You are on page 1of 333

LISTAPROTOCOALELORTERAPEUTICEACTUALIZATEPRINORDINULMS/CNASNR192/142/2017DEMODIFICARESI

COMPLETAREAANEXEINR1LAORDINULMS/CNASNR1301/500/2008CUMODIFICARILESICOMPLETARILEULTERIOARE

COD DENUMIRE
PROTOCOL sublista/codboala/codPNS
A001E ORLISTATUM B
A020E PIOGLITAZONUM C2P5
A022E SITAGLIPTINUM C2P5
A025E COMBINAII(PIOGLITAZONUM+METFORMIN) C2P5
A028E EXENATIDUM C2P5
A10BD07 COMBINAII(SITAGLIPTINUM+METFORMINUM) C2P5
A10BD10 COMBINAII(SAXAGLIPTINUM+METFORMINUM)concentraia2,5
mg/1000mg C2P5
A10BH02 VILDAGLIPTINUM C2P5
A10BH03 SAXAGLIPTINUM C2P5
A10BX09 DAPAGLIFOZINUM C2P5
A10BX10 LIXISENATIDUM C2P5
A16AX07S SAPROPTERINUM C2P6.18
B02BX04 ROMIPLOSTINUM C2P6.17
B02BX05 ELTROMBOPAG
G003N FOLLITROPINUMALFA B
G004N GANIRELIXUM B
G005N LEVONORGESTRELUM B
G006N LUTROPINAALFA B
G008N FOLLITROPINUMBETA B
H004E CETRORELIXUM B
H005E PROTOCOLTERAPEUTICNACROMEGALIEIGIGANTISM
H006C PROTOCOLTERAPEUTICPENTRUTUMORILENEUROENDOCRINE
H006E PROTOCOLTERAPEUTICPENTRUDIAGNOSTICULITRATAMENTUL
COPIILORCUDEFICITDEHORMONDECRETERE
J002N RIBAVIRINUM C1G4doarpentrupacieniicuafectarerenalconsecutivinfecieicuvirusurihepatitice

J003N PEGINTERFERONUMALFA2B C1G4doarpentrupacieniicuafectarerenalconsecutivinfecieicuvirusurihepatitice

J004N PEGINTERFERONUMALFA2A C1G4doarpentrupacieniicuafectarerenalconsecutivinfecieicuvirusurihepatitice

J005N LAMIVUDINUM C1G4doarpentrupacieniicuafectarerenalconsecutivinfecieicuvirusurihepatitice

J006N INTERFERONUMALFA2B C1G4doarpentrupacieniicuafectarerenalconsecutivinfecieicuvirusurihepatitice

J007N INTERFERONUMALFA2A C1G4doarpentrupacieniicuafectarerenalconsecutivinfecieicuvirusurihepatitice

J008N ENTECAVIRUM C1G4doarpentrupacieniicuafectarerenalconsecutivinfecieicuvirusurihepatitice

J009N ADEFOVIRUMDIPIVOXILUM C1G4doarpentrupacieniicuafectarerenalconsecutivinfecieicuvirusurihepatitice

L004C BEVACIZUMABUM C2P3


L008C IMATINIBUM C2P3
L012C BORTEZOMIBUM C2P3
L014C RITUXIMABUM C2P3
L015D ANAGRELIDUM C1G10
L016C INTERFERONALFA2B C2P3
L01BB06 CLOFARABINUM C2P3
L01BB07 NELARABINUM C2P3
L01BC07 AZACITIDINUM C2P3
L01BC08 DECITABINUM C2P3
L01CX01 TRABECTEDINUM C203
L01XC08 PANITUMUMABUM C2P3
L01XC10 OFATUMUMAB C2P3
L01XC12 BRENTUXIMABVEDOTIN C2P3
L01XC15 OBINUTUZUMAB
L01XE06 DASATINIB C2P3
L01XE07 LAPATINIBUM C2P3
L01XE08 NILOTINIB C2P3
L01XE10 EVEROLIMUS(VOTUBIA) C2P6.19
L01XE10A EVEROLIMUS(AFINITOR) C2P3
L01XE11 PAZOPANIB C2P3
L01XE13 AFATINIBUM C2P3
L01XE14 BOSUTINIBUM C2P3
L01XE16 CRIZOTINIBUM C2P3
L01XE17 AXITINIBUM C2P3
COD DENUMIRE
PROTOCOL sublista/codboala/codPNS
L01XE18 RUXOLITINIBUM C2P3
L01XE23 DABRAFENIBUM C2P3
L01XE24 PONATINIBUM
L01XE27 IBRUTINIBUM C2P3
L01XX44 AFLIBERCEPTUM C2P3
L01XX46 OLAPARIBUM C2P3
L022B EPOETINUMNANEMIAONCOLOGIC
L026C TRASTUZUMABUMUM C2P3
L02BX03 ABIRATERONUM C2P3
L031C ERLOTINIBUM C2P3
L032C FILGRASTIMUM/PEGFILGRASTIMUM C2P3
L033C TRASTUZUMABUM C2P3
L034K BOALCRONICINFLAMATORIEINTESTINAL
L037C CETUXIMABUM C2P3
L038C SORAFENIBUM C2P3
L039M PROTOCOLTERAPEUTICNARTRITAIDIOPATICJUVENILPRIVIND
UTILIZAREAAGENILORBIOLOGICI:ADALIMUMABUM****,
ETANERCEPTUM****,ABATACEPTUM****,TOCILIZUMABUM****

L040C GOSERELINUM BsiC2P3


L040M PROTOCOLTERAPEUTICNARTROPATIAPSORIAZICPRIVIND
UTILIZAREAAGENILORBIOLOGICIINFLIXIMABUM****(ORIGINALI
BIOSIMILAR),ADALIMUMABUM****,ETANERCEPTUM****,
GOLIMUMABUM****
L041M PROTOCOLTERAPEUTICNSPONDILITAANCHILOZANTPRIVIND
UTILIZAREAAGENILORBIOLOGICI:INFLIXIMABUM****(ORIGINALI
BIOSIMILAR),ETANERCEPTUM****,ADALIMUMABUM****,
GOLIMUMABUM****
L042C SUNITINIBUM C2P3
L043M PROTOCOLTERAPEUTICNPOLIARTRITAREUMATOIDPRIVIND
UTILIZAREAAGENILORBIOLOGICI:INFLIXIMABUM****(ORIGINALI
BIOSIMILAR),ETANERCEPTUM****,ADALIMUMABUM****,
GOLIMUMABUM****,CERTOLIZUMABUM****,RITUXIMABUM****,
TOCILIZUMABUM****,ABATACEPTUM****

L047C PEMETREXEDUM C2P3


L047E TRIPTORELINUM BsiC2P3
L04AX02 TALIDOMIDUM C2P3
L050C INTERFERONUMALFA2A C2P3
N0020F ATOMOXETINUM C1G15
N0021F METHYLFENIDATUM C3
V002D DEFERASIROXUM C1G10siC2P6.1
protocoaleleterapeuticeA002C,A004C,A005E,A006E,A008E,A010N,A014E,A015E,A016E,A017E,A018E,A019E,A021E,
A023E,A024E,A029E,A030Q,A16AX07P,AE01E,B008D,B009I,B009N,B010N,B011N,B013K,B014I,B015D,B016I,
B01AE07,B01AF02,B03XA03M,B03XA03E,BD01D,C002I,C003I,C004I,C005I,C008N,C02KX02,CE01E,CI01IHTP,CI01I
B,D001L,D002L,G001C,G002N,G007N,G009N,G010N,H003N,H011Q,H01CB05,J001G,J010D,J012B,J05AX12,L001C,
L001G,L002C,L002G,L003C,L005C,L006C,L020F,L025C,L039C,L044L,L045M,L046C,L048C,L049C,LB01B,LB02B,M003M,
N001F,N0026G,N002F,N003F,N004F,N005F,N006F,N007F,N008F,N009F,N010F,N011F,N012F,N013F,N014F,N015F,
N016F,N017F,N018F,N019F,N020G,N021G,N022G,N024G,N025G,N026F,N028F,N030C,N032G,N03AX17,NG01G,
R001E,R03AC18,R03BB06,R03DX05,V001D,V003D,V004N,B01AF01,C10BA06,H05AA02,L04AA31,L04AX05,R03AL05si
COMBINAII(METOPROLOLUM+IVABRADINUM)potficonsultateindocumentul"Listaprotocoalelorterapeuticecu
modificarilesicompletarileulterioaredecembrie2016."
DCI: ORLISTATUM

CRITERIILE DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA N TRATAMENTUL


SPECIFIC I ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENII CU
OBEZITATE

Obezitatea este cea mai frecvent tulburare de nutriie ce afecteaz copiii, adolescenii i
adulii, indiferent de sex, ras sau stare socio-economic. Este o epidemie global, cu o
prevalen n continu cretere, Romnia ocupnd locul 3 printre rile europene. Se estimeaz c
n lume 1,1 miliarde de persoane sunt hiperponderale, din care 312 milioane sunt obeze.
Obezitatea prezint o problem de sntate public nu numai prin prevalena sa la toate
categoriile de vrst, ci i prin implicaiile socio-economice i mai ales prin comorbiditile
asociate care cresc riscul relativ al mortalitii la 1,5 - 2,7: diabetul zaharat, dislipidemia,
complicaiile cardiovasculare, cancerul.
Obezitatea este o boal multifactorial, caracterizat printr-un dezechilibru ntre aportul de
energie i consumul de energie ale organismului.
n consecin, reducerea aportului energetic prin modificarea dietei, schimbarea
comportamentului alimentar reprezint alturi de creterea activitii fizice mijloace eficiente de
reducere a excesului ponderal.
Orlistatul acioneaz prin inhibarea specific i de lung durat a lipazelor gastrointestinale,
scznd astfel absorbia lipidelor cu cea 30%.
Datorit mecanismului de aciune la nivel local, este singurul agent medicamentos din clasa sa
terapeutic care nu are efecte sistemice: nici asupra sistemului nervos central (insomnie, cefalee,
ameeli, anxietate, depresie, uscciunea gurii, pierderi de memorie, atacuri de panic, parestezii)
i nici asupra sistemului cardio-vascular (tahicardie, aritmii cardiace, hipertensiune arterial).
Comparativ cu simpla modificare a stilului de via, Orlistatul determin o scdere ponderal
mai mare; n plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienii obezi i contribuie la
asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienii diabetici. Orlistatul amelioreaz i multiple
alte afeciuni asociate obezitii, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei i
sindromului metabolic.
Cele mai frecvente reacii adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastrointestinale,
incidena acestora scznd pe msur ce administrarea de orlistat continu.

I. CRITERII DE INCLUDERE N TRATAMENTUL CU ORLISTAT

1. Categorii de pacieni cu vrste cuprinse ntre 18 i 26 ani eligibili pentru tratamentul


cu orlistat

Pacienii cu vrste cuprinse ntre 18 i 26 ani care nu realizeaz venituri vor primi tratament cu
orlistat doar dac:
A. Au un indice de mas corporal (IMC) >/= 30 Kg/mp cu prezena a cel puin uneia din
urmtoarele comorbiditi: diabet zaharat tip II, dislipidemie, boal coronarian ischemic, HTA
controlat terapeutic, steatoz hepatic, steato-hepatit, apnee de somn, artroze, osteoartrite,
hipercorticism reactiv, tulburare gonadic; medicaia se va administra acestor pacieni doar dac
nu au contraindicaii de tratament cu orlistat.
B. Au un IMC >/= 35 Kg/mp, cu sau fr comorbiditi asociate, dac nu au contraindicaiile
tratamentului cu orlistat.
C. S-a dovedit eecul terapiei standard - nu s-a produs o scdere ponderal de minim 3% i/sau
nu s-au mbuntit parametrii metabolici dup 12 sptmni de diet i activitate fizic.
C. Tratamentul trebuie iniiat numai dup excluderea disfunciilor endocrinologice: tiroidiene,
suprarenale sau hipotalamice tumorale.
D. Nu se vor exclude de la tratament pacienii care iau medicaie specific pentru
comorbiditile asociate.
E. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienii cu afectare renal, hepatic sau colestatic
(de alt etiologie dect cea steatozic), gastrointestinal (sindroame de malabsorbie) sau
pulmonar (cu excepia astmului bronic sau a apneei de somn).
F. Nu se va administra Orlistat pacientelor nsrcinate sau care alpteaz.

2. Parametrii de evaluare minim i obligatorie pentru iniierea tratamentului cu orlistat


(evaluri nu mai vechi de 8 sptmni):

A. Caracteristici antropometrice i date clinice generale:


a. Vrst
b. Dovada includerii ntr-un program de nvmnt i dovada nerealizrii de venituri
b. Msurare talie, greutate corporal, circumferin abdominal, circumferina oldului i
raportul talie/old.
B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea:
- etapelor i ritmului de cretere n greutate;
- rezultatelor eventualei terapii urmate (terapie standard comportamental - diet i activitate
fizic sau terapie medicamentoas);
- antecedentelor fiziologice i patologice;
- apariiei i evoluiei comorbiditilor asociate.

3. Evaluri complementare (nu mai vechi de 8 sptmni) obligatoriu prezente n dosarul


pacientului pentru iniierea tratamentului cu orlistat:

- Biochimie general: glicemie, test de toleran la glucoz oral sau hemoglobina glicozilat la
pacienii cu diabet zaharat, colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride, TGO,
TGP, markeri de hepatit viral la pacienii cu valori crescute ale transaminazelor, uree,
creatinin;
- EKG, consult cardiologie;
- Dozri hormonale: TSH, free T4, catecolamine plasmatice sau metaboliii lor la pacienii cu
HTA controlat terapeutic, cortizol plasmatic, LH, FSH, PRL la femeile cu dereglrile ciclului
menstrual, testosteron plasmatic i prolactin la brbai;
- Ecografie utero-ovarian la femeile cu dereglri ale ciclului menstrual.

II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU


ORLISTAT AL PACIENILOR OBEZI

Pacienii eligibili vor fi prioritizai n funcie de vrst, IMC, topografia esutului adipos i
prezena complicaiilor specifice obezitii (metabolice, cardio-vasculare, respiratorii, endocrine,
osteo-articulare) documentate:
1. IMC >/= 30 Kg/mp cu mai mult de o comorbiditate asociat;
2. IMC >/= 35 Kg/mp cu o comorbiditate asociat;
3. IMC >/= 40 Kg/mp cu sau fr comorbiditi asociate;
4. Topografia abdominal a esutului adipos (raport talie/old > 1 la brbat i 0,8 la femeie),
topografie asociat cu un risc crescut de complicaii metabolice i cardio-vasculare;
5. Probleme psihologice privind stima de sine i integrarea social (consult psihologic de
specialitate).

III. SCHEMA TERAPEUTIC A PACIENTULUI CU OBEZITATE AFLAT N


TRATAMENT CU ORLISTAT

Terapia cu Orlistat se administreaz pacienilor care ndeplinesc criteriile de includere n


Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical) expuse la punctul 1.1. de ctre medicul specialist
endocrinolog sau diabetolog.
Medicul curant este obligat s informeze pacientul i aparintorii asupra eficacitii, reaciilor
adverse i vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.
Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - diet, modificarea
comportamentului alimentar i creterea activitii fizice.
Terapia cu orlistat presupune administrarea a cte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele
principale; dac o mas este omis sau dac masa nu conine lipide, doza de orlistat poate fi
omis.
n timpul tratamentului cu orlistat se pot asocia suplimente nutritive care s conin vitamine
liposolubile - ndeosebi vitamina D, dar i vitaminele A, K, E.
Pacientele cu via sexual activ vor utiliza n timpul tratamentului cu Orlistat metode
contraceptive i vor anuna medicul curant imediat dup eventuala pozitivare a unui test de
sarcin.

IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITII TERAPEUTICE N


MONITORIZAREA PACIENILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU
ORLISTAT (XENICAL)

Reevalurile pentru monitorizarea pacienilor din programul terapeutic cu orlistat vor fi


efectuate de un medic specialist endocrinolog sau diabetolog, numit mai jos medic evaluator.

1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):

A. La intervale de 3 luni sau mai des n cazul apariiei reaciilor adverse. Evalurile vor
cuprinde caracteristicile antropometrice (greutate corporal, circumferin talie, circumferin
olduri, raport talie/old), glicemia bazal, testul oral de toleran la glucoz sau hemoglobina
glicozilat la pacienii diabetici, colesterolul total, HDL-colesterolul, LDL-colesterolul,
trigliceridele serice, TGO, TGP, EKG, consultul cardiologie. Dozrile hormonale i ecografia
utero-ovarian vor fi repetate numai dac evaluarea iniial pentru includerea n Programul
terapeutic au fost modificate.

2. Criterii de eficacitate terapeutic:


Criterii de control terapeutic optim:
- Scdere ponderal cu minim 5% dup 3 luni de tratament i cu minim 10% dup 6 luni de
tratament.
- Ameliorarea parametrilor metabolici: diabet zaharat, dislipidemie
- Controlul optim al complicaiilor cardio-respiratorii sau ortopedice

3. Criterii de ineficien terapeutic (necesit reevaluarea complianei la tratamentul


medicamentos i la modificarea stilului de via)
- Lipsa scderii ponderale sau scdere ponderal insuficient (a se vedea punctul IV.2)
- Evoluia complicaiilor

V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (NTRERUPERE) DIN PROTOCOLUL DE


TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIENILOR CU OBEZITATE

1. Pacienii care au contraindicaie la tratamentul cu orlistat:


- afectare renal;
- afectare hepatic sau colestatic (de alt etiologie dect cea steatozic);
- afectare gastrointestinal (sindroame de malabsorbie);
- afectare pulmonar (cu excepia astmului bronic sau a apneei de somn).
- pacientele nsrcinate sau care alpteaz.
2. Pacieni care nu ntrunesc nici unul din criteriile de eficien terapeutic de la punctul IV.2
3. Apariia reaciilor adverse sau contraindicaiilor la tratamentul cu orlistat documentate
4. Apariia sarcinii n cursul tratamentului
5. Complian sczut la tratament i monitorizare
6. ncheierea a 12 luni de tratament.

CRITERIILE DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA N TRATAMENTUL


SPECIFIC I ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENII CU
OBEZITATE TRATAI CU ORLISTATUM, CU VRSTA CUPRINS NTRE 12 I 18 ANI

Orlistatul este singurul medicament anti-obezitate care s-a dovedit eficient i sigur la grupa de
vrst cuprins ntre 12 i 16 ani.
Comparativ cu simpla modificare a stilului de via, Orlistatul determin o scdere ponderal
mai mare; n plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienii obezi i contribuie la
asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienii diabetici. Orlistatul amelioreaz i multiple
alte afeciuni asociate obezitii, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei i
sindromului metabolic.
Cele mai frecvente reacii adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastrointestinale,
incidena acestora scznd pe msur ce administrarea de orlistat continu.

I. CRITERII DE INCLUDERE N PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT

1. Categorii de pacieni - copii eligibili pentru tratamentul cu orlistat


Copiii cu vrste mai mari de 12 ani vor primi tratament cu orlistat doar dac:
A. Au un indice de mas corporal (IMC) >/= 5 uniti peste percentila 95 sau un IMC >/= 3
uniti peste percentila 95 dar cu comorbiditi semnificative persistente n pofida terapiei
standard (diet i activitate fizic): diabet zaharat sau intoleran la glucoza, dislipidemie,
hipertensiune arterial, steatoz, apnee de somn, complicaii ortopedice.
B. S-a dovedit eecul terapiei standard - nu s-a produs o scdere ponderal de minim 3% sau
nu s-au mbuntit parametrii metabolici dup 12 sptmni de diet i activitate fizic.
C. Tratamentul trebuie iniiat numai dup excluderea disfunciilor endocrinologice: tiroidiene,
suprarenale sau hipotalamice tumorale.
D. Nu se vor exclude de la tratament pacienii care iau medicaie specific pentru
comorbiditile asociate.
E. Nu se va asocia terapia cu orlistat la alt medicaie utilizat pentru controlul obezitii.
F. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienii cu afectare renal, hepatic sau colestatic
(de alt etiologie dect cea steatozic), gastrointestinal (sindroame de malabsorbie) sau
pulmonar (cu excepia astmului bronic sau a apneei de somn).
G. Nu se va administra Orlistat adolescentelor nsrcinate sau care alpteaz.
H. Tratamentul trebuie nceput la indicaia i sub supravegherea unor medici specialiti cu
experien n prescrierea orlistatului la aceast grup de vrst.

2. Parametrii de evaluare minim i obligatorie pentru iniierea tratamentului cu orlistat


(evaluri nu mai vechi de 1 lun):
A. Caracteristici antropometrice i date clinice generale:
a. Vrst
b. Msurare talie, greutate corporal, circumferin abdominal
c. Calcularea indicelui de mas corporal (IMC) i nscrierea acestuia pe nomogramele de
cretere
d. Msurarea tensiunii arteriale i compararea acesteia cu valorile normale pentru fiecare
categorie de vrst.
B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea eventualei terapii urmate (terapie standard
comportamental - diet i activitate fizic sau terapie medicamentoas), a complicaiilor
(susinute prin documente anexate), a contraindicaiilor terapeutice (susinute prin documente
anexate).

