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ARTCULO DE REVISIN

Participacin de los patrones moleculares asociados al


dao en el tratamiento convencional del cncer
Vernica Rojo-Len,* Dolores Aguilar-Czares,* Heriberto Prado-Garca,*
ngeles Carlos-Reyes,* Jos Sullivan Lpez-Gonzlez*

* Laboratorio de Cncer Pulmonar, Unidad de Investigacin, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, Ismael Coso Villegas

Participation of damage-associated RESUMEN


molecular patterns in conventional
treatment of cancer El sistema inmunolgico innato discrimina entre la muerte ce-
lular inocua (apoptosis), que se lleva a cabo durante la ho-
meostasis, de la muerte celular potencialmente daina
ABSTRACT (necrosis). Recientemente se ha propuesto un nuevo tipo de
muerte celular por apoptosis definida como apoptosis inmuno-
Cells of the innate immune system are involved in discrimi- gnica; este tipo de muerte ha adquirido relevancia en el trata-
nating between the innocuous cell death (apoptosis) which miento convencional del cncer en etapas avanzadas. Estudios
occurs in tissues during homeostasis, and the cell death as- in vitro e in vivo en modelos animales han demostrado que la
sociated to tissue damage (necrosis). Recently, a new variant radioterapia o algunos frmacos quimioteraputicos emplea-
of apoptosis termed immunogenic apoptosis has been descri- dos en el tratamiento del cncer inducen la apoptosis inmuno-
bed. In cancer, this type of cell death has acquired great rele- gnica que, a diferencia de la apoptosis, expone de manera
vance. In vitro and in vivo experimental models support that extracelular ciertas molculas intracitoplasmticas y nuclea-
radiotherapy and some chemotherapeutic drugs induce the res. En conjunto estas molculas se han denominado patrones
immunogenic apoptosis of malignant cells. Dying cells ex- moleculares asociados al dao (DAMPs) o seales de peligro.
press at cytoplasmic membrane or release several nuclear or Los DAMPs alertan al organismo y participan colaborando en
intracytoplasmic molecules termed danger signals or dama- el reconocimiento del antgeno tumoral y en la induccin de
ge associated molecular patterns (DAMPs). DAMPs alert the una eficiente respuesta inmunolgica antitumoral. Esta revi-
organism and play a role inducing an efficient anti-tumor im- sin tiene como objetivo destacar en el tratamiento del cncer:
mune response. In this review, the importance of cell death by 1) La importancia de la apoptosis inmunognica, 2) Que cier-
immunogenic apoptosis, the cytotoxic drugs that induce this tos frmacos antineoplsicos inducen este tipo de muerte, 3)
type of cell death, the biologic role of some DAMPs and their El papel biolgico de los DAMPs y 4) La participacin que tie-
participation in the activation of the antitumor immune res- nen algunos de ellos en la activacin de la respuesta inmuno-
ponse, in particular in the phagocytic cell, are indicated. The lgica antitumoral, en particular en las clulas fagocticas. El
goal of this information should impact in improving the parti- conocimiento de los DAMPs puede ser clave en un futuro para
cipation of the immune system in the recognition and efficient proponer adecuaciones en los esquemas de tratamiento con-
elimination of the residual tumor cells and to overcome the vencional actuales a fin de estimular la actividad antineoplsi-
evasion mechanisms of tumor cells. This knowledge should ca del sistema inmunolgico y soslayar los mecanismos de
lead to a better control of the growth of tumors with a conco- evasin de las clulas tumorales. Lo anterior llevar al control
mitant reduction in the tumor recurrence. Also, an increase del crecimiento tumoral y a la disminucin de su recurrencia,
in the survival of the cancer patients or probably their defini- lo que deber incrementar la sobrevida en los pacientes, o
tive cure could be reached in the future. bien, permitir la curacin definitiva del cncer.

Key words. Cancer. Chemotherapy. Radiotherapy. Damage Palabras clave. Cncer. Quimioterapia. Radioterapia.
associated molecular patterns (DAMPs). Immunogenic apop- Patrones moleculares asociados al dao (DAMPs). Apoptosis
tosis. Antitumor immune response. inmunognica. Respuesta inmunolgica antitumoral.

i
Revista es i Clnica / Vol. 64, Nm. 3 / Mayo-Junio, 2012 / pp 284-293
de Investigacin
INTRODUCCIN APOPTOSIS INMUNOGNICA

