamente la concentracin de
frmaco libre. El etanol puede aumentar la accin de sulfonilureas y causar hipoglucemia.
La hipoglucemia puede ser ms frecuente en los pacientes que tomaban una sulfonilurea y
1 de estos agentes: los andrgenos, anticoagulantes, antifngicos azlicos, cloranfenicol,
fenfluramina, fluconazol, gemfibrozilo, antagonistas H2, sales de magnesio, metildopa,
inhibidores de la MAO, probenecid, sulfinpirazona, sulfamidas, antidepresivos tricclicos y
acidificantes urinarios. Otros frmacos pueden disminuir el efecto hipoglucemiante de las
sulfonilureas por el aumento del metabolismo heptico, aumento de la excrecin renal, o la
inhibicin de la secrecin de insulina ( bloqueadores, bloqueadores de los canales de Ca2
+, colestiramina, diazxido, estrgenos, hidantonas, isoniazida, cido nicotnico,
fenotiazinas, rifampicina, simpaticomimticos , diurticos de tiazida y acidez de la orina).
Dosis y formas disponibles: El tratamiento se inicia en el extremo inferior del
intervalo de dosis y se valor hacia arriba basado en la respuesta de la glucemia del
paciente. Algunos tienen una duracin de accin ms prolongada y puede recetarse en
una sola dosis diaria (glimepirida), mientras que otros se presentan en forma de liberacin
prolongada o formulaciones micronizadas para extender su duracin de accin..
Sulfonilureas como glipizida o glimepirida parecen ser ms seguras en las personas de
edad avanzada con diabetes tipo 2.
USOS TERAPUTICOS. Las sulfonilureas se usan para tratar la hiperglucemia en
la diabetes tipo 2. 50-80% responde a esta clase de agentes. Todos los miembros de la
clase parecen ser igualmente eficaces. Un nmero significativo de pacientes que
responden inicialmente despus dejan de responder a la sulfonilurea y desarrollan
hiperglucemia inaceptable (fallo secundario). Esto puede ocurrir como resultado de un
cambio en el metabolismo de frmacos o ms probablemente de una progresin de la
insuficiencia de clulas . Algunas personas con diabetes neonatal o MODY-3 responden a
estos agentes. Las contraindicaciones para el uso de estos frmacos incluyen la diabetes
tipo 1, el embarazo, la lactancia, y, para los preparados ms antiguos, heptica o
insuficiencia renal significativa.

Moduladores de canales de K dependientes de ATP: NO SULFONILUREAS


REPAGLINIDA. La repaglinida (Prandin) es un secretagogo de insulina oral de la
clase meglitinida (ver Tabla 43-6). Como las sulfonilureas, que estimula la liberacin de
insulina cerrando los canales de KATP en clulas beta pancreticas. El frmaco se absorbe
rpidamente en el tracto gastrointestinal, y los niveles sanguneos mximos se obtienen
dentro de 1 h. La t1/2 es de ~ 1 h. Estas caractersticas permiten el uso preprandial
mltiple. La repaglinida se metaboliza principalmente en el hgado (CYP3A4) a derivados
inactivos. Debido a que una pequea proporcin (~ 10%) se metaboliza en el rin, la
dosificacin del frmaco en pacientes con insuficiencia renal tambin se debe realizar con
cuidado. El principal efecto secundario de la repaglinida es la hipoglucemia. Repaglinida
tambin est asociada con una disminucin de la eficacia (fallo secundario) despus de
mejorar inicialmente el control glucmico. Ciertos medicamentos pueden potenciar la
accin de repaglinida al desplazarla de los sitios de unin en las protenas plasmticas (
bloqueantes, cloranfenicol, cumarinas, inhibidores de la MAO, AINES, probenecid,
salicilatos y sulfonamidas) o alterando su metabolismo (gemfibrozilo, el itraconazol, el
trimetoprim, ciclosporina, simvastatina, claritromicina).
NATEGLINIDA. Nateglinida (STARLIX) es un secretagogo de la insulina por va oral
efectiva. La nateglinida estimula la secrecin de insulina mediante el bloqueo de los
canales de KATP en las clulas beta pancreticas. La Nateglinida promueve una secrecin
ms rpida pero menos sostenida de la insulina que otros agentes antidiabticos orales
disponibles. Un importante efecto teraputico de la droga es la reduccin de la elevacin
de la glucemia postprandial en pacientes diabticos tipo 2. La nateglinida es ms eficaz
cuando se administra en una dosis de 120 mg, 1 a 10 min antes de una comida. Se
metaboliza principalmente por CYP hepticas (2C9, 70%; 3A4, 30%) y se debe utilizar con
precaucin en pacientes con insuficiencia heptica. Alrededor del 16% de la dosis
administrada se excreta por el rin como frmaco inalterado. Algunos medicamentos
reducen el efecto hipoglucemiante de nateglinida (corticosteroides, rifamicinas,
simpaticomimticos, diurticos tiazdicos, productos para la tiroides); otros (alcohol, AINE,
salicilatos, inhibidores de la MAO, y los bloqueadores beta no selectivos) pueden aumentar
el riesgo de hipoglucemia con nateglinida. La terapia nateglinida puede producir un menor
nmero de episodios de hipoglucemia que otros secretagogos orales de insulina
disponibles actualmente incluyendo la repaglinida. Al igual que con las sulfonilureas y la
repaglinida, el fallo secundario se puede producir.

