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INTERACCIONES DINÁMICAS ENTRE EL HESPED Y EL PATÓGENO DURANTE LAS

INFECCIONES DEL TRACTOR URINARIO AGUDO

JOEL D. SCHILLING, MATTHEW A. MULVEY, Y SCOTT J. HULTGREN

Resumen:

Las infecciones del tracto urinario (ITU) han sido tradicionalmente vistas como infecciones agudas ya
menudo auto-limitantes causadas predominantemente por Escherichia coli no invasiva. Sin embargo,
este concepto ha sido desafiado por hallazgos recientes que demuestran que una infección aguda
de la vejiga resulta de una serie compleja de interacciones huésped-patógeno que puede conducir a
invasión bacteriana y persistencia y que en última instancia puede determinar el curso de la
enfermedad infecciosa. La capacidad de E. coli para ganar un punto de apoyo en la vejiga se facilita
en gran medida por la fijación mediada por pilus tipo 1 y la invasión de células epiteliales de la
vejiga. La invasión permite que las cepas uropatógenas de E. coli exploten el medio intracelular
replicándose dentro de estas células epiteliales evadiendo una multitud de defensas del huésped.
Una localización intracelular también les proporciona un refugio seguro de muchas terapias
antibióticas comunes. Sin embargo, el apego y la invasión también, activa una cascada de defensas
innatas del huésped, llevando a la muerte y exfoliación de las células de la vejiga y la producción de
mediadores inflamatorios. La capacidad de la E. coli uropatogénica de fluir fuera de las células y
colonizar las células circundantes les proporciona un mecanismo para subvertir estos mecanismos
de defensa y persistir en el epitelio de la vejiga durante semanas después de la infección aguda. La
persistencia de E. coli en el tejido vesical puede ser relevante para enfermedades más crónicas del
tracto urinario, tales como ITU recurrentes y cistitis intersticial.

Desde una perspectiva evolutiva, una infección bacteriana puede ser vista como una serie de
medidas y contramedidas por el huésped y el patógeno que finalmente determinan el curso de la
enfermedad infecciosa. Los potentes mecanismos de defensa del huésped pueden promover
cambios en la expresión de propiedades de virulencia en las bacterias, lo que puede contribuir a la
activación de nuevas defensas del huésped. Estudios recientes sobre la interacción entre
Escherichia coli uropatógena (UPEC) y las defensas del huésped en la vejiga han proporcionado una
visión única de las relaciones patógenas que pueden formar una infección del tracto urinario (ITU).
Los principios aprendidos de este sistema probablemente tendrán aplicaciones generales a las
enfermedades infecciosas en otros sitios de la mucosa.

La fase temprana de cualquier infección bacteriana es una batalla entre las defensas innatas del
huésped y los factores de virulencia elaborados por el patógeno bacteriano infectante. Los objetivos
principales de las defensas innatas del huésped son controlar la proliferación bacteriana y la
diseminación temprana en la infección y estimular el desarrollo de una respuesta inmune adaptativa.
Estos objetivos se logran a través de los esfuerzos colectivos de una variedad de tipos de células,
incluyendo macrófagos, células dendríticas, células asesinas naturales (NK), mastocitos, células
endoteliales y células epiteliales. La cascada de respuestas innatas se desencadena por el
reconocimiento de bacterias o componentes asociados a bacterias a través de receptores de

