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Farmacologa Clnica y Seguridad Cardiovascular del

Naproxeno
Resumen
El retiro voluntario de Vioxx (rofecoxib) del mercado el 2004, as como los
Comit de Asesora de la FDA de EEUU el 2005 y 2014 respecto a las drogas
anti-inflamatorias no esteroidales (AINE) y su riesgo cardiovascular, han dado
flote a interrogantes sobre el uso de los AINE en poblaciones de riesgo. Este
artculo discute el perfil de seguridad cardiovascular del naproxeno en el
contexto de la categora de AINE. El balance de evidencia sugiere que el riesgo
cardiovascular se correlaciona con la selectividad a la ciclooxigenasa (COX)-2, y
la baja selectividad a COX-2 del naproxeno resuta en un riesgo cardiovascular
ms bajo que el de otros AINE. El uso a venta libre (OTC) del naproxeno es
presunto de poseer mnimo riesgo cardiovascular; sin embargo, la relacin
riesgo-beneficio y el uso apropiado deben ser considerados a nivel individual
de paciente, particularmente para evaluar condiciones subyacentes que
puedan incrementar el riesgo de eventos. Del mismo modo, las autoridades

Puntos clave:
El total de evidencia sugiere que mientras que los AINE probablemente
aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares, lo hacen en base a la
selectividad a COX-2, con una mayor selectividad a COX-2 traducida en
mayor riesgo.
El naproxeno tiene baja selectividad a COX-2, demostrando en contraste a
ello gran selectividad por COX-1, inhibindola, entregando as un perfil
consistente y demostrablemente favorable para seguridad tromboemblica
y cardiovascular en general entre el uso distinto a aspirina de AINE ms
reguladoras deben revisar peridicamente la informacin de etiquetado para
asegurar que este refleja la comprensin actua de los riesgos y beneficios.

1. Introduccin

1.1 El trasfondo de las drogas Anti-Inflamatorias No Esteroidales


(AINE)
1.1.1 Importancia teraputica
Los dolores y malestares msculo-esquelticos son una de las consultas
mdicas ms comunes alrededor del mundo, y el aumento de la esperanza de
vida est llevando a un incremento en la incidencia de enfermedades
degenerativas articulares, aquejando a los pacientes y a los sistemas de salud.
Los AINE son la clase de drogas analgsicas ms comnmente usada, con
aproximadamente 30 millones de usuarios diariamente en todo el mundo y
sobre 100 millones de prescripciones cada ao en EEUU. Los AINE siguen
siendo una de las formas ms efectivas y ampliamente usadas de alivio del
dolor sin ciruga para la osteoartritis. Una porcin significativa de la poblacin
controla apropiadamente el dolor con AINE de venta libre (OTC). En contraste,
otras prescripciones para aliviadores del dolor (p.ej. opioides) conllevan abuso,
lo cual se ha convertido en una epidemia en crecimiento.

