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Piridina

La piridina es un lquido incoloro, de punto de fusin de -42C y de ebullicin de


115C, soluble en agua y con un olor penetrante y desagradable, es altamente txica,
cuando se inhalan sus vapores causa daos al sistema nervioso, es una base dbil.
En la piridina todos los tomos del heterociclo tienen una hibridacin sp2, por lo cual,
existe una nube de electrones girando alrededor del anillo, esto le confiere un alto
carcter aromtico. De hecho, la energa de estabilizacin por la aromaticidad es de
28.5 kcal/mol (la del benceno es de 35 kcal/mol). Los carbonos de la piridina se
identifican como 1, 2 y 3 , y .

El orbital n del nitrgeno se encuentra perpendicular a los orbtales p, lo cual genera


que los electrones de este orbital se puedan coordinar con orbtales vacos sin perder
el heterociclo su aromaticidad. La mayor electronegatividad del nitrgeno atrae la
nube electrnica del heterociclo, lo cual genera que el anillo sea polar.

La piridina forma parte de una gran cantidad de compuestos presentes en los seres
vivos, de entre los cuales el di-nucletido de nicotinamida y adenina 1 (NAD), el
piridoxol 2 (vitamina B6), la nicotina 3 y el cido nicotnico 4 (vitamina B3) son los ms
ampliamente conocidos.

De forma sinttica se han preparado una gran cantidad de compuestos con actividad
biolgica en cuya estructura se encuentra la piridina. Algunos de los cuales son la
isoniazida y el 4-(2-etil)piridiltionamida (usados contra la tuberculosis), el piroxicam 4
(un antiinflamatorio), la nifedipina 5 y la amlodipina 6, que son eficaces para el
tratamiento de la angina de pecho, y el pinacidilo, 7, empleado en el tratamiento de la
hipertensin. Adems de varios bipiridilos que son herbicidas eficaces, en especial el
paraquat, 8, y el diquat, 9.
Sntesis de la piridina
La piridina y varias alquil piridinas se obtienen del alquitrn de hulla (0.01 %).
Industrialmente se obtiene por la reaccin del formaldehdo, acetaldehdo y amoniaco.

Existen una gran cantidad de mtodos para formar el anillo piridnico, el mtodo que
se utilice depender del derivado piridnico que se necesite. A continuacin se
describen algunos.
Sntesis de Hantzsch
En este mtodo se utilizan compuestos 1,3-dicarbonlicos, aldehdos y amoniaco. En la
figura, se utiliza dos moles de 3-oxobutanato de metilo (compuesto 1,3-dicarbonlico),
benzaldehdo y amoniaco para llevar acabo esta sntesis.

En el mecanismo de sntesis de este mtodo se observa que un mol del compuesto


1,3-dicarbonlico reacciona con el amoniaco formando una amida, y otro mol del
dicarbonlico reacciona con la base trietilamina (TEA) para formar el cabanin (este se
encuentra en equilibrio ceto-enlico). El carbanin del enolto reacciona con el
aldehdo (por condensacin aldlica) para obtener un dicarbonilo ,-insaturado, el
cual reacciona con la amida reacciona (sobre el carbono ) para unir ambos
compuestos con un enlace C-C.
El nitrgeno imnico recupera su par de electrones para formar la amida nuevamente,
este nitrgeno ataca al carbonilo de la cetona para formar el heterociclo de seis
miembros, la posterior eliminacin del OH junto con un protn forma la 1,4-
dihidropiridina .

La 1,4-dihidropiridina es fcil de oxidar para obtener el compuesto totalmente


insaturado. Los agentes oxidantes pueden ser un peroxido, percido, KMnO4, NaClO4,
etc.

Otros mtodos de sntesis de piridinas Otro mtodo de sntesis de la piridina es


mediante la reaccin de compuestos 1,5-dicarbonlicos con amoniaco, en este mtodo
se obtiene la 1,4-dihidropiridina, la cual mediante un agente oxidante se convierte al
compuesto aromtico.
El mecanismo de la reaccin mostrada en la Figura anterior, son dos reacciones de
condensacin, en las cuales se eliminan dos molculas de agua para formar la
dienamina correspondiente, a esta se le adiciona perxido de hidrgeno para formar la
piridina.