ACTIVADORES DE AMPK y PPAR:


Metformina. La metformina (Glucophage, otros) es el nico miembro de la clase de frmacos
hipoglucemiantes orales de las biguanidas disponibles para su uso en la actualidad.
Mecanismo de accin. La metformina aumenta la actividad de la protena quinasa
dependiente de AMP (AMPK). La AMPK se activa por fosforilacin cuando se reducen las
reservas de energa celular. La MAPK activada estimula la oxidacin de cidos grasos, la
captacin de glucosa, el metabolismo no oxidativo, y reduce la lipognesis y la
gluconeognesis. El resultado neto de estas acciones se incrementa el almacenamiento de
glucgeno en el msculo esqueltico, menores tasas de produccin de glucosa heptica,
aumento de la sensibilidad a la insulina y los niveles de glucosa en sangre. El mecanismo
molecular por el que la metformina activa AMPK no se conoce; puede ser indirecta,
posiblemente a travs de la reduccin de las reservas de energa intracelulares. La
metformina tiene poco efecto sobre la glucosa en sangre en los estados normoglucmicos,
no afecta a la liberacin de insulina u otras hormonas de los islotes, y rara vez causa
hipoglucemia. Sin embargo, incluso en personas con hiperglucemia solamente leve, la
metformina disminuye la glucosa en sangre reduciendo la produccin de glucosa heptica
y el aumento de la captacin de glucosa perifrica. Este efecto est mediado al menos
parcialmente por la reduccin de resistencia a la insulina en los tejidos diana clave. Tabla
43-7 compara metformina y tiazolidinedionas (glitazonas).
ADME: La metformina se absorbe principalmente en el intestino delgado. La droga
no se une a las protenas plasmticas, y se excreta sin cambios en la orina. Tiene una t1/2
en la circulacin de ~ 2 h. El transporte de metformina en las clulas est mediada en
parte por transportadores de cationes orgnicos OCT 1 y OCT 2.
Usos teraputicos y dosis: La metformina, actualmente el agente oral ms
utilizado para la diabetes tipo 2, es generalmente aceptado como el tratamiento de primera
lnea para esta condicin. La metformina es eficaz como monoterapia y en terapia de
combinacin. Las combinaciones de dosis fija de metformina en combinacin con glipizida,
gliburida, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona, y sitagliptina estn disponibles. La
metformina est disponible como una forma de liberacin inmediata. La dosificacin
actualmente recomendada es de 0,5-1,0 g dos veces al da, con una dosis mxima de
2550 mg. Una preparacin de liberacin sostenida est disponible para la dosificacin una
vez al da; la dosis mxima es de 2 g. La metformina tiene una eficacia superior o
equivalente de reduccin de la glucosa en comparacin con otros agentes orales para
tratar la diabetes y reduce las complicaciones relacionadas con la diabetes en pacientes
con diabetes tipo 2. La metformina no suele causar aumento de peso y en algunos casos
provoca la reduccin de peso. La metformina no es eficaz en el tratamiento de la diabetes
de tipo 1. En las personas con intolerancia a la glucosa, el tratamiento con metformina
retrasa la progresin a diabetes. La metformina ha sido utilizado como un tratamiento para
la infertilidad en las mujeres con sndrome de ovario poliqustico. Aunque no est aprobado
formalmente para este propsito, la metformina tiene efectos demostrables para mejorar la
ovulacin y la ciclicidad menstrual y reducir los andrgenos circulantes y el hirsutismo.
EFECTOS ADVERSOS; Interacciones. Los efectos secundarios ms comunes
(10-25%) de la metformina son GI: nuseas, indigestin, calambres abdominales o
distensin abdominal, diarrea, o alguna combinacin de estos. La metformina tiene efectos
directos sobre la funcin gastrointestinal, incluyendo la absorcin de glucosa y de sales
biliares. El uso de la metformina se asocia con un 20-30% ms bajos niveles en sangre de
vitamina B12. La mayora de los efectos adversos gastrointestinales de la metformina
disminuye en el tiempo con el uso continuo, y pueden reducirse al mnimo a partir de las
dosis bajas y titulando gradualmente a una dosis objetivo a lo largo de varias semanas.
La metformina se ha asociado con la acidosis lctica, informaron sobre todo en
pacientes con condiciones concurrentes que pueden causar mala perfusin tisular tales
como sepsis, infarto de miocardio e insuficiencia cardaca congestiva; anlisis recientes de
esta asociacin han planteado dudas en cuanto a si la asociacin de acidosis lctica con
metformina es causal. La insuficiencia renal es una comorbilidad reportada en pacientes
que tienen acidosis lctica asociada con el uso de metformina. Es importante evaluar la
funcin renal antes de iniciar la metformina y controlar la funcin por lo menos anualmente.
La metformina debe suspenderse de forma preventiva en situaciones donde la funcin
renal podra disminuir precipitadamente, como antes de los procedimientos radiogrficos
que utilizan medios de contraste y durante el ingreso en el hospital por una enfermedad
grave. La metformina no se debe utilizar en la enfermedad pulmonar severa, insuficiencia
cardaca descompensada, enfermedad grave del hgado o el abuso crnico de alcohol.
frmacos catinicos que se eliminan por secrecin tubular renal tienen el potencial para la
interaccin con metformina al competir por los sistemas de transporte tubular renal
comunes. El ajuste de la metformina se recomienda en pacientes que estn tomando
medicamentos catinicos tales como cimetidina, furosemida y nifedipina.