.2 Independientemente del mecanismo. Posteriormente. ya que la UPEC ha sido tradicionalmente vista como un patógeno estrictamente extracelular. Esta última respuesta es crítica en el cebado de las células T naïve en el drenaje de los ganglios linfáticos. coli de tipo 1-pilífero. las células epiteliales de la vejiga internalizan E. la medida en que estas estructuras contribuyen a la enfermedad en la vejiga está empezando a ser apreciada.5. los microbios deben evitar el reconocimiento inmunológico o tener un medio para resistir los mecanismos efectores antibacterianos utilizados por el huésped. las bacterias deben adaptarse al ambiente creado por la interacción huésped-patógeno.1 Tras el reconocimiento de un intruso. Además.8 No es sorprendente que la UPEC haya evolucionado para aprovechar la captación por las células huésped.6 Aunque el pili de tipo 1 puede mediar las interacciones bacterianas con el epitelio de la vejiga. las bacterias usan una vía endocítica del huésped para entrar en un ambiente que podría potencialmente protegerlos de las defensas constitutivas del huésped y los antibióticos. La mayoría de las UPEC expresan estructuras adhesivas superficiales conocidas como pili de tipo 1 que facilitan las interacciones bacterianas con las células epiteliales de la vejiga. la adherencia bacteriana mediada por el pili de tipo 1 es crítica para prevenir el lavado del patógeno por el flujo de orina y otras sustancias que bañan la mucosa de la vejiga. Inicialmente.4 Las pili tipo 1 son fibras compuestas que consisten en un vástago cilíndrico largo y grueso unido a un fibrillum de punta fina y corta. para sobrevivir. lo que sugiere que un ambiente intracelular puede ser beneficioso para el patógeno. y las bacterias en el espacio luminal son más accesibles a los antibióticos y anticuerpos. un evento que se ha propuesto como una defensa innata contra esta bacteria. La adhesina FimH está situada en el extremo distal de la extremidad lineal fibrillum.7.3 El proceso de invasión mediada por el pili de tipo 1 es una consecuencia directa de las cascadas de señalización de la célula huésped activadas por el pilus adhesin-FimH- que puede Llevan a reordenamientos del citoesqueleto de la célula huésped ya la eventual internalización de la UPEC adherente. iniciando así el desarrollo de una respuesta inmune adaptativa. Estos hallazgos son particularmente interesantes.3. El pH bajo y la concentración alta de sal de la orina lo convierten en un medio de crecimiento pobre 9. Un objetivo de un patógeno es resistir el ataque de las defensas tempranas del huésped y establecer una infección persistente.10 Por lo tanto. se producen citoquinas proinflamatorias y quimioquinas que conducen al reclutamiento y activación de células inflamatorias ya la inducción de Moléculas coestimuladoras en la superficie de las células presentadoras de antígeno profesional. INFECCIONES DEL TIPO 1 PILI Y DEL TREN URINARIO AGUDO En el tracto urinario. la infección se inicia cuando UPEC se une a las células epiteliales de la vejiga superficial que recubren la superficie luminal de la vejiga. algunas bacterias han desarrollado mecanismos para aprovechar la naturaleza destructiva de la respuesta inflamatoria del huésped para promover su propagación dentro de los tejidos. En consonancia con este concepto es que la invasión de las células epiteliales de la vejiga se asocia con una ventaja de supervivencia in vivo. Para evitar la depuración por defensas innatas y adaptativas.reconocimiento de patrones. además de proporcionarles un medio más rico en nutrientes .

este respiro es de corta duración. Tales observaciones han sugerido que la capacidad de la UPEC para replicarse intracelularmente y posteriormente fluir fuera de las células epiteliales de la vejiga probablemente contribuye a la propagación bacteriana y la persistencia dentro del tracto urinario. cisteína proteasas implicadas en la ejecución de la apoptosis y fragmentación del ADN.rizados. Al ingresar a una célula epitelial de la vejiga superficial. Además de inducir la exfoliación. Sin embargo.11 Por lo tanto.3. formando grandes inclusiones intracelulares denominadas fábricas bacterianas (datos no publicados). La exfoliación ocurre a través de un mecanismo de tipo apoptótico que implica la activación de caspasas.12. la UPEC puede fluir fuera de las células huésped moribundas antes de la finalización de la exfoliación. coli. los estudios con ratones también han demostrado que aunque los títulos de la vejiga disminuyen después de la exfoliación. sólo recientemente se han aclarado los detalles moleculares de este fenómeno . en la actualidad el papel preciso del pili de tipo 1 en esta respuesta no está claro. las tasas de exfoliación varían entre diferentes cepas de ratones consanguíneos y aquellas con las tasas de exfoliación más lentas tienen la mayor carga bacteriana durante la fase aguda de la infección. Pero no mutantes isogénicos no-pili. la presencia de UPEC piliforme tipo 1 en la vejiga también activa la producción de citoquinas inflamatorias y quimiocinas por las células epiteliales. ya que las cepas K12 que expresan pili de tipo 1 pueden invadir pero no pueden replicarse eficientemente dentro de las células epiteliales de la vejiga.11 Este resultado implica que la UPEC debe tener un medio para tratar con esta defensa eficaz del huésped. Es posible que el UPEC filamentoso facilite las interacciones bacterianas con las células epiteliales vesicales vecinas y subyacentes. Recientemente se ha demostrado que después de la replicación. sino que comienza a proliferar. la UPEC no espera su exfoliación. Sin embargo. permitiendo así que las bacterias escapen de la depuración por esta defensa innata. Un brazo de estas defensas inducidas es la exfoliación de las células epiteliales de la vejiga superficial en la orina. a menudo tienen una morfología filamentosa. que simultáneamente les permite establecer contacto con las células epiteliales adyacentes y / o subyacentes. coli tipo K12 y uropatógenas. A medida que la UPEC reemerge de las células epiteliales de la vejiga.Aunque la adherencia y la invasión proporcionan al patógeno con una caja fuerte temprana dentro de las células epiteliales superficiales de la vejiga. Los mismos eventos que permiten que las bacterias ingresen a las células epiteliales también alertan al huésped de la presencia de un patógeno y desencadenan una serie de contracciones por las células epiteliales de la vejiga infectadas. la exfoliación es un poderoso medio para erradicar las bacterias unidas e internalizadas del epitelio vesical.13 Aunque se ha demostrado que la expresión de pili de tipo 1 mejora la producción de citoquinas epiteliales en respuesta A E. Este fenómeno también se produce in vitro y es específico para cepas de UPEC. las bacterias permanecen en la vejiga una vez que este proceso está completo. lo que demuestra que los pili de tipo 1 son un factor crítico de urovirulencia implicado en el desencadenamiento de esta respuesta3. Además.7. llevando consigo bacterias asociadas. La importancia de esta respuesta como defensa del huésped se ilustra por el hecho de que la inhibición de la exfoliación con un inhibidor de la caspasa de pan reduce dramáticamente el aclaramiento bacteriano de la vejiga temprano en la infección.8 El proceso de exfoliación se activa en respuesta a las cepas K12 de E.

