Sari Kepustakaan ACC Supervisor Telah Dibacakan

(24/1/2017)
Divisi Pulmonologi Alergi
Imunologi
Dep. Ilmu Penyakit Dalam FK USU
Dr. Zuhrial Zubir Sp.PD-KAI
RSUP HAM / RSUD Pirngadi Medan

WEGENER GRANULOMATOSIS
Heri Gunawan, Zuhrial Zubir

Divisi Pulmonologi Alergi Imunologi
Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU
RSUP H. Adam Malik Medan/RSUD Pirngadi Medan

PENDAHULUAN

Granulomatosis Wegener (WG/Granulomatosis dengan Poliangitis [GPA]) adalah
penyakit peradangan sistemik idiopatik yang ditandai dengan peradangan dan nekrosis
granulomatosa serta vaskulitis pembuluh darah kecil dari saluran pernapasan atas dan bawah
dan ginjal, meskipun, organ dan jaringan lain dapat juga dipengaruhi.

Manifestasi klinis dari WG biasanya terbatas pada saluran pernapasan bagian atas
dan/atau bawah meskipun sejumlah tanda-tanda klinis lainnya dapat timbul di tempat lain.
Paru-paru adalah organ yang sering terlibat dalam kasus ini dan penampakannya bervariasi
dari nodul asimtomatik sampai ke infiltrat paru dan perdarahan alveolar fulminan.
Keterlibatan ginjal yang paling sering terjadi berupa segmental necrotizing
glomerulonephritis, meskipun glomerulonefritis proliferatif terkadang dapat juga ditemukan.
Berbagai sistem organ lain yang mungkin terlibat pada kasus WG sangat luas. Keterlibatan
sistem muskuloskeletal dapat bermanifestasi sebagai mialgia, arthralgia dan radang sendi.
Lesi kulit dapat berupa purpura, ulkus, vesikel, papula dan nodul subkutan. Meskipun jarang,
keterlibatan jantung juga mungkin terjadi dalam bentuk perikarditis dan lesi pada katup.
Gejala neurologis dapat hadir dalam bentuk dari mononeuritis multipleks, neuropati, stroke,
kejang, serebritis atau meningitis. Gejala umum seperti demam dan malaise, juga bisa hadir.1

WG pertama kali dilaporkan oleh Friedreich Wegener pada tahun 1936,
menggabungkan kriteria baik klinis dan histopatologis untuk menggambarkan apa yang ia

1
percaya sebagai suatu sindroma yang unik dan khas. Kriteria histopatologi klasik termasuk
tiga fitur utama: lesi necrotizing granulomatosa pada saluran pernapasan atas atau bawah,
necrotizing vasculitis menyeluruh yang melibatkan arteri dan vena, dan glomerulonefritis.
Saat ini, manifestasi klinis dan histopatologis dari WG telah terdefinisikan dengan baik.
Namun, etiologi yang sebenarnya dari WG masih belum diketahui.8

Karena begitu luasnya spektrum gejala, organ yang terlibat dan tingkat keparahan
WG, maka perlu dibuat pembagian WG yang berpengaruh pada jenis terapi yang akan
digunakan. Klasifikasi WG yang digunakan saat ini berasal dari penelitian Wegener
Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) yang membagi WG ke dalam 2 kategori besar,
yaitu limited dan severe (berat).

Limited Wegener Granulomatosis
Kelompok ini menunjukkan WG tanpa adanya fitur penyakit yang menimbulkan
ancaman langsung ke salah satu organ vital (jantung, paru-paru, ginjal, darah, hati) atau
mengancam nyawa pasien. Kriteria secara lebih terperinci sebagai berikut:

 Pasien tidak memiliki cast Red Blood Cells (RBC) dalam urin.
 Jika hematuria hadir (tapi tidak ada cast RBC), kreatinin serum 1.4 mg/dL atau
kurang, dan tidak boleh ada bukti kenaikan tingkat kreatinin lebih dari 25% dari nilai
sebelumnya.
 Keterlibatan paru yang terbatas, seperti PO2 > 70 mmHg atau saturasi O2 dengan
oksimetri > 92%; perdarahan paru dapat diperlakukan sebagai limited disease asalkan
tidak ada bukti dari proses yang progresif.
 Tidak ada penyakit pada organ penting lainnya (misalnya: saluran gastrointestinal,
mata, sistem saraf pusat) yang bisa mengancam fungsi organ dan/atau hidup pasien

Severe Wegener Granulomatosis
Setiap pasien dengan WG yang penyakitnya tidak diklasifikasikan sebagai limited
masuk dalam klasifikasi penyakit berat.1,2,3,9

WG masih terdengar asing di kalangan praktisi kesehatan di Indonesia. Angka
kejadian kasus WG di Indonesia juga belum diketahui saat ini. Pengenalan dan pemahaman
yang baik terhadap kasus WG sangat penting untuk mengidentifikasi penderitanya. Tulisan
ini adalah review dari berbagai aspek klinis, etiologi dan aspek terapi dari WG, yang
bertujuan untuk menjadi bahan pembelajaran bagi para klinisi untuk lebih mengenal dan
memahami WG.

2
EPIDEMIOLOGI

Kasus Granulomatosis Wegener jarang terjadi. Prevalensi WG di seluruh dunia
diperkirakan 23,7-156,5 kasus per juta 1 jiwa dengan kejadian tahunan diperkirakan 3,0-14,4
kasus per 1 juta jiwa. Sejak publikasi kriteria klasifikasi oleh American College of
Rheumatology pada tahun 1990 dan juga publikasi nomenklatur vaskulitis oleh Chapel Hill
Consensus Conference pada tahun 1992, sejumlah studi epidemiologi telah dilakukan untuk
memperkirakan jumlah kejadian WG. Data yang didapatkan menunjukkan variasi geografis
terhadap frekuensi kejadian WG, mungkin disebabkan oleh perbedaan metode diagnostik.
Selain itu, banyak studi-studi epidemiologis ini bersifat retrospektif dan data hanya diambil
dari rumah sakit sehingga menyebabkan angka kejadian yang sebenarnya dari penyakit ini
menjadi rendah. Sebagian besar data epidemiologi WG berasal dari Eropa, dimana tingkat
kejadian tahunan WG adalah 3-14 kasus per juta. Tingkat prevalensi WG tertinggi di Eropa
diperkirakan 63 kasus per juta di Inggris dan 95 kasus per juta di Norwegia.

Wegener granulomatosis dapat terjadi pada kedua jenis kelamin dengan tingkat
kejadian yang hampir sama. WG biasanya menyerang orang berumur dewasa, meskipun
sejumlah kecil kasus juga dapat terjadi pada umur muda dan anak-anak. Usia rata-rata pasien
didiagnosis WG adalah antara 40 sampai 55 tahun.8,16

ETIOLOGI

Penanda patologis utama WG adalah vaskulitis pada pembuluh darah kecil hingga
sedang, nekrosis, dan peradangan granulomatosa, terutama di saluran pernafasan. Lesi
patologis awal yang berupa granuloma diyakini disebabkan oleh proses imun seluler. Paparan
lingkungan, termasuk di dalamnya infeksi saluran pernapasan, telah terbukti sebagai faktor
pemicu pembentukan granuloma. Kemungkinan adanya interaksi yang kompleks antara
faktor lingkungan dan faktor host dipercaya menjadi penyebab WG, banyak diantaranya
melibatkan genetik.

ANCA

3
Penemuan ANCA dalam neutrofil pada sebagian besar pasien dengan WG
mengarahkan kepada peran autoimunitas humoral. WG biasanya berhubungan dengan
kehadiran cytoplasmic ANCA (C-ANCA) yang spesifik terhadap antigen serin proteinase 3
(PR3-ANCA), yang disebut Wegener autoantigen. Pada kasus AAV lainnya, yaitu
polyangiitis mikroskopis, vaskulitis ginjal terbatas, dan sindrom Churg-Strauss (alergi angiitis
granulomatosa), lebih sering berhubungan dengan perinuklear ANCA (P-ANCA) yang
spesifik terhadap antigen myeloperoxidase (MPO-ANCA).

PR3-ANCA (C-ANCA) dipercaya memiliki peran patogenik pada kasus WG, karena
PR3-ANCA sangat terkait erat dengan penyakit, dimana lebih dari 90% dari pasien WG telah
dilaporkan memiliki ANCA positif selama penyakit aktif. Penelitian longitudinal telah
menunjukkan bahwa kekambuhan kadang-kadang didahului dengan kenaikan titer PR3-
ANCA, meskipun penelitian lain tidak bisa mengkonfirmasi hasil ini. Argumen lain untuk
peran patogenik dari PR3-ANCA berasal dari pengamatan terhadap persistensi ANCA setelah
induksi remisi pada pasien dengan WG berhubungan dengan kekambuhan. Selain itu,
efektivitas pengobatan dengan rituximab yang tinggi; sebuah agen penghambat produksi
antibodi; mendukung peran patogenik dari ANCA pada pasien dengan AAV.

Genetika
Biasanya, sebagian besar penyakit autoimun berkaitan dengan kecenderungan secara
genetik yang dikombinasikan dengan paparan faktor pemicu. Genotipe yang berhubungan
dengan WG meliputi:

 Memiliki kecacatan pada alel untuk alpha-1 antitrypsin.
 Memiliki polimorfisme tertentu dari CTLA-4 (sitotoksik T-limfosit antigen 4) yang
berperan dalam aktivasi T-sel.
 Memiliki alel PTPN22*620W, yang biasanya berhubungan dengan status positif
ANCA dan juga dengan aktivasi sel T.
 Memiliki alel DPB1*0401, yang berhubungan dengan penyakit berilium kronis,
sebuah penyakit granulomatosis.

Mikroba
Peran mikroba dalam patogenesis AAV juga telah dieksplorasi, meskipun mekanisme
tersebut belum bisa dijelaskan secara penuh. Bukti pertama untuk hal ini ditemukan oleh
Stegeman et al, yang mencatat bahwa ditemukannya Staphylococcus aureus di hidung
berkaitan dengan kekambuhan WG (risiko relatif, 9.0) dan pengobatan profilaksis dengan

4
trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMZ) dapat mengurangi kemungkinan kambuh
sebesar 60%.18

Faktor-faktor lain
Pekerjaan di bidang pertanian, alergi terhadap obat dan alergen-alergen lain di
sekitarnya, dan terpapar dengan bahan pelarut kimiawi atau silika berhubungan dengan
perkembangan penyakit WG.

