You are on page 1of 17

JURNAL READING

Optimal Management of Metastatic Melanoma: Current
Strategies and Future Directions
Diajukan untuk memenuhi persyaratan Pendidikan Dokter Umum
Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surakarta

Pembimbing : dr. Budi Yuwono, Sp. B

Oleh :
Anggi Setyawan, S. Ked
J510155089

PROGRAM STUDI PROFESI KEDOKTERAN
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA
2017

SpB (……………………................... S.…. Budi Yuwono. Budi Yuwono.....) Dipresentasikan dihadapan : dr.. Pembimbing : dr....) Disahkan Ketua Program Profesi : dr...Ked J51015508 Telah disetujui dan disahkan oleh Tim Pembimbing Stase Ilmu Kesehatan Bedah Program Pendidikan Profesi Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surakarta. Donna Dewi Nirlawati (………………....) . SpB (. JURNAL READING Optimal Management of Metastatic Melanoma: Current Strategies and Future Directions Diajukan untuk memenuhi persyaratan Pendidikan Dokter Umum Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surakarta Oleh: Anggi Setyawan.....

[2] Pada tahun 2009. dan terapi bertarget terhadap CKIT. kemoterapi. kombinasi kemoterapi rejimen terbaru. hal ini terkait dengan sebagia besar kematian. Dalam beberapa tahun terakhir. kemajuan besar dalam pemahaman tentang sifat molekul melanoma dan interaksi sel melanoma dengan sistem kekebalan tubuh telah menghasilkan beberapa strategi terapi baru yang menunjukkan manfaat klinis yang signifikan. mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase (MEK) dan jalur sinyal lainnya pada melanoma mulai menunjukkan hasil menjanjikan dalam uji klinis fase awal. Secara global. dan sedangkan melanoma menyumbang sekitar 132. immunotherapy.Pengelolaan Optimal Metastasis Melanoma: Strategi Terkini dan Arah Pengobatan di Masa Depan Abstrak Insiden melanoma mengalami peningkatan dan tetap menjadi ancaman utama kesehatan masyarakat. [1] Kejadian melanoma meningkat lebih dari tiga kali lipat pada penduduk Kaukasia selama 20 tahun. Selain itu. dan terapi bertarget. Pendahuluan Kanker kulit adalah keganasan yang paling umum pada manusia. Dacarbazine. [2] . ipilimumab.500 kematian di Amerika Serikat karena melanoma. 1. Pendekatan terapeutik yang saat ini termasuk reseksi bedah pada penyakit metastatik. melanoma adalah kanker keenam paling umum di Amerika Serikat. Saat ini. ada lebih dari 8.Penelitian lebih lanjut mengenai modalitas sendiri maupun dalam kombinasinya kemungkinan akan menjadi fokus dari penelitian klinis mendatang dan dapat mempengaruhi hasil untuk pasien dengan advanced melanoma. dan vemurafenib sekarang disetujui untuk pengobatan advanced melanoma. antibodi monoklonal yang memblok program death-1 (PD-1) / PD-ligan 1 pathway. dengan sedikit dominasi laki-laki. ada sekitar 2-3 juta kasus kanker kulit setiap tahun. Meskipun penyakit ini dapat disembuhkan ketika diidentifikasi secara dini. advanced melanoma dicirikan oleh penyakit metastatik luas dan kelangsungan hidup rata-rata kurang dari 10 bulan. interleukin-2.000 kasus.

