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RESPUESTAS INMUNES INNATAS Y ADAPTATIVAS EN EL TRACTO URINARIO

J. Song y S. N. Abraham

Duke University Medical Center, Durham, Carolina del Norte, EE.UU.

RESUMEN

Como nuevos e intrigantes detalles de cmo los uropatgenos inician las infecciones y
persisten dentro del tracto urinario han surgido, por lo que tiene informacin importante sobre cmo
funciona el sistema inmunolgico dentro del tracto urinario. Estudios recientes han revelado la
existencia de una respuesta inmune innata multifactica desencadenada por el receptor Toll-like
(TLR) 4 en clulas epiteliales superficiales de la vejiga dirigidas a eliminar la infeccin por patgenos
Gram negativos. Otros estudios han informado que la respuesta inmune adaptativa en el tracto
urinario es eficaz y que las vacunas compuestas de factores de virulencia bacteriana o bacterias
muertas enteras pueden evocar inmunidad protectora contra las infecciones del tracto urinario (UTIs)
en animales y seres humanos. A medida que la terapia antibitica se vuelve cada vez ms ineficaz,
la modulacin del sistema inmune innato y adaptativo en el tracto urinario usando ligandos TLR4 y
otros inmunomoduladores puede convertirse en opciones viables para combatir las IU.

Palabras clave Respuestas inmunolgicas, infecciones del tracto urinario, Escherichia coli
uropatognica, receptor tipo Toll 4.

Eur J Clin Invest 2008; 38 (S2): 21-28

Introduccin

El tracto urinario, compuesto por la uretra, la vejiga, los urteres y los riones, representa una
formidable barrera mecnica a la infeccin. Adems de la relativa impregnabilidad del epitelio que
recubre el tracto, los patgenos potenciales tienen que lidiar con la potente accin de lavado de la
orina y las acciones de agregacin de mucinas urinarias [1 - 3]. Las infecciones del tracto urinario
(UTIs), que causan 6-7 millones de visitas al hospital por ao [4, 5], se inician cuando las bacterias
infectan a travs de la colonizacin progresiva llegar a la vejiga y se multiplican en la orina. De las
numerosas especies Gram negativas de bacterias que pueden causar UTIs, Escherichia coli
uropatgenos (UPEC) son responsables de ms del 80% de ellos en pacientes sin compromisos [5,
6]. Aunque la virulencia de UPEC se ha relacionado con muchos factores, el ms prominente de
stos es fimbriae del tipo I, los apndices filamentous capsulados por la protena de la adherencia de
la manzosa de 29 KDa llamada FimH [7]. Tipo 1 fimbriae promover la estrecha unin bacteriana a la
matriz de uroplakin complejos en la superficie de la superficie de las clulas epiteliales de la vejiga
(BEC) [8, 9]. La naturaleza de esta interaccin vinculante es tal que se vuelve an ms apretado
cuando se somete a las fuerzas de corte de la orina [10]. Posterior a la interaccin de adherencia
con el epitelio superficial de la vejiga, UPEC invadir estas clulas [11]. En su nicho intracelular, la
UPEC evita no slo la orina, sino tambin las acciones de limpieza de las clulas inmunes y los
antibiticos. Un cierto nmero de UPEC intracelular tambin forman morfolgicamente distintos
agregados bacterianos conocidos como colonias bacterianas intracelulares (IBC) [12]. Estos GRG
pueden permanecer quiescentes en la vejiga durante semanas y meses, y se ha sugerido que la
recurrencia de las IU o el desarrollo de IU crnicas puede atribuirse, al menos en parte, a estas
formas bacterianas [13]. Si bien estos estudios revelan la notable capacidad de la UPEC para
adaptarse al ambiente nico del tracto urinario, otros estudios han revelado que adems de la
formidable funcin barrera y otras fuerzas mecnicas presentes en el tracto urinario, existe una
organizacin innata altamente organizada y efectiva Y una respuesta inmune adaptativa que puede
contrarrestar y superar el ataque bacteriano. Aqu, describiremos los atributos del sistema inmune
innato y adaptativo en el tracto urinario y discutiremos la posibilidad de emplear diversos
inmunomoduladores con fines teraputicos y profilcticos.