Para evitar la oxidacin en el ltimo paso de la Figura anterior, se puede utilizar la


hidroxilamina, as, mediante la aplicacin de calor y la eliminacin de tres molculas
de agua se obtiene la piridina.

En otro mtodo de sntesis de la piridina se utiliza el perclorato de N-(3-(dimetilamino)-


2-alquilalilidene)-N-metilmetanamonio y el (E)-3-aminobut-2-enonitrilo.

El mecanismo de esta reaccin se inicia por el ataque nucleoflico de la amina primaria


al carbono imnico, se elimina el nitrgeno (protonado) con los dos dimetilos y se
forma un doble enlace N=C, hay un reareglo electrocclico y se forma el heterociclo de
seis miembros, se elimina el nitrgeno sobre C4 como dietilamina para generar el
sistema aromtico

Comportamiento qumico de las piridinas


Con base a los criterios de tamao y aromaticidad, la piridina es el compuesto que
ms se asemeja al benceno. Sin embargo, la presencia del tomo de nitrgeno en el
anillo representa una perturbacin importante en la distribucin de los electrones en
el heterociclo. El orbital n le confiere cierto carcter bsico al nitrgeno del
heterociclo, este orbital de no enlace tiene una orientacin perpendicular a los
electrones del anillo, por lo cual puede reaccionar con un electrfilo para formar el
in piridinio sin afectar la aromaticidad del heterociclo.
Reacciones de sustitucin electroflica
La capacidad nucleoflica del orbital de no enlace del nitrgeno dificulta la sustitucin
electroflica, debido a que este reacciona con los electrfilos desactivando al
heterociclo, ya que se genera un carga positiva sobre el nitrgeno, lo cual incrementa
la energa de activacin para formar un segundo catin sobre los carbonos del
anillo.Lo anterior hace que la piridina sea 1x10-7 veces menos reactiva que el benceno
en reacciones de sustitucin electroflica.

La sustitucin electroflica sobre los carbonos de la piridina se dificulta principalmente


por dos razones, por un lado el electrfilo se consume al reaccionar rpidamente con
el par de electrones no compartidos del nitrgeno del heterociclo, la extensin de esta
reaccin depender de la concentracin del electrfilo y de la
basicidad de la piridina. Usualmente la formacin del in piridinio es mayor al 99 %.
Por otro lado, slo existe un pequeo porcentaje de la piridina libre, lo cual hace difcil
que se encuentren dos molculas (una piridina y un electrfilo) con la energa
suficiente para que se lleve a cabo la reaccin de sustitucin sobre los carbonos de la
piridina. La energa de activacin que requiere la reaccin del nitrgeno con el
electrfilo, es mucho menor que la requerida para la sustitucin electroflica sobre los
carbonos del anillo.

Reacciones de adicin sobre el nitrgeno


La piridina forma una sal cristalina cuando se trata con cidos fuertes, si se disuelve
en un disolvente aprtico como el ter, diclorometano o benceno y se le adiciona un
cido, forma un precipitado en el fondo del recipiente.
La basicidad de la piridina es menor (pKa = 5) a la correspondiente a aminas alifticas
terciarias (pKa 10), sin embargo el hecho de que el nitrgeno de la piridina sea
plano (hibridacin sp2) y que la carga positiva (del in piridinio) se distribuya sobre el
anillo, le confiere una capacidad nucleoflica similar a las aminas saturadas. De esta
forma es posible llevar acabo las reacciones de nitracin, acilacin, metilacin,
halogenacin, etc., sobre el nitrgeno.

El mecanismo de reaccin de las reacciones presentadas, es similar en todos los casos


el nuclefilo (nitrgeno piridnico) ataca al tomo deficiente en electrones (electrfilo)
y se elimina a un grupo saliente

El primer producto de la sulfonacin de la piridina presenta las dos cargas (positiva y


negativa) en el mismo compuesto, sin embargo, este compuesto es inestable, debido
a que las cargas estn separadas por dos enlaces (esta distancia disminuye la
estabilidad entre las cargas). El producto de la reaccin de la piridina con un peroxido
o percido produce la oxidacin del nitrgeno piridnico, las cargas positiva y negativa
se autoestabilizan, lo cual lo hace un compuesto estable.