Kemajuan dalam pemahaman kita tentang profil genetik melanoma sel dan faktor-faktor molekul yang mendorong transformasi ganas telah mengakibatkan identifikasi target terapi baru yang banyak. dan opsi ini perlu dipertimbangkan pada pasien yang mengikuti Terapi sistemik. Alasan untuk hal ni mungkin. besar kemajuan telah dibuat dalam memahami peranan limfosit T pada pasien dengan melanoma. terapi efektif telah lambat untuk muncul. [1. 2.Memang. sementara orang lain mungkin akan resisten terhadap terapi . karena hal ini tidak biasa untuk beberapa orang dengan lesi metastatik. Evaluasi klinis oleh ahli bedah onkologi dibenarkan pada pasien dengan penyakit metastasis terisolasi. sebagian. [3] nilai ini tidak berubah banyak dalam 25 tahun terakhir. mengakibatkan bentuk-bentuk baru imunoterapi untuk pengobatan advanced melanoma. Agen baru ini telah memudahkan ahli Onkologi dengan pilihan terapi baru dan upaya sedang dilakukan untuk lebih lanjut mengevaluasi dampak dari dosis dan sequencing agen untuk mengoptimalkan manfaat klinis bagi pasien dengan melanoma. [4-5] Tinjauan ini meringkas berbagai modalitas yang saat ini tersedia untuk pengobatan melanoma dan membahas secara singkat beberapa agen yang lebih menjanjikan dalam perbaikan klinis. Advanced melanoma memiliki prognosis yang sangat rendah dengan waktu kelangsungan hidup rata-rata 8-9 bulan dan diperkirakan yang selamat selama 3 tahun kurang dari 15%.melanoma adalah tumor agresif dengan penyakit lanjut yang ditandai dengan lesi metastatik luas dan tumor telah menjadi resisten terhadap bentuk-bentuk pengobatan . Terapi Bedah Metastasectomy adalah eksisi bedah tumor metastasis dan hal ini terus menjadi standar perawatan bagi pasien yang hadir dengan metastasis soliter melanoma. dan persetujuan dari BRAF inhibitor (vemurafenib) dan sel T checkpoint inhibitor (ipilimumab) untuk pengobatan tahap IV melanoma. Sebelum 2011.2] Selain itu. Pemahaman baru ini telah menyebabkan beberapa signifikan uji klinis fase III. agen yang disetujui untuk pengobatan advanced melanoma adalah dacarbazine dan interleukin-2 (IL-2).

[11-12] Dalam satu institusi review dari register melanoma. dan performa paru metastasectomy. ada manfaat kelangsungan hidup 12 bulan (19 vs 7 bulan. Manfaat ini bertahan bahkan dalam menghadapi extrathorac metastasis. subkutan. setelah reseksi bedah dilaporkan menjadi 35 bulan dibandingkan 6 bulan untuk pasien tanpa operasi. Paru-paru adalah organ yang paling umum metastasis jauh melanoma setelah kulit. dan metastasis nodal. adanya penyakit extrapulmonary. [13] dalam seri ini. Para peneliti mengidentifikasi beberapa faktor pada analisis multivariat yang dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup. Penelitian . kelangsungan hidup rata-rata populasi setelah diagnosis metastasis paru- paru adalah 7. dan kelenjar getah bening. [9] manfaat serupa telah dilaporkan untuk lymphadenectomy regional pada pasien tanpa tumor primer teridentifikasi. interval bebas penyakit yang memanjang. Pada pasien yang menjalani metastasectomy. tetapi studi retrospektif telah menemukan bahwa reseksi bedah dapat mengakibatkan tingkat kelangsungan hidup rata-rata hingga 40 bulan dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun sebanyak 35% telah dilaporkan.720 pasien yang telah menjalani metasectomy paru diidentifikasi. subkutan.3 bulan. Tidak ada calon. [10] sementara data ini mungkin bias oleh seleksi pasien. Kelangsungan hidup rata-rata setelah diagnosis penyakit metastasis paru adalah 13 bulan. median survival rate pasien dengan metastasis kulit.sistemik. lesi yang lebih sedikit.01). Efek ini paling jelas untuk pasien M1a. termasuk histologi nodular.uji klinis acak menunjukkan manfaat terapi metastasectomy melanoma tetapi ada banyak penelitian retrospektif menarik yang menyarankan pasien untuk mengambil manfaat dari terapi bedah. [8] dalam tinjauan ini. p < 0.01). Review dari database Surveillance Epidemiology and Results (SEER) database untuk hasil metastatectomy pada melanoma menunjukkan perbaikan survival untuk pasien melanoma metastatik menjalani metastasectomy terlepas dari lokasi. 1. dimana pasien bedah telah bertahan hidup 18 bulan dibandingkan dengan 8 bulan pada mereka tanpa operasi (p < 0. mereka berpendapat bahwa pasien dipilih dengan penyakit M1a dapat mengambil manfaat dari bedah reseksi.