1.1.2 Inters regulador


El amplio uso de AINE se traduce en un inters regulador importante en esta
categora teraputica. Adems, despus del retiro voluntario de Vioxx
(rofecoxib) el 2004, las autoridades reguladoras se han centrado en resultados
cardiovasculares potencialmente adversos.
Las reuniones del Comit de Asesora de la FDA de EEUU tanto el 2004 como el
2014 concluyeron que los AINE incrementan el riesgo de infarto al miocardio
(MI) en individuos de alto riesgo, y ellos apoyaron la necesidad de etiquetado
de advertencias adicionales y estudios para clarificar ms si el riesgo
aumentado era realmente un efecto de la clase o el resultado de selectividad a
COX-2. La reunin del 2005 se tradujo en cambios al etiquetado de todos los
AINE, incluyendo los de venta libre, para destacar el riesgo.
La reunin del Comit de Asesora de la FDA del 2014 sobre el riesgo
cardiovascular de los AINE incluy una revisin de la FDA de la informacin
disponible despus del 2005, destacando un riesgo cardiovascular
potencialmente ms bajo para el naproxeno a diferencia de otros AINE, as
como una discusin del avance del estudio PRECISION (Evaluacin
Randomizada Prospectiva de la Seguridad Integrada del Celecoxib versus
Ibuprofeno O Naproxeno), un estudio en curso sobre la seguridad
cardiovascular. El comit reafirm que la posicin del etiquetado de la clase
AINE era apropiada y no debera diferenciar entre productos, formas y dosis
(incluyendo los de venta libre). Sin embargo muchos de los miembros de
comit expresaron la visin de que la informacin sugera un perfil de riesgo
cardiovascular ms favorable para el naproxeno que para otros AINE, pese a
que no cumpla los estndares de evidencia para apoyar un cambio en el
etiquetado reglamentario. Incluso, el riesgo puede ser mitigado a travs de
dosis bajas o una duracin de uso ms corta, tal como con el naproxeno de
venta libre. En adicin a ello, otros numerosos entes reguladores han
contribudo a la seguridad de los AINE, con diferencias especficas de los
ingredientes en las recomendaciones de cada pas. Por ejemplo, en Reino
Unido, el diclofenaco fue cambiado del estado de venta libre al de prescripcin,
basado en la preocupacin de sobre su seguridad, y la Agencia Europea de
Medicinas (EMA) determin que el naproxeno podra estar asociado con un
riesgo ms bajo para eventos trombticos a diferencia de inhibidores de COX-2
y otros AINE, pero un riesgo bajo no puede ser excludo.
Revisamos la totalidad de evidencia respecto al naproxeno y la seguridad
cardiovascular en el contexto de los AINE como clase.
1.2 Antecedentes del naproxeno.
1.2.1 Historia.
El Naproxeno ha estado disponible como un producto de prescripcin (receta)
en los EE.UU. desde 1976, y el naproxeno sdico ha sido aprobado para su uso
de venta libre (OTC) en muchos pases. La dosificacin sin receta mdica
apropiada es cada 8-12 h, con una dosis total total mxima bajo su venta libre
(OTC) de 440-660 mg, segn lo aprobado por las autoridades reguladoras
locales. Esto difiere del rgimen de dosificacin de prescripcin que es
usualmente de 500 mg dos a tres veces al da con una dosis diaria total
mxima de 1500 mg. Una pequea diferencia en el alivio del dolor agudo o
crnico ha sido demostrada entre los AINES tradicionales, como el naproxeno y
los AINES selectivos de Cox-2 (Coxibs) [11,12]. Sin embargo, muchos de los
estudios que comparan la eficacia de los AINES tradicionales y coxibs fueron de
una potencia estadstica insuficiente
para detectar pequeas diferencias
entre los compuestos, si existieran
[13]. Por el contrario, un reciente
anlisis en red encontr una
diferencia significativa entre los
AINES y el acetaminofeno
(paracetamol) en el tratamiento del
dolor en la osteoartritis de rodilla y
cadera. Los autores concluyeron que
los AINES dieron un alivio del dolor
clnicamente significativo versus
placebo, pero que el paracetamol no
tiene ningn papel en el tratamiento
del dolor osteoartrtico [14].