TLRs y la inmunovigilancia

Crtica a cualquier respuesta inmune montada por el tracto urinario es la presencia de molculas de
vigilancia inmune. Al igual que otras superficies de la mucosa, el revestimiento del tracto urinario
contiene receptores capaces de reconocer patgenos intrusivos por patrones moleculares asociados
a patgenos invariantes (PAMPS). De las diversas molculas de vigilancia inmune de la familia Toll
como receptor (TLR) es el mejor caracterizado [14 - 17]. A diferencia del receptor de la adhesina
FimH de la UPEC, que promueve la invasin bacteriana y la posterior invasin de BECs [11], los
TLRs funcionan mediante la deteccin de diferentes PAMPs y, a continuacin, movilizar las defensas
inmunitarias adecuadas. TLR4 reconoce lipopolisacridos (LPS)], TLR5 (reconoce la flagelina), TLR9
(reconoce el ADN CpG no metilado de las bacterias y los linfocitos), TLR4 (reconoce el cido
lipoteicico bacteriano o lipoprotena), TLR3 (reconoce el ARN de doble hebra) Virus), y TLR11
(reconoce el perfil de los parsitos). Quizs el mejor estudiado de estos TLR es TLR4, que se
expresa bien en las clulas epiteliales del rin y la vejiga [15]. TLR4 promueve la vigorosa citoquina
y quimioquinas respuestas en el tracto urinario a bacterias Gram negativas [16, 18]. Curiosamente,
estudios recientes han demostrado que TLR4 tiene una serie de funciones antimicrobianas
adicionales que parecen ser especficos de las vas urinarias [19, 20]. TLR5 y TLR11 son otros TLR
mostrados en estudios in vivo para contribuir a la defensa inmune en el tracto urinario [14, 17]. TLR5
se expresa principalmente en las clulas de la vejiga, mientras que TLR11 es principalmente en las
clulas renales [14, 17].

Enlace gentico entre TLR4 y resistencia a las ITU

TLR4, as como su co-receptor, CD14, se expresan ampliamente en las clulas epiteliales que
recubren el tracto urinario de ambos ratones y los seres humanos [20 - 22]. En la vejiga, parece que
se expresan exclusivamente en las clulas paraguas superficiales, que les permiten detectar
bacterias LPS en cualquier lugar en el medio de la vejiga [20, 23]. Durante las ltimas dos dcadas,
varias observaciones independientes en ratones y humanos han revelado un vnculo gentico entre
TLR4 y la resistencia innata a las ITU. Se sabe desde hace muchos aos que el LPS no
respondedores C3H / HeJ ratones no para borrar las infecciones urinarias una vez infectados [18,
24]. Estos ratones son incapaces de borrar UTIs debido a su incapacidad para montar una respuesta
mediadora adecuada al patgeno. El defecto fue ligado posteriormente a una mutacin en el TLR4
gen [18, 24]. En los seres humanos, los pacientes con bacteriuria asintomtica persistente se ha
encontrado que tienen bajos niveles de TLR4 expresin en relacin con la edad sana controles
pareados [25]. Recientemente se ha reportado un vnculo ms directo entre una mutacin en TLR4 y
la predisposicin a ITU recurrentes en nios. El examen del polimorfismo en el gen TLR4 ha
revelado una relacin notable entre el estatus de portador del alelo TLR4 A (896) G y el desarrollo de
ITU recurrentes en la infancia, que es independiente de otras anomalas renales [26].
Cumulativamente, estas observaciones vinculan los defectos en TLR4 o la reduccin de la expresin
de TLR4 a la predisposicin a ITU recurrente con sntomas reducidos.