Para mantener la homeostasis de los tejidos la Recientemente, algunos estudios han demostrado
tasa de recambio entre las clulas que mueren y que las clulas pueden morir por una variante de la
las que se duplican debe mantener un equilibrio.1 Se ha apoptosis denominada apoptosis inmunognica.7-10 Lo
estimado que durante la vida de un individuo anterior se debe a que estas clulas exponen en su
cada segundo mueren millones de clulas y, a pesar de membrana, o liberan, molculas nucleares y citopls-
la frecuencia con que sucede este evento, no induce micas. Estas molculas ahora extracelulares adquie-
una respuesta inflamatoria; esto debido a que en ren una actividad biolgica distinta que estimula la
condiciones normales la clula muere mediante un participacin de la respuesta inmunolgica.8,10,11 Las
proceso de apoptosis fisiolgica.2,3 Sin embargo, molculas intracelulares liberadas de las clulas en
cuando un trauma extenso en el tejido produce que apoptosis inmunognica tambin se liberan durante
un conjunto de clulas mueran por apoptosis o el proceso de necrosis y se han designado colectiva-
necrosis el organismo genera una reaccin inflama- mente como seales de peligro o patrones moleculares
toria, proceso altamente regulado, cuya finalidad es asociados al dao (DAMPs).5,8,10,11
la reparacin tisular.1,2
Por otro lado, los patgenos contienen en su es- PATRONES MOLECULARES
tructura diversos componentes que como sustancias ASOCIADOS AL DAO O DAMPS
extraas al organismo actan como antgenos e
inducen una respuesta inmunitaria innata y adapta- Las seales de peligro se establecieron por prime-
tiva. Esta respuesta inmunolgica controla la infec- ra vez en 1994 como parte del modelo de peligro pro-
cin y evita su diseminacin.4,5 Actualmente se puesto por Polly Matzinger.12,13 Este modelo sugiere
conoce que para inducir una respuesta inmunolgi- que el sistema inmunolgico responde al dao
ca en contra de los patgenos se requiere, adems de causado por toxinas o dao mecnico donde no
los antgenos, otra serie de molculas contenidas hay agentes patgenos presentes (inflamacin est-
en los agentes patgenos. A estas molculas se les ha ril).12,13 Posteriormente, en 2004 se propuso que los
designado genricamente como patrones moleculares PAMPs y las seales de peligro derivadas de la clu-
asociados a patgenos (PAMPs).4 Los PAMPs inte- la o del tejido daado se denominaran colectivamen-
ractan con una serie de receptores presentes prin- te DAMPs.8,14 Los DAMPs pueden ser de origen
cipalmente en las clulas fagocticas, estos endgeno, liberados por las clulas del husped, o
receptores se han denominado receptores de recono- exgenos, provenientes de patgenos o de fragmen-
cimiento a patrones moleculares asociados al pat- tos derivados de la degradacin de la matriz extrace-
geno (PRR) y entre ellos se encuentran los lular, como los generados por la destruccin del
receptores tipo Toll (TLRs), receptores tipo NOD tejido o por la inflamacin.8,11
(NLRs), receptores tipo RIG-1 (RLRs) y los recepto- Adems, dentro de las molculas de origen end-
res tipo lectina C (CLRs).5,6 En particular, en el geno existe un subconjunto de molculas denomina-
caso de las infecciones intracelulares, adems de los das alarminas, su designacin se debe a que estas
antgenos y los PAMPs, es necesaria la participacin molculas poseen algunas de las siguientes caracte-
de otra serie de molculas liberadas por la clula in- rsticas:
fectada, las cuales participan en la activacin de la
respuesta inmunolgica.5,6 Son liberadas rpidamente despus de la muerte
A continuacin se revisar en forma breve la por apoptosis inmunognica/necrosis, pero no por
apoptosis inmunognica, se indicarn algunos de apoptosis fisiolgica.
los DAMPs liberados y sus efectos biolgicos, Reclutan clulas presentadoras de antgeno pro-
principalmente en las clulas fagocticas y se en- fesionales (APCs) e inducen en ellas su madura-
listarn los frmacos antineoplsicos que hasta el cin al estimular la expresin de molculas de
momento se ha descrito que inducen la apoptosis coestimulacin.
inmunognica in vitro o empleando modelos expe- Son secretadas por clulas del sistema inmunol-
rimentales. Adems, se enfatizar en la necesidad gico como macrfagos y clulas dendrticas, sin
de realizar estudios clnicos que permitan precisar que esto implique su muerte,
la participacin de los DAMPs en el sistema inmu- Participan en el establecimiento de la homeosta-
nolgico para el control del crecimiento o elimina- sis promoviendo la reparacin del tejido destrui-
cin del tumor. do por los efectos de la inflamacin.8,14

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Los DAMPs son reconocidos por un conjunto de La interaccin de dichas molculas con los corres-
receptores (TLRs, NLRs, RIRs y CLRs).5,6 Estos re- pondientes receptores presentes en los linfocitos Th y
ceptores se encuentran expresados en las clulas del linfocitos Tc (sinapsis inmunolgica) inducen, tanto
sistema inmunolgico, principalmente en las APCs: en las APCs como en los linfocitos, la produccin y
monocitos, macrfagos y clulas dendrticas secrecin de distintas quimiocinas y citocinas que es-
(DCs).4,6 Los receptores para los DAMPs sealizan timulan la proliferacin y diferenciacin (activacin)
para la activacin de varias vas, entre ellas la del de los linfocitos.24,25 Posteriormente, los linfocitos Th
NF-B, las protenas cinasas activadas por mitge- y Tc migran al sitio del tumor para llevar a cabo su
nos (MAPK) y la del interfern tipo I.6 Lo anterior efecto biolgico. En particular, los linfocitos Tc efec-
incrementa la expresin de citocinas proinflamato- tores (tras reconocer por medio de sus receptores a
rias as como diversas actividades, entre ellas: los pptidos tumorales asociados con las molculas
clase I del MHC presentes en las clulas tumorales)
La fagocitosis de ms clulas en apoptosis inmu- liberan una serie de protenas citotxicas, induciendo
nognica/necrosis.1,15,16 la destruccin parcial de la masa tumoral. 25,26 Las
El incremento en la expresin de las molculas de molculas citotxicas liberadas por los linfocitos Tc
histocompatibilidad y las molculas de coestimu- inducen en la clula tumoral la muerte celular por
lacin.5,10,11 apoptosis inmunognica, lo que mantiene en el micro-
ambiente la presencia del antgeno tumoral, as como
Estos eventos convergen en la presentacin del de los DAMPs.3,25,27 Este microambiente es propicio
antgeno a los linfocitos T de ayuda (Th) y T cito- para que se inicie un nuevo ciclo de estimulacin an-
txicos (Tc) para inducir una eficiente respuesta in- tignica en contra del tumor, conduciendo a la elimi-
munolgica en contra del antgeno.1,8,17 nacin total del mismo, en el caso de que el tumor no
desarrolle mecanismos de evasin.21,27,28
CNCER Y RESPUESTA Sin embargo, cuando las clulas tumorales incre-
INMUNOLGICA mentan su inestabilidad gnica, las clonas celulares
adquieren gradualmente diversas alteraciones que
En la oncognesis las clulas transformadas adquie- impiden su reconocimiento y eliminacin por parte
ren gradualmente diversas mutaciones en protoonco- de las clulas de la respuesta inmunolgica del hus-
genes, genes supresores y genes de estabilidad.18,19 ped.19,21 Entre los mecanismos de escape que presen-
Algunas de estas alteraciones generan cambios estruc- ta el tumor se encuentran:
turales en las protenas propias, lo cual conduce a que
las clulas tumorales expresen antgenos propios modi- Disminucin o no expresin de molculas clase I
ficados o antgenos tumorales.19,20 del MHC, de molculas de coestimulacin, de re-
Durante el desarrollo tumoral parte de la poblacin ceptores de muerte (Fas, TRAIL, TNF-R, etc.).28,29
de las clulas neoplsicas sufren apoptosis/necrosis Incremento en la expresin de molculas antia-
debido a su reconocimiento por las clulas cito- poptticas (Bcl-2, FLIP, Serpina PI-9, etc.).28,30
txicas naturales (NK y NKT), lo cual puede favore-
Induccin de clulas T reguladoras (Treg), 28,29
cer la localizacin extracelular de los DAMPs.10,17,20
entre otros mecanismos (para revisin ver refe-
Los DAMPs promueven la quimiotaxis de las APCs
rencias 28-30).
y la fagocitosis de los restos celulares que contienen
los antgenos tumorales.15,16 Lo anterior estimula en
las APCs de los tejidos (que se encuentran en esta- stos y otros mecanismos llevan a una pobre res-
dio inmaduro) la degradacin del antgeno tumoral a puesta inmunolgica antitumoral mediada por la
pptidos, la expresin de genes que se asocian con respuesta innata y adaptativa, por lo que el tumor
la produccin de molculas codificadas por el MHC, la crece hasta ser clnicamente detectado.21,28,29
asociacin de los pptidos a dichas molculas, la ex-
presin de diversas molculas de coestimulacin, la ACTIVACIN DE LA RESPUESTA
produccin de citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, INMUNOLGICA POR ALGUNOS
IL-8, TNF, etc.), as como la migracin de las APCs ESQUEMAS DE TRATAMIENTO
a los ganglios linfticos cercanos. 20-22 En este CONVENCIONAL DEL CNCER
sitio las APCs maduran y asocian los pptidos
tumorales con las molculas clase II y clase I En pacientes con cncer avanzado, cuyo tumor no
del MHC, as como expresan las molculas de coesti- puede ser resecado quirrgicamente, la opcin de
mulacin.20,21,23 tratamiento convencional es el empleo de quimiote-