TIAZOLIDINEDIONAS
Las tiazolidindionas son ligandos para el receptor de PPAR, un par de receptores de hormonas
nucleares que estn involucrados en la regulacin de genes relacionados con la glucosa y el
metabolismo lipdico. Dos tiazolidinedionas estn actualmente disponibles para el tratamiento de
pacientes con diabetes tipo 2, la rosiglitazona (Avandia) y pioglitazona (Actos). Tabla 43-7
compara las tiazolidinedionas y metformina.

Mecanismo de accin; Efectos farmacolgicos. Las tiazolidinedionas activan los


receptores PPAR. PPAR se expresa principalmente en el tejido adiposo con menor
expresin en clulas del msculo cardaco, esqueltico, y lisas, los islotes clulas,
macrfagos y clulas endoteliales vasculares. Los ligandos endgenos para PPAR
incluyen pequeas molculas lipfilas tales como cido oxidado linoleico, cido
araquidnico, y el metabolito de la prostaglandina 15d-PGJ2; rosiglitazona y pioglitazona
son ligandos sintticos para PPAR. la unin a PPAR ligando provoca la formacin de
heterodmeros con el receptor retinoide X y la interaccin con los elementos de respuesta
de PPAR en genes especficos. La principal respuesta a la activacin de PPAR es la
diferenciacin de adipocitos. La actividad de PPAR tambin promueve la absorcin de
cidos grasos circulantes en clulas grasas y los cambios de reservas de lpidos de extra-
adiposo en el tejido adiposo. Una consecuencia de las respuestas celulares a la activacin
de PPAR es el incremento de la sensibilidad del tejido a la insulina.
La pioglitazona y rosiglitazona son sensibilizadores de la insulina y aumentan la
captacin de glucosa mediada por la insulina en un 30-50% en pacientes con diabetes tipo
2. Aunque el tejido adiposo parece ser el objetivo principal para los agonistas de PPAR,
ambos modelos clnicos y preclnicos apoyan un papel para el msculo esqueltico, el sitio
principal para la eliminacin de glucosa mediada por la insulina, en la respuesta a las
tiazolidinedionas. Adems de promover la captacin de glucosa en el msculo y el tejido
adiposo, las tiazolidinedionas reducen la produccin de glucosa heptica y aumentan la
absorcin de glucosa heptica. No est claro si la mejora de resistencia a la insulina
inducida por la tiazolidindiona se debe a efectos directos sobre los tejidos diana clave
(msculo esqueltico e hgado), los efectos indirectos mediados por productos secretados
de adipocitos (por ejemplo, adiponectina), o alguna combinacin de estos.
Las tiazolidinedionas tambin afectan el metabolismo de los lpidos. El tratamiento
con rosiglitazona o pioglitazona reduce los niveles plasmticos de cidos grasos al
aumentar la depuracin y la reduccin de la liplisis. Estos medicamentos tambin pueden
causar un desplazamiento de las tiendas de triglicridos a partir de tejidos adiposos y no
adiposos, y desde vsceras a los depsitos de grasa subcutnea. En los ensayos clnicos,
la pioglitazona reduce los triglicridos en plasma en un 10-15%, y aumenta los niveles de
colesterol HDL. Sin embargo, los ensayos clnicos aleatorizados demostraron un beneficio
cuestionable de la pioglitazona, y ningn efecto de la rosiglitazona sobre los principales
acontecimientos relacionados con la aterosclerosis.
ADME. Ambos agentes son absorbidos dentro de 2-3 horas, y la biodisponibilidad
no se ve afectada por los alimentos. Las tiazolidindionas son metabolizados por el hgado y
se pueden administrar a pacientes con insuficiencia renal, pero no deben ser utilizados si
existe una enfermedad heptica activa. La rifampicina induce CYP hepticas y causa una
disminucin significativa en las concentraciones plasmticas de rosiglitazona y
pioglitazona; gemfibrozil impide el metabolismo de las tiazolidinedionas y puede aumentar
