Professional Documents
Culture Documents
CAPITOLUL 1
Definiie
Cancerul reprezint o familie complex de boli (ntre 150 i 200), iar carcino-
geneza este definit ca un proces multistadial de transformare a unei celule normale ntr-o
celul malign.
Pentru clinician, cuvntul cancer sugereaz evoluia unei tumori ce invadeaz
local i disemineaz la distan (metastazare). Pentru anatomopatolog, cuvntul cancer
evoc un esut de neoformaie ce infiltreaz structurile normale din care ia natere. Pentru
biolog, cancerul semnific o proliferare celular necontrolat.
Pe parcursul timpului au fost formulate mai multe definiii ale cancerului. Una
dintre cele mai populare a fost aceea a lui Willis (1951) ce definea neoplazia ca o mas
anormal de esut a crei cretere se produce n exces fa de normal, este necontrolat
i neconcordant cu cea a esuturilor normale i continu n acelai mod progresiv dup
ncetarea stimulului care a determinat-o.
Ca entitate patologic cancerul este definit prin proprietile sale eseniale:
- proliferarea necontrolat;
- invazia structurilor adiacente;
- capacitatea de colonizare n organe i esuturi la distan.
Ulterior, acestor trsturi li s-au adugat altele precum: monoclonalitatea, instabi-
litatea genic, absena diferenierii, evoluia spontan rapid i progresia.
Astzi, cancerul este privit ca o boal rezultat prin dereglarea sistemelor de
control ale celulei care acioneaz la nivelul transduciei, reglrii proliferrii i a diferen-
ierii. Cancerul este definit ca o boal a diferenierii celulare, celulele neoplazice putnd fi
considerate imature funcional, scpate mecanismelor de control normale ale organismu-
lui. Cancerul poate fi definit i ca o boal a creterii, determinat de acumularea modi-
ficrilor genetice somatice, ce interfer procesul normal de control al creterii celulare.
Fiecare tumor prezint istoria sa natural (numit i progresie biologic), ce
depinde de sediul anatomic al tumorii primare, cile anatomice de rspndire, de viteza cu
care celulele canceroase disemineaz n organism, de mecanismele de aprare ale gazdei
i de ali factori coexisteni.
Istoric
Cancerul nu este o boal modern, cu certitudine exist de mii de ani, dei astzi
este mult mai frecvent dect n trecut.
Egiptenii cunoteau boala pe care o descriau n papirusuri (papirusul Edwin
Smith) n timp ce la mumiile egiptene au fost diagnosticate neoplazii precum cancerele
ovariene i carcinomul nazofaringian.
n Mesopotamia antic n codul lui Hammurabi se specifica: dac un doctor a
tratat o ran grav cu un instrument de bronz i acesta a murit s i se taie minileun
doctor d dovad de nelepciune dac las cancerul n pace.
Cuvntul cancer deriv din grecescul karkinos (rac, crab) menionat n scrierile lui
Hipocrate din Kos (460-375 .e.n.), ca i din latinescul cancrum preluat de ctre Galen din
lucrrile lui Hipocrate. Galen din Pergam (129-199 e.n.) mprea tumorile n forme
2 CANCERUL. DEFINIII. FENOTIPUL MALIGN
Celulele maligne tind s fie anaplazice sau mai puin difereniate dect celulele
normale din esuturile de origine. Este posibil ca celulele anaplazice s provin dintr-un
progenitor tisular pluripotent (celul stem) care a fost blocat ntr-o etap precoce de dife-
reniere. Tumorile benigne sunt de obicei asemntoare cu esuturile n care iau natere.
Tumorile maligne au de regul o rat de cretere mai rapid dect cele benigne.
Odat ce ajung ntr-un stadiu detectabil clinic, celulele maligne prezint o rat rapid de
cretere, cu invazia esuturilor nconjurtoare ntr-un interval de sptmni sau luni, spre
deosebire de cele benigne care cresc n general lent, n decurs de mai muli ani.
Tumorile maligne continu s creasc chiar i n condiiile spolierii nutritive a
gazdei, ducnd n cele din urm la deces. Ele comprim i invadeaz esuturile vecine,
metastazeaz n organele vitale (creier, mduv, pulmon, ficat) determinnd compromite-
rea funciilor vitale ale gazdei. Efectele cele mai frecvente sunt: caexia, hemoragia i
infeciile.
Confirmarea diagnosticului de tumor malign se obine pe baza examenului
anatomopatologic macro- i microscopic, completat dac e cazul de investigaii de
imunohistochimie sau microscopie electronic.
Originea clonal
Evoluia multistadial
Terminologie
Bibliografie selectiv
1. Nery R. - Cancer-an enigma in biology and society, Croom Helm, London & Sydney,
1986,1-5.
2. Schweitzer D.N. - Cancrologie clinique, Ed. Masson, Paris, 1998.
6 ONCOLOGIE GENERAL
CAPITOLUL 2
A. Incidena
Cea mai bun msur a frecvenei cancerului este numrul cazurilor noi
(incidena) ce survin ntr-o populaie, exprimat ca numr de cazuri la 100.000 de
persoane anual.
Registrul de cancer
Registrele de cancer sunt un sistem complex de colectare, nregistrare i prelucrare
a datelor legate de incidena cazurile de cancer dintr-un teritoriu sau spital.
Registrele de cancer pot fi populaionale sau spitaliceti. Registrele populaionale
conin datele unui jude sau de pe ansamblul unei ri. Aceste registre furnizeaz
informaii despre o anumit populaie prin nregistrarea riguroas a unui set de date
standard despre fiecare caz nou de cancer aprut n teritoriul acoperit de registru.
Obiectivele registrului populaional al cancerului sunt:
cunoaterea incidenei cancerului i a localizrilor anatomice pe sexe, grupe de
vrst i mediu socio-economic;
evidenierea unor schimbri de inciden a cancerului i stabilirea tendinelor
evolutive;
determinarea supravieuirii prin confruntarea deceselor cu cazurile noi
nregistrate.
n unele ri exist registre spitaliceti de cancer care permit urmrirea evoluiei
mortalitii n timp, n funcie de tratamentele urmate. Datele colectate din aceste registre
sunt utilizate pentru alctuirea unui fiier spitalicesc european de cancer.
Se observ o cretere a incidenei pentru plmn, stomac, sn, cancer colorectal,
cu diferene ntre rile dezvoltate i cele n curs de dezvoltare, unde sunt mai frecvente
cancerele de ficat, esofag, cap-gt, col uterin.
Riscul de cancer crete cu vrsta, vrsta medie a deceselor prin cancer fiind de
aproximativ 62 de ani. La copil, predomin tumorile embrionare care au o repartiie
tricincinal: 0-5 ani (50% din cazuri), 5-9 ani (25%) i 10-14 ani (25%).
B. Prevalena
Prevalena reprezint estimarea numrului total de persoane (cazuri noi i
preexistente) cu cancere ce sunt n via la un moment dat (prevalena punctiform) sau
dup o perioad definit de timp (prevalena periodic). n mod curent prevalena este
utilizat pentru a descrie rspndirea unei boli ntr-o comunitate.
8 ONCOLOGIE GENERAL
C. Riscul de cancer
Reprezint probabilitatea ca o persoan s fac cancer n cursul vieii sale. Rata de
risc este cumulativ, ceea ce permite calcularea sa n funcie de vrst. Ea reprezint suma
ratelor specifice pentru fiecare an de via (n practic, aprecierea ratelor se face pe
intervale de 5 ani), de la natere pn la vrsta de 74 de ani. De exemplu, rata cumulativ
pentru cancerul mamar la peste 74 de ani este pentru femeile americane n jur de 9 la
100.000 locuitori; aceasta nseamn c o femeie nscut n SUA are o ans de 1/11 de a
dezvolta un cancer mamar nainte de 75 de ani. Ratele cumulative 0-74 de ani pentru toate
formele de cancer privite mpreun sunt cuprinse ntre 10 i 12% n India, 35 i 40% n
Canada la brbai i respectiv la femei. n general, una din trei persoane are riscul de a
dezvolta un cancer (excluznd pe cele cutanate) naintea vrstei de 75 de ani n rile
dezvoltate.
Indici de mortalitate
Mortalitatea
Este definit pe baza datelor colectate din certificatele de deces completate de
medici. Nivelul de mortalitate este definit obinuit pe o perioad de un an. Acesta este un
criteriu important pentru terapeut, iar stabilirea ratei de mortalitate prin cancer depinde de
exactitatea cu care sunt nregistrate decesele. Ratele de mortalitate sunt exprimate ca
numr de decese la 100.000 de locuitori pe an. Incidena este un parametru mai fidel
dect mortalitatea privind evoluia numrului de cazuri n funcie de timp, ntr-un anumit
teritoriu sau ar urmrite.
Vrsta
Este cel mai important factor pentru riscul de cancer. Pentru majoritatea
cancerelor epiteliale, ratele de inciden cresc constant de-a lungul vieii. Aceast relaie
ntre vrst i inciden a fost interpretat ca o cumulare a efectului carcinogenic al
expunerii la diferite substane exogene n cursul vieii.
Nu toate cancerele exemplific aceast caracteristic: astfel, cancerele testiculare
cunosc un vrf de inciden ntre 20-34 de ani iar leucemiile acute limfoblastice sunt mai
frecvente ntre 3-4 ani.
Incidena la persoanele vrstnice crete adesea mai puin rapid dect la cele tinere
i acest aspect poate fi diferit ntre diversele ri precum n cazul cancerului mamar pentru
care incidena postmenopauz difer de la aspecte de cretere continu (Europa) la cele de
descretere (USA, Canada, Japonia).
Sexul
Una dintre trsturile cele mai evidente ale cancerului este profilul incidenei n
funcie de sex: ratele de inciden specifice vrstei sunt mai crescute la sexul masculin
dect la sexul feminin. Cu excepia unor diferene explicabile prin nivelul diferit al
expunerii la carcinogeni, diferenele de inciden la cele dou sexe nu pot fi explicate
dect prin participarea unor factori biologici nc obscuri.
Astfel, n afar de cancerul ovarian i mamar, cancerele colonului, vezicii urinare,
tiroidei i melanomul malign sunt mai frecvente la femei. Incidena cancerului de sn a
crescut cu 33%, n perioada 1975-1985. Dar creterea cea mai semnificativ o prezint
cancerul bronhopulmonar, a crui inciden a crescut cu 73%, n aceeai perioad, pro-
babil din cauza adoptrii obiceiului fumatului de ctre femei n multe regiuni ale lumii.
Cancerele oculare, ale glandelor salivare i ale colonului drept au o frecven
aproximativ egal la ambele sexe.
Cancerul bronhopulmonar reprezint cel mai frecvent cancer la sexul masculin cu
o cretere de 44% n perioada 1975-1985. Alte forme de cancer care au crescut
semnificativ n aceeai perioad sunt: cancerele colo-rectale, prostat, vezic urinar,
ORL, melanom i limfoame (mai ales cele non-hodgkiniene). Dei unele dintre aceste
cancere pot fi datorate unei precizii mai crescute a metodologiei de estimare, totui exist
i o real component etiologic ce a contribuit la aceast cretere.
Variaiile geografice
Fiecare tumor malign are distribuia sa particular. Unele cancere sunt distribui-
te n ntreaga lume, n timp ce altele prezint incidene crescute n unele regiuni i sczute
n altele. De exemplu, cancerele pulmonare sunt frecvente la brbaii albi din America de
Nord (109%ooo pe an) i foarte rare n Bombay (15,7%ooo). Cancerul de stomac este
frecvent n Japonia (79,6%ooo) i rar n Bombay (8,9%ooo). Cancerul de sn are o inci-
den crescut la femeile albe din Europa i SUA (82,7 la 100000 de locuitori), o inci-
den medie n Danemarca (63,1 la 100000 de locuitori) i sczut n Japonia (22%ooo).
Poate mai mult ca oricare alt cancer, cancerul esofagian este caracterizat printr-o
enorm variaie a incidenei n ntreaga lume (de ex. 200 la 100.000 femei i 165%ooo la
brbai n regiunile caspice ale Iranului;1,2 la 100.000 brbai i 0,2%ooo la femei n
judeul Cluj, Romnia.
10 ONCOLOGIE GENERAL
Variaiile temporale
Incidena i frecvena unei localizri canceroase evolueaz n timp. Astfel,
cancerul bronho-pulmonar este tumora a crei mortalitate a crescut cel mai mult n
ultimele decenii (+185% la brbat i o cretere remarcabil i la femei de +239% plecnd
ns de la cifre mult mai joase). Cancerele colorectale au rmas stabile la sexul masculin
i sunt n scdere uoar n unele ri. Numrul de decese prin cancerele de sn este stabil
timp de mai multe decenii, reprezentnd 10% din cazurile de deces la femei, n timp ce
decesele prin cancerele de col uterin au diminuat considerabil (cu peste 50% n rile n
care depistarea precoce este bine aplicat).
Anchetele epidemiologice
1. Cohorta
Grupurile de persoane care vor fi studiate sunt definite prin caracteristici (sau
expuneri), care survin nainte de apariia neoplaziei de cercetat; grupurile sunt observate
pe timpul necesar determinrii apariiei bolii ce s-ar putea dezvolta n acea cohort.
Bolnavi Sntoi
Expui A B
Neexpui C D
A /( A + B)
Riscul relativ datorat expunerii =
C / (C + D )
2. Studii caz-control
Grupurile se selecteaz dup cum au sau nu boala, fiind comparate caracteristici
care ar putea fi relevante pentru cauz; este necesar controlul atent al partenerilor pentru
ca cercetarea s fie validat.
ONCOLOGIE GENERAL 11
Expui Neexpui
Cazuri a b
Control c d
a/b ad
Raportul expunerii (odds ratio) aproximeaz riscul relativ (RR) = =
c/d bc
Bibliografie selectiv
CAPITOLUL 3
ETIOLOGIA CANCERELOR
Factorii exogeni
Fumatul de igarete
Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer
fumatului i n principal fumatului de igarete. Acesta se coreleaz n special cu
neoplasmul bronho-pulmonar, dar i cu alte tipuri de cancer precum cel al cavitii
bucale, faringelui, vezicii urinare, laringelui, esofagului.
ONCOLOGIE GENERAL 15
Alcoolul
Consumul de alcool este n relaie cauzal cu cancerele cavitii orale, faringelui,
laringelui, esofagului i ficatului. Alcoolul acioneaz sinergic n asociere cu fumatul n
determinarea unora din cancerele menionate. n cazul cancerelor de ficat, exist
argumente puternice c acesta determin ciroz, care este un factor determinant al
hepatocarcinoamelor, datorit aciunii leziunilor cronice determinate de abuzul de alcool.
Alcoolul pur nu este carcinogen prin el nsui i pare s-i exercite efectele
carcinogene secundar leziunilor tisulare (precum n ciroza hepatic) sau prin facilitarea
asimilrii carcinogenilor prin expunerea tisular (n cancerele cavitii bucale i a celui
esofagian). Implicarea alcoolului n etiologia cancerului mamar nu este susinut nc de
date certe. Nu pare s existe nici o relaie cu cancerele de stomac, colon, pancreas sau
pulmon.
Dieta
Exist numeroase date n favoarea ideii c dieta este un factor implicat n etiologia
unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sn, ovar, corp uterin, prostat. Au
fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variaiile
incidenei unui anumit neoplasm n diferite ri. Consumul de pete afumat i carne
conservat prin fum (Japonia) a fost incriminat n producerea cancerului de stomac.
16 ETIOLOGIA CANCERELOR
Erbicidele
Sunt un grup heterogen de substane chimice larg utilizate n agricultur,
silvicultur i grdinrit. Erbicidele utilizate includ printre componente acidul 2,4 dicloro-
fenoxiacetic (cunoscut i ca agentul Orange), 2,3,7,8 tetraclorodibenzo-p-dioxina
(TCDD), triazine, amide, benzoai, carbonai, trifluoruri i uracili. Erbicidele sunt
implicate n creterea incidenei unor cancere precum cele de colon, plmn, rinofaringe,
prostat, ovar, a sarcoamelor de pri moi precum i a unor hemopatii maligne ntre care
leucemiile, mielomul multiplu i limfoamele nonhodgkiniene.
Radiaiile ionizante
Efectele carcinogenice ale radiaiilor ionizante au fost descoperite n urma
studiilor asupra persoanelor expuse ocupaional, n scop diagnostic sau terapeutic la
radiaii precum i asupra supravieuitorilor bombardamentelor atomice de la Hiroshima i
Nagasaki din 1945.
n primii ani dup descoperirea radiaiilor X (1895-1898) a fost observat apariia
epitelioamelor maligne ale pielii (104 cazuri raportate n 1914). n 1944 a fost recunoscut
rolul radiaiilor ionizante n creterea incidenei leucemiilor la radiologi. Tipul de
neoplasm aprut la indivizii expui radiaiilor ionizante depinde de doza de iradiere,
vrsta n momentul expunerii i sexul persoanei. Astfel, la 25-30 de ani dup iradierea
total a trunchiului, se observ o cretere a incidenei cancerelor de sn, tiroid, plmn,
stomac, glande salivare, tract gastrointestinal i limfoame.
Perioada dintre iradiere i apariia cancerului depinde de mrimea suprafeei
iradiate. Tumorile solide i leucemiile asociate cu iradierea prenatal devin evidente n
primii 2-3 ani dup natere. Perioada de laten postiradiere n cazul unei expuneri
postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii i de peste 20 de ani pentru tumorile solide.
Creterea incidenei leucemiilor i tumorilor solide este mai evident dup iradierea
prenatal dect n cazul celei postnatale. Datele actuale sugereaz c riscul descrete
odat cu creterea vrstei n momentul iradierii.
Radiaiile ultraviolete
Este cunoscut de mai mult timp c expunerea la radiaiile ultraviolete determin
cancere la oameni. Asocierea ntre cancerele cutanate i expunerea la lumina solar a fost
observat n 1907 de ctre dermatologul William Dubrewith. Radiaiile ultraviolete au
energie joas i penetran redus. Deoarece pielea este cea care absoarbe radiaiile,
aceasta reprezint prima int pentru carcinogenez.
18 ETIOLOGIA CANCERELOR
Radonul
Este un gaz radioactiv ubiquitar n atmosfera terestr. Rezult din produsele de
degradare radioactiv a 236Ra. Radiumul se gsete n cantiti substaniale n soluri i
roci, ca i n materialele de construcii. n unele regiuni geografice radonul poate atinge
cantiti semnificative.
Studiile epidemiologice au atras atenia c expunerile la nivele crescute de radon
determin cancere bronho-pulmonare. Majoritatea acestor studii implic minerii din
exploatrile de uraniu. Creterea incidenei cancerelor pulmonare la minerii din
exploatrile de uraniu din Germania i Cehia a fost observat nc de acum 60 de ani.
Ulterior, creterea incidenei cancerelor pulmonare a fost semnalat i la minerii din
exploatrile de zinc, fier i fluor. n aceste mine nivelul de radon era, de asemenea,
crescut. Riscul de cancer pulmonar crete la minerii fumtori.
Din anii 80 s-a semnalat o cretere a incidenei cancerelor pulmonare la cei ce
locuiesc n locuine construite cu materiale bogate n radon. Totui riscul real este
supraestimat, neexistnd o asociere semnificativ cu cancerul pulmonar, chiar pentru
nivele de expunere de pn la 4pCi/l de aer.
Datele actuale pledeaz pentru faptul c o expunere de sub 4pCi/l de aer poate
determina o cretere cu 1% a frecvenei cancerelor pulmonare, n timp ce fumatul de
igarete crete riscul de cancer pulmonar de cel puin 10 ori.
Infeciile
Cancerul nu este o boal infecioas n adevratul sens al cuvntului. Unele
cancere sunt asociate cu infecii predominant virale, dar i de alte etiologii. Amintim
asocierea ntre infecia cu virusul Epstein-Barr i limfomul Burkitt sau ntre virusul
hepatitei B i cancerele de ficat, ntre infecia cu HTLV 1 i leucemie sau ntre infecia cu
virusurile Papilloma i cancerele de col uterin. Mai multe neoplazii sunt asociate cu
infecia HIV precum sarcomul Kaposi, limfoamele non-hodgkiniene cerebrale i boala
Hodgkin care survin frecvent la bolnavii aflai n stadiul SIDA.
Infeciile cu anumii parazii par s fie capabile s iniieze o serie de evenimente
celulare care culmineaz cu dezvoltarea neoplaziei la anumii indivizi.
Cea mai cunoscut asociere este aceea dintre cancerul de vezic urinar i infecia
cu Schistosoma haematobium sau ntre infeciile parazitare cu Clonorchis sinensis i
Opistorchis felineus i cancerele de ci biliare (colangiocarcinom) frecvente n unele
regiuni din China. Alte infecii schistosomiale (S. mansoni i S. japonicum) au fost
asociate cu un risc crescut de cancer rectal, dar aceste asocieri nu sunt clar demonstrate.
Dintre infeciile bacteriene, trebuie amintit asocierea ntre Helicobacter pylori i
riscul crescut de cancer gastric.
20 ETIOLOGIA CANCERELOR
Hormonii
Printre factorii de risc asociai cancerului de sn sunt inclui: vrsta n momentul
menarhei, vrsta la prima sarcin i vrsta la menopauz. Aceste date sugereaz un rol al
estrogenilor i prolactinei n apariia cancerul mamar. Producia acestor hormoni crete n
apropierea menarhei i ncepe s descreasc la femeie dup prima sarcin, ceea ce
probeaz un efect protector al sarcinii. Aceti hormoni pot aciona ca promotori pentru
celulele iniiate de unii carcinogeni, iar durata expunerii determin riscul femeii
susceptibile de a dezvolta cancer mamar.
Estrogenii au fost utilizai extensiv n tratamentul simptomelor postmenopauzale
i pentru profilaxia osteoporozei. Exist o asociere evident ntre utilizarea terapiei
estrogenice netamponate cu progesteron i creterea riscului de cancer endometrial.
Unele date sugereaz c tratamentul ciclic cu doze reduse de estrogeni urmat de
progestine la femeile n postmenopauz nu ar crete riscul de carcinom endometrial.
Rolul terapiei de substituie hormonal n cancerul mamar este controversat.
Datele disponibile indic faptul c riscul asociat utilizrii pe termen scurt (mai puin de
9 ani) a estrogenilor este minim. Un risc de 1,52 ori mai crescut fa de martori apare
dup tratamentul continuu timp de 15-20 de ani.
Mai multe studii epidemiologice au indicat c utilizarea contraceptivelor orale nu
influeneaz semnificativ riscul de cancer mamar. Totui, se menioneaz o uoar
cretere a acestui risc la unele subgrupe de femei. Acestea includ femeile care au utilizat
contraceptive timp de mai muli ani naintea vrstei de 25 de ani sau naintea primei
sarcini, femeile ce continu s utilizeze contraceptive orale la vrste de peste 45 de ani,
femeile cu menarh precoce i cele cu istoric familial de cancer mamar.
Mai multe studii au raportat c utilizarea dietilstilbestrolului (DES) n timpul
sarcinii este asociat cu un risc de circa 1,5 ori mai mare fa de populaia general pentru
dezvoltarea cancerului de sn. Apariia adenocarcinoamelor vaginale la femeile a cror
mame au fost tratate cu DES n cursul perioadei precoce a sarcinii cu intenia de a preveni
avortul este un alt exemplu de neoplasm indus hormonal.
Dei utilizarea hormonilor exogeni poate fi asociat cu un risc crescut de cancer
mamar, acest risc este relativ redus n comparaie cu factorii de risc majori.
Medicaia antiestrogenic cu Tamoxifen (blocant al receptorilor periferici ai
estrogenilor) utilizat n tratamentul cancerelor mamare avansate i precoce (ca tratament
adjuvant) prezint un risc crescut de dezvoltare a carcinomului endometrial.
La brbat, criptorhidia este asociat cu un risc foarte crescut pentru cancerul
testicular. Corectarea chirurgical a criptorhidiei determin ntr-o mic msur scderea
acestui risc.
Incidena crescut a cancerelor testiculare la rasa neagr a fost asociat cu nivele
mai crescute ale testosteronului la mame n timpul sarcinii.
Concluzii
Bibliografie selectiv
CAPITOLUL 4
Carcinogeneza chimic
Dei carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN-ului sau acelai agent
poate produce mai multe tipuri de legturi, tipul leziunilor ADN este destul de
caracteristic pentru a identifica carcinogenii implicai.
Principalul sediu de legare este la nivelul poziiei O6 al guaninei, situs implicat n
mperecherea bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare n momentul replicrii ADN. Un
alt situs de legare preferenial este cel al aminelor aromatice la nivelul C8 al guaninei, care
determin distorsiuni n orientarea spaial a catenelor ADN. Natura mutaiilor reflect
specificitatea chimic a cancerigenilor i, n acelai timp, o anumit gen poate prezenta
mutaii diferite n funcie de cancerigenii implicai n producerea unor tumori specifice.
Conversia este stadiul ce ar succeda promoiei, prin care mici grupuri de celule
clonale, potenial reversibile i ncep evoluia ireversibil ctre malignitatea clinic;
conversia este puin dependent de factorii externi. n prezent, acest stadiu este nc n
domeniul ipotezelor datorit puinelor date disponibile.
Propagarea urmeaz conversiei i este caracterizat prin creterea clonal
expansiv a unor mici grupuri de celule maligne restante n anumite esuturi. Factorii de
mediu par s joace un rol minor n cadrul acestui proces, ce este mai curnd dependent de
prezena sau absena unor factori interni ai gazdei (ex. estrogenii n cancerul mamar).
Timpul de propagare poate dura de la cteva luni la civa ani de evoluie. n cadrul
acestui stadiu, celulele maligne pot crete de la 1.000 la 1.000.000 celule, numr totui
prea mic pentru a putea fi puse n eviden de mijloacele disponibile actual.
Carcinogenii chimici sunt identificai prin capacitatea lor de a determina tumori
maligne dup administrare. Substanele care acioneaz att ca iniiatori ct i ca
promotori sunt numii carcinogeni complei.
Carcinogenii chimici interacioneaz cu ADN-ul celular din celulele int prin
producerea unor legturi covalente. Modificrile ce se produc pot deveni ireversibile
atunci cnd mecanismele genetice normale de reparare ale ADN-ului celular nu i
ndeplinesc funcia. Astfel, unele forme de leziuni ale ADN-ului pot fi reparate prin unul
sau mai multe procese ce joac un rol protector important n faa efectelor carcinogenilor
chimici. Mecanisme precum: excizia leziunilor ADN naintea replicrii, recombinarea
materialului lezat i reparrile postreplicare sunt numai cteva din mecanismele propuse.
De exemplu, leziunile ADN produse de ctre acetilaminofluoren sunt reparate prin
mecanisme de excizie, n timp ce leziunile determinate de benzpiren sunt reparate
postreplicare. Posibilitatea ca n urma iniierii leziunile s devin permanente face
necesar ca celulele alterate de carcinogeni s parcurg un ciclu de proliferare, astfel nct
leziunile ADN s fie replicate naintea reparrii. Stimulii de replicare mitogeni acioneaz
n sensul promoiei acolo unde are loc stimularea selectiv ctre replicare a celulelor
iniiate i inhibarea selectiv a celulelor neiniiate.
Studiile experimentale au permis delimitarea diferitelor proprieti ale agenilor
iniiatori fa de a celor promotori. Agenii iniiatori determin tumori dac sunt adminis-
trai n doze suficiente, n timp ce agenii promotori nu permit transformarea malign
chiar dac sunt administrai n doze suficiente, dar naintea agenilor iniiatori fiind ns
activi un timp ndelungat dup ncetarea expunerii la agentul iniiator. Stimulii promotori
trebuie administrai repetat i la intervale de timp scurte (doza total nu este att de
important, sugernd participarea unor mecanisme reversibile). Promoia prezint dou
caracteristici: reversibilitatea expansiunii clonale a celulelor iniiate i alterarea rever-
sibil a expresiei genice. Mecanismele celulare presupuse a aciona n promoie sunt:
Mecanisme genetice:
Apariia unor leziuni cromozomice;
Activarea unor protooncogene sau inactivarea unor gene supresoare;
Alterarea nivelului de expresie a produilor unor oncogene.