Data ini menunjukkan . [28 – 30] Baru-baru ini. dan adrenalektomi laparoskopi untuk melanoma metastatik dijelaskan dalam literatur. prognosis kelangsungan hidup adalah 4-6 bulan. 41 pasien yang telah menjalani kraniotomi untuk CNS diikuti melanoma advanced. Dalam tinjauan retrospektif dari metastasis otak. Seluruh otak dan radiasi stereotactic berguna pada pasien ini tetapi reseksi bedah mungkin memainkan peran dalam pasien yang terpilih. yang telah menyebabkan perdebatan operasi harus menjadi standar perawatan pada orang dengan metastatik paru. Melanoma adalah tumor metastasis paling umum untuk saluran pencernaan. Namun. [27] ada beberapa seri retrospektif lainnya menunjukkan manfaat klinis untuk kraniotomi ketika hanya tumor metastasis tunggal hadir di otak.25] Sebuah tinjauan dari reseksi pankreas untuk melanoma metastatik menunjukkan bahwa pendekatan ini hanya dapat menawarkan manfaat paliatif. reseksi bedah yang direkomendasikan. [24. Ada manfaat survival bagi reseksi bedah dari metastasis adrenal dibandingkan dengan pasien dikelola tanpa operasi. [19 – 21] Reseksi hepatik metastasis telah dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup rata-rata dari 6-22 bulan. Metastasis CNS pantas mendapat perhatian khusus karena ini sering terjadi dan berhubungan dengan prognosis yang buruk. 15 pasien berikutnya menjalani radiasi seluruh otak dan 26 tidak memiliki radiasi dengan tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup antara kelompok. pembedah pada pasien dengan metastasis hanya pada paru. dengan tidak ada perbaikan dalam kelangsungan hidup jangka panjang. Apakah sendiri atau dikombinasikan dengan terapi radiasi. dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun yang dilaporkan pada 27% setelah reseksi.05).retrospektif lain menggambarkan keuntungan yang sama. ada peningkatan yang signifikan dalam durasi survival bagi pasien yang mencapai tujuan sistemik pada imunoterapi subsequent (p < 0. [18] sama halnya dengan metastasis paru-paru. dan setelah diidentifikasi. meskipun tingkat kekambuhan setinggi 75%. serta meningkatkan palliation ketika reseksi bedah dilakukan. Dalam studi ini. manfaat kelangsungan hidup yang dilaporkan untuk reseksi bedah soliter lesi metastasis.

Sampai saat ini. sedangkan radiasi dan kemoterapi sitotoksik paparan mungkin sulit setelah terapi awal. 3.bahwa pendekatan multi-disiplin manajemen melanoma CNS metastasis dibenarkan. yang telah membuatnya menjadi pilihan populer untuk pasien dengan penyakit CNS. [58] dalam penelitian ini.4 bulan. [57] TMZ juga memiliki keuntungan lebih dari dacarbazine yaitu mampu melintasi penghalang darah . [51] potensi untuk menggabungkan reseksi bedah dengan terapi ajuvan lain tetap menjadi topik yang menarik dibahas.20) atau tingkat respons objektif (21% TMZ group vs kelompok 18% dacarbazine). dan telah digunakan di advanced melanoma. telah disetujui FDA untuk glioma. Seorang pasien yang menjalani lima metastatik reseksi berbeda telah dijelaskan. kemajuan-free survival untuk pasien dalam grup TMZ (1. atau MTIC).otak.012).5 bulan. p = 0. Uji klinis acak perbandingan TMZ dengan dacarbazine. Cytotoxic Chemotherapy Temozolomide (TMZ) adalah prodrug oral dari metabolit aktif dacarbazine (5-(3- methyltriazen-1-yl) imidazol-4-carboximide. [32- 48] Manajemen bedah juga menawarkan kesempatan untuk palliation dalam beberapa kasus dan dapat diulang. uji klinis acak untuk mengevaluasi metastasectomy pada melanoma tetapi reseksi bedah dapat dianggap tepat pada pasien. . [52- 56] Kasus anekdot dan retrospektif harus ditafsirkan dengan hati-hati karena mereka dapat menjadi sumber bias yang signifikan. dan tetap bebas dari penyakit selama 67 bulan. kemampuan untuk mereseksi secara lengkap pada semua tempat yang mengalami metastasis adalah determinan penting untuk kelangsungan hidup jangka panjang. jika perlu. Sejumlah faktor telah dikaitkan dengan manfaat terapeutik metastasectomy. Sementara ada jelas manfaat untuk reseksi lesi soliter. tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan (7. tidak ada calon .9 vs 1.7 vs 6. p = 0. menunjukkan perbaikan yang sederhana pada nilai rata-rata.