PATOFISIOLOGI

Granuloma terbentuk dari sel epitel histiosit dan sering juga dijumpai sel raksasa. Sel
plasma, limfosit, neutrofil, dan eosinofil juga dijumpai. Peradangan dapat terjadi pada
jaringan dan pembuluh darah. Micronecrosis, biasanya didominasi oleh neutrofil terjadi pada
awal penyakit. Micronecrosis kemudian berkembang menjadi macronecrosis. Daerah pusat
nekrosis dikelilingi oleh sel-sel penanda inflamasi, seperti limfosit, sel plasma, makrofag, dan
sel raksasa.17

Pembentukan granuloma pada WG

GEJALA KLINIS

5
Wegener Granulomatosis dapat mempengaruhi sistem organ dengan spektrum yang
luas, walaupun sering kali penyakit ini hanya mempengaruhi sejumlah kecil organ.
Penampakan yang khas adalah keterlibatan dari saluran pernapasan atas, paru-paru dan ginjal.
Keterlibatan yang lebih jarang terjadi termasuk kulit, sistem saraf pusat, jantung, kelenjar
ludah, mata dan orbita, payudara, saluran pencernaan, limpa, kelenjar pituitari, kelenjar tiroid
dan saluran urogenital.

Wegener Granulomatosis memiliki spektrum gejala awal yang luas termasuk demam,
malaise, demam, sakit kepala, keringat malam, anoreksia, rhinorrhea persisten atau epifora,
sekret hidung yang purulen dan berdarah, ulkus pada mulut dan/atau hidung, sinusitis kronis,
sakit tenggorokan, sakit telinga, gangguan pendengaran, suara serak, stridor, disfonia, batuk,
dyspnoea, kehilangan penglihatan, pembesaran kelenjar ludah, arthritis, arthralgia, mialgia,
neuropati perifer, penurunan berat badan, nyeri perut, diare berdarah dan perdarahan per
vaginam.

Kemampuan klinisi untuk mengenali gejala-gejala WG penting untuk mencegah
terjadinya kasus-kasus WG yang tidak terdeteksi atau tidak terdiagnosis. Infeksi saluran nafas
berulang pada orang dewasa dapat menjadi indikator Wegener Granulomatosis. Berikut ini
akan dijabarkan gejala dan tanda Wegener Granulomatosis berdasarkan organ yang
terkena.14,16

Manifestasi Okular
Keterlibatan okular terjadi pada banyak pasien dalam bentuk seperti berikut ini:
 Konjungtivitis
 Episkleritis
 Uveitis
 Vaskulitis saraf optik
 Oklusi arteri retina
 Oklusi duktus nasolakrimal
 Proptosis

6
Proptosis dan episkleritis pada penderita WG

Manifestasi Telinga, Hidung, dan Tenggorokan
Gejala yang sering menyebabkan pasien untuk mencari perawatan medis biasanya
adalah gejala pada saluran pernapasan atas dan bawah. Sinusitis kronis merupakan keluhan
awal yang paling umum terjadi (67%). Sinusitis yang tidak respon terhadap pengobatan
konvensional sugestif mengarah ke WG. Rhinitis dan epistaksis terjadi pada 22% dan 11%
dari pasien dengan WG.

Deformitas hidung yang seperti pelana (Saddle Nose Deformity) sering terjadi. Otitis
media serosa dan gangguan pendengaran merupakan manifestasi WG pada beberapa pasien.
Massa pada trakea atau massa granulomatous subglottic dapat menyebabkan stridor dan
mengarah kepada gangguan pernapasan. Ulkus pada mulut dan tenggorokan juga dapat
terjadi.

Manifestasi WG pada rongga mulut dan tenggorokan. Tampak ulserasi luas di faring
dengan membran nekrosis

7
Manifestasi Paru
Keterlibatan paru dapat asimtomatik, onset perlahan, atau berat dan fulminan.
Manifestasi paru dapat berupa salah satu dari berikut ini:

 Infiltrat paru (71% dari pasien)
 Batuk (34%)
 Hemoptisis (18%)
 Rasa tidak nyaman di dada (8%)
 Sesak Nafas (7%)
 Perdarahan alveolar difus karena capillaritis alveolar (5% -45%)

Manifestasi Muskuloskeletal
Gejala muskuloskeletal umum terjadi. Arthralgia biasanya poliartikular dan simetris
pada sendi kecil dan besar. Arthritis juga dapat terjadi, dan biasanya mempengaruhi sendi-
sendi besar, tetapi jarang terjadi deformitas.

Manifestasi Ginjal
Keterlibatan ginjal terjadi pada 17% pasien WG pada saat diagnosis awal dan
biasanya tanpa gejala. Gagal ginjal terjadi pada 11% kasus. Keterlibatan ginjal bermanifestasi
sebagai crescentic necrotizing glomerulonephritis yang ditandai dengan dijumpai sel darah
merah pada pemeriksaan sedimen urin > 5 sel per bidang daya tinggi atau dijumpai
erythrocyte casts.

Manifestasi Sistem Saraf
Sistem saraf juga ikut terlibat pada banyak pasien. Keterlibatan sistem saraf perifer
dapat terjadi pada 67% kasus, biasanya pada perjalanan penyakit yang sudah lama.
Manifestasi pada sistem saraf perifer termasuk mononeuritis multipleks, polineuropati
sensorimotor, dan kelumpuhan saraf kranial. Manifestasi keterlibatan sistem saraf pusat
berupa vaskulitis dari pembuluh darah otak dan sumsum tulang belakang yang berukuran
kecil sampai sedang dan massa granulomatous yang melibatkan orbita, saraf optik, meninges
atau otak.4

Manifestasi Kulit
Manifestasi kulit muncul pada 45% kasus WG dan diakibatkan oleh vaskulitis.
Keterlibatan kulit dapat menyebabkan purpura yang teraba atau borok pada kulit.

8
Ulkus nekrosis pada penderita WG

Cutaneus Vasculitis

Manifestasi Jantung
Manifestasi dari keterlibatan jantung paling sering berupa perikarditis atau vaskulitis
koroner, tetapi miokarditis, endokarditis, granuomata pada sistem konduksi, dan keterlibatan
katup juga dapat terjadi. Necrotizing vasculitis dari pembuluh koroner dapat mengakibatkan
infark miokard atau kematian mendadak.

Perkiraan frekuensi keterlibatan jantung bervariasi. Dari studi di Amerika Utara
melaporkan sekitar 33,3% dari pasien WG menunjukkan keterlibatan jantung dan tidak ada
hubungan dengan tingkat kekambuhan atau kematian dini yang lebih tinggi. Sementara studi
di Eropa melaporkan keterlibatan jantung terjadi pada 46% pasien dengan WG yang dinilai
dengan pemeriksaan elektrokardiografi dan ekokardiografi, bersama dengan peningkatan
semua penyebab mortalitas kardiovaskular.

9
PEMERIKSAAN FISIK

Tanda-tanda di Kepala, Telinga, Mata, Hidung, dan Tenggorokan
Sinusitis dan penyakit pada mukosa hidung merupakan temuan yang paling umum.
Temuan mata berupa skleritis, episkleritis, keratitis, uveitis, dan konjungtivitis. Proptosis
mungkin menandakan massa granulomatous retrobulbar. Xanthelasma juga dilaporkan
ditemui pada penderita WG. Otitis media dan/atau kehilangan pendengaran dapat juga
ditemui. Sekret hidung yang purulen atau serosanguinus dapat ditemui. Kelainan hidung
berupa saddle deformity dapat hadir. Keterlibatan rongga mulut berupa "Strawberry Gingiva
Hyperplasia" jarang dijumpai.

Tanda-tanda klinis penyakit WG

Tanda-tanda di Paru-paru dan Sistem Pernapasan
Tanda-tanda pada paru/sistem pernapasan dapat meliputi:
 Atelektasis: dapat dijumpai dengan temuan pemeriksaan perkusi yang pekak, bunyi
nafas yang melemah, dan suara ronki pada auskultasi.
 Keterlibatan saluran pernapasan bagian bawah: hal ini bisa menimbulkan tanda-tanda
konsolidasi paru dan/atau efusi pleura
 Penyakit trakeobronkhial: dapat bermanifestasi sebagai suara serak, batuk, dyspnea,
stridor, dan mengi.
 Stenosis subglottic atau trakea: dapat bermanifestasi sebagai stridor. Stenosis dapat
berakibat fatal jika tidak diobati.
 Hemoptisis: dapat diakibatkan oleh lesi parenkim paru yang berlubang, atau
bronkiektasis.

10
Tanda-tanda Pada Kulit
Temuan kulit sering sekali bervariasi dan tidak spesifik dan biasanya mempengaruhi
ekstremitas bawah. Purpura yang teraba, papula, nodul subkutan, dan ulserasi merupakan
temuan yang paling sering muncul. Ulserasi dapat menyerupai pioderma gangrenosum.
Petechiae, vesikel, pustula, bula hemoragik, livedo reticularis, nekrosis digital, dan ulkus
genital menyerupai karsinoma sel skuamosa juga bisa ditemui pada kasus WG.

Kiri: lesi papul nekrosis dan purpura. Kanan: Livedo reticularis.

Tanda-tanda Tambahan
Gejala lain mungkin terjadi seperti berikut ini:

 Gejala umum: Pasien dapat mengalami demam dan tampak sakit
 Jantung: dapat dijumpai pericardial rub dengan perikarditis
 Gastrointestinal: Nyeri perut dapat hadir dengan vaskulitis splanchnic
 Muskuloskeletal: arthritis sendi besar dan menengah; arthralgia sendi-sendi kecil dan
menengah yang biasanya simetris.
 Neurologis: Pemeriksaan sistem saraf dapat dijumpai mononeuritis multipleks,
polineuropati, atau kelumpuhan saraf kranial.

DIAGNOSIS

Pertimbangan Pendekatan

11
Pemeriksaan laboratorium rutin tidak spesifik untuk mendiagnosa granulomatosis
dengan polyangiitis. Peningkatan nitrogen urea darah (BUN) dan kreatinin mungkin
merupakan tanda-tanda keterlibatan ginjal. Hipoalbuminemia dapat juga ditemui. Kadar
komplemen serum berada dalam kisaran normal atau meningkat.