Estos hallazgos demuestran que el reconocimiento de LPS es. El análisis histológico del tejido vesical en estos mismos puntos de tiempo reveló que la cepa pilifera tipo 1 de .21 Esta mutación ha demostrado producir una forma negativa dominante de TLR4 que es incapaz de provocar respuestas biológicas a LPS. no se han investigado extensamente.14 Sin embargo. se demostró que la invasión bacteriana conduce a un aumento de la producción de citoquinas mediante el aumento de la respuesta epitelial a E.utilizando un sistema in vitro.16 La proteína de membrana conectada a glicosilfosfatidilinositol (GPI) se ha reconocido como un receptor importante para las respuestas del huésped a LPS. mientras que los ratones C3H / HeJ no han podido reducir los títulos bacterianos. La relevancia del LPS como un actor crítico en la activación de la activación de células epiteliales de la vejiga en respuesta a E. los ratones C3H / HeN han reducido el número de bacterias en la Vejiga en un 90%.19 Existe evidencia sustancial que sugiere que TLR4 interactúa directamente con el resto de lípido A de LPS y posteriormente activa una señal Transducción que conduce en última instancia a la activación del factor nuclear kB y la producción de citoquinas y quimiocinas proinflamatorias. coli del riñón en comparación con su cepa hermana TLR4 normal C3H / HeN. Sin embargo. coli de tipo 1 pilated in vivo se ha ilustrado usando la cepa de ratón C3H / HeJ de hiporesponsor de LPS. que diverge significativamente de ratones C3H / HeN al día 7 después de la infección.25 Sin embargo. por lo tanto.15.18 Sin embargo. esta molécula no posee un dominio citoplásmico y.23 Estudios previos usando un modelo de ratón de agudo Pielonefritis han demostrado que los ratones C3H / HeJ tienen defectos severos en su capacidad para eliminar E. Nuevos hallazgos en el área de reconocimiento de LPS han identificado el receptor tipo toll (TLR) 4 como el componente de señalización del complejo receptor de LPS. de hecho. un componente importante de la defensa innata epitelial. coli no está claro. El medio por el cual la invasión aumenta la respuesta epitelial a E. Curiosamente. se ha demostrado que la UPEC establece una enfermedad crónica de alto nivel Infección en las vejigas de ratones C3H / HeJ. C3H / HeJ tienen una mutación puntual en el dominio citoplasmático de TLR4. En un estudio reciente se demostró que los ratones C3H / HeJ y C3H / HeN tienen títulos bacterianos comparables en la vejiga 10 horas después de la infección. sería incapaz de transducir una señal de activación al núcleo. los efectos tempranos de una mutación TLR4 en las respuestas del huésped a UPEC en la vejiga. varios estudios recientes sugieren que el agrupamiento de receptores durante el proceso de invasión. los receptores de LPS localizados endosomalmente o los receptores de LPS citoplásmicos pueden explicar este fenómeno.17.24 Además. coli a través de un lipopolisacárido (LPS) -dependiente mecanismo.22. Los pili de tipo 1 no estimulan directamente las respuestas de las citoquinas epiteliales.20 Se necesitará más investigación sobre el papel de los CD14 y TLR en las respuestas epiteliales a patógenos bacterianos para comprender los medios por los cuales las células epiteliales reconocen patógenos Y participar en las respuestas del huésped en las superficies de la mucosa. sino que activan esta respuesta indirectamente mediando la invasión bacteriana de las células epiteliales de la vejiga. a las 48 horas después de la infección. cuando las células epiteliales serían más probables Para contribuir a las defensas del huésped.

