Capítulo 9 - Ativação dos Linfócitos T

Introdução
O objetivo da ativação das células T é gerar, a partir de um pequeno pool de linfócitos
virgens (naive) com receptores pré-determinados para qualquer antígeno, um grande número
de células efetoras funcionais capazes de eliminar esse antígeno assim como de uma
população de células de memória que durem por períodos longos, sendo capazes de reagir
rapidamente contra um antígeno caso ele seja reintroduzido. Característica fundamental da
célula T = é altamente específica em relação ao antígeno que provoca a resposta.

Revisão da ativação dos Linfócitos T
A ativação inicial dos linfócitos T virgens ocorre principalmente nos órgãos linfoides
secundários, pelos quais essas células normalmente circulam e onde podem encontrar os
antígenos apresentados pelas células dendríticas maduras.

Ativação das células
T virgens e efetoras pelo
antígeno. Os antígenos que
são transportados pelas
células dendríticas para os
gânglios linfáticos são
reconhecidos pelos linfócitos
T virgens que recirculam
através desses órgãos
linfoides secundários. As
células T são induzidas a se
diferenciar em efetoras e de memória, podendo permanecer nos órgãos linfoides ou migrar
para tecidos não linfoides. Nos locais de infecção, as células efetoras são novamente ativadas
pelos antígenos e executam suas várias funções como a ativação do macrófago.

O reconhecimento do antígeno e outros estímulos ativadores induzem várias
respostas: a secreção de citocinas nas células T; a proliferação dos linfócitos específicos ao
antígeno, levando ao aumento nos números de clones de células específicos ao antígeno
(chamada de expansão clonal); e a diferenciação das células virgens em linfócitos efetores e
de memória.

As células T efetoras reconhecem os antígenos nos órgãos linfoides ou nos tecidos
não linfoides periféricos e são induzidas a cumprir funções responsáveis pela eliminação dos
microrganismos e, nos estados patológicos, pela inflamação e o dano ao tecido.

As células T CD4 são importantíssimas no que diz respeito à ativação do sistema
imune. Isso acontece porque elas norteiam o padrão de resposta imune, ou seja, norteiam a
atividade de muitas outras células da resposta imune. As citocinas produzidas por tais células

LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE

eles podem responder apenas aos antígenos proteicos ou os agentes químicos ligados às proteínas. 2º) Processo de ativação dos linfócitos (transdução de sinais. que secretam diferentes citocinas. os linfócitos T auxiliares vão se tornar subtipos diferentes de células efetoras. Além dos peptídeos reconhecidos pelo TCR que são exibidos pelas moléculas de MHC. Uma vez que os linfócitos T CD4+ e CD8+ reconhecem os complexos de peptídeos MHC exibidos pelas APCs. Sem essas citocinas. várias outras proteínas de superfície da célula T (moléculas de adesão e coestimuladores) participam do processo de ativação da célula T.são extremamente importantes para a ativação de linfócitos T CD8. de linfócitos B e da resposta imune inata. a resposta imune simplesmente não acontece. Dependendo do antígeno e da forma de ativação. Fases da Resposta das Células T 1º) Reconhecimento de antígenos apresentados pelas APC (via MHC). um indivíduo que apresenta defeito na atividade de células T CD4 tem praticamente toda a sua resposta imune comprometida. fazendo com que ela se LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE . Assim. A ativação das células T CD4 depende de APCs e de citocinas presentes no local da apresentação. ativação de fatores de transcrição e produção de citocinas) 3º) Expansão clonal (o mesmo clone prolifera-se): A célula ativada passa a produzir grande quantidade de IL-2. ativação de vias bioquímicas. que passa a agir sobre a própria célula. as quais vão nortear a capacidade do organismo de responder ao antígeno.