Mltiples vas de sealizacin que emanan de TLR4 en BECs

Debido al papel crtico desempeado por TLR4 en la movilizacin de respuestas inmunes innatas a
una amplia gama de bacterias Gram negativas, se ha prestado mucha atencin a los eventos de
transduccin de seales intracelulares que conducen a estas respuestas inmunes. Estos estudios
han demostrado que los circuitos de sealizacin son en su mayor parte idnticos en la mayora de
los tipos de clulas; Sin embargo, existen importantes diferencias especficas de clulas. En la
mayora de los tipos celulares, tras el reconocimiento del LPS bacteriano Gram-negativo, los
complejos TLR4 / CD14 en las clulas inician una serie de eventos de sealizacin desencadenados
por la asociacin de su dominio de unin intracelular al denominado dominio Toll / Interleukin-1 TLR4
con TIR que contiene dominios sobre molculas adaptadoras. Las protenas adaptadoras
citoplsmicas reclutadas en el complejo TLR4 incluyen TIRAP / Mal (para TLR2 y TLR4) y MyD88
(para todos los TLR excepto TLR3). Una serina / treonina quinasa IRAK es posteriormente reclutada
al complejo y fosforilada, lo que da lugar a la disociacin de las molculas de sealizacin del
receptor. Este evento es crucial para la unin del complejo TLR a la molcula de sealizacin TRAF6
clave, que conduce a la activacin de un factor de transcripcin NF (nuclear factor) -KB [27]. NF B
primero trafica con el ncleo y luego estimula la transcripcin de varias citoquinas y quimiocinas.
Esta va se ha implicado en la IL-6 y la respuesta de IL-8 citocinas de BECs despus de la
estimulacin por LPS [21, 28, 29]. Sin embargo, Song et al. Han descrito recientemente una segunda
y paralela TLR4 activado va de sealizacin que contribuye a la IL-6 y la respuesta de IL-8. En esta
segunda va, el AMPc y su factor de transcripcin asociado, la protena de unin al elemento de
respuesta de AMPc (CREB), son componentes importantes. La secuencia de reacciones iniciadas
por TLR4 en esta segunda va implica un influjo de Ca2 + intracelular, desencadenando un aumento
rpido en los niveles intracelulares de AMPc por accin de la adenililciclasa (AC) 3. El aumento del
AMPc intracelular provoca la fosforilacin de CREB que, a su vez , Activa la expresin de IL-6 e IL-8
[30]. Aunque la ligadura de TLR4 en BECs por LPS bacteriano activa ambas vas, la cintica de la
secrecin de IL-6 a travs de la va cAMP es al menos 2 h ms rpida que la va tradicional. El
requisito de una respuesta de citoquinas ms rpida podra ser relevante en el tracto urinario en
vista de la barrera constante de contaminantes intestinales que son la fuente de la mayora de los
uropatgenos. Una ilustracin esquemtica de las dos vas de sealizacin en BECs se representa
en la Fig. 1.

TLR4 mediada por la inhibicin de la invasin BEC por bacterias

La naturaleza refractaria de la vejiga a la infeccin bacteriana se ha atribuido en gran medida a la