3. Evaluri complementare (nu mai vechi de 3 luni) obligatoriu prezente n dosarul


pacientului pentru iniierea tratamentului cu orlistat:
- Biochimie general: glicemie, test de toleran la glucoz oral sau insulinemie a jeun, profil
lipidic, transaminaze, uree, creatinin
- Explorarea unei eventuale disfuncii endocrine (atunci cnd aceasta este sugerat de contextul
clinic): tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice

II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU


ORLISTAT

Pacienii eligibili vor fi prioritizai n funcie de:


A. Caracteristicile antropometrice enumerate la punctul I.2.A.;
B. Prezena comorbiditilor sau a complicaiilor:
1. diabet zaharat sau toleran inadecvat la glucoz sau rezisten la insulin (apreciate prin
glicemia a jeun, testul de toleran la glucoz oral sau dozarea insulinemiei a jeun - insulinemia
bazal mai mare de 15 mIU/mL);
2. coexistena dislipidemiei (profil lipidic: colesterolul total > 200 mg/dl, LDL-colesterolul >
129 mg/dl, trigliceride serice > 200 mg/dl);
3. steatoza hepatic (citoliz hepatic cu markeri de hepatit infecioas negativi);
4. prezena hipertensiunii arteriale (comparativ cu valorile normale pe grupe de vrst);
5. existena apneei de somn;
6. probleme ortopedice;
7. probleme psihologice privind stima de sine i integrarea social.
C. Dorina pacienilor de a urma tratamentul medicamentos (documentat n scris de el nsui
i de aparintori),
D. Eecul dovedit al dietei izolate asupra scderii ponderale - nu s-a produs o scdere
ponderal de minim 5% dup 12 sptmni de diet i activitate fizic (punctul II.1.B).

III. SCHEMA TERAPEUTIC A PACIENTULUI - COPIL CU OBEZITATE AFLAT


N TRATAMENT CU ORLISTAT

Terapia cu Orlistat se administreaz pacienilor care ndeplinesc criteriile de includere n


Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical).
Tratamentul trebuie nceput la indicaia i sub supravegherea unor medici specialiti cu
experien n prescrierea orlistatului la aceast grup de vrst (diabetologi, nutriioniti, pediatri,
endocrinologi).
Medicul curant este obligat s informeze pacientul i aparintorii asupra eficacitii, reaciilor
adverse i vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.
Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - diet i activitate fizic.
Terapia cu orlistat presupune administrarea a cte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele
principale; dac o mas este omis sau dac masa nu conine lipide, doza de orlistat trebuie
omis.
n timpul tratamentului cu orlistat se vor asocia suplimente nutritive care s conin vitamine
liposolubile - ndeosebi vitamina D, dar i vitaminele A, K, E.
Pacientele adolescente cu via sexual activ vor utiliza n timpul tratamentului cu Orlistat
metode contraceptive i vor anuna medicul curant imediat dup eventuala pozitivizare a unui test
de sarcin.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITII TERAPEUTICE URMRITE N
MONITORIZAREA PACIENILOR N TRATAMENT CU ORLISTAT (XENICAL)

Reevalurile pentru monitorizarea pacienilor n tratament cu orlistat vor fi efectuate de un


medic specialist endocrinolog, diabetolog - nutriionist sau pediatru, numii mai jos medic
evaluator.

1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):


A. La intervale de 3 luni sau mai des n cazul apariiei reaciilor adverse

2. Criterii de eficacitate terapeutic:


Criterii de control terapeutic optim:
- Scdere ponderal cu minim 5% dup 3 luni de tratament i cu minim 10% dup 6 luni de
tratament.
- Revenirea la normal a parametrilor metabolici
- Controlul optim al complicaiilor cardio-respiratorii sau ortopedice
3. Criterii de ineficien terapeutic (necesit reevaluarea complianei la tratamentul
medicamentos i la modificarea stilului de via)
- Lipsa scderii ponderale sau scdere ponderal insuficient (a se vedea punctul IV.2)
- Evoluia complicaiilor

V. CRITERIILE DE EXCLUDERE ( NTRERUPERE ) DIN PROGRAMUL DE


TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIENILOR - COPII CU OBEZITATE

- Pacieni care nu ntrunesc nici unul din criteriile de eficien terapeutic de la punctul IV.2
- Apariia reaciilor adverse sau contraindicaiilor la tratamentul cu orlistat documentate
- Apariia sarcinii la adolescente
- Complian sczut la tratament i monitorizare
- n mod uzual tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 12 luni.
DCI: COMBINAII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM)

I. Criterii de includere n tratamentul specific:


Combinaia (sitagliptina+metformin) este indicat la pacienii aduli, diagnosticai cu
diabet zaharat tip 2 ca adjuvant la diet i exerciiul fizic, n vederea ameliorrii
controlului glicemic:
la pacieni controlai inadecvat cu doza maxim tolerat de metformin n monoterapie
sau la cei care au fost deja tratai cu asocierea dintre sitagliptin i metformin.
La pacienii controlai inadecvat cu doza maxim tolerat de metformin i o sulfoniluree
-terapie tripl
La pacienii controlai inadecvat cu doza maxim tolerat de metformin i un agonist
PPARy -terapie tripl
La pacienii la care doza stabil de insulin i metformin n monoterapie nu realizeaz
un control glicemic adecvat terapie tripl
II. Doze i mod de administrare
Doza tratamentului antihiperglicemic cu Combinaia (sitagliptin+metformin) trebuie
individualizat n funcie de regimul actual al pacientului, eficacitate i tolerabilitate, fr
a se depi doza zilnic maxim recomandat de 100 mg sitagliptin.
III. Monitorizarea tratamentului:
- de ctre medicul specialist diabetolog sau medicul cu competen/atestat n diabet, n
funcie de fiecare caz n parte, pe baza unor parametri clinici i paraclinici;
- clinic: toleran individual, semne/simptome de reacie alergic
- paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazal i postprandial n functie
de fiecare caz n parte), HbA1c la iniierea tratamentului i ulterior periodic, parametrii
funciei renale nainte de iniierea tratamentului i periodic ulterior.
IV. Contraindicaii
Combinaia (sitagliptina+metformin) este contraindicat la pacieni cu hipersensibilitate la
substanele active sau la oricare dintre excipieni, cetoacidoz diabetic, precom
diabetic, insuficien renal moderat i sever, condiii acute cu potenialde alterare a
funciei renale, boal acut sau cronic, care ar putea determina hipoxie tisular,
insuficien hepatic,intoxicaie alcoolic acut, alcoolism, alptare.
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Generale. Combinaia (sitagliptin+metformin) nu trebuie utilizat la pacieni cu diabet
zaharat de tip 1 sau n tratamentul cetoacidozei diabetice.
Pancreatit. Dup punerea pe pia au fost raportate spontan reacii adverse de
pancreatit acut. Pacienii trebuie informai despre simptomul caracteristic al
pancreatitei acute: durere abdominal sever, persistent.
Insuficien renal. Metforminul i sitagliptinul sunt cunoscute a fi excretate prin rinichi n
mod substanial. Acidoza lactic asociat cu metformin se intensific cu gradul de
afectare al funciei renale, de aceea, concentraiile serice de creatinin trebuie
determinate cu regularitate: cel puin o dat pe an la pacienii cu funcie renal normal,
cel puin de dou pn la patru ori pe an la pacienii cu valori ale creatininei serice la
sau peste limita superioar a valorilor normale i la pacienii vrstnici.
VI. Intreruperea tratamentului: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului cu saxagliptin va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre
medicul specialist sau medicul cu competen/atestat n diabet, la fiecare caz n parte.
VII. Prescriptori: Iniierea se face de ctre medicii diabetologi, ali medici specialiti
cu competena n diabet iar continuarea se poate face i de ctre medicii
desemnati conform prevederilor legale in vigoare, n dozele i pe durata
recomandat n scrisoarea medical.
DCI: COMBINAII (SAXAGLIPTINUM + METFORMIN) (concentraia 2,5 mg/1000
mg)

I. Criterii de includere n tratamentul specific:


Combinaia (saxagliptina+metformin) este indicat la pacienii aduli cu vrsta de 18 ani
i peste, diagnosticai cu diabet zaharat tip 2 n vederea ameliorrii controlului glicemic
la cei inadecvat controlai cu doza maxim tolerat de metformin n monoterapie sau la
cei care sunt deja tratai cu combinaia de saxagliptin i metformin sub form de
comprimate separate.
II. Doze i mod de administrare
Doza din combinaia (saxagliptin+metformin) trebuie s asigure doza de saxagliptin
2,5 mg de dou ori pe zi (o doz zilnic total de 5 mg).
III. Monitorizarea tratamentului
- de ctre medicul specialist diabetolog sau medicul cu competen/atestat n diabet, n
funcie de fiecare caz n parte, pe baza unor parametri clinici i paraclinici
- clinic: toleran individual, semne/simptome de reacie alergic
- paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazal i postprandial n functie
de fiecare caz n parte), HbA1c la iniierea tratamentului i ulterior periodic, parametrii
funciei renale nainte de iniierea tratamentului i periodic ulterior.
IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni, antecedente de
reacie de hipersensibilitate grav,inclusiv reacie anafilactic, oc anafilactic i
angioedem la administrarea oricrui inhibitor de DDP-4, cetoacidoz diabetic,pre-com
diabetic, insuficien renal moderat i sever (clearance la creatinin< 60 ml/min),
condiii medicale acute cu potenial de afectare a funciei renale (deshidratare, infecie
sever, oc), suferin acut sau cronic ce poate determina hipoxie tisular,insuficien
hepatic, intoxicaie acut cu alcool etilic, alcoolism, alptare.
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Generale: Combinaia (saxagliptin+metformin) nu trebuie utilizat la pacienii cu diabet
zaharat de tip 1 sau n tratamentul cetoacidozei diabetice.
Pancreatit : Dup punerea pe pia a saxagliptinului s-au raportat spontan cazuri de
reacii adverse de tipul pancreatitei acute. Pacienii trebuie informai cu privire la
simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominal persistent,sever.
Insuficien renal : Deoarece metforminul este excretat renal, concentraiile serice de
creatinin trebuie determinate n mod regulat: cel puin o dat pe an la pacienii cu
funcie renal normal i de cel puin dou pn la patru ori pe an la pacienii ce au
concentraii plasmatice ale creatininei la sau peste limita superioar a normalului i la
pacienii vrstnici. Este recomandat ajustarea dozei la pacienii cu insuficien renal
moderat sau sever. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu
insuficien renal sever i nu este recomandat utilizarea la pacienii cu boal renal
n stadiul terminal.
VI. ntreruperea tratamentului: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului cu saxagliptin va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre
medicul specialist sau medicul cu competen/atestat n diabet, la fiecare caz n parte.
VII. Prescriptori: Iniierea se face de ctre medicii diabetologi, ali medici specialiti cu
competena n diabet iar continuarea se poate face i de ctre medicii desemnati
conform prevederilor legale in vigoare, n dozele i pe durata recomandat n scrisoarea
medical.
DCI VILDAGLIPTINUM
I. Criterii de includere n tratamentul specific:
VILDAGLIPTINUM este indicat la pacienii aduli cu vrsta de 18 ani i peste,
diagnosticai cu diabet zaharat tip 2 n vederea ameliorrii controlului glicemic.
1. Ca dubla terapie n asociere cu metformin, atunci cnd monoterapia cu metformin,
pentru pacientii cu control glicemic insuficient in pofida administrarii dozei maxime
tolerate de metformina in monoterapie,
2.Ca dubla terapie n asociere cu o sulfoniluree, pentru pacientii cu control glicemic
insuficient in pofida administrarii dozei maxime tolerate de sulfoniluree, si pentru care
tratamentul cu metformina este nerecomandabil din cauza contraindicatiilor sau
intolerantei,
3. Ca tripla terapie n asociere cu o sulfoniluree si metformina-cand exercitiile fizice
impreuna cu tratamentul dual cu aceste medicamente nu asigura un control glicemic
adecvat.
II. Doze i mod de administrare
In conditiile asocierii cu Metformina : doza recomandat de Vildagliptin este de 100
mg administrat de doua ori pe zi : 50 mg dimineata si 50 mg seara.
In conditiile asocierii cu o sulfoniluree doza este de 50 mg/zi administrata dimineata.
Atunci cnd se utilizeaz n asociere cu o sulfoniluree, poate fi avut n vedere o
doz mai mic de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariiei hipoglicemiei.
n cazul n care se omite o doz de Vildagliptin, aceasta trebuie administrat imediat
ce pacientul i amintete. Nu trebuie administrat o doz dubl n aceeai zi.
Vildagliptin poate fi administrat mpreun cu sau fr alimente
Informaii suplimentare privind populaiile speciale
Vrstnici ( 65 ani)
Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii vrstnici
Insuficien renal
Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu insuficien renal uoar
(clearance-ul creatininei 50 ml/min). La pacienii cu insuficien renal moderat
sau sever sau cu boal renal n stadiu terminal (BRST), doza recomandat de
Vildagliptin este de 50 mg administrat o dat pe zi
Insuficien hepatic
Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienii cu insuficien hepatic, inclusiv la pacienii
cu valori pre-tratament ale alaninaminotransferazei (ALT) sau
aspartataminotransferazei (AST) > 3x limita superioar a valorii normale (LSVN)
III. Monitorizarea tratamentului
- de ctre medicul specialist diabetolog sau medicul cu competen/atestat n diabet,
n funcie de fiecare caz n parte, pe baza parametrilor clinici i paraclinici;
- clinic: toleran individual, semne/simptome de reacie alergic;
- paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazal i postprandial n
funcie de fiecare caz n parte), HbA1c la iniierea tratamentului i ulterior periodic,
parametrii funciei renale nainte de iniierea tratamentului i periodic ulterior.
IV. Contraindicaii
- Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni, antecedente de
reacie de hipersensibilitate grav,inclusiv reacie anafilactic, oc anafilactic i
angioedem la administrarea oricrui inhibitor de DDP-4.
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Insuficien hepatic
Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienii cu insuficien hepatic, inclusiv la pacienii
cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3x LSVN .
Testele funciei hepatice trebuie efectuate nainte de iniierea tratamentului cu
Vildagliptin pentru a cunoate valorile iniiale ale pacienilor. n timpul tratamentului
cu Vildagliptin funcia hepatic trebuie monitorizat la intervale de trei luni n primul
an i periodic dup aceea. Pacienii care dezvolt valori crescute ale transaminazelor
trebuie monitorizai printr-o a doua evaluare a funciei hepatice pentru a confirma
rezultatul i trebuie urmrii ulterior prin teste frecvente ale funciei hepatice pn la
revenirea la normal a valorilor crescute. n cazul n care persist o cretere a valorilor
AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare, se recomand ntreruperea tratamentului
cu Vildagliptin.
Pacienii care dezvolt icter sau alte semne sugestive de disfuncie hepatic trebuie
s ntrerup administrarea Vildagliptin.
Dup renunarea la tratamentul cu Vildagliptin i normalizarea valorilor testelor
funciei hepatice, tratamentul cu Vildagliptin nu trebuie reiniiat.
Insuficien cardiac
Nu exist experien privind utilizarea vildagliptin n cadrul studiilor clinice la pacieni
cu clasa funcional NYHA IV i, prin urmare, nu se recomand utilizarea la aceti
pacieni.
Pancreatit acut
Administrarea vildagliptin a fost asociat cu riscul apariiei pancreatitei acute.
Pacienii trebuie informai cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.
Dac se suspecteaz pancreatita, tratamentul cu tratamentul cu vildagliptin trebuie
ntrerupt; dac se confirm diagnosticul de pancreatit acut, tratamentul cu
vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie acordat atenie pacienilor cu antecedente de
pancreatit acut.
Hipoglicemie
La pacienii crora li se administreaz vildagliptin n asociere cu o sulfoniluree poate
exista riscul apariiei hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avut n vedere o doz mai
mic de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariiei hipoglicemiei.
Boli cutanate
Au existat raportri dup punerea pe pia privind apariia leziunilor cutanate buloase
i exfoliative. Astfel, n conduita de ngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se
recomand meninerea monitorizrii bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau
ulceraia.
Generale:
Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacieni cu diabet zaharat de tip 1 sau n tratamentul
cetoacidozei diabetice.
Administrarea concomitent cu inhibitori ai ECA.
Poate aprea un risc crescut de apariie a angioedemului la pacienii care utilizeaz
concomitent inhibitori ai ECA .
VI. Intreruperea tratamentului: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului cu vildagliptin va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre
medicul specialist diabetolog sau medicul cu competen/atestat n diabet, la fiecare
caz n parte.
VII. Prescriptori. Iniierea se face de ctre medicii diabetologi, ali medici specialiti
cu competena n diabet iar continuarea se poate face i de ctre medicii desemnati
conform prevederilor legale in vigoare, n dozele i pe durata recomandat n
scrisoarea medical.
DCI: SAXAGLIPTINUM

I. Criterii de includere n tratamentul specific:


Saxagliptina este indicat la pacienii aduli cu vrsta de 18 ani i peste, diagnosticai cu
diabet zaharat tip 2 n vederea ameliorrii controlului glicemic.
1. n terapia oral dubl n asociere cu:
metformin, atunci cnd monoterapia cu metformin, mpreun cu dieta i exerciiile
fizice, nu asigur un control glicemic optim.
o sulfoniluree, atunci cnd monoterapia cu sulfoniluree, mpreun cu msurile de
optimizare a stilului de via nu asigur un control adecvat al glicemiei la pacienii la care
administrarea de metformin este considerat inadecvat.
2. n terapie combinat, n asociere cu insulin, cnd acest tratament mpreun cu dieta
i exerciiile fizice, nu asigur un control adecvat al glicemiei.
II. Doze i mod de administrare
Doza recomandat de Saxagliptina este de 5 mg administrat o dat pe zi.
Comprimatele de Saxagliptina nu trebuie divizate. n cazul administrrii Saxagliptina n
asociere cu o sulfoniluree, poate fi necesar reducerea dozelor de sulfonilureice, n
scopul reducerii riscului de hipoglicemie.
III. Monitorizarea tratamentului
- de ctre medicul specialist diabetolog sau medicul cu competen/atestat n diabet, n
funcie de fiecare caz n parte, pe baza unor parametrii clinici i paraclinici;
- clinic: toleran individual, semne/simptome de reacie alergic;
- paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazal i postprandial n funcie
de fiecare caz n parte), HbA1c la iniierea tratamentului i ulterior periodic, parametrii
funciei renale nainte de iniierea tratamentului i periodic ulterior.
IV. Contraindicaii
- Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni, antecedente de
reacie de hipersensibilitate grav,inclusiv reacie anafilactic, oc anafilactic i
angioedem la administrarea oricrui inhibitor de DDP-4.
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Generale:
Saxagliptina nu trebuie utilizat la pacieni cu diabet zaharat de tip 1 sau n tratamentul
cetoacidozei diabetice.
Pancreatit.
Insuficien renal. Este recomandat ajustarea dozei la pacienii cu insuficien renal
moderat sau sever. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu
insuficien renal sever i nu este recomandat utilizarea la pacienii cu boal renal
n stadiul terminal.
Insuficien hepatic. Saxagliptinul trebuie utilizat cu pruden la pacienii cu insuficien
hepatic moderat i nu este recomandat la pacienii cu insuficien hepatic sever.
VI..ntreruperea tratamentului: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului cu saxagliptin va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre
medicul specialist sau medicul cu competen/atestat n diabet, la fiecare caz n parte.
VII. Prescriptori: Iniierea se face de ctre medicii diabetologi, ali medici specialiti cu
competena n diabet iar continuarea se poate face i de ctre medicii desemnati
conform prevederilor legale in vigoare, n dozele i pe durata recomandat n scrisoarea
medical.
DCI: DAPAGLIFLOZINUM

I. Criterii de includere n tratamentul specific


Dapagliflozin este indicat la pacienii aduli cu vrsta de 18 ani i peste, cu diabet
zaharat tip 2 pentru ameliorarea controlului glicemic ,tratament adjuvant asociat (dubl
terapie).
n asociere cu metformin, sulfoniluree, insulin, atunci cnd acestea, mpreun cu
msurile ce vizeaz optimizarea stilului de via, nu asigur un control glicemic
corespunztor.
II. Doze i mod de administrare
Doza recomandat de dapagliflozin este de 10 mg administrat o dat pe zi, ca
tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante mentionate anterior. Atunci cnd
dapagliflozin este utilizat n asociere cu insulin sau un secretagog al insulinei, cum este
o sulfoniluree, se poate lua n considerare utilizarea unei doze mai mici de insulin sau
de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei.
III. Monitorizarea tratamentului
- de ctre medicul specialist diabetolog sau medicul cu competen/atestat n diabet, n
funcie de fiecare caz n parte, pebaza unor parametri clinici i paraclinici.
- clinic: toleran individual, semne/simptome de reacie alergic
- paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazal i postprandial n functie
de fiecare caz n parte), HbA1c la iniierea tratamentului i ulterior periodic, parametrii
funciei renale nainte de iniierea tratamentului i periodic ulterior.
IV. Contraindicaii
Dapagliflozin este contraindicat la pacienii cu hipersensibilitate la substanele active
sau la oricare dintre excipieni.
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Generale. Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacieni cu diabet zaharat de tip 1 sau
pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
Insuficien renal : Utilizarea Dapagliflozin nu este recomandat la pacienii cu
insuficien renal moderat pn la sever. Se recomand monitorizarea funciei
renale nainte de iniierea tratamentului cu dapagliflozin i apoi cel puin o dat pe an
nainte de iniierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcia
renal i apoi periodic, n cazul unei funcii renale apropiat de stadiul moderat al
insuficienei renale, de cel puin 2-4 ori pe an. Dac funcia renal scade sub Clereance
la Ceatinina < 60 ml/min sau RFG< 60 ml/min/1,73 m2, tratamentul cu dapagliflozin
trebuie ntrerupt.
Insuficiena hepatic: Experiena obinut din studiile clinice efectuate la pacienii cu
insuficien hepatic este limitat.
VI. ntreruperea tratamentului: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului cu saxagliptin va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre
medicul specialist sau medicul cu competen/atestat n diabet, la fiecare caz n parte.
VII. Prescriptori: Iniierea se face de ctre medicii diabetologi, ali medici specialiti cu
competena n diabet iar continuarea se poate face i de ctre medicii desemnati
conform prevederilor legale in vigoare, n dozele i pe durata recomandat n scrisoarea
medical.
DCI LIXISENATIDUM

I. Criterii de includere n tratamentul specific:

A. Lixisenatida este indicata la aduli pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 n


asociere cu medicamente hipoglicemiante, administrate pe cale oral, i/sau cu
insulin bazal, n vederea obinerii controlului glicemic atunci cnd acestea,
mpreun cu dieta i exerciiul fizic, nu asigur un control adecvat al
glicemiei.
1. n terapia dubl n asociere cu:
- metformina, la pacienii cu glicemia insuficient controlat, dup cel puin 3 luni de
respectare a indicaiilor de modificare a stilului de via i de administrare a
metforminului n doza maxim tolerat (valoarea HbA1c > 7%)
- un derivat de sulfoniluree la pacienii care prezint intolerana la metformin sau
pentru care metformina este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlat dei
msurile de respectare a stilului de via i administrarea unui derivat de sulfoniluree,
n doza maxim tolerat au fost aplicate de cel puin 3 luni. (valoarea HbA1c > 7%).
2. n terapia tripl
- la pacieni cu DZ tip 2 la care, dup cel puin 3 luni de respectare a indicaiilor de
modificare a stilului de via i de administrare a metforminului n asociere cu derivai
de sulfoniluree, n doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%.
B. Lixisenatida este indicat n tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament
adjuvant la insulin bazal, cu sau fr metformin i/ sau pioglitazon la adulii la
care nu s-a obinut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.