Fig.1 Selecticidad a ciclooxigenasa


y vida media de los AINE. Adaptado
de Goodman y Gilman.
COX=ciclooxigenasa, NSAID=AINE.
Fig 2. Odds Ratio e intervalo de
confianza al 95% para la muerte muerte o infarto al miocardio) en
cardiovascular, basado en la dosis asociacin con la exposicin de
de AINE. Odds ratios para muerte AINE)
cardiovascular (compuesto de
2 Farmacologa clnica de los AINES
2.1 Farmacodinamia de los antiinflamatorios no esteroidales (AINES)
El principal mecanismo de accin de los AINES es el bloqueo de la biosntesis
prostanoides (prostaglandinas y tromboxanos) a travs de la inhibicin de la
prostaglandina G / H sintasa o COX [13]. Las isoformas COX-1 y COX-2 catalizan
los pasos iniciales de la conversin de cido araquidnico libre (AA) a
prostaglandinas con funciones en la nocicepcin, regulacin hipotalmica de la
temperatura corporal, inflamacin, hemostasia y funcin cardiovascular. Los
efectos adversos ms comunes de los AINES tambin estn mediados en gran
medida a travs de los efectos sobre la produccin de prostanoides, por
ejemplo, el mantenimiento de la homeostasis gastrointestinal y renal. A pesar
de las similitudes entre la estructura y funcin de COX-1 y COX-2, cada una
desempea funciones diferentes en el cuerpo [15]. El papel de la COX-1 es
mantener una tasa basal de biosntesis de prostanoides [13], incluyendo la
sntesis constitutiva de prostaglandina (PG) -E2 por el tracto gastrointestinal
para mediar la gastro-proteccin contra el cido estomacal y mantener la
homeostasis gastrointestinal y la generacin de Tromboxano A2 (TXA2) por
plaquetas activadas en respuesta a la lesin [12, 15]. Por el contrario, la
activacin de la COX-2 est involucrada en la produccin de prostanoides en
respuesta a los mediadores inflamatorios [16, 17] y en la vasoproteccin [12,
18].
Los AINES suelen clasificarse como AINES no selectivos o selectivos basados en
la inhibicin de la COX. Los AINES no selectivos, tambin conocidos como AINEs
tradicionales (tNSAIDs en ingls), inhiben tanto las enzimas COX-1 como COX-2;
Naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno son algunos ejemplos de AINES no
selectivos (Figura 1).
La especificidad relativa por COX-1 vara entre los AINE no selectivos. Los
inhibidores selectivos de COX-2 (tambin denominados coxibs), como
celecoxib, lumiracoxib y etoricoxib, inhiben selectivamente la enzima COX-2
con bajos niveles de inhibicin de la COX-1. Dado que la actividad de COX-1
promueve la agregacin plaquetaria, los inhibidores selectivos de COX-2 no
tienen efectos antiplaquetarios. El naproxeno se une de forma reversible con
COX-1 y COX-2 para ejercer sus efectos, pero tiene una mayor selectividad para
la inhibicin de COX-1, que es cinco veces mayor que el nivel de inhibicin de
COX-2 [19]. El naproxeno alcanza las concentraciones plasmticas mximas
(Cmax) entre 2 y 4h (naproxeno sdico Cmax a 1-2 h) y tiene una vida media
de 12-17 h [20]. El naproxeno es un analgsico altamente eficaz, y su larga
vida media proporciona niveles sanguneos consistentes y eficacia, lo que lo
convierte en un comparador de eleccin en muchos ensayos clnicos.
Fig 3. Efectos absolutos anuales
por cada 1000 de antiinflamatorios
no esteroideos (AINEs) selectivos
por la ciclooxigenasa-2 y de los
antiinflamatorios no esteroideos
tradicionales con diferentes riesgos
basales de eventos vasculares
mayores. Para cada categora de
frmaco la prediccin absoluta
anual de eventos vasculares
mayores ( 1 error estndar) son
exhibidas para los pacientes con
riesgo previsto de 2,0% (alto
riesgo) o 0,5% (bajo riesgo) de un
evento vascular mayor por ao. Datos del CNT metaanlisis (Evaluadores de
Coxib y AINE tradicionales [68]. Error estndar SE
La distribucin localizada de los AINES en los tejidos lesionados es necesaria
para maximizar la actividad teraputica y reducir los riesgos de efectos
secundarios [21, 22]. Los AINES pueden clasificarse como cidos o no cidos, y
la acidez afecta la distribucin del frmaco. Los AINEs que son cidos (por
ejemplo, diclofenaco, ibuprofeno, ketoprofeno) y tienen una alta afinidad por la
unin de protenas se acumulan selectivamente en los sitios de inflamacin
[21-24], mientras que los AINES no cidos (por ejemplo, celecoxib, rofecoxib)
tienden a una distribucin homognea en todo el cuerpo [21]. El naproxeno,
con un pKa de 4,15, cae en la categora cida [25]. Estas propiedades
fundamentales contribuyen al menos parcialmente a la efectividad y
tolerabilidad del naproxeno en el tratamiento de la artritis.
2.3 Implicaciones para Riesgo Cardiovascular
Ambos isoenzimas COX-1 y COX-2 desempean un papel importante en la
regulacin de la homeostasis vascular. Las plaquetas son un componente
integral de la Hemostasia cardiovascular y expresan slo la COX-1, en contraste
con clulas endoteliales, que expresan tanto la COX-1 como la COX-2. COX-1
impulsa la produccin de TXA2, lo que causa agregacin plaquetaria,
vasoconstriccin y un aumento en la remodelacin cardaca y vascular. Los
tromboxanos aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares cuando su nivel
de actividad est aumentado. As, la inhibicin de COX-1 mitiga la produccin
de TXA2, reduciendo potencialmente el riesgo de eventos cardiovasculares.
Figura 4: Relaciones de tasas e
intervalos de confianza del 95%
para eventos vasculares
mayores debidos a frmacos
antiinflamatorios no
esteroideos.

