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09-02-2017

RECONHECIMENTO MOLECULAR

refere a interao especfica entre duas ou mais


molculas atravs de ligaes no covalentes

COMPLEXO (supermolcula)

Qumica Supramolecular

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MadalenaPinto
MPinto

O que Qumica Supramolecular?

O hspede e o hospedeiro envolvidos no


reconhecimento molecular exibem
COMPLEMENTARIDADE MOLECULAR

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MadalenaPinto Supramolecular Chemistry, Jonathan W. Steed and Jerry L. Atwood, John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, England, 2000
MPinto

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SUPRAMOLECULAR CHEMISTRY

HOSPEDEIRO HSPEDE COMPLEXO (supermolcula)

Funes:
- Reconhecimento
+ - Catlise
-Transporte
-

BIOMACROMOLCULA PEQUENA MOLCULA

Nova entidade qumica

Receptores Ligandos

Frmacos

Enzimas Substratos
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MadalenaPinto
MPinto

Mera ligao no reconhecimento, (embora


muitas vezes seja tomada como tal).
Reconhecimento molecular implica um processo
de reconhecimento de um parceiro atravs de
um conjunto de interaes intermoleculares

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MadalenaPinto
MPinto

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Supramolecular Chemistry, Jonathan W. Steed and Jerry L. Atwood, John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, England, 2000
MadalenaPinto

Electrostticas
- -
+
io - io

io - dipolo
-
+ O +

dipolo - dipolo
- -
+ O + O

Adapted from
An introduction to 6
MadalenaPinto Medicinal Chemistry, 4 Ed, Graham L. Patrick

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Interaes de hidrognio

Me O H NH N H

H N H N N

N N
O H
Most preferred geometries of hydrogen bond interactions

Acceptor: Acceptor:
pyridine nitrogen carbonyl oxygen

Acceptor:
carboxylic acid Acceptor:
ether oxygen

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MadalenaPinto J. Med. Chem. 2010, 53, 50615084

Hidrofbicas Interaes entropicamente favorveis entre


subestruturas ou superfcies no polares em
= H2O meio aquoso

estruturas no polares
estruturas no polares

estruturas no polares
estruturas no polares

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MadalenaPinto

stacking (pi stacking )

Empilhamento

Face-to-Face Face to - Edge

Complexo de transferncia de carga

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MadalenaPinto Bissantz et al, J. Med. Chem. 2010, 53, 50615084

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Aminocidos aromticos

Fenilalanina Tirosina Triptofano Histidina

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RECONHECIMENTO MOLECULAR

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MadalenaPinto

RECONHECIMENTO MOLECULAR

Pequena
molcula

PEQUENA MOLCULA/
MACROMOLCULA
(COMPLEXO)

EFEITO LOCAL ATIVO


BIOLGICO

ALVO
(BIOMACROMOLCULA) 14

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- Estrica (forma e tamanho )

- Eletrnica

- Largas reas* de contato entre o alvo e a pequena molcula:


- Multiplos locais de interao
- Forte ligao global
Palavras- chave

* Interaes proteina/proteina (no includas)

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alvo alvo
Adapted from
An introduction to
Medicinal Chemistry, 4 Ed, Graham L. Patrick
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INTERAES HIDROFBICAS
INTERAES INTERAES
ELECTROSTTICAS

N
O
H

Zn
O

INTERAES DE H COORDENAO
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- Processos de solvatao

- Interaes a longa distncia

- Alteraes conformacionais

J. Med. Chem. 2010, 53, 50615084


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MadalenaPinto
MPinto

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Devem ser considerados outros aspetos essenciais de uma


molcula, em particular a sua TRIDIMENSIONALIDADE.
Forma no caracterstica nica; moleculas so mais do que isso, so
volumes e superfcies.

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http://favim.com/image/39748/
MadalenaPinto
MPinto http://www.moneyandshit.com/amazing-stage/

- Isomerismo geomtrico

- Isomerismo tico (enantimeros,


diasterioismeros)

- Isomerismo conformacional

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MadalenaPinto
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Isomerismo geomtrico (cis-trans; Z/E).


Ocorre como resultado da restrio da rotao volta de uma ligao qumica ,
devido a uma ligao dupla ou de um sistema anelar rgido na molcula.

Z/E

Dietilestilbestrol

14 x mais potente

Ismero E

Ismero Z

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Tal como as luvas ou as mos que existem em pares direita-


Quiralidade esquerda ou objeto-imagem no espelho, muitas molculas
podem existir nas formas direta esquerda (enantimeros).
Esta propriedade designada quiralidade.

Enantimeros (ismeros ticos) podem exibir grandes diferenas na potncia,


ligao ao receptor, atividade biolgica, transporte e metabolismo.