impregnabilidad de las placas en forma de conchas de peregrino, tambin conocidas como
membranas unitarias asimtricas, expresadas en superficies apicales de los CEB [31-33]. Sin
embargo, ahora hay evidencia que sugiere que adems de estas fuerzas mecnicas, los BEC
individuales estn resistiendo activamente la invasin bacteriana y que estos mecanismos de
resistencia implican TLR4. El papel de TLR4 en la inhibicin de la invasin bacteriana de BECs est
indicado por el hallazgo de que la invasin de las vejigas de ratones TLR4 mutantes (C3H / HeJ) por
E. coli o Klebsiella pneumoniae con broche tipo 1 fue 10-12 veces mayor que la observada en
animales silvestres (C3H / HeN). Como se indic anteriormente, cuando la protena FimH en el tipo 1
fimbriated UPEC parejas con Uroplakin 1a, un componente importante de las placas BEC, esto
normalmente inicia la invasin de BECs. Uroplakin 1a se encuentra dentro de entidades celulares
llamadas microdominios de balsa de lpidos, que son conjuntos dinmicos de protenas y lpidos que
flotan libremente dentro de la bicapa desordenada lquido de las membranas celulares [34-36]. Tras
la ligadura, estos microdominios de la balsa de lpidos se agrupan para formar grandes plataformas
altamente ordenadas que exhiben capacidad endoctica [34-36]. Bacteriana FimH mediada por la
agregacin de Uroplakin 1a que se encuentra dentro de los dominios de la balsa lipdica de la
superficie apical de BECs es presumiblemente el desencadenante de la invasin bacteriana. Varios
otros componentes de las balsas lipdicas en BECs como Caveolin-1 (un componente estructural
principal de las balsas lipdicas) y Rac-1 tambin se han implicado en la entrada de E. coli [34]. No
slo son ambos componentes de la balsa de lpidos esenciales para la entrada bacteriana en BECs,
la unin especfica entre caveolin-1 y Rac-1 es un paso requerido para la absorcin bacteriana por
BECs [34]. Sorprendentemente, el mecanismo iniciado por TLR4 para resistir la invasin bacteriana
a travs de esta va parece implicar la sealizacin dependiente de cAMP. Por ejemplo, se encontr
que la invasin bacteriana se bloque cuando el cAMP intracelular, a travs de un efector aguas
abajo de la protena quinasa A (PKA), inhibi la activacin de Rac-1 en los dominios de la balsa
lipdica y un elemento necesario para la remodelacin de actina (Figura 2) . Presumiblemente, las
defensas de abrogacin de la invasin en los BECs que recubren la luz se activan cuando las
molculas TLR4 entran en contacto con el LPS bacteriano, un evento que probablemente se iniciar
tan pronto como las bacterias infectantes lleguen a la vejiga. Las bacterias contaminantes se
eliminan rpidamente si no son capaces de superar las acciones celulares que impiden la
penetracin de BEC. Una indicacin de la magnitud de esta respuesta mediada por TLR4 se puede
obtener de la conclusin de que haba 10-12 veces mayor invasin de la vejiga por bacterias en
ratones TLR4 mutantes en comparacin con los controles [20]. Un nmero de informes recientes
ahora sugieren que esta propiedad para bloquear la invasin bacteriana puede ser una funcin
comn y la propiedad de otros TLRs y tipos de clulas [37, 38].
Respuesta lenta:
Respuesta rpida:
va mediada por
va mediada por
NF-kB
cAmp / CREB

Produccin de citocinas /
quimiocinas

Figura 1. TLR4-inici las vas de sealizacin en BECs. Tras la ligacin por LPS, TLR4 inicia la va de sealizacin clsica que
implica NF-B, as como una segunda cadena de reacciones en las que cAMP es un sustrato principal. Esta ltima va
produce una respuesta de citoquinas marcadamente ms rpida que la anterior. TLK (receptor tipo Toll), BEC (clulas
epiteliales de la vejiga), LPS (Lipopolisacrido), NF-B (Factor nuclear B), AMPc (AMP cclico), AC (adenilil ciclasa), PKA
(Protena quinasa A), CREB (Protena de unin al elemento de respuesta de AMPc).