Anemia normokromik normositik hadir pada 50% pasien. Pemeriksaan pulasan darah
perifer dapat menunjukkan schistocytes dan burr cells. Leukositosis juga sering dijumpai,
dengan dominasi neutrofil. Eosinofilia bukan merupakan fitur dari WG melainkan lebih
mengarah kepada allergic granulomatous angiitis (sindrom Churg-Strauss).

Tingkat laju endap darah (LED) westergen dan jumlah protein C-reaktif (CRP)
meningkat pada 90% pasien dengan penyakit yang aktif dan multi-organ. Hal tersebut bisa
dijadikan prediksi terhadap respons pengobatan yang menurun.

Pada pasien dengan keterlibatan ginjal, pemeriksaan urine mungkin menunjukkan
proteinuria yang bervariasi dari non nephrotic-range sampai ke nephrotic-range, hematuria
mikroskopik, dan adanya cast sel darah merah (RBC) yang konsisten dengan
glomerulonefritis yang mendasarinya.

Faktor reumatoid positif dalam titer rendah pada dua pertiga pasien, sedangkan
antibodi antinuclear positif pada 10-20% pasien. Hipergammaglobulinemia dapat juga
dijumpai. Apakah pemeriksaan histopatologi jaringan selalu diperlukan untuk menegakkan
diagnosa WG masih kontroversial. Karena terapi untuk WG yang berat memiliki efek
samping yang banyak, pemeriksaan histopatologi jaringan dianjurkan jika lokasi biopsi
tersedia dan mudah dicapai, asalkan pasien mengerti risiko dari prosedur yang akan
dilakukan.5

Kriteria Diagnosis Klinis
Untuk memudahkan diagnosa WG pada praktek klinis, American College of
Rheumatology telah membuat suatu kriteria diagnostik seperti di bawah ini. Jika memenuhi
minimal 2 kriteria atau lebih, maka tingkat sensitivitasnya 88,2% dan tingkat spesifisitasnya
sebesar 92%.19

12
Kriteria Diagnosis WG

Deteksi ANCA
Antibodi Antineutrophil sitoplasma (ANCAs) dapat dideteksi dengan menggunakan
tes serologi. Ada 2 jenis tes yang sering digunakan, yaitu imunofluoresensi (IF) dan enzim
immunoassay. Diketahui ada 3 jenis pola IF, yaitu: C-ANCA (antibodi sitoplasma), P-ANCA
(antibodi perinuklear), dan atipikal ANCA.

Pola imunofluoresensi C-ANCA (kiri) dan P-ANCA (kanan)

Pemeriksaan imunofluoresens merupakan uji ANCA kualitatif. Enzyme-Linked
Immunosorbent Assay (ELISA) memberikan sasaran antigen-spesifik terhadap ANCA (yaitu
Anti-PR3 dan anti-myeloperoxidase [MPO]) dan harus digunakan untuk mengkonfirmasi
hasil dari pemeriksaan imunofluoresens. Menggabungkan pemeriksaan IF dengan ELISA
meningkatkan sensitivitas dan spesifisitas diagnosis AAV (ANCA-Associated Vasculitis)
menjadi masing-masing 96% dan 98,5%. Hanya pemeriksaan ANCAs yang diarahkan
terhadap antigen PR3 atau MPO yang berkaitan dengan sindrom vaskulitis primer.13

13
Pemeriksaan C-ANCA yang ditujukan terhadap PR3 merupakan yang paling spesifik
untuk WG. Menurut percobaan WGET, pemeriksaan imunofluoresens menunjukkan hasil
positif C-ANCA pada 88% dari semua pasien dengan WG. Pemeriksaan imunofluoresens
menunjukkan positif C-ANCA pada 87% pasien dengan penyakit berat dan 90% pada pasien
dengan limited disease. Dengan menggunakan kombinasi pemeriksaan IF dan ELISA, ANCA
terdeteksi pada hampir 100% dari pasien dengan WG aktif dan menyeluruh.

Beberapa pasien dengan WG menunjukkan hasil P-ANCA spesifik untuk MPO.
Analisis dari penelitian kohort WGET menunjukkan bahwa pemeriksaan IF menunjukkan
hasil positif P-ANCA pada 13% dari pasien dengan penyakit yang berat dan 10% pada pasien
dengan limited disease. Beberapa pasien dengan WG menunjukkan ANCA-negatif, meskipun
jumlahnya sangat kecil.

Peningkatan titer C-ANCA menunjukkan kemungkinan relaps pada beberapa pasien
dengan WG, tetapi hubungan ini tidak begitu signifikan. Dengan demikian, pasien dengan
peningkatan titer ANCA tidak boleh diobati dengan obat sitotoksik dengan tidak adanya
tanda-tanda, gejala, atau bukti obyektif lainnya yang menunjukkan kambuh penyakit.6,11

Pertimbangan lebih lanjut dalam pengujian P-ANCA
Berbeda dengan WG, pola pewarnaan pemeriksaan IF indirect pada polyangiitis
mikroskopis dan angiitis granulomatosa alergi sering menunjukkan hasil perinuklear (P-
ANCA). Ini adalah fenomena artifactual yang terjadi selama proses fiksasi etanol neutrofil,
sehingga terjadi perpindahan dari protein bermuatan positif (misalnya, MPO, laktoferin,
lisozim, elastase, cathepsin G) dari sitoplasma ke wilayah nuklear. MPO adalah antigen yang
paling sering dijadikan sasaran autoantibodi pada kasus-kasus vaskulitis pembuluh darah
kecil.

Temuan positif pada tes P-ANCA juga dapat terjadi pada sejumlah penyakit lain yang
bukan merupakan vaskulitis pembuluh darah kecil, contohnya pada inflammatory bowel
disease, Kawasaki disease, polyarteritis nodosa, Felty syndrome, infeksi HIV dan
endokarditis. Karena variabilitas dari target antigen P-ANCA inilah maka tes antibodi yang
lebih spesifik sangat dianjurkan. Hasil tes P-ANCA positif harus digunakan untuk
mendiagnosa vaskulitis pembuluh kecil hanya bila digunakan bersamaan dengan titer
antimyeloperoxidase positif dan kecurigaan klinis yang tinggi.15

14
Jika digunakan dengan tepat, tes ANCA merupakan tes dengan derajat sensitivitas dan
spesifisitas yang tinggi. Namun, bila digunakan dengan cara yang salah, dapat menyebabkan
misdiagnosis yang mengakibatkan pengobatan yang tidak sesuai dengan menggunakan bahan
aktif yang berpotensi beracun. Hasil tes C-ANCA positif pada pasien dengan hanya sinusitis
memiliki probabilitas 7-16% benar mendiagnosis WG. Pada pasien dengan sinusitis, infiltrat
paru atau nodul, dan sedimen urin aktif dengan RBC cast, tes C-ANCA dengan hasil positif
memiliki probabilitas mendiagnosa WG dengan benar sebesar 98%.12

Radiografi dan CT Scanning
Temuan abnormal pada radiografi dada dijumpai pada dua pertiga kasus orang dewasa
dengan WG. Temuan radiologis yang paling umum adalah nodul dan massa yang tunggal atau
multipel. Nodul biasanya menyebar, dan sekitar 50% yang berkavitas.

Tampak gambaran nodul pada foto dada penderita WG

15
Tampak gambaran infiltrat luas dari foto dada penderita WG. Biopsi paru menunjukkan perdarahan
alveolar masif.

Opasitas alveolar yang difus karena Diffuse Alveolar Hemorrhage (DAH), atelektasis,
dan obstruktif pneumonia yang disebabkan oleh stenosis bronkus juga dapat dijumpai.
Temuan pada computed tomography (CT) scan dan CT (HRCT) scan resolusi tinggi termasuk
konsolidasi, patchy atau diffuse ground-glass opacities, atau keduanya. Temuan tambahan
pada pemeriksaan CT scan mencakup stenosis pada laring atau pada batang trakeobronkial,
penebalan dinding bronkus, bronkiektasis, penebalan pleura atau efusi, dan limfadenopati.

Kiri: CT-Scan dada penderita WG menunjukkan nodul berkavitas. Kanan: stenosis bronkus kiri.

Radiografi Sinus
Opasitas, kerusakan tulang, dan penebalan mukosa dapat ditemui, namun tanda-tanda
ini tidak spesifik untuk WG.

16
Tampak penebalan ekstensif sinus maksilaris dari seorang penderita WG

CT-Scan Sinus
CT scan sinus merupakan tes radiografi pilihan untuk mengevaluasi penyakit sinus.
Temuan abnormal pada potongan tipis CT scan sinus dijumpai pada lebih dari 90% orang
dewasa dengan WG.

Pengujian Faal Paru
Pada pasien yang cukup dewasa yang mampu untuk bekerjasama, pemeriksaan
spirometri, plethysmography, dan kapasitas difusi harus dilakukan sesegera mungkin untuk
mengidentifikasi kelainan dan mengukur kemampuan fungsi paru. Spirometri bisa
menunjukkan pola restriktif atau obstruktif, dan kapasitas difusi paru-paru untuk karbon
monoksida (DLCO) dapat menurun atau meningkat, seperti dalam kasus DAH. Pada orang
dewasa, penurunan aliran dan penurunan rasio volume ekspirasi paksa dalam 1 detik dengan
kapasitas vital paksa (FEV1/FVC) merupakan temuan yang paling umum ditemui pada
pemeriksaan tes fungsi paru. Infiltrat fokus dan interstitial dan lesi massa perifer
menyebabkan penurunan volume paru-paru.

Bronkoskopi
Pemeriksaan ini membantu dalam evaluasi perdarahan alveolar, infeksi, penyakit
saluran napas, dan lesi endobronkial. Biopsi transbronkial pada penyakit paru difus memiliki
hasil yang rendah untuk temuan diagnostik, mungkin disebabkan karena sifat geografis
peradangan granulomatosa.

Biopsi
Diagnosis WG umumnya dikonfirmasi dengan biopsi jaringan dari lokasi penyakit
yang aktif, dan biopsi ginjal dan paru-paru merupakan yang paling spesifik untuk WG.

17
Diagnosis jaringan mungkin tidak diperlukan jika gejala klinis meyakinkan dan situs untuk
biopsi tidak jelas atau akan terlalu invasif untuk mendapatkan jaringan biopsi. Misalnya,
temuan vaskulitis leukocytoclastic pada kasus nodul paru dan PR3-ANCA sudah cukup untuk
diagnosis WG.