los niveles de plasma ~ 2 veces. La prudencia sugiere la reduccin de las dosis de los
tiazolidinedionas cuando se utilizan en combinacin con gemfibrozil.
Usos teraputicos y dosis. Rosiglitazona y pioglitazona se dosifican una vez al
da. La dosis inicial es de 4 mg de rosiglitazona y no debe exceder de 8 mg al da. La
dosis inicial de es 15-30 mg de pioglitazona es, hasta un mximo de 45 mg al da. Las
tiazolidinedionas mejoran la accin de la insulina en el hgado, el tejido adiposo y el
msculo esqueltico, confieren mejoras en el control glucmico en personas con diabetes
tipo 2, y causan una reduccin media de la A1c de 0,5-1,4%. Las tiazolidindionas requieren
la presencia de insulina para la actividad farmacolgica y no estn indicados para tratar la
diabetes tipo 1. Tanto pioglitazona y rosiglitazona son eficaces como monoterapia y como
terapia aditiva a la metformina, sulfonilureas o insulina. El inicio de la accin de las
tiazolidinedionas es relativamente lenta; efectos mximos sobre la homeostasis de la
glucosa desarrollan gradualmente en el transcurso de 1-3 meses.
Efectos adversos e interacciones con medicamentos. Los efectos adversos
ms comunes de las tiazolidinedionas son el aumento de peso y edema. Las
tiazolidinedionas provocan un aumento de la adiposidad corporal y un aumento de peso
promedio de 2-4 kg durante el primer ao de tratamiento. El uso de la insulina con el
tratamiento tiazolidindiona duplica aproximadamente la incidencia de edema y la cantidad
de aumento de peso, en comparacin con cualquiera de los frmacos solos. El edema
macular se ha informado en pacientes utilizando tanto la rosiglitazona y pioglitazona,
generalmente en asociacin con la retencin de lquidos ms general. Ms all de los
exmenes regulares de la retina, los pacientes diabticos que toman tiazolidinedionas
deben controlar los cambios visuales.
La exposicin a estos frmacos durante varios aos en los ensayos clnicos se ha
asociado con una mayor incidencia de la insuficiencia cardaca (hasta 2 veces). En
general, esto se ha atribuido al efecto de los medicamentos para provocar la expansin del
volumen plasmtico en pacientes diabticos tipo 2 que han aumentado de manera
significativa el riesgo de insuficiencia cardaca. No parece ser un efecto agudo de la
pioglitazona o rosiglitazona para reducir la contractilidad miocrdica o fraccin de eyeccin.
El uso de tiazolidinedionas en pacientes diabticos sin antecedentes de insuficiencia
cardaca, o con insuficiencia cardiaca compensada, se puede iniciar, pero el seguimiento
de los signos y sntomas de insuficiencia cardaca congestiva es importante,
especialmente cuando tambin se utiliza la insulina. Las tiazolidinedionas no deben
utilizarse en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada o severa. La evidencia reciente
sugiere que la rosiglitazona, pero no la pioglitazona, aumenta el riesgo de eventos
cardiovasculares (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular). La FDA exige que las
nuevas recetas para rosiglitazona se emitirn bajo una estrategia de evaluacin y
mitigacin de riesgos y se limitarn a los pacientes cuya diabetes no pudo ser controlado
adecuadamente por otros medicamentos (incluyendo pioglitazona).
El tratamiento con tiazolidinedionas se ha asociado con un mayor riesgo de fractura
sea en mujeres y con una pequea pero consistente reduccin en el hematocrito. La
pioglitazona y rosiglitazona se asocian con una disminucin de las transaminasas,
probablemente un reflejo de las reducciones en la esteatosis heptica; por lo tanto, las
tiazolidinedionas deben ser retenidos de pacientes con enfermedad heptica clnicamente
evidente y la funcin heptica ser controlados de forma intermitente durante el tratamiento.