II. Doze i mod de administrare

Doze
Doza iniial: schema de tratament se ncepe cu o doz de 10 gLixisenatida,
administrat o dat pe zi, timp de 14 zile.
Doza de ntreinere: n ziua 15, se ncepe administrarea unei doze fixe de ntreinere
a 20 g Lixisenatida, o dat pe zi. Lixisenatida 20 g soluie injectabil este disponibil
pentru doza de ntreinere.
Mod de administrare: Lixisenatida se administreaz o dat pe zi, n timpul orei de
dinaintea oricrei mese a zilei. Este preferabil ca injecia prandial de Lixisenatida s
se administreze nainte de aceeai mas, n fiecare zi, dup ce s-a ales cea mai
convenabil mas. Dac se omite administrarea unei doze de Lixisenatida , aceasta
trebuie injectat n timpul orei de dinaintea urmtoarei mese.
Atunci cnd Lixisenatida este adaugat tratamentului existent cu metformin, doza
curent de metformin se poate administra n continuare nemodificat.
Atunci cnd Lixisenatida este adaugat tratamentului existent cu o sulfoniluree sau
cu o insulin bazal, poate fi avut n vedere scderea dozei de sulfoniluree sau de
insulin bazal, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie
administrat n asociere cu insulin bazal i o sulfoniluree, din cauza
riscului crescut de hipoglicemie.
Utilizarea Lixisenatida nu necesit monitorizare specific a glicemiei. Cu toate
acestea, atunci cnd se utilizeaz n asociere cu o sulfoniluree sau cu o insulin
bazal, pot deveni necesare monitorizarea glicemiei sau auto-monitorizarea
glicemiei, pentru a ajusta dozele de sulfoniluree sau de insulin bazal.
Lixisenatida trebuie injectat subcutanat, la nivelul coapsei, abdomenului sau n
regiunea superioar a braului.
Lixisenatida nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.

III. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice

1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiena terapiei trebuie probat la intervale regulate


de 1-3 luni.
2. Ori de cte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficiena acestora
trebuie probat prin determinarea glicemiei a-jeun i postprandial i a HbA1c.
3. Schemele terapeutice instituite vor fi meninute doar dac demonstreaz un
avantaj terapeutic-valorile glicemiei bazale, postprandiale si HbA1C% i sunt de folos
la obinerea i meninerea echilibrului metabolic n intele propuse. La rezultate
similare (n termenii intelor terapeutice i ai calitaii vieii pacientului) vor fi meninute
schemele terapeutice cu un raport cost-eficiena ct mai bun.

IV. Contraindicaii
1. Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.
2. LIXISENATIDA nu trebuie utilizat la pacienii cu diabet zaharat tip 1 sau n
tratamentul cetoacidozei diabetice.

V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

1. Pancreatit acut
Utilizarea agonitilor receptorilor pentru peptidul-1 asemntor glucagonului
(glucagon like peptide 1 -GLP-1) a fost asociat cu un risc de apariie a pancreatitei
acute. Pacienii trebuie informai despre simptomele caracteristice ale pancreatitei
acute: durere abdominal sever, persistent. n cazul n care este suspectat
pancreatita, trebuie ntrerupt tratamentul cu lixisenatid; dac se confirm
diagnosticul de pancreatit acut, nu trebuie renceput tratamentul cu lixisenatid.
Este necesar pruden la pacienii cu antecedente de pancreatit.

2.Afeciuni gastro-intestinale severe


Utilizarea agonitilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacii adverse gastro-
intestinale. Lixisenatida nu a fost studiat la pacienii cu afeciuni gastro-intestinale
severe, inclusiv gastroparez sever i, prin urmare, nu este recomandat utilizarea
lixisenatidei la aceast grup de pacieni.

3. Insuficien renal
Nu este recomandat utilizarea la pacienii cu insuficien renal sever clearance-ul
creatininei sub 30 ml/min)sau cu boal renal n stadiu terminal.

4.Hipoglicemie
Pacienii tratai cu Lixisenatida mpreun cu o sulfoniluree sau cu o insulin bazal
pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Poate fi avut n vedere scderea dozei
de sulfoniluree sau a celei de insulin bazal, pentru a reduce riscul de hipoglicemie
Lixisenatida nu trebuie administrat n asociere
cu insulin bazal i o sulfoniluree-impreun, din cauza riscului crescut de
hipoglicemie.

5.Asocieri cu alte medicamente


ntrzierea golirii gastrice, determinat de lixisenatid, poate reduce viteza de
absorbie a medicamentelor administrate pe cale oral. Lixisenatid trebuie utilizat cu
precauie la pacienii tratai cu medicamente administrate pe cale oral care necesit
o absorbie gastro-intestinal rapid, care necesit supraveghere clinic atent sau
au un indice terapeutic ngust.

6.Grupe de pacieni care nu au fost incluse n studii


Lixisenatida nu a fost studiat n asociere cu inhibitori ai dipeptidilpeptidazei 4 (DPP-
4).

7.Deshidratare
Pacienii tratai cu lixisenatid trebuie sftuii cu privire la riscul potenial de
deshidratare, ca urmare a reaciilor adverse gastro-intestinale i trebuie luate msuri
de precauie pentru a se evita depleia de lichide.

8.Fertilitatea, sarcina i alptarea


La femeile aflate la vrsta fertil lixisenatida nu este recomandata daca nu se
utilizeaz msuri de contracepie.
Sarcina
Lixisenatida nu trebuie utilizat n timpul sarcinii.n locul acesteia se recomand
utilizarea insulinei. Tratamentul cu lixisenatida trebuie ntrerupt dac o pacient
dorete s rmn gravid sau dac rmne gravid.
Alptarea
Nu se cunoate dac lixisenatida se excret n laptele uman. Lixisenatida nu trebuie
utilizat n timpul alptrii.
Fertilitatea
Studiile la animale nu indic efecte duntoare directe asupra fertilitii.

9. Pacieni cu insuficien hepatic - La pacienii cu insuficien hepatic nu este


necesar ajustarea dozajului LIXISENATIDA, deoarece lixisenatida este eliminat n
principal pe cale renal; nu se anticipeaz ca afectarea funciei hepatice s
influeneze farmacocinetica lixisenatidei.
10. Copii i adolesceni - Nu exist experien la copii i la adolesceni sub 18 ani.
11. Hipoglicemia

VI. Reacii adverse

1.Hipoglicemie

2.Tulburri gastro-intestinale

3.Reacii la nivelul locului de injectare


5.Reacii alergice

Cele mai multe dintre aceste reacii adverse raportate (cum sunt reaciile anafilactice,
angioedemul i urticaria)au fost uoare n severitate.

6.Frecvena cardiac
A fost observat o cretere tranzitorie a frecvenei cardiace dup administrarea a 20
g lixisenatid. La pacienii tratai cu lixisenatid au fost raportate aritmii cardiace, n
special tahicardie ipalpitaii.

Supradozaj
n caz de supradozaj, trebuie iniiat un tratament de susinere adecvat, n funcie de
semnele i simptomele clinice ale pacientului (cretere a
incidenei tulburrilor gastro-intestinale), iar doza de lixisenatid trebuie redus la
doza prescris.
VII. Intreruperea tratamentului: decizia de intrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului va fi luat n functie de indicaii i contraindicaii de ctre specialistul
diabetolog, la fiecare caz n parte.

VIII. Prescriptori: Iniierea se face de ctre medicii diabetologi, ali medici specialiti
cu competena n diabet iar continuarea se poate face i de ctre medicii desemnati
conform prevederilor legale in vigoare, n dozele i pe durata recomandat n
scrisoarea medical.
DCI: SAPROPTERINUM

Criterii de includere:
- Pacieni aduli, adolesceni i copii cu vrsta de 4 ani sau peste, cu diagnostic
de hiperfenilalaninemiei (HFA) cu fenilcetonurie (FCU), care au fost identificai c
rspund la un astfel de tratament.
- Pacieni aduli, adolescent i copii de toate vrstele cu diagnostic de
hiperfenilalaninemiei (HFA) cu deficit de tetrahidrobiopterin (BH4) care au fost
identificai c rspund la un astfel de tratament.

TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de


tratament)

n timpul administrrii sapropterinei, este necesar monitorizarea activ a


ingestiei de fenilalanin din diet, precum i a ingestiei totale de proteine, pentru a
asigura un control adecvat al concentraiei plasmatice de fenilalanin i echilibrul
nutriional.
Deoarece HFA determinat fie de FCU, fie de deficitul de BH4, este o afeciune
cronic, odat ce se demonstreaz rspunsul la tratament, se recomand
administrarea ca tratament de lung durat.

FCU
Doza de iniiere a tratamentului cu sapropterina la pacienii aduli, adolesceni i
copii cu FCU este de 10 mg/kg, o dat pe zi. Doza se poate ajusta, de obicei ntre 5
i 20 mg/kg/zi, pentru a obine i menine concentraiile plasmatice adecvate de
fenilalanin, recomandate de medic.

Deficitul de BH4
Doza de iniiere a tratamentului la pacienii aduli, adolesceni i copii cu deficit
de BH4 este de 2 pn la 5 mg/kg greutate corporal, o dat pe zi. Doza poate fi
ajustat pn la 20 mg/kg i zi.

Ajustarea dozei
Doza zilnic calculat pe baza greutii corporale trebuie rotunjit pn la cel
mai apropiat multiplu de 100. De exemplu, o doz zilnic calculat de 401 mg pn
la 450 mg trebuie rotunjit descresctor la 400 mg. O doz calculat de 451 mg
pn la 499 mg trebuie rotunjit cresctor pn la 500 mg.
Este posibil s fie necesar s se mpart doza zilnic total n 2 sau 3 prize,
repartizate de-a lungul zilei, pentru a optimiza efectul terapeutic.
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-
PARACLINICI I PERIODICITATE)

Concentraiile plasmatice ale fenilalaninei trebuie determinate nainte de iniierea


tratamentului, la o sptmn dup nceperea tratamentului cu doza de iniiere
recomandat i sptmnal timp de peste o lun la fiecare ajustare a dozei.
Un rspuns satisfctor este definit ca o reducere >/= 30% a concentraiilor
plasmatice de fenilalanin sau atingerea obiectivelor terapeutice cu privire la
concentraiile plasmatice de fenilalanin definite pentru fiecare pacient n parte de
ctre medicul curant. Pacienii care nu vor atinge acest nivel de rspuns n timpul
perioadei test de o lun, trebuie considerai ca non-responsivi.
Evaluri clinice regulate (monitorizarea concentraiilor plasmatice de
fenilalanin i tirozin, a aportului nutriional i a dezvoltrii psihomotorii).

Criterii de excludere
non-responsivi
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni

Prescriptori: medicii din specialitatea hematologie din unitile sanitare nominalizate


pentru derularea subprogramului.
DCI: PIOGLITAZONUM

I. Criterii de includere n tratamentul specific:


1. n monoterapie:
- la pacienii cu DZ tip 2 i insulinorezisten important, care nu tolereaz metforminul
sau la care este contraindicat, i la care valoarea HbA1c este >/= 7%, dei msurile de
respectare a stilului de via au fost aplicate i respectate de cel puin 3 luni.
Insulinorezisten important este sugerat de:
-indice de mas corporal, n continuare IMC >/= 30 kg/mp
- circumferina abdominal, n continuare CA > 94 cm la brbai i > 80 cm la femei
- alte elemente ale sindromului metabolic.
2. n terapie oral dubl, n asociere cu:
- metformin, la pacienii cu glicemia insuficient controlat, dup cel puin 3 luni de
respectare a indicaiilor de modificare a stilului de via i de administrare a
metforminului n doza maxim tolerat (valoarea HbA1c >/= 7%)
- un derivat de sulfoniluree la pacienii care prezint intoleran la metformin sau pentru
care metforminul este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlat, dei msurile de
respectare a stilului de via i administrarea unui derivat de sulfoniluree, n doz
maxim tolerat, au fost aplicate de cel puin 3 luni. (valoarea HbA1c >/= 7%).
3. n terapie oral tripl
- la pacienii cu DZ tip 2 i insulinorezisten important la care, dup cel puin 3 luni de
respectare a indicaiilor de modificare a stilului de via i de administrare a
metforminului n asociere cu derivai de sulfoniluree, n doze maxime tolerate, valoarea
HbA1c >/= 7%.
4. Pioglitazona este, de asemenea, indicat n combinaie cu insulin, la pacienii cu DZ
tip 2 i insulinorezisten important, care nu tolereaz metforminul sau la care este
contraindicat i la care HbA1c este >/= 7%, n ciuda msurilor de modificare a stilului de
via i a administrrii unei insulinoterapii n doze adecvate, pe o perioad de minim 3
luni.

II. Doze
Pioglitazona: 15 - 30 mg/zi i, n caz de neatingere a intei dup 3 luni (HbA1c < 7%),
doza se poate crete la 45 mg/zi.
n asocierea cu insulin, doza curent de insulin poate fi pstrat dup iniierea
tratamentului cu pioglitazon. Dac pacienii raporteaz hipoglicemie, doza de insulin
trebuie sczut.
III. Criterii de evaluare a eficacitii terapeutice
1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiena terapiei trebuie evaluat la intervale regulate, de
1 - 3 luni.
2. Ori de cte ori se produc modificri ale schemei terapeutice, eficiena acestora trebuie
probat prin determinarea glicemiei a jeun i postprandiale (acolo unde este posibil, i a
HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi meninute doar dac demonstreaz un avantaj
terapeutic i sunt de folos la obinerea i meninerea echilibrului metabolic n intele
propuse. La rezultate similare (n termenii intelor terapeutice i ai calitii vieii
pacientului) vor fi meninute schemele terapeutice cu un raport cost-eficien ct mai
bun.
4. Dup atingerea i meninerea intelor terapeutice se va testa posibilitatea meninerii
acestora n condiiile reducerii dozelor: se va testa doza minim eficient.
IV. Contraindicaii
- hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni
- insuficien cardiac sau istoric de insuficien cardiac (stadiile NYHA I pn la IV)
- insuficien hepatic
- cetoacidoz diabetic
- neoplasm de vezic urinar confirmat n prezent sau antecedente de neoplasm de
vezic urinar
- hematurie macroscopic neinvestigat
-boala cardiac ischemic.
V.Precautii
Retenia hidric i insuficien cardiac .
Monitorizarea funciei hepatice .
Tulburri oculare .
Creterea greutii corporale: greutatea pacientului trebuie determinat periodic.
Anemia .
Hipoglicemia .
Tulburri osoase.
Nu se vor folosi tiazolidindione la pacienii dializai.
Comprimatele de pioglitazon conin lactoz i de aceea nu trebuie administrate la
pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz sau
sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz.
VII. ntreruperea tratamentului: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre specialistul
diabetolog, la fiecare caz n parte.
VIII. Prescriptori: Iniierea se face de ctre medicii diabetologi, ali medici specialiti cu
competena n diabet iar continuarea se poate face i de ctre medicii desemnati
conform prevederilor legale in vigoare, n dozele i pe durata recomandat n scrisoarea
medical.
DCI: SITAGLIPTINUM

I. Criterii de includere n tratamentul specific


tratamentul diabetului zaharat de tip 2:
- la pacienii cu diabet zaharat de tip 2, pentru mbuntirea controlului glicemic, n
asociere cu metformin, cnd dieta i exerciiul fizic plus metforminul doza maxim
tolerat nu realizeaz un control glicemic adecvat
- la pacienii cu diabet zaharat de tip 2, pentru mbuntirea controlului glicemic, n
asociere cu o sulfoniluree, cnd dieta i exerciiul fizic plus sulfonilureea n monoterapie
la doza maxim tolerat nu realizeaz un control glicemic adecvat i cnd metforminul
nu poate fi utilizat datorit contraindicaiilor sau intoleranei.
- la pacienii cu diabet zaharat de tip 2, pentru mbuntirea controlului glicemic, n
asociere cu o sulfoniluree i metformin, cnd dieta i exerciiul fizic plus terapia dual cu
aceste medicamente nu realizeaz un control glicemic adecvat.
- la pacienii cu diabet zaharat de tip 2, n asociere cu agoniti PPAR cnd dieta i
exerciiul fizic plus agonitii PPAR n monoterapie nu realizeaz un control glicemic
adecvat.
- la pacienii cu diabet zaharat de tip 2 sub form de terapie adugat tratamentului
cu insulin (cu sau fr metformin), cnd dieta i exerciiul fizic plus doza stabil de
insulin nu realizeaz un control glicemic adecvat.