pero muy pocas células inflamatorias estaban presentes en el epitelio o en la lámina propia. lo que sugiere que la invasión de las células epiteliales de la vejiga está relacionada con la persistencia bacteriana en la vejiga. FASE CRÓNICA DE LAS INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Como se ha descrito anteriormente. los uropatógenos probablemente han desarrollado estrategias para alterar esta respuesta. se ha demostrado que varias cepas de UPEC de tipo 1 inducen una respuesta de citoquinas epiteliales significativamente más humedecida que las cepas K12 de E. coli disminuyen la cantidad de citoquinas producidas por las células epiteliales de la vejiga es actualmente desconocido.3 Es interesante observar que las bacterias que persisten parecen entrar en estado de reposo. De hecho. la exfoliación puede ser vista como una espada de doble filo para el anfitrión durante una UTI. las defensas innatas del huésped en la vejiga son extremadamente eficaces en las primeras fases de la infección. como lo demuestran los ensayos de protección de la gentamicina ex vivo. Dado que la respuesta inflamatoria desencadenada por el reconocimiento de UPEC piliforme tipo 1 en la vejiga puede ser perjudicial para la supervivencia bacteriana. pero exponiendo el epitelio subyacente al patógeno infectante. La mayoría de estas bacterias son intracelulares. epitelio. Sin embargo. como consecuencia de estos eventos. eliminando hasta el 99% de las bacterias infectantes.UPEC utilizada en este estudio invadió y replicó eficientemente dentro de las células epiteliales de la vejiga de ambas cepas de ratón. sugiriendo un papel para TLR4 epitelial de la vejiga en alertar al tejido subyacente a la presencia de patógeno. Irónicamente. Sin embargo. una población significativa de bacterias. el mecanismo por el cual las cepas uropatógenas de E. que van desde unos pocos cientos a unos pocos miles de organismos. pero sólo en los ratones C3H / HeN había signos de La activación epitelial. A la luz de este hecho. es capaz de persistir en el tejido de la vejiga. . Eliminando una porción significativa de la carga bacteriana. es la exfoliación de las células superficiales que expone el epitelio subyacente y facilita así la interacción entre las bacterias y esta capa celular más profunda. coli de tipo 1-piliferous (observaciones no publicadas). De acuerdo con este concepto. los epitelios de ratones C3H / HeJ fueron inundados con bacterias. como el reclutamiento de neutrófilos en el epitelio.

las cepas uropatógenas de E. Cuando los Escherichia coli uropatógenos entran en la vejiga. estos eventos desencadenan defensas de huésped inducibles tales como apoptosis / exfoliación de células superficiales y producción de citocinas / quimioquinas. Estas defensas. coli son capaces de romper la respuesta de citoquina / quimioquina de las células epiteliales de la vejiga. incluyendo el uromucoid (um). facilitando potencialmente las interacciones bacterianas con el epitelio subyacente.6. la proteína TammHorsfall (THP).8. Aunque el establecimiento de este reservorio ocurre durante la infección aguda. Flujo de orina Medida Defensas constitutivas del huésped Contramedida Adherencia bacteriana e invasión Medida Exfoliación Producción de citocinas / quimiocinas. las bacterias se unen e invaden las células epiteliales de la vejiga superficial en gran parte a través de la expresión de pili tipo 1. la relevancia patogénica de esta población bacteriana es probable durante . el flujo de orina y las condiciones de crecimiento desafiantes. El resultado final de estas interacciones dinámicas durante la infección aguda es el establecimiento de un reservorio persistente de bacterias intracelulares dentro del epitelio de la vejiga. Para superar y eludir estas defensas. Es posible que tales bacterias contribuyan a la recurrencia de la UTI ya la cistitis intersticial.8 5 interleuquina .6 5 interleuquina . Sin embargo. Como medio para hacer frente a la exfoliación. la inmunoglobulina A secretora (SIgA). coli han evolucionado para poder replicarse y fluir fuera de las células huésped moribundas antes de completar el programa de muerte. los organismos se enfrentan a una serie formidable de defensas constitutivas del huésped. IL . Modelo de patogénesis de la infección del tracto urinario (UTI). conducen al desprendimiento de células infectadas en la orina y al reclutamiento de células inflamatorias. las cepas clínicas de E. IL . Reclutamiento de células inflamatorias Contramedida Replicación intracelular y flujo hacia fuera Inhibición de la producción de citocinas / quimiocinas Resultado Reservorio o depósito de bacterias en reposo Reemergencia? FIGURA 1. Además. respectivamente.