Biopsi ginjal mungkin lebih mudah untuk dilakukan dibandingkan biopsi paru-paru
dan memiliki nilai diagnostik yang lebih besar. Lesi ginjal khas WG adalah segmental
crescentic necrotizing glomerulonephritis dengan atau tanpa penumpukan immunoglobulin
atau komplemen. Temuan biopsi ginjal tidak dapat digunakan untuk membedakan antara WG
dan poliarteritis mikroskopik.

Hasi biopsi ginjal penderita WG menunjukkan
necrotizing and crescentic glomerulonephritis (Silver stain)

Biopsi paru hanya dilakukan pada kasus WG yang tidak melibatkan ginjal dengan
cara open biopsy atau thoracoscopic biopsy. Biopsi dapat mengungkapkan seluruh spektrum
histologis WG yaitu vaskulitis dan granulomatous inflammation. Dalam keadaan perdarahan
paru, tindakan biopsi paru jauh lebih berisiko. Jika penyebab infiltrat baru tidak jelas,
bronkoskopi dapat digunakan untuk mengkonfirmasi keberadaan darah. Cairan lavage akan
berisi darah dan makrofag hemosiderin-laden. Pewarnaan dan kultur cairan lavage harus
dilakukan untuk menyingkirkan infeksi.

Biopsi jaringan saluran pernapasan atas (hidung, sinus, wilayah subglottic) sering
sekali hasilnya non-diagnostik, menunjukkan hanya peradangan akut dan kronis non-spesifik
pada hingga 50% dari sampel biopsi. Biopsi saluran pernafasan atas yang menunjukkan triad
patologis yang spesifik seperti granulomatous inflammation, vaskulitis, dan nekrosis hanya
ada pada sekitar 15% dari kasus. Namun, dalam konteks praktek klinis, dengan menemukan
hanya sebagian dari triad patologis yang spesifik pada biopsi saluran pernafasan atas dapat
digunakan untuk mendukung diagnosis WG. Biopsi saraf perifer dapat dipertimbangkan jika

18
tanda-tanda atau gejala seperti parestesia atau mononeuritis multipleks juga hadir. Sebuah
studi prospektif menemukan bahwa biopsi otot adalah metode yang aman untuk
mendiagnosis vaskulitis pembuluh darah kecil atau menengah, dengan sensitivitas 57%
secara keseluruhan, dan sensitivitas 75% pada pasien dengan neuropati perifer.

Temuan Histologi
Paru-Paru
Pemeriksaan histologis dari jaringan paru-paru dapat mengungkapkan triad klasik
nekrosis parenkim, vaskulitis, dan peradangan granulomatosa yang ditandai dengan infiltrasi
penanda peradangan seperti neutrofil, limfosit, sel plasma, histiosit, dan eosinofil.

Hasil biopsi jaringan paru-paru menunjukkan bukti peradangan dan vaskulitis

Vaskulitis pada paru-paru dapat mempengaruhi arteri, vena, dan kapiler dapat berupa
granulomatosa atau non-granulomatosa. Vaskulitis menyebabkan dinding pembuluh
mengalami nekrosis dengan infiltrasi neutrofil, yang berdegenerasi dan menjadi dikelilingi
oleh palisading histiocytes dan sel raksasa berinti banyak (multinucleated giant cells).

Ginjal
Segmental crescentic necrotizing glomerulonefritis pauci-immune biasanya dijumpai
pada biopsi jaringan ginjal. Kelainan histologis awal berupa perubahan trombotik dalam loop
kapiler glomerulus. Temuan peradangan granulomatosa dalam sampel biopsi ginjal relatif
jarang ditemui. Umumnya, vaskulitis tidak dijumpai dalam spesimen biopsi ginjal.

19
Hasil biopsi ginjal dari penderita WG ini menunjukkan
Focal Crescentic Glomerulonephritis

Kulit
Leukocytoclastic vasculitis paling sering ditemukan pada biopsi jaringan kulit.

TERAPI

Pertimbangan Pendekatan
Andalan pengobatan untuk granulomatosis dengan polyangiitis (Wegener
Granulomatosis) adalah kombinasi kortikosteroid dan agen sitotoksik. Pengobatan bertujuan
untuk mengobati manifestasi WG dengan tepat dan meminimalkan toksisitas jangka panjang
yang dapat terjadi pada pasien. WG yang tidak diterapi atau WG yang berat biasanya
mengarah kepada prognosis yang suram, hingga 90% dari pasien-pasien tersebut akan
meninggal dalam waktu 2 tahun, biasanya akibat gagal pernapasan atau gagal ginjal. Bahkan
WG yang tidak melibatkan ginjal memiliki tingkat kematian hingga 40%.

Perjalanan penyakit yang sebelumnya fatal ini mengalami perbaikan secara dramatis
dengan pengenalan siklofosfamid pada tahun 1970-an, yang diberikan dalam kombinasi
dengan kortikosteroid. Sekitar 90% pasien WG respon dengan terapi siklofosfamid dan
sekitar 75% mengalami remisi lengkap. Namun, sekitar 30%-50% dari pasien-pasien yang
awalnya respon tersebut ke depannya setidaknya akan mengalami satu episode kekambuhan
yang membutuhkan regimen terapi yang lain.

20
Secara umum, limited disease tidak memerlukan terapi agresif seperti halnya pada
penyakit yang berat. Selain itu, rekomendasi pengobatan untuk induksi remisi dan
pemeliharaan remisi juga berbeda.

Skema garis besar penatalaksanaan Wegener Granulomatosis dapat dilihat di gambar
di bawah ini.15

Skema penatalaksanaan WG

Induksi Remisi

Siklofosfamid
Penyakit WG dengan grade generalized atau severe umumnya membutuhkan terapi
agresif. Sejak diperkenalkan oleh Fauci et al pada tahun 1970, siklofosfamid oral kombinasi
dengan glukokortikoid dosis tinggi (yaitu, prednison 1 mg/kg/hari) telah menjadi standar
kriteria untuk induksi remisi pada AAV.

Saat ini, siklofosfamid intravena telah terbukti efektif sebagai alternatif untuk
siklofosfamid oral dalam upaya untuk mengurangi toksisitas terkait pengobatan, dan
mengoptimalkan pengobatan dengan meminimalkan paparan siklofosfamid.

Pada tahun 2011, Food and Drug Administration (FDA) menyetujui penggunaan
rituximab (antibodi monoklonal dengan target sel B) dikombinasikan dengan glukokortikoid,
sebagai terapi alternatif siklofosfamid untuk induksi remisi pada AAV (WG dan Polyangiitis
Mikroskopis). Siklofosfamid dapat diberikan baik dalam bentuk oral harian ataupun rute
intravena intermiten dan dikombinasikan dengan glukokortikoid dosis tinggi. Dosis harian

21
siklofosfamid oral yang direkomendasikan adalah 2 mg/kg/hari (tidak melebihi 200 mg/hari).
Pulsed (intravena) siklofosfamid (15 mg/kg setiap 2 minggu untuk 3 pulse pertama,
kemudian setiap 3 minggu untuk 3-6 pulse berikutnya) adalah alternatif untuk siklofosfamid
oral harian. Pemberian secara pulsed intravena menyebabkan berkurangnya paparan
kumulatif terhadap siklofosfamid, dan karena itu, secara teoritis menyebabkan efek samping
yang lebih sedikit.

Siklofosfamid yang diberikan secara pulsed intravena telah terbukti sama efektif
dengan siklofosfamid oral harian untuk menginduksi remisi. Akan tetapi, sebuah studi
menunjukkan bahwa ada kecenderungan tingkat kekambuhan yang lebih tinggi pada pasien
yang menerima pulsed siklofosfamid pada fase pemeliharaan pengobatan. Meskipun
demikian, penelitian ini tidak dimaksudkan untuk mendeteksi perbedaan antara 2 kelompok
sehingga membutuhkan penelitian lebih lanjut.

Diperlukan penyesuaian dosis siklofosfamid sesuai dengan fungsi ginjal dan usia.
Terapi siklofosfamid biasanya dilanjutkan sampai terjadi perbaikan gejala penyakit yang
signifikan atau remisi, biasanya dalam waktu 3-6 bulan. Setelah tercapai, pasien kemudian
dialihkan ke regimen lain untuk pemeliharaan remisi.

Toksisitas siklofosfamid bermanifestasi sebagai sistitis hemoragik (dalam 15-43%
kasus setelah pengobatan oral), kanker kandung kemih (30 kali lipat peningkatan kejadian
dibandingkan dengan kontrol), peningkatan risiko keganasan lainnya, sitopenia, infertilitas,
dan infeksi oportunistik yang biasanya terjadi selama leukopenia yang diinduksi
siklofosfamid. Pasien yang menerima terapi siklofosfamid pulsed intravena juga sebaiknya
diberikan 2-mercaptoethanesulfonate natrium (Mesna) oral atau intravena. Mesna bekerja
dengan cara mengikat acrolein, metabolit beracun dari siklofosfamid yang dapat
menyebabkan sistitis hemoragik. Setelah terikat acrolein, metabolit beracun tidak bisa lagi
mengikat protein permukaan sel di dalam kandung kemih, sehingga membatasi risiko
toksisitas lokal dari siklofosfamid. Mesna juga bermanfaat pada pasien yang menerima
siklofosfamid oral berkelanjutan.

Dosis Mesna IV yang dianjurkan adalah 20% (berat / berat) dari dosis IV
siklofosfamid, dibagi menjadi 3 dosis yang sama. Dosis pertama mesna IV diberikan 15-30
menit sebelum pemberian siklofosfamid IV. Dua dosis yang tersisa kemudian diberikan 4 jam
dan 8 jam setelah siklofosfamid IV. Konsentrasi urin puncak dari dosis Mesna IV dicapai
dalam 1 jam.

22
Dosis Mesna oral adalah 40% dari dosis siklofosfamid (lisan atau IV), berdasarkan
pada bioavailabilitas oral yang 50%, dan dibagi menjadi 3 dosis yang sama. Dosis pertama
Mesna oral harus diberikan 2 jam sebelum siklofosfamid (lisan atau IV). Dosis oral kedua
dan ketiga diberikan 4 jam dan 8 jam setelah pemberian siklofosfamid, sama halnya dengan
pemberian Mesna IV. Bioavailabilitasnya tidak terpengaruh oleh asupan makanan, dan
konsentrasi urin puncak terjadi setelah 3 jam pemberian.