La carga negativa del oxgeno se distribuye sobre los carbonos 2, 4 y 6 del heterociclo

Reacciones de sustitucin sobre los carbonos


En la mayora de los casos la sustitucin electroflica sobre los carbonos de la piridina
es mucho ms lenta que la sustitucin electroflica sobre el benceno. La razn se debe
a que el electrfilo prefiere reaccionar con los electrones de no enlace del nitrgeno, lo
cual forma un intermediario bastante estable que es mucho menos reactivo que la
piridina. Se observa que hay un equilibrio entre la piridina y el electrfilo y la sal que
se forma, sin embargo el equilibrio est inclinado casi por completa hacia la forma
ionizada.

Para llevar acabo la reaccin de sustitucin electroflica sobre los carbonos de la


piridina se requieren condiciones bastante agresivas, an as, los rendimientos son
muy bajos. En piridinas sin sustituyentes el electrfilo se une preferentemente sobre
el carbono 3 o

La razn de esta regio-selectividad la podemos entender al observar los diferentes


intermediarios cationicos obtenidos cuando el electrfilo ataca cada uno de los
diferentes carbonos.

Se observa que cuando el electrfilo se une al carbono 2 o 4, en una de las formas


cannicas del carbocatin intermediario, la carga positiva se encuentra sobre el
nitrgeno, este carbocatin es muy inestable debido a que el nitrgeno solamente
tiene 6 electrones (esta formando 3 enlaces) en su ltimo nivel de energa. Cuando el
electrfilo ataca al carbono 3 de la piridina, en ninguna de las formas cannicas del
catin intermediario la carga positiva est sobre el nitrgeno, lo cual de alguna forma
lo hace ms estable y por ende ms fcil de formarlo. Por lo tanto, el estado de
transicin que requiere menor energa de activacin es cuando el electrfilo ataca al
carbono 3.
Se presentan diferentes reacciones de sustitucin electroflica sobre la piridina as
como las condiciones requeridas para llevarlas acabo. Los mecanismos de reaccin
son similares a los correspondientes en el benceno. La alquilacin de Friedel-Crafts y la
acilacin, no es posible llevarlas a cabo sobre la piridina. Es importante mencionar que
estas dos reacciones no se pueden llevar acabo sobre el nitrobenceno o en bencenos
sustituidos con grupos que tienen pares de electrones no compartidos como alcoholes,
teres, aminas, etc.

Las piridinas sustituidas con grupos electrodonadores activan el anillo de forma similar
al benceno. Se presentan algunas reacciones de sustitucin electroflica sobre
piridinas sustituidas con grupos electrodonadores, en estas reacciones se observa que
las condiciones de reaccin son mucho ms amigables que sus similares sin
sustituyentes.

En piridinas con un grupo electrodonador sobre el carbono 3, la sustitucin electroflica


se lleva acabo sobre el carbono 2 preferentemente.

Las piridinas sustituidas con un grupo electrodonador presentan la reaccin de


Manich, la adicin del electrfilos en esta reaccin depende de la posicin que ocupe
el grupo activante sobre la piridina, si se encuentra sobre C3 el electrfilo se adiciona
sobre C2, si el grupo electrodonador esta en C4 o C2 la sustitucin ser sobre C3.

El mecanismo de reaccin de la sustitucin electroflica de la base de Manich a la 3-


hidroxipiridina.
Un tcnica til en la sustitucin electroflica sobre los carbonos de la piridina consiste
en primero oxidar el nitrgeno de la piridina, y posteriormente llevar acabo la
sustitucin electroflica. Esta tcnica adems de proteger al nitrgeno, tambin activa
al anillo de la piridina hacindolo ms reactivo en las posiciones 2 o 4. La eliminacin
del oxgeno del nitrgeno se lleva acabo adicionando POCl3 al producto de la reaccin.

Los N-xidos de piridina permiten llevar acabo las reacciones presentadas en la


siguiente figura, en condiciones ms amigables y con mayores rendimientos, el
inconveniente es que el ataque electroflico sucede sobre C2 o C4, obtenindose dos
ismeros.