Mecanisme epigenetice:
Activarea unor receptori;
Modificri ale suprafeei celulelor;
Tulburri ale diferenierii celulare;
Stimularea selectiv a proliferrii unor celule.
Aceste dovezi experimentale au sugerat c modificrile expuse vizeaz o serie de
puncte critice ale ADN-ului unde sunt localizate gene implicate n controlul unor funcii
28 ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA
importante ale celulei. Aceste inte sunt gene celulare normale (protooncogene) a cror
expresie anormal sau al cror produs modificat determin fenotipul malign (oncogene).
Protooncogenele (gene normale, ce joac un rol bine determinant n reglarea ciclului
celular i a rspunsului la semnalele biologice externe, controlnd proliferarea i
diferenierea) sunt inta agenilor chimici iniiatori i promotori. Aceast concluzie este
susinut de dou categorii de argumente:
Tumorile induse chimic n ficat, piele sau sistemul hematopoietic la obolani sau
oareci conin mutaii ale protooncogenelor specifice pentru aceste esuturi;
Pentru un anumit esut i o anumit protooncogen, tipul de modificare genetic
observat depinde de structura chimic a carcinogenului utilizat pentru a determina
tumora.
n practica clinic, cea mai frecvent agresiune chimic carcinogen este
reprezentat de fumat. Acesta este cauza major a peste 40% din totalitatea cancerelor
(pulmonare, ORL, esofagiene, de vezic urinar i posibil de pancreas). Consumul de
alcool i fumatul au o aciune sinergic n determinarea cancerelor de limb i esofag.
Fumul de igar i expunerea la azbest determin inducia cancerului bronhopulmonar.
Fumul de igar conine peste 55 de carcinogeni ce au fost evaluai de
International Agency for Research on Cancer (IARC) i pentru care exist suficiente
dovezi att la animalele de laborator ct i la oameni pentru carcinogenicitate. Fumul de
igar este un aerosol ce conine circa 1010 particule/ml, format dintr-o faz gazoas i o
faz solid:
Faza gazoas (> 95%) conine un numr crescut de nitrozamine volatile incluznd
nitrozo-dimetilamina, nitrozodietilamina i nitropirolidina. Fumul conine carcinogeni
complei cu rol n inducie i promoie;
Faza corpuscular conine hidrocarburi policiclice aromatice (benzpirenul, benz-
antracenul) i nitrozamine derivate din alcaloizii de tutun: nicotina, nornicotina, analea-
sina i anatiluina. Acestea sunt responsabile de aciunea psihologic aditiv a fumatului.
Dintre multiplele componente ale fumului de igar, 20 de carcinogeni prezint
aciune cert carcinogen la animalele de experien i om. Dintre acestea, hidrocarburile
policiclice aromatice (HAP) i nitrozaminele tabaco-specifice (4-metilen-nitrozamino1,3-
piridil butanona [NNK]) sunt susceptibile s joace un rol major n producerea cancerelor
bronho-pulmonare. Dei nicotina prin ea nsi nu este carcinogenic (este responsabil
pentru instalarea addiciei la fumat), fiecare igaret conine un amestec de carcinogeni,
incluznd doze reduse de HAP i NNK, pe lng ali iniiatori, promotori i co-carcino-
geni. Carcinogenii precum HAP i NNK necesit activarea metabolic pentru a-i exercita
efectele carcinogenice; exist multiple ci de detoxifiere iar echilibrul dintre activarea
metabolic i detoxifiere difer individual ca i configuraia genetic a enzimelor de repa-
rare ale AND-ului determinnd riscul de cancer. Susceptibilitatea la cancer va depinde, n
parte, de balana dintre mecanismele de activare metabolic i detoxifiere la fumtori.
Determinarea carcinogenilor chimici i a populaiei cu risc, se poate face prin:
testarea carcinogenitii;
modele animale;
testare pe culturi celulare tranformate testul Ames de mutagenitate pe
Salmonella typhimurium;
studii epidemiologice prospective i caz control stabilesc natura agentului i l
identific n mediu;
epidemiologia molecular: identific factorii de risc, msurnd expunerea la
carcinogen, efectele sale biologice, susceptibilitatea la cancer i markerii specifici.
ONCOLOGIE GENERAL 29
Carcinogeneza fizic
Radiaiile ionizante i ultraviolete (UV) sunt componente ale mediului
nconjurtor. Cea mai important caracteristic a radiaiilor ionizante este eliberarea
local a unei cantiti de energie suficient pentru a determina ruperea legturilor chimice
ale moleculelor cu funcie biologic important. Particulele ncrcate electric precum
electronii, protonii, particulele alfa sau ionii grei, pot exercita o aciune de ionizare
direct. Particulele fr ncrctur electric precum neutronii, interacioneaz cu nucleii
atomilor n apropierea crora trec mprumutndu-le energia i producnd protoni,
particule alfa i fragmente de nuclei grei ce determin ionizarea. Radiaiile X i sunt
radiaii electromagnetice cu lungime de und mic, localizate n afara spectrului vizibil.
Acestea cedeaz o parte din energia lor electronilor orbitali i atomilor pe lng care trec,
determinnd apariia unor electroni rapizi, capabili s induc ionizare.
Doza sau cantitatea de radiaii este exprimat n termenii energiei absorbite de
unitatea de mas tisular. Unitatea de msur este Gy-ul definit ca o cantitate de energie
absolut echivalent cu 1J/1kg.
30 ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA
Radiaiile infraroii
Radiaiile infraroii au fost incriminate n apariia cancerelor cutanate prin
hipertermie cronic (Khangri cancer) n Kamir, aprut n zona de eritem produs prin
aplicarea unui vas cu crbuni pentru nclzirea corpului.
Carcinogeneza viral
Carcinogeneza viral, demonstrat nc din 1908 de Ellermain i Bang prin
trasmiterea leucemiei aviare filtrate acelulare, a primit ulterior confirmarea epide-
miologic att n cazul limfoamelor ct i a tumorilor solide.
Virusurile umane cu proprieti oncogene alctuiesc un grup foarte eterogen, cu
cteva trsturi comune precum prezena n structura lor a unui acid nucleic (ADN sau
ARN), producerea unor infecii permanente chiar dac sunt n form latent clinic,
capacitatea de a imortaliza celulele gazd prin integrarea lor n genomul acestora.
Virusurile oncogene se pot clasifica n dou mari categorii: virusuri ADN (sau
oncoadnvirusuri) i virusuri ARN (numii iniial oncoarnvirusuri iar astzi retrovirusuri
oncogene). Dintre familiile de virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu
cancerele umane (vezi tabelul 4.3).
Virusuri ADN
Virusurile ADN determin de regul infecii cu caracter litic. Rezultatul integrrii
genomului viral n cel al gazdei este declanarea proliferrii celulare, oncogenele
implicate sunt specifice virusurilor, fr existena unor corespondente celulare. Acestea
vor determina transcripia unor proteine ce interfer cu funciile normale ale celulei
(antigenul T al virusului SV40, proteinele E1A sau E1B produse de adenovirusuri).
A. Virusul Epstein-Barr
Este unul dintre primele virusuri cancerigene umane, descris iniial de D. Burkitt
n 1958 la copiii cu limfoame din Africa de Est. n 1964, Epstein i Barr au descris
prezena unor particule virale aparinnd familiei herpesvirusuri n liniile limfoblastice
cultivate din materialul recoltat de la pacieni. Virusul Epstein-Barr este asociat cu
dezvoltarea a patru maligniti diferite la om:
ONCOLOGIE GENERAL 33
Figura 4.3.
Activarea viral a
protooncogenei
ONCOLOGIE GENERAL 35
Cancerele ereditare
Cancerele motenite (cu transmitere ereditar) reprezint numai 1-2% din
totalitatea neoplaziilor.
BCR ABL
Figura 4.4. Reprezentarea t (9;22) din LMC i consecinele acesteia la nivel molecular
Amplificarea genic
Amplificarea genic este un fenomen observat n diferite tipuri de tumori. Ea se
prezint fie sub forma unor cromozomi minusculi (double minutes DMs), fie sub forma
unor regiuni colorate omogen (homogeneously staining regions HSRs) aa cum se
observ n figura 4.5. DMs sunt observai n celulele metafazice ale multor tipuri de
tumori i reprezint copii amplificate ale unei mici poriuni a genomului. ntr-o singur
celul tumoral pot fi gsite sute de extracopii, ceea ce conduce la o cretere a cantitii
produsului genic. Gena N-myc este amplificat n stadiile tardive ale neuroblastomului; n
unele tipuri de cancere de sn sunt amplificate att gena Erb2 ct i myc. n general,
tumorile cu amplificare genic reprezint stadii mai avansate i necesit tratamente mai
agresive.
Double minutes
HSR
(1)
HSR
(2)
HSR
(3)
Figura 4.6. Stadiile formrii tumorale i a metastazrii (a) apariia unei singure celule
modificate n esut; (b) celula modificat se divide, dei celulele din jur nu, rezultnd o tumor
localizat; aceast tumor este nc benign; (c) n cursul progresiei spre malignizare tumora
invadeaz lamina bazal; (d) celulele tumorale invadeaz vasele de snge diseminnd astfel la
distan
Compartiment
neproliferativ
Celule
terminale
3.Moarte celular
4. Celule stromale
[ ]
Ecuaia creterii exponeniale este N = N 0 exp (K p K L ) , n care N0 este
t
Bibliografie selectiv
1. Darnell J., Lodish H.- Molecular cell biology, Scientific American Book, New York,
1995.
2. Feacon E.R.- Oncogenes and tumor suppressor genes, n Abeloff M.D., Armitage
J.O., Lichter A.S., Niederhuber J.E. (ed.)- Clinical Oncology, Churchill Livingstone, New
York, 1995.
3. Mendelson J., Howley P.M., Israel M.A., Liota L.A.- The molecular basis of cancer,
W.B. Sunders Company, Philadelphia, 1995.
4. Nagy V., Ghilezan N.- Curs de oncologie pentru studeni, Universitatea de Medicin
i Farmacie Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, Editura Mediamira, ClujNapoca, 1999.
5. Ruddon W.R.- Cancer biology, 3th edition, Oxford University Press, New York, 1995.
6. tefnescu D., Clin G.- Genetica i cancerul, Editura Didactic i Pedagogic,
Bucureti, 1997.
7. Suryanarayana V.V., Di Giovanni J.- Carcinogenesis. n Pollock RE (ed) UICC-
Manual of Clinical Oncology, 7th edition, Wiley-Liss Inc., New York, 1999:19-44.
8. De Vita VT Jr. (ed.) - Cancer:Principles and practice of oncology, 6th edition,
Lippincott-Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001.
ONCOLOGIE GENERAL 47
CAPITOLUL 5
Oncogenele
Ideea existenei unor gene capabile s determine cancerul (oncogene) a aprut prin
studiul unor tumori transmisibile la animale, a cror etiologie s-a bnuit a fi viral.
Primul virus izolat n genomul cruia a fost identificat o gen capabil s
determine apariia unei tumori a fost virusul sarcomului aviar descris de P. Rous n 1911.
Acesta a evideniat un sarcom transmisibil la puii de gin fie prin injectarea celulelor
tumorale, fie prin injectarea unui filtrat tumoral acelular. Agentul cauzal s-a dovedit a fi
un virus ARN, numit ulterior virusul sarcomului Rous (SV40).
Studiul retrovirusurilor rapid transformante a permis identificarea a peste 50 de
oncogene numite i oncogene virale (v-onc).
A devenit ns rapid evident c celulele tumorale neinfectate viral au
corespondente pentru toate oncogenele retrovirale, acestea fiind denumite oncogene
celulare (c-onc). S-a ajuns astfel la concluzia c retrovirusurile tumorale reprezint doar
vectori pentru aceste oncogene.
Pasul urmtor a fost evidenierea existenei n toate celulele normale a unor gene
asemntoare oncogenelor care au fost denumite protooncogene. S-a artat ns c
protooncogenele nu sunt doar simpli precursori ai oncogenelor; ele ndeplinesc roluri
eseniale n desfurarea activitilor celulare normale, conversia lor n oncogene nefiind
dect un eveniment accidental.
48 GENELE IMPLICATE N PRODUCEREA CANCERULUI
Activarea protooncogenelor
Deleiile genice duc la sinteza unor proteine trunchiate. Acest mecanism intervine
n special n activarea protooncogenelor care codific receptori membranari cu activitate
tirozinkinazic.
fetusului. Cnd este motenit o alel mutant individul afectat nu motenete cancerul, ci
predispoziia la dezvoltarea acestuia. Dac apare o mutaie i n cea de-a doua alel a GST
i acest eveniment are loc ntr-o singur celul somatic, aceasta va deveni canceroas.
La individul normal sunt necesare dou mutaii separate ntr-o singur celul pentru
inactivarea ambelor alele ale genei supresoare de tumori i apariia unei celule
canceroase. La individul care motenete o alel mutant, fiecare celul din corp poart
acest defect i este necesar numai o singur mutaie la nivelul unei celule somatice
pentru a rezulta o celul canceroas. De aceea, individul care motenete o alel anormal
are un risc mai crescut de a dezvolta cancer fa de un individ normal. n prezent sunt
identificate numeroase gene de acest tip, asociate cu diferite tipuri de cancere n cadrul
unor sindroame cu cancere ereditare(vezi tabelul 5.4).
Gena p53
Mutaiile genei supresoare de tumori care codific proteina p53 sunt frecvent
ntlnite n cancerele umane, fiind prezente n peste 50% dintre acestea. Ele se asociaz n
special carcinoamelor cerebrale, de sn, stomac, ficat, plmn, ovar i prostat,
osteosarcoamelor i leucemiei mieloide cronice. Majoritatea acestor mutaii sunt
sporadice, aprnd la nivelul celulelor somatice; de asemenea, transmiterea pe cale
germinal a genei p53 mutante apare n sindromul Li-Fraumeni, n care membrii familiei
dezvolt cancere cu o frecven crescut.
Gena p53 ocup 20 kb din ADN-ul braului scurt al cromozomului 17 (17p13) i
codific o protein nuclear alctuit din 393 aminoacizi, cu o greutate molecular de
53kDa. Proteina p53 este un factor de transcriere care conine patru domenii funcionale:
domeniul de legare la ADN, domeniul de transactivare, un domeniu de tetramerizare i un
domeniu bazic. Fiecare din aceste domenii este important pentru diferitele funcii
ndeplinite de p53 n reglarea creterii celulare.
Funcia principal a proteinei p53 este monitorizarea distrugerilor ADN n cursul
ciclului celular. Distruciile ADN sunt corectate prin sistemele de reparare prezente n
toate celulele. Rolul p53 este de a sesiza prezena alterrilor ADN i de a bloca celulele n
faza G1 a ciclului celular, astfel nct procesele de reparare s aib loc nainte ca
modificrile ADN s fie replicate i transferate ctre celulele fiic. Proteina p53
ndeplinete acest rol important prin legarea la AND, la nivelul unui situs specific cu
activarea transcripiei genelor care sunt implicate n repararea ADN i controlul ciclului
celular.
O problem important este aceea a modului n care p53 recunoate alterrile
ADN i este apoi activat pentru a regla transcripia unor gene specifice. Cnd celulele
sunt alterate cu lumin ultraviolet, apar rupturi monocatenare ale ADN. Aceste rupturi
par a fi semnalul care determin o cretere a nivelului p53. Ulterior, p53 este subiectul
fosforilrii prin aciunea unor kinaze ciclin-dependente care par a fi un factor important n
stabilizarea sa. P53 activeaz transcripia anumitor gene printre care i acelea ce codific
proteine necesare pentru reglarea ciclului celular precum p21 o proteinkinaz ciclin-
dependent, GADD45 o protein important pentru repararea ADN care blocheaz
intrarea celulelor n faza S i Bax, o protein implicat n apoptoz.
56 GENELE IMPLICATE N PRODUCEREA CANCERULUI
Inducia p21 i GADD45 permite blocarea ciclului celular n faza G1 astfel nct
pot avea loc procesele de reparare. n situaia n care repararea ADN nu este eficient,
este activat calea morii celulare programate (apoptoza). n ambele situaii, alterarea
ADN nu este perpetuat la generaiile ulterioare. Celulele cu mutaii ale p53 nu pot bloca
ciclul celular ca rspuns la alterrile ADN. Aceste celule continu s evolueze de-a lungul
ciclului celular, intrnd n faz S i transfernd alterrile ADN-ului celulelor fiice. Foarte
adesea, aceste alterri ADN sunt reprezentate de anomalii cromozomice ca translocaii i
amplificri genice care pot activa protooncogenele n oncogene, conducnd la dezvoltarea
tumorilor.
Genele mutator
Aa cum am precizat la nceputul acestui capitol, cancerul apare numai dac ntr-o
singur celul se produc un numr mediu de ase mutaii. Acest lucru este posibil
deoarece mutaiile oncogenelor i genelor supresoare de tumori produc clone de celule
int pentru mutaiile ulterioare. Aceste gene sunt implicate direct n controlul ciclului
celular care este dereglat n cancer. A treia clas de gene care sufer frecvent mutaii n
celulele canceroase este reprezentat de genele mutator. Acestea sunt gene care au un rol
important n meninerea integritii informaiei genetice, mutaiile lor conducnd la
replicarea i repararea ineficace a AND-ului.
De mult timp s-a evideniat faptul c celulele canceroase prezint o instabilitate
genetic particular. Ele prezint kariotipuri bizare cu multe pierderi, ctiguri sau
rearanjamente cromozomice, dintre care numai cteva par a fi n legtur cauzal cu
cancerul.
Exemple de cancere n care este implicat alterarea genelor mutator:
1. Cancerul de colon nonpolipozic ereditar (HNPCC)
HNPCC este o afeciune autosomal dominant cu penetran crescut n care, spre
deosebire de polipoza adenomatoas familial, nu exist o faz precedent de polipoz.
S-a dovedit c afeciunea este determinat de mutaii ale unor gene care codific
proteine ce fac parte din cteva sisteme de reparare a erorilor de mperechere a bazelor
ADN n cursul replicrii. Aceste sisteme sunt capabile s identifice catena matri pe baza
diferenelor de metilare fa de catena nou sintetizat i s opereze coreciile la nivelul
acesteia din urm. Greelile de mperechere sunt mai nti excizate i ulterior nlocuite.
Mutaiile acestor gene au ca rezultat creterea de 100-1000 de ori a frecvenei mutaiilor.
Aceste mutaii pot interesa diverse gene, inclusiv protooncogene sau gene supresoare de
tumori.
Ca i n cazul genelor supresoare de tumori, mutaiile acestor gene sunt recesive,
fiind necesare dou evenimente mutaionale pentru apariia fenotipului mutant. Pacienii
cu HNPCC sunt heterozigoi constituional, motenind o mutaie de la unul din prini.
Iniial celulele au sisteme funcionale de reparare a erorilor, iar apariia cancerului este
rezultatul unei noi mutaii ce intereseaz singura alel funcional prezent.
2. Ataxia telangiectazia (AT)
Ataxia telangiectazia este o afeciune recesiv rar caracterizat prin semne
neurologice (n special ataxie cerebeloas progresiv) i dilataia vaselor sanguine
(telangiectazii) n conjunctiv i globii oculari. De asemeni, exist o imunodeficien
marcat, retard mintal i imaturitate sexual. Pacienii cu AT au o predispoziie crescut
la cancere. Homozigoii mor de regul printr-o boal malign nainte de vrsta de 25 de
ani. n plus, se crede c heterozigoii pentru AT au un risc crescut pentru cancer (un risc
de patru ori mai mare pentru cancerul de sn la femei dect n populaia general).
ONCOLOGIE GENERAL 57
Dezvoltarea cancerelor parcurge mai multe etape, fiecare dintre acestea fiind
rezultatul unei noi mutaii (vezi figura 5.4). n cazul cancerelor colorectale, acestea se
dezvolt din formaiuni epiteliale benigne numite adenoame ce pot fi clasificate n
precoce (sub 1cm), intermediare (peste 1cm, dar fr focare de carcinom) i tardive (peste
1cm i cu focare de carcinom). Din punct de vedere genetic, exist mai multe secvene de
mutaii posibile implicate n dezvoltarea fiecrui carcinom colorectal, dar secvena cea
mai frecvent este una n care fiecare etap succesiv confer un avantaj de cretere
celulei (modelul Feacon i Volgestein, 1990) (fig. 5.4):
Pierderea constituional a unei copii a genei APC de pe 5q21 este suficient
pentru tapetarea colonului cu polipi adenomatoi. Aceasta sugereaz c pierderea sau
mutaia APC poate fi un eveniment precoce n dezvoltarea cancerelor sporadice;
Aproximativ 50% din adenoamele intermediare i tardive i numai aproximativ
10% din adenoamele precoce au mutaii ale oncogenei K-ras. Astfel, mutaiile K-ras pot
fi implicate adesea n progresia de la adenoamele precoce la cele intermediare;
Aproximativ 50% din adenoamele tardive i carcinoame prezint pierderea
heterozigozitii pentru 18q. Aceasta este relativ rar n adenoamele precoce i
intermediare. Gena supresoare de tumori localizat la acest nivel a fost caracterizat i
denumit DCC (deleted n colon cancer). DCC codific o protein cu structur omolog
cu a glicoproteinelor de la suprafaa celulelor implicate n adeziunea intercelular;
Cancerul colorectal, dar nu i adenoamele, are o frecven foarte crescut a
mutaiilor genei p53.
58 GENELE IMPLICATE N PRODUCEREA CANCERULUI
adenom
epiteliu epiteliu precoce
APC (5q21) hipometilare
normal hiperpro- ADN
liferativ
K-ras
12p12
adenom
adenom DCC (18q21)
p53 (17p13) interme-
tardiv
carcinom diar
alte
mutaii
metastaze
Bibliografie selectiv
CAPITOLUL 6
1. Cile majore de metastazare sunt spre: os, pulmon, ficat, creier (Gilbert et al.)-
fig. 6.l.
2. Incidena metastazelor nregistrate variaz intravitam i postmortem, metastaze
nedecelabile n cursul vieii sunt gsite la autopsie, ceea ce sugereaz necesitatea utilizrii
de teste de diagnostic mai eficiente.
3. Metastazele dovedesc o tendin de afinitate tisular i de organ:
localizare rar pe: miocard, splin, musculatura scheletic, n ciuda
vascularizaiei;
frecvena localizrii bilaterale n organe perechi: glanda suprarenal, n cancerul
mamar i bronic;
frecventa localizare ntr-un anumit organ: hipofiz, n cancerul mamar;
frecventa localizare, de predilecie ntr-un sistem.
4. Metastazele osoase sunt obinuite pentru cancerele: pulmonar, mamar, renal,
prostatic, reprezentnd 55% din total.
5. Metastazele pulmonare n cancerele de sn, tiroid, rinichi, totalizeaz mai
mult de 50%, urmate de melanom, osteosarcom, corioepiteliom.
6. Metastazele hepatice sunt diseminri ale cancerului gastric, colorectal,
pancreatic, dar i ale cancerului mamar i pulmonar.
7. Metastazele cerebrale sunt mai des solitare i reflect existena unui neoplasm
pulmonar (70%), mamar sau melanom malign.
8. Metastaze cu punct de plecare necunoscut sediile primare cele mai
frecvente rmn: pulmon, pancreas, colon, ovar, stomac, rinichi.
Etapele metastazrii
Etapele ce intervin n procesul metastazrii sunt urmtoarele (vezi fig. 6.1 i tab. 6.1):
1. Proliferarea tumoral necontrolat;
2. Detaarea celulelor din tumora primar;
3. Invazia matricei extracelulare;
Ataarea (ancorarea);
Distrugerea proteolitic a MB;
Migrarea celulelor maligne prin brea membranei bazale n strom.
4. Angiogeneza;
5. Ptrunderea celulelor tumorale n vasele de snge i limfatice (metastazare
limfatic i hematogen);
6. Circulaia celulelor tumorale i oprirea lor n organe aflate la distan;
Metastazarea limfatic;
Metastazarea hematogen.
7. Supravieuirea i transportul celulelor n circulaie;
8. Extravazarea (scparea celulelor tumorale din circulaie);
9. Creterea i dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori secundare;
10. Interaciunea cu mecanismele imune ale gazdei i rezistena la tratament;
11. Generalizarea metastazelor.
O anomalie fenotipic patognomonic este dereglarea controlului ciclului celular.
Transformarea celulei normale ntr-o celul malign depinde de mutaiile ce au loc n
genele ce controleaz progresia normal a ciclului celular. Descoperirea n 1970 a
oncogenelor i a supraexpresiei acestora a indus concepia c celulele anormale sunt
rezultatul unui semnal de proliferare intens. Descoperirea n 1980 a genelor supresoare de
tumori a sugerat c anomaliile de cretere survin i prin scderea intensitii semnalelor
celulare ce se opun proliferrii.
ONCOLOGIE GENERAL 65
intravazare detaare
2. citemie
circulaie Faza circulatorie
3.ataare pe endoteliu
(oprire microtrombus) eliberare oprire
5.invazie tisular cu
proliferare celular micrometastazare
6.angiogenez i microme-
tastazare metastazare
A B
1. Cretere tumoral autonom, presiunea proliferrii; bariera tisular i stromal a
2. factori mecanici i osmotici, difuziune n lungul cilor de invaziei;
minim rezisten; coeziunea i adeziunea celular
3. diminuarea adeziunii celulare (coeziunii) i detaarea celulelor normal;
din tumor; inhibitori enzimatici tisulari i
4. locomoie celular, micrile active, proprii ale celulei tumorale; serici (TIMP1 i TIMP 2, PAI);
5. eliberarea de enzime de degradare celular cu proprieti litice reacii inflamatorii i
tisulare; neinflamatorii;
6. factori citotoxici i blocani celulari; reacii imune specifice i
7. lipsa reducerii mutuale a creterii, ntre celulele tumorale ca i nespecifice;
ntre acestea i esutul normal (absena inhibiiei de contact); reacii vasculare;
8. ali produi secretai de tumor. nutriie i oxigenare.
Tabel 6.1. Rolul tumorii i al gazdei n metastazare
Poriunea colagenic (ce conine colagen de tip IV, rar de tip V);
Poriunea necolagenic format din fibronectin, laminin i proteoglicani (lanuri
de glicozaminoglicani legai la un nucleu protidic; n MB tipul de glicozaminoglicani
ntlnit este heparanul).
O particularitate a celulelor maligne este c prezint un echipament enzimatic
complet, att mpotriva componentei colagenice (colagenaze), ct i mpotriva celei
necolagenice.
Conform ipotezei celor trei etape, secvena evenimentelor biochimice din cursul
invaziei tumorale n matricea extracelular este urmtoarea:
A. Ataarea (ancorarea);
B. Distrugerea proteolitic a MB;
C. Migrarea celulelor maligne prin brea membranei bazale n strom.
A. Ataarea
Ataarea celulei maligne la structurile MB se face n mod normal prin intermediul
unor structuri specializate numite molecule de adeziune (adhesion molecules). Dintre
moleculele de adeziune exprimate la suprafaa unei celule normale, care se regsesc i pe
suprafaa celulelor maligne, cele mai cunoscute sunt:
Receptorii pentru laminin sunt proteine cu rol n adeziunea celular. Numeroase
celule maligne conin receptori de nalt afinitate pentru laminin. Astfel, celulele
canceroase din tumorile de colon i sn conin un numr mare de receptori pentru
laminin (neocupai) pe ntreaga suprafa celular. n contrast cu celulele normale,
receptorii pentru laminin ai celulelor intens invazive sunt amplificai i distribuii pe
ntreaga suprafa celular.
Integrinele sunt o a dou clas de receptori de adeziune la matricea extracelular.
Rolul integrinelor este alinierea proteinelor de adeziune de la suprafaa celulei precum
fibronectina cu componentele citoscheletului cum sunt talina sau actina, ducnd la
modificarea formei celulei.
Caderinele sunt molecule de adeziune celular calciu-dependente. Familia
caderinelor este mprit n trei subclase: caderine E (epiteliale), caderine N (neurale) i
caderine P (placentare). Familia caderinelor E este implicat n inhibarea potenialului de
invazivitate local.