Sinyal pertama disampaikan melalui antigen. atau costimulatory. kombinasi dari vaksin sel tumor dengan antibodi monoklonal antagonis CTLA-4 ditunjukkan untuk melepaskan sel T sebagai respon dari inhibisi dan pengobatan dapat menengahi regresi tumor B16. [81] dalam ketiadaan atau insufisiensi sinyal costimulation. CTLA-4 dikerahkan ke permukaan antigen-aktivated sel T setelah stimulati. tanggapan sel T tumpul dan sel T dapat menjadi toleran. T-sel aktivasi diatur oleh serangkaian sinyal menyajikan antigen sel-sel yang menyediakan informasi intra seluler ke sel T yang berkaitan dengan jenis dan kekuatan antigen stimulasi. Pada kenyataannya. inaktivasi ini awal fungsi sel-T dapat menghambat tumor clearance. sinyal. yang menghasilkan sinyal yang memungkinkan sel T memasuki siklus sel. sel T juga memerlukan kedua. [83] hasil ini menjanjikan hasil praklinis lain untuk uji klinis yang menggunakan anti-CTLA-4 sepenuhnya humanized antibodi monoklonal (ipilimumab). CD80 dan mengikat CD86 CD28 pada permukaan sel T. [82] interaksi.1 dan B7. [78-80]. . dan secara efektif dapat mengikat B7 costimulatory molekul dengan afinitas jauh lebih tinggi daripada CD28. Sinyal costimulatory terbaik disediakan oleh B7. disediakan untuk sel T sebagaimana diproses peptida terikat molekul mayor histocompatibility complex (MHC). Ipilimumab Antigen T-limfosit sitotoksik 4 (CTLA-4) adalah reseptor penghambatan checkpoint yang blok aktivasi sel T dan membantu mengatur keseimbangan antara aktivasi kekebalan tubuh dan toleransi. akibatnya. antigen peptida dalam konteks MHC diakui oleh reseptor sel T (TCR). Untuk aktivasi penuh.2 (juga dikenal sebagai CD80 dan CD86) pada permukaan yang terdapat antigen sel. membalikkan aktivasi sel-T dan menyediakan mekanisme regulasi autocrine untuk mencegah tidak terkendalinya aktivasi T-sel dan autoimun. atau tidak responsif terhadap antigen yang ada. dalam model hewan melanoma. Dalam kondisi fisiologis normal. namun. tumor melanoma buruk immunogenic.4. Dalam pengaturan membentuk tumor. membedakan dan menghasilkan sitokin.

dan vemurafenib. kinerja yang menunda respon kinetik. akan ada fokus yang kuat pada target molekuler baru didasarkan pada keberhasilan vemurafenib dan imunoterapi strategi baru yang didasarkan pada data ipilimumab. Studi yang dilakukan telah menyoroti isu-isu penting dalam pengelolaan melanoma. Tantangan ini akan menjadi subjek investigasi lebih lanjut di tahun-tahun mendatang. . termasuk potensi toksisitas autoimun.138] peningkatan pemahaman perubahan molekuler dasar dan perubahan selular pada melanoma dan interaksi dengan sistem kekebalan tubuh host telah menghasilkan wawasan penting ke dalam biologi dasar melanoma sambil memberikan target terapi baru untuk pengembangan obat. dan kemungkinan muncul resistensi obat dengan menargetkan terapi olekuler. Arah pengobatan masa depan Kemajuan yang dibuat dalam beberapa tahun terakhir untuk pengobatan advanced melanoma telah berlangsung dramatis dengan disetujuinya dari dua obat baru di masa tahun lalu. [88.5. Jelas. ipilimumab. Penelitian tidak diragukan lagi akan mencakup kombinasi studi dalam dan berbagai modalitas tersedia untuk pengobatan melanoma.