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u o 1. Actividades inmunoestimulantes de la radioterapia y diversos frmacos empleados en la quimioterapia.33,34
Cuadro

Agente teraputico Mecanismo de accin:

Contrarrestar los mecanismos de evasin tumoral


Radiacin y DAC Incremento en la expresin de molculas clase I del MHC en los tumores.
Cisplatino, radiacin, 5-fluorouracilo y dacarbazina Incremento en la expresin del receptor de muerte CD95 en las clulas
tumorales lo que permite su eliminacin por las clulas T citotxicas y NK.
Mesilato de imatinib e IL-2 Incremento en la expresin del receptor de muerte TRAIL.
Bleomicina Disminucin de la produccin de la citocina inhibitoria TGF- por el tumor.
Taxanos Inhibicin de macrfagos tipo M2.
Ciclofosfamida Inhibicin de las clulas T reguladoras (Treg).

Induccin de DAMPs
Antraciclinas, oxaliplatino, radiacin Liberacin de HMGB1 y expresin de calreticulina (CRT) en la superficie celular.
Bortezomib Expresin membranal de la protena de choque trmico HSP90.
5-fluorouracilo Incremento en la produccin de HSPs.

Efecto directo en las APCs


Paclitaxel, radiacin Activacin mediada por receptores tipo Toll
Gemcitabina Incremento en la presentacin de antgenos tumorales

HMGB1: protena del grupo de alta movilidad caja 1. DAC: 5-aza-2-deoxitidina. APC: clula presentadora de antgeno. MHC: complejo principal de histo-
compatibilidad. CRT: calreticulina. TRAIL: ligando de induccin de apoptosis relacionado a TNF. TGF-: factor de crecimiento transformante .

rapia y radioterapia; estas terapias se aplican con el de la respuesta inmunolgica antitumoral del hus-
objetivo de reducir el crecimiento del tumor.31,32 Las ped.33,34 Estas observaciones han iniciado un nuevo
altas dosis aplicadas de estos tratamientos tienen campo de conocimiento en relacin con los DAMPs
efectos citostticos o citotxicos en las clulas tumo- involucrados en la activacin de la respuesta inmu-
rales, asegurando su destruccin parcial o total.31,32 nolgica antitumoral.3
Sin embargo, estos tratamientos tienen efectos ad-
versos en las clulas del sistema inmunolgico, impi- DAMPS Y
diendo su participacin.33 TRATAMIENTO ANTITUMORAL
Sin embargo, varios estudios demuestran que al-
gunos agentes quimioteraputicos inducen en las c- Las primeras evidencias de la induccin de la
lulas tumorales la reexpresin de molculas clase I apoptosis inmunognica en clulas tumorales se ob-
del MHC, de molculas de coestimulacin, as como servaron en modelos experimentales con distintos ti-
de molculas involucradas en la apoptosis (Fas, pos de cncer (linfoma, colon, mama y cervical)
TRAIL, etc.), haciendo susceptibles a las clulas tu- empleando antraciclinas (agentes intercalantes que
morales de ser reconocidas y eliminadas por el siste- inhiben la sntesis de DNA y RNA).36-39 Asimismo,
ma inmunolgico (Cuadro 1).33,34 En este mismo se demostr que estos frmacos inducen el reconoci-
sentido se ha demostrado que algunos agentes cito- miento del tumor por las clulas del sistema inmu-
txicos empleados en la quimioterapia, a dosis redu- nolgico y que la participacin de receptor tipo Toll
cidas respecto al tratamiento convencional, inducen 4 (TLR-4) es importante en la activacin de las
la muerte de las clulas tumorales mediante la apop- APCs.40,41 Por lo anterior, las antraciclinas incre-
tosis inmunognica y en consecuencia la expresin mentan la actividad de las clulas de la inmunidad
de los DAMPs (Cuadro 1). Adems, estas dosis redu- innata y adaptativa en contra del tumor, lo que se
cidas no alteran considerablemente la funcionalidad asocia con disminucin en el crecimiento del mis-
de las clulas del sistema inmunolgico.33-35 Lo ante- mo.41 Estudios posteriores mostraron que, adems
rior indica que los mecanismos de evasin de las c- de las antraciclinas, la radiacin ionizante y el oxa-
lulas tumorales pueden ser soslayados por algunos liplatino, pero no otros frmacos como la mitomicina
tipos de tratamientos, estimulando la participacin C y el etopsido, inducen la muerte celular inmuno-