Fenomenul de ataare a celulelor prin intermediul moleculelor de adeziune se
manifest i n timpul circulaiei celulelor tumorale n vasele de snge i al extravazrii
acestora.
B. Distrugerea proteolitic a MB
n timpul metastazrii exist o serie de bariere structurale prin care celulele
tumorale trebuie s treac. Proteoliza barierelor tisulare nu este o proprietate unic a
celulelor tumorale, fiind utilizat i n procese normale precum implantarea trofoblastului,
morfogeneza embrionar, remodelarea tisular sau angiogeneza, dar este limitat ca
durat i ca intensitate i este controlat la mai multe nivele.
Dup ataarea celulelor tumorale la MB, acestea secret enzime hidrolitice (sau
determin celulele locale s secrete aceste enzime) ce vor degrada matricea extracelular
(inclusiv glicoproteinele de adeziune). Liza MB are loc ntr-o poriune localizat foarte
aproape de zona de adeziune celular, unde cantitatea de enzime proteolitice o depete
pe aceea a inhibitorilor proteazici prezeni n matrice i ser. Enzimele proteazice sunt
direcionate spre cele dou componente ale MB: poriunea colagenic i poriunea
necolagenic. Sistemele enzimatice implicate n proteoliz se pot mpri n:
68 ONCOLOGIE GENERAL
Metaloproteaze;
Proteaze serice (serin-proteaze);
Cistein-proteaze i endoglicozidaze;
Aspartaze i treoninaze.
1. Metaloproteazele (colagenazele)
Metaloproteazele (MMP) sunt o familie de proteine transmembranare capabile s
distrug n anumite condiii matricea extracelular i MB. n funcie de substratul pe care
acioneaz, exist 3 subgrupe majore de MMP:
Colagenazele ce degradeaz colagenul fibrilar;
Stromelizinele ce degradeaz proteoglicanii i glicoproteinele;
Gelatinazele ce sunt active n mod particular asupra colagenului denaturat
(gelatina).
Activitatea MMP este nalt reglat la mai multe nivele de ctre factori biologici
activi precum factorii de cretere, hormonii, oncogenele sau promotorii tumorali.
Secreia i activarea metaloproteazelor sunt bine controlate n esuturile normale
de ctre inhibitorii naturali ai proteazelor denumii TIMP (Tumor Inhibitory
Metalloproteinazis). Inhibitorii naturali ai proteazelor, precum inhibitorii tisulari ai meta-
loproteazelor (TIMP) sau inhibitorii activatorilor de plasminogen, pot funciona ca prote-
ine supresoare ce inhib invazia tumoral i metastazarea. La nivelul celulelor endoteliale
au fost izolai doi membri ai familiei inhibitorilor de metaloproteaze: TIMP1 i TIMP2.
2. Proteazele serice
Proteazele serice particip la invazia local prin aciunea asupra componentei
necolagenice a membranei bazale. Tumorile maligne determin activarea factorilor
plasmatici printre care i activatorii plasminogenului.
Activatorii plasminogenului se prezint sub dou forme:
Activatori de tip urokinaz (descoperii n urina uman);
Activatori tisulari (extrai din esuturile umane).
S-a demonstrat o activitate crescut a proteazelor serice n sarcoamele de pri moi
(fibrosarcoame), melanoame, cancerele pulmonare i mamare.
3. Cistein-proteazele i endoglicozidazele
Cistein-proteazele sunt reprezentate de catepsinele B, L i D care sunt enzime
lizozomale.
Endoglicozidazele sunt enzime cu aciune asupra proteoglicanilor din structura
matricei extracelulare. Activitatea endoglicozidazelor a fost evideniat, n mod
particular, n celulele de melanom.
ntr-un interval de dou pn la opt ore dup adeziunea de MB, la punctul de
contact cu celula malign se produce sub aciunea acestor enzime o degradare localizat.
Angiogeneza
Proliferarea i supravieuirea celulelor tumorale este dependent de un aport
corespunztor de factori nutritivi i de eliminarea cataboliilor toxici. Dup o faz de
cretere avascular, n care nutriia s-a fcut prin difuziune simpl atta timp ct MB a
fost intact, nutriia celulelor tumorale este periclitat. Tumora are nevoie de propriile
vase de snge pentru nutriie i dezvoltare.
Procesul de angiogenez (neovascularizaie) este indus de tumor printr-o
varietate de factori. Fenomenul de formare a unei reele vasculare tumorale proprii se
numete angiogenez. Angiogeneza este un proces normal, care intervine n numeroase
fenomene precum dezvoltarea placentei, vascularizaia organelor i vindecarea plgilor.
n aceste condiii fiziologice, angiogeneza este nalt reglat, fiind activat numai
pentru perioade foarte scurte de timp i apoi oprit.
Mecanismele angiogenezei tumorale sunt asemntoare cu cele normale, dar sunt
necontrolate i activate aleator. Inducia angiogenezei este mediat de o multitudine de
molecule care sunt eliberate att de tumor ct i de celulele gazdei precum celulele
epiteliale, celulele endoteliale, mezoteliale i leucocitele. Printre aceste molecule se
regsesc membri din familia factorilor de cretere fibroblastic (FGF), din familia
factorilor de cretere a endoteliilor (VEGF), familia factorilor de permeabilitate vascular
70 ONCOLOGIE GENERAL
Angiogeneza este un proces esenial ce intervine n mai multe etape ale cascadei
metastatice. Studiile de angiogenez tumoral au dus la sinteza mai multor factori
antiangiogenetici cu un posibil impact n terapia antitumoral. Studiile recente conduc la
ideea c o cretere a densitii microvascularizaiei n ariile de neovascularizaie tumoral
constituie un factor important de prognostic negativ (de exemplu n cancerul mamar).
lumen capilar
metastaze
Figura 6.3.
Mecanismele angiogenezei
celule
endoteliale
tumora primara
peptide angiogenice
peptide anti-angiogenice
formeze noi vase. Mici depozite de celule tumorale, desprinse din tumora primar
invadeaza matricea extracelular; aceste celule intr n circulaie printre celulele
endoteliale i extravazeaz la distan. Metastazele tumorale subendoteliale (M) secret
proprii factori angiogenetici promovnd producerea de noi peptide angiogenetice i
proliferarea celulelor endoteliale, asigurd astfel neovascularizaia metastazei.
Ptrunderea celulelor tumorale n vasele de snge i limfatice (intravazare)
Odat aflat n stroma interstiial, tumora ntlnete vasele limfatice i sanguine
ale gazdei (venule, capilare limfatice) sau vasele de neovascularizaie cu perei
defectuoi, uor de invadat. Celulele tumorale metastazeaz prin invazia vaselor de snge
i limfatice. Rareori tumora disemineaz prin extensie direct ntr-o cavitate, pe calea
seroaselor (peritoneu, pleur, pericard) sau pe calea lichidului cefalorahidian. Dei clasic
se tie c sarcoamele metastazeaz predominant hematogen, iar carcinoamele predomi-
nant limfatic, aceast distincie este arbitrar deoarece vasele de snge i limfaticele
comunic frecvent i s-a demonstrat c celulele tumorale ce invadeaz lanurile
ganglionare limfatice intr n snge i invers.
Capilarele, venulele i vasele limfatice ale gazdei ca i vasele de neoformaie ale
tumorii ofer o rezisten minim la penetrarea de ctre celulele tumorale datorit
grosimii reduse a peretelui vascular i a pierderii jonciunilor intercelulare. Arteriolele i
arterele, cu pereii mai groi i mai bogai n colagen i fibre elastice, sunt mai rar
invadate de tumor.
Mecanismele de invazie ale celulelor tumorale prin pereii vasculari i limfatici nu
sunt bine cunoscute, dar se presupune c particip aceleai mecanisme mecanice i
enzimatice invocate la invazia tumoral local. Pe msur ce tumora crete presiunea
exercitat asupra vaselor de snge, limfatice i asupra esuturilor sporete i contribuie la
forarea spaiilor intercelulare, dar aceste mecanisme nu sunt suficiente pentru a
contribui la intravazare.
Circulaia celulelor tumorale n snge i vasele limfatice (citemia) i oprirea
lor n organe aflate la distan
Diseminarea celulelor neoplazice se face pe calea vaselor limfatice i sanguine
unde acestea ntlnesc un mediu ostil, ce distruge cea mai mare parte a celulelor tumorale.
Metastazarea limfatic
Vasele limfatice sunt uor de penetrat pentru c au o MB subire. Diseminarea se
produce prin locomoia celulelor maligne i prin fenomenul de permeaie, sub forma unor
emboli tumorali compaci ce invadeaz limfaticele din aproape n aproape (permeaia
limfatic). Caracteristic circulaiei limfatice este prezena pe traseul su a ganglionilor
limfatici. Metastazarea ganglionilor limfatici urmeaz dispoziia anatomic n sensul
drenrii limfei, n ordinea distribuiei staiilor ganglionare.
Celulele tumorale pot determina la nivelul ganglionilor trei tipuri de influene:
colonizare tumoral, stimulare reactiv sau nici un efect. Rolul ganglionilor n reinerea
celulelor tumorale este controversat.
Considerat iniial o barier mecanic i imun eficient n calea diseminrii
tumorale, s-a evideniat posibilitatea distrugerii celulelor maligne de ctre celulele imuno-
competente din ganglion, sau dimpotriv, posibilitatea colonizrii maligne a ganglionului,
constituind metastaza ganglionar, cu trecerea ulterioar din ganglion n circulaia
sanguin.
Ganglionii regionali sufer reacii importante n cursul evoluiei tumorii; iniial,
apare histiocitoz sinusal (hiperplazia histiocitar), asociat cu apariia celulelor
dendritice i a macrofagelor foliculare care prolifereaz n centrii germinativi.
72 ONCOLOGIE GENERAL
Dei celulele tumorale sunt nalt antigenice, gazda nu este capabil s elimine
metastazele prin mecanisme imune. Celulele neoplazice ntlnesc celulele sistemului
imun n cursul circulaiei limfatice i sanguine i n cursul invaziei locale.
n procesul recunoaterii imune intervine complexul major de histocompatibilitate
(MHC). Moleculele MHC sunt glicoproteine specifice fiecrui individ, reprezentnd
semnalul pentru self. Antigenele strine sunt prezentate sistemului imun asociate
antigenelor MHC. Acestea sunt mprite n dou clase. Clasa I este implicat direct n
interaciunile de distrugere celular. Gena H2 (la oarece codific antigenele MHC)
intervine n eecul sistemului imun atunci cnd interacioneaz cu un anumit antigen. Un
antigen tumoral asociat cu H2 va fi anihilat de ctre celulele killer, n timp ce atunci cnd
este ataat de la molecula H2, rmne nerecunoscut.
Limfocitele citotoxice recunosc alterrile de suprafa ale celulelor neoplazice
asociate cu antigenele MHC. Experimentele pe oarece au demonstrat c proprietile
metastatice ale anumitor tumori sunt corelate cu expresia antigenelor MHC de clas I.
Utiliznd liniile clonale ale unor tumori maligne precum fibrosarcomul T10, s-a
demonstrat o corelaie ntre potenialul metastatic i expresia antigenelor H2 i H2.
Clonele metastatice posed antigene H2 la suprafaa lor, sugernd c acestea contribuie
la potenialul metastatic al acestor clone. Aceste rezultate susin faptul c celulele H2 +
sunt mult mai imunogene i mult mai susceptibile de a fi distruse de ctre limfocitele
citotoxice dect cele H2 negative. Mecanismele de scpare a celulelor tumorale de sub
aciunea sistemului imun sunt numeroase i departe de a fi lmurite. Acestea sunt
detaliate n capitolul de Imunologie tumoral.
76 ONCOLOGIE GENERAL
Concluzii
Bibliografie selectiv
1. Balch C.M.,Houghton A.N., Milton G.W., Sober A.J, Song S.J.: Cutaneous
melanoma, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia (PA), 1991.
2. Chambers A.F., Matrisan L.M.: Changing view of the role of matrix metallopro-
teinases n metastasis, J.N.C.I., 1997, vol.89 (17), 1260-1270.
3. Clinical Oncology, 7th edition, Wiley Liss, New York, 1999, 45-62.
78 ONCOLOGIE GENERAL
4. Fidler I.J.: Molecular biology of cancer: invasion and metastasis, n DeVita V.T.,
Hellman S., Rosenberg S.A. (eds): Cancer: Principles and practice of oncology, 5th
edition, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, 1997, 135-147.
5. Liotta L.A., Stetler-Stevenson- Principles of molecular cell biology of cancer: cancer
metastasis, n DeVita V.T., Rosenberg S.A., Hellman S. (eds): Cancer: principles and
practice of oncology, 4th edition, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, 1993,134-141.
6. Paget S.: Lancet l, 1889, 507-5l3.
7. Sikora K.- The molecular basis of cancer. n Pollock RE (ed)-UICC-Manual of
Ther.1998; 77:135-148.
8. De Vita VT Jr. (ed.) Cancer:Principles and practice of oncology, 6th edition,
Lippincott-Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001.
9. Welch D.R., Rinker-Schaeffer C.W.: What defines a useful marker of metastasis n
human cancer? J.Nat.Cancer.Instit., 1999, vol.91, no. 16, 1351-1353.
ONCOLOGIE GENERAL 79
CAPITOLUL 7
Nomenclatura
Clasificarea tumorilor
Criteriul histogenetic
Este criteriul fundamental n clasificarea tumorilor i reprezint elementul de baz
pentru majoritatea clasificrilor actuale. Histogeneza neoplaziilor este stabilit n funcie
de caracterele lor histopatologice, tumorile fiind grupate n raport cu originea lor tisular
care le confer forma histopatologic. Principiul acestei clasificri este acela de a grupa
cancerele n funcie de esutul de origine.
n general, se admit dou mari categorii: tumorile solide i hemopatiile maligne.
Teoretic, tumorile pot proveni din toate structurile tisulare ale organismului.
Embriologic, tumorile i au originea n cele 3 straturi embrionare primare.
Toate esuturile iau natere din cele trei foie embrionare: ectoderm, mezoderm,
endoderm, conform schemei de mai jos:
Endoderm tract gastrointestinal, plmni;
Mezoderm sistem hematopoietic;
sistem genitourinar;
cord;
esut conjunctiv;
muchi netezi viscerali;
pleur, peritoneu, pericard, endoteliu vascular;
os, cartilaj, muchi.
Ectoderm piele;
glanda mamar;
SNC, mduva spinrii, suprarenale, celule Schwann etc.
82 ONCOLOGIE GENERAL
6. Tumori mixte
Sunt formate din structuri diverse asociate sau n forme de tranziie:
- epiteliale (exemplu carcinomul mixt, epidermoid i glandular);
- mezenchimatoase (mezenchimom);
- epitelio-mezenchimatoase (carcinosarcom, tumorile mixte, mezodermice maligne)
7. Tumori ale esuturilor hematopoietice
Reprezint 6-8% din totalul tumorilor i sunt mprite n:
-limfoame maligne hodgkiniene i non hodgkiniene;
-hemopatii plasmocitare: mielom multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom,
boala lanurilor grele;
-leucemiile limfocitare i nelimfocitare (acute i cronice).
A se vedea tabelul 7.2.
CARCINOAME
Din punct de vedere histologic carcinoamele se mpart n 3 categorii:
A. EPIDERMOIDE
Cu originea n epiteliile pluristratificate scuamocelulare/epidermoide sau pe metaplazia epidermoid
dezvoltat pe epiteliul unistratificat al ductelor secretoare.
Prezint microscopic trei grade de difereniere:
1. bine difereniat: insule de celule cu caracter infiltrativ n suportul conjunctiv, formate din celule atipice,
poligonale, ce se ncarc cu keratin, formnd structuri concentrice (globi cornoi), care reprezint un
marker pentru carcinomul epidermoid bine difereniat. ntre celule sunt vizibile tonofibrilele.
2. Moderat difereniat: 50% din cordoanele de celule tumorale sunt difereniate. < 50% prezint o
keratinizare redus sau absent, fr formarea de globi cornoi.
3. Slab difereniat: < 25% forme cu keratinizare sau difereniere spinoas.
Forme particulare: carcinom bazocelular superficial, multicentric, fr invazie stromal.
B. ADENOCARCINOAME
Provin din epiteliile unistratificate i parenchime glandulare.
Tipuri: CIS
Adenocarcinomul invaziv: acesta prezint trei grade de difereniere:
1. bine difereniat: forme histologice:
- tubular: cel mai frecvent, cu strom redus (stomac, colon, gland mamar, plmn, ci
biliare, pancreas);
- papilar: celulele tumorale se dispun pe axe conjunctivo-vasculare (carcinomul tiroidian);
- trabecular sau cordonal (ficat);
- veziculos (tiroida).
- folicular (tiroida).
2. moderat difereniat: lumene multiple pe < 50% din cmpul microscopic i arii compacte pe >
50% din cmpul microscopic.
3. Slab difereniat: lumene multiple n proporie < 25%.
Forme particulare: adenocarcinoame productoare de mucus.
a. coloid (mucoid, mucinos): cu caracter invaziv, infiltrativ. Are prognostic bun atunci cnd este
localizat la nivel mamar.
b. carcinom cu celule cu nucleu n inel cu pecete: agresiv, rezistent la tratament.
C. CARCINOM ANAPLAZIC
- nu mai seamn cu esutul de origine;
- este avansat la momentul diagnosticului, are o evoluie foarte agresiv;
- celule disociate, anizocitoz, mitoze atipice, poate schia uneori lumene;
- diagnostic diferenial cu limfomul (imunohistochimic).
SARCOAME:
Neclasificate
Liposarcom
Rabdomiosarcom: embrionar, pleomorfic, alveolar
Sarcoame sinoviale: 1.sinoviosarcom
2.tumora cu celule gigante maligne a tendonului
ONCOLOGIE GENERAL 85
Clasificare topografic
Clasificarea dup localizarea topografic a tumorii (neoplasm laringian, de sinus
piriform, rinofaringian, n sfera ORL) este improprie deoarece:
- toate organele sunt constituite din esuturi diferite;
- tumorile cu origini n esuturi diferite n cadrul aceluiai organ prezint activitate
biologic diferit;
- esutul de origine mai frecvent dect organul imprim comportamentul biologic.
Organul afectat are o anumit influen asupra naturii diferitelor tipuri tumorale
care sunt ntlnite, n ciuda subtipurilor histologice diferite n interiorul aceluiai organ.
Frecvena diferitelor forme anatomo-patologice este de asemenea caracteristic organului
ONCOLOGIE GENERAL 87
sau tipului tisular n cauz. Astfel, mucoasele cilor aero-digestive superioare dau natere
preponderent la carcinoame epidermoide (80%) dei pot exist la acest nivel i:
adenocarcinoame, melanoame, limfoame. Aceast noiune de frecven relativ poate
orienta explorrile n cadrul diagnosticului unei localizri secundare atunci cnd tumora
primar rmne necunoscut.
Bibliografie selectiv:
CAPITOLUL 8
Diagnosticul oncologic
Diagnosticul clinic
Cnd pacientul se prezint la medic pentru o serie de acuze, acesta trebuie s fie
familiarizat cu varietatea simptomelor de debut posibile ale unor neoplazii. Se va avea n
vedere n special eventualitatea prezenei sindroamelor paraneoplazice, adevrate mti
ale cancerului.
Anamneza este cea mai important parte a examenului. Trebuie efectuat cu grij,
de ctre un clinician i nu de un funcionar fr cunotinele necesare pentru a
indentifica momentele eseniale de cele nesemnificative (a se vedea Foaia de observaie
a pacientului cu cancer).
A. Simptomele directe de malignitate
O tumor malign determin anumite simptome de alarm ce pot fi directe i
indirecte.
Semnele directe sunt i cele mai sugestive fiind expresia prezenei tumorii. Masa
tumoral poate corespunde tumorii primare, adenopatiilor regionale sau metastazelor i
poate fi depistat ntmpltor sau n contextul altor afeciuni (traumatisme minore, durere
nespecific). Cea mai bun ocazie pentru a vindeca un cancer este detecia precoce
urmat de tratament adecvat. n acest scop American Cancer Society a completat o list
de 7 simptome precoce cu care medicul de familie trebuie s fie familiarizat.
Cele 7 simptome de alarm sunt:
1) modificri ale tranzitului intestinal obinuit, tulburri funcionale
digestive sau urinare;
2) modificarea aparent a unei leziuni cutanate congenitale (nev
pigmentar sau aluni);
3) o plag care nu se vindec, o tumefacie care nu dispare;
4) hemoragii digestive, urinare, hemoptizii sau metroragii (orice pierdere
de snge neobinuit);
5) un nodul palpabil sau o induraie n sn sau oriunde altundeva;
6) tulburri permanente de deglutiie;
7) persistena disfoniei sau tusei iritative.
Adenopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe la 60-70% din pacieni.
Circumstanele cele mai frecvente ale adenopatiilor periferice sunt: limfoamele maligne,
cancerele ORL, cancere mamare, bronho-pulmonare, melanoame i cancerele digestive.
Palparea tumorii primare este o circumstan relativ rar, cu excepia tumorilor n
stadiile avansate sau a organelor accesibile: sn, testicul, sarcoamele de pri moi ale
trunchiului sau extremitilor, sistem osos, tegumente i mucoase.
Leziunile tumorale cutanate de mici dimensiuni, ce cresc rapid n dimensiuni, i
schimb culoarea sau ulcereaz, fr tendin de vindecare, sunt accesibile inspeciei i se
pot identifica relativ uor. Un semn important care trebuie bine cunoscut de ctre medici
dar i de pacieni este caracterul indolor al leziunilor canceroase n stadiile iniiale
(tumora primar i adenopatii indiferent de sediu), fiind una din cauzele principale de
ntrziere a diagnosticului. ntrzierea prezentrii la medic poate avea cauze multiple ntre
care: aspectul anodin al semnelor clinice (caracterul indolor al leziunilor) precum i frica
pacienilor de a fi diagnosticai cu cancer.
B. Semne indirecte
Sunt mai frecvente dect cele directe i au un caracter funcional fiind cele care
nelinitesc pacientul i l determin s se prezinte la consultaie.
Semnele indirecte mai frecvente sunt:
ONCOLOGIE GENERAL 91
De multe ori, diagnosticul histo-patologic este foarte dificil (prin tehnicile clasice de
microscopie optic disponibile), chiar i pentru patologul experimentat.
Din aceste motive, dialogul cu anatomo-patologul trebuie iniiat; acesta trebuie s
cunoasc datele clinice. Evoluia sub tratament a pacientului reprezint un ajutor preios
n lmurirea diagnosticului.
Confruntarea mai multor opinii este un fapt benefic n toate disciplinele medicale
inclusiv n oncologie. Dac esutul pentru analiz este insuficient, este necesar obinerea
altor biopsii. Odat diagnosticul de cancer precizat, urmeaz procesul de stadializare.
Stadializarea cancerului este un eveniment important naintea tratamentului
antineoplazic.
Diagnosticul biologic
Datele personale
Anamneza i examenul fizic complet
Diagnosticul de certitudine: demonstrarea histologic a prezenei neoplaziei
(varietatea histologic, grading)
Stabilirea extensiei anatomice a boli (stadiul bolii) i a statusului de performan
Determinarea statusului biologic al pacientului
Individualizarea complicaiilor determinate de prezena neoplaziei
a) datorat invaziei locale sau sistemice
b) secundar activitii biologice a neoplaziei
Individualizarea complicaiilor independente de prezena neoplaziei
Identificarea factorilor prognostici (stabilirea categoriei de risc pentru recidiv i
supravieuire)
Stabilirea strategiei terapeutice
a) specific (primar i singular)
b) de susinere
Individualizarea complicaiilor secundare tratamentului (iatrogenic)
Stabilirea examenului periodic (follow-up)
Tabel 8.2. Abordul clinic al pacientului cu cancer
Datele personale
Motivele internrii
Antecedentele personale
- fumatul reprezint, de departe, cel mai important factor de risc pentru mai
multe neoplazii: pulmonare, sfera ORL, vezica urinar i altele. Va trebui
precizat perioada de fumat, msurat n pachete an.
Pachetul-an este o unitate artificial de msur a intoxicaiei tabagice cumulative.
Un pachet-an este cantitatea de tabac corespunztoare unei intoxicaii active realizat prin
consumul unui pachet de igarete, n fiecare zi, timp de un an. De exemplu, un pacient de
40 de ani, care a fumat 1 pachet de igarete pe zi, de la vrsta de 20 de ani va avea un
tabagism de 20 pachete an; un pacient de 50 de ani care a fumat un pachet pe zi de la 15
la 30 de ani, apoi 2 pachete pe zi de la 30 la 50 de ani va inhala: 15 + 40 = 55 pachete-an.
- se va preciza prezena bolilor infecioase (mai ales virale): hepatite, infecii
cu Epstein Barr, HIV), bacteriene (TBC), boli cronice (tratamente
medicamentoase ndelungate), intervenii chirurgicale, intoxicaii, traumatisme
- se vor cuta i recunoate strile precanceroase ale diferitelor localizri,
tratamentele (durata i tipul)
- istoric de medicaii hormonale (ex. Dietilstilbestrol i cancerele
vaginale/cervix uterin), medicaii imunosupresive (cancere cu orice
localizare), steroizi anabolici (neoplasme hepatice), abuz de fenacetin
(cancere uroteliale) etc.
- istoricul de boal autoimun se poate dovedi un element diagnostic-cheie:
tiroidita Hashimoto (cancer tiroidian), myastenia gravis (timoame), ciroza
biliar primar (hepatocarcinom, cancere de ci biliare) i colita ulcerativ
(cancer rectal).
Condiiile de via
Anamneza
Reprezint unul din momentele - cheie ale examenului clinic. Obinerea unor date
cu privire la istoricul bolii maligne furnizeaz elemente de prognostic i terapeutice de o
importan incontestabil.
Pentru o anamnez corect, interogatoriul va urmri o serie de repere obligatorii
precum:
- debutul bolii (consemnat ct mai exact luna, anul); se vor evita
formulrile temporale vagi de tipul: debut cu cteva luni n urm
- modul de debut (insidios sau brusc)
- circumstanele de apariie
98 ONCOLOGIE GENERAL
Examenul local
Diagnosticul de malignitate
Urmrete stabilirea:
- status-ului biologic al gazdei starea aparatelor i sistemelor ce vor suporta
agresivitatea unei terapii (vrst, status de performan fizic, statusul
organelor vitale, etc);
- stabilirea agresivitii tumorale (stadiul bolii, gradul de difereniere, subtipul
histologic, prezena markerilor serici, prezena markerilor histopatologici de
agresivitate).
Reactivitatea pacientului este apreciat n urma examenelor biologice ale organelor
int vizate de eventualele metastaze (n funcie de istoria natural a cancerului) dar i de
simptomele pe care le acuz pacientul.
Se solicit explorrile complementare adecvate, examenul ORL, cardiologic (cu
EKG), scintigrafia osoas.
n logica solicitrii examenelor paraclinice se urmresc obiectivele:
- probarea certitudinii bolii maligne (biopsii tumorale, puncii aspirative,
examenul citologic);
- stabilirea agresivitii bolii (gradul de difereniere, stadiul bolii, markerii
tumorali);
- evaluarea strii aparatelor i sistemelor gazdei, care va suporta agresivitatea
unui tratament oncologic.
Definiii ale OMS ale rspunsurilor terapeutice pentru leziuni msurabile sunt:
RC- rspuns complet = dispariia tuturor semnelor de boal la examenul clinic din
cadrul a dou observaii independente, la interval de cel puin 4 sptmni.
RP- rspuns parial = reducerea dimensiunilor tumorii cu peste 50% (sau a celor
dou diametre perpendiculare) fr nici o alt manifestare tumoral n timpul terapiei
dup un interval de minimum 4 sptmni.
BS- boal staionar sau lipsa rspunsului = nu se constat o reducere mai mare de
50% a dimensiunilor maxime tumorale.
BE- boal evolutiv = creterea dimensiunilor tumorii cu peste 25% sau apariia de
noi leziuni.
De asemenea, se folosesc termenii de:
102 ONCOLOGIE GENERAL
Epicriza
Bibliografie selectiv
1. Anthony J.N., Hoskin P.J.- Clinical Oncology- basic principles and practice,2nd
edition, Arnold, 1997.