Pemeriksaan urinalisa harus sering dilakukan saat pasien menerima siklofosfamid
baik intravena atau oral, dan juga harus dilakukan sepanjang hidup pasien untuk skrining
kemungkinan munculnya kanker kandung kemih. Pemeriksaan sitologi urine juga dapat
dipertimbangkan. Selain itu, pemantauan dengan pemeriksaan darah lengkap (Complete
Blood Count) harus dilakukan setiap 1-2 minggu sepanjang pemberian siklofosfamid oral
harian untuk mendeteksi dan mencegah leukopenia. Pemeriksaan darah lengkap harus
dilakukan pada hari 10 dan 14 setelah setiap pemberian pulsed siklofosfamid intravena dan
sebelum pemberian dosis intravena berikutnya juga.

Infertilitas dapat menjadi efek samping yang paling ditakuti bagi kedua pasien, baik
laki-laki dan perempuan yang masih menginginkan keturunan. Sebuah penelitian terhadap 42
wanita (WGET Trial) yang berusia 14-46 tahun (usia rata-rata 35 tahun), menemukan bahwa
siklofosfamid oral harian, bahkan pada pemberian kurang dari 6 bulan, berhubungan dengan
penurunan cadangan ovarium, sebagaimana dibuktikan dengan penurunan hormon anti-
Mullerian (AMH). Sebagai jalan keluarnya, sebelum dimulai terapi siklofosfamid, pasien pria
bisa menggunakan jasa bank sperma dan pasien wanita yang sedang dalam usia subur harus
mempertimbangkan untuk menggunakan kontrasepsi oral dan analog gonadotropin-releasing
hormone (yaitu: leuprolide) untuk membantu mempertahankan kesuburan.

Rituximab
Rituximab dikombinasikan dengan glukokortikoid dosis tinggi merupakan alternatif
terapi siklofosfamid untuk menginduksi remisi pada WG. Rituximab adalah antibodi
monoklonal anti-CD20 IgG1 yang menginduksi apoptosis sel B tanpa melibatkan sel plasma
dan sel-sel pra-B. Pemberian rituximab intravena biasanya menyebabkan deplesi sel B yang
bersirkulasi selama 6 bulan dan karena itu dapat menurunkan produksi autoantibodi seperti
ANCAs.

Percobaan RAVE, yang menunjukkan keefektivitasan yang sama antara rituximab
dibandingkan dengan kelompok kontrol siklofosfamid, menyatakan bahwa rituximab

23
mungkin lebih baik untuk menginduksi remisi pada WG yang relaps. Tidak ada perbedaan
yang signifikan antara kelompok perlakuan dalam jumlah atau beratnya efek samping.

Percobaan RITUXVAS, oleh The European Vasculitis Study Group (EUVAS),
meneliti penggunaan rituximab pada kasus WG berat dengan keterlibatan ginjal pada pasien
yang lebih tua dan menemukan rituximab tidak lebih unggul dibandingkan siklofosfamid dan
berhubungan dengan jumlah kejadian efek samping yang sama. Kedua studi juga
mengkonfirmasi efikasi dan keunggulan rituximab dibandingkan siklofosfamid untuk
mengurangi positivitas ANCA.

Penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk menjawab apakah rituximab efektif untuk
localized/limited WG yang biasanya berkaitan dengan fitur yang lebih granulomatous
dibandingkan vaskulitis. Rituximab biasanya dianggap lebih efektif dalam fase vaskulitis
daripada fase granulomatosa. Tetapi penelitian-penelitian kecil telah menunjukkan hasil yang
baik bahkan pada limited WG.

Efek buruk yang terkait dengan rituximab termasuk reaksi infus, reaksi mukokutan,
peningkatan risiko infeksi, cytopenias, dan keganasan. Pada pasien rheumatoid arthritis,
keadaan hypogammaglobulinemia sebelum terapi rituximab tampaknya berkaitan erat dengan
risiko infeksi dibandingkan selama atau setelah rituximab. Neutropenia late-onset juga telah
diketahui berkaitan dengan rituximab pada pasien WG.

Kortikosteroid
Melihat dari kasus-kasus sebelumnya, monoterapi glukokortikoid hanya
memperpanjang median survival selama 7,5 bulan. Belum ada uji klinis yang mengevaluasi
peran atau dosis glukokortikoid pada AAV, tapi setiap uji klinis telah menggunakan
glukokortikoid yang dikombinasikan dengan imunosupresan lainnya. Dengan demikian,
kortikosteroid tetap menjadi dasar pengobatan untuk AAV, terutama untuk induksi remisi.

Satu penelitian meta-analisis membandingkan rejimen glukokortikoid pada terapi
AAV. Para peneliti menemukan bahwa pada studi dengan durasi pemberian glukokortikoid
yang lebih lama berkaitan dengan tingkat kekambuhan yang lebih sedikit. Studi retrospektif
lain oleh McGregor et al menemukan bahwa sekali remisi tercapai selama minimal 1 bulan,
terapi glukokortikoid dengan durasi lebih dari 6 bulan berhubungan dengan risiko infeksi
yang lebih besar tanpa penurunan risiko relaps secara signifikan. Penelitian lebih lanjut masih

24
diperlukan untuk menentukan regimen terbaik sehubungan dengan dosis dan durasi terapi
glukokortikoid.

Glukokortikoid biasanya diberikan secara oral. Jika diperlukan respon pengobatan
yang cepat, seperti dalam kasus glomerulonefritis progresif cepat dan/atau perdarahan
alveolar, methylprednisolone pulsed intravena (0,5-1 g/hari selama 3 hari berturut-turut)
dapat digunakan dan kemudian diikuti dengan prednison oral.

Pemberian glukokortikoid dosis tinggi pada awal terapi (1 mg/kg/hari) harus
dilanjutkan selama minimal 1 bulan. Dosis sebaiknya tidak dikurangi menjadi kurang dari 15
mg/hari dalam 3 bulan pertama. Dosis kemudian perlahan-lahan dikurangi sampai menjadi
dosis pemeliharaan 10 mg/hari atau kurang selama remisi. Terapi untuk mencegah
osteoporosis yang diakibatkan oeh glukokortikoid harus dilakukan.

Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMZ)
Pneumocystis Pneumonia memiliki angka kejadian tahunan hanya 1% tetapi
merupakan komplikasi yang berpotensi mematikan pada terapi imunosupresif pada pasien
dengan WG, terutama dengan lymphocytopenia berkepanjangan. Pemberian profilaksis
terhadap Pneumocystis Jiroveci pneumonia harus dilakukan saat pasien menjalani terapi
dengan siklofosfamid dan kortikosteroid (terutama kortikosteroid dosis tinggi). Biasanya,
dosis trimethopim-sulfamethoxazole (TMP-SMZ) yang diberikan adalah 160/800 mg 3 kali
seminggu. Jika pasien memiliki alergi terhadap sulfa, Dapson 100 mg setiap hari dapat
digunakan sebagai penggantinya. Profilaksis terhadap pneumocystis pneumonia juga
dianjurkan selama pengobatan dengan rituximab dan selama minimal 6 bulan setelah
pemberian infus rituximab terakhir.

Pada orang dewasa, TMP-SMZ telah terbukti dapat mencegah kekambuhan WG saat
fase remisi. Hal ini mungkin karena efek anti-inflamasi atau penurunan infeksi, terutama
infeksi saluran pernapasan.

Pertukaran Plasma (Plasma Exchange/Plasmapheresis)
Pertukaran plasma dapat dipertimbangkan pada pasien dengan penyakit ginjal
progresif cepat (kadar kreatinin serum > 5.65 mg/dL) dengan tujuan untuk mempertahankan
fungsi ginjal. Selain itu, pertukaran plasma, bersama dengan imunoterapi agresif, dapat juga
digunakan pada kasus DAH. Pertukaran plasma digunakan bersamaan dengan siklofosfamid
oral harian dan glukokortikoid, biasanya pulsed methylprednisolone. Pertukaran plasma

25
belum terbukti dapat meningkatkan tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan atau
menurunkan tingkat kekambuhan, tetapi telah terbukti berhubungan dengan peningkatan
kelangsungan hidup jangka panjang, bebas dari hemodialisis.

Jayne et al melaporkan peningkatan keadaan ginjal pada orang dewasa dengan WG
atau polyangiitis mikroskopis dengan gagal ginjal berat (kreatinin > 5,8 mg / dL) yang diobati
dengan pertukaran plasma, jika dibandingkan dengan metilprednisolon intravena. Para pasien
dalam uji coba multicenter ini juga diobati dengan prednison oral dan siklofosfamid oral pada
saat pendaftaran.

Mekanisme yang berguna pada pertukaran plasma untuk kasus AAV meliputi
pengeluaran faktor-faktor patologis yang beredar (misalnya: ANCA, limfosit aktif),
pengeluaran kelebihan faktor fisiologis (misalnya, komplemen, faktor koagulasi,
sitokin/kemokin), penggantian faktor plasma yang kurang, dan mekanisme lainnya yang
kurang begitu dimengerti. Efek samping potensial yang terkait dengan pertukaran plasma
termasuk gangguan elektrolit, reaksi anafilaksis, perdarahan, dan cedera paru terkait transfusi
(TRALI).

Metotreksat
Localized WG biasanya membutuhkan terapi yang kurang agresif. Kombinasi
metotreksat (oral atau subkutan) dan glukokortikoid dianggap sebagai alternatif terapi yang
lebih aman dibandingkan siklofosfamid untuk induksi remisi pada WG yang tidak
mengancam organ vital atau mengancam nyawa.

Metotreksat (20-25 mg/minggu, oral atau subkutan) dapat digunakan pada pasien
dengan fungsi ginjal normal. Membutuhkan waktu yang lebih lama untuk mencapai remisi
dengan menggunakan methotrexate dibandingkan dengan siklofosfamid, tapi methotrexate
telah terbukti memiliki kemampuan yang sama dengan siklofosfamid untuk menginduksi
remisi pada AAV awal. Asam folat harian 1 mg/hari dianjurkan untuk mengurangi beberapa
efek samping metotreksat. Azathioprine belum terbukti efektif untuk menginduksi remisi.7

Pemeliharaan Masa Remisi
Saat remisi telah tercapai, terapi untuk pemeliharaan remisi harus dilanjutkan selama
minimal 18 bulan. Agen yang dapat digunakan dalam pemeliharaan remisi termasuk
azathioprine, metotreksat, rituximab, dan leflunomide. Siklofosfamid oral jangka panjang

26
telah digunakan untuk pemeliharaan remisi tetapi menghasilkan toksisitas yang signifikan,
sehingga tidak menarik.