TLR4 mediada por la expulsin de la UPEC albergar en las BECs

Contrariamente a la suposicin de que una vez que han ganado la entrada en los BECs UPEC crear
con xito un nicho intracelular, hay indicios de que UPEC intracelular son expulsados a la fuerza a
travs de una actividad an no definida TLR4 mediada. Recientemente se observ que si se les
permiti a los BEC infectados incubar durante un perodo de 18 h, la mayora de UPEC intracelular
se expulsa eventualmente en una forma de comida de pieza sin ninguna prdida apreciable de la
clula husped o viabilidad bacteriana [19]. Esta actividad se redujo notablemente en BECs
infectados cuya expresin de TLR4 fue silenciada por interferencia de ARN (indito). Este hallazgo
indica que TLR4 todava est activamente involucrado en la lucha contra las bacterias invasoras,
incluso despus de un exitoso evento de invasin bacteriana. Esta nueva actividad mediada por
TLR4 est directamente relacionada con la observacin de que UPEC se alojan dentro de
compartimentos exocticos distintos de BECs [19]. Anteriormente, se haba informado de que
despus de la balsa lipdica mediada por la incorporacin de UPEC, estas bacterias se alojan en
compartimentos no degradables de composicin desconocida [19]. Recientemente, estudios in vitro
e in vivo han revelado que estos compartimentos son vesculas fusiformes, que son distintas
vesculas exocticas reguladas por AMPc presentes en las clulas epiteliales superficiales de la
vejiga para regular el volumen de la vejiga [19,39]. Cuando la vejiga tiene que expandirse para
acomodar la orina, las vesculas fusiformes migran a la superficie apical de las clulas y se funden
en la membrana plasmtica apical proporcionando la membrana extra necesaria para la expansin
de la vejiga. Despus de que la orina ha sido anulada de la vejiga, las vesculas fusiformes son
recuperadas por el compartimento intracelular. Un determinante crtico de la fusin de vesculas
fusiformes con la superficie apical de BECs es el aumento de los niveles de cAMP intracelular, [39]
que puede, al menos en parte, explicar cmo TLR4 es capaz de mediar la expulsin intracelular
UPEC abrigado dentro de vesculas fusiformes de BECs. El apoyo a la nocin de que la exocitosis
bacteriana puede ser inducida por el aumento de cAMP intracelular se ha proporcionado por los
estudios en los que la carga bacteriana en las vejigas murinas infectadas podra reducirse
significativamente mediante el tratamiento con pequeas molculas inductor de cAMP intracelular
[19]. Este hallazgo tambin indica que algunas de las respuestas celulares mediadas por TLR4
pueden imitarse modulando sustratos en el circuito de sealizacin.

Sealizacin Sealizacin mediada por


mediada por balsas lipdicas
TLR4

Reordenamiento de
la actina

Bacterias intracelulares
Secrecin de encapsuladas en una
IL-6 / IL-8 vescula fusiforme.

Figura 2. TLR4 mediada por la inhibicin de la balsa lipdica mediada por la invasin bacteriana de UPEC. La captacin
bacteriana mediada por la balsa lipdica se inicia cuando FimH en UPEC liga las molculas de uroplakin 1a encontradas
dentro de los dominios de la balsa lipdica de las membranas plasmticas de BEC. Una vez internalizadas las UPEC, estn
encerradas en compartimentos no degradativos que exhiben propiedades de vesculas fusiformes. La va de sealizacin de
AMPc activada cuando TLR4 detecta LPS anula esta actividad actuando sobre Rac-1, que es esencial para la remodelacin de
actina. UPEC (Uropathogenic E. coli), FimH (una subunidad adhesiva tipo lectina de fmbrias de tipo 1).