Carl Ruby. major advances in our understanding of the molecular nature of melanoma and the interaction of melanoma cells with the immune system have resulted in several new therapeutic strategies that are showing significant clinical benefit. and vemurafenib are now approved for the treatment of advanced melanoma.1007/s40257-013-0025-9. and Howard L. Although the disease may be curable when identified early. Rush University Medical Center. Further research on these modalities alone and in combination will likely be the focus of future clinical investigation and may impact the outcomes for patients with advanced melanoma. General Surgery and Immunology and Microbiology. In recent years. immunotherapy. Chicago. monoclonal antibodies blocking the programmed death-1 (PD-1)/PD-ligand 1 pathway. . 2013 June . Salman Waheed. USA Abstract Melanoma is increasing in incidence and remains a major public health threat. Current therapeutic approaches include surgical resection of metastatic disease. chemotherapy. and targeted therapy. 14(3): 179– 194. however. and other putative signaling pathways in melanoma are beginning to show promise in early-phase clinical trials. Optimal Management of Metastatic Melanoma: Current Strategies and Future Directions Marta Batus. mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase (MEK). and targeted therapy against CKIT. In addition. doi:10. new combination chemotherapy regimens. Lindsay Petersen. Steven D. Dacarbazine. IL.Published in final edited form as: Am J Clin Dermatol. advanced melanoma is characterized by widespread metastatic disease and a median survival of less than 10 months. Kaufman Rush University Melanoma Program and Departments of Medicine. interleukin-2. ipilimumab. Bines.

1 Introduction Skin cancer is the most common human malignancy. with a slight male predominance. Currently. there are about 2–3 million cases of skin cancer each year.500 deaths in the USA due to melanoma. the only agents approved for the treatment of metastatic melanoma were dacarbazine and interleukin-2 (IL-2). in part. major progress has been made in understanding the role of T lymphocytes in patients with melanoma.[3] These rates have not changed much in the last 25 years. .[1. metastatic melanoma has a very poor prognosis with a median survival time of 8–9 months and an estimated 3- year survival rate of less than 15 %.[1] The incidence of melanoma has more than tripled in the Caucasian population over the past 20 years. resulting in new forms of immunotherapy for the treatment of advanced melanoma. [2] In 2009.2] In addition. it is the sixth most common cancer in the USA. [2] Recent advances in our understanding of the genetic profile of melanoma cells and the molecular factors that drive malignant transformation have resulted in the identification of numerous new therapeutic targets. These new agents have provided the oncologist with new therapeutic options and efforts are underway to further evaluate the impact of dosing and sequencing of these agents to optimize the clinical benefit for patients with melanoma. and while melanoma accounts for about 132. The reason for this may be. [2] Melanoma is an aggressive tumor with advanced disease characterized by widespread metastatic lesions and the tumor has traditionally been resistant to most forms of treatment. Indeed. it is linked to the most deaths. there were more than 8. that effective therapies have been slow to emerge. [4–5] This review summarizes the various modalities that are currently available for the treatment of advanced melanoma and touches briefly on some of the more promising agents in clinical development.000 of these cases. This new understanding has led to several significant phase III clinical trials and the approval of the first BRAF inhibitor (vemurafenib) and T-cell checkpoint inhibitor (ipilimumab) for the treatment of stage IV melanoma. Globally. Prior to 2011.

the median survival rate of patients with skin. randomized clinical trials demonstrating a therapeutic benefit for metastasectomy in melanoma but there are many compelling retrospective studies that suggest selected patients may benefit from surgical treatment. they do suggest that selected patients with M1a disease may benefit from surgical resection. A review of the Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) database for metastatectomy outcomes in melanoma suggested an improved survival for metastatic melanoma patients undergoing metastasectomy regardless of location. and lymph node metastases after surgical resection was reported to be 35 months compared with 6 months for patients without surgery. [11–12] In a single institution review of a prospective melanoma registry.[10] While these data may be biased by patient selection. [13] In this series.2 Surgical Therapy Metastasectomy is the surgical excision of a metastatic tumor and this continues to be the standard of care for patients who present with a solitary melanoma metastasis.3 months. There are no prospective.[9] A similar benefit has been reported for regional lymphadenectomy in patients without an identified primary tumor. subcutaneous. but retrospective studies have found that surgical resection can result in median survival rates of up to 40 months and a 5-year survival rate of 35 % has been reported. and nodal metastases. 1. the median survival for the population after diagnosis of pulmonary metastases was 7.720 patients who had undergone pulmonary metasectomy were identified.[8] In this review. Clinical evaluation by a surgical oncologist is warranted in patients with isolated metastatic disease and this option should be reconsidered in patients following systemic therapy since it is not uncommon for some metastatic lesions to respond while others may be resistant to systemic therapy. This effect was most pronounced for M1a patients. subcutaneous. there was a 12-month survival benefit (19 vs. 7 . The lung is the most common site of metastases of melanoma after distant skin. In patients who underwent metastasectomy. Median survival after diagnosis of pulmonary metastatic disease is 13 months.