AGENTES GLP-1 BASAL: Las incretinas son hormonas gastrointestinales que se liberan
despus de las comidas y estimulan la secrecin de insulina. Las incretinas ms conocidos son el
GLP-1 y GIP. GIP no es eficaz para estimular la liberacin de insulina y reducir la glucosa en
sangre en personas con diabetes tipo 2, mientras que el GLP-1 es eficaz. En consecuencia, el
sistema de sealizacin GLP-1 ha sido un objetivo de drogas.
Tanto GLP-1 y el glucagn son productos derivados de preproglucagon, un
precursor de cido 180-amino con 5 dominios procesados por separado (Figura 43-9).
Administra por va intravenosa a sujetos diabticos en cantidades suprafisiolgicas, el
GLP-1 estimula la secrecin de insulina, inhibe la liberacin de glucagn, retrasa vaciado
gstrico, reduce la ingesta de alimentos, y normaliza la secrecin de insulina en ayunas y
postprandial. El efecto insulinotrpico de GLP-1 es dependiente de la glucosa en que la
secrecin de insulina en las concentraciones de glucosa en ayunas, incluso con altos
niveles circulantes de GLP-1, es mnima. GLP-1 se inactiva rpidamente por la enzima
dipeptidil peptidasa IV (DPP-4), con una t1/2 de 1-2 min; Por lo tanto, el pptido natural,
en s, no es un agente teraputico til. Dos estrategias generales han tomado medidas
para la aplicacin de GLP-1 a la teraputica, el desarrollo de agonistas peptdicos
inyectables, DPP-4 resistentes del receptor de GLP-1, y la creacin de inhibidores de
molcula pequea de la DPP-4 (Figura 43-10; ver Tabla 43-6).

AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP-1: Dos agonistas de los receptores GLP-1 que han sido
aprobados para los pacientes diabticos de tratamiento en los EE.UU. exendina-4, un origen
natural de cido 39-amino pptido reptil y GLP-1 homlogo, es un potente agonista del receptor de
GLP-1 que comparte muchas de los efectos fisiolgicos y farmacolgicos de GLP-1. Que no se
metaboliza por DPP-4 y por lo tanto tiene una t1/2 de 2-3 h despus de la inyeccin subcutnea.
La exendina-4 provoca la secrecin de insulina dependiente de la glucosa, retraso del vaciado
gstrico, niveles de glucagn inferiores, y la reduccin de la ingesta de alimentos.