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gnica. Este fenmeno es independiente del empleo Se ha demostrado que la doxorrubicina y la mi-
de adyuvantes u otras sustancias inmunoestimulan- toxantrona inducen, en diversas lneas tumorales, la
tes.33-35,42 exposicin de la CRT en la membrana citoplasmtica
Se ha demostrado que parte de la actividad anti- de las clulas en apoptosis inmunognica, lo cual
tumoral de la radiacin y algunos frmacos citotxi- se ha asociado con incremento de su fagocitosis por
cos se debe a que las clulas tumorales reexpresan: las APCs.45,47,48
Se ha reportado que ratones previamente inocu-
Molculas de histocompatibilidad que asocian lados con clulas apoptticas de cncer de colon
pptidos tumorales, hacindolas inmunogni- tratadas in vitro con antraciclinas u oxaliplatino,
cas.43,44 que inducen la externalizacin de CRT, rechazan
Molculas proapoptticas,33 un segundo inculo con clulas tumorales via-
Liberan extracelularmente DAMPs.17,34,45 bles. 46,47 En cambio, en ratones previamente
inoculados con las mismas clulas tumorales tratadas
De manera particular los DAMPs se pueden clasi- con frmacos que no inducen la externalizacin de
ficar con base en su localizacin o por su proceden- CRT, se observa crecimiento del tumor.46,47 Estas
cia: observaciones sugieren que la CRT es un marca-
dor de la apoptosis inmunognica en modelos expe-
DAMPs expuestos en la membrana plasmtica de rimentales. Sin embargo, es necesario determinar
la clula en apoptosis (calreticulina, HSP70 y si esta molcula tambin se expresa en las clulas
90). tumorales de pacientes en tratamiento con los
DAMPs liberados por las clulas (HMGB1, cido mismos u otros agentes citotxicos y si se asocia o
rico, citocinas proinflamatorias), no con la sobrevida.
DAMPs derivados de la degradacin de la matriz
extracelular o del estroma (ATP, DNA, RNA y Protenas de
molculas derivadas de la matriz extracelular).8,9 choque trmico (HSPs)

Con base en ello, se describirn slo algunos de Las HSPs son una familia de protenas chape-
los DAMPs que se ha demostrado poseen actividad a ronas que participan en el plegamiento de las pro-
favor de la respuesta inmunolgica antitumoral. tenas. 17 En particular, las HSP70 y HSP90
en condiciones de estrs regulan la apoptosis
Calreticulina actuando en mltiples niveles de la cascada de la
sealizacin.7,17
La calreticulina (CRT) es una protena de unin a Las clulas tumorales que mueren por apoptosis
calcio localizada principalmente en el retculo endo- inmunognica translocan las HSP70 y HSP90 a la
plasmtico (RE) donde, como chaperona, ayuda al membrana citoplasmtica.49,50 Su externalizacin es
plegamiento de otras protenas.17 En las clulas es- reconocida por el receptor scavenger CD91 presente
tresadas o en apoptosis inmunognica inducida por en las APCs, lo que se ha asociado con la madura-
antraciclinas, oxaliplatino y radiacin, la CRT es cin de las mismas y con el incremento de los ppti-
uno de los primeros DAMPs que se relocaliza en la dos antignicos provenientes de los antgenos
superficie celular, lo que incrementa la inmunogeni- tumorales a las molculas del MHC. Lo anterior
cidad de las clulas, ya que estimula la fagocitosis conlleva a la activacin de los linfocitos Tc antgeno-
de las mismas por las APCs.46-48 especficos.49,50
Los estudios que han demostrado la importancia
de la CRT en la apoptosis inmunognica incluyen es- HMGB1
tudios in vitro empleando clulas tumorales de dis-
tintos orgenes, as como modelos experimentales in La protena del grupo de alta movilidad caja 1
vivo deficientes o no en la CRT.47,48 El mecanismo (HMGB1, por sus siglas en ingls) es miembro de la
para la translocacin de la CRT del interior de la c- familia de las protenas no-histonas conocidas como
lula (endo-CRT) a la superficie (ecto-CRT) no ha HMG localizadas en el ncleo de las clulas.51 La
sido completamente caracterizado. Sin embargo, en HMGB1 se une al DNA y a los nucleosomas y des-
este proceso est implicada la respuesta al estrs empea un papel estructural importante, ya que mo-
en el RE, la participacin de la caspasa-8 y otras difica la arquitectura de la cromatina, contribuye a
protenas presentes en el RE, como ERp57. 9,46,48 la regulacin de la trascripcin (alterando la estruc-