Azathioprine
Azathioprine telah terbukti inferior dibandingkan dengan siklofosfamid untuk
menginduksi remisi. Namun, seperti yang ditunjukkan oleh penelitian CYCAZAREM
(Cyclophosphamide Versus Azathioprine Selama Remisi di ANCA-Associated Vasculitis),
azathioprine (2 mg/kg/hari) lebih aman dan memiliki efektivitas yang sama dengan
siklofosfamid dalam hal mempertahankan remisi. Azathioprine merusak proliferasi leukosit
dengan menghambat sintesis purin. Terapi dengan azathioprine untuk mempertahankan
remisi menghasilkan tingkat kekambuhan sedikit lebih tinggi dari siklofosfamid, terutama
jika pasien masih PR3-ANCA positif pada saat beralih dari siklofosfamid ke azathioprine.

Data hasil dari suatu studi telah mengangkat pertanyaan apakah fase pengobatan
induksi dapat dipersingkat menjadi 3 bulan dengan transisi dari siklofosfamid ke
azathioprine. The European Vasculitis Study Group menganalisis 144 pasien dengan
vaskulitis terkait ANCA (WG dan mikroskopis polyangiitis) yang mencapai remisi dengan
terapi induksi prednisolon dan siklofosfamid (2 mg/kg/hari) selama 3 bulan. Setelah fase
induksi selama 3 bulan, pasien diacak untuk siklofosfamid (1,5 mg/kg/hari) atau azathioprine
(2 mg/kg/hari). Rata-rata remisi dan efek samping serupa pada kedua kelompok. Para peneliti
menyimpulkan bahwa setelah remisi dicapai dengan 3 bulan pemberian prednisolon dan
siklofosfamid, pasien dapat dengan aman beralih dari siklofosfamid ke azathioprine untuk
mengurangi paparan siklofosfamid.

Metotreksat
Metotreksat (20-25 mg mingguan, oral atau subkutan) digunakan untuk pemeliharaan
remisi jika tingkat kreatinin serum kurang dari 1,5 mg / dL. Methotrexate telah terbukti
serupa dengan azathioprine dalam hal efek samping, khasiat dalam menjaga remisi dan
tingkat kekambuhan. Misalnya, follow-up 10 tahun dari 97 pasien dengan WG yang terdaftar
di percobaan WEGENT menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
kelangsungan hidup secara keseluruhan dan relapse-free survival antara azathioprine dan
methotrexate. Tingkat kekambuhan dengan metotreksat berkisar 37-58%.

Leflunomide
Leflunomide (20-30 mg/hari) sama efektifnya dengan metotreksat, akan tetapi dengan
efek samping yang lebih banyak. Leflunomide menargetkan sel T dengan menghambat enzim

27
mitokondria dihydroorotate dehidrogenase sehingga mengurangi sintesis pirimidin.
Leflunomide juga digunakan dalam pengobatan rheumatoid arthritis. Leflunomide
dimetabolisme oleh hati dan dengan demikian dapat digunakan pada pasien dengan
insufisiensi ginjal.

Rituximab
Sebuah tinjauan retrospektif Jones RB, Ferraro AJ, Chaudhry AN, et al mengevaluasi
tingkat kekambuhan dan toleransi terapi pemeliharaan dengan rituximab pada 28 pasien AAV
(4 dengan polyangiitis mikroskopis, 24 dengan WG). Setiap pasien menerima rata-rata empat
infus rituximab dengan dosis dan frekuensi berbeda selama 38 bulan. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa rituximab efektif mempertahankan remisi dengan profil keamanan yang
baik, mengkonfirmasikan laporan sebelumnya.

Rituximab terbukti lebih efektif daripada azathioprine pada percobaan Maintenance
of Remission using Rituximab in Systemic ANCA-associated Vasculitis (MAINRITSAN).
Percobaan MAINRITSAN melibatkan 115 pasien dengan AAV (87 pasien dengan WG) yang
telah mencapai remisi dengan terapi berbasis siklofosfamid konvensional. Pada bulan ke 28,
kekambuhan terjadi pada 29% dari pasien dalam kelompok azathioprine dan 5% dari pasien
dalam kelompok rituximab (P = 0,002). Efek samping yang parah terjadi pada frekuensi yang
sama pada kedua kelompok.

Dalam percobaan MAINRITSAN, rituximab diberikan dengan dosis tetap intravena
500 mg pada hari 0 dan 14 setelah pengacakan, dan kemudian di bulan 6, 12, dan 18.
Azathioprine diberikan dengan dosis 2 mg/kg/hari selama 12 bulan, dan kemudian 1,5
mg/kg/hari selama 6 bulan dan 1 mg/kg/hari selama 4 bulan. Selain itu, dosis prednison
diturunkan perlahan sehingga menjadi dosis rendah (sekitar 5 mg setiap hari), yang
dipertahankan selama setidaknya 18 bulan setelah pengacakan.

Terapi alternatif atau Menjanjikan

Imunoglobulin Intravena
Imunoglobulin intravena (IVIG) mungkin efektif mempengaruhi ANCAs dan dengan
demikian menghambat aktivasi neutrophil yang dimediasi ANCA. Hasil yang baik telah
dilaporkan dalam studi dari 22 pasien dengan AAV yang diberikan IVIG sebagai tambahan
untuk terapi imunosupresan dan/atau glukokortikoid.

28
Mycophenolate Mofetil
Mycophenolate mofetil (MMF) (2 g/hari) merupakan turunan dari jamur Penicillium
stoloniferum yang sama dengan azathioprine dalam hal membatasi sintesis purin. MMF
terutama digunakan untuk imunosupresi pada pasien transplantasi dan menekan sel B dan sel
T. Karena memiliki profil efek samping dan potensi klinis yang baik, MMF semakin banyak
digunakan dalam pengelolaan gangguan jaringan ikat sistemik dan biasanya digunakan dalam
kombinasi dengan prednisone.

Nowack et al melaporkan hasil yang baik dalam penelitian menggunakan MMF
selama fase pemeliharaan pengobatan pada 11 pasien dewasa dengan vaskulitis sistemik
terkait ANCA (9 pasien dengan WG, 2 pasien dengan polyangiitis mikroskopis). Pada pasien
dimulai terapi rejimen MMF dan kortikosteroid oral dosis rendah setelah periode induksi 14-
minggu dengan steroid dan siklofosfamid oral. Hasil dinilai hanya untuk 15 bulan dan
menunjukkan hasil yang sangat baik. Hanya 1 pasien kambuh setelah 14 bulan pada tahap
pengobatan pemeliharaan. MMF ditoleransi dengan baik pada dosis 2 g/hari, dengan efek
samping minimal.

Joy et al mengevaluasi pemberian MMF pada pasien dengan vaskulitis berulang yang
tidak mengancam nyawa atau vaskulitis pembuluh darah kecil ANCA (+) yang resisten
dengan siklofosfamid. Dengan masa pengobatan 24 minggu dikombinasikan dengan
kortikosteroid menghasilkan pengurangan yang signifikan pada aktivitas penyakit yang
dinilai dengan menggunakan sistem skoring Birmingham Vasculitis Activity Scoring. Dengan
demikian, MMF mungkin dalam keadaan yang seperti ini untuk menghindari pengobatan
berulang dengan agen alkylating.

Etanercept
Etanercept adalah dimer rekombinan protein manusia yang difusikan dengan 2
reseptor p75 tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) yang berikatan dengan Fc dari IgG1
manusia. Studi percontohan awal menunjukkan respon yang baik ketika etanercept telah
ditambahkan ke terapi standar.

Sebuah studi yang lebih besar, Wegener Granulomatosis Etanercept Trial (WGET),
menyatakan bahwa etanercept tidak memperbaiki angka kekambuhan AAV dan kemungkinan
memberikan kontribusi untuk peningkatan risiko infeksi dan keganasan. Etanercept atau
plasebo ditambahkan ke terapi standar (kortikosteroid ditambah siklofosfamid atau
metotreksat). Tidak ada perbaikan yang ditemukan di primary endpoint remisi berkelanjutan
29
dan lebih banyak kanker solid yang ditemukan pada kelompok etanercept. Selain itu,
kombinasi terapi anti-TNF dengan agen alkilasi (yaitu, siklofosfamid) dapat meningkatkan
risiko terbentuknya tumor padat.10

Infliximab
Infliximab adalah antibodi monoklonal chimeric terhadap tumor necrosis factor-α
(TNF-α) yang terdiri dari murine pengenal antigen yang terikat pada wilayah Fc manusia.
Keamanan terapi infliximab pada pasien dengan WG mirip dengan hasil dalam uji coba
dengan etanercept, tampaknya menjadi faktor pembatas, karena ada peningkatan infeksi
serius pada kelompok infliximab.

15-Deoxyspergualin
Obat 15-deoxyspergualin (0,5 mg/kg/hari subkutan atau intravena) adalah turunan
sintetis dari spergualin, protein dari Bacillus Laterosporus yang mampu mencegah
pematangan sel T dan sel B. Obat ini dilisensi di Jepang untuk reaksi penolakan transplantasi
ginjal berulang. Selain itu, 15-desoxyspergualin telah digunakan dengan beberapa
keberhasilan dalam kasus WG berulang dan pada pasien dengan kontraindikasi untuk terapi
sitotoksik. Obat ini mungkin menawarkan alternatif yang lebih aman dibandingkan dengan
siklofosfamid untuk terapi induksi remisi, tetapi belum didukung untuk penggunaan klinis
rutin.

Globulin Antithymocyte
Globulin antithymocyte adalah antibodi poliklonal yang ditargetkan terhadap antigen
T-limfosit. Pemberian infus globulin antithymocyte globulin menyebabkan penurunan jumlah
limfosit T yang cepat. Obat ini telah diteliti untuk digunakan pada kasus WG berulang yang
berat. Namun, efek samping yang berat, termasuk kematian, dapat terjadi. Dengan demikian,
penggunaan antithymocyte globulin ini tidak didukung secara klinis.

Alemtuzumab
Terapi anti-CD52 (Alemtuzumab) adalah antibodi monoklonal manusia terhadap
CD52 yang secara selektif menurunkan jumlah limfosit dan makrofag. Penggunaannya dalam
WG dianggap masih dalam tahap eksperimental.