CISTITIS INTERSTICIAL El papel de los agentes infecciosos en esta enfermedad ha sido cuestionado debido a la ausencia de bacterias en la orina. estas bacterias parecen ser resistentes a los antibióticos. reemergencia de las bacterias de un estado de reposo a un estado replicativo activo. estos resultados son la primera evidencia directa de que tal estímulo bacteriano podría existir en silencio dentro del tejido de la vejiga. el 25% de las mujeres experimentará una recurrencia dentro de los próximos 6 meses27. Tal vez esto explique la epidemiología similar de IC y UTI al menos en algunos pacientes. a la incapacidad de detectar bacterias en las muestras de biopsia de la vejiga por medio de la etiología de la vejiga Microscopía e ineficacia de los antibióticos en el tratamiento del trastorno29. Si este fuera el caso.Las semanas a meses después de una ITU aguda. con sólo un 30% de clearance durante este intervalo de tiempo. Estas propiedades del reservorio del UPEC pueden deberse al pequeño número de organismos presentes. coli persistente en la IC aún no se ha determinado. a su localización en el tejido oa su estado de reposo. Sin embargo. En este escenario. el reservorio bacteriano establecido por UPEC podría describirse como una infección oculta que implica un pequeño número de bacterias que son al menos parcialmente resistentes a las defensas del huésped y los antibióticos. el reservorio bacteriano formado por UPEC durante una UTI aguda se asocia con niveles bajos de bacterias en el tejido. De importancia adicional es la observación de que estas bacterias son resistentes a la terapia con antibióticos12. Se ha demostrado en ratones que estas bacterias pueden persistir en la vejiga durante al menos 6 semanas después de la infección. Además. se indicarán nuevos enfoques para el manejo clínico de las ITU recurrentes. Aunque el papel de E. Además.26. Actualmente se supone que Las infecciones recurrentes son causadas por una reinoculación de la vejiga con bacterias que residen en el tracto gastrointestinal. podría conducir a una "nueva" infección.11 Este resultado inesperado sugiere que este reservorio de bacterias de alguna manera evita o retrasa el reconocimiento por Innatos y adaptables. Sin embargo. lo que sugiere que las bacterias serían difíciles de identificar mediante técnicas microbiológicas o de imágenes tradicionales. lo que indica que la persistencia bacteriana en el tejido puede pasar desapercibida por el análisis de orina. En resumen. otro mecanismo potencial para explicar la alta propensión de la recurrencia de la ITU es la existencia de bacterias que pueden persistir dentro del propio tejido vesical. pero no en la orina. También de interés es que la gran mayoría de ratones con reservorios bacterianos persistentes tienen orina estéril. INFECCIONES RECURRENTES DEL TRACTO URINARIO Después de un episodio inicial de UTI. Como se ha descrito anteriormente. no se ha excluido la posibilidad de que un factor bacteriano contribuya a la patogénesis del CI. CONCLUSIÓN . en consonancia con la ineficacia de la terapia con antibióticos para el tratamiento de la IC. un porcentaje significativo de "reinfecciones" son causadas por una cepa previamente aislada del individuo27.

que en última instancia determinan la historia natural de la infección. . una UTI es el resultado de una serie de movimientos y contramovimientos por el huésped y el patógeno.La interacción entre el UPEC tipo 1-piliferous y las defensas innatas del anfitrión en la vejiga es un ejemplo llamativo de la evolución dinámica de las interacciones del huésped-patógeno en una interfaz de la mucosa. Como se representa en la Figura 1. La capacidad de la UPEC de persistir en el tejido vesical durante semanas después de la infección aguda sugiere un papel previamente no reconocido para estas bacterias en las enfermedades crónicas del tracto urinario tales como ITU recurrentes e IC. Más investigaciones sobre la compleja patogénesis de la cistitis y otras IU deben conducir a nuevas y mejores terapias para las infecciones agudas y recurrentes en el tracto urinario.