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tura de la cromatina) y asocia factores de trascrip- cido rico
cin para promover su unin con el DNA.51-53 Ade-
ms de su funcin nuclear esta protena es de las El cido rico es el producto final del metabolis-
molculas de mayor inters, ya que ha sido implica- mo de las purinas y se produce en grandes cantida-
da en la activacin de la respuesta inflamatoria y es des cuando las clulas degradan su DNA, como es el
el DAMP mejor caracterizado.53-55 caso de las clulas en apoptosis inmunognica/ne-
La HMGB1 es liberada pasivamente de las clu- crosis.8,10 Rock, et al., 66 mostraron que las clulas
las que mueren por apoptosis inmunognica/necro- sometidas a condiciones de estrs liberan cristales
sis, pero no de las clulas que mueren por de urato monosdico (MSU) que actan como
apoptosis fisiolgica.8,56 La HMGB1 no slo es libe- DAMP. El MSU se une a receptores como el CD14,
rada por clulas que mueren, se ha demostrado que TLR-2 y TLR-4, presentes en varios tipos celulares,
clulas como macrfagos, DCs y clulas NK la y en las APCs estimula su maduracin; adems, pro-
secretan mediante un mecanismo de secrecin no mueve la respuesta de los linfocitos Tc antgeno-es-
clsico (liberacin activa).55,57,58 Despus de su libe- pecficos.67 Datos recientes indican que en las APCs,
racin por alguna de estas vas, la HMGB1 interac- el MSU participa activando al complejo multiprotei-
ta con los TLR-2 y TLR-4 y con el receptor para co denominado inflamasoma NLRP3 (previamente
productos finales de glicosilacin avanzada (RAGE) designado NALP3) que acta en los precursores pro-
induciendo, en las diversas clulas que expresan inflamatorios (IL-1, IL-18 e IL-33) transformndo-
estos receptores, un efecto tipo citocina proinflama- los a sus formas activas.67-69 Se demostr en un
toria. 53 La HMGB1 induce la maduracin de las modelo experimental murino que la inyeccin peritu-
DCs al incrementar la expresin de molculas clase moral de cido rico (en altas cantidades) acelera el
II del MHC y molculas de coestimulacin (CD80 y rechazo del tumor, mientras que su ausencia favore-
CD86). 59,60 Mientras que en monocitos y macrfa- ce la progresin del mismo.70 Se ha propuesto que
gos la HMGB1 promueve la migracin de estas para que el MSU acte como DAMP debe de ser libe-
clulas al sitio de inflamacin o lesin, as como el rado en elevadas concentraciones, lo que indica que
incremento en la produccin de citocinas proinfla- el estrs celular al que se somete la clula debe ser
matorias.61,62 lo suficientemente potente a fin de despertar la res-
La evidencia de que la HMGB1 participa en dife- puesta inmunolgica.70 Estos resultados han llevado
rentes etapas del reconocimiento de las clulas tumo- a proponer un modelo en el que las clulas tumora-
rales daadas por las clulas inmunes proviene de les muertas liberan cido rico que acta en las
experimentos realizados in vitro e in vivo.54-56,63 L- APCs para estimular la respuesta antitumoral.70
neas tumorales de origen murino y humano tratadas Por lo anterior, el cido rico en altas concentracio-
in vitro con diferentes estmulos apoptognicos libe- nes podra ser un mediador importante en la apopto-
ran HMGB1 extracelular.40,42 La HMGB1 liberada se sis inmunognica.
une al TLR-4 presente en las APCs.40,64 Se ha de-
mostrado que esta unin inhibe la continua degra- ATP
dacin de los pptidos tumorales en el lisosoma, lo
que favorece su presentacin por las molculas del La muerte celular inducida por algunos frmacos
MHC.40 Lo anterior activa a los linfocitos Th y Tc antitumorales es acompaada por una reduccin de
generando una eficiente respuesta inmunolgica an- la concentracin de ATP intracelular y la subsi-
titumoral.65 guiente acumulacin extracelular.10 Se ha observado
Con base en lo anterior se ha realizado un primer que la quimioterapia afecta los niveles de ATP antes
estudio en pacientes con cncer de mama bajo trata- y durante el proceso de la apoptosis/necrosis;71 sin
miento con antraciclinas. Dicho estudio analiz la embargo, se desconoce el mecanismo por el cual es li-
expresin de la variante allica del gen para el TLR- berado. Se ha reportado que el agotamiento de ATP
4 (Asp299Gly) que genera una alteracin en la por- (por inhibicin in vitro de la sntesis del mismo) su-
cin extracelular del TLR-4, lo que reduce su unin prime la inmunogenicidad de las clulas tumora-
a HMGB1 y en consecuencia bloquea la funcionali- les.45,72,73 Adems, el ATP liberado de las clulas
dad del receptor.40 El estudio concluye que las pa- tumorales acta sobre los receptores purinrgicos
cientes que muestran este polimorfismo para TLR-4 P2RX7 y P2RY2 presentes en las APCs, lo que (al
presentan mayor recurrencia del tumor posterior al igual que el cido rico) estimula la activacin del
tratamiento, comparado con el grupo de pacientes inflamasoma NLRP3 y, por ende, la produccin de la
que no portan esta variante allica.40 citocina proinflamatoria IL-1.71-73 Dado lo anterior,

Rojo-Len V, et al. Patrones moleculares y dao en el tratamiento del cncer. Rev Invest
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se ha considerado que la liberacin de ATP puede ser activar la respuesta inmunolgica antitumoral (Fi-
un factor a tomar en cuenta para incrementar la in- gura 1).
munogenicidad del tumor en pacientes tratados con Despus del dao inducido por ciertos agentes ci-
quimioterapia.45 totxicos en el tumor, las clulas que inician la
apoptosis inmunognica rpidamente trasladan al-
EXPECTATIVAS DEL TRATAMIENTO gunos DAMPs a su superficie. Dentro de estos pri-
CONVENCIONAL Y LOS DAMPS meros eventos se encuentra la expresin de la
ecto-CRT. 45 Esta molcula favorece que las APCs
La apoptosis inmunognica es un proceso multie- tisulares sean reclutadas y reconozcan las clulas
tapas en el cual se exponen extracelularmente y de tumorales que expresan la ecto-CRT.47,48 Posterior-
manera espacio-temporal los DAMPs. A continua- mente, las HSPs se translocan a la superficie de las
cin se indicar en forma breve la secuencia de even- clulas y, junto con la ecto-CRT, incrementan el
tos que, desde nuestro punto de vista, pueden reconocimiento por las APCs de las clulas en

g a 1. Apoptosis inmunognica inducida por el tratamiento convencional antitumoral. A. Despus de la radioterapia o quimioterapia las clulas tumo-
Figura
rales mueren por apoptosis inmunognica caracterizada por la localizacin extracelular de DAMPs. B. En este evento se relocaliza en la membrana de los
cuerpos apoptticos la calreticulina (CRT) y las protenas de choque trmico (HSPs) y se libera cido rico, ATP y HMGB1. C. Estos DAMPs reclutan
clulas presentadoras de antgeno (APCs) al sitio del tumor que fagocitan los cuerpos apoptticos. La participacin de los DAMPs tambin favorece el
procesamiento de antgeno tumoral, la maduracin y la migracin de las APCs al ganglio. D.. Una vez en ganglio, las APCs presentan el antgeno tumoral
a los linfocitos Th y Tc. E. Los linfocitos Th producen diversas citocinas proinflamatorias, las cuales participan en la activacin de los linfocitos Tc efecto-
res. Los linfocitos Tc migran al sitio del tumor donde reconocen a las clulas tumorales residuales y las eliminan liberando grnulos citotxicos (granzimas
y perforinas).