30
Ringkasan Penatalaksanaan16

Induksi Remisi pada WG berat atau generalized

Siklofosfamid (dosis oral atau intravena):
 Dosis oral: 2 mg/kg/hari (max: 200 mg/hari); perlu penyesuaian dosis untuk usia tua
atau insufisiensi ginjal. Penyesuaian dosis juga diperlukan untuk menjaga sel-sel
darah putih (leukosit) > 3500 dan/atau jumlah neutrofil absolut (ANC) > 1500. Obat
diminum di pagi hari dengan diuresis paksa dan kosongkan kandung kemih sebelum
tidur.
 Dosis Intravena (pulsed): 15 mg/kgBB setiap 2 minggu (sebanyak 3 kali), selanjutnya
setiap 3 minggu.
 Diberikan bersamaan dengan glukokortikoid dosis tinggi.
 Biasanya diberikan selama 3-6 bulan, sampai tercapai perbaikan yang signifikan dari
segi aktivitas penyakit atau remisi.
 Rekomendasi dosis IV mesna adalah 20% (berat/berat) dari dosis IV siklofosfamid,
dibagi menjadi 3 dosis yang sama. Dosis pertama mesna IV diberikan 15-30 menit
sebelum pemberian siklofosfamid IV. Dua dosis yang tersisa kemudian diberikan 4
jam dan 8 jam setelah pemberian siklofosfamid IV. Konsentrasi urin puncak dengan
dosis Mesna IV terjadi dalam 1 jam.
 Dosis mesna oral adalah 40% dari dosis siklofosfamid (oral atau IV), berdasarkan
pada bioavailabilitas oral 50%, dan dibagi menjadi 3 dosis yang sama. Dosis pertama
mesna oral harus diberikan 2 jam sebelum pemberian siklofosfamid (oral atau IV).
Dosis oral kedua dan ketiga diberikan 4 jam dan 8 jam setelah pemberian
siklofosfamid, seperti pada mesna dosis IV. Bioavailabilitas tidak terpengaruh oleh
asupan makanan, dan konsentrasi urin puncak terjadi pada 3 jam.
 Profilaksis terhadap Pneumocystis Jiroveci Pneumonia direkomendasikan untuk
diberikan.
 Diperlukan pemantauan laboratorium: darah lengkap, kreatinin serum (Cr), tes fungsi
hati (LFT), urinalisis (UA), dan sitologi urin.

Rituximab:
 Dosis: 375 mg/m2 per minggu, diberikan sebanyak 4 kali.
 Diberikan dengan glukokortikoid dosis tinggi.
 Profilaksis Pneumocystis Jiroveci Pneumonia direkomendasikan untuk diberikan.
 Diperlukan pemantauan laboratorium: darah lengkap, Cr, LFT

Glukokortikoid:

31
 Pada penyakit yang berat, diperlukan pemberian pulsed methylprednisolone 500-1000
mg intravena 1 kali sehari selama 3 hari.
 Alternatif lain Prednisone 1 mg/kgBB/hari selama minimal 1 bulan, diikuti dengan
tapering aff (dosis sebaiknya tidak dikurangi menjadi kurang dari 15 mg/hari dalam 3
bulan pertama; tapering aff perlahan hingga mencapai dosis pemeliharaan 10 mg/hari
atau kurang selama masa remisi).
 Direkomendasikan evaluasi awal kepadatan mineral tulang.
 Direkomendasikan pemberian kalsium harian dan suplemen vitamin D.
 Pertimbangkan pemberian terapi bifosfonat untuk mencegah osteoporosis yang
diinduksi glukokortikoid, tergantung pada fungsi ginjal.

Induksi remisi pada kasus WG ringan atau lokal (yaitu, penyakit WG yang tidak
mengancam jiwa atau mengancam organ vital)

Metotreksat:
 Dosis pemberian: 20-25 mg mingguan, oral atau subkutan.
 Harus dengan fungsi ginjal yang normal (yaitu, Cr < 1.5 mg/dL).
 Diberikan juga asam folat 1 mg/hari untuk mengurangi beberapa efek samping.
 Diperlukan pemantauan laboratorium: darah lengkap, Cr, LFT

Glukokortikoid
 Sama seperti pada kasus WG yang berat.
 Pemberian methylprednisolone pulsed IV tidak diperlukan.
 Pertimbangkan tapering aff yang lebih cepat dibandingkan pada kasus WG berat atau
generalized.
 Direkomendasikan evaluasi dasar kepadatan mineral tulang.
 Direkomendasikan pemberian kalsium harian dan suplemen vitamin D.
 Pertimbangkan pemberian terapi bifosfonat untuk mencegah osteoporosis yang
diinduksi glukokortikoid.

Pemeliharaan Masa Remisi
Diberikan obat-obat imunosupresif (azathioprine, metotreksat atau leflunomide) yang
bertujuan untuk mengganti siklofosfamid atau rituximab dan harus terus diberikan untuk
setidaknya selama 18 bulan. Glukokortikoid juga harus terus diberikan dalam masa remisi.

Azathioprine:
 Diberikan dengan dosis: 2 mg/kg/hari.

32
 Diperlukan pemantauan laboratorium: darah lengkap, Cr, LFT
 Pertimbangkan memeriksa aktivitas enzim thiopurine methyltransferase (TPMT)
sebelum memulai terapi.

Metotreksat:
 Diberikan dengan dosis: 20-25 mg per minggu, oral atau subkutan.
 Harus dengan fungsi ginjal yang normal (yaitu, Cr < 1.5 mg/dL).
 Diperlukan pemantauan laboratorium: darah lengkap, Cr, LFT.

Leflunomide:
 Diberikan dengan dosis: 20-30 mg/hari.
 Diperlukan pemantauan laboratorium: darah lengkap, Cr, LFT.

Glukokortikoid:
 Dosis prednison harus di-tapering aff sampai menjadi 10 mg/hari atau kurang selama
remisi.
 Dosis prednison dapat ditapering aff secara bertahap setelah 6-18 bulan tergantung
pada respon pasien.
 Direkomendasikan evaluasi dasar kepadatan mineral tulang.
 Direkomendasikan pemberian kalsium harian dan suplemen vitamin D.
 Pertimbangkan pemberian terapi bifosfonat untuk mencegah osteoporosis yang
diinduksi glukokortikoid, tergantung pada fungsi ginjal.

Terapi Ajuvan
Terapi ajuvan yang dapat diberikan seperti di bawah ini:

 TMP-SMZ 160/800 mg 3 kali seminggu (biasanya diberikan pada hari Senin, Rabu,
Jumat) untuk profilaksis Pneumocystis Jiroveci Pneumonia; dan dapat dilanjutkan
selama remisi untuk membantu mencegah flare.
 Plasmapheresis untuk pasien dengan penyakit ginjal progresif cepat (Cr > 5.65mg/dL)
dan/atau perdarahan alveolar difus (DAH).

Indikasi Tindakan Bedah
Perjalanan penyakit WG akibat proses peradangan dapat menyebabkan nekrosis
jaringan dan kerusakan pada hidung, daerah subglotis, trakea, dan bronkus yang disebabkan
oleh fibrosis. Intervensi bedah dapat dipertimbangkan dalam situasi ini.

Untuk kasus stenosis subglotis, yang terjadi pada sekitar 20% pasien WG, pengobatan
biasanya tidak responsif terhadap terapi imunosupresif sistemik. Namun, rituximab mungkin

33
bermanfaat. Intervensi bedah biasanya diperlukan pada pasien ini, termasuk perawatan laser,
dilatasi mekanik dengan injeksi kortikosteroid long-acting, atau reseksi daerah stenosis
dengan reanastomosis. Terapi dilatasi-injeksi paling sering dilakukan, dengan hasil yang baik.
Pasien biasanya memerlukan beberapa prosedur, tetapi hampir semua dapat mencapai patensi
jalan napas yang berkepanjangan. Pertimbangan bedah lainnya pada kasus WG adalah
sebagai berikut:

 Deformitas Saddle Nose: dapat diperbaiki dengan pembedahan oleh seorang ahli
bedah otolaryngologist atau plastik, biasanya menggunakan tulang rawan dari tulang
rusuk. Tindakan ini tidak dianggap sebagai pilihan sampai pasien telah rmencapai
emisi untuk jangka waktu yang signifikan.
 Obstruksi duktus lakrimal hidung: dapat diperbaiki melalui pembedahan.
 Infeksi telinga tengah berulang karena disfungsi tuba eustachius: dapat diobati dengan
pemasangan tabung ventilasi melalui membran timpani.
 Stenosis bronkus utama: dapat diperbaiki dengan dilatasi atau dengan stent silastic.
Suntikan intralesi kortikosteroid juga dapat dipertimbangkan.
 Gangguan penglihatan yang disebabkan oleh peregangan atau kompresi saraf optik:
diperlukan prosedur dekompresi orbita dengan pembedahan secepatnya.

Transplantasi ginjal merupakan pilihan pada pasien dengan gagal ginjal.
Glomerulonefritis biasanya tidak mempengaruhi ginjal yang ditransplantasikan.

Follow-Up Rawat Jalan
Pasien dengan WG harus dijadwalkan kunjungan follow-up secara rutin dengan
dokter yang bertanggung jawab untuk mengelola penyakitnya. Karena kekambuhan dapat
sering terjadi, pasien harus dimonitor secara klinis, dengan pemeriksaan radiologis dan
laboratorium yang meliputi fungsi ginjal, tingkat sedimentasi eritrosit (ESR), ANCA, dan
urinalisis. Kunjungan follow-up juga harus fokus pada efek buruk dari obat-obat yang
diberikan.

Infeksi merupakan penyumbang utama morbiditas dan mortalitas pada WG dan
gejalanya sering mirip dengan keadaan flare atau bermanifestasi sebagai fitur atipikal yang
disebabkan oleh keadaan imunosupresi terkait pengobatan. Dokter harus memiliki ambang
yang rendah untuk mengobati gejala yang mencurigakan dengan antibiotik.

Profilaksis terhadap Pneumocystis Pneumonia penting diberikan sementara pasien
menerima terapi konvensional untuk WG. Pilihannya adalah pemberian TMP-SMZ formulasi

34
single-strength sekali sehari atau formulasi double-strength tiga kali per minggu. Dapson 100
mg sehari dapat digunakan pada pasien yang alergi dengan sulfa.