2. Daniil C. (ed) -Metode i tehnici uzuale n r ntgendiagnostic. Ed.Polirom.Iasi ,1999.
3. Geraghty J.G., Wobst A.- n: Pollock R.E. (ed) UICC- Manual of Clinical
Oncology.7th edition, Wiley-Liss, New York, 1999:201-214.
4. Pazdur R., Coia L.R., Hoskins J.W., Wagman L.D.- Cancer management: a
multidisciplinary approach, 2nd edition, RPR Huntington, N.Y. 1998.
5. Pollock R.E. (ed)- UICC- Manual of Clinical Oncology, 7th edition, Wiley-Liss, New
York, 1999:209-210.
5. Weiss G.R.- Clinical Oncology, Appleton& Lange, Norwalk Connecticout, 1993:29-
89.
104 ONCOLOGIE GENERAL
CAPITOLUL 9
SINDROAMELE PARANEOPLAZICE
Definiie
Pentru un diagnostic cert de SP, sunt necesare minim 3 din urmtoarele trsturi:
A. scderea nivelului mediatorului biologic secretat, observat dup
ndeprtarea sau tratamentul tumorii;
B. demonstrarea existenei unui gradient arterio- venos al concentraiei serice
de mediator de-a lungul patului tumoral i concentraia crescut a mediatorului n
tumor;
C. demonstrarea sintezei i secreiei hormonului de ctre esutul tumoral in
vitro;
D. demonstrarea sintezei mediatorului sau precursorului su de celulele
tumorale n cultur;
E. existena unei corelaii temporare ntre mrimea tumorii i nivelele serice ale
mediatorului.
Recunoaterea SP are o mare importan n diagnosticul i tratamentul cancerului
deoarece:
a) recunoaterea SP poate conduce la un diagnostic precoce al bolii
neoplazice;
b) evoluia clinic a sindromului poate fi folosit ca element prognostic
al rspunsului la tratament;
c) calitatea vieii pacientului poate fi uneori ameliorat prin terapie
paleativ adecvat.
C. Hipercalcemia paraneoplazic
Dup descoperirea n 1987 a unui analog al PTH, parathormon peptid like (PTH-rf)
hipercalcemiile paraneoplazice cu sau fr metastaze osoase au devenit cauza principal a
hipercalcemiilor maligne atingnd, dup unii autori, 80-90% din totalitatea cazurilor.
Dac se respect definiia sindroamelor paraneoplazice, hipercalcemia poate fi
considerat paraneoplazic dac survine ntr-un cancer n absena metastazelor osoase, cu
semne biologice de hiperparatiroidism care regreseaz dup tratamentul tumorii i reapare
n cazul recidivei.
Sunt 4 elemente principale ce difereniaz hipercalcemia tumoral de hipercalcemia
prin hiperparatiroidie:
- alcaloza metabolic;
- diminuarea nivelului seric de 1,25 - (OH)2 vitamina D;
- diminuarea osteocalcinei serice;
- nivele normale sau sczute de PTH (msurate prin dozare radioimunologic) n
contrast cu creterea AMP ciclic crescut;
- dozarea PTH-rf ar facilita diagnosticul diferenial.
Hipercalcemia paraneoplazic este ntlnit n majoritatea neoplaziilor, mai ales n:
- carcinoamele epidermoide de plmn i sfera ORL, cancerele ovariene;
- cancerele tiroidiene;
- cancerele de prostat;
- cancerele mamare;
- hemopatii maligne.
Dac pacienii cu asemenea cancere prezint semene de hipercalcemie, n absena
metastazelor osoase, va trebui exclus posibilitatea prezenei unui adenom parotidian.
Ali factori osteolitici cunoscui sunt: prostaglandinele PGE-1 i PGE-2, factorul de
cretere tumoral (TGF), 1,25 - (OH)2 vitamina D i interleukinele IL-1, IL-6.
Tratamentul hipercalcemiilor neoplazice a beneficiat de progresul important
reprezentat de introducerea bisfosfonailor de generaia I i II (clodronat i pamidronat).
Pamidronatul singur sau n asociaie cu calcitonina ofer cel mai eficient tratament
al hipercalcemiei n situaiile clinice de urgen, tratamentul cu Octreotid 150mg la 8 ore
este de asemenea eficace.
D. Hipocalcemia
n neoplazii, hipoglicemia ca manifestare clinic este rar, fiind diagnosticat mai
frecvent biologic (calciu mai mic de 2,25- 2,65 mmol/l).
Acest sindrom poate apare n boala metastatic osoas, n cancerul de prostat
frecvent i mai rar n cancerul glandei mamare.
Hipocalcemia poate avea mecanisme multiple precum:
-malnutriie, sepsis, hipomagneziemie i dup tratamentele citostatice.
ONCOLOGIE GENERAL 109
E. Osteomalacia
Se datoreaz factorilor osteolitici tumorali circulani i se caracterizeaz prin
hipofosfatemie, hipocalcemie asimptomatic, nivele sczute de 1,25 - (OH)2 vitamina D3.
Osteomalacia este asociat foarte rar cu tumori benigne i maligne: la tineri, apare la 90%
din tumorile capului i gtului i la 50% din tumorile osului; la aduli se ntlnete n:
mielom, neurofibromatoz i cancer al prostatei.
Terapia medicamentoas const n fosfai i vitamina D administrat oral.
F. Hipoglicemia
A fost identificat n neoplasme sub forma sindromului Doege Potler.
De obicei survine la cei cu tumori de origine mezenchimal, n 80% din tumorile
voluminoase. La 40% din pacieni tumorile sunt retroperitoneale, intratoracice (30%) i
mai rar intraperitoneale (29%).
Aceste tumori secret un factor de cretere insulin-like II (IGF-II); raportul
plasmatic IGF-II/IGF-I este crescut rezultnd hipoglicemia, asociat cu o scdere a
insulinei plasmatice, a peptidului C plasmatic i a proinsulinei.
Simptomatologia clinic este aceea a unei hipoglicemii clasice (hipotensiune,
transpiraii, tremurturi), dar fr modificrile neurologice i psihice. Tratamentul este
paleativ i chirurgical.
A. Acantosis nigricans
Acantosis nigricans (AN) apare aproape numai la aduli i aspectul su clinic este
foarte caracteristic. Leziunile tipice sunt: hiperpigmentarea cutanat (gri murdar) sub
forma unor pete confluente n placarde, rugoase, ce apar progresiv i simetric n axile,
pliurile mari, gt, ombilic, anul submamar.
Uneori se asociaz i leziuni papilomatoase ale regiunilor periorificiale i ale
mucoaselor, sau cu o keratodermit palmo-plantar cu pahidermatoglifie.
Histologia dei nespecific (hiperplazia epidermului) este util pentru a exclude o
infiltraie tumoral. Trebuie fcut diferena ntre AN familial, benign (nainte de
adolescen), bolile benigne, endocrinopatii (ex. acromegalie, diabet insulino-rezistent,
distiroidie) sau pseudo acantosis nigricans survenit la obezi sau dup corticoizi sau
androgeni. AN malign este cel mai frecvent asociat unui neoplasm gastric (64%) i
cancerelor pulmonare (5%). Precede rareori neoplazia (17%), cel mai frecvent aprnd n
acelai timp cu tumora primar (61%). Pare s constituie un element prognostic peiorativ.
Frecvent se pot asocia simptome precum: palmele mozaicate ce sunt o ngroare a
dermului (dermatoglifie exofitic). Sindromul palmelor mozaicate, izolat, este frecvent
n carcinoamele scuamoase ale limbii i mai rar, n carcinomul gastric i pulmonar.
112 ONCOLOGIE GENERAL
Semnul Leser-Trlat Limfoame, cancere gastro-intestinal debutul rapid al unui numr mare de
veruci seboreice
Sindrom Torre Cancere viscerale excepional; tumori multiple
sebacee benigne sau maligne
Sindromul Sweet Hemopatii maligne (85%) papule roii, dureroase pe fa, membre
Mielom multiplu IgA secretant gt, asociate cu febr
Sindrom Raynaud
Endocardita marastic sau
endocardita trombozant Adenocarcinom bronhopulmonar atingere cardiac
nebacterian preferenial a inimii
stngi
Cancer gastric
Cancer pancreatic
A. Sindromul carcinoid
Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor, descris iniial de Bjorck i Thorson n
1952, este datorat hipersecreiei de serotonin i/sau a metaboliilor si.
Survine n 95% din cazuri n cursul unei tumori carcinoide digestive (n special de
intestin subire), mai ales n stadiul metastazelor hepatice.
Rareori apare n cursul altor tumori carcinoide (pulmon, stomac) i n cursul
carcinoidului tiroidian medular, al anumitor teratoame ovariene i a cancerului pulmonar
cu celule mici.
Se pare c numai carcinoidele bronice i ovariene determin un sindrom carcinoid
n absena metastazelor.
Tabloul clinic asociaz fenomene diverse precum: rash-ul cutanat (bufeuri
vasomotorii, paroxistice ale feei i gtului) i diareea sunt cele mai frecvente.
Diareea este cronic i de tip motor, imperioas i independent de bufeuri.
Atingerea cardiac este tardiv: insuficien cardiac valvular (tricuspidian, inima
stng).
Alte simptome mai rare sunt: eritemul cronic, telangiectazia feei, bronhospasm,
tulburri psihice, foarte rar manifestri articulare.
Diagnosticul este confirmat de prezena nivelelor serice crescute de acid hidroxi-5
indol acetic urinar, metabolitul principal al serotoninei.
Prognosticul depinde de evoluia tumorii primare i de atingerea cardiac
(mortalitate 50% la 3 ani). Evoluia este lent: supravieuirea la 5 ani de 80% i de 36% la
15 ani.
ONCOLOGIE GENERAL 115
Cancere ORL
Sindromul
Weber-Christian Pancreas Artrit, noduli subcutanai, febr,
Artropatia amiloid Mielom osteomalacie vitamino-rezistent
Anemii
Anemii hemolitice autoimun (AHAI) Limfoproliferri B
Eritroblastopenie Timom 50%
Anemie hemolitic microangiopatic Adenocarcinoame (gastric 55%)
Poliglobulie Hemangioblastom cerebelos
Hemangiocarcinom
Carcinom primitiv renal
Trombocitemie Carcinoame
Leucemii
Limfoame
Trombocitopenie Limfoame maligne nonhodgkiniene
Plmn, sn, rect, testicul
Anomalii de coagulare Bronhopulmonar 26%
Pancreas 17%
Coagulare intravascular Leucemia acut (promielocitar)
diseminat (CIVD) Prostat, pancreas, pulmon
Anticoagulante circulante Hemopatii, uneori tumori solide
A. Eozinofilia
Hipereozinofilia paraneoplazic se poate observa n cursul adenocarcinoamelor (mai
ales pulmonare, intestinale, pancreas, corp uterin) obinuit n stadiul metastatic i n
cursul anumitor leucemii i limfoame nonhodgkiniene (Hodgkin i limfoame T).
Frecvena sa exact nu este cunoscut. Eozinofilia nu relev practic neoplazia,
aceasta survenind cnd volumul tumoral este crescut. n general reprezint un factor de
prognostic nefavorabil.
Tratamentul neoplaziei de baz poate determina o normalizare a valorilor
polimorfonuclearelor eozinofile. Eozinofilia poate apare sau se poate accentua dup o
cur de radioterapie datorit fenomenului de liz tumoral.
Aceste tulburri hematologice sunt asociate secreiei unui peptid la nivelul tumorii
ce reacioneaz ca o eozinopoietin.
C. Poliglobulia
Este caracterizat de o cretere a masei eritrocitare secundar unei creteri a
nivelului eritropoietinei serice.
n cadrul patologiei neoplazice, mai muli factori concur la hipersecreia de
eritropoietin, printre care: hipoxia local, secreia de ctre tumor a unui factor
stimulant, modificarea tumoral a metabolismului eritropoietinei i producia de ctre
tumor a ertropoietinei. Unele observaii identific prezena unor nivele crescute de
eritropoietin fr poliglobulie.
Tabloul clinico-biologic este constituit de o poliglobulie tipic: creterea masei
eritrocitare, fr splenomegalie, fr trombocitoz sau reacie leucocitar (spre deosebire
de policitemia vera).
Neoplasmele cele mai frecvent implicate sunt: hemangioblastomul cerebelos,
hepatocarcinomul, carcinoamele renale primitive, rareori i cancerele bronho-pulmonare.
Tratamentul se bazeaz pe rezecia tumoral ceea ce duce la regresia policitemiei n
peste 95% din cazuri. Evoluia poliglobuliei este paralel cu aceea a neoplaziei, recidiva
tumoral duce la reapariia SP.
D. Trombocitozele
Trombocitoza poate surveni n cursul evoluiei limfoamelor maligne (mai ales
Hodgkin), a cancerelor pulmonare, gastrice, colon, ovar, sn, retinoblastoame.
Apariia trombocitozelor maligne se datoreaz unui factor de cretere
megacariocitar secretat de tumor, asociat sau nu proliferrii altor elemente din mduva
osoas.
Trombocitozele din tumorile maligne sunt moderate (trombocite ~ 300.000/mm3).
Uneori, acestea pot preceda apariia cancerului (exemplu n cancerul esofagian).
Orice trombocitoz inexplicabil trebuie s conduc la cutarea unui cancer !
insuficien biliar (cancere hepatice, cancere i compresiuni tumorale ale cilor biliare),
hiposecreii gastrice, cancere de stomac, cancere de pancreas exocrin), prin infiltraie
intestinal (limfoame) sau obstacol limfatic (cancer de pancreas, adenopatii tumorale
abdominale, carcinoz peritoneal).
A. Sindromul anemie-caexie
Prezena sindromului anorexie-caexie, descris la SP digestive, este inegal;
sindromul sistemic de anorexie-caexie nu trebuie confundat cu cel determinat de
aciunea direct a tumorii sau de toxicitatea tratamentelor. Acest sindrom pare datorat
secreiei de interleukin-1 (IL-1) i a factorului de necroz tumoral - TNF (caexina).
ONCOLOGIE GENERAL 121
B. Febra
Febra este un simptom frecvent la pacienii cu cancer. Cauza este adesea
infecioas sau medicamentoas.
Febra paraneoplazic este definit ca prezena creterii temperaturii corporale fr o
cauz aparent n cursul unei neoplazii evolutive; este rebel la tratamentele antitermice i
antiinfecioase i dispare rapid dup cura neoplaziei, reaprnd n cazul recidivelor.
n cazul tumorilor maligne avansate, persistena unei febre n absena unei alte
cauze este considerat ca fiind paraneoplazic.
Fiziopatologia presupune posibilitatea interveniei unor substane pirogene eliberate
de celulele tumorale, leucocite i alte celule (n special celulele Kupffer n hepatoame sau
metastaze hepatice). Cancerele cele mai frecvent responsabile pentru inducerea febrei
sunt: boala Hodgkin (existena febrei constituie un semn de evolutivitate), leucemiile
acute, sarcoamele osoase, tumorile renale, mixoamele atriale. n unele cazuri i cancerele
viscerale (gastrice i hepatice primitive sau secundare) pot determina febr dar mult mai
rar. Tratamentul este etiologic.
Remisiunile cele mai spectaculoase ale febrei paraneoplazice sunt observate dup
tratamentul bolii Hodgkin i al tumorilor renale.
Sindrom Neoplazie
Febr Limfoame: Hodgkin, non-hodgkin
Leucemie acut
Sarcoame osteogenice
Carcinom renal
Mixom auricular
Amiloidoz Mielom multiplu
Boala Waldestrom
Boala Hodgkin
Limfoame non-hodgkin
Carcinom renal
Col uterin
Carcinoame de ci biliare
Sindromul Poems Plasmocitom solitar (50%)
Mielom multiplu
Prurit Boala Hodgkin
Limfom non-hodgkin
Leucemii
Tumori cerebrale, abdominale
C. Amiloidoza
Aa cum s-a artat anterior amiloidoza este legat de acumularea n esuturi a
amiloidului (proteine de compoziie variabil n funcie de etiologie).
Amiloidoza recunoate numeroase cauze non-neoplazice: TBC, sifilis, infecii
cronice, colagenoze.
n 15% din cazuri poate surveni n cursul unor tumori maligne: macroglobulinemie
Waldenstrom, boala Hodgkin, limfoame non hodgkiniene, carcinoame renale, de vezic i
col uterin.
Tabloul clinic este reprezentat de atingerea polivisceral: purpur cutanat, noduli
subcutanai, macroglosie, alopecie, neuropatie periferic i tulburri neuro-vegetative.
122 ONCOLOGIE GENERAL
Concluzii practice
Bibliografie selectiv
CAPITOLUL 10
MARKERII TUMORALI
Conceptul de marker tumoral dateaz din 1930 cnd Zondek a pus n eviden
prezena gonadotrofinei corionice umane n urina unei femei cu coriocarcinom placentar.
n 1938 E. R. Gutman i A. B. Gutman au evideniat prezena unei fosfataze acide
n esuturile umane, confirmnd supoziiile lui W. Kutscher i H. Wolberg ce
identificaser deja din 1935 o excreie urinar crescut a fosfatazelor acide la pacienii cu
cancere de prostat. De mai mult timp fusese recunoscut c la pacienii cu cancer
probele de snge prezint un profil biochimic anormal. Concluzia a fost c acele substane
ce pot fi detectate n umorile organismului sunt produse sau asociate cu prezena
tumorilor maligne. Aceste substane au fost numite markeri tumorali.
Un marker tumoral este deci o molecul sau o familie de molecule care apar (sau
reapar) n concentraii crescute la un individ cu cancer.
Noiunea de marker tumoral a fost introdus n limbajul medical cu sensul unor
substane sau molecule a cror apariie i acumulare este asociat cu prezena i
dezvoltarea tumorilor maligne.
Modificrile celulei tumorale se pot reflecta i prin prezena unor substane
produse de tumor. Acestea pot fi folosite pentru diagnostic, prognostic, urmrirea
tratamentului.
Unele confuzii persist n literatur privind dac rolul unui marker este
prognostic i/ sau predictiv. Un marker prognostic este o caracteristic a pacientului
sau un factor tumoral care previzioneaz evoluia ( obinuit supravieuirea)
independent de tratamentul admnistrat. Un marker predictiv este un marker clinic sau
biologic carep revizioneaz rezultatele unui tratament specific ( fie n termenii
rspunsului tumorii sau supravieuirii dup o terapie particular).
1. Diagnostic i urmrire:
1.1. determinarea n fluidele corpului: screening; diagnosticul diferenial; extensia
bolii; diagnosticul precoce al recurenei; urmrirea efectelor terapiei;
1.2. imunoscintigrafie diagnostic.
2. Tratament:
2.1. citotoxicitate direct a Ac monoclonali.
2.2. conjugarea cu: citotoxice, radionuclizi;
2.3. inhibiia receptorilor pentru factori de cretere.
Proteinele oncofetale
Proteinele oncofetale sunt normal prezente n timpul unor perioade variabile ale
vieii fetale, nu dispar n ntregime la adult i reapar cu ocazia unor neoplazii.
Exemplele clasice ale unor proteine oncofetale includ antigenul carcinoembrionar
(CEA) i alfafetoproteina (AFP).
ONCOLOGIE GENERAL 127
Hormonii
Gonadotrofina corionic (HCG) este produs n mod normal de sinciiul
trofoblastic al placentei n sarcin. Majoritatea testelor de sarcin se bazeaz pe depistarea
sa n ser i urin.
HCG este structural o glicoprotein compus din 2 lanuri i . Subunitatea
prezint o analogie structural cu hormonul luteinizant (LH), hormonul de stimulare
foliculinic i cu cel de stimulare tiroidian (TSH). Subunitatea este imunologic
distinct fa de hormonii menionai, motiv pentru care n practica curent se prefer
dozarea -HCG, care furnizeaz date mai exacte. Utilizarea HCG ca marker tumoral
depinde de detecia imunologic a lanului . Nivelele crescute HCG sunt identificate n
coriocarcinom (coriocarcinomul conine prin definiie att elemente de sinciiotrofoblast
ct i de citotrofoblast ultimul nu produce HCG) i n tumorile germinale testiculare
nonseminomatoase (60% din totalul cancerelor testiculare ce conin elemente embrionare
cu origine vitelin). Creteri modeste de HCG sunt observate n neoplasmele de sn,
vezic urinar i colon. n aceste cazuri nu este clar dac HCG este un adevrat hormon
ectopic sau apare ca urmare a creterii sintezei unui material biologic produs de organul
eutrofic n cauz.
HCG prezint o semivia plasmatic de 36-48 de ore (maximum 70 de ore) iar
valorile normale sunt mai mici de 4 mU/l.
Enzimele
Fosfataza acid prostatic este o enzim secretat de glanda prostatic normal. Aceasta
poate fi difereniat de alte fosfataze prin metode chimice i imunohistochimice. La cei cu
cancer de prostat nivelele crescute de FAP indic faptul c tumora s-a extins dincolo de
capsula prostatic. Sinteza i secreia fosfatazei acide prostatice (FAP) este dependent de
aciunea testosteronului i poate fi blocat prin administrarea de estrogeni sau de blocani
ai receptorilor de androgeni.
Totui, corelaia cu activitatea evolutiv a cancerului de prostat este mai curnd
slab i valorile FAP nu sunt utilizate n stadializarea tumoral, rol care a fost preluat de
ctre PSA. Fosfataza alcalin (FA) exist i sub forma unor izoenzime produse de ficat,
os i placent.
Creterea nivelului FA n plasma bolnavilor cu neoplasme este n mod obinuit
datorat supraproduciei hepatice sau osoase, indicnd o afectare metastatic la aceste
nivele. FA placentar este o protein placentar normal ce poate apare ocazional n
plasma pacienilor cu cancer de ovar, seminoame testiculare i alte tumori. Pare s fie
produs de tumori i poate s joace un rol n diagnosticul seminoamelor mediastinale,
cnd histologia este neclar.
Lactic dehidrogenaza (LDH) este un tetramer ce cuprinde asociaiile a dou
lanuri polipeptidice desemnate cu H (heart) i M (muscle).
Consecutiv au fost descrise 5 posibile izoenzime i alte forme aberante.
Creterile valorilor LDH la pacienii cu limfoame reflect activitatea tumoral.
Corelarea valorilor LDH cu cele ale 2 microglobulinei (peptid asociat membranei
limfocitare, component al sistemului major de histocompatibilitate: MHC) prezint o
semnificaie prognostic important n limfoame.
Gamma glutamil transpeptidaza ( GTP), ca i izoenzima FA poate fi crescut n
plasma pacienilor cu metastaze hepatice. Cnd creterile sunt asociate cu creteri ale
valorilor FA este sugerat prezena obstruciei canaliculare hepatice.
Neuronspecificenolaza (NSE) apare sub forma unui dimer, a cror subuniti sunt
desemnate ca i . Izoenzima este neuron specific i frecvent gsit cu valori crescute
la pacienii cu cancere pulmonare small cell.
Identificarea sa constituie o dovad suplimentar pentru originea neuroendocrin a
tumorilor cu a cror prezen este asociat.
ONCOLOGIE GENERAL 129
Imunoglobulinele
Producia crescut de Ig este observat mai ales n proliferrile maligne ale
limfocitelor B: disglobulinemii (mielom multiplu, boala Waldenstrom), limfoame i
leucemie limfatic cronic.
Excreia urinar a lanurilor uoare este ntotdeauna patognomonic pentru aceste
boli, n urin pot fi decelate i fragmente incomplete cu lanuri grele.
Electroforeza proteinelor n snge i urin pune n eviden un vrf brusc de
cretere numit proteina M. Utilizarea Ig ca markeri pentru diagnostic i monitorizare n
tratamentul tumorilor limfoide reprezint un exemplu apropiat de markerul tumoral ideal:
specificitate nalt pentru mielomul multiplu i sensibilitate crescut, deoarece peste 90%
din pacienii cu aceste boli vor prezenta valori crescute urinare ale Ig.
Rolul diagnostic
Utilitatea markerilor tumorali n diagnosticul precoce al tumorilor maligne este
strns corelat cu sensibilitatea i cu specificitatea acestora.
Posibilitile actuale clinice i paraclinice nu depisteaz tumorile dect ncepnd
de la dimensiuni de 1cm (1cm3 = 109 celule). Exist sperana identificrii acestora cu
ajutorul unui marker tumoral care s serveasc ca test de screening.
Din pcate, astzi, n afara unor cazuri particulare, nici un marker tumoral nu
permite efectuarea depistrii sistematice a unei patologii neoplazice, pe de o parte datorit
caracteristicilor de sensibilitate i specificitate, pe de alta datorit preului de cost.
ntre markerii tumorali care tind s-i dovedeasc utilitatea n etapa de diagnostic
primar se nscriu:
PSA prezint o sensibilitate crescut, fapt ce l-a impus n cadrul diagnosticului primar al
carcinoamelor prostatice n stadiile localizate (dup prostatectomia radical) i n fazele
de boal metastatic (mai ales n metastazele osoase de etiologie neprecizat).
Valorile crescute ale PSA preced cu 6 luni pozitivarea altor teste.
HCG reprezint markerul de diagnostic al bolii trofoblastice chiar naintea confirmrii
histopatologice (caz unic n oncologie !).
n interval de 2 luni dup evacuarea unei mole, 90% din valoarea HCG iniial
trebuie s descreasc pn la valori normale.
AFP este un marker important n diagnosticul hepatocarcinoamelor primare i al tumo-
rilor germinale (TG) cu originea n sacul vitelin (TG testiculare non-seminomatoase).
n cancerul testicular, prezen AFP confirm originea vitelin a unui contingent
de celule tumorale neidentificate histopatologic.
ONCOLOGIE GENERAL 131
de vrsta pacientului (peste 60 de ani), stadiul bolii (I, II vs. III, IV) i formele
histopatologice definesc de asemenea 3 grupe de risc: sczut, intermediar i crescut.
Dozarea 2 microglobulinei n limfoamele non-hodgkin joac un rol important
prognostic: pacienii cu valori iniial sczute (la momentul diagnosticului) prezint
supravieuiri semnificativ mai lungi la 5 ani.
Valorile -HCG n boala trofoblastic cu cele 3 variante stadiale: mola benign,
mola invaziv i coriocarcinom joac un rol prognostic semnificativ: pacientele cu valori
iniiale > 100.000 U/l ale HCG sunt candidate de la nceput pentru polichimioterapie,
deoarece au un prognostic nefavorabil.
Nivelele crescute ale sialil-transferazei i ale fucozei reprezint indicatori de
prognostic rezervat n coriocarcinomul mamar prin riscul crescut al recidivei sau al
metastazrii la persoanele cu valori crescute ale acestor markeri.
De asemenea, ca markeri cu rol prognostic pot fi menionate i galactozil
transferaza pentru carcinoamele ovariene, proteina M pentru proliferrile maligne ale
plasmocitelor, -GTP pentru metastazele hepatice precum i fosfataza acid pentru
metastazele osoase.
din cei cu stadiul A (clasificarea Dukes) prezint nivele crescute de CEA, n timp ce n
stadiile C i D proporia este de 55% i respectiv 70%.
ACE este un marker util al evidenei metastazrii pe cale sanguin. Nivele
ridicate ale ACE pot anticipa metastazele n oase, ficat, plmn i metastazele multiple.
b) AFP glicoprotein asemntoare albuminei, din grupul proteinelor fetale.
Rolul AFP este legat de diagnosticul i monitorizarea carcinoamelor primare ale ficatului
i a tumorilor germinale (ex. TGNS).
c) -HCG este un foarte bun marker al recidivei n boala trofoblastic, n
tumorile germinale ovariene (cu elemente de coriocarcinom) i cele testiculare
nonseminomatoase (coriocarcinom, carcinom embrionar i teratocarcinom).
Dinamica de scdere a valorilor HCG dup tratamentul celor dou neoplazii
menionate reprezint de asemenea un element prognostic important.