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es Clinn 2012; 64 (3): 284-293
apoptosis inmunognica y de los cuerpos apoptticos Para conseguir este objetivo ser necesario ade-
conteniendo antgenos tumorales.45,49 cuar los esquemas de tratamientos convencionales
En etapas ms avanzadas de la apoptosis inmuno- actuales, de tal forma que:
gnica participan otros DAMPs liberados por las c-
lulas tumorales. En este contexto, la HMGB1, el Mantengan su accin biolgica sobre las clulas
cido rico y el ATP en el microambiente tumoral in- tumorales.
teractan con una serie de receptores presentes prin- Induzcan la apoptosis inmunognica,
cipalmente en las APCs.63,70,71 La sealizacin Disminuyan su efecto nocivo en las clulas del
inducida por algunos de estos complejos ligando- sistema inmunolgico.
receptor activa la trascripcin de genes relacionados
con las molculas clase I y II del MHC, lo que incre- Lo anterior establecer una eficiente respuesta
menta la expresin de estas molculas.50,60 Por otro inmunolgica tumor-especfica que permita la erra-
lado, los DAMPs liberados, y probablemente otras dicacin de la masa tumoral.
molculas expresadas por la APC, participan regulan- El conocimiento de la actividad biolgica de los
do la degradacin de los antgenos tumorales y su DAMPs descritos hasta ahora, as como de los que
asociacin con las molculas del MHC para llevar a eventualmente se descubran, permitir en un futuro
cabo la presentacin antignica.34,45 Los DAMPs cercano modular la respuesta inmunolgica, minimi-
como HSPs y HMGB1 promueven la produccin zando o eludiendo los mecanismos de evasin del tu-
de citocinas proinflamatorias lo que incrementa la mor. En consecuencia, su implementacin en la
expresin de molculas de coestimulacin (CD80/ terapia antineoplsica tendr, sin duda, un impacto
CD86) en la APC.34,50,59 Adems, la HMGB1 promueve significativo en la sobrevida y calidad de vida de los
la maduracin y migracin de las APCs al ganglio pacientes. Asimismo, los DAMPs pudieran aplicarse
linftico, donde interactan con los linfocitos Th y Tc en conjunto con las vacunas antitumorales para po-
antgeno especficos para inducir su activacin.45,65,74 tenciar y prolongar su efecto biolgico protector. La
Finalmente, las clulas inmunolgicas efectoras, en investigacin en relacin con el papel que juegan los
particular los linfocitos Tc, migran al sitio del tumor DAMPs permite mantener una perspectiva optimista
donde actan reconociendo y destruyendo a las clulas en relacin con futuras formas de tratamiento anti-
tumorales residuales mediante la liberacin de neoplsico.
granzimas y perforinas.3,25 Este mecanismo citotxico
induce la apoptosis inmunognica de ms clulas AGRADECIMIENTOS
tumorales, incrementando la liberacin de los
DAMPs, lo que refuerza la participacin de la res- Apoyado por financiamiento del Consejo Nacional
puesta inmunolgica antitumoral del husped.7,34 de Ciencia y Tecnologa (CONACyT) con nmero de
expediente: CONACyT-SEP 2008-01-102106. La au-
Conclusiones tora Vernica Rojo-Len, alumna de posgrado en el
Programa de Ciencias Biolgicas de la UNAM, agra-
En cncer avanzado las opciones de tratamiento dece el apoyo brindado por el CONACyT a travs de
son la radioterapia y/o quimioterapia. Con respecto la beca 239908.
a la quimioterapia se han empleando distintos fr-
macos que inducen la citostasis o la muerte de las REFERENCIAS
clulas tumorales y en consecuencia mantienen o re-
1. Erwig LP, Henson PM. Immunological consequences of apop-
ducen la masa tumoral.31 Recientemente se ha repor- totic cell phagocytosis. Am J Pathol 2007; 171: 2-8.
tado en modelos experimentales de cncer que 2. Krysko DV, Vandenabeele P. Clearance of dead cells: Mecha-
algunos frmacos citotxicos causan la muerte tu- nisms, immune responses and implication in the development
moral induciendo la apoptosis inmunognica.33 Este of diseases. Apoptosis 2010; 15: 995-7.
3. Green DR, Ferguson T, Zitvogel L, Kroemer G. Immunoge-
tipo de muerte se caracteriza por la presencia extra- nic and tolerogenic cell death. Nat Rev Immunol 2009; 9:
celular de DAMPs que participan activando la res- 353-63.
puesta inmunolgica innata y adaptativa.7,34,75 No 4. Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and in-
obstante que el conocimiento en esta rea es inci- nate immunity. Cell 2006; 124: 783-801.
5. Jeannin P, Jaillon S, Delneste Y. Pattern recognition receptors
piente, profundizar en el estudio de los DAMPs indu- in the immune response against dying cells. Curr Opin Immu-
dablemente impactar en la comprensin de la nol 2008; 20: 530-7.
biologa del cncer, as como en potenciar la res- 6. Chen GY, Nunez G. Sterile inflammation: Sensing and reacting
puesta inmunolgica antitumoral. to damage. Nat Rev Immunol 2010; 10: 826-37.