Respuestas inmunes adaptativas en el tracto urinario

Un estudio reciente ha demostrado que despus de la infeccin por una cepa UPEC, los ratones se
encontr que son altamente resistentes a la reinfeccin con la cepa homloga [40]. Tanto los brazos
mediados por clulas como humorales del sistema inmune parecan estar movilizados para conferir
proteccin despus de la infeccin porque se observ el reclutamiento de clulas T activadas a la
vejiga y el desarrollo de anticuerpos IgG especficos en suero y orina 40. La inmunidad protectora en
el tracto urinario estaba especficamente relacionada con clulas T y con anticuerpos especficos de
patgenos porque la transferencia adoptiva de clulas T esplnicas o la infusin pasiva de suero de
ratones previamente infectados result ser suficiente para conferir a ratones singeneicos proteccin
contra infecciones por UPEC [40] . La inmunidad protectora en el tracto urinario tambin se ha
evocado mediante la vacunacin. Esto se logr en ratones y primates no humanos por inmunizacin
subcutnea o intramuscular de animales con antgenos FimH o pptidos [41 - 43]. La proteccin
evocada por esta vacuna FimH se relacion principalmente con la capacidad de FIMH anticuerpos
especficos para bloquear la asociacin bacteriana con las paredes de la vejiga y para agregar y
desalojar las bacterias adherentes [41 - 43]. Dado que estas vacunas dirigidas contra uropatgenos
se administraron en sitios distintos del tracto genitourinario, se argument que se podra obtener un
mayor beneficio aplicando antgenos vacunales directamente al tracto genitourinario. Recientemente,
Hopkins y sus colegas iniciaron un estudio en serie que examinaba la eficacia de una vacuna vaginal
que comprenda un cctel de 10 uropatgenos muertos por calor en polietilenglicol, aplicados como
supositorios vaginales, en mujeres de edades comprendidas entre 19 y 70 aos con infecciones
frecuentes del tracto urinario. , 45]. En comparacin con las mujeres tratadas con placebo, una
reduccin significativa en las tasas de infeccin se observ en las mujeres inmunizadas con la
vacuna cctel [44, 45]. En este momento, sin embargo, la base subyacente para la proteccin sigue
siendo poco clara porque no se observ un aumento especfico de los niveles de IgG o IgA en
sujetos inmunizados en comparacin con los controles. Actualmente se estn llevando a cabo
estudios adicionales que deberan proporcionar ms datos sobre esta cuestin. Cumulativamente,
todas las indicaciones sugieren que el tracto urinario es capaz de montar una respuesta inmune
adaptativa apreciable y protectora y que esta propiedad puede ser aprovechada para fines de
vacunacin. Una cuestin importante y an sin respuesta es la duracin de la proteccin en el tracto
urinario despus de la infeccin o la vacunacin. Dado que hasta el 25% de las mujeres con IU que
no tienen problemas de competencia inmunolgica subyacente tienen recidivas [46], es concebible
que la inmunidad generada en el tracto urinario podra ser de vida relativamente corta y por lo tanto
pueden ser necesarias vacunaciones frecuentes.

Inmunomodulacin del tracto urinario

El uso excesivo de antibiticos de amplio espectro ha llevado a la aparicin de bacterias resistentes


a los antibiticos, muchas de las cuales han estado implicadas en las IU. Como consecuencia, el
manejo de estas infecciones constituye un reto mdico serio y creciente. La modulacin o la
cooptacin de los potentes sistemas inmunitarios innatos y adaptativos del tracto urinario podran
tener importantes implicaciones teraputicas y profilcticas para el tratamiento de las ITU, en
particular cuando los enfoques convencionales son ineficaces. Dado que el revestimiento del tracto
urinario est altamente enriquecido en las molculas de TLR4, la administracin de ligandos
especficos de TLR4 directamente al tracto urinario podra desencadenar respuestas inmunes
innatas mediadas por TLR4, aumentando as la reactividad local y la resistencia a la infeccin. Estas
respuestas incluiran la induccin local de la produccin de citoquinas y quimiocinas, as como el
inicio de actividades antimicrobianas tales como el bloqueo de la invasin bacteriana de los BEC y la
expulsin bacteriana espontnea de BECs infectados. Esta estrategia de aplicacin de TLR ligandos
para aumentar la inmunidad de la mucosa ya se ha demostrado para ser eficaz en el tracto genital
[47, 48]. Administrar ligandos de TLR3 (polyI: C) o TLR9 (CpG ODN, un anlogo sinttico de CpG)
en la vagina de ratones inducida proteccin contra el virus del herpes simple letal (HSV) -2
infecciones [47]. El aclaramiento viral se logr aparentemente mediante la estimulacin de la
produccin local de interfern antiviral tipo 1, as como quimioquinas y citoquinas que provocaron el
reclutamiento de clulas inflamatorias a la vagina. Sin embargo, una limitacin revelada por estos
estudios es que el momento del tratamiento fue crtico [47]. TLR ligando tratamiento fue eficaz poco
antes o alrededor del momento de la provocacin viral, pero no despus de la infeccin haba
establecido firmemente [47].