Essa diferenciação depende da forma como a célula T foi ativada.: A droga CTLA-4-Ig. OBS. a célula com especificidade para determinado antígeno passa de uma a milhões. onde há uma segunda apresentação de antígenos pelas APC. formada pelo domínio extracelular do CTLA-4 e pela porção Fc da IgG. Assim. bloqueando sua interação com o CD28. Coestimuladores A ativação dos linfócitos T depende do reconhecimento do complexo peptídeo-MHC exibido pelas APC (1º sinal) e também de sinais fornecidos por moléculas coestimuladoras das APC (2º sinal). 4º) Diferenciação: Diferentes estímulos fazem com que as células T ativadas passem a produzir citocinas diferentes. a ativação dos linfócitos. Na ausência de coestimuladores. que atuam para erradicar o patógeno. se liga às moléculas B7.B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86). LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE . etc. incentivando a ativação das células T naive. se diferenciando em subgrupos TH1. É usada para o tratamento de artrite reumatóide. ativando ainda mais as células T. que são expressas nas APC ativadas (células dendríticas. macrófagos e linfócitos B) e se ligam ao receptor de superfície CD28. as células T não respondem aos antígenos e entram em um estado de anergia (não responsividade). o que ocorre no caso de reconhecimento de antígenos próprios. 4º) As células efetoras podem migrar para o local de infecção. Essas moléculas também podem se ligar ao receptor CTLA-4. inibindo. Essas moléculas coestimuladoras atuam juntamente com os antígenos para estimular as células T. assim. TH2.prolifere. TH17. específicas. os quais não induzem a produção de coestimuladores. que gera sinais inibitórios e está envolvido no fenômeno da auto-tolerância. Existem várias moléculas coestimuladoras: .

que começa a ser expressa nas células dendríticas em uma segunda etapa de ativação (quando a célula T ativa um pouco mais a célula dendrítica).: O CD28 é expressado em mais de 90% das células T CD4+ e 50% das células T CD8+ em humanos.: As moléculas coestimuladoras fornecem sinais de sobrevivência (produção de fatores anti-apoptóticos) e ativação. citocinas e receptores da citocina. formando uma alça de retroalimentação positiva. levando à maior ativação. O acoplamento do CD28 induz vias de sinalização que fornecem ou trabalham juntas com os sinais disparados via TCR para estimular a expressão das proteínas de sobrevivência. A indução de coestimuladores pelos patógenos e pelas citocinas do sistema imune natural promove as respostas das células T aos agentes infecciosos. reguladores negativos das células T. Estimulam a produção e secreção de IL-2 e ciclina. LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE . por exemplo. proliferação e diferenciação. Obs.: As células dendríticas são as APCs que expressam os maiores níveis de coestimulares e devido a isso. Exemplos são o hidróxido de alumínio e o óleo vegetal. No caso de uma vacina contra uma bactéria extracelular. e existem adjuvantes que levam sempre a uma resposta TH1. O aumento das moléculas coestimuladoras repercute na atividade da célula T CD4. são os estimuladores mais potentes das células T virgens. OBS. Elas se ligam à PD1 presente no linfócito T.Molécula de CD40. Essas moléculas se ligam ao ligante de CD40 presente nos linfócitos T e essa interação gera sinais que aumentam a expressão dos coestimuladores B7. Existem adjuvantes que fazem com que a vacina induza uma resposta mais TH2. Esses eventos de diferenciação podem ser secundários à expansão clonal elevada e também podem envolver a produção elevada de vários fatores de transcrição. PDL1 e PDL2 presentes nas APCs são moléculas coinibidoras. Mecanismos de estimulação da célula T pelo CD28. o que provoca proliferação. . São muito importantes para a efetividade das vacinas. Essa é uma excelente ilustração da função das respostas imunes inatas para amplificar a imunidade adaptativa. é importante que haja resposta TH1. para promover a proliferação das células e induzir a diferenciação em células efetoras e de memória. OBS. inibindo sua ativação. Atenção! Adjuvantes são moléculas que levam ao aumento das moléculas coestimuladoras por provocar um processo inflamatório muito intenso.

