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Validación y Verificación de

Procedimientos analíticos:
Nuevos enfoques

Horacio Pappa, Ph.D.
Principal Scientific Liaison

Iniciativas de la USP

• Panel de Expertos en Validación y Verificación

• Nuevo capítulo: <1200> Requisitos para la validación de
procedimientos farmacopeicos

• Nuevo capítulo <1210> Herramientas estadísticas para la
validación de procedimientos analíticos

• Otros

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Panel de Expertos en Validación y Verificación USP Es el proceso por el cual se establece. ICH El objetivo de la validación de un procedimiento analítico es demostrar que es apropiado para el uso previsto. por medio de estudios de laboratorio. que las características de desempeño de un procedimiento cumplen con los requisitos para la aplicación analítica prevista . .

• <1226> Verificación de Procedimientos Farmacopeicos Se require antes de implementar un procedimiento oficial en el laboratorio. Panel de Expertos en Validación y Verificación • <1225> Validación de Procedimientos Farmacopeicos Se require cuando: – El procedimiento analítico se emplea para el análisis de un artículo no oficial . – Un artículo oficial es analizado utilizando un procedimiento diferente al establecido por la farmacopea (Advertencias Generales 6. . • <1224> Transferencia de Procedimientos Analíticos Se aplica a la transferencia de un procedimiento no oficial de un laboratorio a otro.30).

Procedure Performance Qualification. and verification should be integrated into the analytical procedure lifecycle process rather than being viewed as separate entities. the USP Validation and Verification Expert Panel discusses how the modern concept of a lifecycle model. and Q10. can be applied to analytical procedures. the requirements for a measurement of a critical quality attribute are established in the Analytical Target Profile. The Expert Panel proposes that the traditional approaches to validation. and Continued Procedure Performance Verification. which is based on process validation and described in ICH guidelines Q8. Panel de Expertos en Validación y Verificación Lifecycle Management of Analytical Procedures: Method Development. three stages are proposed: Procedure Design (development and understanding). . Q9. and Procedure Performance Verification [PF 39(5)] ABSTRACT In this Stimuli article. Procedure Performance Qualification. In alignment with process validation. transfer. As a starting point or “predefined objective” according to ICH Q8.

<1226> y <1224> y combinarlos en un solo capítulo sobre Información General de Gestión del Ciclo de Vida de los procedimientos analíticos . Panel de Expertos en Validación y Verificación  Adaptación del concepto de ciclo de vida [ICH Q8] y de los conceptos modernos de validación de procesos  Alinear la variabilidad del procedimiento analítico con los requisitos del producto  Demostrar que el procedimiento analítico cumple criterios predefinidos durante todo el ciclo de vida  Facilitar la mejora continua  Propuesta para revisar los Capítulos Generales <1225>.

QbD en diseño analítico “Enfoque sistemático que comienza con objetivos predefinidos y enfatiza la comprensión del procedimiento de análisis y el control analítico. basado en conocimientos científicos sólidos y gestión de riesgos de calidad " .

seguridad y eficacia PROCEDIMIENTO ANALITICO Perfil Objetivo Analítico (Analytical Target Profile): define el objetivo de la prueba y los requisitos de calidad del resultado . Procesos vs Procedimientos analíticos PROCESOS Perfil Objetivo de Calidad del Producto (Quality Target Product Profile): Compilación de las características de calidad de un producto farmacéutico que garantizan la calidad.

0% del valor real – con al menos un 90% de probabilidad – determinado con 95% de confianza . Z  en un rango de A% a B% de la concentración nominal  con una precisión e incertidumbre tal que – el resultado caiga dentro de ± 1. Y. ATP (Analytical Target Profile) Ejemplo  El procedimiento debe ser capaz de cuantificar el analito en presencia de X.

Ciclo de vida de procedimientos analíticos 10 .

desarrollo del método y comprensión  Identificación e investigación de posibles variables analíticas – Evaluación de riesgos – Estudios de robustez – Estrategia de Control Analítico  Recopilación de conocimientos y preparación . Etapa 1 – Diseño del Procedimiento  De acuerdo con los requisitos del ATP  Selección de la técnica.

Etapa 2 – Calificación de Performance (PPQ)  Confirmación de que el procedimiento analítico. número de determinaciones  Procedimiento iterativo de desarrollo / optimización . durante la aplicación de rutina es capaz de generar datos consistentemente reproducibles (que cumplen con los requisitos del ATP) – Incluye transferencia analítica – Implementación de procedimientos farmacopeicos  Estudio de precisión para finalizar la estrategia de control analítico – por ejemplo.

por ejemplo. Etapa 3 – Verificación (continua) de Performance  Para proporcionar seguridad que el procedimiento analítico se mantiene en un estado de control a lo largo del ciclo de vida  Monitoreo de rutina: programa para recopilar y procesar datos relacionados con la performance del procedimiento. – a partir repeticiones de análisis de estándares o muestras – análisis de tendencia de datos de aptitud del sistema – estudios de precisión .

fuera de del espacio de diseño) . aplicar – Etapa 3 (si es dentro del espacio de diseño) – Etapa 2 (por ejemplo. transferencia) – Etapa 1 (por ejemplo. Mejora continua (Cambios)  Evaluación de riesgos para evaluar – Impacto del cambio – Acciones necesarias para la continuación de una adecuada performance  En consecuencia.