Sem
interao

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acares aminocidos enzimas

ADN
Nanotubos de
Penicilina Ibuprofeno carbono

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MadalenaPinto http://www.rowland.harvard.edu/rjf/fischer/background.php
MPinto

O alvo biolgico pode ser capaz de distinguir entre dois ismeros


atravs do reconhecimento molecular quiral

S, Epinephrine
R, Epinephrine
OH
H H 3C
H3C N OH
OH
N H H
H H OH H
OH
OH

Flat area Flat area

Anionic site Anionic site


Receptor Receptor
HB HB

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The lock and key -Emil Fisher-1894 :


ligandprotein interactions are only possible if the
enzyme and substrate have a similar geometric
configuration

Induced fit model Daniel E.


Koshland, Jr. -1958: local
conformational changes in the
enzyme accommodate binding of
a substrate that makes it
catalytically active

The conformational
complementarity model:
both the enzyme and ligand
exist in an ensemble of
conformational equilibria and
the binding shifts these
equilibria to the stabilized
bound conformation.

25
MadalenaPinto Churchill, E. N., et al, Trends in Endocrinology & Metabolism, 2009, 20(1), 25-33

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NH2Me
H H

O O

NH2Me
Ismeros conformacionais
H
(Epinefrina)
H
BOND
ROTATION

I II
Para otimizar a interao com o local ativo O 2C

H H
NH2Me
O O
O H O 2C O H
NH2Me

H H

RECEPTOR A RECEPTOR B
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H H
+
NH3
Cadeia lateral flexvel

RECEPTORES: HN N H H
- H1
- H2
- H3
- H4 H
H H H
HN HN
+ H
NH3
N N
H NH3 H
H +
ANTI GAUCHE

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COCH3
Anel A

A
O A

Conformao PROGESTERONA
em meia cadeira

normal

Gln 725

Thr 894

Arg
766 ---- Interaes de H
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Efeito
anticolinrgico

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MadalenaPinto Teague, S. J.,Nature Reviews Drug Discovery, 2003, 2, 527- 541

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AINE

COX 2

O grupo carboxilato do lumiracoxibe forma interaes de hidrognio no local cataltico


com a Tyr385 e a Ser530
Um dos aspetos da seletividade envolve a rotao da Leu384 que leva ao alargamento do
binding pocket na COX-2 para acomodar o grupo metilo no anel A do lumiracoxibe.

31
MadalenaPinto http://oasys2.confex.com/acs/228nm/techprogram/P781704.HTM

Adapted from An introduction to Medicinal Chemistry, 4 Ed, Graham L. Patrick 32


MadalenaPinto

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Adapted from An introduction to Medicinal Chemistry,


4 Ed, Graham L. Patrick

Adapted from
An introduction to
Medicinal Chemistry, 4 Ed, Graham L. Patrick
MadalenaPinto 33

Adapted from An introduction to Medicinal Chemistry,


4 Ed, Graham L. Patrick

Adapted from
An introduction to
Medicinal Chemistry, 4 Ed, Graham L. Patrick
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MadalenaPinto

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Canais
inicos Receptores
Enzimas ADN

RECONHECIMENTO
MOLECULAR

Interaes
de ligao
Alteraes Complementaridade
conformacionais de tamanho, forma
e caract. electrnicas

Pequena Complexo
molcula pequena molcula/
macromolcula RESPOSTA BIOLGICA
Macromolcua

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MadalenaPinto

Principais mtodos para interpretar/prever


fenmenos de reconhecimento molecular

- Cristalografia de raios X
- RMN 1H, 13C, 15N
- IV
- Computacionais

Base importante para descoberta / inveno


de novas molculas biologicamente ativas

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Schematic of sugar binding site.

X-ray structure of D-glucose binding protein.

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MadalenaPinto

Exemplo:
5
-
3 O + H

O
1 1

2
2 N
N 2

2
OH 4
3

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MadalenaPinto

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1
3

4
2 39
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EXMPLOS DE RECONHECIMENTO MOLECULAR NA NATUREZA

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MadalenaPinto

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O RECONHECIMENTO MOLECULAR um acontecimento modelo


que pode (e merece ...) ser mimetizado

Natureza, atravs de bilhes de anos de tentativa e


erro, produziu solues eficazes para numerosos e
complexos problemas do mundo real

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The Nobel Prize in Chemistry 1987

Donald J. Cram Jean-Marie Lehn Charles J. Pedersen

1919 - 2001 1939 - 1904 - 1989

The Nobel Prize in Chemistry 1987 was awarded jointly to Donald J.


Cram, Jean-Marie Lehn and Charles J. Pedersen "for their
development and use of molecules with structure-specific
interactions of high selectivity".

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FENMENO DO RECONHECIMENTO MOLECULAR ARTIFICIAL


- APLICAES MUITO VARIADAS

CALIXARENOS

TERES COROA

O O
O O O O O O CICLODEXTRINAS

O O O
O O O
O

18-Crown-6 15-Crown-5 12-Crown-4

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MIMETIZAO DA NATUREZA

- RECEPTORES ARTIFICIAIS

- ENZIMAS ARTIFICIAIS (CHEMZYMES)

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MadalenaPinto

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