A proteína CD69 se liga e reduz a expressão do receptor 1 de esfingosina 1 fosfato (S1PR1 – receptor que media a saída das células T dos órgãos linfoides). Depois da divisão celular. a expressão reduzida do CD69 diminui. há aumento da expressão de moléculas de superfície. CTLA- 4 (24 a 48h após a ativação) e receptores de quimiocinas. por exemplo. ligante de CD40. persistência do ag e adjuvante. a CD69. LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE . permitindo assim que as células efetoras e de memória podem sair dos órgãos linfoides. as células T ativadas então voltam a expressar altos níveis de S1PR1. como. a dose e a persistência do antígeno e também conforme o adjuvante. Outras moléculas cuja expressão é aumentada são: receptor de IL-2 (CD25). Esse aumento da expressão de moléculas de superfície varia conforme a natureza. Ativação Quando ocorre ativação das células T. Há também aumento da produção de IL-2. Varia conforme a natureza. dose. Essa atuação da CD69 faz com que as células T ativadas fiquem retidas nos órgãos linfoides tempo suficiente para se proliferarem e se diferenciarem.

Ligante do CD40 (CD40L. LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE . As células T virgens são ativadas pelos complexos peptídeos-MHC nas APC ativadas. A expressão do CD40L permite que as células T ativadas mediam sua principal função de efetora. fornecendo assim um mecanismo de alça de retroalimentação positiva par amplificar as respostas da célula T. Função do CD40 na ativação da célula T. CD154): Depois da ativação. que é ajudar os macrófagos e células B. O CD40L acopla o CD40 nas APC e pode estimular a expressão das moléculas B7 e a secreção de citocinas que ativam as células T. as células T expressam altos níveis de ligantes para o CD40. Além disso. O CD40L nas células T torna as APC mais eficientes em ativar a célula T. o CD40L nas células T ativa as células dendríticas para que se tornem APC melhores. O reconhecimento do antígeno pelas células T junto com a coestimulação induz a expressão do ligante do CD40 (CD40L) nas células T ativadas.

A citocina mais importante produzida pelas células T logo após a sua ativação é a interleucina 2 (IL-2). IL-2: É um fator de crescimento. As células que reconhecem o antígeno produzem a IL-2 e também respondem a ela preferencialmente. não há geração de sinais para sobrevivência. que suprimem as respostas imunes contra os autoantígenos e antígenos estranhos. A porção α faz o reconhecimento do IL-2. Nessas respostas. Ações Biológicas da IL-2. β e γ. A IL-2 também mantém as células T reguladoras funcionais e. Funções da IL-2: estimula a sobrevivência. A porção β participa do reconhecimento e ajuda na transdução de sinais. responsáveis pela supressão da resposta imune. Expansão Clonal das Células T A proliferação da célula T em resposta ao reconhecimento do antígeno é mediada principalmente por uma combinação dos sinais do receptor do antígeno. estimulando a proliferação. É produzida principalmente por linfócitos T CD4+.: Uma mutação na cadeia γ comum faz com que não haja mais linfócitos. proliferação e a diferenciação das células T ativadas pelo antígeno. A porção γ comum (assim chamada por ser compartilhada por vários receptores de citocinas) aumenta a afinidade por IL-2 e leva à ativação completa da transdução do sinal. principalmente a IL-2. A IL-2 tem ação autócrina ou parácrina. portanto. Também estimula a produção de citocinas efetoras. sobrevivência (estimula produção de proteínas anti-apoptóticas) e diferenciação para linfócitos T. aumenta a produção de citocinas efetoras tais como IFN-γ e IL-4 pelas células T. agindo como um fator de crescimento autócrino. principalmente as células T CD4+ auxiliares. coestimuladores e fatores de crescimento autócrinos. controla as respostas imunes. É necessária para a sobrevivência e o funcionamento das células T reguladoras. Pois sem o receptor de IL-2. as principais fontes de citocinas são as células T. OBS. garantindo que as LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE . Seu receptor é formado por três cadeias associadas: α. A IL-2 estimula a sobrevivência e proliferação dos linfócitos T. Também garante a manutenção de linfócitos T reguladores. As citocinas executam funções críticas nas respostas imunes adaptativas.