Prezena valorilor crescute ale HCG peste cele ale timpului mediu de njumtire
poate semnifica i instalarea rezistenei la tratament.
d) CA 15-3 este utilizat alturi de CEA n monitorizarea tratamentului canceru-
lui mamar precum i n identificarea metastazelor.
e) CA 27.29 este un marker tumoral utilizat n supravegherea pacienilor cu
cancer mamar; studii actuale bine documentate relev c o cretere a valorilor CA 27.29
poate prezice recidiva n medie cu 5,3 luni n cancerele mamare, naintea altor teste sau a
apariiei simptomelor.
f) CA 19-9 este glicopeptidul ce poate fi detectat la nivelul epiteliilor fetale ale
stomacului, intestinului gros, ficat, pancreas. Markerul este utilizat n urmrirea recidivei
carcinoamelor pancreatice, colo-rectale, ale stomacului, tractului biliar, n asociere cu
CEA.
g) CA 125 este utilizat n monitorizarea terapiei i evoluiei bolii la pacienii cu
carcinoame ovariene. Valorile CA 125 sunt corelate cu masa tumoral, iar scderea
acestora dup extirparea tumorii reprezint un factor prognostic pozitiv.
h) Antigenul carcinomului epidermoid (SCC) se utilizeaz n monitorizarea
evoluiei i controlului pacienilor cu cancer epidermoid spinocelular al colului uterin,
bronho-pulmonar, al carcinomului scuamos din sfera ORL. Este recomandat ca dozarea
s se fac paralel cu cea a CEA. Nivelele crescute ale SCC au fost depistate la cei cu
afeciuni inflamatorii pulmonare, afeciuni renale sau hepatice.
i) PSA utilizat n monitorizarea bolii i controlul tratamentului pacienilor cu
cancere de prostat.
j) FAP este mai puin sensibil comparativ cu PSA ceea ce limiteaz utilizarea
acestui marker la monitorizarea bolii i controlul tratamentului pacienilor cu carcinom de
prostat.
k) 2 microglobulina poate fi utilizat n monitorizarea evoluiei bolii i
controlul terapiei pacienilor cu LLC i limfoame maligne.
l) Feritina este o component normal a serului uman i a eritrocitelor
circulante. Este utilizat n monitorizarea evoluiei unor tumori maligne precum: leucemie
acut, boala Hodgkin, carcinoame pulmonare, colon, hepatic, prostatic i mamar.
m) Tiroglobulina uman (h TG) are ca principal utilizare monitorizarea
evoluiei bolii la ei cu carcinom tiroidian (folicular sau papilar) dup intervenia
chirurgical sau dup terapia cu 131I. Persistena nivelelor crescute semnific persistena
tumorii sau existena unor metastaze la distan.
n) Receptorii hormonali sunt utili n stabilirea conduitei terapeutice, dar n
acelai timp reprezint un factor prognostic n evoluia neoplaziei. Determinarea recepto-
134 MARKERII TUMORALI
Bibliografie selectiv:
CAPITOLUL 11
Definiii
invaziv; aceasta presupune existena unei faze preclinice iniiale: cu ct aceast faz este
mai lung, cu att posibilitatea de depistare este mai mare. De exemplu: intervalul dintre
apariia displaziei i cea a carcinomului n situ este de 5-6 ani, iar intervalul de timp pn
la invazia membranei bazale (cancer invaziv) este de 7-10 ani. Celula iniiat poate
evolua spre boala canceroas, manifest clinic, n absena tratamentului: displazia
cervical evolueaz n 70% din cazuri spre carcinom invaziv de col uterin; transformarea
polipozei de colon n cancer se produce n aproape 100% cazuri.
b. prevenia teriar se bazeaz pe ipoteza c toate cancerele prezint n cursul evoluiei
lor o faz localizat, suficient de lung pentru a permite un diagnostic i un tratament mai
eficace n acest stadiu, cnd nu sunt prezente complicaiilor bolii. Astfel, de exemplu,
vindecarea unui carcinom de col uterin n stadiu I este de 80-100%, n timp ce n
stadiul IV aceasta scade la 10-15%.
Acest concept este valabil pentru majoritatea cancerelor, dar discutabil pentru altele,
unde diagnosticul coincide practic cu descoperirea metastazelor.
Condiiile de depistare
- cancer frecvent;
- prevalena crescut a formelor cu evoluie lung preclinic;
- asociere cu mortalitate i morbiditate crescut;
- evoluie preclinic detectabil, faza preclinic nemetastatic lung;
- detectarea preclinic a cancerului s permit ameliorarea rezultatelor;
- existena unor teste de screening eficace.
Tabel 11.1. Condiiile unui cancer pentru screening
n absena unei bune cunoateri a istoriei naturale preclinice a cancerelor este dificil
a se afirma cu certitudine impactul potenial al depistrii cancerelor.
3. s existe tratamente eficace pentru cancerele detectate prin screening dac se sconteaz
pe efectele benefice ale depistrii.
Astfel, detecia precoce nu presupune obligatoriu i un tratament mai eficace. De
asemenea, cnd terapiile anumitor tipuri de cancer implic i o anumit morbiditate i
mortalitate, decizia de tratament trebuie s fac obiectul unui consens n comisia
oncologic pluridisciplinar.
n prezent, depistarea precoce este eficace n: cancerele de sn, col uterin, colon,
melanom malign i mai puin adecvat pentru cancerele de plmn, prostat, tiroid,
vezic urinar, stomac, uter, ovar, orofaringe, testicul i limfoame maligne.
4. s fie respectat calitatea metodelor de depistare.
Medicii trebuie s fie informai de condiiile de aplicare a metodelor (testelor) de
depistare, a performanelor i limitelor acestora. Alegerea unei localizri neoplazice
presupune existena unor teste de depistare cu urmtoarele caliti:
a) un test de depistare trebuie s fie confortabil i acceptabil de ctre pacient, orice
disconfort determin un obstacol major n repetarea examinrii.
b) sensibilitatea noiune ce reprezint procentul de indivizi cu un examen pozitiv
numit adevrat pozitiv dintr-o populaie de adevrai bolnavi sau procentul de pacieni
cu testul negativ din cei etichetai ca fali negativi.
Un examen este considerat cu o bun sensibilitate cnd nivelele de adevrai
pozitivi sunt crescute i cnd falii negativi sunt puini ntr-o populaie ce nu cuprinde
dect bolnavi. Astfel, mamografia este un examen relativ sensibil pentru cancerul de sn,
deoarece este general pozitiv ntr-o populaie cu cancer.
Din contra, radiografia pulmonar prezint o sensibilitate redus n cancerele
pulmonare, deoarece ntr-o populaie canceroas nu este revelatoare la un numr mare de
cazuri.
c) specificitatea semnific probabilitatea ca un test s fie negativ ntr-o populaie
fr boal. ntr-o populaie, indivizii al cror test este negativ reprezint adevraii
negativi, n timp ce acei ce prezint testele pozitive reprezint falii pozitivi.
Un examen este caracterizat printr-o bun specificitate cnd nivelul de adevrai
negativi este crescut i acela de fali pozitivi este sczut ntr-o populaie fr boal. De
exemplu, frotiul citovaginal este un examen foarte specific pentru cancerul de col uterin.
Mamografia nu este specific pentru cancerul de sn pentru c adesea identific i
leziunile benigne (microcalcificrile). n practica depistrii, o modificare n sensibilitate
este obinut n detrimentul specificitii i invers. De exemplu, n cazul testului de
detectare a hemoragiilor oculte n materiile fecale (hemocult test). Specificitatea
acioneaz n stadiile preclinice fr boal la 99% din indivizi. Un bun test presupune o
foarte nalt specificitate de ordinul a 99%.
Una din dificulti o reprezint faptul c markerii tumorali pentru diferite cancere
nu sunt specifici numai pentru acele cancere. Pentru caracterizarea unui test se mai
utilizeaz i alte dou noiuni legate de prevalena bolii:
d) valoarea predictiv pozitiv ce reprezint procentul de indivizi bolnavi dintre cei
ce prezint un test negativ.
e) valoarea predictiv negativ ce reprezint procentajul pacienilor fr boal dintre
indivizii prezentnd un test negativ. Astfel, n timp ce sensibilitatea i specificitatea sunt
fixe, deoarece evalueaz o populaie de bolnavi sau sntoi, valorile predictive negative
i pozitive depind de frecvena bolii, adic de prevalena sa n populaia supus
investigaiei.
ONCOLOGIE GENERAL 139
- sensibilitate crescut;
- specificitate crescut;
- cost convenabil;
- fr riscuri;
- simplu de efectuat;
- uor de administrat;
- s poat fi utilizat ca test de mas;
- s conduc la un tratament precoce i s reduc mortalitatea specific prin cancer;
- cost sczut psiho-social i financiar asociat cu rezultate fals pozitive reduse.
Tabel 11.2. Caracteristicele mai importante ce determin utilizarea unui test n
programele de screening
Interval de
detecie
Supravieuire
normal
Supravieuire
prin screening
Figura 11.1. Influena timpului de avans la diagnostic
3. optimizarea testelor prin considerarea unui interval optim ntre teste n funcie de
istoria natural a neoplaziei respective.
4. o alt condiie a reuitei aciunii de depistare o constituie identificarea dificultilor i
pregtirea aciunii, care presupune:
a. o bun informare a publicului. O participare slab a populaiei int este datorat
blocajelor de comportament psihologic n faa anumitor examene: tueu rectal, examen
ginecologic, palparea snilor sau frica de boal, obstacolelor socio-economice (populaia
din mediile socio-economice defavorizate este mai puin accesibil n condiiile n care
reprezint adesea populaia cu risc crescut (cancerul de col uterin).
b. adaptarea informrii publicului prin mass media sau prin campanii naionale.
Progresele n acest domeniu sunt nc insuficiente deoarece informaia nu a fost bine
adaptat, fiind bazat numai pe noiunea de risc, n loc s fie focalizat pe valorizarea
individului; mesajul mass mediei nu este bazat pe aspectul educativ, util asupra publicului
ci adesea spre subiectele de senzaie, considerate mai spectaculoase.
Cancerul de sn
Reprezint cea mai important neoplazie i principala cauz de mortalitate prin
cancer la sexul feminin. Din acest motiv, interesul pentru depistarea precoce este n mod
special crescut. Detecia precoce este esenial deoarece tumorile de mici dimensiuni
permit intervenii chirurgicale conservatorii.
Cel mai important factor de risc l reprezint istoricul personal de cancer mamar
precum i istoricul familial de neoplazie la una sau mai multe rude de gradul I (riscul
relativ de cancer mamar la persoanele cu istoric familial pozitiv este de 1,7).
Atunci cnd o femeie a avut deja un cancer mamar prezint un risc de 1% pe an de a
dezvolta un al doilea cancer mamar. Cnd una sau mai multe rude de gradul I au cancer
de sn n postmenopauz, riscul este de 3-10 ori mai mare fa de populaia normal.
Cnd una din rudele de gradul I (mam, fiic sau sor) a prezentat boala bilateral, riscul
crete de 5 ori, iar cnd survine i la vrsta postmenopauzei riscul crete la de 9 ori.
Sunt 3 proceduri stabilite pentru detecia precoce a unui cancer mamar: autoexami-
narea snilor, controlul clinic de ctre personajul specializat i mamografia (tabel 11.4).
ONCOLOGIE GENERAL 143
Cancerele colo-rectale
n multe ri europene occidentale, cancerele colorectale reprezint cea de-a doua
cauz de deces prin neoplazii.
Absena unor semne cardinale conduce frecvent la diagnosticul bolilor n faze
avansate.
Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colorectale:
persoanele cu istoric personal i/sau familial sau cancer colorectal;
pacienii cu sindroame polipozice (genetic bine caracterizate), care n absena tratamen-
tului chirurgical profilactic prezint un risc foarte crescut de cancer;
pacienii cu colit ulcerativ;
cei cu polipi adenomatoi i viloi; polipii viloi se pot transforma malign n 1/3 din
cazuri.
Distribuia topografic tumoral este util n aciunea de screening a cancerelor
colorectale:
-75% din cancerele colonului sunt situate deasupra unghiului splenic;
-60% deasupra jonciunii recto-sigmoidiene i accesibile sigmoidoscopului;
-30% din tumori sunt accesibile tueului rectal.
Mijloacele de depistare a cancerelor colorectale sunt:
-cutarea unei hemoragii oculte ce poate fi realizat prin testul cu guaiac. Testul
hemocult cu guaiac este mai ieftin, dar este asociat cu numeroase rezultate fals pozitive i
negative. Aproape toi polipii de colon i peste 50% din toate cancerele colorectale nu pot
fi detectate cci nu sngereaz.
146 ONCOLOGIE GENERAL
A. Cancerul de plmn
La un mare fumtor (peste un pachet/an) de la vrste peste 45 de ani, este raional
efectuarea unei radiografii toracice anuale. Cu toate acestea nu exist date ferme care s
susin c o asemenea conduit ar putea determina o reducere a mortalitii prin cancere
pulmonare.
B. Cancerul de prostat
Cancerul de prostat este una din principalele cauze de deces la sexul masculin i
incidena sa este n continu cretere.
ONCOLOGIE GENERAL 147
Depistarea precoce a cancerului de prostat se poate face prin: tueul rectal anual,
ultrasonografia rectal i determinarea PSA (valori normale sub 4ng/ml). Eficacitatea
acestor mijloace de screening este ns departe de a fi clar definit.
Aproximativ 20% din brbaii cu cancer de prostat pot fi diagnosticai prin
examinarea rectal singur, 45% vor prezenta tueu rectal normal dar cu creterea
valorilor PSA i aproximativ 37% vor avea anomalii ale ambelor teste.
Valorile predictive pozitive ale PSA peste 4ng/ml sunt constatate la 35%, n timp ce
valorile predictive pozitive ale PSA de peste 4ng/ml mpreun cu examinarea rectal
pozitiv se ntlnesc la 50% din cazuri.
Pentru brbaii de ras alb, cu istoric negativ de cancer de prostat, depistarea
precoce va ncepe de la vrsta de 50 de ani. Pentru cei ce prezint un risc crescut, precum
negrii americani sau cei cu o rud de gradul I cu cancer de prostat, vrsta de ncepere a
supravegherii este de 40 de ani cu examinri anuale.
Programele actuale de screening depisteaz numeroase cancere asimptomatice, dar
dac screening-ul de prostat determin scderea mortalitii prin cancer de prostat
rmne o ntrebare care nu i-a primit nc rspunsul.
Acesta va fi adus probabil de cele dou studii mari, prospective, randomizate aflate
n curs de desfurare.
C. Melanomul malign
n unele ri vestice melanomul malign prezint o rat crescut de inciden mai ales
la sexul feminin. n ultimii ani s-au nmulit cunotinele despre aspectele melanoamelor
precoce i ale leziunilor precursoare ce pot fi folosite n depistarea precoce.
Dei nu exist studii randomizate pentru melanoame, detecia precoce a
melanomului prezint un impact favorabil asupra mortalitii acestei boli.
Biologia melanomului malign determin existena unei perioade lungi preclinice (n
special n melanoamele superficiale, ce reprezint 70% din totalitatea melanoamelor
cutanate maligne) i modificri ce pot fi uor recunoscute clinic de ctre un clinician
antrenat. Aceste caracteristici, ca i prognosticul bun dup excizia chirurgical, sunt
argumente puternice n favoarea aciunii de depistare precoce i n melanoamele maligne.
n prezena leziunilor cutanate, prezentarea la medicul avizat este suficient pentru
depistarea leziunilor. Tabelul 11.5 prezint principalele caracteristici ale leziunilor
cutanate maligne n contrast cu cele nemaligne.
D. Cancerul gastric
Depistarea precoce a cancerului gastric nu este preconizat n rile Europei vestice
pentru c acesta nu este frecvent.
Screening-ul de mas este utilizat n Japonia la persoanele cu risc crescut. Aceste
programe speciale includ studii radiologice foarte minuioase i endoscopice.
n Japonia, studiile fibroscopice rapide cu camere video gastrice au dovedit un
beneficiu n depistarea neoplaziei gastrice n stadii curabile.
E. Cancerele de tiroid
La cei cu istoric de iradiere a capului i gtului n copilrie trebuie ntreprinse
controale clinice periodice ale glandei tiroide. Nu se recomand scintigrafia tiroidian.
148 ONCOLOGIE GENERAL
F. Cancerele hepatice
La cei cu risc crescut de hepatocarcinom (ciroz, status de purttor de virus hepatitic
tip B) se recomand o supraveghere periodic a valorilor AFP.
H. Cancerul testicular
Examinarea fizic la cei de vrst medie (25-35 de ani) scrotul trebuie examinat
pentru formaiuni tumorale. Autoexaminarea este simpl i uor de nvat. Raritatea bolii
pune n discuie valoarea altor proceduri mai agresive n practica clinic (precum biopsia
testicular).
Concluzii
Bibliografie selectiv
CAPITOLUL 12
PRINCIPIILE STADIALIZRII TUMORILOR MALIGNE
Definiie, concept
n viitor se susine dezvoltarea acestui sistem, deoarece este singura cale prin care
oncologii vor putea folosi un limbaj comun n compararea materialului clinic i evaluarea
rezultatelor tratamentului.
n tumorile bilaterale n organe pereche (ovar, trompe uterine, tiroid, ficat) fiecare
tumor trebuie clasificat independent. n tumori multiplicitatea este un criteriu de
clasificare T.
6. Categoriile T, N, M i stadiile pot fi extinse n scop clinic i de cercetare n
subgrupe sau substadii.
Gradingul histologic G
G3-slab difereniat;
G4-nedifereniat.
Not: gradele 3 i 4 pot fi reunite, n anumite circumstane n G3-4 slab difereniat
sau nedifereniat.
Simboluri adiionale
Simboluri opionale
L invazia limfatic
Lx invazia limfatic nu poate fi evaluat;
L0 nu exist invazie limfatic;
L1 invazie limfatic microscopic;
L2 invazia macroscopic.
V invazia venoas
Vx invazia venoas nu poate fi evaluat;
V0 nu exist invazie venoas;
V1 invazia venoas microscopic;
V2 invazia venoas macroscopic.
Not: invazia tumoral a pereilor venelor este clasificat ca V2.
Factorul C
Categoriile R sunt:
Rx- prezena reziduului tumoral nu poate fi pus n eviden;
R0- nu exist reziduu tumoral;
R1- reziduu tumoral microscopic;
R2- reziduu tumoral macroscopic.
Stadializarea pe grupe
Prin aceast clasificare se face o descriere a extensiei bolii ct mai precis. Din cele
4 categorii T, 3 categorii N i 2 categorii M rezult 24 de combinaii care sunt sintetizate
n cadrul stadiilor TNM.
Carcinomul in situ este catalogat ca stadiu 0 iar cel cu metastaze la distan ca
stadiul IV (cu excepia carcinomului papilar i folicular de tiroid), astfel nct i ratele de
supravieuire de la stadiul 0 pn la stadiul IV difer semnificativ.
Dac metastaza la distan are exprimare microscopic, atunci clasificarea va fi
anatomo-patologic (pM1), indiferent de exprimarea clinic.
Rezumatul clasificrii
nc din 1985 OMS s-a implicat ntr-un program de stabilire a criteriilor pentru
diagnosticul patologic al tumorilor i astfel a rezultat Clasificarea Histologic Interna-
ional a Tumorilor ce conine definirea tipurilor tumorale i nomenclatura propus.
Clasificarea Internaional a Bolilor Oncologice OMS (ICD-O) este un sistem de
codificare topografic i morfologic a tumorilor, acesta fiind identic cu capitolul de boli
neoplazice din Nomenclatorul Sistematizat al Medicinei (SNOMED).
Se recomand s se foloseasc Clasificarea Histologic Internaional a Tumorilor
n domeniul cercetrii i facilitrii cooperrii ntre oncologi, iar ICD-O pentru bazele de
date.
Aceast clasificare este perfectibil. n cursul anilor pot surveni modificri n
funcie de evoluia cunotinelor i mbuntirea aprecierii prognostice (ex. cancerul de
testicul, mamar, pulmonar etc).
Dei sistemul TNM este simplu i reproductibil, detaliile variaz de la o localizare
la alta i nu se recomand ca oncologii s rein toate informaiile n memorie. De fapt,
memorarea nu reprezint caracteristica profesional esenial a oncologului; exist bro-
uri cu stadializarea TNM de felul livre de poche ce pot fi purtate zilnic i consultate la
nevoie. Desigur ns c odat cu practica clinic, anumite stadializri (ex. cTNM pentru
cancerele mamare, bronho-pulmonare etc.) devin foarte uzitate i involuntar memorizate.
n paralel cu clasificarea TNM circul i alte sisteme de clasificare.
Astfel, mai vechile clasificri Dukes (n cancerele colo-rectale) i Clark (n mela-
noamele maligne) sunt utilizate i n prezent n clinic.
Clasificarea Dukes:
- Dukes A - invazia mucoasei, submucoasei i muscularis propria fr
subseroas;
- Dukes B - invazia subseroasei, seroasei i a organelor nvecinate;
156 PRINCIPIILE STADIALIZRII TUMORILOR MALIGNE
Concluzii
Bibliografie selectiv
1. Sobin LH, Wittekind C.H.(ed)- International Union Against Cancer (UICC)- TNM
Cassification of Malignant Tumors. 5th edition, John Willey & Son, New York, 1997.
2. Daly N.- Schweitzer- Cancrologie clinique, Masson, Paris, 1998.
3. Larra F.- Manuel de Cancrologie, Edit. Doin, Paris, 1989.
4. Mackillop W.J., Dixon P., Gospodarowicz M.K. O Sullivan B.- The role of cancer
staging n evidence-based medicine. n Pollock R.E (ed) UICC- Manual of clinical
Oncology. 7th edition, Willey-Liss, New York, 1999:215-223.
5. Fleming ID, Cooper JS, Henson JS, Hutter RVP, Kennedy BJ.- AJCC Cancer Staging
Manual, JB. Lippincott, Philadelphia,1997.
ONCOLOGIE GENERAL 159
CAPITOLUL 13
FACTORII PROGNOSTICI N ONCOLOGIE
Definiie, rol
a. Factori histologici
Tipul histologic
Histologia (varietatea morfologic) reprezint cu siguran unul din factorii cei mai
importani prognostici pentru numeroase neoplazii, independent de stadiul clinic i
localizare. Aproape toate studiile clinice controlate tind s indice o semnificaie
important a subtipului histologic.
Totui, n unele neoplazii ponderea prognostic a histiotipului este minor fiind
devansat de ali factori precum gradul de difereniere tumoral (sarcoamele de pri moi
ale adultului, carcinoamele mamare sau ale tubului digestiv).
Gradul de invazie
Infiltrarea tumoral n esuturile subiacente, apreciat histologic dup exereza
chirurgical influeneaz semnificativ prognosticul;de exemplu:
ONCOLOGIE GENERAL 161
b. Factorii clinici
Stadiul clinic
Extensia bolii este unul din factorii prognostici deosebit de importani, probabil cel
mai important. Importana invaziei neoplazice la nivelul organului primitiv sau al ansam-
blului organismului reprezint factorul cel mai frecvent, identificat ca semnificativ n cele
mai multe studii. Clasificarea internaional TNM conine elementele de descripie cu
privire la: extensia tumorii primitive (T1,2,3,4), aspectul clinic al ganglionilor (N0,1,2) i
prezena metastazelor (M0,1) (a se vedea capitolul Stadializarea tumorilor maligne).
Extensia locoregional
Dimensiunea tumorii (msurat n diametrul su maxim) are o valoare prognostic
semnificativ. Acest parametru este inclus i n stadializarea TNM.
Astfel, cancerele mamare cu un diametru mai mic de 2cm prezint o supravieuire
de pn la 10-65% la 5 ani. La dimensiuni ale tumorii de la 5-7cm nivelele de supra-
vieuire scad la 40%.
Cancerul renal la adult prezint o supravieuire de 70% la 5 ani pentru un diametru
de 7cm i de mai puin de 30% la 5 ani cnd tumora msoar peste 15cm.
Un element prognostic esenial este reprezentat de extensia parietal: n cancerele de
colon i sigmoid nivelele de supravieuire sunt de 80% la 5 ani cnd leziunea este limitat
la mucoas, de 63% cnd infiltraia se extinde dincolo de seroas i de 38% la 5 ani cnd
tumora depete peretele recto-sigmoidian. Importana extensiei locoregionale este cel
mai adesea corelat cu nivelul de extensie ganglionar.
Sediul (localizarea iniial) este o noiune clasic, ca factor prognostic determinant.
Astfel, prognosticul melanomului malign cutanat localizat pe extremiti este mai
bun fa de localizrile cervico-faciale i tronculare. Evoluia este favorabil cnd
melanomul se dezvolt pe leziuni preexistente (nev cutanat), (45% supravieuire la 10
ani) fa de melanoamele maligne survenite de novo (2-7% supravieuire la 10 ani).
Cancerul de rect superior (nalt) prezint un prognostic mai bun (55% vindecare la 5
ani) fa de localizrile de la nivelul rectului inferior (45% rate de vindecare la 5 ani).
Localizri diverse n acelai organ pot reaciona la aceiai factori prognostici
(exemplu, glande endocrine i lacrimale). Nu acelai lucru se poate afirma despre alte
localizri precum: sn, pancreas, plmn, unde localizarea la nivelul diferitelor regiuni
anatomice poate avea un prognostic diferit.
162 ONCOLOGIE GENERAL
Extensia ganglionar
Reprezint un factor prognostic de o importan covritoare. Astfel, n cancerele
mamare, prezena metastazelor ganglionare este n mod semnificativ corelat cu
diseminarea metastatic la distan.
De exemplu, studiile multifactoriale n cancerul mamar au indicat importana valorii
prognostice specifice extensiei ganglionare mai ales la femeile n premenopauz.
Tratamentele adjuvante (chimio-hormonoterapie) sunt administrate n funcie de
acest parametru prognostic.
Pentru melanoamele maligne cutanate, supravieuirea la 5 ani este de 52% cnd
ganglionii sunt negativi, de 36% cnd sunt microscopic pozitivi i 13% cnd sunt clinic
invadai.
Diseminarea la distan
Descoperirea metastazelor la momentul bilanului preterapeutic (circa 30% din toate
cazurile) reprezint un factor prognostic nefavorabil care anuleaz semnificaia majoritii
altora. De muli ani, prezena metastazelor semnific absena posibilitii de vindecare.
Astzi, anumite cancere metastatice (nefroblastom, coriocarcinom placentar, cance-
rele testiculare) pot fi vindecate i n stadii metastazate.
Metastazele diferite nu au ntotdeauna aceeai semnificaie. Astfel, n cancerul
mamar metastazele cutanate i osoase sunt hormonoresponsive i prezint un prognostic
mai bun fa de metastazele viscerale (pulmon, ficat, creier).
Numrul metastazelor agraveaz prognosticul. Descoperirea celei de a doua
localizri canceroase nu semnific neaprat o localizare metastatic, dar agraveaz
prognosticul (ex. n cancerele mamar sau ovarian asociat cu cancer de colon).
c. Factorii biologici
d. Factorii terapeutici
Evoluia preterapeutic
Durata istoriei naturale a bolii poate avea o influen variabil asupra evoluiei sub
tratament. Neoplazia n stadiu localizat, fr prezena metastazelor regionale limfogan-
glionare, cu evoluie de durat, sugereaz o evoluie ulterioar favorabil.
Din contra, o tumor cu debut clinic recent, cu cretere rapid n dimensiuni, cu
prezena eventual a metastazelor are un prognostic nefavorabil.
Din acest motiv, mrimea intervalului dintre primul simptom clinic i momentul
diagnosticului este un element de prognostic important pentru majoritatea neoplaziilor.
Tratamentul iniial
Corectitudinea primei secvene terapeutice are o mare importan n stabilirea
evoluiei ulterioare a pacienilor. Este cunoscut principiul oncologic al semnificaiei
hotrtoare a primei secvene terapeutice: indicaie, oportunitate, intenie curativ.
Tratamentele anterioare
n linii generale, terapia unei recidive tumorale determin rezultate inferioare celor
obinute dup tratamentul iniial al tumorii primare.
Acest factor include implicit i corectitudinea tratamentelor precedente (doze,
interval de timp, experiena echipei terapeutice).