La exenatida (Byetta): la exendina-4 sinttica, est aprobado para su uso como monoterapia y
como terapia adyuvante para pacientes con diabetes tipo 2 que no alcanzan los objetivos
glucmicos con otros frmacos.
En los ensayos clnicos, la exenatida, solos o en combinacin con metformina,
sulfonilurea, o las tiazolidinedionas, se asoci con un mejor control glucmico, como se
refleja en una disminucin de ~ 1% de la A1c, y la prdida de peso que un promedio de
2,5-4 kg.

Liraglutida es tambin un agonista del receptor de GLP-1. Estructuralmente, liraglutida es casi


idntica a GLP-1 nativo, con sustitucin de Lys 34 a Arg y adicin de un espaciador de cido -
glutmico acoplado a un grupo acilo graso C16.
Las cadenas laterales de cidos grasos permiten la unin a albmina y otras protenas del plasma
y las cuenta para un prolongado t1/2 que permite la administracin una vez al da. El perfil
farmacodinmico de liraglutida imita GLP-1, y en ensayos clnicos liraglutida causado tanto mejora
en el control glucmico y la prdida de peso. En un nico ensayo comparativo, liraglutida redujo
A1c ~ 30%. Liraglutida est indicado para el tratamiento adyuvante en pacientes que no
alcanzaron el control glucmico con metformina, sulfonilurea, su combinacin, o metformina /
tiazolidindiona.
MECANISMO DE ACCIN. Todos los agonistas del receptor de GLP-1 comparten
un mecanismo comn, la activacin del receptor de GLP-1. Los receptores de GLP-1 se
expresan en las clulas beta, las clulas en los sistemas nerviosos perifrico y central, el
corazn y la vasculatura, rin, pulmn, y de la mucosa GI. La unin de agonistas al
receptor de GLP-1 activa la va cclica AMP-PKA y varios GEFs (factores de intercambio de
nucletidos de guanina). La activacin del receptor GLP-1 tambin inicia la sealizacin a
travs de la PKC y PI3K y altera la actividad de varios canales inicos. En las clulas , el
resultado final de estas acciones se aumenta la biosntesis de insulina y la exocitosis de
una manera dependiente de la glucosa (ver Figura 43-3).
ADME y dosificacin. La exenatida se administra en forma de inyeccin
subcutnea dos veces al da, por lo general antes de las comidas. La exenatida se absorbe
rpidamente, alcanza concentraciones pico en ~ 2 h, sufre poco el metabolismo en la
circulacin, y tiene un volumen de distribucin de casi el 30 L. El aclaramiento del frmaco
se produce principalmente por filtracin glomerular, con la protelisis y la reabsorcin
tubular mnima. La exenatida se comercializa como una pluma que ofrece 5 o 10 mg; la
dosificacin es generalmente iniciado por el importe ms bajo y aument a medida que sea
necesario.
Liraglutida se administra como una inyeccin subcutnea una vez al da. Los
niveles mximos se producen en 8-12 h, y el t 1/2 de eliminacin es de 12-14h. Hay poca
excrecin renal o intestinal de liraglutida, y el aclaramiento es principalmente a travs de
las vas metablicas de las grandes protenas plasmticas. Liraglutida se suministra en un
inyector de pluma que entrega 0.6, 1.2, o 1.8 mg de frmaco; la dosis baja es para el inicio
del tratamiento, con la elevacin de las dosis ms altas en base a la respuesta clnica.
Efectos adversos e interacciones a los medicamentos. La administracin
intravenosa o subcutnea de GLP-1 causa nuseas y vmitos; las dosis por encima del
cual GLP-1 causa efectos secundarios GI son ms altas que las necesarias para regular la
glucosa en sangre. No obstante, hasta el 40-50% de los sujetos informan nuseas al inicio
de la terapia. Los efectos secundarios GI de estos frmacos disminuyen con el tiempo. La
activacin del receptor de GLP-1 puede retrasar el vaciado gstrico, y GLP-1 agonistas
puede alterar la farmacocintica de las drogas que requieren una rpida absorcin GI,
tales como anticonceptivos orales y antibiticos. En ausencia de otros medicamentos para
la diabetes que causan bajos niveles de glucosa en la sangre, hipoglucemia asociada al
tratamiento con agonistas de GLP-1 es rara. La combinacin de exenatida o liraglutida con
frmacos de sulfonilurea produce una mayor tasa de hipoglucemia en comparacin con el
tratamiento sulfonilurea sola. Debido a su dependencia de la depuracin renal, la exenatida
no debe administrarse a personas con moderada a insuficiencia renal grave (aclaramiento
de creatinina <30 ml / min). Sobre la base de los datos de vigilancia, hay una posible
asociacin del tratamiento con exenatida con pancreatitis, incluyendo hemorrgica mortal y
no mortal o pancreatitis necrotizante.