La inhibicin diferencial de las


isoenzimas COX ha sido la hiptesis
de ser el principal impulsor de la
seguridad cardiovascular de los
AINE, con mayor selectividad COX-2
correlacionada con un mayor riesgo cardiovascular. Sin embargo, esta
correlacin no parece tener una correlacin directa que puede ser identificado
por rango de ordenamiento basado en la selectividad de COX-2 (Fig. 2]. Este
efecto parece depender al menos parcialmente del grado de inhibicin
plaquetaria de la COX-1, en combinacin con el intervalo de dosificacin y la
vida media. Adems, la metodologa utilizada para determinar la selectividad
de isoenzimas COX influye en la interpretacin del ordenamiento y la
estimacin de una correlacin con el riesgo cardiovascular observado. Adems,
se supone que otros efectos de frmacos especficos contribuyen, como la
funcin endotelial y los efectos renales. Futuros estudios en el campo ofrecern
una mejor comprensin de los aspectos de frmacos especficos que afectan la
seguridad cardiovascular distintos de la selectividad de la COX.
Para la mayora de los tNSAIDs (AINES tradicionales) no-aspirina, la inhibicin
de la COX-1 es transitoria e insuficiente para inhibir la activacin plaquetaria.
La excepcin es el naproxeno, que posee una semivida larga y, a altas dosis,
inhibe fuertemente la actividad de la COX-1 plaquetaria para prevenir la
agregacin plaquetaria. Adems, la capacidad del naproxeno para inhibir la
produccin de tromboxano y la agregacin plaquetaria con la dosificacin
estndar puede contribuir a su mejor perfil de seguridad. En contraste con la
modificacin irreversible de la COX-1 por la aspirina, el naproxeno es un
inhibidor reversible de la COX-1.
COX-2 impulsa la produccin de PGI2, que desempea un papel cardioprotector
en el sistema circulatorio, promueve la vasodilatacin, y es un potente
inhibidor de la agregacin plaquetaria y la adhesin celular. Esta actividad est
parcialmente mediada por antagonismo indirecto hacia la actividad de
tromboxanos, incluyendo TXA2. Por lo tanto, la hiptesis de inhibicin de la
COX-2 es inclinar el equilibrio natural entre la TXA2 protrombtica y la
prostaciclina antiinflamatoria (PGI2), negando el efecto cardioprotector de la
PGI2. Sin embargo, una investigacin ms reciente de Kirkby et al. no encontr
un papel para la COX-2 en la produccin de prostaciclina en el sistema
cardiovascular, lo que aumenta la incertidumbre sobre esta hiptesis.
El sistema cardiovascular comparte un importante mecanismo de homeostasis
con los riones: mantener la presin arterial. Todos los AINEs pueden atenuar la
funcin renal a travs de la inhibicin de COX-1 y / o COX-2 expresada en los
riones. Se ha planteado la hiptesis de que el aumento observado en el riesgo
cardiovascular entre los usuarios de AINE se debe al aumento de la presin
arterial mediante la inhibicin de COX-2 en los riones, un efecto no observado
con las dosis de OTC. El naproxeno no aumenta significativamente la presin
arterial sistlica, y esto puede contribuir a su mejor perfil de seguridad.
3 Interaccin con la aspirina
3.1 AINEs no selectivos y efectos antiplaquetarios de la aspirina
El uso concomitante de aspirina en dosis bajas para la prevencin de eventos
cardiovasculares es frecuente en pacientes que toman AINEs para efectos
antiinflamatorios y analgsicos, particularmente en pacientes ancianos con
dolor en las articulaciones que tambin pueden estar en mayor riesgo
cardiovascular. Se ha demostrado que la coadministracin de los AINEs, como
el ibuprofeno, pero no los coxibs, con aspirina de dosis baja, interfiere con el
efecto antiplaquetario de la aspirina.
Naproxeno y Aspirina
Como se ha indicado, la mayora de los AINE, incluido el naproxeno, actan
como inhibidores competitivos reversibles de la COX, y la duracin de la accin
de estos AINE no selectivos est principalmente relacionada con su depuracin
farmacocintica. En contraste, la aspirina inhibe irreversiblemente la COX-1. El
naproxeno es de accin ms prolongada que la mayora de los otros tNSAIDs,
con una semivida de eliminacin plasmtica de 12-17 h.
Un pequeo estudio en sujetos sanos encontr que una nica dosis alta de
naproxeno sdico 1000 mg redujo la agregacin plaquetaria en el 60% de los
casos despus de 24 h. Adems, otro estudio encontr que, mientras que la
dosis secuencial de naproxeno sdico 220 mg dos veces al da y dosis bajas de
aspirina interfiri con la inhibicin irreversible de la COX-1 plaquetaria
proporcionada por la aspirina, la interaccin se minimiz cuando naproxeno
sdico se dio 2 h despus de la baja- dosis inmediata de aspirina. Sin embargo,
sobre la base de esta interaccin, el impacto de la co-administracin con
aspirina todava necesita ser considerado cuando se trata de entender el riesgo
cardiovascular de naproxeno. El potencial de interaccin entre el naproxeno y
la aspirina depende tanto de la dosis como de la programacin de la dosis.
Un estudio recientemente terminado examin el impacto del naproxeno en la
inhibicin de tromboxano en suero cuando se aadi a la terapia con aspirina
versus la terapia con aspirina sola (clinicaltrials.gov NCT02229461). Los
resultados de este estudio proporcionarn ms informacin sobre si los
regmenes de dosificacin con OTC de naproxeno pueden mantener una
inhibicin suficiente del tromboxano B2 (TXB2) y la agregacin plaquetaria
cuando se aaden a un rgimen de aspirina en estado estacionario.
3.3 Significado clnico de la interaccin de la aspirina