Stadiul patologic
Verificarea patologic a extensiei anatomice reale a bolii poate aduga informaii
precise la factorii prognostici. Astfel, interesarea unor organe sau formaiuni la distan
sau extensia loco-regional a tumorilor solide (caracteristicile de infiltrare a tumorii
primare, prezena sau nu a infiltratului limfocitar peritumoral, extensia dincolo de capsula
sau seroasa organelor, numrul ganglionilor invadai, sediul acestora) verificat histo-
patologic este de prognostic nefavorabil.
Unii dintre aceti factori fac parte integrant din stadializarea unor tumori (ex.
clasificarea Clark pentru melanoamele maligne).
Sexul
Cu excepia tumorilor care nu sunt sex-dependente (ovar, uter, prostat, testicul)
majoritatea celorlalte neoplazii demonstreaz un comportament diferenial n funcie de
sex. n linii generale, prognosticul tumorilor solide la femei pare s fie mai puin sever
fa de brbat (melanoamele, sarcomul Ewing, carcinoamele cervico-faciale, boala
Hodgkin); fac excepie anumite localizri ca stomacul, glanda mamar, unde semnificaia
prognostic este invers.
n alte neoplazii, precum limfoamele non-Hodgkin, mielomul multiplu, carcinomul
pulmonar, pancreatic nu se observ o diferen substanial ntre sexe.
Vrsta
Influena vrstei asupra tratamentului i tehnicilor diagnostice ale neoplaziilor este
mai mic dect este obinuit presupus. Totui, pentru numeroase cancere, vrsta consti-
tuie un factor prognostic independent fa de alte variabile, de exemplu varietatea
histologic n leucemiile acute (leucemia acut are un prognostic invers proporional n
funcie de vrst).
Pentru unele neoplasme vrsta apare ca un element prognostic favorabil
(limfoamele maligne non-hodgkin, cancerele bronhopulmonare).
Din contra, n unele neoplazii, vrsta apare ca un element de prognostic nefavorabil.
De exemplu: femeile cu neoplazii mamare cu tumori mai mari de 1cm n diametru, cu
receptori estrogen negativi, de vrste sub 35 de ani reprezint grupa de prognostic
nefavorabil n cadrul grupei de paciente fr invazia ganglionilor axilari.
Din punct de vedere al practicii clinice vrstele avansate sunt mai frecvent asociate
cu alte boli cronice care limiteaz posibilitatea administrrii unui tratament agresiv.
Starea general a pacientului este unul din cele mai importante elemente
prognostice.
Exist cel puin dou scale de apreciere a strii generale (numit status de
performan) a pacienilor: scala Karnovschy i cea OMS (Zubrod).
Statusul de performan s-a demonstrat a fi un factor prognostic important mai ales
n neoplaziile n faze local-avansate sau diseminate la momentul diagnosticului, de exem-
plu: n limfoamele non-hodgkiniene sau n carcinoamele bronho-pulmonare ce necesit
tratamente agresive (chimioterapie, radioterapie pe cmpuri largi sau pe zone critice).
Statusul de performan i conserv valoarea sa de factor prognostic important i n
cazul cnd survin i alte asociaii patologice.
Sarcina
La o pacient cu cancer mamar, prezena sarcinii poate influena negativ
prognosticul prin limitarea posibilitii optime de tratament. Sarcina determin o influen
nefavorabil asupra evoluiei cancerelor avansate de col uterin i a melanoamelor
maligne.
n neoplasmele mamare, sarcina are un caracter prognostic peiorativ cnd neoplazia
survine la sfritul sarcinii sau n perioada de alptare. Sarcina nu pare s fie de
prognostic nefavorabil n formele fr invazie axilar dac se aplic tratamentul chiar
dac exist recomandarea de evitare a sarcinilor n cursul primilor 2-3 ani ce survin dup
terapie.
ONCOLOGIE GENERAL 165
Factorii iatrogeni
Dotarea tehnic
Dac un centru de tratament oncologic nu dispune de dotrile necesare pentru un
abord diagnostic i terapeutic adecvat, probabilitatea introducerii unui element prognostic
nefavorabil este crescut. n situaia aplicrii unui tratament pluridisciplinar, posibilitatea
de a ndeplini secvenele terapeutice adecvate poate fi realizat n condiiile existenei
unor specialiti i a unor mijloace adecvate.
Condiiile terapeutice
Prognosticul unui neoplasm depinde foarte mult de tratamentul aplicat.
Astfel, n actul chirurgical calitatea exerezei n esutul sntos, intenia curativ sau
paleativ, acurateea examenului anatomo-patologic al piesei de exerez sunt factori
prognostici determinani.
n radioterapie, posibilitatea de sterilizare loco-regional depinde de factori precum
tipul histologic (radiosensibilitatea tisular), doza de radioterapie, fracionarea dozei i
calitatea planului de iradiere, factori care trebuie avui n vedere n discutarea unor
rezultate terapeutice.
166 ONCOLOGIE GENERAL
Factorii prognostici sunt foarte numeroi; unii sunt n relaie cu factorul uman,
precum cei care depind de pacient sau de medic, i sunt de natur calitativ. Analiza
cantitativ a acestora este foarte dificil, dei importana lor este mare.
Anumii factori prognostici sunt asociai condiiilor terapeutice i incit la ameliora-
rea tehnicilor de tratament. Alii sunt n relaie cu caracteristicile clinice, histologice sau
biologice ale tumorilor.
Stabilirea ponderii fiecrui factor n elaborarea prognosticului poate face obiectul
unor analize precise. Aceast evaluare conduce la evitarea n bilanul preterapeutic a
factorilor redundani care antreneaz un cost psihologic i material inutil pentru bolnav i
societate.
Analiza multifactorial
Metodele statistice actuale au propus evaluarea riscului relativ de deces sau de
recidiv n funcie de diveri factori prognostici.
n acest scop se utilizeaz o analiz de tip multifactorial, cea mai cunoscut n
oncologie fiind analiza plurifactorial dup modelul regresional Cox.
Metoda cunoscut ca modelul Cox sau a hazardelor proporionale este una dintre
cele mai utilizate astzi n oncologie i este considerat ca o metod acceptabil pentru a
determina importana relativ a potenialilor factori prognostici la un grup de pacieni
dintr-un studiu clinic avnd ca obiectiv supravieuirea. Conform acestei metode, ratele de
deces pentru cei aflai n lotul de studiu sunt egale cu ale celor ce prezint valori minime
ale factorilor de risc. Un important rezultat, dup modelul regresional Cox este aprecierea
riscului relativ de deces la cei ce prezint un nivel al factorilor de risc comparabil cu cei
cu nivel bazal al acestor factori de risc. Practic, modelul Cox permite identificarea
factorilor prognostici semnificativi n condiiile aciunii simultane a tuturor celorlali
factori.
Aplicarea acestui model de analiz multifactorial a permis identificarea unor aa
numite grupe de risc.
Din punct de vedere practic, pacienii din grupa risc crescut prezint indicaii pentru
tratamentul chimioterapic adjuvant, n timp ce n grupa cu risc intermediar, tratamentul
adjuvant este opional.
La femeile cu axil pozitiv, n funcie de numrul de ganglioni invadai pacientele
se mpart n 3 subgrupe:
1-3 ganglioni invadai;
> 4 ganglioni invadai;
8-10 ganglioni invadai (cu prognostic nefavorabil).
Tratamentul adjuvant se recomand la femeile cu cancer mamar cu axil pozitiv,
vrst < 35 de ani, tumor > 1cm, grad de difereniere 3-4, receptori ER i PgR negativi.
168 ONCOLOGIE GENERAL
Bibliografie selectiv
CAPITOLUL 14
La nceputul secolului XXI, cancerul continu s rmn una dintre cele mai grave
probleme cu care se confrunt tiina medical.
Oncologia a fcut progrese considerabile n nelegerea etiopatogeniei, biologiei i
tratamentului afeciunilor maligne.
Aceste progrese, dei relativ puin spectaculoase sunt constante i susceptibile s
amelioreze permanent atitudinile terapeutice n majoritatea neoplaziilor. Volumul mare de
informaii impune mereu revizuirea vechilor concepte i adoptarea de noi conduite
terapeutice, susinute de rezultatele numeroaselor studii clinice ntreprinse n numeroase
centre oncologice de prestigiu din ntreaga lume.
Oncologia clinic modern a devenit una dintre primele discipline clinice ce a
impus pe scar larg i din ce n ce mai perfecionat conceptul de organizare a planului de
tratament.
Ameliorarea progresiv a fiecrei modaliti terapeutice, dar mai ales utilizarea lor
ntr-o strategie terapeutic unitar, a permis pentru numeroase cancere creterea
numrului de vindecri, creterea supravieuirii, diminuarea efectelor secundare i a
sechelelor pe termen lung.
Astfel, dup De Vita n 1985 contribuia diverselor metode terapeutice la vindecarea
pacienilor cu cancer era:
- chirurgie 50,5%;
- radioterapie 27,5%;
- chirurgie i radioterapie 13,8%;
- chimioterapie 2,8%;
- chimioterapie i alte metode 5,5%.
Asocierea diverselor metode de tratament a aprut din necesitatea evitrii cauzelor
de eec specifice fiecrei modaliti i ameliorrii rezultatelor.
n ciuda diversitii neoplaziilor, exist totui cteva principii comune care permit,
n funcie de extensie i varianta histologic, asocierea judicioas a diferitelor metode n
strategii coerente.
Orice decizie terapeutic n oncologie este precedat de o etap de bilan global, ce
urmrete s ntruneasc elementele necesare deciziei terapeutice pe baza datelor
furnizate de examenele clinice, biologice i imagistice (tabel 14.1).
Elementele principale ale deciziei terapeutice sunt concretizate n definirea
factorilor prognostici caracteristici fiecrui bolnav. Factorii prognostici privesc tumora
malign (stadiul, varietatea histologic, markerii de agresivitate), pacientul (sexul, vrsta,
statusul biologic, boli asociate) i actul medical (momentul diagnosticului, metode
terapeutice efectuate, gradul de dotare i experiena oncologic a echipei de terapeui).
Cunoaterea factorilor prognostici permite alegerea unei atitudini terapeutice
difereniate, n funcie de grupa de risc i interpretarea n spirit critic a datelor din
literatur.
170 ONCOLOGIE GENERAL
Histopatologie
Factori prognostici
Decizie 2
Radical Paleativ
Primar Adjuvant RT
CHT
Chirurgie
Chirurgie RT
CHT RT+/- CHT CHT
Chirurgia
Chirurgia este indicat n cazul tumorilor limitate sau accesibile.
n stadiile tumorale iniiale (precoce), chirurgia are intenie terapeutic curativ.
Chirurgia poate fi radical (exereza de organ) sau limitat la tumor (tumorectomie,
lobectomie). Principiul de baz este acela de a obine margini de rezecie tumoral libere
(marginile de siguran), prin extirparea tumorii i eventual a ganglionilor regionali, fr
diseminarea celulelor neoplazice n cursul interveniei.
Chirurgia stadiilor tumorale localizate nu trebuie s rmn un gest izolat ci s se
integreze ntr-o strategie pluridisciplinar.
Radioterapia
Radioterapia se aplic tumorilor radiosensibile pentru obinerea sterilizrii esutului
tumoral n tumorile localizate. Indicaiile radioterapiei sunt aceleai cu ale chirurgiei, dei
rezultatele sunt discret inferioare celor obinute prin chirurgie.
Asocierea chirurgiei i radioterapiei se face n scopul ameliorrii controlului local i
a reducerii anselor de recidive locale.
Prin asociere, aceste dou modaliti terapeutice se completeaz reciproc: chirurgia
ndeprteaz centrul tumorii, mai radiorezistent, iar radioterapia acioneaz asupra
extensiilor tumorale microscopice, inextirpabile, periferice, radiosensibile.
Totodat, aceast asociere permite evitarea unor intervenii mutilante, operaiile
conservatorii fiind urmate de radioterapie cu sechele minime (de exemplu tratamentul
conservator al cancerului mamar).
Totui, n strategia terapeutic global nu trebuie uitat ca radioterapia este un mijloc
terapeutic locoregional i asocierea cu chirurgia va determina o cretere a controlului
local al tumorii prin scderea ratelor de recidiv local, dar va influena foarte puin sau
deloc supravieuirea n prezena bolii micrometastatice.
174 ONCOLOGIE GENERAL
Cancerul mamar
Carcinoamele colo-rectale
Osteosarcoamele osteogenice
Tabel 14.3. Cancerele pentru care terapia adjuvant prelungete supravieuirea
Cancerul mamar;
Cancerul bronhopulmonar non-microcelular;
Melanomul malign;
Cancerele sferei ORL;
Cancerele gastro-intestinale;
Cancerele genito-urinare masculine i feminine.
Tabel 14.4. Cancerele pentru care invazia ganglionilor regionali reprezint factor de
prognostic i de decizie terapeutic.
Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) poate fi curativ ntr-un numr redus de cazuri cu boal
metastatic (tumori germinale testiculare, coriocarcinom, limfoame).
Cel mai frecvent, CHT este paleativ, obinnd remisiunea sau stabilizarea evoluiei
bolii. Un status de boal staionar (BS) poate fi un rezultat terapeutic convenabil n
grupa de prognostic nefavorabil. Chimioterapia poate determina i un efect antalgic
asupra metastazelor osoase sau hepatice.
Astfel, fiecare caz n parte trebuie cntrit cu grij, beneficiul terapeutic potenial
contrabalansnd toxicitatea tratamentului. Oncologii medicali, aa cum s-a artat, tind s
supraestimeze rezultatele unei chimioterapii agresive.
n general, n boala metastatic, dac dup dou cure de chimioterapie nu se obine
un rezultat obiectiv, se renun la chimioterapie.
n cazul unui rspuns favorabil, se va continua chimioterapia pn la obinerea
rspunsului obiectiv maxim, dup care se va sista. Nu se recomand chimioterapia de
ntreinere.
Hormonoterapia
Indicaiile hormonoterapiei se limiteaz la tumorile hormonodependente (n practica
clinic, cancerele mamare i prostatice).
n cancerele mamare metastazele cutanate i osoase sunt susceptibile de a prezenta
receptori hormonali pozitivi i deci de a reaciona la tratamentele hormonale.
Cancerele de prostat cu metastaze osoase sunt n general responsive la manevrele
hormonale supresive (castrarea chirurgical sau chimic cu compui LH-RH) sau aditiv
(cu estrogeni de sintez, antiandrogeni steroidieni sau nesteroidieni).
Chirurgia
n stadiul metastatic, atunci cnd este necesar, chirurgia tumorii primare trebuie s
fie ct mai puin mutilant viznd, n primul rnd intenia paleativ (ex. derivaii digestive
sau urinare). Chirurgia metastazelor este indicat n situaii particulare: metastazele
osoase osteolitice (intervenie de consolidare); metastazectomia (hepatic, pulmonar sau
cerebral), n cazul metastazei unice, poate constitui o eventualitate.
Radioterapia
Este o modalitate terapeutic paliativ n controlul simptomelor precum durerea,
hemoragia. Iradierea metastazelor osoase este indicat datorit efectului antalgic.
Metastazele hepatice dureroase pot beneficia de iradiere.
178 ONCOLOGIE GENERAL
Cancerul este o boal care, prin ea nsi i prin tratamentul ei, produce multiple
efecte fizice i psihoemoionale, uneori invalidante.
Obiectivele readaptrii sunt:
ncurajarea unei atitudini pozitive fa de pacientul cu cancer, explicnd
posibilitile terapeutice n funcie de psihologia personal a bolnavului.
ncurajarea autonomiei pacientului i includerea lui n procesul decizional privind
diagnosticul i tratamentul.
Facilitarea unor posibiliti terapeutice complexe moderne, n echip i rspndirea
acestora n corpul medical, dar i n rndul pacienilor i familiilor acestora.
ncurajarea educaiei prin mass media a publicului i fotilor bolnavi care s-i
formeze grupe de autoajutor.
Reabilitarea trebuie s ajute bolnavul s-i menin potenialul fizic, psihic, social n
limitele induse de boal i de efectele planului terapeutic; aceasta ncepe precoce, din
momentul diagnosticului i continu fr ntrerupere.
Bibliografie selectiv:
1. Geoffrey W. Clinical Oncology. Applton & Lange, Norwalk Connecticut 1993, 29-
90.
2. Marty M, Errieu G. Idees clefs en cancrologie, Sandoz, Paris, 1991, 147-160.
3. Neal J.A., Hoskin P.J.- Clinical Oncology, Basic Principles and Practice, 2th-edition,
Arnold, 1997,16.
4. Prietsman TJ.- Cancer chemotherapy: an introduction, 3th edition, Springer-Verlag,
London, 1989.
ONCOLOGIE GENERAL 179
CAPITOLUL 15
- biopsiile repetate la nivelul aceleai leziuni trebuie evitate; se va face tot efortul de a
obine material adecvat dup prima prelevare bioptic.
Chirurgia joac de asemenea un rol diagnostic al unor alte leziuni suspecte, la
pacienii cu cancer (biopsierea unor leziuni necanceroase).
Stadiul I
Stadiul II
Stadiul III
Stadiul IV
F. Chirurgia citoreductiv
Chirurgia citoreductiv urmrete reducerea volumului tumoral (debulking
surgery) pentru a crete eficacitatea chimio- i radioterapiei ulterioare. Aceasta nu are rol
n eradicarea tumorii ci n obinerea status-ului de boal minim chirurgical. Este indi-
cat n tumorile pentru care exist metode eficace de control a leziunilor reziduale, pre-
cum cancerul ovarian, unele tumori ale copilului i n fazele avansate ale bolii neoplazice.
H. Chirurgia paleativ
Chirurgia paleativ urmrete ameliorarea calitii vieii pacientului, permite
ameliorarea strii generale i a tulburrilor funcionale.
O intervenie paleativ este justificat pentru a elimina: durerea, hemoragia, infecia,
ocluzia intestinal sau complicaiile lor.
Exemple de intervenii chirurgicale paleative sunt:
-colostomia;
-gastro-entero-anastomoza;
-cistectomia pentru controlul tumorilor vezicale infectate, hemoragice;
-mastectomia simpl (de toalet) n tumorile ulcerate, suprainfectate ale snului,
care se poate practica i n prezena metastazelor la distan;
-amputaia toracic sau pelvin pentru tumorile dureroase ale extremitilor;
- interveniile efectuate pentru controlul durerii.
ONCOLOGIE GENERAL 187
I. Chirurgia metastazelor
Chirurgia metastazelor constituie un capitol recent i important de progres al
oncologiei. Este stabilit c unii pacieni cu cancere colorectale i metastaze hepatice pot
supravieui mai mult dup rezecia hepatic a metastazelor. ntr-adevr, singura speran
la pacienii cu metastaze hepatice o constituie rezecia acestora. Ca principiu general,
pacienii cu un singur sediu metastatic ce pot fi supui metastazectomiei fr risc de
morbiditate, trebuie operai.
Numeroi pacieni cu un numr redus de metastaze pulmonare, hepatice, cerebrale
pot fi propui pentru metastazectomie. Aceast modalitate este o alternativ, mai ales la
cei ce nu rspund la chimioterapie.
Rezecia metastazelor pulmonare, n sarcoamele de pri moi i cele osoase poate
vindeca peste 30% din pacieni. Curele de vindecare pot crete atunci cnd sunt susinute
de chimioterapia sistemic.
Interveniile chirurgicale n boala metastatic pot avea loc i n scopul plasrii unor
catetere pentru perfuzia loco-regional tumoral a citostaticelor (administrarea de 5-FU la
nivelul arterei hepatice n metastazele hepatice).
Laparoscopia poate oferi mai multe avantaje n plasarea cateterelor.
Bibliografie selectiv
1. Anderson JH, Cooke TH- The role of the surgery in oncology n Taylor J. Cooke,
Guillou P (ed) Esssential general surgical oncology Churchill Livingstone, 1996;27-34.
2. Taylor I, Cooke TG., Guillou P.- Essential General Surgical Oncology. Churchill
Livingstone, New York 1996: 35-44.
3. Edwards M J. Principles of surgical oncology. n:- PollockR.E.(ed) UICC Manaual
of Clinical Oncology, 7th ed, Wiley-Liss Inc, New York, 1999:235-250.
190 ONCOLOGIE GENERAL
CAPITOLUL 16
PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI
2. Aparate de telegamaterapie
Utilizeaz radiaii de mare energie prin dezintegrarea izotopilor radioactivi 60Co
i 137Ce, comprimate n surse de dimensiuni mici de 2-5 cm.
4. Acceleratorul liniar
Poate produce fotoni X cu energie ntre 3-45MeV cu penetraie profund n
esuturi i electroni cu energie ntre 3-30MeV utilizai n terapia superficial i
semiprofund. Principiul de funcionare const n accelerarea multipl succesiv a
electronilor emii de un filament conductor electric, prin efect termoelectric. Accelerarea
192 ONCOLOGIE GENERAL
se face n trei etape cu ajutorul unei unde electromagnetice de frecven i putere mare, n
caviti rezonante, pn aproape de viteza luminii. Dac fascicolul de electroni lovete o
int de tungsten se obin fotoni X (fig.16.2).
5. Ciclotronul izocronociclotron
Poate produce i accelera particule grele: protoni ( 11 p ), deuteroni ( 12 d ), nuclee
Heliu ( 23 He ), particule alfa ( 24 He ) cu transfer liniar de energie (LET) mare.
B. Brahiterapia (curieterapia)
Sisteme after-loading
Aceste sisteme au avantajul c nu se manipuleaz direct materialul radioactiv, acesta
este reinut n depozit pn cnd s-a efectuat montarea manual/chirurgical a unor
catetere sau sonde, a cror poziie corect se controleaz prin radiografii ortogonale.
Ulterior, introducerea surselor n vectori se face automat prin programare computerizat,
fr ca personalul medical s se gseasc n ncperea de tratament. La sfritul
tratamentului sursele sunt automat retrase, conform programului dozimetric.
ONCOLOGIE GENERAL 193
Curieterapia endocavitar
Utilizeaz aplicatori a cror form este adaptat cavitii pentru cancerul de col uterin,
endometru, rect, vezic.
Tipuri de aplicatori:
l. Aplicatori ginecologici:
- Aplicator Manchester cu tub intrauterin rigid i dou ovoide vaginale (fig.16.3);
Curieterapia interstiial
- Tuburi din plastic flexibil care se implanteaz pe ace vector n volumul tumoral
dorit; se retrag acele vector i se introduc firele de iridiu (fig.16.4).
Tipuri de radiaii
A. Radiaia electromagnetic
2. Telecobaltoterapia
Energia medie a fotonilor (1,19MeV i 1,33MeV) emii de sursa de 60Co este
1,25MeV.
Randamentul n profunzime este de 100% la 5mm, avnd avantajul proteciei relative
a pielii (skin-sparing effect). Prezint absorbie crescut la nivel osos.
B. Radiaiile corpusculare
Fascicule de electroni
Electronii rapizi (radiaii ), cu energii mari (10-15MeV) au un parcurs
caracteristic; doza la suprafa este mare i scade brusc, dup atingerea valorii de 80%;
pierd 2MeV pe fiecare centimetru traversat (fig.16.5).
Scderea rapid a dozei n profunzime este un avantaj important n iradierea
tumorilor superficiale cutanate i pe suprafee mari: limfangita, noduli de permeaie,
micozisul fungoid, n metastazele ganglionare cervicale i ca boost n tratamentul
conservator al cancerului mamar.
Figura 16. 5. Comparaia ntre doza n profunzime ntre fotoni 10MeV i electroni
10MeV
196 ONCOLOGIE GENERAL
Protonii produc o ionizare dup curba Bragg, n care, dup un nivel sczut,
prezint o ascensiune brusc (peak) la profunzime de aproximativ 8-12cm, urmat de
scderea rapid la fel de brusc; difuziunea este practic nul i nu exist penumbr
(fig.16.6).
Sunt indicai n tratamentul melanomului ocular, condrosarcom, cordoma,
radiochirurgie stereotaxic, malformaii vasculare cerebrale, meningiom.
n care este coeficientul de atenuare liniar, iar Io este intensitatea fascicolului incident.
Grosimea de material care reduce numrul de fotoni transmis la jumtate se
numete strat de semiabsorbie.
4. Absorbia propriu-zis reprezint cantitatea de radiaii sustras radiaiei incidente
i depinde de o serie de factori:
1. numrul atomic, astfel nct structurile cu numr atomic mare, exemplu Calciu
(Z = 20) vor absorbi o cantitate mai mare de energie dect prile din jur;
2. densitatea ();
3. grosimea;
4. energia fotonilor.
5. Difuziunea determin schimbarea direciei fotonilor incideni, iar pierderea de
energie este parial. Difuziunea clasic, coerent, nemodificat, Thompson-Raleigh,
const ntr-o ciocnire elastic fr schimbarea lungimii de und; fotonul incident nu
interacioneaz cu atomul i i schimb numai direcia.
Interaciunea radiaiilor electromagnetice cu materia se face printr-o serie de
efecte fizice:
Excitare (stimulare) cnd se produce rearanjarea norului electronic.
Ionizare indirect cu transformarea atomului n ion n urma dislocrii unui electron
de pe stratul periferic (fotoelectron).
Efect fotoelectric (Moseley) valabil pentru energii joase, sub 300kV i materiale cu
numr atomic mare: absorbia fotonului incident cu ejecia unui electron de pe stratul K
sau M, care a devenit fotoelectron; i pierde energia prin excitri sau ionizri ale atomilor
i moleculelor din jur; atomul este n stare excitat prin pierderea unui orbital K sau L,
completarea locului liber cu un electron din straturile periferice va duce la eliminarea
excesului de energie sub forma fotonilor de fluorescen sau raze X caracteristice.
Efect Compton, valabil pentru energii ntre 100KeV 20MeV, nu depinde de
numrul atomic. Se produce prin interaciunea dintre un foton incident i un electron
liber sau slab legat pe care l disloc i l transform n electron de recul, care i pierde
aceast energie prin excitare i ionizare, ca fotoelectron; fotonul incident capt
traiectorie modificat devenind foton difuzat cu energie mai mic.
Producerea de perechi predomin pentru energii mai mari de 20MeV; fotonul este
absorbit complet, formndu-se un electron i un pozitron, care i pierd energia prin
excitare i ionizare, pozitronul poate produce radiaie de anihilare.
Fotodezintegrarea implic energii fotonice mari, care dezintegreaz nucleul.
Electronii:
a) radiaiile alfa (nuclei de heliu): b) radiaiile beta (electroni de mare
excitri; energie, pozitroni):
ionizri; ionizri;
radiaii de frnare; radiaii de frnare.
captare nuclear.
Noiuni de radioprotecie
Definiie: protecia personalului, bolnavilor i a populaiei generale fa de
iradierea n scop diagnostic sau terapeutic. Poate fi: natural ( determinat de fondul
natural de radiaii) sau artificial (industrial, medical); intern (radionuclizi,
brahiterapie) sau extern (radioterapie extern).
Legile proteciei fizice se aplic i n radioterapie;
- distana fa de surs;
- factorul timp.
Tipuri de radiaii:
Radiaii ionizante directe (corpusculare): electroni, protoni, deuteroni, pozitroni,
particule , nuclei..
Radiaii ionizante indirecte (electromagnetice): radiaii , X, acestea cednd energia
particulelor ionizante directe.
EBR pentru 60Co i a fotonilor cu energii mari 6-40 MeV, este considerat valoare
etalon l (tabel 16.1).
1. Detectori fizici
1. 1. Camera de ionizare (fig.16.8).
n principiu, cnd o particul ncrcat electric ptrunde n interiorul camerei de
ionizare, va interaciona cu gazul din interior, producnd ioni i electroni liberi; pentru
nregistrarea acestora, pe electrozii camerei se aplic o diferen de potenial, astfel nct
s nu aib loc ionizri secundare i astfel, ionii formai s determine apariia unui curent
electric ce produce pe rezistena R o cdere de potenial care este culeas de o schem
electronic etalonat.
ONCOLOGIE GENERAL 201
1. 2. Camera Wilson.
1. 3. Camera cu bule.
1. 4. Camera de ionizare cu impulsuri. (fig.16.8).
1. 5. Contori proporionali-sunt utilizai n microdozimetrie.
1. 6. Contorul Geiger-Mller (tip , , ).
2. Detectorii chimici
- dozimetrie fotografic i dozimetria Fricke.