Semua pasien yang memerlukan pengobatan glukokortikoid jangka panjang berisiko
mengalami osteoporosis yang diinduksi glukokortikoid. Nilai awal kepadatan mineral tulang
harus didapatkan. Jika kepadatannya normal, pasien harus diberikan suplemen kalsium harian
dan vitamin D. Jika kepadatan tulang berkurang pada awal sebelum terapi dimulai atau jika
direncanakan penggunaan glukokortikoid jangka panjang, terapi bifosfonat harus diberikan.
Risiko dibandingkan manfaat dari terapi bifosfonat harus didiskusikan dengan wanita usia
subur.

PROGNOSIS

Tingkat remisi pada WG berkisar 30-93%, tergantung pada definisi remisi dan terapi
induksi remisi yang digunakan. Dengan terapi agresif untuk penyakit yang aktif, lebih dari
50% dari pasien dengan WG mengalami pemulihan fungsi ginjal dan tidak bergantung pada
hemodialisa.

Sayangnya, kekambuhan sering terjadi pada kasus WG. Biasanya, hingga 50% pasien
WG mengalami kekambuhan dalam waktu 5 tahun. Tingkat kekambuhan (18-40% pada 24
bulan) dan waktu saat kambuh pertama kali (15-29 bulan) bervariasi setiap pasien. Faktor-
faktor yang terkait dengan kekambuhan termasuk pengobatan (<10 gr siklofosfamid dalam 6
bulan pertama, dosis tinggi prednisone [> 20 mg/hari] diberikan < 2,75 bulan), status ANCA
saat didiagnosis, dan keterlibatan organ target (keterlibatan paru, jantung, ginjal, hati, dan
darah).

Peningkatan titer PR3-ANCA (C-ANCA) mungkin berkorelasi dengan aktivitas
penyakit pada sekitar dua-pertiga pasien. Namun, hubungan ini tidak selalu konsisten;
sehingga hasil PR3-ANCA yang negatif tidak selalu menghilangkan kemungkinan kambuh.

Kelangsungan hidup yang lebih rendah berhubungan dengan usia yang lebih tua,
keterlibatan organ, dan kerusakan organ. Keterlibatan ginjal konsisten menunjukkan
prognosis yang buruk. Tidak adanya keterlibatan ginjal berhubungan dengan tingkat
kelangsungan hidup selama 5 tahun sebesar 100%, dibandingkan dengan sekitar 70% pada
individu dengan keterlibatan ginjal. Peningkatan risiko kejadian kardiovaskular juga terjadi.

35
Secara keseluruhan, tingkat kelangsungan hidup 10 tahun berkisar 75-88%. Kebanyakan
morbiditas yang terjadi pada WG berkaitan dengan pengobatan.

Komplikasi
Dalam penelitian kohort longitudinal dari National Institutes of Health (NIH) yang
melibatkan 158 pasien dengan WG, 86% dari pasien mengalami kecacatan permanen akibat
dari penyakitnya. Kerusakan permanen meliputi:

 Penyakit ginjal stadium akhir
 Disfungsi paru kronis
 Gangguan pendengaran
 Penyakit sinus destruktif
 Deformitas hidung pelana
 Perforasi septum hidung
 Proptosis
 Kebutaan

Masalah pernapasan bisa diakibatkan oleh obstruksi saluran pernafasan atas
(misalnya: subglottic stenosis) atau keterlibatan paru (misalnya, efusi pleura, dyspnea, difus
perdarahan alveolar [DAH]). Banyak pasien dalam penelitian NIH (42%) juga mengalami
morbiditas permanen terkait pengobatan, seperti sistitis hemoragik, fraktur osteoporosis,
kanker urothelial (kandung kemih), myelodysplasia, dan nekrosis avaskular. Efek samping
Urotoxic terkait dengan penggunaan siklofosfamid terkait dengan dosis kumulatif dan oral.
Pengobatan siklofosfamid pada vaskulitis sistemik meningkatkan risiko kanker urothelial 5
kali lipat dari populasi umum.

Selanjutnya, timbulnya kanker yang terkait dengan terapi imunosupresi pada pasien
dengan AAV juga menjadi masalah yang dikhawatirkan. Peningkatan kejadian leukemia,
limfoma, dan kanker kulit non-melanoma telah dilaporkan dalam sejumlah studi dari pasien
yang diobati dengan AAV. Insiden keseluruhan dari kanker pada populasi ini adalah sekitar
1,6-2,4 kali lebih tinggi dari pada populasi umum.

Selain itu, peningkatan kejadian kardiovaskular juga dilaporkan terjadi pada pasien
dengan AAV. Sebuah studi di Eropa yang menilai hasil selama pemantauan jangka panjang
pasien dengan WG dan polyangiitis mikroskopis menunjukkan bahwa dalam waktu 5 tahun
dari diagnosis, sekitar 14% pasien mengalami setidaknya 1 kejadian kardiovaskular. Hal ini
3,7 kali lebih tinggi dari yang diharapkan pada populasi umum. Penelitian ini menunjukkan
bahwa usia yang lebih tua, hipertensi diastolik, status PR3-ANCA negatif, dan status MPO-

36
ANCA positif merupakan penentu independen dari outcome kardiovaskular pada pasien
tanpa penyakit kardiovaskular sebelumnya.

Sebuah studi berbasis populasi dari Kanada melaporkan kasus-kasus yang baru
didiagnosa WG berhubungan dengan rasio hazard (HR) 1,86 untuk infark miokard (MI) dan
1,50 untuk stroke iskemik. HR untuk penyakit kardiovaskular (hasil gabungan dari MI atau
stroke) tertinggi pada tahun pertama setelah diagnosis WG (HR 2,88).

Kematian
Penyakit WG yang berat dan tidak diobati berhubungan dengan tingkat kematian yang
sangat tinggi (> 90%). Pasien dengan penyakit WG yang tidak diobati memiliki
kelangsungan hidup rata-rata 5 bulan dari diagnosis, dan tingkat kematian sekitar 82% pada 1
tahun. Pemberian kortikosteroid memperpanjang kelangsungan hidup rata-rata sebesar hanya
7,5 bulan.

Dengan munculnya terapi sitotoksik, kelangsungan hidup pasien WG secara nyata
membaik. Menurut suatu penelitian meta-analisis, dengan perawatan saat ini, tingkat
kelangsungan hidup 5 tahun berkisar 74-79%. Tingkat kematian 1 tahun masih tinggi, sekitar
11% (kisaran, 2,2-25%), tergantung pada tingkat keparahan penyakit dan intensitas
perawatan. Dalam sebuah studi dari database rawat inap AS, tingkat rawat inap tahunan untuk
pasien dengan diagnosis utama WG meningkat 24% dari tahun 1993 sampai tahun 2011, 5,1-
6,3 per 1.000.000 penduduk. Namun, tingkat kematian di rumah sakit selama periode itu
menurun 73%, dari 9,1% menjadi 2,5%.

Penyebab paling umum kematian pada kasus WG adalah sebagai berikut:

 Infeksi
 Gagal nafas
 Gagal ginjal
 Keganasan
 Serangan kardiovaskular

37
DAFTAR PUSTAKA

1. Fauci AS, Haynes BS, Katz P, Wolff SM. Wegener's granulomatosis: prospective
clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. Ann Intern Med.
January 1983. 98(1):76-85.
2. Manganelli P, Fietta P, Carotti M, Pesci A, Salaffi F. Respiratory system involvement
in systemic vasculitis. Clin Exp Rheumatol. March-April 2006. 24:S48-S59.
3. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158
patients. Ann Intern Med. 1992 Mar 15. 116(6):488-98.
4. Holle JU, Gross WL. Neurological involvement in Wegener's granulomatosis. Curr
Opin Rheumatol. 2011 Jan. 23(1):7-11.
5. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, et al. EULAR recommendations for the
management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. March
2009. 68:310-317.
6. Jayne D, Rasmussen N, Andrassey K, et al. A randomized trial of maintenance
therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic antibodies. N Engl J
Med. July 2003. 349(1):36-44.

38
7. Metzler C, Miehle N, Manger K, et al. Elevated relapse rate under oral methotrexate
versus leflunomide for maintenance of remission in Wegener's granulomatosis.
Rheumatology (Oxford). July 2007. 46(7):1087-1091.
8. Falk RJ, Gross WL, Guillevin L, et al. Granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s):
an alternative name for Wegener’s granulomatosis. Ann Rheum Dis. 2011. 70:704.
9. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990
criteria for the classification of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum. August
1990. 33(8):1101-1107.
10. Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group. Limited versus
severe Wegener's granulomatosis: baseline patient data on patients in the Wegener's
granulomatosis etanercept trial. Arthritis Rheum. August 2003. 48(8):2299-2309.
11. Finkielman JD, Lee AS, Hummel AM, et al. ANCA are detectable in nearly all
patients with active severe Wegener's Granulomatosis. Am J Med. July 2007.
120:643.e9-14.
12. Boomsma MM, Stegeman CA, van der Leij MJ, et al. Prediction of relapses in
Wegener's granulomatosis by measurement of antineutrophil cytoplasmic antibody
levels: a prospective study. Arthritis Rheum. September 2000. 43(9):2025-33.
13. Finkielman JD, Merkel PA, Schroeder D, et al. Antiproteinase 3 antineutrophil
cytoplasmic antibodies and disease activity in Wegener granulomatosis. Ann Intern
Med. November 2007. 147(9):611-9.
14. Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group. Etanercept plus
standard therapy for Wegener's Granulomatosis. N Engl J Med. 2005 Jan 27.
352(4):351-61.
15. Wung PK and Stone JH. Therapeutics of Wegener's granulomatosis. Nat Clin Pract
Rheumatol 2. 2006: 192–200.
16. L Tracy, Cristopher. Wegener Granulomatosis. Medscape. 2016 Nov 21. Available at:
http://emedicine.medscape.com/article/332622-overview#showall.
17. Gota, Carmen.E. Granulomatosis with Polyangiitis (GPA). Merck Manual. 2016.
18. Stegeman CA, Tervaert JW, Sluiter WJ, Manson WL, de Jong PE, Kallenberg CG.
Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse
rates in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med. January 1994. 120(1):12-17.
19. Felipe Martinez, Jonathan H. Chung, Subba R. Digumarthy, Jeffrey P. Kanne, et al.
Common and Uncommon Manifestation of Wegener Granulomatosis at Chest CT:
Radiologic-Pathologic Correlation. National Jewish Health. 2012: 32:51-69.

39