3.3.1 AINE en general

En la actualidad, la literatura cientfica no ha identificado un "gold standard"


que defina el porcentaje de inhibicin del tromboxano srico suficiente para
lograr el beneficio clnico de la prevencin de eventos cardiovasculares
secundarios, derivada de la inhibicin de plaquetas. No hay una demostracin
concluyente en la literatura publicada con respecto al umbral apropiado para la
inhibicin de TXB2 srico que dara lugar a diferencias clnicamente
significativas en la prevencin de eventos cardiovasculares tales como
accidente cerebrovascular e infarto de miocardio.

Sin embargo, se sabe que la supresin casi completa del tromboxano srico se
considera importante para la cardioproteccin en personas que reciben
aspirina de dosis baja, con una inhibicin de TXB2 observada que oscila entre
el 95 y el 99,5%.

En un contexto real, es difcil inferir el impacto clnico de estas interacciones en


el paciente tpico que recibe AINEs debido a la amplia variabilidad de estos
pacientes, incluyendo sus antecedentes mdicos, y la falta de datos de
resultados.

3.3.2 Naproxeno en especfico

En su totalidad, los datos sugieren que el naproxeno puede interferir con la


inhibicin de TXB2 proporcionada por la aspirina. Sin embargo, no hay
evidencia de que una coadministracin de una sola dosis de naproxeno de
venta libre y aspirina interfiera con el efecto antiplaquetario de esta de una
manera clnicamente significativa. De hecho, cuando se toma aspirina de
liberacin inmediata al menos 2 horas antes del naproxeno, la inhibicin de
TXB2 apenas se ve afectada.Sin embargo, an no se ha establecido la
relevancia clnica de la aparente interaccin de la coadministracin de
naproxeno/aspirina, principalmente porque el uso real de estosfrmacos puede
alejarse de los mtodos de administracin "ideales" y controlados evaluados en
los ensayos previamente discutidos.

4. Seguridad Cardiovascular

4.1 Eventos tromboemblicos


Existen algunos indicadores de que los AINE pueden diferencialmente
aumentar el riesgo trombtico en pacientes proporcionalmente con el riesgo
basal cardiovascular: evaluar los resultados sobre la base del riesgo basal del
paciente demuestra que el riesgo predicho para eventos cardiovasculares
aumenta desproporcionalmente ms en pacientes de alto riesgo a diferencia de
pacientes de bajo riesgo, particularmente con coxibs y diclofenaco (Fig. 3). Esto
apoya an ms la hiptesis de que el aumento diferencial en riesgo entre AINE
se correlaciona ms fuertemente con la selectividad a COX-2.
As, en retrospectiva, no debera sorprender que un aumento en la incidencia
de eventos trombticos se vio con los inhibidores de COX-2 celecoxib,
rofecoxib, y valdecoxib en los ensayor randomizados control-placebo. Esta
observacin inici una revisin ms profunda a los efectos cardiovasculares
asociados con AINE. Importantemente, los resultados de estudios
observacionales, una red de meta-anlisis, y dos meta-anlisis de informacin
derivada de ensayos randomizados controlados (RCT) de un AINE versus
placebo o un rgimen de AINE versus otro rgimen de AINE han confirmado la
observacin inicial del riesgo cardiovascular con coxibs, pero tambin
extendieron la preocupacin al uso de ciertos AINE tradicionales.
Adicionalmente, un estudio muy grande basado en poblacin caso-control
descubri que el uso de diclofenaco, ibuprofeno, rofecoxib, celecoxib y
meloxicam aumentan significativamente el riesgo de tromboembolismo venoso
en paciente con osteoartritis de rodilla, ientras que los efectos del uso de
naproxeno fueron indistinguibles de quienes no usaban AINE.
Mientras mucha de la informacin sugiere que el rango de orden de los
variados compuestos de AINE en relacin con el riesgo cardiovascular es difcil,
el balance de evidencia sugiere que el napoxeno resulta en menor nivel de
riesgo cardiovascular entre los AINE, o posiblemente incluso un riesgo
cardiovascular neutro (dicho as, equivalente a placebo). Dos grandes estudios
prospectivos que compararon los coxibs y naproxeno (ADAPT Ensayo de
prevencin Anti-Inflamatorio para enfermedad del Alzheimer- y TARGET
Ensayo Investigacin Teraputica de Artritis y Eventos Gastrointestinales-)
observaron diferentes perfiles de riesgo cardiovascular para el naproxeno
versus coxibs, con TARGET demostrando una nmerica (pero no significativa)
reduccin para el naproxeno (riesgo relativo 1.46 para lumiracoxib vs
naproxeno, 95% IC 0.89-2.37), y ADAPT sugiri un riesgo aumentado para
naproxeno (RR 1.63, 95% IC 1.04-2.55). Un ensayo adicional (SCOT Ensayo de
resultados de cuidado estndar versus celecoxib-) ha dado solo resultados
superficiales, pero esos hallazgos preliminares son consistentes con la totalidad
de la evidencia. SCOT demostr una diferencia no significativa entre celecoxib
y los AINE tradicionales (agrupados en conjunto): los eventos cardiovasculares
ocurrieron en 1.8% del grupo de celecoxib y 2.2% de los de AINE tradicionales
(RR 1.12 p=0.50). Sin embargo, aunque eventos adversos serios ocurrieron en
una tasa similar (5.2% en el grupo de celecoxib vs 5.8% en los de AINE
tradicionales), el grupo de celecoxib exhibi un nmero significativamente
mayor de eventos adversos no serios a dferencia del de AINE tradicionales (22
vs 16.1% p<0.001), y significativamente ms pacientes se retiraron del
tratamiento de celecoxib que del de AINE tradicionales (50.9 vs 30.2%,
p<0.0001).
Fig.5 Razn de Tasas e
intervalo de confianza de
95% para infarto de
miocardio o muerte por
enfermedad cardiaca
coronaria debido a AINE