17] Melanoma is the most common metastatic tumor to the gastrointestinal tract. surgical resection is recommended. The investigators identified several factors on multivariate analysis that were associated with improved survival.23] There is a survival benefit for surgical resection of adrenal metastases as compared with patients managed without surgery. which has led some to argue surgery should be the standard of care for people with pulmonary metastatic melanoma. whether alone or combined with radiation. presence of extrapulmonary disease. In a retrospective review of brain metastases. p < 0. and performance of pulmonary metastasectomy. Whole brain and stereotactic radiation are useful in these patients but surgical resection may play a role in selected patients. 41 patients who had undergone craniotomy for CNS .[11–16. Other retrospective studies describe similar advantages of surgery in patients with pulmonary-only metastasis. [22. a survival benefit was reported for surgical resection of solitary metastatic lesions.25] A review of pancreatic resections for metastatic melanoma showed that this approach may only offer a palliative benefit.01).[19–21] Resection of hepatic metastases has been associated with increases in median survival from 6 to 22 months. [28–30] More recently.[26] CNS metastases deserve special mention since these occur commonly and are associated with a bad prognosis. including nodular histology. [18] As with pulmonary metastases.[24. This benefit persisted even in the face of extrathoracic metastasis where surgical patients had a survival of 18 months compared with 8 months for those without surgery (p < 0. and laparoscopic adrenalectomy for metastatic melanoma is described in the literature. fewer numbers of lesions. and once identified. and 5-year survival rates are reported at 27 % after resection.01). prolonged disease-free interval. although recurrence rate is as high as 75 %. with no improvement in long-term survival. as well as improved palliation when surgical resection was performed.months.[27] There are several other retrospective series suggesting a clinical benefit for craniotomy when only a single metastatic tumor is present in the brain. the survival prognosis is 4–6 months.

there have been no prospective. [52–56] These anecdotal and retrospective cases must be interpreted with caution as they are subject to significant selection bias.[58] In this trial. 1.[49–50] A patient who underwent five different metastatic resection surgeries has been described. To date. however.melanoma metastasis were followed. and remains disease free for 67 months. and has been used in advanced melanoma. There was. [51] The potential for combining surgical resection with other adjuvant therapies remains a topic of intense interest. While there is clearly a benefit for resection of solitary lesions. p = 0. whereas radiation and exposure to cytotoxic chemotherapy may be difficult after initial therapy. 3 Cytotoxic Chemotherapy Temozolomide (TMZ) is an oral prodrug of the active metabolite of dacarbazine (5-(3-methyltriazen-1-yl) imidazole-4-carboximide. [31] A number of factors have been associated with therapeutic benefit with metastasectomy. the ability to completely resect all known sites of disease is a critical determinant of long-term survival. which has made it a popular choice for patients with CNS disease.9 vs.7 . randomized clinical trials evaluating metastasectomy in melanoma but surgical resection can be considered in appropriate patients. 15 patients underwent subsequent whole brain radiation and 26 did not have radiation with no difference in survival between the groups. In this study.[32–48] Surgical management also offers the opportunity for palliation in some cases and may be repeated.05). and demonstrated a modest improvement in median progression-free survival for patients in the TMZ group (1. These data suggest that a multi- disciplinary approach to the management of melanoma CNS metastasis is warranted. or MTIC). a significant improvement in duration of survival for patients who achieved an objective systemic response to subsequent immunotherapy (p < 0. if necessary. is FDA approved for glioma. there was no difference in overall survival (7. [57] TMZ also has an advantage over dacarbazine in being able to cross the blood-brain barrier.5 months. A randomized clinical trial compared TMZ with dacarbazine.012).