3. Contori cu scintilaie
4. Detectori solizi
- detectori de radiofotoluminiscen (CdS2);
- detectorul de radiotermoluminiscen cu fluorur de litiu.
5. Contor Cerenkov.
6. Detectorul cu cristal.
7. Detectorul cu scntei.
8. Detectorul cu semiconductoare:
- cu cristal semiconductor Germaniu cu impuriti;
- cu jonciuni semiconductoare p.n.
Noiuni de radiobiologie
Etapa fizic (10-16 secunde). Evenimentul principal este ionizarea: direct sau
indirect (efect Compton, efect fotoelectric).
Etapa fizico-chimic (10-12 secunde)
- aciune direct: rupturi simple sau duble ale lanurilor ADN; formare de dimer,
cromozomi dicentrici, inelari prin inversiuni, schimburi inegale, deleii, translocaii i
mutaii punctiforme.
- aciune indirect - prin radicali liberi ai apei: OH-, H+ peroxizi. Radioliza apei
cu formare de radicali liberi este evenimentul principal. Alte transformri sunt liza
macromoleculelor intracelulare, a membranei celulare a ADN-ului cromozomial
accentuat de radicalii liberi.
Etapa biologic are 3 componente:
- Etapa biochimic (10-6 - 10 secunde), cu reacii de oxido-reducere, urmat de
repararea enzimatic a moleculelor lezate, leziunile fiind reversibile.
- Etapa celular (4 - 14 zile) cu modificri genetice, scderea mitozelor, moarte
celular; este posibil repararea leziunilor subletale.
- Etapa tisular i organic (4 zile 1 lun), difer dup tipul de esut. n aceast
etap se pot produce regenerarea sau reparare.
202 ONCOLOGIE GENERAL
Leziuni letale: Cauza direct a leziunii letale este o ruptur ireparabil a ambelor
brae ale helixului ADN la mai puin de 3 baze azotate; decesul se produce prin mutaii
punctiforme i mitoze inegale, proporionale cu doza i calitatea fascicolului.
Leziuni subletale: ruptura unei singure catene a lanului dublu poate fi reparat prin
ligaze.
Leziuni potenial letale sunt leziuni iniial ireparabile dar care pot fi convertite prin
diferite mecanisme de protecie celular: hipoxie celular cu ntrzierea mitozei i
favorizarea reparrii n G2 (arest prelungit n faza G2 a ciclului celular).
1. Aciunea direct se produce prin impactul fotonilor cu AND-ul celular prin
excitri, ionizri, efectul Compton i formare de perechi (fig.16.9).
2. Aciunea indirect, secundar, prin radioliza apei. Speciile atomice i
moleculare rezultate din radioliza apei sunt: ioni H+; radicalii: OH, OH-, H3O, H2O2,
HO2.
Inhibiia mitozei
Iradierea afecteaz celulele care sunt pe punctul de a intra n mitoz, spre sfritul
lui G2, blocnd trecerea celulei n faza M. Scderea cantitii de ADN sintetizat apare la
ONCOLOGIE GENERAL 203
10-12 ore de la iradiere; cu ct iradierea este mai precoce n ciclu, cu att inhibiia mitozei
este mai redus. Dup dispariia inhibiiei, mitoza se reia dar faza M este mai prelungit.
n funcie de poziia celulei n ciclu:
- Celulele sunt mai sensibile n mitoz M i n faza G2;
- Rezistena crete n timpul fazei S, la maximum ctre S tardiv, care este partea cea
mai rezistent a ciclului. Faza G0 este rezistent.
Moartea celular se produce prin leziuni letale unice, acumularea leziunilor
subletale i exprimarea leziunilor potenial letale.
Moartea celular propriu-zis (necroza) imediat n interfaz este rar ntlnit
i apare la doze mari, de peste 20Gy, n orice celul.
Moartea reproductiv mitotic apare n celulele proliferative. Cnd mitoza se
reia dup inhibiie celulele mor fie n timpul diviziunii datorit mutaiilor aberante, fie
imediat dup una sau mai multe diviziuni (moarte clonogen) prin acumulare de mutaii
aberante. Apare la doze sub 10Gy, cu excepia spermatogoniilor i a limfocitelor mici,
care mor n interfaz la numai civa Gy.
Apoptoza (moartea celular programat)
Dac reparaia nu se poate face sau este incorect, sau incomplet, leziunile reziduale
pot avea ca rezultat: inhibiia sintezei ADN, alterarea expresiei genice cu pierderea
informaiei genetice i inducerea morii programate, apoptoza. Apoptoza se desfoar n
mai multe etape, ncepnd cu condensarea cromatinei, fragmentarea nucleului, apariia de
corpi apoptotici i fagocitarea lor. Proteina P-53 inhib ciclul prin complexul de gene
gadd (Growth Arrest and DNA damage): gadd 45 i inducerea de waf-1/cip l, Mdm 2.
Proteina P-53 coordoneaz modificrile bcl-2/bax, intensific exprimarea bax i inhib
bcl-2 (bax promoveaz apoptoza n timp ce bcl-2 promoveaz supravieuirea celulei).
Supravieuirea celular
Iradierea unui grup de celule este urmat de o scdere a numrului lor; supravieuirea
unora este o funcie exponenial complex. Moartea exponenial nseamn c o doz de
iradiere distruge ntotdeauna aceeai proporie de celule i nu acelai numr, existnd
ntotdeauna o probabilitate de supravieuire.
Studiul morii i supravieuirii celulare dup iradiere se bazeaz pe iradierea
culturilor de celule HeLa utiliznd urmtoarea tehnic (fig.16.10):
I. Se recolteaz celule din linia celular stabilit;
II. Se obin celule izolate n suspensie n numr cunoscut;
III. Se efectueaz ataare pe plac;
IV. Se expune la radiaii n doza prestabilit;
V. Se incubeaz 10-14 zile la 370C;
VI. Se numr coloniile vizibile i se compar cu numrul de colonii de pe placa
neiradiat.
1. Reparaia
Reparaia leziunilor ADN apare la cteva minute-ore de la iradiere, capacitatea de
reparare nu este egal pentru toate esuturile; n general, cele cu rspuns lent au capacitate
de reparare mai mare dect esuturile maligne sau dect cele cu rspuns rapid.
ONCOLOGIE GENERAL 205
2. Repopularea
esutul tumoral se poate repopula din fraciunea de celule clonogene rmase viabile,
observndu-se chiar o accelerare a creterii la 2 sptmni de la nceperea tratamentului,
prin ameliorarea vascularizaiei locale i prin factori de cretere tisulari pe msur ce
masa tumoral se reduce. esuturile normale cu rspuns rapid (mucoasa respiratorie i
digestiv), se refac cu o rat a repopulrii mai mare dect cea a tumorii, aceast diferen
determinnd avantajul terapeutic i scderea toxicitii n tratamentele fracionate.
4. Reoxigenarea
Celulele hipoxice sunt de 2-3 ori mai radiorezistente, fracia de celule hipoxice din
tumori variind ntre 1-30% pn la 100% din celulele din ascit.
Fracionarea elimin celulele normoxice iar cele hipoxice sunt reoxigenate devenind
radiosensibile. Radiaiile high LET elimin efectul oxigen distrugnd att celulele
oxigenate ct i pe cele hipoxice.
Efectele iradierii pot fi: acute: primele 6 luni dup iradiere; subacute: 6-12 luni de
la iradiere; tardive la peste 12 luni.
Evoluia leziunilor este fazic, modificrile acute apar n esuturile cu diviziune
rapid, iar cele tardive n esuturile cu turnover lent.
- Faza acut i subacut n care apar leziuni celulare urmate de reparare;
- Faza cronic i tardiv n care apar leziuni ale matricei tisulare cu fibroz
arteriolo- capilar i interstiial i scleroz.
esuturile, dup organizarea n compartimente cinetice celulare, se mpart n:
ONCOLOGIE GENERAL 207
1. Cu proliferare rapid (de tip ierarhizat H): epidermul, mduva osoas, tractul
digestiv, epiteliul seminifer, urotelial, plmnul cu celule alveolare de tip I. Prezint
leziuni acute n timpul iradierii.
2. Proliferare lent (de tip flexibil F) cu majoritatea celulelor n G0, dar cu
capaciti de proliferare la stimuli: stroma vasculo-conjunctiv, neuromuscular de
reparaie, ficat (rezecie), os (fractur), mduva osoas, esut limfoid (n infecii),
endocrin (sub influena creterii TSH, ACTH i LH). Prezint leziuni tardive postiradiere
prin afectarea esutului vasculo-stromal.
3. Neproliferativ, cu celule mature funcionale n care reparaia e posibil numai
prin nlocuire cu esut conjunctiv: muchi, rinichi, creier, inim, mduva spinrii, cartilaj,
nervi. Prezint leziuni tardive i ireversibile postiradiere.
Alegerea dozei
Doza de control a tumorii: selecia dozei eficace depinde de probabilitatea vindecrii
fa de probabilitatea complicaiilor. Doza de control a tumorii n condiii clinice este
definit prin doza la care exist 95% probabilitate de a obine vindecarea tumorii
(T. C. D. - Tumor Control Dose- 95). Din acest punct de vedere, tumorile sunt clasificate
n:
Tumori puternic radiocurabile: limfoame maligne, seminom, neuroblastom, tumora
Wilms, meduloblastom, carcinom spinocelular sau adenocarcinom rezidual dup
chirurgie, tumori cutanate, laringiene (T1, N1): TCD 95 = 35-60Gy.
Tumori radiocurabile: carcinoame ORL (T2 T3), vezic, col uterin, ovar, pulmon:
TCD 95 = 60-75 Gy.
Tumori puin radiocurabile: carcinoame spino-celulare i adenocarcinoame T3 T4.
TCD 95 80 Gy.
Scheme de fracionare:
1. Convenional: 180-200cGy/fraciune 5 fraciuni pe sptmn, la 24 ore
interval, 60-70Gy n 6-7 sptmni.
2. Hiperfracionarea simpl se bazeaz pe creterea toleranei esuturilor normale cu
rspuns lent i o doz total mai mare: 2 fraciuni pe zi, la 6-8 ore interval, 5 zile pe
sptmn.
3. Hiperfracionarea accelerat previne eecul terapiei prin regenerarea tumorii n
timpul tratamentului: 2 fraciuni pe zi, la 6-8 ore interval.
4. Hipofracionarea: administreaz fraciuni mari de doz 4-8Gy/fraciune 1-4 pe
sptmn la intervale de 2-5 zile; dozele totale sunt reduse; se utilizeaz n
tratamentul paleativ al tumorilor radiorezistente i cu cretere lent.
B. Terapia cu biomodulatori
l. Cresc rspunsul antitumoral direct al gazdei prin:
- stimularea numrului de celule efectoare;
- stimularea produciei de mediatori sensibili: limfokine, monokine.
2. Scad mecanismele supresoare.
3. Cresc aprarea gazdei, fiind el nsui un mediator sau efector natural sau
sintetic.
4. Cresc capacitatea gazdei de a tolera tratamente citotoxice.
5. Modific caracteristicile de membran ale celulei tumorale pentru a crete
imunogenicitatea, a modifica caracterele metastazante sau de a face celula mai
susceptibil la mecanismele imunologice sau citotoxice.
6. Previn i reverseaz transformarea sau promoveaz maturarea i diferenierea
celulelor tumorale.
C. Radioimunoterapia cu radioimunoglobuline:
1. Anticorpii monoclonali anti-CEA cuplai cu 131I au fost utilizai n metastazele
pulmonare i hepatice ale cancerului colo-rectal.
2. 131I antiferitina n hepatom; 123I anticorpi monoclonali administrai intraperitoneal n
cancerul ovarian;
3. Fragmentele FAB, FAB2 cu permeabilitate vascular crescut;
4. Anticorpi policlonali purificai;
5. Precursori moleculari ai proteinelor asociate tumorii: MIBG, somatostatin.
Radioterapia postoperatorie
Prezint o serie de avantaje precum: indicaie mai precis, n funcie de datele
explorrii chirurgicale i anatomopatologice, volumul tumoral de iradiat este mai bine
definit prin constatrile chirugicale i uneori de unele repere intraoperatorii (clipsuri
metalice), se poate administra dup cicatrizarea plgii i exclude acel grup de pacieni ce
nu ar prezenta un beneficiu datorit absenei radiosensibilitii sau indicaiei radioterapiei
postoperatorii.
Dezavantajele acestei proceduri sunt: absena efectului asupra nsmnrii
celulelor maligne cu ocazia gestului chirugical. Alterarea vascularizaiei tumorale i
creterea riscului de radiorezisten, posibilitatea riscului complicaiilor postradioterapie
pelvin i abdominal (alterri sclerotice cicatriciale cu blocarea circulaiei venoase
limfatice i suferina trunchiurilor venoase).
Radioterapia intraoperatorie
Radioterapia intraoperatorie const n iradierea, cu abdomenul deschis, pe masa
de operaie a unor tumori profunde dup expunerea chirugical. Radioterapia
intraoperatorie a fost redescoperit odat cu utilizarea energiilor nalte cu electroni sau
fotoni i necesit un echipament particular: sal de operaie apropiat de sala de iradiere,
condiii speciale de sterilitate, echipe antrenate de chirurgi, anesteziti, radioterapeui.
Indicaiile sale rmn nc experimentale pentru cancerele de stomac i rect.
ONCOLOGIE GENERAL 213
Radiochimioterapia
Metodele terapeutice avnd posibiliti diferite, scopul combinrii lor este
mbuntirea controlului neoplaziei - radioterapia n controlul locoregional, iar
chimioterapia att n controlul local, ct i sistemic.
Cooperarea spaial se refer la puncte de atac diferite local sau la distan (controlul
heterotopic) i, concomitent, n acelai loc (controlul idiotopic). Chimioterapia poate
steriliza extensia microscopic din afara volumului iradiat, iar radioterapia poate
steriliza celulele tumorale din focarele sanctuar, unde citostaticul nu ajunge n
cantitate suficient.
Mecanisme de interaciune independente (independent cell kill) aditive i sinergice
sau diferite reduc apariia celulelor rezistente la fiecare modalitate terapeutic aplicat
separat, fr creterea n paralel a efectelor toxice pe esuturile normale.
Creterea indicelui terapeutic, prin sensibilizarea celulelor hipoxice, fracionare,
oxigenare tisular.
Procesele care trebuie exploatate n scopul creterii controlului tumoral sunt, de fapt,
proprietile difereniale ale tumorilor i/sau esuturilor normale - creterea efectului la
nivelul tumorii, cu scderea efectului la nivelul esuturilor normale: indexul terapeutic.
1) Instabilitatea genic a tumorilor poate fi iniial combtut prin eliminarea clonelor
radio-rezistente sau chimiorezistente, printr-o modalitate combinat, administrat de la
nceput.
2) Repopularea dup radioterapie se accelereaz prin reducerea tumorii i ameliorarea
nutriiei i chimioterapia administrat dup radioterapie la cteva zile ar putea exploata
acest rspuns, dar va afecta concomitent i esuturile normale, care se repopuleaz rapid
dup iradiere.
3) Efecte pe ciclul celular, prin prevenirea redistribuiei n fazele rezistente ale ciclului,
prin stimularea celulelor neproliferante s intre n ciclu.
4) Hipoxia celulelor tumorale, prin sensibilizarea celulelor hipoxice, ameliorarea
distribuiei oxigenului i creterea recrutrii n ciclul celular.
5) Liza celular postchimioterapie, prin stimularea morii celulare cumulative i reducerea
rapid a masei tumorale, permite administrarea de doze mari de iradiere n volume mai
mici sau/i creterea biodisponibilitii citostaticului.
n tumorile solide, din punct de vedere al schemei temporale, administrarea poate fi:
1. Concomitent, favorabil n cancerul anal, vezical, localizri ORL i sarcoamele de
pri moi;
2. Secvenial, n care crete att controlul local, ct i cel sistemic: neoplasm mamar,
carcinom pulmonar cu celule mici i tumorile pediatrice, n limfoame n scopul creterii
controlului local.
- Axa fascicolului este axa de trecere prin centrul geometric al sursei i prin centrul
geometric al colimatorului.
Planul terapeutic
Preplan terapeutic:
Evaluarea clinic i stadializare TNM.
Intenia terapeutic: radical sau paleativ.
Alegerea tratamentului: chirurgie, radioterapie, chimioterapie.
Planul de radioterapie:
Descrierea tratamentului.
Metoda de imobilizare a pacientului.
Achiziia de imagini a volumului tumoral (VT) i a datelor despre pacient
Delimitarea volumelor int (clinic tumoral, prelungiri microscopice i volumul
planificat, volumul tratat) la simulator (fig.16.15).
Alegerea tehnicii de iradiere i setarea parametrilor de iradiere (colimare, gantry).
Trasarea izodozelor.
Administrarea tratamentului:
Prescrierea dozei.
Implementarea planului pe masa de tratament, efectuarea de filme de control.
Verificari: suprapunerea cmpurilor (simulator-aparat de radioterapie), dozimetrie
clinic pentru determinarea distribuiei dozei n volumul int.
Asigurarea unei reproductibiliti a administrrii zilnice a tratamentului.
Monitorizarea tratamentului: sptmnal se evalueaz rspunsul tumoral i
efectele secundare.
nregistrarea i raportarea tratamentului administrat.
Asigurarea controlului calitii pe tot parcursul procesului.
Evaluarea supravieuirii fr semne de boal i a recidivei loco-regionale.
Limitele radioterapiei
1. Factori clinici:
- aprecierea clinic inadecvat a tumorii i formelor solide de extensie adenopatie
regional i metastaze la distan.
2. Factori fizico-tehnici:
- definirea inadecvat a volumului de tratat;
- planificarea inadecvat cu distribuia neomogen a dozei;
- erori de reproductibilitate prin tehnici inadecvate de poziionare i imobilizare a
pacientului pe masa de tratament;
- lipsa tehnicilor adecvate de verificare dozimetric.
3. Factori biologici:
- volum tumoral mare cu hipoxie celular;
- reparaia leziunilor subletale i potenial letale ntre fraciunile de doz;
- variaia radio-sensibilitii n ciclul celular;
- lipsa cunoaterii cineticii celulare umane i a echivalenilor biologici pentru scheme
diferite de fracionare;
- tolerana limitat a esuturilor normale la iradiere.
4. Ali factori:
- statusul de performan fizic i nutriional, boli asociate, tratamente anterioare.
ONCOLOGIE GENERAL 217
Elemente de radiopatologie
6. Cordul
Leziuni acute: pancardita, pericardite la 40Gy; miocardopatie la 50Gy; este afectat
stroma vasculo-conjunctiv a miocardului, cu fibroz interstiial i ngroarea
capilarelor.
Leziuni cronice: pericardita cronic constrictiv.
7. Rinichi i tract urinar
Nefrita radic forma hipertensiv, leziunea iniial fiind la nivelul ghemului
arteriolar glomerular.
Strictura ureteral.
Cistita radic, form acut i cea tardiv, cu ulceraii, hemoragii i fistule, fibroz.
8. Plmn
Leziuni acute: pneumonita.
Leziuni cronice: fibroza pulmonar n geam mat ce reproduce cmpul geometric de
iradiere.
9. Osul i cartilajul de cretere
Iradierea cartilajului de cretere duce la atrofie. Absorbia puternic n os a radiaiei
Rntgen convenional 250 kV poate duce la radionecroze tardive.
Osteonecroza mandibulei, apare cnd exist infecii dentare sau extracii n cmpul
de iradiere.
Osteosarcoamele pe zona iradiat apar tardiv, dup 5 -10 ani.
10. Ochiul - cataract radic; xeroftalmie; iridociclit.
11. Sistemul nervos central este relativ radiorezistent pn la 20-40Gy, n funcie
de volumul iradiat.
Encefal: necroza focal n substana alb la 55Gy;
Mduva spinrii: mielit tranzitorie la 45Gy; mielit transvers dup 50Gy.
12. Glande endocrine (45Gy):
Tiroida: hipotiroidism;
Hipofiza: panhipopituitarism;
Corticosuprarenala: hipocorticism.
Bibliografie selectiv
1.Bdulescu F.- Oncologie general. Curs pentru studeni, Universitatea din Craiova,
1997.
2.Bild E.- Introducere n Radioterapie i Radiooncologie, Editura Sperana, 2000.
3.Bonadonna G., Robustelli dela Cuna- Medicina oncologic, 6 edizione, Masson, Milano
1999.
4.Casciato D.A., Lowitz B.B.- Manual of clinical oncology 3rd ed. Little Brown & Co,
Boston, 1995.
5.Daly N.- Schweitzer- Cancrologie clinique, Masson, Paris, 1998.
6.De Vita V.T., Hellmann S., Rosenberg S.( ed) - Cancer principles and practice of
Oncology, 6th edition, Lippincott- Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001.
7.Ghilezan N.- Oncologie general, Editura Medical, Bucureti, 1992.
8.Horowich A. ( ed)- Oncology, 1st edition, Chapman & Hall, London, 1995.
9.Larra F.- Manuel de Cancrologie, Edit. Doin, Paris, 1989.
10.Miron L.- Oncologie general, Ed. Egal, Bacu, 2000.
11.Nagy V., Ghilezan N.- Curs de oncologie pentru studeni, Universitatea de Medicin i
Farmacie Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, Editura Mediamira, Cluj-Napoca, 1999.
12.Pazdur R., Coia L.R., Hoskins W.J., Wagman L.D.( editori) - Cancer management: a
multdisciplnary approach, 2th edition, Huntigton, New York, 1998.
13.Pollock R.E. ( ed)- International Union Aginst Cancer- Manual of Clinical Oncology,
7th edition, Wiley-Liss, New York, 1999.
14.Rosenberg S.A.- Principles of surgical oncology n De Vita Jr., Hellman S., Rosenberg
S.A.- JB Lippiconcott Raven, 5th edition, Philapephia, 1997.
15.Rubin P.- Clinical Oncology- A multidisciplinary approach for phisicians and
students, 7th edition, WB. Saunders Company, Philadelphia, 1993.
16.Ruddon W.R.- Cancer biology, 3th edition, Oxford University Press, New York, 1995.
17.Tannock I.F., Hill P.R.- The basic science of oncology, 2th edition, Mc Graw Hill
International, 1992.
18.International Union Against Cancer- Manual of Clinical Oncology, 6th edition,
Springer-Verlag, Berlin, 1994.
ONCOLOGIE GENERAL 223
CAPITOLUL 17
Date generale
________________________________________________________
S fazo-dependente M fazo-dependente
Citostaticele ciclo-nespecifice
Citostaticele ciclo-nespecifice par s fie la fel de eficace cnd celulele maligne
sunt n ciclu sau n afara lui (i n G0). n acest caz, citostaticele din aceast grup au o
aciune similar cu cea a radiaiilor ionizante, ambele modaliti fiind eficace independent
de prezena sau nu a celulelor n ciclu de diviziune. Citostaticele care fac parte din aceast
categorie sunt: Mecloretamina (azot mutarul) i Nitrozureele (tabel 17.2).
Creterea gompertzian
Creterea tumorilor maligne umane este diferit de cea logaritmic a celulelor
liniei L1210. Aceast cretere are un aspect grafic sigmoid.
Celulele tumorale se acumuleaz foarte lent iniial, deoarece numrul celulelor n
diviziune este redus; ulterior apare o acumulare rapid de celule ce ating o rat de cretere
rapid (logaritmic), ocupnd 1/3 din volumul maxim tumoral. Ulterior apare o rat de
cretere mai lent, gradual, cu aspectul de platou pe msur ce tumora se apropie de
volumul critic care va determina moartea gazdei. Din cauza morii celulelor tumorale i
deoarece nu toate celulele sunt n diviziune, creterea celulelor tumorale mbrac aspectul
numit al creterii Gompertz (dup numele lui Benjamin Gompertz, matematician englez
care a descris n 1825 fenomenul de descretere progresiv a ratei de cretere, frecvent n
unele sisteme biologice). Deci, creterea tumoral urmeaz o cinetic gompertzian:
creterea exponenial, caracteristic stadiilor incipiente, este urmat de o ntrziere
exponenial pe msur ce volumul tumoral crete.
Creterea tumoral prezint o varietate de modele tumorale i se pare c o simpl
ecuaie nu o poate descrie. Cu toate acestea, o curb de aspect sigmoid aproximnd curba
Gompertz poate fi observat n numeroase tumori solide studiate (fig.17.1).
Dinamica creterii celulelor Gompertz a fost cercetat de Norton i Simon.
Acetia au artat c tumorile de mici dimensiuni prezint cele mai mari rate de
cretere tumoral, probabil datorit faptului c suportul nutritiv i de oxigen este optim.
Cnd numrul celulelor este redus, chiar i o fracie crescut de cretere determin o
cretere redus a celulelor tumorale. La o alt extrem a curbei gompertziene, numrul
total de celule este foarte mare dar ratele de cretere tumoral sunt minime, probabil
datorit numrului crescut de celule anoxice i necrotice. n poriunea medie a curbei,
ONCOLOGIE GENERAL 227
creterea atinge un maxim deoarece fie numrul total de celule aflate n ciclu este mare,
fie fracia de celule proliferate este crescut i ca rezultat, tumora atinge 1/3 din volumul
total n aceast faz. Ct vreme legile lui Skipper se aplic numai fraciei de proliferare
(logaritmic) este evident c cea mai bun oportunitate (din punct de vedere cinetic) de a
ucide un numr ct mai mare de celule are loc n poriunea mijlocie a curbei cnd
creterea este maxim.
Se va urmri deci mrimea maxim tumoral msurabil (rspunsul tumoral) n
poriunea mijlocie a curbei, acesta fiind cel mai bun moment de apreciere a eficacitii
citostaticului mpotriva unei tumori anumite. Un efect de ucidere logaritmic nu se va
obine n poriunile iniiale i terminale ale curbei Gompertz, unde nu se va aprecia
rspunsul msurabil, deoarece fracia de cretere este redus.
Legile lui Skipper, dei aplicabile numai parial tumorilor solide maligne au impus
o serie de principii practice valoroase:
cu ct timpul de dedublare a unei tumori la nceputul tratamentului este mai scurt,
cu att rspunsul la chimioterapie este mai bun;
timpul de dedublare a unei tumori crete odat cu creterea masei tumorale, iar
indicele de marcare cu timidin tritiat (ce msoar fracia de celule n faza S) scade;
citostaticele fazo-dependente sunt mai active n tumorile cu ritm rapid de cretere
(fig. 17.2);
rspunsul la tratament este direct proporional cu numrul de celule aflate n ciclul
celular;
citostaticele manifest o selectivitate pentru celulele tumorale, n msura n care
tumora posed o fracie mai crescut de celule aflate n diviziune; cu alte cuvinte,
sensibilitatea tumorilor maligne la citostatice i selectivitatea lor depind de caracteris-
ticile de cretere a esutului tumoral;
eecul aciunii terapeutice a citostaticelor este cauzat de instalarea rezistenei
biochimice.
Numar
de celule
Timpul
e. transfecia genei MDR1 ntr-un precursor mieloid cu ajutorul unui vector viral,
ce confer chimiorezisten celulelor mieloide normale, protejnd seria mieloid de
citotoxicitate.
D. Rezistena la apoptoz
Termenul de apoptoz sau moarte programat a fost mprumutat din imunologie
n urm cu dou decenii pentru a descrie mecanismul morii celulare, care este diferit de
cel al necrozei, n care nucleul devine picnotic i membrana rmne intact.
Apoptoza indus de citostatice a fost semnalat iniial cnd glucocorticoizii au
fost identificai c activeaz o endonucleaz n timocite.
Astzi, se pare c mecanismul iniial prin care majoritatea citostaticelor determin
moartea celular este acela de a determina leziuni celulare, n special genetice, n urma
crora se activeaz apoptoza.
Din acest motiv, rezistena la apoptoz reprezint cea mai puternic form a
rezistenei la chimioterapie. Din aceast perspectiv, inactivarea genei supresoare p53, ca
ultim pas n progresia tumoral, prezint o mare importan deoarece aceasta joac un rol
major n inducerea apoptozei, dei mecanisme independente de cele ale p53 au fost deja
descrise.