II. Doze i mod de administrare


Doza de sitagliptin este de 100 mg, o dat pe zi. Se menine doza de metformin sau de
agonist PPARy, iar sitagliptina se administreaz concomitent. n cazul n care
sitagliptina este administrat n asociere cu o sulfoniluree sau insulin, trebuie avut n
vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul
hipoglicemiei. n cazul n care este omis o doz de sitagliptin, aceasta trebuie
administrat imediat dup ce pacientul i amintete. Nu trebuie administrat o doz
dubl n aceeai zi.
III. Monitorizarea tratamentului:
- de catre specialistul diabetolog, n functie de fiecare caz n parte, pe baza unor
parametri clinici i paraclinici;
- clinic: tolerana individual, indicii antropometrici, semne/simptome de reacie alergic,
semne/simptome de hipoglicemie,examen clinic complet;
- paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie a-jeun i postprandial n functie
de fiecare caz n parte, HbA1c la iniierea tratamentului i la 3 luni, ulterior la schimbarea
dozelor sau a schemei de tratament), parametrii funciei renale inainte de iniierea
tratamentului i periodic ulterior.
IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
1. Generale Inhibitorii DPP 4 nu trebuie utilizai la pacieni cu diabet zaharat tip 1 sau
pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
2. Hipoglicemia n cazul utilizrii n asociere cu un alt antidiabetic oral. n studiile clinice
n care s-au administrat inhibitorii DPP-4 n monoterapie i n asociere cu medicamente
care nu sunt cunoscute ca determinnd hipoglicemie(de exemplu, metformin sau
pioglitazon), frecvena apariiei hipoglicemiilor a fost similar cu cele raportate la
pacienii la care s-a administrat placebo. n cazul asocierii inhibitorilor DPP-
4(sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree.
3. Pacienii cu insuficien renal : Nu este necesar ajustarea dozei de sitagliptina la
pacienii cu insuficien renal uoar(clearance al creatininei [ClCr] > 50 ml/min). La
pacienii cu insuficien renal moderat ([ClCr] >30 pana la < 50 ml/min) doza de
sitagliptin este de 50 mg/zi. La pacienii cu insuficien renal sever ([ClCr] <30
ml/min) sau cu boal renal n stadiul terminal necesitnd hemodializ sau dializ
peritoneal doza de sitagliptina este de 25 mg/zi , tratamentul poate fi administrat
indiferent de momentul dializei.
4. Pacieni cu insuficien hepatic : Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu
insuficien hepatic uoar pn la moderat. Sitagliptina nu a fost evaluat la pacienii
cu insuficien hepatic sever.
5.Pancreatita acut : utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociat cu riscul de a dezvolta
pancreatit acut.Pacienii trebuiesc informai despre simptomul caracteristic al
pancreatitei acute :durere abdominal sever,persistent.Remisiunea pancreatitei a fost
observat dup ntreruperea administrrii de sitagliptin (cu sau far tratament de
susinere).Dac se suspecteaza pancreatita, sitagliptinul i alte medicamente potenial
suspecte ,trebuiesc ntrerupte;dac pancreatita acut este confirmat ,tratamentul cu
sitagliptin nu trebuie reluat.Se recomand pruden la pacienii cu antecedente de
pancreatit.
6. Copii i adolesceni : Inhibitorii DPP-4 nu sunt recomandai la copii i adolescenii cu
vrsta sub 18 ani datorit lipsei datelor privind sigurana i eficacitatea medicamentului.
7. Sarcina i alptarea : Nu exist date adecvate privind utilizarea inhibitorilor DPP- 4 la
femeile gravide i n cursul alaptrii.
VI. Efecte adverse:
- cefalee;
- susceptibilitate crescut pentru infecii la nivelul cilor aeriene superioare.
VII. ntreruperea tratamentului: decizia de intrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului cu gliptine va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de catre un
specialist diabetolog, la fiecare caz n parte.
VIII. Prescriptori: Iniierea se face de ctre medicii diabetologi, ali medici specialiti cu
competena n diabet iar continuarea se poate face i de ctre medicii desemnati
conform prevederilor legale in vigoare, n dozele i pe durata recomandat n scrisoarea
medical.
DCI: COMBINAII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN)

Substana activ: fiecare comprimat conine pioglitazon 15 mg (sub form de


clorhidrat) i clorhidrat de metformin 850 mg.

I. Criterii de includere n tratamentul specific:


Combinaia este indicat pentru tratamentul pacienilor cu diabet zaharat de tip 2, mai
ales al celor supraponderali, care nu pot obine un control suficient al glicemiei numai cu
doza maxim tolerat de metformin administrat pe cale oral.
II. Doze i mod de administrare
1. Doza obinuit de Combinaie este de 30 mg/zi pioglitazon plus 1700 mg/zi
clorhidrat de metformin (aceast doz se obine cu un comprimat de Combinaie 15
mg/850 mg, administrat de dou ori pe zi). nainte ca pacientului s i se administreze
Combinaia trebuie luat n considerare creterea treptat a dozei de pioglitazon
(adugat dozei optime de metformin). Dac este adecvat din punct de vedere clinic,
se poate lua n considerare trecerea direct de la monoterapia cu metformin la
Combinaie.
2. Administrarea de Combinaie n timpul mesei sau imediat dup aceea poate reduce
simptomele gastrointestinale asociate cu metformin.
III. Contraindicaii
Combinaia este contraindicat la pacienii cu:
- Hipersensibilitate la substanele active sau la oricare dintre excipieni
- Insuficien cardiac sau antecedente de insuficien cardiac (stadiile NYHA de la I la
IV)
- Boal cronic sau acut, care ar putea determina hipoxie tisular, cum ar fi insuficien
cardiac sau respiratorie, infarct miocardic recent, oc
- Insuficien hepatic
- Intoxicaie acut cu alcool, alcoolism
- Cetoacidoz diabetic sau precom diabetic
- Insuficien sau disfuncie renal (clearance-ul creatininei < 60 ml/min). - Afeciuni
acute cu potenial de deteriorare a funciei renale, cum ar fi:
- Deshidratare
- Infecie sever
- oc
- Administrare intravascular de substane de contrast cu iod
- Alptare
IV. Criterii de evaluare a eficacitii terapeutice
1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiena terapiei trebuie probat la intervale regulate de 1
- 3 luni.
2. Ori de cte ori se produc modificri ale schemei terapeutice, eficiena acestora trebuie
probat prin determinarea glicemiei a jeun i postprandial (acolo unde este posibil i a
HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi meninute doar dac demonstreaz un avantaj
terapeutic i sunt de folos la obinerea i meninerea echilibrului metabolic n intele
propuse). La rezultate similare (n termenii intelor terapeutice i ai calitii vieii
pacientului) vor fi meninute schemele terapeutice cu un raport cost-eficien ct mai
bun.
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
1. Acidoza lactic
2. Funcia renal
3. Intervenia chirurgical
4. Administrarea unei substane de contrast care conine iod
5. Retenia de lichide i insuficien cardiac
6. Monitorizarea funciei hepatice
7. Creterea n greutate
8. Hipoglicemia
9. Tulburrile oculare
10. Ovarele polichistice
11. Altele
12.Riscul de fractur trebuie avut n vedere n cazul femeilor crora li se administreaz
pioglitazon n cadrul unui tratament pe perioad ndelungat.
13.Combinatia nu trebuie utilizat n timpul sarcinii i la femeile aflate n perioada fertil
care nu folosesc metode de contracepie. Nu se cunoate dac alptarea determin
expunerea copilului mic la medicament. De aceea, combinaia nu trebuie utilizat de
ctre femeile care alpteaz.
VI. Reacii adverse
Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Combinaia comprimate; cu toate acestea,
s-a demonstrat bioechivalena Combinaiei, constnd din administrarea concomitent de
pioglitazon i metformin. Reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare
a gravitii: tulburri hematologice i limfatice (anemie), tulburri oculare, tulburri
gastro-intestinale, tulburri metabolice i de nutriie (cretere n greutate) tulburri
musculo-scheletale i ale esutului conjunctiv (artralgie) tulburri renale i ale cilor
urinare (hematurie)
VII. ntreruperea tratamentului: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre specialistul
diabetolog, la fiecare caz n parte.
VIII. Prescriptori: Iniierea se face de ctre medicii diabetologi, ali medici specialiti cu
competena n diabet iar continuarea se poate face i de ctre medicii desemnati conform
prevederilor legale in vigoare, n dozele i pe durata recomandat n scrisoarea medical.
DCI: EXENATIDUM

I. Criterii de includere n tratamentul specific:


A. Exenatida este indicat n tratamentul diabetului zaharat tip 2, n asociere cu
metformin i/sau cu derivai de sulfoniluree,la pacienii care nu au realizat control
glicemic adecvat.
1. n terapia dubl n asociere cu:
- metformina, la pacienii cu glicemia insuficient controlat, dup cel puin 3 luni de
respectare a indicaiilor de modificare a stilului de via i de administrare a
metforminului n doza maxim tolerat (valoarea HbA1c > 7%)
- un derivat de sulfoniluree la pacienii care prezint intolerana la metformin sau pentru
care metformina este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlat dei msurile de
respectare a stilului de via i administrarea unui derivat de sulfoniluree, n doza
maxim tolerat au fost aplicate de cel puin 3 luni. (valoarea HbA1c > 7%).
2. n terapia tripl
- la pacieni cu DZ tip 2 la care, dup cel puin 3 luni de respectare a indicaiilor de
modificare a stilului de via i de administrare a metforminului n asociere cu derivai de
sulfoniluree, n doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%.
B. Exenatida este indicat n tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant
la insulin bazal, cu sau fr metformin i/ sau pioglitazon la adulii la care nu s-a
obinut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.
II. Doze i mod de administrare
Tratamentul cu EXENATIDA poate fi iniiat cu 5 g exenatid per doz, administrate de
dou ori pe zi , n continuare BID, timp de cel puin o lun, pentru a mbunti
tolerabilitatea sau, in functie de profilul pacientului, medicul poate opta pentru forma cu
eliberare prelungita de 2 mg cu administrare saptamanala. Ulterior, doza de exenatid
poate fi crescut la 10 g BID pentru a mbunti i mai mult controlul glicemic.
Dozele mai mari de 10 g BID nu sunt recomandate.
EXENATIDA se poate administra oricnd n perioada de 60 minute dinaintea mesei de
diminea i de sear (sau a celor dou mese principale ale zilei, separate printr-un
interval de aproximativ 6 ore sau mai mult).
EXENATIDA nu trebuie administrat dup mese. Dac o injecie a fost omis,
tratamentul trebuie continuat cu urmtoarea doz programat.
Exista si varianta cu administare saptamnal / eliberare prelungit a 2mg de exenatid.
Administrarea se face n aceeasi zi din saptaman.
Fiecare doz trebuie administrat ca injecie subcutanat n coaps, abdomen sau
partea superioar a braului.
III. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice
1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiena terapiei trebuie probat la intervale regulate de 1-
3 luni.
2. Ori de cte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficiena acestora trebuie
probat prin determinarea glicemiei a-jeun i postprandial (acolo unde este posibil i a
HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi meninute doar dac demonstreaz un avantaj
terapeutic i sunt de folos la obinerea i meninerea echilibrului metabolic n intele
propuse). La rezultate similare (n termenii intelor terapeutice i ai calitaii vieii
pacientului) vor fi meninute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiena ct mai
bun.
IV. Contraindicaii
1. Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.
2. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienii cu diabet zaharat tip 1 sau n tratamentul
cetoacidozei diabetice.
V. Precauii
1. La pacienii cu insuficien renal uoar (clearance al creatininei 50-80 ml/min), nu
este necesar ajustarea dozajului EXENATIDA. La pacienii cu insuficien renal
moderat (clearance al creatininei: 30-50 ml/min), creterea dozei de la 5 gla 10 g
trebuie aplicat conservator. EXENATIDA nu este recomandat la pacienii cu nefropatii
n stadiu terminal sau cu
insuficien renal sever (clearance al creatininei < 30 ml/min)
2. Pacieni cu insuficien hepatic - La pacienii cu insuficien hepatic nu este
necesar ajustarea dozajului EXENATIDA
3. Copii i adolesceni - Nu exist experien la copii i la adolesceni sub 18 ani.
4. Nu exist date adecvate rezultate din utilizarea EXENATIDA la femeile gravide
5. Hipoglicemia - Atunci cnd se adaug exenatida la terapia existent cu metformin,
poate fi continuat administrarea dozei curente de metformin, deoarece nu se
anticipeaz risc crescut de hipoglicemie, n comparaie cu administrarea metforminei n
monoterapie. Atunci cnd exenatida se adaug la terapia cu sulfoniluree, trebuie luat
n considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.
6. Doza de EXENATIDA nu necesit ajustri de la o zi la alta n funcie de glicemia auto-
monitorizat. Cu toate acestea,auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesar,
pentru ajustarea dozei sulfonilureelor.
7. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienii cu diabet zaharat tip 2 care necesit
insulinoterapie din cauza insuficienei celulelor beta.
8. Injectarea intravenoas sau intramuscular a EXENATIDA nu este recomandat.
VI. Reacii adverse
Tulburari gastro-intestinale. Reacia advers cea mai frecvent raportat a fost greaa.
Odat cu continuarea tratamentului ,frecvena i severitatea tulburarilor gastrointestinale
au sczut la majoritatea pacienilor.
Reaciile la locul injectrii. De regul, aceste reacii au fost de uoare i nu au dus la
ntreruperea administrrii EXENATIDEI
VII. ntreruperea tratamentului: decizia de intrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului va fi luat n functie de indicaii i contraindicaii de ctre specialistul
diabetolog, la fiecare caz n parte.
VIII. Prescriptori: Iniierea se face de ctre medicii diabetologi, ali medici specialiti cu
competena n diabet iar continuarea se poate face i de ctre medicii desemnati conform
prevederilor legale in vigoare, n dozele i pe durata recomandat n scrisoarea medical.
DCI: ROMIPLOSTINUM

I. CRITERII DE INCLUDERE

- Romiplostim este considerat tratament de linia a doua la pacienii aduli cu purpur trombocitopenic imun
(idiopatic) cronic (PTI), care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline)

II.CRITERII DE EXCLUDERE

- Insuficiena hepatic
- Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.

III.TRATAMENT

- Doze:
o Romiplostim poate fi administrat o dat pe sptmn ca injecie subcutanat.
o Doza iniial de romiplostim este de 1 g/kg, n funcie de greutatea corporal actual a pacientului.
o Calcularea dozei

Doza iniial sau Greutatea* n kg x Doza exprimat n g/kg =


dozele ulterioare: Doza individual a pacientului n exprimat g

Volumul care Doza n g x 1 ml / 500 g = Cantitatea n ml ce


trebuie trebuie injectat
administrat:
Exemplu: Pacient de 75 kg cruia i se iniiaz tratamentul
cu 1 g/kg de romiplostim.
Doza individual a pacientului = 75 kg x 1 g/kg
= 75 g
Cantitatea corespunztoare de Nplate care
trebuie injectat = 75 g x 1 ml / 500 g = 0,15
ml

* La iniierea tratamentului cnd se calculeaz doza de romiplostim


trebuie folosit ntotdeauna greutatea corporal actual. Ajustrile
ulterioare se bazeaz numai pe
modificrile numrului de trombocite i se fac cu creteri de cte 1
g/kg (vezi tabelul de mai jos).

- Ajustarea dozelor:
- Doza sptmnal de romiplostim trebuie s fie crescut cu cte 1 g/kg, pn cnd pacientul atinge un numr de
trombocite 50 x 109/l.

- Numrul de trombocite trebuie evaluat sptmnal, pn la atingerea unui numr stabil de trombocite ( 50 x 109/l timp
de cel puin 4 sptmni fr ajustarea dozelor). n continuare, numrul de trombocite trebuie evaluat n fiecare lun.

- Doza maxim sptmnal de 10 g/kg nu trebuie depait.

- Ajustai doza dup cum urmeaz:

Numrul Aciune
trombocitelor
(x 109/l)

< 50 Se crete doza sptmnal cu 1 g/kg

> 150 timp de 2 Se reduce doza sptmnal cu 1 g/kg


sptmni
consecutive

> 250 Nu se administreaz doza, se continu msurarea


sptmnal a numrului trombocitelor
Dup ce numrul trombocitelor a sczut la < 150 x
109/l, tratamentul se reia cu o doz sptmnal
redus cu 1 g/kg

- Ca urmare a variabilitii interindividuale a rspunsului plachetar, la unii pacieni numrul de trombocite poate scdea
brusc sub 50 x 109/l dup scderea dozei sau ntreruperea tratamentului. n aceste cazuri, dac este indicat clinic, pot fi
luate n considerare valori limit mai mari ale numrului de trombocite pentru scderea dozei (200 x 109/l) i ntreruperea
tratamentului (400 x 109/l), conform raionamentului clinic.

CRITERII DE INTRERUPERE A TRATAMENTULUI:

- pierderea rspunsului dup tratament administrat n intervalul de doze recomandate (dup patru sptmni de
tratament cu doza maxim sptmnal de 10 g/kg romiplostim, dac numrul trombocitelor nu crete la o valoare
suficient pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic).
- eecul meninerii rspunsului plachetar cu tratament administrat n intervalul de doze recomandate
- semne clinice i biologice de insuficien hepatic
- Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni
- necompliana pacientului
I. PRESCRIPTORI:

- medicii din specialitatea hematologie (din unitile sanitare nominalizate pentru derularea subprogramului)
DCI ELTROMBOPAG

l. Indicaia terapeutic
1. Eltrombopag este indicat pentru tratamentul adulilor cu purpur trombocitopenic
imun (idiopatic) (PTI) cronic splenectomizai care sunt refractari la alte tratamente
(de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline).
2. Eltrombopag poate fi luat n considerare n tratamentul de linia a doua a adulilor
nesplenectomizai pentru care tratamentul chirurgical este contraindicat.

ll. Criterii de includere n tratament


1. pacienti aduli cu purpur trombocitopenic imun (idiopatic) (PTI) cronic
splenectomizai care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi,
imunoglobuline).
2. tratamentul de linia a doua a adulilor nesplenectomizai pentru care tratamentul
chirurgical este contraindicat.

lll. Criterii de excludere


- hipersensibilitatela eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale
acestui medicament.
lV. Tratament
Doze:
- Dozele de eltrombopag trebuie individualizate n funcie de numrul de
trombocite ale pacientului.
- Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie s fie de normalizare a numrului
de trombocite.
- Se recomand utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge i
menine un numr de trombocite 50000/l. Ajustrile dozei se fac n funcie de
rspunsul trombocitar.
- doza uzual iniial la persoane cu PTI este de un comprimat de 50 mg
Revolade pe zi. Daca pacientul provine din Asia de Est (pacieni chinezi,
japonezi, taiwanezi, tailandezi sau coreeni) poate fi necesar s nceperea
tratamentului cu o doz mai mic, de 25 mg.
- Administrare:
- Se nghite comprimatul ntreg, cu ap
- cu 4 ore nainte de a lua ELTROMBOPAG i timp de 2 ore dup ce se
administreaza
Revolade, nu se consum nimic din urmtoarele:
a) produse lactate, precum brnz, unt, iaurt sau ngheat
b) lapte sau cocteiluri de lapte, buturi ce conin lapte, iaurt sau fric
c) antiacide, care sunt un tip de medicamente pentru indigestie i arsuri
la stomac
d) unele suplimente cu minerale i vitamine, care includ fier, calciu,
magneziu, aluminiu,seleniu i zinc ; dac se consum, medicamentul
nu se va absorbi n mod adecvat n organismul pacientului.
- Administrarea medicamentul se va face imediat ce s-a amestecat pulberea
cu ap. Dac nu se va administra n maximum 30 minute, va trebui preparat o
nou doz.
- Ajustarea dozelor:
- Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie cretere, fie reducere, este de
25 mg o dat pe zi.
- Trebuie s se atepte cel puin 2 sptmni pentru a observa efectul oricrei
ajustri a dozei asupra rspunsului trombocitar al pacientului, nainte de a lua n
considerare o alt ajustare a dozei.
Asociere: Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru PTI. Doza
medicamentelor pentru PTI administrate concomitent trebuie modificat, conform
necesitilor medicale, pentru a evita creterile excesive ale numrului de trombocite n
timpul tratamentului cu eltrombopag.
V. Monitorizarea tratamentului:
naintea iniierii tratamentului
- control oftalmologic pentru cataract
- hemoleucograma completa (inclusiv numrul de trombocite, frotiu din snge
periferic)
- examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubina)
- la pacienii nesplectomizai, trebuie inclus o evaluare privind splenectomia.
Periodic
- control oftalmologic pentru cataract
- hemoleucograma completa (inclusiv numrul de trombocite si frotiu din sange
periferic) repetata la anumite intervale de timp.
- examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubina), feritina
(sideremie si CTLF),
- in caz de asociere interferon cu ELTROMBOPAG se va monitoriza apariia
oricror semne de sngerare la nivelul stomacului sau intestinelor dup oprirea
tratamentului cu ELTROMBOPAG.
- monitorizarea cardiac.
- Cnd se trece de la comprimate la pulbere pentru suspensie oral, numrul
trombocitelor trebuie monitorizat sptmnal, timp de 2 sptmni

Vl. Criterii pentru ntreruperea tratamentului cu Eltrombopag

- dac numrul de trombocite nu crete pn la un nivel suficient pentru a preveni


sngerarea important clinic dup patru sptmni de tratament cu o doz de
eltrombopag 75 mg o dat pe zi.
- Se vor efectua analize de laborator pentru testarea funciei ficatului, nainte de a
ncepe tratamentul cu ELTROMBOPAG i la anumite intervale n timpul
tratamentului. Se poate ntrerupe administrarea ELTROMBOPAG n cazul n care
cantitatea acestor substane crete prea mult sau dac apar alte semne de leziune a
ficatului.

Vll. Prescriptori
Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniiat i monitorizat de ctre un medic hematolog
(din unitile sanitare nominalizate pentru derularea subprogramului).
DCI: FOLLITROPINUM ALFA

I. Definiia afeciunii:
Infertilitate: absena concepiei dup un an de raporturi sexuale neprotejate.
Aceast limit se bazeaz pe constatarea faptului c rata fecunditii lunare n
populaia general este de 15 - 20%, iar n decursul unui an se ateapt ca 86 - 94%
dintre cupluri s obin o sarcin.

INDICAII ALE ADMINISTRRII DE GONADOTROPI N FUNCIE


DE CLASIFICAREA DISFUNCIILOR OVULATORII (OMS)

OMS Grup I: Disfuncii hipotalamo-hipofizare, amenoree, fr producie de


estrogeni endogeni.
Nivel de prolactin normal.
Nivel FSH sczut, nivel LH sczut (hipogonadism hiopogonadotrop)
Indicaie terapeutic: administrarea de prima intenie de FSH i LH
OMS Grup II: Disfuncii hipotalamo-hipofizare, disfuncii ale ciclului
menstrual, deficiene ale fazei luteale. Producie endogen de estrogeni adecvat.
Nivel de prolactin normal. Nivele de FSH normal sau sczut.
Indicaie terapeutic: Administrarea de FSH este indicat dac nu rspund la
maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat.