Rojo-Len V, et al. Patrones moleculares y dao en el tratamiento del cncer. Rev Invest
In v t Clin
i 2012; 64 (3): 284-293 291
7. Apetoh L, Tesniere A, Ghiringhelli F, Kroemer G, Zitvogel L. and practice of oncology. 8th. Ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-
Molecular interactions between dying tumor cells and the inna- Williams and Wilkins; 2008, p. 307-10.
te immune system determine the efficacy of conventional anti- 33. Zitvogel L, Apetoh L, Ghiringhelli F, Kroemer G. Immunolo-
cancer therapies. Cancer Res 2008; 68: 4026-30. gical aspects of cancer chemotherapy. Nat Rev Immunol 2008;
8. Bianchi ME. DAMPs, PAMPs and alarmins: All we need to 8: 59-73.
know about danger. J Leukoc Biol 2007; 81: 1-5. 34. Haynes NM, van der Most RG, Lake RA, Smyth MJ. Immuno-
9. Garg AD, Nowis D, Golab J, Vandenabeele P, et al. Immuno- genic anti-cancer chemotherapy as an emerging concept. Curr
genic cell death, DAMPs and anticancer therapeutics: An emer- Opin Immunol 2008; 20: 545-57.
ging amalgamation. Biochim Biophys Act 2010; 1805: 53-71. 35. Zitvogel L, Apetoh L, Ghiringhelli F, Andre F, et al. The anti-
10. Zitvogel L, Kepp O, Kroemer G. Decoding cell death signals in cancer immune response: Indispensable for therapeutic success?
inflammation and immunity. Cell 2010; 140: 798-804. J Clin Invest 2008; 118: 1991-2001.
11. Kono H, Rock KL. How dying cells alert the immune system 36. Casares N, Pequignot MO, Tesniere A, Ghiringhelli F, et al.
to danger. Nat Rev Immunol 2008; 8: 279-89. Caspase-dependent immunogenicity of doxorubicin-induced
12. Matzinger P. Tolerance, danger, and the extended family. tumor cell death. J Exp Med 2005; 202: 1691-701.
Annu Rev Immunol 1994; 12: 991-1045. 37. Haskill JS. Adriamycin-activated macrophages as tumor
13. Matzinger P. The danger model: A renewed sense of self. growth inhibitors. Cancer Res 1981; 41: 3852-6.
Science 2002; 296: 301-5. 38. Ho RL, Maccubbin D, Zaleskis G, Krawczyk C, et al. Develop-
14. Yang D, Tewary P, De la Rosa G, Wei F, Oppenheim JJ. The ment of a safe and effective adriamycin plus Interleukin 2 the-
alarmin functions of high-mobility group proteins. Biochim rapy against both adriamycin-sensitive and -resistant
Biophys Act 2010; 1799: 157-63. lymphomas. Oncol Res 1993; 5: 373-81.
15. Aderem A, Underhill DM. Mechanisms of phagocytosis in ma- 39. Zaleskis G, Ho RL, Diegelman P, Maccubbin D, et al. Intrace-
crophages. Annu Rev Immunol 1999; 17: 593-623. llular doxorubicin kinetics in lymphoma cells and lymphocytes
16. Poon IK, Hulett MD, Parish CR. Molecular mechanisms of late infiltrating the tumor area in vivo: A flow cytometric study.
apoptotic/necrotic cell clearance. Cell Death Differ 2010; 17: Oncol Res 1994; 6: 183-94.
381-97. 40. Apetoh L, Ghiringhelli F, Tesniere A, Obeid M, et al. Toll-like
17. Tesniere A, Panaretakis T, Kepp O, Apetoh L, et al. Molecular receptor 4-dependent contribution of the immune system to
characteristics of immunogenic cancer cell death. Cell Death anticancer chemotherapy and radiotherapy. Nat Med 2007; 13:
Differ 2008; 15: 3-12. 1050-9.
18. Anisimov VN. Carcinogenesis and aging 20 years after: Esca- 41. Apetoh L, Mignot G, Panaretakis T, Kroemer G, Zitvogel L.
ping horizon. Mech Ageing Dev 2009; 130: 105-21. Immunogenicity of anthracyclines: Moving towards more per-
19. Ponder BA. Cancer genetics. Nature 2001; 411: 336-41. sonalized medicine. Trends Mol Med 2008; 14: 141-51.
20. Smyth MJ, Godfrey DI, Trapani JA. A fresh look at tumor immu- 42. Tesniere A, Schlemmer F, Boige V, Kepp O, et al. Immunoge-
nosurveillance and immunotherapy. Nat Immunol 2001; 2: 293-9. nic death of colon cancer cells treated with oxaliplatin. Onco-
21. Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The immunobiology of can- gene 2010; 29: 482-91.
cer immunosurveillance and immunoediting. Immunity 2004; 43. Nowak AK, Lake RA, Marzo AL, Scott B, et al. Induction of
21: 137-48. tumor cell apoptosis in vivo increases tumor antigen cross-pre-
22. Vieweg J, Jackson A. Modulation of antitumor responses by den- sentation, cross-priming rather than cross-tolerizing host tu-
dritic cells. Springer Semin Immunopathol 2005; 26: 329-41. mor-specific CD8 T cells. J Immunol 2003; 170: 4905-13.
23. Palucka AK, Ueno H, Fay JW, Banchereau J. Taming cancer 44. Taieb J, Chaput N, Menard C, Apetoh L, et al. A novel dendri-
by inducing immunity via dendritic cells. Immunol Rev 2007; tic cell subset involved in tumor immunosurveillance. Nat Med
220: 129-50. 2006; 12: 214-9.
24. Bromley SK, Burack WR, Johnson KG, Somersalo K, et al. The 45. Kepp O, Galluzzi L, Martins I, Schlemmer F, et al. Molecular
immunological synapse. Annu Rev Immunol 2001; 19: 375-96. determinants of immunogenic cell death elicited by anticancer
25. Marincola FM, Wang E, Herlyn M, Seliger B, Ferrone S. Tu- chemotherapy. Cancer Metastasis Rev 2011; 30: 61-9.
mors as elusive targets of T-cell-based active immunotherapy. 46. Gardai SJ, McPhillips KA, Frasch SC, Janssen WJ, et al. Cell-
Trends Immunol 2003; 24: 335-42. surface calreticulin initiates clearance of viable or apoptotic cells
26. June CH. Principles of adoptive T cell cancer therapy. J Clin through trans-activation of LPR on the phagocyte. Cell 2005;
Invest 2007; 117: 1204-12. 123: 321-34.
27. Dhodapkar MV, Dhodapkar KM, Palucka AK. Interactions of 47. Obeid M, Tesniere A, Ghiringhelli F, Fimia GM, et al. Calreticulin
tumor cells with dendritic cells: Balancing immunity and tole- exposure dictates the immunogenicity of cancer cell death.
rance. Cell Death Differ 2008; 15: 39-50. Nat Med 2007; 13: 54-61.
28. Zitvogel L, Tesniere A, Kroemer G. Cancer despite immuno- 48. Panaretakis T, Kepp O, Brockmeier U, Tesniere A, et al. Me-
surveillance: Immunoselection and immunosubversion. Nat chanisms of pre-apoptotic calreticulin exposure in immunoge-
Rev Immunol 2006; 6: 715-27. nic cell death. EMBO J 2009; 28: 578-90.
29. Rabinovich GA, Gabrilovich D, Sotomayor EM. Immunosu- 49. Binder RJ, Srivastava PK. Peptides chaperoned by heat-shock
ppressive strategies that are mediated by tumor cells. Annu Rev proteins are a necessary and sufficient source of antigen in the
Immunol 2007; 25: 267-96. cross-priming of CD8+ T cells. Nat Immunol 2005; 6: 593-9.
30. Vermeulen K, Van Bockstaele DR, Berneman ZN. Apoptosis: 50. Somersan S, Larsson M, Fonteneau JF, Basu S, et al. Primary
Mechanisms and relevance in cancer. Ann Hematol 2005; 84: tumor tissue lysates are enriched in heat shock proteins and in-
627-39. duce the maturation of human dendritic cells. J Immunol 2001;
31. De Vita VT Jr CE. Principles of medical oncology. In: De Vita 167: 4844-52.
VT Jr HS, Rosenberg SA (ed.). Cancer: Principles and practice 51. Reeves R. Nuclear functions of the HMG proteins. Biochim
of oncology. 8th. Ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Williams Biophys Act 2010; 1799: 3-14.
and Wilkins; 2008, p. 337-45. 52. Andersson U, Erlandsson-Harris H, Yang H, Tracey KJ.
32. Lawrence TS TR, Giaccia A. Principles of radiation oncology. HMGB1 as a DNA-binding cytokine. J Leukoc Biol 2002; 72:
In: De Vita VT Jr HS, Rosenberg SA (ed.). Cancer: Principles 1084-91.