Si bien el ensayo SCOT contribuy a la vasta informacin sobre los AINE y el


riesgo cardiovascular, podra haber sido potencialmente ms informativo incluir
un tercer brazo controlado con placebo para entender el riesgo basal. Por
ltimo, el estudio APPROVe (Prevencin de plipos adenomatosos en Vioxx)
compar el rofecoxib selectivo con COX-2 con placebo y se termin antes
debido a una seal de aumento de eventos adversos cardiovasculares [64].

Sobre la base de estos estudios clnicos, que deberan tener ms peso que los
estudios observacionales, hay poca evidencia de un aumento estadsticamente
significativo en el riesgo cardiovascular en los grupos de tratamiento con
naproxeno (cuando sea aplicable) o en los grupos de tratamiento con tNSAID.
Los nicos resultados estadsticamente significativos se informaron en el sub-
estudio TARGET naproxen y ADAPT. El subestudio TARGET demostr que el
naproxeno tena un riesgo menor del resultado cardiovascular compuesto que
el lumiracoxib en pacientes con osteoartritis y un alto riesgo cardiovascular
inicial que no reciba aspirina, mientras que los anlisis post hoc de ADAPT
identificaron un riesgo aumentado en un compuesto Cardiovascular para el
naproxeno en comparacin con el placebo.

Por supuesto, con docenas de estudios prospectivos y observacionales que se


han llevado a cabo, no es inesperado que unos pocos produzcan resultados
contrarios. Sin embargo, estos estudios no alteran el balance de los datos,
como se demuestra en los numerosos metanlisis analizados anteriormente,
especialmente en la colaboracin de la CNT (Coxib y tradicional AINE) y los
metanlisis McGettigan, que sugieren que el naproxeno no est asociado con
Un mayor riesgo de eventos cardiovasculares trombticos (Figuras 4 y 5).

Figura 6 Ratios de tasas


e intervalos de
confianza del 95% para
hospitalizaciones por
insuficiencia cardaca
congestiva debida a
frmacos
antiinflamatorios no
esteroideos. Datos del
metanlisis CNT.
El metanlisis CNT ms reciente observ que los eventos vasculares mayores
se incrementan, en diferentes grados, mediante el uso de AINE. El uso de
coxibs o diclofenac aument significativamente los eventos vasculares
mayores, los eventos coronarios mayores y el riesgo de muerte vascular. El uso
de ibuprofeno aument significativamente los eventos coronarios importantes,
pero no aument significativamente el riesgo de muerte vascular o eventos
vasculares mayores. El uso de naproxeno no aument significativamente el
riesgo de eventos vasculares mayores y no result en un mayor riesgo de
muerte vascular.

El estudio PRECISION proporcionar datos adicionales sobre el riesgo


cardiovascular de celecoxib en comparacin con ibuprofeno y naproxeno. Sin
embargo, no est claro (debido a las limitaciones de PRECISION) si afectar la
totalidad de la evidencia revisada en el metanlisis CNT. De hecho, el equipoise
del estudio de PRECISION fue cuestionado por la FDA ya que un cuerpo de
evidencia indica que el naproxeno exhibe un menor riesgo cardiovascular que
otros AINE.