II. Stadializarea afeciunii:


Afeciune cronic

Indicaiile tratamentului:
1. Disfuncii ovulatorii:
- Oligoovulaia (ovulaii rare, neregulate)
- Anovulaia (ovulaie absent, inclusiv boala ovarului polichistic)
- Deficiene ale fazei luteale
2. Infertilitate de cauz neexplicat
3. Stimularea dezvoltrii foliculare la femei cu deficit sever de FSH i LH.
Administrarea concomitent de FSH i LH, tratament de prima intenie.

III. Criterii de includere (vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)


- Vrsta: minim 18 ani
- Sex: feminin i masculin
Parametri clinico-paraclinici:
- Absena afeciunilor care contraindic sarcina
- Absena infeciilor genitale acute n momentul nceperii tratamentului
- Frotiu PapaNicolau - normal
- Culturi sterile din col i sperma partenerului
- Uter i cel puin o tromp permeabile
- FSH bazal < 10 ml/ml
- Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili

IV. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)

Femei care nu au ovulaie i au cicluri menstruale neregulate sau nu au


menstruaie deloc
Follitropinum alfa se administreaz zilnic. Dac exist ciclu menstrual,
tratamentul trebuie s nceap n primele 7 zile ale ciclului.
Un protocol obinuit ncepe cu 75 - 150 UI FSH n fiecare zi. Aceste doze pot fi
crescute cu 37,5 - 75 UI la 7 sau, mai bine, la 14 zile, dac este necesar, pentru a
obine un rspuns adecvat, dar nu excesiv. Doza maxim zilnic nu trebuie s
depeasc 225 UI FSH. Dac nu se va observa un rspuns dup 4 sptmni de
tratament, acest ciclu trebuie abandonat. Pentru ciclul urmtor, se va prescrie un
tratament cu doze iniiale mai mari dect n ciclul abandonat.
Cnd a fost obinut un rspuns optim, se administreaz o singur injecie cu alt
medicament (hCG) la 24 - 48 ore dup ultima injecie cu folitopinum alfa. Se
recomand contact sexual n ziua respectiv i n ziua urmtoare administrrii de
hCG.
Dac se obine un rspuns excesiv, se ntrerupe tratamentul i nu se mai
administreaz hCG.
Pentru ciclul urmtor se va prescrie o doz mai mic dect n ciclul anterior.

Femei care nu au ovulaie, nu au menstruaie deloc i au fost diagnosticate cu


deficit de FSH/LH
Follitropinum alfa se administreaz zilnic simultan cu lutropina alfa injectabil.
Un protocol comun de administrare ncepe cu 75 - 150 UI lutropina alfa mpreun
cu 75 UI de lutropina alfa.
n funcie de rspunsul individual, se poate crete doza de Folitropinum alfa cu
37,5 - 75 UI la un interval de 7 - 14 zile.
Dac nu se observ un rspuns ovarian, ciclul trebuie abandonat. Pentru ciclul
urmtor, se poate prescrie un tratament care s nceap cu o doz mai mare de
follitropinum alfa dect n ciclul abandonat.
Cnd rspunsul optim a fost obinut, trebuie administrat o singur injecie de
hCG la 24 - 48 ore dup ultima injecie de follitropinum alfa i lutropina alfa.
Pacienta trebuie s aib contact sexual n ziua respectiv i n ziua urmtoare
administrrii de hCG.
Dac se obine un rspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit i hCG nu se va mai
administra.
Tratamentul poate rencepe n ciclul urmtor la o doz de FSH mai mic dect n
cel precedent.

Brbai infertili cu deficite hormonale


Folitropinum alfa se prescrie, de obicei, n doze de 150 UI de 3 ori pe sptmn
n combinaie cu hCG timp de minimum 4 luni. Dac nu rspund la tratament dup
aceast perioad, tratamentul poate continua cel puin 18 luni.

SCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA FEMEI:

1. Administrare de FSH 75 - 150 UI n zilele: 3, 4, 5, 6, 7 ale ciclului


2. Monitorizare: ecografie transvaginal n ziua 7 a ciclului (endometru
trilaminar 8 mm, foliculul dominant ~ 14 mm)
n cazul unui rspuns prezent:
3. Se menine doza de 75 - 150 UI FSH n zilele 8, 9 ale ciclului
4. Monitorizare: ecografie transvaginal n ziua 9 a ciclului (endometru
trilaminar 11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm)
5. Administrare hCG 5000 - 10000 UI n ziua a 10 a ciclului
n cazul unui rspuns absent:
Se crete doza de FSH cu 37,5 - 75 UI n zilele 8, 9, 10 ale ciclului
n cazul unui rspuns prezent:
Monitorizare: ecografie transvaginal n ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar
11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm)
Administrare hCG 5000 - 10000 UI n ziua a 11 a ciclului
n cazul unui rspuns absent:
Se crete doza de FSH cu 37,5 - 75 UI n zilele 11, 12, 13 ale ciclului
n cazul unui rspuns prezent:
Monitorizare: ecografie transvaginal n ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar
11 mm, foliculul dominant aproximativ 17 mm)
Administrare hCG 5000 - 10000 UI n ziua a 15 a ciclului
n cazul unui rspuns absent:
Poate fi acceptat extinderea duratei de tratament n orice ciclu pn la 4
sptmni.
Dac nu s-a obinut un rspuns optim, tratamentul poate fi ntrerupt.
Tratamentul trebuie renceput n ciclul urmtor cu o doz mai mare de FSH.

n cazul obinerii unui rspuns excesiv:


Tratamentul trebuie oprit, ne se mai administreaz hCG.
Tratamentul trebuie renceput n ciclul urmtor la o doz de FSH mai mic dect
cel anterior.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i


periodicitate)
Parametrii clinici:
Evaluarea cuplului:
a. Anamnez ambilor parteneri:
1. Vrst, greutate, stare civil, durata infertilitii, metode de contracepie
utilizate i durat de timp, stil de via (fumat, consum de alcool, medicamente,
droguri, cure de slbire), obiceiuri alimentare, condiie fizic, animale de cas,
riscuri legate de profesie, expunere la radiaii sau toxice, traume, stres.
2. Antecedente medicale familiale: afeciuni genetice, afeciuni maligne.
3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare i evoluia lor (antecedente
obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecii
pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile
ciclului menstrual, aspecte ale vieii sexuale (disfuncii sexuale: dispareunie,
vaginism), factori cervicali: secreie de mucus, conizaie, elecrocauterizare), factori
endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere
sexual, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testicular,
varicocel, boli infecioase i vaccinri.
4. Anamnez specific partenerului masculin: ocupaia (sedentarism, iradiere,
mediu toxic), infecii (orhite, epididimite, tuberculoz, boli venerice), consum de
medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotin),
funcia sexual (frecvena coitului, erecie/ejaculare)
b. Depistarea factorilor de risc care reduc ansele de succes ale tratamentului
c. Depistarea apariiei situaiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite
scheme de tratament

Parametrii paraclinici:
1. Investigaii paraclinice ce trebuiesc efectuate naintea nceperii tratamentului:
INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ

A. Investigaii generale:
Examen clinic general: nlime, greutate, palpare sni, palpare abdomen,
examenul pelvisului
Hemoleucogram
Grupa sanguin
Screening pentru Hepatita B i HIV
Frotiu cervico-vaginal
Mamografie dup vrsta de 35 - 40 ani
Testarea imunitii la rubeol, eventual varicel
Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol n ziua a 3-a a ciclului
Monitorizarea ovulaiei
Ecografie genital

B. Investigaii suplimentare n funcie de patologia individual:


Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B
Testri: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria
Histerosalpingografia
Laparascopie
Investigaii imunologice
Investigaii genetice
Biopsie de endometru n ziua 21 a ciclului
Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici n snge sau secreie vaginal

INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN

MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI:

A. Ecografie transvaginal
Periodicitate: n ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului
Se recomand monitorizare ecografic zilnic la un diametru al foliculului > 14
mm.
Cnd foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se
administreaz hCG sau r- hCG, pentru declanarea ovulaiei
Se recomand raport sexual la 24 i 48 ore dup administrarea de hCG

* Ecografia transvaginal este suficient pentru luarea deciziilor legate de


schemele de tratament n 88% din cazuri
Se urmrete ecografic:
a. evaluarea dezvoltrii endometrului (se estimeaz o grosime minim de 8 mm
la momentul ovulaiei)
b. evaluarea numrului i mrimii foliculilor ovarieni

2. Analize hormonale:
- Dozare de Estradiol n ziua 2, 7 i 14: se estimeaz 150 - 200 pg/ml pentru un
folicul evolutiv
- Dozare de Progesteron n ziua 21 - 23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650 - 3300
pmol/l)
Analize hormonale suplimentare:
- Determinarea pick-ului LH de seric/urinar n ziua 8 - 9 (dac LH > 10 UI/I
ansa de succes este redus)
- Temperatura bazal

EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE


OVARIAN:
Estradiolul plasmatic
normal > 1100 pmol/l (250 - 300 pg/ml)
dac > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) exist risc de hiperstimulare
Prezena mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm
diametru.

SCDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE


OVARIAN:
- reducerea dozei de FSH
- amnarea administrrii de hCG (coasting)
- anularea ciclului nainte de administrarea de hCG, dac exist peste 3 foliculi
cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13
mm, sau dac nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomand nlocuirea
hCG cu Progesteron pentru susinerea luteal)
- se poate face reducie folicular

EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE


HIPERSTIMULARE OVARIAN:
Debut: imediat postovulator
Forma uoar:
- discomfort abdominal
- cretere n greutate
- distensie abdominal uoar
- ovare de 5 - 8 cm diametru
Conduita terapeutic:
- tratament conservator, simptomatic, ambulator
- hidratare, msurarea greutii i urmrirea diurezei
- evitarea eforturilor i a raportului sexual
- administrare de analgetice orale
Forma medie:
- grea, vom, durere abdominal
- dispnee
- distensie abdominal, ascit moderat
- ovare < 12 cm diametru
Conduita terapeutic:
- tratament conservator, simptomatic, ambulator
- hidratare, msurarea greutii i urmrirea diurezei
- evitarea eforturilor i a raportului sexual
- administrare de analgetice orale
Forma sever:
- ascit, hidrotorax, distensie abdominal marcat
- hemoconcentraie, hipovolemie, oligurie
- insuficien renal, tromboembolism, ruptur ovarian
Conduita terapeutic:
- spitalizare, monitorizare clinic i paraclinic
- reechilibrare hidroelectrolitic
- administrare de albumin i heparin
- pruden deosebit n administrarea de diuretice
- paracentez, toracocentez

3. Criterii de eficien a tratamentului (criterii de maturare folicular):


Foliculul dominant > 17 mm sau 2 - 3 foliculi > 15 mm
Estradiol > 150 pg/ml/folicul

4. Factori de risc:
- vrsta tnr
- masa corporal redus
- sindromul ovarelor polichistice
- valoare mare sau rapid cresctoare a estradiolului > 2500 pg/ml
- dezvoltarea a numeroi foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm
- antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovarian
VI. Criterii de excludere din tratament:

1. Reacii adverse:
Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipieni
Sindrom de Hiperstimulare Ovarian

2. Co-morbiditi:
- carcinom ovarian, uterin sau mamar
- tumori ale hipotalamusului i hipofizei
- creterea dimensiunilor ovarului sau apariia chisturilor nedatorat bolii
ovariene polichistice
- hemoragii n sfera genital de etiologie necunoscut
- malformaii incompatibile cu sarcina ale organelor sexuale sau fibroame uterine
incompatibile cu sarcina
- insuficien primar ovarian

3. Sarcina i alptarea

4. Menopauza

VII. Reluare tratament (condiii) - doar pentru afeciunile n care exist


prescriere pe o durat de timp limitat
n cazul lipsei de rspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui rspuns
excesiv sau a ntreruperii tratamentului de ctre medicul specialist n cazul apariiei
unei reacii adverse, tratamentul cu follitropinum alfa este reluat la urmtorul ciclu
de tratament.
Numrul de cicluri de tratament este stabilit de ctre medicul specialist n funcie
de rspunsul individual al pacientei.

VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetric - ginecologie i endocrinologie.


DCI: GANIRELIXUM

I. Definiia afeciunii
Infertilitate: absena concepiei dup un an de raporturi sexuale neprotejate.
Aceast limit se bazeaz pe constatarea faptului c rata fecunditii lunare n
populaia general este de 15 - 20%, iar n decursul unui an se ateapt ca 86 - 94%
dintre cupluri s obin o sarcin.

II. Tip de tratament


Inseminare Intrauterin cu Stimulare Ovarian

III. Criterii de includere (vrst, sex, parametri clinico-paraclinici etc.)


Condiia esenial - integritate anatomic i funcional a trompelor uterine.
Ganirelixum se folosete mpreun cu FSH - hormon foliculostimulant
uman recombinant pentru prevenirea descrcrilor premature de hormon
luteinizant (LH) la femeile la care se efectueaz stimulare ovarian.
Infertilitate neexplicat
Infertilitate datorat ostilitii cervicale
Endometrioza uoar
Infertilitate datorat anticorpilor antispermatici

IV. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)


Ganirelixum este folosit pentru a preveni vrful secretor (descrcarea prematur
de LH) la pacientele la care se efectueaz stimularea ovarian. Stimularea
ovarian cu FSH poate ncepe n ziua a 2-a sau a 3-a a ciclului. Ganirelixum
(0.25 mg) se injecteaz subcutanat o dat pe zi, ncepnd cu ziua a 6-a a
administrrii de FSH.
nceperea administrrii de ganirelixum poate fi amnat n absena maturrii
foliculare, totui experiena clinic se bazeaz pe nceperea tratamentului cu
ganirelixum n ziua a 6-a administrrii de FSH. Ganirelixum i FSH trebuie
administrate aproximativ n acelai timp. Cu toate acestea, produsele nu trebuie
amestecate i folosite locuri diferite de injectare.
Ajustrile dozei de FSH trebuie s se fac pe baza numrului i mrimii de
foliculi n curs de maturare, i nu bazat pe valorile estradiolului circulant.
Tratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat pn n ziua n care sunt
prezeni suficieni foliculi de mrime adecvat. Maturarea folicular final poate fi
indus prin administrare de gonadotropin corionic uman. Din cauza timpului de
njumtire a produsului ganirelixum, intervalul dintre 2 injecii precum i
intervalul ntre ultima injecie i injecia de hCG nu trebuie s depeasc 30 de
ore, astfel poate aprea o descrcare prematur de LH. Prin urmare, atunci cnd se
injecteaz ganirelixum dimineaa, tratamentul trebuie continuat de-a lungul
perioadei cu gonadotropin, inclusiv n ziua declanrii ovulaiei. Cnd se
injecteaz ganirelixum dup mas, ultima injecie trebuie administrat n dup
amiaza anterioar zilei declanrii ovulaiei.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i


periodicitate)
Recomandm o doz de 5 fiole/lun, cu posibilitatea compensrii a 3 cicluri
lunare
Tratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat pn n ziua n care sunt
prezeni suficieni foliculi de mrime adecvat. Maturarea folicular final poate fi
indus prin administrare de gonadotropin corionic uman.

VI. Criterii de excludere din tratament:


Hipersensibilitate la substana activ.
Tumori de ovar
Hemoragii vaginale nediagnosticate
Insuficien ovarian primar
Chisturi ovariene sau ovare mrite, fr legtur cu boala ovarelor polichistice
Malformaii ale organelor genitale incompatibile cu sarcina
Fibroame uterine incompatibile cu sarcina
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni
Hipersensibilitate de hormonul GnRH
Insuficiena moderat sau sever a funciei hepatice
Sarcin sau alptare.

- Co-morbiditi:
Reacii adverse:
Ganirelixum poate provoca o reacie cutanat local la locul injectrii (n
principal eritem, cu sau fr edem).
n studii clinice, la o ora dup injectare, incidena a cel puin o reacie local
cutanat, moderat sau sever, pe ciclu de tratament, a fost de 12% la pacientele
tratate cu ganirelixum i 25% la pacientele tratate cu un agonist de GnRH
administrat subcutanat. Reaciile locale dispar n general n 4 ore dup
administrare. Starea de ru a fost raportat la 0.3% din pacieni.

Profil Non-responder:
Vrsta > 40 ani
Istoric de rspuns ovarian slab anterior
Istoric de chirurgie ovarian
AFC redus, volum ovarian redus
Estradiol sczut E2 sub 50 pg/mol
Nivel nalt de FSH n ziua a 3-a cm (peste 20 IU/L)
Nivel sczut de inhibin B (sub 45 PG/MI)
Nivel sczut de AMH - anticorpi antimulerieni (0.2 - 0.5 ng/ml)
Non-compliant:
Nu este cazul.

VII. Reluare tratament (condiii) - doar pentru afeciunile n care exist


prescriere pe o durat de timp limitat
4 cicluri de tratament

VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetric - ginecologie cu competen n tratamentul


infertilitii.
DCI: LEVONORGESTRELUM

I. Definiia afeciunii
Indicaii: menoragie idiopatic

II. Stadializarea afeciunii


Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24h este recomandat n cazul n
care cavitatea uterin nu este deformat, astfel nct inseria sistemului intrauterin s se
fac n condiii optime iar posibilitatea expulziei sistemului s fie diminuat la minimum.

III. Criterii de includere (vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)


Femei cu menoragie idiopatic: femei care prezint sngerri menstruale funcionale
care depesc 80 de ml cantitativ i 7 zile ca durat.

IV. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)


Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24h necesit o singur administrare
la 5 ani. Acesta elibereaz n mod constant din rezervorul de pe braul vertical al
sistemului intrauterin 20 micrograme de levonorgestrelum, care asigur timp de cinci ani
efectul terapeutic antimenoragie.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i periodicitate)


Menoragia se poate monitoriza prin numrul de tampoane utilizate (un tampon normal
reine 5 ml snge) i prin nivelurile hemoglobinei serice la intervale de 3 - 4 luni.

VI. Criterii de excludere din tratament:


- Reacii adverse:
Reaciile adverse sunt mai dese n timpul primei luni de la inserare i se rresc cu
timpul. Reaciile adverse cel mai frecvent raportate sunt tulburrile menstruale.
Urmtoarele reacii adverse raportate n ordinea frecvenei au fost: cefalee (rar
migren), dureri n etajul abdominal inferior, dureri de spate, afectri cutanate (de
exemplu, acnee, rash i prurit), secreii vaginale, dureri ale snilor, vaginite, depresii sau
alte modificri ale dispoziiei, grea i edeme. Ocazional s-au raportat alte reacii
adverse: cretere n greutate, alopecie sau seboree, hirsutism, meteorism. Reacii
adverse similare au fost raportate cnd sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20
mcg/24h a fost folosit pentru terapia de substituie hormonal n combinaie cu preparate
estrogenice.
Cele mai frecvente reacii adverse la sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20
mcg/24h constau n modificri ale sngerrii menstruale cum sunt: mici sngerri,
scurtarea sau prelungirea perioadei menstruale, sngerri neregulate, oligomenoree,
amenoree, hemoragii abundente, dureri de spate i dismenoree.
Media zilelor cu sngerri mici scade gradat de la 9 la 4 zile n timpul primelor 6 luni
de folosire. Procentajul femeilor care prezint sngerare prelungit (> 8 zile) scade de la
20% la 3% n timpul primelor 3 luni de utilizare. n studiile clinice, n timpul primului an
de utilizare, 17% dintre femei au prezentat amenoree cu durat de cel puin 3 luni.
Cnd este folosit n combinaie cu terapia de substituie hormonal cu preparate
estrogenice, pacientele aflate n perioada de instalare a menopauzei prezint sngerri
mici sau neregulate n primele luni de tratament. Sngerrile scad n intensitate
devenind minime n timpul primului an i 30 - 60% din paciente nu prezint deloc
sngerri.
n cazul eecului tratamentului contraceptiv, se poate instala o sarcin ectopic.
Afeciuni inflamatorii pelvine, care pot fi grave, pot s apar la pacientele care utilizeaz
sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20mcg/24h, dar incidena acestora este mic.
Dispozitivul sau pri din el pot perfora peretele uterin. Se pot dezvolta foliculi mrii
(chisturi ovariene funcionale), care pot fi diagnosticai la aproximativ 12% din femeile
care folosesc sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20mcg/24h.

- Co-morbiditi/Contraindicaii
Hipersensibilitate la levonorgestrelum sau la oricare dintre componenii produsului;
sarcin sau suspiciune de sarcin; afeciuni inflamatorii pelvine acute sau cronice;
infecii ale tractului genital inferior; endometrit postpartum; avort septic n ultimele 3
luni; cervicit; displazie cervical; cancer cervical sau uterin; hemoragie uterin de
etiologie nediagnosticat; anomalii uterine congenitale sau dobndite incluznd
fibroame care deformeaz cavitatea uterin; condiii asociate cu creterea sensibilitii la
infecii; afeciuni hepatice acute sau tumori hepatice.
- Non-responder
- Nu este cazul
- Non-compliant
- Vedei reacii adverse

VII. Reluare tratament (condiii) - doar pentru afeciunile n care exist


prescriere pe o durat de timp limitat (ex. Hepatita cronic viral)
Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20mcg/24h se administreaz o dat la cinci
ani. Se poate repeta inseria imediat dup extragerea celui anterior.

VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetric ginecologie.


DCI: LUTROPINA ALFA

I. Definiia afeciunii:
Infertilitate: absena concepiei dup un an de raporturi sexuale neprotejate.
Aceast limit se bazeaz pe constatarea faptului c rata fecunditii lunare n
populaia general este de 15 - 20%, iar n decursul unui an se ateapt ca 86 - 94%
dintre cupluri s obin o sarcin.
Indicaii ale stimulaiei ovariene n infertilitate:
1. Disfuncii ovulatorii:
- Oligoovulaia (ovulaii rare, neregulate)
- Anovulaia (ovulaie absent, inclusiv boala ovarului polichistic)
- Deficiene ale fazei luteale
2. Infertilitate de cauz neexplicat
3. Stimularea dezvoltrii foliculare la femei cu deficit de FSH i LH.
Administrarea concomitent de FSH i LH, tratament de prima intenie.

INDICAII DE ADMINISTRARE DE GONADOTROPI N FUNCIE DE


CLASIFICAREA DISFUNCIILOR OVULATORII (OMS)

OMS Grup I: Disfuncii hipotalamo-hipofizare, amenoree, fr producie de


estrogeni endogeni. Nivel de prolactin normal. Nivel
FSH sczut, nivel LH sczut (hipogonadism hiopogonadotrop)
Indicaie terapeutic: administrarea de prima intenie de FSH i LH
OMS Grup II: Disfuncii hipotalamo-hipofizare, disfuncii ale ciclului
menstrual, deficiene ale fazei luteale. Producie endogen de estrogeni adecvat.
Nivel de prolactin normal. Nivele de FSH normal sau sczut.
Indicaie terapeutic: Administrarea de FSH este indicat dac nu rspund la
maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat.

II. Stadializarea afeciunii:


Afeciune cronic
Indicaiile tratamentului:
Lutropina alfa, n asociere cu hormon foliculostimulant (FSH), este recomandat
pentru stimularea dezvoltrii foliculare la femei cu deficiene de LH i FSH.

III. Criterii de includere (vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)


- Vrsta: minim 18 ani
- Sex: feminin
Parametri clinico-paraclinici:
- Absena afeciunilor care contraindic sarcina
- Absena infeciilor genitale acute n momentul nceperii tratamentului
- Frotiu PapaNicolau - normal
- Culturi sterile din col i sperma partenerului
- Uter i cel puin o tromp permeabile
- FSH bazal < 10 ml/ml
- Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili

IV. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)


La femeile cu deficien de LH i FSH, obiectivul tratamentului cu lutropina alfa
n asociere cu FSH este de a dezvolta un singur folicul de Graaf matur, din care
ovulul va fi eliberat dup administrarea de gonadotropin uman corionic (hCG).
Lutropina alfa trebuie administrat sub forma unor injecii zilnice, concomitent cu
FSH. Pentru aceast indicaie, toat experiena clinic de pn acum cu lutropina
alfa a fost obinut n administrare concomitent cu folitropin alfa.
Lutropina alfa se administreaz subcutanat. Pulberea trebuie reconstituit imediat
nainte de administrare, prin dizolvare cu solvent.
Tratamentul trebuie adaptat la rspunsul individual al pacientei, prin msurarea
dimensiunilor foliculului prin ecografie i a rspunsului estrogenic. Regimul
terapeutic recomandat ncepe cu 75 UI lutropina alfa (un flacon) zilnic, mpreun
cu 75 - 150 UI FSH.
Dac se consider adecvat creterea dozei de FSH, doza trebuie ajustat
preferabil, la intervale de 7 - 14 zile, prin creteri de 37,5 - 75 UI. Este posibil
extinderea duratei stimulrii n orice ciclu de tratament pn la 5 sptmni.
Dup obinerea rspunsului optim, dup 24 - 48 ore de la ultima injecie cu
lutropina alfa i FSH trebuie administrat o injecie unic cu 5000 - 10000 UI hCG.
Se recomand ca pacienta s aib raport sexual n ziua respectiv i n ziua
urmtoare administrrii de hCG.
Deoarece lipsa substanelor cu activitate luteotrop (LH/hCG) dup ovulaie
poate duce la o insuficien prematur a corpului galben, poate fi luat n
considerare i susinerea fazei luteale.
Dac se obine un rspuns excesiv, tratamentul trebuie ntrerupt, iar hCG nu se
va administra. n ciclul urmtor, tratamentul trebuie renceput cu o doz mai mic
de FSH dect n ciclul anterior.
SCHEMA DE TRATAMENT CU LUTROPINA ALFA

1. Administrare de FSH 75 - 150 UI i 75 UI lutropina alfa n zilele: 3, 4, 5, 6, 7


ale ciclului
2. Monitorizare: ecografie transvaginal n ziua 7 a ciclului (endometru
trilaminar 8 mm, foliculul dominant ~ 14 mm)
n cazul unui rspuns prezent:
3. Se menine doza de 75 - 150 UI FSH i 75 UI lutropina alfa n zilele 8, 9 ale
ciclului
4. Monitorizare: ecografie transvaginal n ziua 9 a ciclului (endometru
trilaminar 11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm)
5. Administrare hCG 5000 - 10000 UI n ziua a 10-a a ciclului
n cazul unui rspuns absent:
Se crete doza de FSH cu 37,5 - 75 UI i se menine doza de 75 UI de lutropina
alfa n zilele 8, 9, 10 ale ciclului
n cazul unui rspuns prezent:
Monitorizare: ecografie transvaginal n ziua a 10-a a ciclului (endometru
trilaminar 11 mm, foliculul dominant aproximativ 17 mm)
Administrare hCG 5000 - 10000 UI n ziua a 11-a a ciclului
n cazul unui rspuns absent:
Se crete doza de FSH cu 37,5 - 75 UI i se menine doza de 75 UI de lutropina
alfa n zilele 11, 12, 13 ale ciclului
n cazul unui rspuns prezent:
Monitorizare: ecografie transvaginal n ziua a 14-a a ciclului (endometru
trilaminar 11 mm, foliculul dominant aproximativ 17 mm)
Administrare hCG 5000 - 10000 UI n ziua a 15-a a ciclului
n cazul unui rspuns absent:
Poate fi acceptat extinderea duratei de tratament n orice ciclu pn la 5
sptmni.
Dac nu s-a obinut un rspuns optim, tratamentul poate fi ntrerupt.
Tratamentul trebuie renceput n ciclul urmtor cu o doz mai mare de FSH.
n cazul obinerii unui rspuns excesiv:
Tratamentul trebuie oprit, ne se mai administreaz hCG.
Tratamentul trebuie renceput n ciclul urmtor la o doz de FSH mai mic dect
cel anterior.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i periodicitate)
Parametrii clinici:
Evaluarea cuplului:
a. Anamneza ambilor parteneri:
1. Vrst, greutate, stare civil, durata infertilitii, metode de contracepie
utilizate i durata de timp, stil de via (fumat, consum de alcool, medicamente,
droguri, cure de slbire), obiceiuri alimentare, condiie fizic, animale de cas,
riscuri legate de profesie, expunere la radiaii sau toxice, traume, stres.
2. Antecedente medicale familiale: afeciuni genetice, afeciuni maligne.
3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare i evoluia lor (antecedente
obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecii
pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile
ciclului menstrual, aspecte ale vieii sexuale (disfuncii sexuale: dispareunie,
vaginism), factori cervicali: secreie de mucus, conizaie, elecrocauterizare), factori
endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere
sexual, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testicular,
varicocel, boli infecioase i vaccinri.
4. Anamnez specific partenerului masculin: ocupaia (sedentarism, iradiere,
mediu toxic), infecii (orhite, epididimite, tuberculoz, boli venerice), consum de
medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazin, alcool, nicotin),
funcia sexual (frecvena coitului, erecie/ejaculare)
b. Depistarea factorilor de risc care reduc ansele de succes ale tratamentului
c. Depistarea apariiei situaiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite
scheme de tratament
Parametrii paraclinici:
1. Investigaii paraclinice ce trebuiesc efectuate naintea nceperii tratamentului:

INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ


A. Investigaii generale:
Examen clinic general: nlime, greutate, palpare sni, palpare abdomen,
examenul pelvisului
Hemoleucogram
Grupa sanguin
Screening pentru Hepatita B i HIV
Frotiu cervico-vaginal
Mamografie dup vrsta de 35 - 40 ani
Testarea imunitii la rubeol, eventual varicel
Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol n ziua a 3-a a ciclului
Monitorizarea ovulaiei
Ecografie genital
B. Investigaii suplimentare n funcie de patologia individual:
Analize hormonale: TSH, Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B
Testri: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria
Histerosalpingografia
Laparascopie
Investigaii imunologice
Investigaii genetice
Biopsie de endometru n ziua 21 a ciclului
Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici n snge sau secreie vaginal

INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN

MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI:

A. Ecografie transvaginal
Periodicitate: n ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului
Se recomand monitorizare ecografic zilnic la un diametru al foliculului > 14
mm.
Cnd foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se
administreaz hCG sau r- hCG pentru declanarea ovulaiei
Se recomand raport sexual la 24 i 48 ore dup administrarea de hCG

* Ecografia transvaginal este suficient pentru luarea deciziilor legate de


schemele de tratament n 88% din cazuri

Se urmrete ecografic:
a. evaluarea dezvoltrii endometrului (se estimeaz o grosime minim de 8 mm
la momentul ovulaiei)
b. evaluarea numrului i mrimii foliculilor ovarieni:
2. Analize hormonale:
- Dozare de Estradiol n ziua 2, 7 i 14: se estimeaz 150 - 200 pg/ml pentru un
folicul evolutiv
- Dozare de Progesteron n ziua 21 - 23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650 - 3300
pmol/l)
Analize hormonale suplimentare:
- Determinarea pick-ului LH de seric/urinar n ziua 8 - 9 (dac LH > 10 UI/I
ansa de succes este redus)
- Temperatura bazal
EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE
OVARIAN:

Estradiolul plasmatic
normal > 1100 pmol/l (250 - 300 pg/ml)
dac > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) exist risc de hiperstimulare
Prezena mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm
diametru.

SCDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE


OVARIAN:

- reducerea dozei de FSH


- amnarea administrrii de hCG (coasting)
- anularea ciclului nainte de administrarea de hCG, dac exist peste 3 foliculi
cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13
mm, sau dac nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomand nlocuirea
hCG cu Progesteron pentru susinerea luteal)
- se poate face reducie folicular

EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE


HIPERSTIMULARE OVARIAN:

Debut: imediat postovulator


Forma uoar:
- discomfort abdominal
- cretere n greutate
- distensie abdominal uoar
- ovare de 5 - 8 cm diametru
Conduita terapeutic:
- tratament conservator, simptomatic, ambulator
- hidratare, msurarea greutii i urmrirea diurezei
- evitarea eforturilor i a raportului sexual
- administrare de analgetice orale
Forma medie:
- grea, vom, durere abdominal
- dispnee
- distensie abdominal, ascit moderat
- ovare < 12 cm diametru
Conduita terapeutic:
- tratament conservator, simptomatic, ambulator
- hidratare, msurarea greutii i urmrirea diurezei
- evitarea eforturilor i a raportului sexual
- administrare de analgetice orale
Forma sever:
- ascit, hidrotorax, distensie abdominal marcat
- hemoconcentraie, hipovolemie, oligurie
- insuficien renal, tromboembolism, ruptur ovarian
Conduita terapeutic:
- spitalizare, monitorizare clinic i paraclinic
- reechilibrare hidroelectrolitic
- administrare de albumin i heparin
- pruden deosebit n administrarea de diuretice
- paracentez, toracocentez
3. Criterii de eficien a tratamentului (criterii de maturare folicular):
Foliculul dominant > 17 mm sau 2 - 3 foliculi > 15 mm
Estradiol > 150 pg/ml/folicul
4. Factori de risc:
- vrsta tnr
- masa corporal redus
- sindromul ovarelor polichistice
- valoare mare sau rapid cresctoare a estradiolului > 2500 pg/ml
- dezvoltarea a numeroi foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm
- antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovarian

VI. Criterii de excludere din tratament:


1. Reacii adverse:
Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipieni
Sindrom de Hiperstimulare Ovarian
2. Co-morbiditi:
- carcinom ovarian, uterin sau mamar
- tumori active, netratate ale hipotalamusului i hipofizei
- creterea dimensiunilor ovarului sau apariia chisturilor nedatorat bolii
ovarelor polichistice
- hemoragii n sfera genital de etiologie necunoscut
- malformaii incompatibile cu sarcina ale organelor sexuale sau fibroame uterine
incompatibile cu sarcina
3. Sarcina i alptarea
4. Menopauza
VII. Reluare tratament (condiii) - doar pentru afeciunile n care exist
prescriere pe o durat de timp limitat
n cazul lipsei de rspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui rspuns
excesiv sau a ntreruperii tratamentului de ctre medicul specialist n cazul apariiei
unei reacii adverse, tratamentul cu lutropin alfa este reluat la urmtorul ciclu de
tratament.
Numrul de cicluri de tratament este stabilit de ctre medicul specialist n funcie
de rspunsul individual al pacientei.

VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetric - ginecologie i endocrinologie.


DCI: FOLLITROPINUM BETA

I. Definiia afeciunii
Anovulaie cronic (inclusiv sindromul ovarelor polichistice)

II. Stadializarea afeciunii


Nu e cazul.

III. Criterii de includere (vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)


Disfuncii hipotalamo-pituitare OMS - 2
- Amenoree/oligomenoree
- FSH prezent/sczut
- Prolactin normal
- Ovar polichistic

IV. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)


Exist mari variaii inter i intraindividuale ale rspunsului ovarelor la
gonadotropinele exogene. Acest lucru face imposibil stabilirea unei scheme
uniforme de dozare. Stabilirea unei scheme de dozare necesit ecografie folicular
i monitorizarea concentraiilor plasmatice de estradiol.
Trebuie avut n vedere c n medie doza de FSH eliberat de ctre stilou este cu
18% mai mare comparativ cu o sering convenional, de aceea cnd se schimb de
la sering la stilou, pot fi necesare mici ajustri ale dozei pentru a preveni
administrarea unei doze prea mari.
O schem de tratament secvenial se recomand s nceap cu administrarea
zilnic de 50 IU Puregon, cel puin 7 zile, pn la 14 zile.

Recomandm 14 fiole/lun, maxim 3 cicluri lunare

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i


periodicitate)
Anovulaia cronic:
Dac nu exist nici un rspuns ovarian dup 7 zile, doza zilnic este crescut
treptat pn cnd creterea folicular i/sau concentraiile plasmatice de estradiol
indic un rspuns farmacodinamic adecvat. Este considerat optim o cretere
zilnic a concentraiilor plasmatice de estradiol de 40 - 100%. Apoi se menine
doza zilnic pn cnd se obin condiiile preovulatorii.
Condiiile preovulatorii se obin atunci cnd exist dovada ultrasonografic a
unui folicul dominant de cel puin 18 mm diametru i/sau sunt atinse concentraiile
plasmatice de estradiol de 300 - 900 picograme/ml (1000 - 3000 pmol/l).
De obicei sunt suficiente 7 - 14 zile de tratament pentru atingerea acestui stadiu.
n acest moment se ntrerupe administrarea de follitropinum beta i ovulaia poate
fi indus prin administrarea de gonadotropin corionic uman (HCG).
Doza zilnic trebuie sczut dac numrul foliculilor care rspund la tratament
este prea mare sau concentraiile plasmatice de estradiol cresc prea repede, de
exemplu mai mult dect dublarea zilnic a concentraiilor plasmatice de estradiol
timp de 2 sau 3 zile. Deoarece foliculii de peste 14 mm pot duce la sarcin,
prezena unor foliculi preovulatori multipli care depesc 14 mm semnaleaz riscul
unei sarcini multiple. n acest caz, administrarea de HCG trebuie ntrerupt, iar
sarcina trebuie evitat pentru a preveni o sarcin multipl.

VI. Criterii de excludere din tratament:


Hipersensibilitate la substana activ.
Tumori de ovar
Hemoragii vaginale nediagnosticate
Insuficien ovarian primar
Chisturi ovariene sau ovare mrite, fr legtur cu boala ovarelor polichistice
Malformaii ale organelor genitale incompatibile cu sarcina
Fibroame uterine incompatibile cu sarcina

- Co-morbiditi:
Reacii adverse:
Reacii locale la locul injectrii, cum ar fi hematom, roea, edem local,
mncrime, majoritatea fiind uoare i trectoare. S-au remarcat foarte rar, reacii
generalizate incluznd eritem, urticarie, erupie cutanat i prurit. n cazuri foarte
rare, ca i la alte gonadotrofine tratamentul poate fi asociat cu trombembolii.
3% din femei pot dezvolta OHSS.

- Profil Non-responder:
Vrsta > 40 ani
Istoric de rspuns ovarian slab anterior
Istoric de chirurgie ovarian
AFC redus, volum ovarian redus
Estradiol sczut E2 sub 50 pg/mol
Nivel nalt de FSH n ziua a 3-a cm (peste 20 IU/L)
Nivel sczut de inhibina B (sub 45 PG/MI)
Nivel sczut de AMH - anticorpi antimulerieni (0.2 - 0.5 ng/MI)

- Non-compliant:
Nu este cazul.
VII. Reluare tratament (condiii) - doar pentru afeciunile n care exist
prescriere pe o durat de timp limitat
4 cicluri de tratament

VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetric - ginecologie i endocrinologie.


DCI: CETRORELIXUM

I. Definiia afeciunii:
Infertilitate: absena concepiei dup un an de raporturi sexuale neprotejate.
Aceast limit se bazeaz pe constatarea faptului c rata fecunditii lunare n
populaia general este de 15 - 20%, iar n decursul unui an se ateapt ca 86 - 94%
dintre cupluri s obin o sarcin.

Indicaii ale stimulaiei ovariene n infertilitate:


1. Disfuncii ovulatorii:
- Oligoovulaia (ovulaii rare, neregulate)
- Anovulaia (ovulaie absent, inclusiv boala ovarului polichistic)
- Deficiene ale fazei luteale
2. Infertilitate de cauz neexplicat
3. Stimularea dezvoltrii foliculare la femei cu deficit sever de FSH i LH.
Administrarea concomitent de FSH i LH, tratament de prim intenie.

CLASIFICAREA DISFUNCIILOR OVULATORII (OMS)

OMS Grup I: Disfuncii hipotalamo-hipofizare, amenoree, fr producie de


estrogeni endogeni.
Nivel de prolactin normal. Nivel
FSH sczut, nivel LH sczut (hipogonadism hiopogonadotrop)
Indicaie terapeutic: administrarea de prima intenie de FSH i LH

OMS Grup II: Disfuncii hipotalamo-hipofizare, disfuncii ale ciclului


menstrual, deficiene ale fazei luteale. Producie endogen de estrogeni adecvat.
Nivel de prolactin normal. Nivele de FSH normal sau sczut.

II. Stadializarea afeciunii:


Afeciune cronic

Indicaiile tratamentului:
Prevenirea ovulaiei premature la pacientele aflate n perioada stimulrii
ovariene.

III. Criterii de includere (vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.).


- Vrsta: minim 18 ani
- Sex: feminin
Parametri clinico-paraclinici:
- Absena afeciunilor care contraindic sarcina
- Absena infeciilor genitale acute n momentul nceperii tratamentului
- Frotiu PapaNicolau - normal
- Culturi sterile din col i sperma partenerului
- Uter i cel puin o tromp permeabile
- FSH bazal < 10 ml/ml
- Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili

IV. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)


Cetrorelixum 0,25 mg se administreaz injectabil subcutanat n peretele
abdominal inferior.
Prima administrare de cetrorelixum 0,25 mg trebuie efectuat sub supravegherea
unui medic i n condiii ce permit instituirea de urgen a tratamentului n cazul
apariiei reaciilor alergice/pseudoalergice. Urmtoarea injecie poate fi
autoadministrat dac pacienta este avertizat asupra semnelor i simptomelor care
pot indica hipersensibilitatea, consecinele acesteia i necesitatea unei intervenii
medicale imediate.
Coninutul unui flacon (0,25 mg cetrorelixum) se administreaz injectabil o dat
pe zi, la interval de 24 ore, fie dimineaa, fie seara. Dup prima administrare se
recomand inerea sub observaie a pacientei timp de 30 minute pentru sigurana c
nu apar reacii alergice/pseudoalergice. Msurile de tratament n cazul unor astfel
de situaii trebuie s fie disponibile urgent.
Administrarea matinal: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie nceput n
ziua a 5-a sau a 6-a a stimulrii ovariene (aproximativ la 96 pn la 120 ore dup
iniierea stimulrii ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante i se
continu pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine inclusiv n ziua de
inducere a ovulaiei.
Administrarea de sear: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie nceput n
ziua a 5-a a stimulrii ovariene (aproximativ la 96 ore pn la 108 ore dup
iniierea stimulrii ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante i se
continu pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine pn n seara precedent
zilei de inducere a ovulaiei.
Numrul de cicluri de tratament este variabil n funcie de rspunsul individual la
tratament al pacientei.