292 Rojo-Len V, et al. Patrones moleculares y dao en el tratamiento del cncer. Rev Invest
es Clinn 2012; 64 (3): 284-293
53. Lotze MT, Tracey KJ. High-mobility group box 1 protein cytes to transplanted cells and in an autoimmune diabetes mo-
(HMGB1): Nuclear weapon in the immune arsenal. Nat Rev del. J Immunol 2006; 176: 3905-08.
Immunol 2005; 5: 331-42. 67. Shi Y, Evans JE, Rock KL. Molecular identification of a dan-
54. Bianchi ME, Manfredi AA. High-mobility group box 1 ger signal that alerts the immune system to dying cells. Nature
(HMGB1) protein at the crossroads between innate and adapti- 2003; 425: 516-21.
ve immunity. Immunol Rev 2007; 220: 35-46. 68. Chen CJ, Shi Y, Hearn A, Fitzgerald K, et al. Myd88-depen-
55. Dumitriu IE, Baruah P, Manfredi AA, Bianchi ME, Rovere- dent IL-1 receptor signaling is essential for gouty inflamma-
Querini P. HMGB1: Guiding immunity from within. Trends tion stimulated by monosodium urate crystals. J Clin Invest
Immunol 2005; 26: 381-7. 2006; 116: 2262-71.
56. Rovere-Querini P, Capobianco A, Scaffidi P, Valentinis B, et 69. Martinon F, Petrilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J. Gout-
al. HMGB1 is an endogenous immune adjuvant released by ne- associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammaso-
crotic cells. EMBO Rep 2004; 5: 825-30. me. Nature 2006; 440: 237-41.
57. Bonaldi T, Talamo F, Scaffidi P, Ferrera D, et al. Monocytic 70. Hu DE, Moore AM, Thomsen LL, Brindle KM. Uric acid
cells hyperacetylate chromatin protein HMGB1 to redirect it promotes tumor immune rejection. Cancer Res 2004; 64:
towards secretion. EMBO J 2003; 22: 5551-60. 5059-62.
58. Gardella S, Andrei C, Ferrera D, Lotti LV, et al. The nuclear 71. Ghiringhelli F, Apetoh L, Tesniere A, Aymeric L, et al. Activa-
protein HMGB1 is secreted by monocytes via a non-classical, tion of the NLRP3 inflammasome in dendritic cells induces IL-
vesicle-mediated secretory pathway. EMBO Rep 2002; 3: 995- 1beta-dependent adaptive immunity against tumors. Nat Med
1001. 2009; 15: 1170-8.
59. Dumitriu IE, Bianchi ME, Bacci M, Manfredi AA, Rovere- 72. Aymeric L, Apetoh L, Ghiringhelli F, Tesniere A, et al. Tumor
Querini P. The secretion of HMGB1 is required for the migra- cell death and ATP release prime dendritic cells and efficient
tion of maturing dendritic cells. J Leukoc Biol 2007; 81: anticancer immunity. Cancer Res 2010; 70: 855-8.
84-91. 73. Martins I, Tesniere A, Kepp O, Michaud M, et al. Chemothera-
60. Yang D, Chen Q, Yang H, Tracey KJ, et al. High mobility py induces ATP release from tumor cells. Cell Cycle 2009; 8:
group box-1 protein induces the migration and activation of 3723-8.
human dendritic cells and acts as an alarmin. J Leukoc Biol 74. Tesniere A, Apetoh L, Ghiringhelli F, Joza N, et al. Immuno-
2007; 81: 59-66. genic cancer cell death: A key-lock paradigm. Curr Opin Im-
61. Andersson U, Wang H, Palmblad K, Aveberger AC, et al. High munol 2008; 20: 504-11.
mobility group 1 protein (HMG-1) stimulates proinflamma- 75. Kepp O, Tesniere A, Schlemmer F, Michaud M, et al. Immu-
tory cytokine synthesis in human monocytes. J Exp Med 2000; nogenic cell death modalities and their impact on cancer treat-
192: 565-70. ment. Apoptosis 2009; 14: 364-75.
62. Rouhiainen A, Kuja-Panula J, Wilkman E, Pakkanen J, et al.
Regulation of monocyte migration by amphoterin (HMGB1). Reimpresos:
Blood 2004; 104: 1174-82.
63. Apetoh L, Ghiringhelli F, Tesniere A, Criollo A, et al. The in- Dr. Jos Sullivan Lpez-Gonzlez
teraction between HMGB1 and TLR4 dictates the outcome of Unidad de Investigacin
anticancer chemotherapy and radiotherapy. Immunol Rev Departamento de Enfermedades
2007; 220: 47-59. Crnico-Degenerativas
64. Yang H, Hreggvidsdottir HS, Palmblad K, Wang H, et al. A cri- Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias
tical cysteine is required for HMGB1 binding to toll-like recep- Calzada de Tlalpan, Nm. 4502
tor 4 and activation of macrophage cytokine release. Proc Natl Col. Seccin XVI,
Acad Sci USA 2010; 107: 11942-7. 14080, Mxico, D.F.
6 5 . Messmer D, Yang H, Telusma G, Knoll F, et al. High mobili- Tel.: 5487-1703, conmutador: 5487-1700 Ext. 5230
ty group box protein 1: An endogenous signal for dendritic Correo electrnico: slopezgonzalez@yahoo.com
cell maturation and Th1 polarization. J Immunol 2004; 173:
307-13. Recibido el 17 de noviembre 2010.
66. Shi Y, Galusha SA, Rock KL. Cutting edge: Elimination of an Aceptado el 26 de agosto 2011.
endogenous adjuvant reduces the activation of CD8 T lympho-

Rojo-Len V, et al. Patrones moleculares y dao en el tratamiento del cncer. Rev Invest
In v t Clin
i 2012; 64 (3): 284-293 293