a grande expansão da população específica ao antígeno. Diferenciação das Células T CD4+ em Células Efetoras TH1. bem como em tipos distintos de doenças imunológicas. Isso ocorre devido às diferenças de suas funções efetoras: cada célula T CD8+ mata uma célula alvo. não se proliferam. Estes últimos fazem com que as células T produzam citocinas específicas. OBS. grande número de células necessárias para eliminar o antígeno. que cria de um pequeno pool de linfócitos virgens específicos para o antígeno. macrófagos e células dendríticas).: Quando há ativação da resposta imune. que funcionam na defesa do hospedeiro contra diferentes tipos de agentes infecciosos e estão envolvidos em tipos diferentes de lesão aos tecidos nas patologias imunomediadas. TH2 e TH17. LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE . pode chegar a um grau de proliferação tal que uma em cada 3 ou uma em cada 10 células é uma célula T CD8+.células T específicas ao antígeno sejam as que mais proliferam. Enquanto as células T CD4+ virgens produzem Il-2 principalmente seguindo a sua ativação. É a proliferação. Existem 3 subtipos distintos de células T CD4+ chamados de TH1. levando a ativação de diferentes fatores de transcrição. Essa diferenciação depende de citocinas que atuam sobre as células T ativadas. portanto. as células efetoras são capazes de produzir um grande número e uma variedade de citocinas que possuem atividades biológicas diversificadas. O resultado dessa proliferação é a expansão clonal. As células T CD8+ têm expansão clonal muito maior do que as células T CD4+. As células T não específicas não são ativadas e. As células T CD4+ consistem em subtipos de células efetoras que produzem conjuntos distintos de citocinas. que provocam reações bastante diferentes e estão envolvidas na defesa do hospedeiro contra diferentes microrganismos. enquanto uma célula T CD4+ produz citocinas que agem sobre várias células. TH2 e TH17 As células efetoras da linhagem CD4+ são caracterizadas pela sua capacidade de expressar moléculas de superfície e secretar citocinas que ativam outras células (linfócitos B.

LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE . células dendríticas e macrófagos) e por outras células imunes (como as células NK. As citocinas que induzem o desenvolvimento do subtipo de célula T CD4+ são produzidas pelas APCs (principalmente. basófilos e mastócitos) presentes no local da resposta imune.

o IFN-γ inibe a diferenciação das células T virgens nos subtipos TH2 e TH17. O INF-γ ativa o fator de transcrição STAT1. A diferenciação das células T CD4+ ativadas por antígeno em efetoras TH1 é estimulada por muitas bactérias intracelulares e por alguns parasitas (Leishmania). promovendo assim a polarização da resposta imune em uma direção. A IL-12 contribui para o comprometimento do TH1 ao se ligar a receptores nas células T CD4+ estimuladas por antígeno e ativar o fator de transcrição STAT4.: Geralmente a resposta TH1 é induzida por microorganismos intracelulares. Estes fatores fazem com que a célula sempre produza as citocinas interferon γ e TNF. elas secretam o IFN-γ. estes atuam sobre as células T. provocando ativação do fator de transcrição STAT4 STAT1 e T-bet. o qual por sua vez. O T-bet promove a produção de INF-γ. ativa macrófagos e provoca produção de IgG. A capacidade do INF-γ em estimular a expressão de T-bet e a capacidade do T-bet em fortalecer a transcrição do INF-γ. Além disso. configuram uma alça de amplificação positiva que induz a diferenciação das células T em direção do fenótipo TH1. O interferon amplifica a própria resposta TH1. STAT1 e STAT4. amplifica fortemente o padrão induzido. Quando microrganismos levam a APC a produzir IL-12 e as células Nk a produzir interferon. portanto. O INF-γ e IL-12 estimulam a diferenciação do TH1 ativando os fatores de transcrição T-bet. que promove mais diferenciação do TH1 e. macrófagos e células NK. OBS. Uma vez que as células TH1 se desenvolveram. o que intensifica ainda mais a produção de INF-γ. TH1: A diferenciação do fenótipo TH1 é induzida principalmente pelas citocinas IL- 12 e IFN-γ e ocorrem em reposta aos microrganismos que ativam as células dendríticas. estimula a expressão de T-bet. LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE .

que provocam produção das citocinas IL-4. As células TH2 levam à produção de IgE e à ativação de mastócitos e eosinófilos. que amplifica a ativação dessas células. fazendo com que haja manutenção desse padrão de resposta imune. A IL-4 leva à ativação dos fatores de transcrição STAT6 e GATA-3. TH2: A diferenciação neste tipo é induzida por IL-4. produzidas por algumas células em caso de infecção por helmintos ou processos alérgicos. As células T CD4 são induzidas a se diferenciar em TH17 pela IL-6 e pelo TGFβ. IL-5e IL-13. As células TH17 produzem IL-21. As células TH17 produzem IL-17 e IL-22. que ativam os fatores de transcrição STAT3 e RORγt. TH17: O desenvolvimento das células TH17 é estimulado por citocinas pró- inflamatórias produzidas em resposta a bactérias e fungos. A IL-4 amplifica a própria resposta TH2. LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE .

sem célula T CD4. Suas citocinas inibem os outros tipos de célula T. não tem produção de IL-4. portanto. o IgE induz a degranulação. a resposta seja mais intensa. que. Pode ser que a cada exposição. Alergia Durante a fase de ativação das células T. O processo alérgico envolve a degranulação de mastócitos. T reguladoras: Produzem citocinas antiinflamatórias e. OBS. não tem produção de IgE e não tem alergia.: Na primeira vez em que há contato. assim. O IgE fica ligado por longos períodos. O IL-4 produzido na resposta TH2 ativa linfócitos B a produz IgE. Uma pessoa que produz interferon e TNF não tem alergia. não tem manifestação alérgica. elas se diferenciam e passam a produzir apenas IL-4 IL-5 e IL-13. que se liga ao mastócito. Quando há nova exposição ao antígeno. citocinas que fazem com que a pessoa tenha alergia. mais o anticorpo ganha afinidade pelo antígeno. têm função de modulação da resposta imune. LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE . devido à maturação de afinidade: quanto mais tem resposta de linfócitos B dependente de linfócitos T. Vemos.

por ativar mais ainda as APC (através do CD40). Propriedades das Células T de Memória Há duas teorias a respeito da geração das células de memória. as células T CD4+ tornam as mesmas mais eficazes para induzir a diferenciação das CD8+. Modelo linear: Uma APC ativa uma célula T. os quais são fornecidos pelas células T CD4+. ao sofrerem proliferação. LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE . No primeiro caso. sendo que algumas destas se tornam de memória. quanto indiretamente. as citocinas produzidas pelos linfócitos T CD4+ estimulam a ativação e a diferenciação das células T CD8+. No segundo caso. formam algumas células efetoras e algumas células de memória. Diferenciação das Células T CD8+ em Linfócitos T Citotóxicos As células T CD8+ também são ativadas por reconhecimento do complexo peptídeo- MHC e por segundos sinais. Modelo de diferenciação amplificada: As células T virgens. Há formação de células T efetoras. As células T CD4+ ajudam na ativação da célula T CD8+ tanto diretamente.

As células de memória sobrevivem por longo tempo em estado de quiescência após a eliminação do antígeno. A manutenção de células de memória depende de citocinas. que se localizam nos gânglios linfáticos e não apresentam função efetora. O número de células de memória específicas para um antígeno é bem maior do que o número de células virgens específicas para o mesmo antígeno. À ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T CD8 E À MAXIMIZAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE INATA!!! LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE . onde realizam suas funções efetoras. LEVANDO À PRODUÇÃO DE ANTICORPOS. mas não do reconhecimento de antígenos. e células de memória periférica (ou efetoras). Elas são classificadas em: células de memória central. Isso ocorre porque elas apresentam níveis elevados de proteínas anti- apoptóticas e também porque são capazes de se auto renovar. que se dirigem aos sítios periféricos. Outra propriedade das células de memória é a sua capacidade de montar respostas melhores e mais rápidas aos antígenos. SÃO AS CITOCINAS PRODUZIDAS PELAS CÉLULAS T CD4 QUE NORTEIAM TODA A RESPOSTA IMUNE.