Cabe sealar que tanto PRECISION como SCOT tienen limitaciones: los
resultados de ambos ensayos slo sern directamente aplicables a los
regmenes de dosificacin con receta (no con los regmenes de dosificacin
OTC), las interacciones con la aspirina podran socavar la interpretabilidad de
los resultados de PRECISION y SCOT En tNSAIDs especficos. Adems, la
exposicin al celecoxib en el ensayo SCOT fue inferior a la de los ensayos en
los que se observ un riesgo cardiovascular, apoyando la recomendacin
general de que una reduccin de la exposicin a los AINE resulta en una
reduccin del riesgo cardiovascular. Esto, por supuesto, es aplicable a todos los
AINE, incluyendo naproxeno.

Se debe a esta totalidad de pruebas de seguridad diferencial de naproxeno con


respecto a los resultados cardiovasculares que la Asociacin Americana del
Corazn y el Colegio Americano de Gastroenterologa han emitido las
recomendaciones de que el naproxeno debe ser el AINE de eleccin para los
pacientes con alto riesgo cardiovascular.

4.2 Hipertension

Todos los AINEs, en cierta medida, alteran la vasodilatacin y la excrecin de


sodio al afectar la produccin de prostanoides (por ejemplo, PGE2), que puede
dar lugar a hipertensin, un factor de riesgo para eventos cerebrovasculares y
tromboemblicos. Las isoenzimas COX estn presentes en diversos tejidos en
todo el cuerpo y tambin afectan la hemostasia de manera diferente a travs
de prostanoides.

Las plaquetas son un componente integral de la hemostasia cardiovascular y


expresan slo la COX-1, en contraste con las clulas endoteliales, que expresan
tanto la COX-1 como la COX-2. COX-1 impulsa la produccin de TXA2, que causa
agregacin plaquetaria, vasoconstriccin, y un aumento en la remodelacin
vascular y cardaca. La COX-2 es necesaria para la produccin de prostaciclina,
que es un potente vasodilatador, inhibe la funcin plaquetaria y promueve la
excrecin renal de sodio.

Se ha planteado la hiptesis de que un aumento del riesgo cardiovascular por


el uso de AINE se debe a un aumento de la presin arterial como resultado de
la inhibicin de la COX-2 en los riones y la alteracin de la retencin de sodio
y lquidos. El aumento observado de la presin arterial durante el uso a largo
plazo de los AINE se plantea como hiptesis para aumentar el riesgo
cardiovascular, ya que la hipertensin es un factor de riesgo bien conocido de
enfermedad cardiovascular. Este aumento del riesgo estara esencialmente
asociado con la exposicin crnica. Por lo tanto, se podra plantear la hiptesis
de que el riesgo estara directamente relacionado con el aumento de la presin
arterial. Sin embargo, los datos estn limitados sobre los cambios de presin
arterial debidos especficamente al uso de naproxeno y los cambios asociados
en los eventos isqumicos cardiacos resultantes; La mayora de los datos se
refieren a los AINE como clase.