232 PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE
Clasificarea citostaticelor
Agenii alkilani
Agenii alkilani sunt substane ce conin grupe -alkil capabile s formeze legturi
covalente cu ADN-ul celular. O grupare -alkil este format atunci cnd o grupare de
hidrocarbon alifatic pierde un atom de hidrogen i devine electronofil.
Gruprile -alkil, de ex.: -amino, -carboxil, -sulfhidril i -fosfat se leag de sediile
electronofobe (bogate n electroni) ale ADN, ARN i proteinelor. Sediile ADN cele mai
susceptibile la alkilare sunt oxigenul din poziia 6 al guaninei (O6) i azotul din poziia 7
al guaninei (N7) alkilare O6 sau N7.
_______________________________________________________________
1. Agenii alkilani:
1.1. derivaii de azot mutar: Mecloretamina,Clorambucil, Melfalan, Estramustin;
1.2. oxazofosforine: Ciclofosfamida, Ifosfamida;
1.3. derivai de etilen-amin: Trietilenthiofosfamid (Thiotepa);
1.4. alkilsulfonaii: Busulfan.
4. Antimetaboliii:
4.1. antagonitii de acid folic: Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat,
Piritrexim, Lometroxol;
4.2. analogii ai purinelor: 6- Tioguanina, 6- Mercaptopurina, Azatioprina, Pentostatin,
Fludarabin fosfat, Allopurinol, Cladribina.
4.3. analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, 5-Azacitidin.
Fluoropirimidine: - 5-Fluorouracil;
- Uracil-ftorafur;
- Floxuridin;
- Gemcitabina.
6. Antibiotice antineoplazice:
6.1. antibiotice ce interfer cu transcripia: Dactinomicina (Actinomycin D);
6.2. antracicline i analogii antraciclinelor: Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina,
Idarubicina, Aclarubicina, Pirarubicin, Zororubicin, Mitoxantron, Menogaril;
6.3. antibiotice cu aciune parial alkilant: Mitomicina C;
6.4. antibiotice radiomimetice: Bleomicina.
Antibioticele antitumorale
A. Antraciclinele
Antraciclinele sunt antibiotice citotoxice sintetice, descoperite din ntmplare n
speciile de fungi Streptomyces peucetius. Structura acestora este aproape similar: posed
un inel antraciclinic de baz care conine un nucleu glicozidic legat de zahrul
daunosamina. Antraciclinele s-au dovedit eficace mpotriva a numeroase tumori solide i
hemopatii maligne. Primele antracicline descoperite au fost Daunorubicina i
Doxorubicina (Adriamicin, ADR).
Au existat numeroase dezbateri cu privire la mecanismul de aciune al
antraciclinelor antitumorale; pn n prezent sunt implicate 4 mecanisme importante
(Cummings i colab.1991):
- intercalarea ADN i inhibarea activitii topoizomerazei II;
- formarea de radicali liberi de oxigen;
- legturi covalente ntre lanurile de AND;
- interaciune membranar.
Se presupune c mecanismele cele mai active sunt intercalarea ADN i inhibiia
topoizomerazei II.
236 PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE
B. Non-antraciclinele
Exemple: Mitoxantron (din clasa antracendionelor), Mitomicina C, Mithramicin,
Actinomicina D, Bleomicina.
Antimetaboliii
Contraindicaiile chimioterapiei
a. Contraindicaii absolute:
- bolile neoplazice n stadiul terminal;
- administrarea la gravide (se iniiaz tratamentul numai dup ntreruperea sarcinii
sau dup primul trimestru de sarcin);
- bolnavii denutrii, caectici, comatoi sau cu funcie hematologic deprimat;
- pacienii cu neoplazii demonstrat curabile prin intervenie chirurgical cu intenie
de radicalitate sau radioterapie curativ;
- insuficien medular recent.
b. Contraindicaii relative:
- situaiile n care boala neoplazic este asociat cu grade severe de insuficien
renal, hepatic sau cardiac (dozele de citostatic se administreaz n funcie de valoarea
constantelor biologice);
- asocierea bolii neoplazice cu coagulopatii, infecii severe sau tulburri psihice;
- chimiorezistena tumorii;
- asocierea bolii neoplazice cu afeciuni care pot fi agravate de administrarea
citostaticelor (ex. fibroza pulmonar ce poate fi agravat de administrarea Bleomicinei);
- copii de vrste sub 3 luni;
- persoanele vrstnice, debilitate;
- pacienii necooperani.
Aceste contraindicaii impun adaptarea dozelor sau nlocuirea unor citostatice cu altele.
- depresia psihic sau lipsa de cooperare;
- vrsta mai mare de 75 de ani;
- indicele de performan 3-4 (IK<70%);
- anemie (Hb < 8g%), hiponatriemie.
Toxicitatea hematologic
Toxicitatea hematologic este cea mai frecvent dintre toxiciti i este legat de
utilizarea majoritii claselor de citostatice. Aceasta afecteaz toate liniile hematopoietice:
- linia eritrocitar: anemii (ce justific administrarea de concentrat eritrocitar,
factori de cretere i eritropoietin);
- linia plachetar: trombocitopenii (valori de 30-100.000/mm3 ce justific adminis-
trarea de concentrate plachetare, IL-6);
- linia alb: neutropenii, ce pot fi severe, responsabile de manifestrile de tip
infecios, justificnd urmrirea periodic pn la depirea nadirului.
Factorii de cretere hematopoietici (C-GSF) sunt acum disponibili pentru a
preveni episoadele de neutropenie (n particular febrile) dup chimioterapia potenial
aplaziant.
n schema recomandat actual pentru G-CSF (Filgrastim, Neupogen) ca i pentru
GM-CSF (Sargramostin, Leukine, Leucomax) doza este de 5g/kgc, s.c., din ziua
urmtoare administrrii CHT i pn la obinerea unui numr de GA> 10.000/mm3 (adic
din ziua a 4-a i pn la a 11-15-a).
Indicaia va depinde de intensitatea CHT, de riscul de aplazie i de raportul dintre
beneficiul terapeutic i costul tratamentului.
Toxicitatea hematologic const din: anemie, leucopenie, trombocitopenie i este
comun marii majoriti a citostaticelor, excepie fcnd Bleomicin, Asparaginaza i
Vincristina. Acest tip de toxicitate comport un risc vital n cazul neutropeniilor
<500/mm3 (oc septic), trombocitopeniilor < 30.000/mm3 (risc hemoragic).
Prognosticul aplaziilor severe a fost ameliorat n ultimii ani de:
- utilizarea empiric precoce a antibioticelor cu spectru larg n caz de neutropenie;
- utilizarea factorilor de cretere (G-CSF, GM-CSF) pentru profilaxia neutropeniei
severe;
- utilizarea eritropoietinei pentru anemia postchimioterapie;
- administrarea de concentrate leuco-plachetare i factori de stimulare trombocitar
n trombocitopenii.
Toxicitatea digestiv
Toxicitatea digestiv se manifest cu o varietate de simptome precum:
- greuri i vrsturi (mai ales dup C-DDP, DTIC i ARA-C);
- diaree (5-FU, CPT-11);
- constipaie (alcaloizii de Vinca);
- toxicitate mucoas mai ales dup MTX (rareori: xerostomie, esofagit, alterarea
gustului).
Este datorat lezrii constante de ctre citostatice a mucoasei intestinului subire
(survenind dup administrarea de nitrogen mutar, CTX, CCNU i Procarbazin) ale crei
celule epiteliale prezint un turn-over foarte rapid (durata de via de 24 de ore, cu
alterarea barierei intestinale). Dei o toxicitate digestiv este mai puin grav ca aceea
hematologic, totui determin o scdere a complianei pacienilor pentru tratamentul
citostatic.
Introducerea n clinic a antiemeticelor, a agenilor antiserotoninergici (anti-H3)
de tip Ondansetron (Zofran, Osetron) i Granisetron (Kytril) au modificat practic profilul
acestei toxiciti, controlnd emeza la peste 75% din cazuri.
242 PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE
Toxicitatea cardiac
Toxicitatea cardiac este frecvent cronic i mai rar acut. Substanele citostatice
determin injurii directe asupra cordului sub forma leziunilor acute (disritmii) sau alterri
cronice asociate cu insuficien cardiac.
Cele mai cardiotoxice citostatice sunt antraciclinele.
Toxicitatea lor se poate manifesta prin disfuncie cardiac acut, particular
supraventricular, tahiaritmii (la administrarea n bolus).
Aritmiile pot fi asociate cu modificri ECG, inclusiv modificri ale segmentului
ST-T, microvoltaj, unde T de flutter, ectopie ventricular i atrial. Aceste efecte acute
pot surveni la peste 40% din pacienii ce primesc n bolus ADR i obinuit sunt
tranzitorii.
CTX i 5-FU la doze crescute pot determina necroz miocardic acut (foarte
rar).
Riscul de a dezvolta cardiomiopatie este n relaie cu doza total cumulativ de
antracicline. Astfel, riscul de a dezvolta cardiomiopatie semnificativ este de 7% la doze
de 550mg/m2, de15% la 600 mg/m2 i de 30%-40% la 700 mg/m2 de ADR.
Ali factori de risc includ iradierea mediastinal i vrsta avansat.
Dexrazoxan este agentul protector pentru cardiotoxicitatea indus de antracicline
dar trebuie urmrit a nu se depi doza total cumulativ de antracicline utilizat
(550mg/m2 pentru Doxorubicin i 900 mg/m2 pentru Epirubicin !).
Alopecia
Este un incident frecvent foarte dificil tolerat. Prevenia alopeciei medicamentoase
poate fi asigurat parial prin utilizarea ctilor refrigerator cu ghea la momentul
administrrii citostaticelor.
Toxicitatea pulmonar
Efectele acute pulmonare sunt posibile dup MTX prin apariia unor pneumopatii
interstiiale acute alergice. Cea mai frecvent toxicitate pulmonar poate surveni dup
Bleomicin (BLM) i se caracterizeaz histologic prin prezena de leziuni interstiiale cu
exsudate fibroase, proliferare atipic de celule epiteliale alveolare i metaplazie
epidermoid a bronhiolelor terminale, modificri care conduc n final la fibroz intersti-
ial extensiv. Manifestrile cronice pulmonare sunt mai rare. Fibrozele pulmonare au
fost semnalate la BLM dup doze totale cumulative de 300mg/m2. Alte citostatice sunt de
asemenea responsabile pentru fibroza pulmonar: Mitomicina C (la o doz > 30mg/m2) i
Busulfan (la o doz > 300mg/m2).
Toxicitatea germinal
Unele citostatice determin alterarea funciilor de reproducere, mai ales la brbai.
Alchilanii sunt cel mai frecvent implicai n azoospermie i amenoree secundar. La
femei amenoreea survine la 3-4 luni de la administrarea tratamentelor. Mecloretamina
determin sterilitate la pacienii tratai pentru boal Hodgkin cu protocolul MOPP.
Recuperarea este variabil i depinde de vrsta la care tratamentul citostatic a fost
instalat. La femeia tnr reversibilitatea este de peste 50% din cazuri.
Nu au fost semnalate anomalii particulare fetale la copiii nscui din prini ce au
primit o chimioterapie anterioar. La brbai sterilitatea poate atinge 100% i impune
prelevarea de sperm naintea CHT i conservarea sa la pacienii tineri.
Prin definiie, efecte toxice cronice apar dup administrri repetate ale unuia sau
mai multor medicamente. Frecvent se poate stabili o relaie ntre riscul de toxicitate
cronic i doza cumulativ administrat. Acestea sunt inconstant reversibile.
Toxicitatea hematologic
Toxicitatea hematologic (medular) este unul din cele mai frecvente i mai grave
efecte cronice. Alchilanii sunt n majoritate responsabili pentru epuizarea potenialului
hematopoietic medular (ex. Busulfan, Nitrozuree, Mitomicina C), ce induce citopenii
prelungite, uneori ireversibile.
Un alt aspect al toxicitii cronice este riscul de dezvoltare a leucemiei secundare,
favorizat de medicaia alchilant i VP-16 sau prin asocierea RT. Adesea pot surveni
leucemii mieloide (la 5% din cei vindecai de boala Hodgkin). n 1 din 4 cazuri, tipul de
leucemie este dificil de deosebit de leucemiile mieloide clasice.
Toxicitatea cardiac
Toxicitatea cardiac determinat de antracicline este cumulativ.
Patogeneza cardiotoxicitii determinat de antracicline este parial mediat de
radicalii liberi, prin perturbarea funciilor mitocondriale.
244 PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE
Manifestrile neurotoxice
Neurotoxicitatea este observat dup administrarea de MTX simultan cu
radioterapia i const n atrofie cortical cu dilataie ventricular i apariie tardiv de
calcificri n substana alb. Ulterior, se poate instala un tablou de atrofie cortical.
Toxicitatea dermatologic
Administrat n doze terapeutice, medicaia antineoplazic determin n mod cu
totul excepional efecte toxice la nivelul pielii. Efectele toxice rare observate dup
administrarea de Doxorubicin lipozomal includ: rash cutanat, ulceraii ale pielii, derma-
tit, depigmentare cutanat, eritem multiform, psoriazis, urticarie i necroz cutanat.
Extravazarea la locul administrrii determin necroz mai ales dup ADR,
Actinomicin D, Melfalan, Taxol.
Severitatea necrozei depinde de cantitatea de chimioterapic extravazat.
Reaciile de hipersensibilizare i alergice sunt frecvente dup taxoizi.
Fotosensibilizarea
Prezint aspectul unor injurii chimice ale tegumentelor i se manifest prin eritem,
vezicule, hiperpigmentare i descuamare.
Reaciile fotoalergice pot surveni dup: DTIC, 5-FU, MTX, VLB, Procarbazin.
BLM poate fi asociat cu hiperpigmentare cutanat, ca i Busulfanul.
Chimioterapia adjuvant
Chimioterapia adjuvant presupune administrarea citostaticelor sistemice dup ce
tumora primar a fost tratat radical printr-o alt modalitate terapeutic (ex. radioterapia
i/sau chirurgia).
Tratamentele adjuvante reprezint o opiune pentru acele cancere la care s-au obi-
nut rspunsuri terapeutice n formele avansate sau metastatice de boal (formele chimio-
sensibile). Deoarece rspunsul local a fost obinut deja printr-o alt metod terapeutic,
scopul principal al terapiei adjuvante l reprezint supravieuirea fr recidiv.
CHT adjuvant este indicat n programul terapeutic al acelor cancere ce prezint
un risc crescut de metastazare pentru care exist o CHT demonstrat ca eficace.
Un bun exemplu l reprezint cancerele mamare cu invazie ganglionar axilar la
femeile n premenopauz, pentru care o CHT de scurt durat (6 cicluri) permite
ameliorarea supravieuirii fr recidiv i a supravieuirii globale.
Diversificarea markerilor tumorali a permis precizarea i a unor subgrupe de
pacieni cu cancere mamare fr invazie axilar, care ar putea beneficia de chimioterapie
adjuvant. La pacientele n postmenopauz cu invazie ganglionar axilar, tratamentul
hormonal cu antiestrogeni pe o perioad lung reprezint tratamentul optim.
n ultimii ani studiile clinice randomizate au demonstrat avantajele utilizrii CHT
sistemice i n alte cancere precum:
- cancerele de colon n stadiile local avansate (Duckes B i C): CHT cu 5-FU i acid
folinic;
- cancerele testiculare non-seminomatoase (stadiul II Boden);
- osteosarcoamele adultului;
- cancerele ovariene;
- cancerele vezicii urinare.
Pentru alte localizri neoplazice precum sarcoamele de pri moi cu grad crescut
de malignitate, cancerele ORL i melanoamele maligne, cancerele digestive, bronho-
pulmonare, beneficiile CHT adjuvante urmeaz a fi demonstrate de studiile comparative.
n absena unor probe clinice evidente, CHT adjuvant pentru aceste cancere nu se
recomand ca tratament de rutin.
b. Chimioterapia intraperitoneal
c. Chimioterapia intraarterial
d. Chimioterapia oral
Asociaiile chimioterapie-radioterapie
Recomandri bibliografice:
6. Fischer D.S., Knobf M.T., Durivage H.J.- The cancer chemotherapy handbook, 5th
edition, Mosby, St. Louis 1998.
7. MacDonald J.S., Haller D.G. Mayer R.J.- Manual of oncologic therapeutics, 3rd
edition, Lippincott Company, Philadelphia 1995.
8. Perry M.C.- The chemotherapy source book, 2nd edition, Williams & Wilkins,
Baltimore 1997.
9. Rosenberg S.A.- Principles of chemotherpy n De Vita Jr., Hellman S., Rosenberg
S.A.- JB Lippiconcott Raven, 5th edition, Philadelphia 1997: 375-544.
th
10. Skeel R.T.- Handbook of chemotherapy, 5 edition, Lippincott Williams& Wilkins,
Philadelphia 1999:3-19.
11. DeVita V.T.Jr.- Cancer: principles and practice of oncology. 5th edition, Lippincott-
Raven, Philadelphia, 1997:335.
ONCOLOGIE GENERAL 253
CAPITOLUL 18
HORMONOTERAPIA ANTINEOPLAZIC
Hormonoterapia aditiv
A. Hormonoterapia competitiv
1. Estrogenii
Estrogenii au fost folosii mult n trecut n tratamentul cancerelor mamare metas-
tazate, la femeile n postmenopauz i n cancerele de prostat diseminate. Utilizarea
acestora este restrns din cauza efectelor secundare cardiovasculare. Preparatele estroge-
nice utilizate n cancerele mamare sunt: Dietilstilbestrol (DES), Estradiol, Clorotrianisen.
n cancerele de prostat, medicaia estrogenic de uz curent este reprezentat de
Clorotrianisen (Tace), Poliestradiol (Estradurin) i Estramustin (Estracyt), preparat ce
conine un amestec de estrogen i alchilant.
2. Androgenii
Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhib cancerul mamar este
necunoscut, dei dovezile experimentale i clinice evideniaz inhibiia hormonilor
gonadotrofinici hipofizari i a produciei de estrogeni. Androgenii blocheaz receptorii
estrogenici la concentraii de 1000 de ori mai crescute dect estrogenii.
Androgenii sunt utilizai astzi excepional n tratamentele cancerelor mamare din
cauza efectelor secundare (virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemii, tromboembolii) i a
rezultatelor modeste. Un efect favorabil este cel anabolizant. Preparatele disponibile sunt:
Testosteron propionat (Testosterone), Metiltestosterone (Oreton) i Fluoximesteron
(Halotestin).
3. Progestativele
Modul de aciune al progestinelor include o aciune indirect asupra axului
hipotalamo-hipofizar, ce const din inhibarea prohormonilor gonadotrofinici hipofizari, i
o aciune direct, de inhibare a proliferrii celulare.
Progestinele, n particular Megestrol acetatul, au demonstrat o activitate impor-
tant n tratamentul cancerelor mamare (n linia a II-a i a III-a de tratament), carcinoa-
melor endometriale i unele rezultate n cancerele ovariene i prostatice.
Progestinele determin o cretere a apetitului i ctig ponderal, motiv pentru care
sunt utilizate i n terapia simptomatic.
Progestinele determin efecte secundare precum: feminizarea (mai puin ca DES),
ctig ponderal i unele efecte cardiovasculare. Preparatele uzuale sunt: Medroxi-
progesteron acetat (Farlutal, Provera) i Megestrol acetat (Megace).
Progestinele au fost utilizate i n tratamentul cancerelor renale metastatice. Ratele
de rspuns de 16% raportate n trecut nu au fost confirmare de studiile moderne.
4. Antiestrogenii
Antiestrogenii sunt substane ce pot inhiba proliferarea celular printr-o varietate
de mecanisme: blocheaz creterea tumoral mediat prin receptorii estrogenici i
creterea mediat prin factorii de cretere tumorali. Medicamentul cel mai utilizat pn
recent a fost Tamoxifen (Nolvadex).
Antiestrogenii (n particular Tamoxifenul) cresc intervalul liber de boal i
supravieuirea general cnd sunt administrai ca tratament adjuvant la pacientele cu
cancere mamare n postmenopauz, cu RE+.
256 HORMONOTERAPIA ANTINEOPLAZIC
5. Antiandrogenii
Antiandrogenii sunt steroidieni sau nesteroidieni (puri).
a. Antiandrogenii steroidieni sunt obinuit compui progestaionali ce exercit
efecte duale: de blocare a receptorului citosolic de androgen i de supresie a produciei de
gonadotrofine printr-un mecanism de feed-back similar cu cel al estrogenilor.
b. Antiandrogenii nesteroidieni sau "puri" nu suprim eliberarea gonadotrofinelor
i testosteronului, dar sunt puternic inhibitori ai atarii nucleare a androgenilor.
Antiandrogenii sunt utilizai n tratamentul carcinomului de prostat metastazat.
Antiandrogenii nesteroidieni disponibili sunt: Flutamid, Bicalutamid, Casodex, iar
dintre cei steroidieni, Ciproteron acetat (Androcur).
Efectele secundare sunt minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatic
reversibil.
Casodex este un antiandrogen nesteroidian activ la pacienii cu cancere prostatice
avansate, dar fr efectele secundare digestive ale Flutamidului, cu semiviaa de 6 zile,
fapt ce face posibil administrarea sa intermitent.
B. Hormonoterapia privativ
a. inhibitorii nesteroidieni:
a1) de generaia I Aminoglutetimid; aceasta blocheaz conversia colesterolului
n delta-5 pregnenolon prin inhibiia competitiv a citocromului P 450. Aminoglutetimida
acioneaz ntr-o etap precoce prin inhibiia steroidogenezei adrenale afectnd produce-
rea de aldosteron, cortizol i androgeni; blocheaz aromatizarea androgenilor la estrogeni.
Este utilizat ca tratament hormonal de linia a II-a sau a III-a n cancerele mamare cu
metastaze, n special osoase. Trebuie administrat n asociere cu hidrocortizol i
monitorizarea electroliilor;
a2) de generaia a II-a Fadrazol i de generaia a III-a Anastrazol (Arimidex),
Letrozol opereaz o inhibiie mai selectiv asupra aromatazei i nu necesit administrarea
asociat de hidrocortizol.
b. inhibitorii steroidieni:
b1) de generaia I Formestin;
b2) de generaia a II-a Exemestan.
Au ca efecte secundare: rash cutanat, somnolen, ameeli, ataxie, leucopenie,
febr.
Hormonoterapia frenatorie
Hormonoterapia metabolic
Bibliografie selectiv:
CAPITOLUL 19
Citokinele
imunostimulatorii, IL-2 este actual studiat pentru proprietile sale anti-tumorale. Este,
pn n prezent, cea mai studiat citokin.
Posibilitatea de a obine prin inginerie genetic IL-2 n cantiti suficiente
(Proleukin, Aldesleukin), a permis utilizarea acesteia n tratamentul unor tumori
(melanom, cancer renal). Pe modele animale, IL-2 este activ n monoterapie
determinnd aciuni doz-dependente. Cele mai mari efecte anti-tumorale sunt obinute cu
doze nalte.
Indicaiile clinice actuale ale IL-2 sunt:
- n carcinoamele renale metastatice;
- n tratamentul melanomului malign.
Tratamente cu IL-2 au fost testate i n alte tumori maligne precum: limfoame,
cancere bronhopulmonare non-small cell, carcinoame colo-rectale i sarcoame de pri
moi, fr a se obine ns rezultate concludente. Asocierea IL-2 cu melatonin a fost
evaluat n studii implicnd pacieni cu: hepatocarcinoame, carcinoame bronho-
pulmonare non small-cell i carcinoame renale. Rspunsuri obiective au fost semnalate n
toate aceste localizri, mai crescute fa de cele obinute cu IL-2 singur.
Toxicitatea IL-2 este dependent de doz i este probabil cauzat de:
- infiltraia cu limfocite n organele vitale;
- creterea permeabilitii vasculare, urmat de edem interstiial i depleie
vascular;
- producerea altor citokine, inclusiv IFN- i TNF.
Toxicitatea major a IL-2 se manifest prin: febr, emez, oligurie, hipotensiune,
sindrom edematos, efecte cardio-vasculare.
Interferonii
sistemic. TNF pare s joace un rol n caexia neoplazic. Tratamentul sistemic cu TNF a
fost abandonat datorit toxicitii severe (coagulopatii, insuficien pulmonar, citopenie).
Tratamentele locale sau loco-regionale au constat n perfuzii intravasculare pe regiuni
anatomice izolate. Astfel, tratamentul melanoamelor extremitilor (mpreun cu
Melfalan) i a sarcoamelor de pri moi n administrarea ca perfuzie pe membru
hipertermic izolat a determinat rate crescute de rspuns.
Aceast procedur minimalizeaz toxicitatea sistemic i crete expunerea la aciunea
TNF.
Terapia celular
Anticorpii monoclonali
1. Imunotoxina
Toxinele din plante sau cele de origine bacterian (precum cele extrase din
Pseudomonas aeruginosa) au fost conjugate cu anticorpii monoclonali i utilizate n scop
terapeutic. Aceast strategie a fost utilizat n tratamentul limfoamelor non-hodgkiniene
i a leucemiei limfatice cronice.
2. Radioimunoterapia
Legarea unor radioizotopi de anticorpii monoclonali direcionai mpotriva unor
inte preconizate ar prezenta multiple avantaje fa de radioterapia extern, n termenii
index-ului terapeutic.
Iodul radioactiv cuplat cu AcMo mpotriva antigenelor celulelor B a fost utilizat
cu succes n tratamentul limfoamelor nonhodgkiniene, refractare la chimioterapie.
Radioterapia cu 91Y n asociaie cu radioterapia extern este studiat n prezent, n
tratamentul unor tumori solide.
3. Toxinele himerice
Ingineria genetic a fcut posibil obinerea de gene de fuziune ce asociaz
poriunea citotoxic a genelor bacteriene (ex. toxina difteric sau exotoxina speciilor de
Pseudomonas) i liganzi-int (ex. citokine: IL-2, TGF-). Aceste gene pot fi utilizate
pentru a produce proteine himerice care se localizeaz specific la nivelul celulelor care
exprim receptori de nalt afinitate.
De exemplu, proteina de fuziune IL-2/toxin difteric s-a dovedit foarte activ
n neoplaziile ale cror celule exprim receptorul IL-2, n special mycosis fungoides.
4. Chimio-imunoterapia
Aceast strategie terapeutic potenial a fost sugerat de progresele tehnologiilor
de conjugare i ca urmare a dezvoltrii agenilor citostatici specifici. Au fost elaborai
anticorpi conjugai cu Doxorubicina, care au fost studiai n tratamentul tumorilor solide;
rezultatele nu au fost satisfctoare. Posibilitatea de administrare a Doxorubicinei inclus
n lipozomi a nlocuit aceast tehnologie. Alte asociaii anticorp-citostatic sunt n curs de
studiu.
266 ONCOLOGIE GENERAL
Agenii antiangiogenetici
Vaccinurile tumorale
Bibliografie selectiv:
1. Skeel R.T.- Handbook of chemotherapy, 5th edition, Lippincott Williams & Wilkins,
Philadelphia, 1999.
2. Fischer D.S., Knobf M.T., Durivage H.J.- The cancer chemotherapy handbook,
5th edition, Mosby, St. Louis, 1998.
3. MacDonald J.S., Haller D.G. Mayer R.J.- Manual of oncologic therapeutics,
3th edition, Lippincott Company, Philadelphia, 1995.
4. Perry M.C.- The chemotherapy source book, 2nd edition, Williams & Wilkins,
Baltimore, 1997.
5. Rosenberg S.A.- Principles of cancer management: biologc therapy. n: De Vita Jr,
Hellman S., Rosenberg S.A. (editori)- J.B. Lippincott Raven, 5th edition, Philadelphia
1997, 349-568.
6. Chabner B.A., Longo D.L.- Cancer chemotherapy and biotherapy: Principles and
practice, 2nd edition, Lippincott- Raven, Philadelphia, 1996.
7. Citovic E., Droz J.P., Armand S., Khoury S.- Handbook of chemotherapy n Clinical
oncology, 2nd edition, Scientific Comunication International Ltd.,1993.
8. Peoples G.E., Miller A.R., Eberlein T.J.- Tumor immunology - n Pollock RE (ed)-
UICC- Manual of clinical oncology, Willey-Liss Inc. New York, 1999, 99-130.