CD80 and CD86 bind to CD28 on the surface of the T cell. p = 0. The first signal is delivered through antigens. 4 Ipilimumab The cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) is an inhibitory checkpoint receptor that blocks T-cell activation and helps regulate the balance between immune activation and tolerance. the combination of a tumor cell vaccine with an antagonist CTLA-4 monoclonal antibody was shown to release T-cell responses from inhibition and treatment was able to mediate tumor regression of B16. In fact. T-cell activation is regulated by a series of signals from antigen-presenting cells that provide intra-cellular information to the T cell related to the type and strength of antigenic stimulation.[83] This and other .[81] In the absence or insufficiency of the costimulation signal. CTLA-4 is mobilized to the surface of antigen-activated T cells after costimulation. however. The best characterized costimulatory signal is provided by B7. T cells also require a second. this early inactivation of T-cell function may hinder tumor clearance. reverses T-cell activation and provides an autocrine regulatory mechanism for preventing uncontrolled T-cell activation and autoimmunity. to the presented antigen.1 and B7. In the setting of an established tumor. differentiate. which for T cells is provided as processed peptides bound to major histocompatibility complex (MHC) molecules. 18 % dacarbazine group). T-cell responses are blunted and T cells can become tolerant.[78–80]. in effect. a poorly immunogenic melanoma tumor.20) or objective response rates (21 % TMZ group vs. in an animal model of melanoma. For full activation. 6. and produce cytokines. or unresponsive.2 (also known as CD80 and CD86) on the surface of antigen-presenting cells. or costimulatory. and can effectively bind to B7 costimulatory molecules with much higher affinity than CD28.[82] This interaction.vs. Under normal physiologic conditions. antigenic peptides in the context of MHC are recognized by the T-cell receptor (TCR). signal.4 months. resulting in signaling that allows the T cell to enter the cell cycle.

promising preclinical results led to clinical trials using a fully humanized anti- CTLA-4 monoclonal antibody (ipilimumab). These challenges will be the subject of further investigation in the coming years. Research will undoubtedly include combination studies within and across the various modalities available for melanoma treatment. 5 Future Directions The advances made in the past few years for the treatment of advanced melanoma have been dramatic with the approval of two new drugs in the past year. and the likelihood of emerging drug resistance with molecularly targeted therapies. ipilimumab and vemurafenib. The studies conducted have highlighted important issues in the management of melanoma. . including the potential for autoimmune toxicity.138] An improved understanding of the basic molecular and cellular changes in melanoma and the interactions with the host immune system have yielded important insights into the basic biology of melanoma while providing new therapeutic targets for drug development. [88. there will be an intense focus on new molecular targets based on the success of vemurafenib and new immunotherapy strategies based on the ipilimumab data. Clearly. delayed kinetics of therapeutic response.

Garbe C. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. [PubMed] 2. Using genetics and genomics strategies to personalize therapy for cancer: focus on melanoma. Eggermont AM. [PMC free article] [PubMed] 8. Does metastasectomy improve survival in patients with Stage IV melanoma? A cancer registry analysis of outcomes. Melanoma biology and new targeted therapy. 2011. [PMC free article] [PubMed] 5. 2007. Nature.16:5–24. Marias R. et al. Biochem Pharmacol.27:6199–6206. Fisher DE.6(3):185–93. [PMC free article] [PubMed] . [PubMed] 4.References 1. 2005. Balch CM.21(Suppl. Systematic review of medical treatments in melanoma: current status and future prospects. Bagaria SP. Keilholz U. 7):viii339–viii344. Flaherty L. J Pathol. Ann Oncol. Gershenwald JE. Eigentler TK. et al. Wasif N. Ray P. 2011.104(2):111–115. Nathanson KL. Advances in systemic treatment of melanoma. Curr Treat Options Oncol. J Clin Oncol. Soong SJ.80:755–761. 2009. [PMC free article] [PubMed] 6.445:851–857. [PubMed] 3. 2010. J Surg Oncol. 2010. [PubMed] 7. Gray-Schopfer V. Treatment of metastatic malignant melanoma.223:241–250. Atallah E. Wellbrock C. Oncologist. 2011. et al. A new era: melanoma genetics and therapeutics. Ko JM.