Un estudio clnico randomizado, un gran metanlisis y una revisin sistemtica


de los estudios clnicos randomizado hallaron aumentos pequeos y
ocasionalmente significativos en la presin arterial debido al uso de AINEs
prescritos. Teniendo en cuenta estos datos, no es inesperado que algunos
ensayos hayan observado un mayor riesgo de interacciones entre frmacos
cuando los frmacos anti-hipertensivos y los AINES tradicionales de dosis
recetada fueran coadministrados durante un perodo de varias semanas.
Por el contrario, no se ha demostrado que la exposicin a dosis bajas de AINES
tradicionales (por ejemplo, naproxeno o ibuprofeno) a corto plazo afecte la
presin sangunea o demuestre interaccin significativa con frmacos
antihipertensivos, y no es probable que aumente el riesgo de eventos
cardiovasculares de acuerdo con ese mecanismo. Mientras que la exposicin
crnica a AINEs en pacientes con hipertensin aumenta los eventos isqumicos
cardiacos.
Esto se refleja en la etiqueta de clase comn. Se observ que el naproxeno
tiene el menor riesgo entre los AINE tradicionales o comunes para los eventos y
muertes relacionados con el sistema cardiovascular, y el hecho de que no
aumenta sustancialmente la presin arterial sistlica puede jugar un papel
importante en su mejor perfil de seguridad. Adems, la capacidad del
naproxeno para inhibir la produccin de tromboxano y la agregacin
plaquetaria puede prestar apoyo adicional al mejor perfil de seguridad. Por lo
tanto, los datos deben considerarse en el contexto del conjunto de datos
consistentes que sugieren que el naproxeno tiene un perfil de eventos adversos
cardiovasculares neutros.
4.3 Insuficiencia cardiaca congestiva
Aunque el objetivo de la seguridad de los AINE con respecto al riesgo
cardiovascular ha sido principalmente el aumento del riesgo tromboemblico,
los AINE tambin han sido implicados en la retencin de lquidos y el
empeoramiento de la insuficiencia cardaca a travs de la actividad sobre la
funcin renal y la regulacin del equilibrio de fluidos. La inhibicin de la COX-2
por los AINEs y la subsiguiente disminucin de PGI2 y PGE2 en la corteza renal
y las clulas yuxtaglomerulares puede resultar en una disminucin tanto del
flujo sanguneo renal como de la tasa de filtracin glomerular. Tambin hay
evidencia de que los AINEs inhiben el metabolismo de la aldosterona, con
posibles impactos en la retencin de lquidos, presin arterial y remodelacin
cardiovascular.
La Farmacologa Clnica y la Seguridad Cardiovascular de la conservacin del
naproxeno se asocian con el empeoramiento de la insuficiencia cardaca en
pacientes con trastornos, especialmente en los ancianos. Los ensayos clnicos
son tpicamente la evidencia ms slida de las asociaciones de frmacos con
los resultados clnicos. Sin embargo, los dos estudios clnicos publicados
despus de 2005 que registraron datos de seguridad de insuficiencia cardaca
congestiva (CHF) durante el uso de naproxeno no proporcionan ninguna
confirmacin estadsticamente significativa de un aumento del riesgo de ICC en
los grupos de tratamiento con naproxeno. Ambos estudios fueron limitados en
su diseo para medir los resultados de la ICC. Dado que se han realizado ms
estudios observacionales en el perodo posterior a la comercializacin que los
estudios clnicos, Es por esto que los estudios observacionales son una fuente
primaria para detectar seales de seguridad en el uso real del naproxeno, a
pesar de sus limitaciones inherentes (diseo retrospectivo, sesgo de seleccin
y factores de confusin). Individualmente, estos estudios no muestran
evidencia de un aumento del riesgo de ICC en pacientes expuestos al
naproxeno a dosis bajas o altas.
Como el nmero de estudios diseados principalmente para evaluar la
seguridad del naproxeno con respecto al riesgo de desarrollo o progresin de la
ICC es limitado, el Metaanlisis CNT (Evaluadores de Coxib y AINE
tradicionales) proporciona una visin. Los autores incluyeron estudios clnicos
randomizados publicados despus de 2005 e informaron que cualquier uso de
AINE aumenta el riesgo de ingresos hospitalarios relacionados con la ICC, pero
que los inhibidores selectivos de COX-2 y el uso de ibuprofeno estn asociados
con el riesgo ms alto, mientras que en comparacin con el naproxeno, este se
asoci con un menor riesgo, siendo as no significativo.
5. Conclusiones
La totalidad de la evidencia sugiere que mientras que los AINEs (ambos, AINES
tradicionales y AINEs COX-2 selectivos) probablemente aumentan el riesgo de
eventos cardiovasculares, lo hacen en diferentes grados.
Se plantea la hiptesis de que este aumento diferencial en el riesgo se
correlaciona con la selectividad de la COX-2, aunque esta correlacin no parece
ser el nico determinante del riesgo cardiovascular. Por lo tanto, no sorprende
que el naproxeno, que tiene una baja selectividad de COX-2, se ha observado
consistentemente que posee un riesgo cardiovascular bajo, o posiblemente
neutro, en comparacin con otros AINE.
Adems, el riesgo puede ser mitigado a travs de dosis ms bajas o de una
duracin ms corta del uso, tal como las dosis del naproxeno de acceso libre
(OTC). Si bien los datos emergentes an deben considerarse para el naproxeno,
incluidos los ensayos SCOT y PRECISION, es poco probable que estos estudios
influyan significativamente en la totalidad de las pruebas. Ambos ensayos
examinan las dosis prescritas de AINEs, el SCOT no tiene suficiente poder para
sacar conclusiones sobre los distintos AINEs, y la interpretabilidad de
PRECISION podra verse socavada por las interacciones con la aspirina.
Es improbable que nuevos estudios alteren la evaluacin riesgo-beneficio de
los analgsicos OTC (de libre acceso). El naproxeno de libre acceso (OTC) es un
analgsico apropiado para personas con dolores menores y dolores que buscan
automedicacin. Sin embargo, los profesionales de la salud y los pacientes
deben recibir una educacin adecuada sobre los beneficios y riesgos del
naproxeno y otros AINEs, particularmente en personas que son o pueden ser
susceptibles a efectos secundarios cardiovasculares para tomar la mejor
decisin de tratamiento para un individuo en particular.