Aunque actualmente no hay datos que indiquen que la aplicacin de ligandos TLR4 ser de
beneficio en el tracto urinario, hay tentadoras sugerencias de que esta estrategia podra funcionar.
Recientemente, se demostr que el aumento artificial de los niveles de cAMP intracelular en BECs
de ratones TLR4 mutantes mediante la administracin del extracto de hierba, forskolin, restaur su
resistencia a la invasin de UPEC a los niveles observados en ratones de tipo salvaje [20].
Presumiblemente, el aumento de sustratos especficos de la va de sealizacin TLR4 fue suficiente
para generar las actividades antimicrobianas asociadas con TLR4, tales como la inhibicin de la
invasin bacteriana y la expulsin de bacterias de BEC infectados. En vista de esta posibilidad, se
examin la eficacia de la forskolina como agente teraputico contra las IU en ratones. Forskolin se
administr intravesicular e intraperitonealmente en poco tiempo (2 h) despus de la infeccin con
UPEC o despus de que la infeccin se haba establecido (24 h despus de la infeccin) y en ambos
casos se observ una reduccin significativa en la carga bacteriana en las vejigas de ratones
infectados con UPEC en comparacin con los controles tratados con solucin salina [19].
Consistente con la reduccin de la carga bacteriana en la vejiga, la orina de los ratones tratados con
forskolina contenido significativamente reducido los niveles de citocinas inflamatorias en
comparacin con los controles [19]. Estas observaciones sugieren que los activadores de la va de
sealizacin TLR4 en el tracto urinario pueden ser agentes teraputicos eficaces contra las
infecciones. Adems, no es necesario usar ligandos TLR4 para la activacin de la va. Los
inductores de sustratos aguas abajo de la va son tambin activadores eficaces de la respuesta
inmune innata. Incluso si se emplean ligandos de TLR4 para uso teraputico, es poco probable que
el LPS sea el ligando de eleccin puesto que el LPS tiene toxicidad intrnseca. Un ligando TLR4 con
perfiles de seguridad mejorado, como monofosforil lpido (MPL), podra ser utilizado en su lugar [49].
Dado que las clulas B y T, que median la inmunidad adaptativa son crticamente dependientes de
las seales derivadas del sistema inmune innato, los moduladores que impulsan las respuestas
inmunes innatas pueden ser de valor en el impulso de respuestas inmunes adaptativas [50 - 53]. De
hecho, los moduladores de las respuestas inmunes innatas ahora se incorporan con frecuencia
como "adyuvantes" para aumentar la inmunidad a las vacunas [54, 55]. TLR ligandos como MPL y
CpG-ODN se han demostrado para ser excelentes adyuvantes de vacuna en estudios con animales,
la promocin del desarrollo de antgeno robusto especfico humoral y celular respuestas [56 - 63].
Por lo tanto, inmunomoduladores utilizados para impulsar las respuestas inmunes innatas en el
tracto urinario tambin se pueden emplear para impulsar las respuestas inmunes adaptativas. Una
de las razones para administrar antgenos vacunales contra las IU en el tracto genitourinario, como
en el caso de la vacuna de la mucosa vaginal mencionada anteriormente, es evocar anticuerpos IgA
(sIgA) secretoras en las superficies mucosas del tracto urinario. Mientras que la inmunizacin
subcutnea, intramuscular o intravenosa evoca fuertes respuestas sistmicas de IgG a los antgenos
vacunales, no evocan anticuerpos IgA en las superficies mucosas del tracto urinario donde se inician
las infecciones y donde los anticuerpos son ms necesarios [40]. Sin embargo, administrar vacunas
directamente al tracto urinario no es ni fcil ni prctico. Un sitio mucosal mucho ms accesible para
la administracin de vacunas son los conductos nasales. Se ha demostrado que la administracin de
antgenos de proteus en los conductos nasales de ratones evoca altos niveles de sIgA en la orina y
esto fue acompaado por una proteccin impresionante contra la IU inducida por Proteus mirabilis
[64]. Se ha demostrado que la inmunizacin en sitios nasales es altamente eficaz en la evocacin de
IgG srica especfica de antgeno as como respuestas sIgA en varios sitios mucosales
presumiblemente debido a la activacin del tejido linfoide asociado nasal (NALT) encontrado en el
paso nasal. Dado que la NALT es un potente sitio inductivo inmunolgico y de muestreo, puede
responder vigorosamente a los antgenos vacunales y si los ligandos TLR u otros coadyuvantes
estn presentes, esta respuesta puede ser an ms ampliada [65]. En conjunto, un enfoque
alternativo o complementario para el manejo de las IU en el futuro podra ser la administracin
dirigida de moduladores de la va de sealizacin TLR para impulsar tanto las respuestas innatas y
adaptativas en el tracto urinario. Un diagrama que representa donde estos inmunomoduladores
podran ser aplicados para estimular respuestas innatas y adaptativas inmunes en el tracto urinario
se muestra en la Fig. 3. Posibles sitios para la administracin de inmunomuladores del tracto urinario.