SCHEMA DE TRATAMENT CU ANTAGONITI GnRH


(CETRORELIXUM):

1. Administrare de FSH 150 UI n zilele: 2, 3, 4, 5, 6 ale ciclului


2. Administrare de antagonist GnRH (Cetrorelixum): 0,25 mg n ziua 5 sau
6 a ciclului (n funcie de ora administrrii)
3. Monitorizare: ecografie transvaginal n ziua 7 a ciclului (endometru
trilaminar 8 mm, foliculul dominant ~ 14 mm)
4. Administrare de FSH 225 UI i 0,25 mg Cetrorelixum/zi n zilele (5), 6, 7,
8, 9 ale ciclului
5. Monitorizare: ecografie transvaginal n ziua 10 a ciclului (endometru
trilaminar 10 mm, foliculul dominant > 17 mm)
6. Administrare hCG 10000 UI n ziua a 10-a ciclului

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i


periodicitate)

Parametrii clinici:

Evaluarea cuplului:
a. Anamneza ambilor parteneri:
1. Vrst, greutate, stare civil, durata infertilitii, metode de contracepie
utilizate i durata de timp, stil de via (fumat, consum de alcool, medicamente,
droguri, cure de slbire), obiceiuri alimentare, condiie fizic, animale de cas,
riscuri legate de profesie, expunere la radiaii sau toxice, traume, stres.
2. Antecedente medicale familiale: afeciuni genetice, afeciuni maligne.
3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare i evoluia lor (antecedente
obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecii
pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile
ciclului menstrual, aspecte ale vieii sexuale (disfuncii sexuale: dispareunie,
vaginism), factori cervicali: secreie de mucus, conizaie, elecrocauterizare), factori
endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere
sexual, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testicular,
varicocel, boli infecioase i vaccinri.
4. Anamnez specific partenerului masculin: ocupaia (sedentarism, iradiere,
mediu toxic), infecii (orhite, epididimite, tuberculoz, boli venerice), consum de
medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazin, alcool, nicotin),
funcia sexual (frecvena coitului, erecie/ejaculare)
b. Depistarea factorilor de risc care reduc ansele de succes ale tratamentului
c. Depistarea apariiei situaiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite
scheme de tratament

Parametrii paraclinici:
1. Investigaii paraclinice ce trebuiesc efectuate naintea nceperii tratamentului:
INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ

A. Investigaii generale:
Examen clinic general: nlime, greutate, palpare sni, palpare abdomen,
examenul pelvisului
Hemoleucogram
Grupa sanguin
Screening pentru Hepatita B i HIV
Frotiu cervico-vaginal
Mamografie dup vrsta de 35 - 40 ani
Testarea imunitii la rubeol, eventual varicel
Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol n ziua a 3-a a ciclului
Monitorizarea ovulaiei
Ecografie genital

B. Investigaii suplimentare n funcie de patologia individual:


Analize hormonale: TSH, Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B
Testri: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria
Histerosalpingografia
Laparascopie
Investigaii imunologice
Investigaii genetice
Biopsie de endometru n ziua 21 a ciclului
Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici n snge sau secreie vaginal

INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN

MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI:

A. Ecografie transvaginal
Periodicitate: n ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului
Se recomand monitorizare ecografic zilnic la un diametru al folicului > 14
mm.
Cnd foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se
administreaz hCG sau r- hCG, pentru declanarea ovulaiei
Se recomand raport sexual a doua zi dup administrarea de hCG

* Ecografia transvaginal este suficient pentru luarea deciziilor legate de


schemele de tratament n 88% din cazuri
Se urmrete ecografic:
a. evaluarea dezvoltrii endometrului (se estimeaz o grosime minim de 8 mm
la momentul ovulaiei)
b. evaluarea numrului i mrimii foliculilor ovarieni

2. Analize hormonale:
- Dozare de Estradiol n ziua 2, 7 i 14: se estimeaz 150 - 200 pg/ml pentru un
folicul evolutiv
- Dozare de Progesteron n ziua 21 - 23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650 - 3300
pmol/l)

Analize hormonale suplimentare:


- Determinarea pick-ului de LH seric/urinar n ziua 8 - 9 (dac LH > 10 UI/I
ansa de succes este redus)
- Temperatura bazal

EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE


OVARIAN:

Estradiolul plasmatic
normal > 1100 pmol/l (250 - 300 pg/ml)
dac > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) exist risc de hiperstimulare
Prezena mai mult de 3 foliculi preovulatori cu dimensiuni de peste 14 mm
diametru.

SCDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE


OVARIAN:

- reducerea dozei de FSH


- amnarea administrrii de hCG (coasting)
- anularea ciclului nainte de administrarea de hCG, dac exist peste 3 foliculi
cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13
mm, sau dac nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomand nlocuirea
hCG cu Progesteron pentru susinerea luteal)
- se poate face reducie folicular

EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE


HIPERSTIMULARE OVARIAN:
Debut: imediat postovulator
Forma uoar:
- discomfort abdominal
- cretere n greutate
- distensie abdominal uoar
- ovare de 5 - 8 cm diametru
Conduita terapeutic:
- tratament conservator, simptomatic, ambulator
- hidratare, msurarea greutii i urmrirea diurezei
- evitarea eforturilor i a raportului sexual
- administrare de analgetice orale
Forma medie:
- grea, vom, durere abdominal
- dispnee
- distensie abdominal, ascit moderat
- ovare < 12 cm diametru
Conduita terapeutic:
- tratament conservator, simptomatic, ambulator
- hidratare, msurarea greutii i urmrirea diurezei
- evitarea eforturilor i a raportului sexual
- administrare de analgetice orale
Forma sever:
- ascit, hidrotorax, distensie abdominal marcat
- hemoconcentraie, hipovolemie, oligurie
- insuficien renal, tromboembolism, ruptur ovarian
Conduita terapeutic:
- spitalizare, monitorizare clinic i paraclinic
- reechilibrare hidroelectrolitic
- administrare de albumin i heparin
- pruden deosebit n administrarea de diuretice
- paracentez, toracocentez

3. Criterii de eficien a tratamentului (criterii de maturare folicular):


Foliculul dominant > 17 mm sau 2 - 3 foliculi > 15 mm
Estradiol > 150 pg/ml/folicul

4. Factori de risc:
- vrst tnr
- mas corporal redus
- sindromul ovarelor polichistice
- valoare mare sau rapid cresctoare a estradiolului > 2500 pg/ml
- dezvoltarea a numeroi foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm
- antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovarian

VI. Criterii de excludere din tratament:

1. Reacii adverse:
Hipersensibilitate la substana activ sau orice analog structural de GnRH,
hormoni peptidici sau oricare dintre excipieni
Sindrom de Hiperstimulare Ovarian
2. Co-morbiditi: Paciente cu afeciuni renale sau hepatice moderate sau severe
3. Sarcina i alptarea
4. Menopauza

VII. Reluare tratament (condiii) - doar pentru afeciunile n care exist


prescriere pe o durat de timp limitat
n cazul lipsei de rspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui rspuns
excesiv sau a ntreruperii tratamentului de ctre medicul specialist n cazul apariiei
unei reacii adverse, tratamentul cu cetrorelixum este reluat la urmtorul ciclu de
tratament n aceleai condiii de prescriere.
Numrul de cicluri de tratament este stabilit de ctre medicul specialist n funcie
de rspunsul individual al pacientei.

VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetric - ginecologie i


endocrinologie.
PROTOCOL TERAPEUTIC N ACROMEGALIE I GIGANTISM

I. Criterii de diagnostic:
1. examen clinic endocrinologic: semne i simptome de activitate a bolii:
hiperhidroz, artralgii, astenie, cefalee, extremiti n curs de lrgire i semne date
de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de
insuficien hipofizar etc.
2. determinarea hormonului de cretere (GH) n cursul probei de toleran oral
la glucoz (OGTT) sau GH seric bazal, minim 4 determinri la interval de 4 ore (la
pacienii diabetici)
3. determinarea insulin-like growth factor (IGF1) cu referin fa de grupele de
vrst i sex din Romnia.
4. imagistic - rezonana magnetic nuclear (RMN), tomografie computerizat
(CT) hipofizare sau de regiunea suspectat de tumor
5. Anatomopatologie cu imunohistochimie.

Diagnosticul pozitiv de acromegalie activ se pune pe baza semnelor clinice i


se certific prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml n cursul OGTT i IGF1 crescut
pentru vrst i sex (vezi punctul 3 anterior). n cazul pacienilor cu diabet zaharat,
n loc de OGTT se calculeaz media/24 h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml
confirm acromegalia activ cu risc crescut pentru complicaii.

Aceste cut-offuri nu se aplic la pacienii cu vrsta sub 18 ani, la care


rezultatele se vor interpreta n funcie de stadiul pubertar, vrst i sex.

Exist i cazuri de acromegalie cu discordan ntre GH i IGF1, ceea ce nu


exclude tratamentul bolii.

Diagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau


extrahipofizare, care n majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar
(diametru > 1 cm), rareori un microadenom.

Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care


evideniaz celulele somatotrope.

II. Tratament

Obiective:
a. nlturarea tumorii,
b. inhibarea hipersecreiei de GH i normalizarea nivelelor IGF-1,
c. prevenirea sau corectarea complicaiilor pentru a asigura o durat de via
egal cu a populaiei generale.

Metode terapeutice:
1. chirurgia tumorii hipofizare
2. tratamentul medicamentos (de scdere a secreiei de GH, de scdere a IGF1)
3. radioterapia hipofizar

1. Chirurgia hipofizar transsfenoidal este tratamentul de elecie pentru:


- microadenoamele i macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive
(fr extensie n sinusul cavernos sau osoas), cu diametrul maxim sub 2 cm
- atunci cnd tumora determin simptome compresive, n absena
contraindicaiilor. Chirurgia transfrontal este foarte rar indicat.
n cazul tumorilor de peste 2 cm a cror evoluie local sau a cror secreie nu
poate fi controlat medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie
hipofizar reprezint o msur necesar pentru controlul adecvat al bolii.
Complicaiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare i cuprind: fistula cu scurgere
de lichid cefalorahidian, pareza oculomotorie tranzitorie, deteriorarea cmpului
vizual, afectarea arterei carotide i epistaxisul (apar la mai puin de 1% dintre
pacieni).
Contraindicaiile chirurgiei sunt cardiomiopatia sever cu insuficien cardiac,
boala respiratorie sever sau alte afeciuni cu risc anestezic/chirurgical crescut.

2. Tratamentul medicamentos reprezint prima sau a doua linie de


intervenie terapeutic:

a) Agonitii dopaminergici (bromocriptina, cabergolina). Monoterapia cu


cabergolin s-a dovedit a fi eficace la mai puin de 10% dintre pacieni. Indicaii:
- cnd pacientul prefer medicaia oral - la pacieni cu nivele mult crescute ale
prolactinei i/sau nivele GH i IGF-1 modest crescute - ca terapie adiional la
agonitii de somatostatin la pacienii parial responsivi la o doz maximal, n doz
de 2 - 4 mg/sptmn.
Exist dovezi ca tratamentul cu doze mari de cabergolin pe perioade lungi de
timp sunt asociate cu apariia disfunciilor valvulare cardiace. Dei la pacienii care
primesc dozele convenionale din tumorile hipofizare nu s-au gsit valvulopatii, se
recomand ca pacienii s fie monitorizai prin efectuarea de ecocardiografie.
b) Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid etc.) - se leag de subtipurile 2
i 5 de receptori de somatostatin, avnd efect antisecretor pentru GH i determinnd
scderea volumului tumoral. Ei par a fi echivaleni din punctul de vedere al
controlului simptomatologiei i al scderii hipersecreiei de GH.
Efecte adverse: balonarea i crampele abdominale n primele luni de tratament.
Frecvent apar multipli calculi biliari mici i nmol biliar dar rar se produce
colecistit. Scderea secreiei de insulin cu agravarea diabetului poate surveni la
unii dintre pacieni. Au existat cteva cazuri de pancreatit.
c) Antagonistul receptorului de GH (pegvisomant) - este indicat la pacienii
cu niveluri persistent crescute de GH i IGF-1 n pofida tratamentului maximal cu
alte preparate medicamentoase. Poate fi administrat ca monoterapie sau n
combinaie cu un agonist de somatostatin. Efecte adverse: anomalii ale funciei
hepatice i creterea tumorii (< 2% din pacieni).
3. Radioterapia hipofizar este o metod de a treia linie terapeutic; este
indicat la:
- pacienii la care nu s-a obinut normalizarea nivelurilor hormonale prin
chirurgie i tratament medicamentos n doz maxim timp de 6 luni.
- pacieni la care nu s-a obinut normalizarea nivelurilor hormonale prin
tratament medicamentos n doz maxim timp de 6 luni i au contraindicaii la
chirurgie
- pacieni cu contraindicaii pentru tratamentul medicamentos
Efectele radioterapiei se evalueaz dup o perioad de 10 - 15 ani n cazul
radioterapiei convenionale i 2 - 5 ani n cazul radiochirurgiei stereotactice
(Gamma Knife i Cyber Knife).
Complicaiile radioterapiei: insuficien hipofizar, nevrit optic, complicaii
cerebrovasculare, riscul apariiei unor tumori secundare.

PROTOCOL DE TRATAMENT

Indicaii:
1. n microadenoamele hipofizare (< 10 mm) i tumorile hipofizare cu
diametrul de 10 - 20 mm, chirurgia este tratamentul primar. n cazul n care
rezecia nu este complet, se administreaz tratament medicamentos conform
protocolului (analogi de somatostatin, terapie combinat); dac efectul este parial
dup 6 luni cu doza maxim de tratament medicamentos, se aplic radioterapia i se
continu tratamentul medicamentos pn ce radioterapia are efect (minim 5 ani).
2. n tumorile hipofizare mari (peste 20 mm), fr sindrom neurooftalmic, la
care rata de succes a rezeciei complete a tumorii este de sub 40%, se ncepe cu
terapie medicamentoas (analogi de somatostatin). Dac rspunsul este parial dup
6 luni de tratament cu doza maxim de analog de somatostatin, se recomand
tratamentul chirurgical, pentru reducerea masei tumorale. Dac medicaia i
chirurgia nu normalizeaz producia de GH i/sau IGF1, se adaug radioterapia
supravoltat sau radiochirurgia.
3. n cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizar sau
hipertensiune intracranian, chirurgia se practic cu prioritate.

III. CRITERII DE INCLUDERE N TRATAMENTUL CU ANALOGI DE


SOMATOSTATIN

1. Categorii de pacieni eligibili


Pacientul prezint acromegalie n evoluie i se ncadreaz n una din
urmtoarele situaii:
A. Pacieni cu macroadenoame hipozare cu diametrul de peste 2 cm,
macroadenoame invazive cu extensie n sinusul cavernos sau osoas, dar care nu
determin efect de compresie pe chiasma optic,
B. Postoperator, n condiiile meninerii criteriilor de acromegalie activ,
indiferent de mrimea tumorii restante,
C. Pacieni operai i iradiai, nevindecai dup dubl terapie,
D. Postiradiere, n primii 10 ani dup radioterapie n condiii de contraindicaie
chirurgical motivat medical i specificat n dosarul pacientului. Pacienii din
aceast categorie pot beneficia de tratament cu analogi de somatostatin n situaia
meninerii contraindicaiei pentru intervenia chirurgical, contraindicaie motivat
medical n dosarul pacientului. Pacienii care au depit 10 ani de la ultima iradiere
hipofizar vor fi reevaluai n vederea terapiei chirurgicale, iar n cazul meninerii
contraindicaiei chirurgicale se va indica o nou cur de radioterapie, dup care pot
redeveni eligibili pentru tratamentul cu analogi de somatostatin.
E. * La pacienii sub 18 ani indicaia, schema de tratament i posologia vor fi
individualizate.
------------
* Cazurile vor fi supuse discuiei n consiliile medicale din centrele universitare
n care se face evaluarea, diagnosticarea i recomandarea terapiei (opinia comisiei
de experi).

2. Evaluri pentru iniierea tratamentului


Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinic universitar.

2.1. Evaluarea minim i obligatorie pentru iniierea tratamentului


(evaluri nu mai vechi de 6 luni):
A. Caracteristici clinice de acromegalie activ, certificate obligatoriu de:
a. Supresia GH n test oral de toleran la glucoz - TOTG (75 g glucoz p.o. la
aduli, respectiv 1,75 g/KgC, maxim 75 g la copii)
_______________________________________________
| data | 0 min | 30 min | 60 min | 120 min |
|___________|_______|________|________|_________|
| Glicemia | | | | |
|___________|_______|________|________|_________|
| GH | | | | |
|___________|_______|________|________|_________|

Interpretare: n acromegalia activ GH seric este peste 1 ng/ml n cursul TOTG,


n toate probele. Acest test nu se va efectua la pacienii cu diabet zaharat.
b. Curba de GH seric n 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4
ore) va nlocui TOTG la pacienii cu diabet zaharat. Media GH pe 24 ore >/= 2,5
ng/ml confirm acromegalie activ.
c. IGF1. Cel puin dou valori crescute, n prezena tabloului clinic sugestiv,
susin diagnosticul de acromegalie activ, indiferent de valoarea GH.
d. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau RMN pentru
localizare: intraselar/cu expansiune extraselar, dimensiuni: diametre maxime -
cranial, transversal.

N.B. Absena restului tumoral la examenul imagistic postoperator n condiiile


criteriilor a. b. sau c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament.

B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaiilor (susinute prin documente


anexate), a terapiei urmate i a contraindicaiilor terapeutice (susinute prin
documente anexate).

2.2. Evaluri complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare n dosarul
pacientului pentru a preveni i evidenia complicaiile i a indica medicaia
adjuvant.
- Biochimie general: glicemie, hemoglobin glicozilat (la pacienii diabetici),
profil lipidic, transaminaze, uree, creatinin
- Dozri hormonale: prolactin, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m. fT4, TSH,
gonadotropi + Estradiol (la femei de vrst fertil) sau gonadotropi + Testosteron 8
- 9 a.m. (la brbai).
- Ex oftalmologic: FO, cmp vizual
- Electrocardiograma (EKG)
- Ecografie colecist

2.3. Evaluri suplimentare pentru depistarea eventualelor complicaii (nu sunt


obligatorii pentru includerea n program, dar au importan pentru prioritizarea
accesului la terapia gratuit, atunci cnd CJAS o cer):
- Consult cardiologic clinic, echocardiografie - criterii pentru complicaiile
cardiovasculare
- Colonoscopie - criteriu pentru depistarea i tratarea polipilor colonici cu
potenial malign
- Polisomnografie cu i fr respiraie sub presiune (CPAP)
- criterii pentru depistarea i tratarea apneei de somn

IV. DOZE

LANREOTID (Lanreotidum PR/Lanreotidum AUTOGEL)

Administrarea se va face n ambulator sau spitalizare de zi (la iniiere), n


exclusivitate de ctre personal medical specializat, sub supraveghere, conform
ghidului de injectare. Medicul curant este obligat s informeze pacientul asupra
eficacitii, reaciilor adverse i vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Pentru
Lanreotidum PR: se recomand nceperea tratamentului cu doza de 30 mg, n
injectare intramuscular la 14 zile. Dac se obine un control terapeutic optim se
poate nlocui Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile cu Lanreotidum Autogel 120 mg
subcutanat la 56 zile. n condiii de eficien sczut la Lanreotidum PR 30 mg la
14 zile timp de 3 luni, se va crete doza de Lanreotidum PR la 30 mg la 7 zile sau
Lanreotidum Autogel 120 mg la 28 zile.

OCTREOTID (Octreotidum LAR)

Administrarea se va face n ambulator sau spitalizare de zi (la iniiere), n


exclusivitate de ctre personal medical specializat, sub supraveghere, conform
ghidului de injectare. Medicul curant este obligat s informeze pacientul asupra
eficacitii, reaciilor adverse i vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
Se recomand nceperea tratamentului cu doza de 20 mg Octreotidum LAR
administrat intramuscular la intervale de 4 sptmni (28 zile), timp de 3 luni. n
condiii de eficien sczut la aceast doz, se va administra Octreotidum LAR 30
mg la 28 zile. Pentru pacienii insuficient controlai cu doza de Octreotidum LAR
30 mg/28 zile, doza se poate crete la 40 mg/28 zile.
Pentru pacienii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu
concentraiile de GH sub 1 ng/l i cu nivele sczute de IGF-1 se poate reduce doza
de analogi de somatostatin (octreotidum LAR) sau se poate crete intervalul de
administrare (Lanreotidum PR sau Autogel) la recomandarea medicului
endocrinolog

V. MONITORIZAREA ACROMEGALIILOR N TIMPUL TERAPIEI CU


ANALOGI DE SOMATOSTATIN
Monitorizarea va fi efectuat de un medic specialist endocrinolog, dintr-o
clinic universitar.
1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub
tratament):
n primul an de tratament: din 3 n 3 luni pn la stabilirea dozei terapeutice cu
eficacitate optim, apoi evaluri anuale.
Evalurile vor cuprinde:
- GH bazal (minim 4 probe la 4 ore interval sau minim 5 probe la 30 minute
interval) sau GH n TTOG, IGF1 seric, glicemie a jeun i hemoglobina glicozilat
(la pacienii diabetici)
- examen oftalmologic: FO, cmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual)
- ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual)
- examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual)
- EKG i analize curente;
Dup 3 ani de tratament fr ntrerupere, la pacienii cu valori hormonale
normalizate sub tratament (eficiena terapeutic optim), medicaia cu analog de
somatostatin va fi ntrerupt timp de 2 luni, pentru a demonstra persistena bolii
active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea iniial. Pacienii cu valori
hormonale parial controlate sub tratament vor putea s continue tratamentul fr a
face pauza terapeutic.