INHIBIDORES DPP-4: DPP-4 es una serina proteasa que est ampliamente distribuido en todo el
cuerpo, expresada como una ectoenzima en las clulas endoteliales, en la superficie de los
linfocitos T, y en una forma de circulacin. DPP-4 escinde los dos aminocidos N-terminales de
pptidos con una prolina o alanina en la segunda posicin. Parece ser especialmente crtico para
la inactivacin de GLP1 y GIP. Los inhibidores de la DPP-4 aumentan el AUC de GLP1 y GIP
cuando su secrecin es por una comida (ver Figura 43-10). Varios agentes proporcionan la
inhibicin casi completa y de larga duracin de la DPP-4, lo que aumenta la proporcin de GLP-1
activo 10-20% de total circulante GLP-1 inmunoreactividad a casi 100%. La sitagliptina (Januvia),
saxagliptina (ONGLYZA), linagliptina (Tradjenta), y alogliptina (NESINA) estn disponibles en
la U.S .; vildagliptina, est disponible en el E.U.

Mecanismos de accin; y EFECTOS. Sitagliptina y alogliptina son inhibidores


competitivos de la DPP-4; vildagliptina y saxagliptina se unen covalentemente la enzima.
Los 4 medicamentos se pueden administrar en dosis que reducen la actividad medible de
la DPP-4 > 95% durante 12 h. Esto provoca una elevacin mayor que 2 veces de las
concentraciones plasmticas de GIP activo y GLP-1 y se asocia con un aumento de la
secrecin de insulina, los niveles de glucagn reducidos, y las mejoras de la hiperglucemia
tanto en ayunas como posprandial. La inhibicin de la DPP-4 no parecen tener efectos
directos sobre la sensibilidad a la insulina, la motilidad gstrica, o la saciedad, ni tampoco
el tratamiento crnico con inhibidores de la DPP-4 afecta el peso corporal. Los inhibidores
de la DPP-4, que se utiliza como monoterapia en pacientes diabticos tipo 2, los niveles de
A1c reducido en una media ~ 0,8%. Estos compuestos tambin son eficaces para el
control de la glucosa crnica cuando se aade al tratamiento de los pacientes diabticos
que reciben metformina, tiazolidindionas, sulfonilureas, y la insulina. Los efectos de los
inhibidores de la DPP-4 en regmenes de combinacin parecen ser aditivos. La dosis
recomendada de sitagliptina es de 100 mg una vez al da. La dosis recomendada de
saxagliptina es de 5 mg una vez al da.
ADME: Los inhibidores de la DPP-4 se absorben eficazmente desde el intestino
delgado. Circulan en sobre todo en forma no unida y se excretan sin cambios en la orina.
Tanto sitagliptina y saxagliptina se excreta por va renal, y dosis ms bajas se deben
utilizar en pacientes con funcin renal reducida. La sitagliptina tiene un metabolismo
mnimo, por las enzimas microsomales hepticas. La saxagliptina es metabolizada por el
CYP3A4 / 5 a un metabolito activo. La saxagliptina dosis debe reducirse a 2,5 mg al da
cuando se coadministra con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol,
atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
telitromicina)
EFECTOS ADVERSOS; INTERACCIONES CON LA DROGAS. No hay efectos
adversos importantes que se han observado en los ensayos clnicos con cualquiera de los
inhibidores de la DPP-4. DPP-4 se expresa en los linfocitos; en la literatura inmunologa, la
enzima se refiere como CD26. Esta rea lleva escrutinio a medida que ms pacientes son
tratados con estos compuestos.