Intranasal (antgeno de vacuna +


adyuvante de ligando de TLR)

Intramuscular (antgeno de vacuna


+ adyuvante de ligando de TLR)

Intravesicular (ligando de TLR)

Intravaginal (antgeno de vacuna +


adyuvante de ligando TLR).

Figura 3 Un modelo que representa sitios potenciales para la administracin de inmunomoduladores. El refuerzo del sistema
inmune innato en el tracto urinario puede lograrse inculcando ligandos TLR4 u otros activadores de la va de sealizacin
TLR4 directamente en el tracto urinario. Las respuestas inmunitarias adaptativas pueden ser evocadas inculcando una
combinacin de inmunomoduladores y antgenos vacunales localmente en el tracto urinario o distalmente en otros sitios del
cuerpo. La vacunacin en los sitios mucosales (por ejemplo pasajes nasales) es ventajosa porque evoca la produccin de
sIgA en el tracto urinario. SIgA (IgA secretora).

Conclusin
Las infecciones urinarias constituyen la segunda enfermedad infecciosa ms comn en los seres
humanos, tras las infecciones de las vas respiratorias. La mayora de los pacientes con ITU es de
sexo femenino con edades comprendidas entre los primeros aos de la adolescencia y los ancianos.
Una proporcin significativa (hasta el 25%) de estos pacientes se ver afectada posteriormente por
una infeccin recurrente o persistente. La incapacidad para eliminar las IU en este segmento de la
poblacin es atribuible a muchas razones. En algunos casos, los pacientes tienen anomalas
anatmicas o deficiencias inmunolgicas inherentes (por ejemplo, defectos en TLR4) que los
predisponen a reinfeccin. Mientras que en otros, la terapia antimicrobiana es ineficaz ya sea porque
las bacterias han desarrollado resistencia o han descubierto un nicho intracelular donde son
inexpugnables a los antimicrobianos. En todos estos casos, es poco probable que la terapia
antibitica convencional sea suficiente para el manejo exitoso de estas infecciones. Una posible
estrategia emergente para el manejo de UTI intratable es combinar la terapia antimicrobiana con
moduladores del sistema inmune innato y / o adaptativo del husped. A diferencia del tratamiento
antibitico, este modo de terapia no ser ampliamente aplicable. En cambio, tendr que adaptarse a
cada paciente y debe tener en cuenta, entre otros factores, la virulencia y el perfil de resistencia a los
antibiticos de las bacterias infectantes, as como la edad, la competencia inmune y la composicin
gentica del paciente. Por ejemplo, el empleo de ligandos TLR4 para aumentar la inmunidad en
pacientes con genes TLR4 defectuosos no ser productivo, pero podra ser til el uso de activadores
de componentes aguas abajo de la va. Por lo tanto, para que estas propuestas de estrategias
emergentes sean completamente efectivas, ser necesaria informacin completa sobre los rasgos
relevantes del patgeno y del husped.

Conflicto de intereses

Los autores han declarado que no tienen conflictos de intereses.