” “El capítulo Validación de Procedimientos Analíticos <1225> proporciona una guía general sobre los principios de validación. <1200> Requisitos para la validación de procedimientos farmacopeicos “En este capítulo se presenta información general sobre los medios para determinar la aceptabilidad de los datos obtenidos durante la validación de un procedimiento. Este capítulo proporciona un enfoque sistemático y criterios que permiten evaluar los datos de validación.” 15 . pero no proporciona un medio para evaluar la aceptabilidad de los datos de una manera estandarizada.

5 para cada impureza  Rango: – 6 o más soluciones estándar replicación al 80%. Valoración de fármacos y excipientes  Precisión y exactitud: – 6 o más soluciones estándar replicadas – Precisión: determinar el % RSD de las soluciones estándar – Exactitud: media del contenido en porcentaje de las soluciones estándar  Especificidad: – Solución estándar y Solución estándar contaminada – Criterios de aceptación: Resolución: No menor a 1. 100%.95 para cada nivel de concentración (según el estudio de Precisión/Exactitud . 110%. y 120% – Criterios de aceptación: Probabilidad de aprobación no menor de 0. 90%.

4 0.60 0. 98%-102% limits.95 1. True Value = 100.00 0. 98%-102% Bias-%CV Tradefoff.00 Bias .80 1.2 0 0.80 2.8 %CV 0.40 1.00 1.20 1.2 1 0.20 0. Estudio Exactitud-Precisión.60 1.6 0. Prob'y Passing 0.40 0.

30 Average 99.31 2 10 5727796.02 5735741 99.1752 SD 0.05 5758804.15328 0. Ejemplo %Assay = (Sample area/Standard area) * (Standard weight/Sample weight)* potency Wt.70 %Bias -0.38 3 10.43 .5 99.12 99.42 6 10 5703348 98.48 -0.04 5752345 99.88 -0.95 95% CI 99. taken Average of 2 %Assay Preparations (mg) injections content 1 10.15221 0.5 99.18% %RSD 0.40 4 10 5725816.52 0.43 0.34 5 10.5 99.

20 0. 98%-102% Bias-%CV Tradefoff. Estudio Exactitud-Precisión.95 1.8 %CV 0.80 2. 98%-102% limits.40 1. True Value = 100.60 0.00 1.60 1.2 1 0.80 1.00 Bias .2 0 0.00 0.40 0.6 0. Prob'y Passing 0.20 1.4 0.

RSD% anterior) – Criterio de aceptación: el valor medio de la segunda muestra debe pasar la prueba de límite 20 .1505%  Detectabilidad: – Cinco inyecciones de una muestra contaminada al límite y una muestra contaminada al (limite . dos inyecciones por muestra – Cálculo y criterios de aceptación: %RSD </= C-0. Impurezas –Prueba de límite  Precisión: – Seis pesadas independientes contaminadas al límite.

1505% 21 . dos inyecciones por muestra – Cálculo y criterios de aceptación: %RSD </= C-0. Impurezas –Prueba cuantitativa  Precisión: – Seis pesadas independientes contaminadas al límite.1505%  Fortaleza (Ruggedness): – Precisión/Exactitud durante 3 días – Criterio de aceptación: %RSD no más de 2C-0.

 Especificidad: – Resolución de >/= 1. 75%. 100%.1%. 125% y 150% del límite para cada impureza especificada – Criterios de aceptación: Recuperación para una impureza 0.5 22 . 97% -103%. Impurezas –Prueba cuantitativa  Exactitud: – Seis soluciones independientes contaminadas al 50%.

Dennis Sandell. Charles Y Tan. Harry Yang PF39(3) – Confirmation of Analytical Method Calibration Linearity: Practical Application by David LeBlond. Charles Y Tan. Harry Yang PF39(3). <1210> Herramientas estadísticas para la validación de procedimientos analíticos • Complementa el capítulo <1225> • El borrador no está disponeble aún • Tres artículos en el PF 39 (4 y 5) introducen los conceptos básicos: – Confirmation of Analytical Method Calibration Linearity by David LeBlond. David J LeBlond. – Statistical Methods for Validation of Procedure Accuracy and Precision by Richard K Burdick. Harry Yang PF39(5) .

Such alternative procedures and methods shall be validated as described in the general chapter Validation of Compendial Procedures <1225 > and must be shown to give equivalent or better results. selectivity. . sensitivity. or adaptability to automation or computerized data reduction.NF 27 General Notices: Alternative methods and/or procedures may be used if they provide advantages in terms of accuracy. or in other special circumstances. precision. Uso de procedimientos alternativos en USP USP 32 .

PF35(3). equivalent or better approaches for alternatives to official compendial procedures by W. 2009 . Hauck et al. “Equivalente o mejor” Opción Denominación Demostración Comparación Número de con el características procedimiento consideradas oficial Procedimiento 1 Acceptable No Muchas aceptable Equivalencia de Equivalent e o 2 Sí Muchas desempeño Mejor Equivalencia de Sí 3 Equivalente Una resultados Sí Equivalencia de 4 Equivalente Una decisión Acceptable.

[PF39(2)] – <857> Ultraviolet-visible spectroscopy [PF39(2)] 26 .  Derived from <851>: – <852> Atomic absorption [PF39(2)] – <853> Fluorescence spectroscopy [PF39(1)] – <854> Mid-infrared spectroscopy. Requisitos de validación en otros capítulos  <233> Elemental Impurities – Procedures – Any alternative procedure that has been validated and meets the acceptance criteria that follow is considered to be equivalent to the compendial procedures for the purposes of this test.