2. Criterii de eficacitate terapeutic:


A. Criterii de control terapeutic optim:
Simptomatologie controlat
GH valoare medie pe 24 ore sub 2,5 ng/ml sau GH n TOTG sub 1 ng/ml
IGF1 normal pentru vrst i sex
B. Criterii pentru rspuns parial (incomplet)
Simptomatologie controlat
GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar care s-a redus cu peste 50% fa de cel
nregistrat nainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore
IGF1 crescut, dar care s-a redus cu > 50% din valoarea iniial

3. Criterii de ineficien terapeutic:


Simptomatologie specific de acromegalie evolutiv sau
media GH seric bazal (minim 4 probe la 4 ore interval) peste 2,5 ng/ml, ale
cror valori nu s-au redus cu peste 50% fa de cele nregistrate nainte de tratament
la media profilului GH pe 24 ore.
IGF1 crescut, care nu s-a redus cu > 50% din valoarea iniial (apreciat cu
aceeai metod de dozare dup acelai standard).
Masa tumoral hipofizar evolutiv.
VI. ALGORITM TERAPEUTIC

A. La iniierea terapiei cu analog de somatostatin avizul Comisiei Casei


Naionale de Asigurri de Sntate va fi dat pentru 6 luni de tratament cu doza
minim de 30 mg Lanreotidum PR la 14 zile sau 20 mg octreotidum LAR la 4
sptmni.
B. Dac dup primele 3 luni de tratament rspunsul este parial, medicul curant poate
administra doze mai mari: lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg
sc la 4 sptmni, respectiv octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile.

Pentru Octreotidum LAR, dup 3 luni de tratament cu 30 mg im la 28 zile, dac


rspunsul este parial, medicul curant poate creste doza la 40 mg la 28 zile.

C. Dac sunt ndeplinite criteriile de eficien terapeutic optim, pacientul va continua cu


aceeai doz pn la 3 ani. El va fi evaluat la 12 luni de la iniierea tratamentului, apoi anual,
pentru aprecierea siguranei tratamentului.

D. Dac dup cel puin 3 luni de doz maxim de tratament cu analog de


somatostatin nu sunt ndeplinite criteriile de eficien terapeutic optim,
medicul curant are obligaia de a propune o msur terapeutic suplimentar, dup
caz:
- schimbarea preparatului de analog de somatostatin n doz maxim
(Octreotidum LAR 40 mg/28 zile cu Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile,
respectiv Lanreotidum PR 30 mg/7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile
cu Octreotidum LAR 40 mg/28 zile)
- asocierea tratamentului cu Cabergolin (agonist dopaminergic) n doz de 2 - 4
mg/spt
- n cazul pacienilor cu rspuns parial la asocierea terapeutic analog de
somatostatin i cabergolin se poate opta pentru tratament combinat: analogi de
somatostatin (Octreotidum LAR doza de 30 mg/28 zile sau Lanreotidum PR 30
mg/7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile) asociat cu Pegvisomant n
doza de 40 mg/sptmn cu posibilitate de cretere pn la 80 mg/sptmn.
Pentru asocierea Pegvisomantului este necesar iradierea hipofizar prealabil, cu
excepia pacienilor tineri, de vrsta fertil (< 40 ani), fr insuficien gonadotrop
la care radioterapia ar putea induce infertilitate.
- n cazul pacienilor fr rspuns la asocierea terapeutic analog de
somatostatin i cabergolin se poate opta pentru tratament cu blocant de receptor
pentru GH ca monoterapie (vezi Criterii de includere pentru tratamentul cu blocani
de receptor al GH: Pegvisomant)
Pentru pacienii cu nivele normalizate ale IGF-1, dup 3 luni de tratament, se
poate ncerca reducerea dozei de pegvisomant/analog de somatostatin, la
recomandarea endocrinologului curant.
- chirurgie (pentru pacienii neoperai, care nu au contraindicaie pentru
chirurgie)
- radioterapie (pentru pacienii anterior operai sau cu contraindicaie pentru
chirurgie) - excepie fcnd pacienii tineri de vrst fertil, operai, fr
insuficien gonadotrop post operatorie, la care radioterapia ar putea induce
infertilitate.
Medicul evaluator va cere avizarea unui alt mijloc terapeutic, avnd obligaia de
a transmite imediat documentaia justificativ ctre comisia Casei Naionale de
Asigurri de Sntate care, dup analiza acesteia, va emite sau nu decizia de
ntrerupere sau schimbare a medicaiei. Pn la obinerea aprobrii Casei Naionale
de Asigurri de Sntate, pacientul va rmne pe schema anterioar de tratament.
c. Dac medicul evaluator constat apariia unor reacii adverse majore la
tratamentul cu analogi de somatostatin sau lipsa de complian a pacientului la
terapie/monitorizare, va transmite imediat comisiei Casei Naionale de Asigurri de
Sntate decizia de ntrerupere a terapiei.
d. Dup 3 ani de tratament fr ntrerupere, n cazul pacienilor cu control
terapeutic optim, medicaia cu analog de somatostatin va fi ntrerupt timp de 2
luni, pentru a demonstra persistena bolii active. Reevaluarea de la 3 ani va
cuprinde toate evalurile iniiale (GH va fi msurat n cursul probei de toleran
oral la glucoz + media GH bazal).
e. n cazul pacienilor cu rspuns parial i al pacienilor cu rspuns optim dar cu
istoric (absena tratamentului chirurgical/radiochirurgical) i investigaii imagistice
hipofizare care susin improbabilitatea vindecrii bolii, medicaia cu analog de
somatostatin nu va fi ntrerupt.
f. Pacienii la care tratamentul cu analogi de somatostatin a fost iniiat conform
criteriului A (macroadenom hipofizar cu diametru > 2 cm) pierd indicaia de
tratament medicamentos atunci cnd tumora a sczut sub 2 cm, cptnd indicaie
chirurgical.

CRITERIILE DE EXCLUDERE (NTRERUPERE) A TRATAMENTULUI


CU ANALOG DE SOMATOSTATIN

Pacieni care nu ntrunesc criteriile de eficacitate terapeutic optim dup 12


luni de tratament (din care 3 luni cu doz maxim) i crora nu li s-a efectuat o
metod terapeutic anti-tumoral complementar (chirurgie sau radioterapie).
Pacienilor cu acromegalie neoperat care au beneficiat 12 luni de tratament cu
analog de somatostatin cu eficien parial (rspuns incomplet); li se va
recomanda chirurgie hipofizar. Dup efectuarea tratamentului chirurgical pacienii
pot redeveni eligibili conform condiiilor de includere.
Apariia reaciilor adverse sau contraindicaiilor la tratamentul cu analog de
somatostatin (trebuie documentate i comunicate comisiei Casei Naionale de
Asigurri de Sntate n cazul acordrii de tratament gratuit).
Compliana sczut la tratament i monitorizare sau comunicarea deficitar a
rezultatelor monitorizrii ctre comisia Casei Naionale de Asigurri de Sntate.

VII. CRITERII DE INCLUDERE PENTRU TRATAMENTUL CU


BLOCANI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT

1. Pacienii cu acromegalie n evoluie, operai, supui radioterapiei, care au


primit (inclui n programul CNAS) tratament cu analogi de somatostatin
(conform protocolului de mai sus) +/- Cabergolina i nu au ndeplinit criteriile de
eficien a tratamentului cu analogi de somatostatin (conform aceluiai protocol).
2. Pacienii cu acromegalie n evoluie, care dei au fost operai i supui
radioterapiei, nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatin.

NOT: Radioterapia nu este obligatorie la pacienii tineri de vrst fertil,


operai, fr insuficien gonadotrop post operatorie, la care radioterapia ar putea
induce infertilitate.
Aceti pacieni pot beneficia de tratament cu Pegvisomant pe o perioad
variabil, dar fr a depi 10 ani de la terminarea radioterapiei. Evaluarea
obligatorie pentru tratamentul cu pegvisomant este aceiai cu cea pentru
tratamentul cu analogi de somatostatin, plus dovezile ncadrrii n indicaia 1 sau 2
menionat mai sus (dovezi nu mai vechi de 6 luni)

VIII. DOZE PEGVISOMANT

Trebuie administrat subcutanat o doz de ncrcare de 80 mg pegvisomant, sub


supraveghere medical. Apoi, 20 mg pegvisomant reconstituit n 1 ml ap pentru
preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dat pe zi.
Ajustarea dozei trebuie fcut n funcie de concentraia seric de IGF-I.
Concentraia seric a IGF-I trebuie msurat la fiecare 4 sptmni, iar ajustrile
necesare trebuie fcute prin creterea cu cte 5 - 10 mg/zi, (sau scderea dozei)
pentru a aduce i menine concentraia seric de IGF-I n limitele normale pentru
vrsta i sexul pacientului i pentru meninerea unui rspuns terapeutic optim.
Doza maxim trebuie s nu depeasc 30 mg/zi/administrare.
n cazul n care doza maxim de Pergvisomant (30 mg/zi) nu reuete s
normalizeze nivelul IGF1 se indic asocierea cu Cabergolin n doza de 2 - 4
mg/spt.

IX. Criteriile de eficacitate terapeutic a pegvisomant

Pacienii vor fi ndrumai ctre o clinic universitar, unde se vor efectua:


A. La interval de 4 - 5 sptmni, n primele 6 luni:
a) Determinri de IGF-I pentru ajustarea dozei optime de Pegvisomant, iar
ajustrile necesare trebuie vor fi fcute prin creterea dozei de Pegvisomant cu 5 -
10 mg/zi n paliere lunare, pentru a menine concentraia seric de IGF-I n limitele
normale pentru vrsta i sexul pacientului i pentru meninerea unui rspuns
terapeutic optim.
b) Determinri ale transaminazelor (AST, ALT), criteriu de excludere din
tratament.
B. La fiecare 6 luni:
a) Imagistica - rezonan magnetic nuclear sau tomografie computerizat
hipofizar, pentru supravegherea volumului tumoral n primul an de tratament, apoi
anual;
. b) IGF1 (insulin-like growth factor 1) - criteriu de eficien
. c) Examen oftalmologic: cmp vizual (campimetrie computerizat) i acuitate
vizual pentru supravegherea complicaiilor neurooftalmice, fund de ochi
d) Biochimie general: glicemie, hemoglobin glicozilat, profil lipidic, ALT,
AST, uree, creatinin, fosfatemie, pentru complicaiile metabolice.
C. Anual, n plus fa de investigaiile de la punctul B:
a) Analize hormonale pentru pentru depistarea insuficienei hipofizare: LH i
FSH seric, cortizol, TSH i T4 liber, testosteron/estradiol la pacienii iradiai.
b) Consult cardiologic clinic, EKG, opional echocardiografie pentru
complicaiile de cardiomiopatie
D. Dup 5 ani de tratament fr ntrerupere, n cazul pacienilor cu control
terapeutic optim, medicaia cu pegvisomant va fi ntrerupt timp de 2 luni, pentru a
demonstra persistena bolii active

Not: n cazul pacienilor tratai cu Pegvisomant n monoterapie la care IGF-1 nu


s-a normalizat dup 6 luni de tratament cu Pegvisomant n doza maxim, se poate
opta pentru asocierea terapeutic analog de somatostatin i blocant de receptor de
GH.

X. Criteriile de excludere din programul terapeutic cu pegvisomant


1. Creterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel iniial +/-
apariia complicaiilor oftalmologice/neurologice
2. Creterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maxim a normalului
3. Lipsa de complian a pacientului/personalului medical la monitorizarea
tratamentului.

XI. PRESCRIPTORI: Tratamentul este iniiat de ctre medicii endocrinologi i


poate fi continuat de medicii de familie, pe baz de scrisoare medical.
PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE

Clasificare OMS a tumorilor neuroendocrine gastroenteropancreatice


(2010) (Bosman FT, Cameiro F, Hruban RH, Thelse ND. WHO Classification of
Tumours of the Digestive System, 2010), recunoate urmtoarele categorii de TNE:
1. Tumori neuroendocrine, NET G1 (Ki 67 < 2%)
2. Tumori neuroendocrine, NET G2 (Ki 67 3 - 20%)
3. Carcinoame neuroendocrine, NEC (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 >
20%)
4. Carcinoame mixte adeno-neuroendocrine, MANEC
5. Leziuni hiperplazice i preneoplazice - leziuni "tumor-like"

Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de


ENETS (Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449:395-401):
____________________________________________________
| | Grading propus pentru TNE |
|______|_____________________________________________|
| Grad | Numr mitotic (10 HPF*)| Indicele Ki-67 (%) |
|______|________________________|____________________|
| G1 | < 2 | </= 2 |
|______|________________________|____________________|
| G2 | 2 - 20 | 3 - 20 |
|______|________________________|____________________|
| G3 | > 20 | > 20 |
|______|________________________|____________________|
* HPF - high power field = 2mm2, cel puin 40 cmpuri evaluate n zona cu cea
mai mare densitate de mitoze

Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecia chirurgical a tumorii


primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (ex interferon),
chimioterapia, radioterapia intit pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul
local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarterial, distrucia prin
radiofrecvena, rezecia chirurgical), precum i terapii biologice: inhibitorii de
mTOR i inhibitorii de receptori tirozin-kinazici.
Rezecia chirurgical a tumorii trebuie efectuat ori de cte ori tumora este
localizat. Tratamentul cu analogi de somatostatin (Octreotid, Lanreotid)
reprezint un tratament eficace n controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid
i cu efect recent dovedit n reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul
PROMID), n cazul TNE G1 i G2, de ans mijlocie, care au progresat. Profilul de
siguran al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate; exist ns i
cazuri rezistente la tratament.
I. CRITERII DE DIAGNOSTIC

1. Examenul histopatologic cu imunohistochimie este mandatoriu


Imunohistochimie pozitiv pentru markerii pan-neuroendocrini: cromogranina A
i sinaptofizina. Enolaza specific neuronal (NSE) i CD56 sunt adesea pozitivi n
TNE-GEP, dar fr a fi specifici acestei entiti tumorale. Obligatoriu pentru
ncadrarea diagnostic i stabilirea grading-ului tumoral este indexul de proliferare
Ki-67.
n cazuri selecionate coloraii specifice pentru hormoni: serotonin, gastrin,
insulin, glucagon, VIP, precum i imunohistochimia pentru receptorii de
somatostatin.

2. Imagistica
Metodele imagistice tradiionale pot evidenia o tumor primar sau metastatic,
fr a putea preciza ns natura neuroendocrin: radiografia toracic, ecografia
abdominal, endoscopia digestiv, superioar sau inferioar, scintigrafia osoas cu
techneiu (dac exist simptomatologie specific). Metodele imagistice pentru
determinarea extinderii bolii sunt: TC torace, abdomen i pelvis, RMN,
echoendoscopia digestiv, bronhoscopia, scintigrama osoas.
Metode cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de somatostatin
- Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar
fi 11C-5HTP sau 68Galium. PET-CT cu 18FDG este util uneori n identificarea TNE
slab difereniate, anaplazice.

3. Criterii biochimice umorale


Markerii umorali biochimici relevani: cromogranina A, care reprezint un
marker general de TNE. La tumorile G3 cromogranina A poate fi adesea normal,
dar enolaza specific neuronal poate fi util ca marker general de TNE. Pentru
tumorile carcinoide (de intestin subire) se recomand msurarea 5-HIAA,
serotoninei i a cromograninei A.
Markeri umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine:
gastrin, insulin, glucagon, ACTH like, VIP, calcitonina,
normetanefrine/metanefrine.

4. Clinica
1. Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucie bronic, cianoz cutanat)
2. Alte manifestri clinice (durere abdominal, obstrucie intestinal, sindrom
Cushing, acromegalie)
3. Asimptomatic
Diagnosticul pozitiv de TNE se stabilete pe baza:
1. Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitiv pentru
cromogranina A, sinaptofizin, NSE i indexul de proliferare KI-67 certific
diagnosticul de TNE i permit o clasificare corelat cu rspunsul la terapie i cu
prognosticul bolii.
2. Confirmare imagistic a tumorii primare i/sau a metastazelor (diagnostic CT,
RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori
specifici.
3. Niveluri crescute de cromogranina A i/sau serotonin i acid 5 hidroxiindol
acetic (5-HIAA) cu semnificaie clinic, susin diagnosticul de TNE funcional.
Nivel crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici,
medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau paraneoplazici, n
cazuri selecionate.
Atragem atenia asupra posibilelor cauze de rezultate fals pozitive ale dozrii de
cromogranina A (medicamente: inhibitori de pomp protonic, antagoniti de
receptori H2, insuficien renal, HTA arterial, insuficien cardiac, ciroz
hepatic, hepatit cronic, pancreatit, gastrit atrofic cronic, sd. de colon iritabil,
artrit reumatoid, BPOC, hipertiroidism, diferite adenocarcinoame etc.).
4. Tumori neuroendocrine cu secreii hormonale specifice. Teste diagnostice
specifice se aplic pentru insulinoame, gastrinoame, feocromocitoame, carcinoame
medulare tiroidiene, cu evidenierea hormonului produs n exces n snge (prin
imunodozri) sau n esutul tumoral (imunohistochimic).

Metode terapeutice:
1. Chirurgia radical n boala local/loco-regional sau citoreducional n boala
avansat/metastatic
2. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau
chemoembolizarea arterei hepatice, ablaie prin radiofrecven (RFA), radioterapie
intern selectiv (SIRT)
3. Tratamentul medical cu analogi de somatostatin (Octreotid, Lanreotid), ca
terapie de prim linie n TNE G1 i G2, nemetastazate care au progresat sau cu
metastaze care au progresat sau nu, funcionale sau nefuncionale. TNE care au
progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ), la care la un bilan imagistic de
urmrire se constat creterea tumorii, apariia recidivei locoregionale sau a
metastazelor.
Nu exist nc nici o indicaie de folosire a analogilor de somatostatin cu scop
adjuvant n TNE G1 sau G2, indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru
tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012).
4. Chimioterapia sistemic
5. Radioterapia extern pentru metastazele osoase i cerebrale.
6. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatin: Indiu-DTPA-octreotid,
Ytriu90-DOTATOC i Luteiu177-DOTA-octreotat
7. Tratament medical imunologic cu Interferon

Protocol de tratament

I. Principii
1. Rezecia chirurgical radical sau citoreducional a tumorii primare i
metastazelor este indicaia primar, util n orice moment al evoluiei bolii.
2. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab difereniate,
anaplazice, dar i pentru TNE pancreatice G1, G2 metastazate.
Se poate asocia cu analogi de somatostatin, dac prezint elemente clinice de
sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatin devin
terapie adjuvant.
3. Tratamentul cu analogi de somatostatin controleaz eficient simptomatologia
clinic i nivelul seric de hormoni. Studiul PROMID a artat reducerea volumului
tumoral cu Octreotid 30 mg la 4 sptmni n TNE G1 i G2, de ans mijlocie care
au progresat.
4. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatin (PRRT) este disponibil
n prezent doar n centre europene de referin.
5. Tratamentul medical imunologic cu Interferon.

II. Criterii de includere n tratamentul cu analogi de somatostatin:


Diagnostic histopatologic de tumor neuroendocrin G1/G2, cu
imunohistochimie pozitiv pentru cromogranina A, sinaptofizin, +/- NSE i
obligatoriu index de proliferare Ki-67, funcional sau nefuncional, cu tumora
prezent sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator.
Prezena elementelor clinice de sindrom carcinoid i unul dintre markerii serici
crescui (cromogranina A +/- serotonina seric sau 5-HIAA urinar).
Tumor neuroendocrin slab difereniat, TNE G3, cu condiia s fie nsoit de
elemente clinice de sindrom carcinoid i confirmate de un marker seric cu nivel
crescut.
Tumorile neuroendocrine difereniate, funcionale, cu secreii hormonale
specifice (gastrina, insulina, catecolamine, ACTH like, calcitonina) care pe lng
tratamentul specific acestor tumori (n funcie de hormonul secretat i
imunohistochimia specific), vor necesita i o corecie a unui sindrom clinic
carcinoid asociat (cu serotonina seric crescut) sau care au receptori pentru
somatostatin demonstrai n mas tumoral.

III. Criterii de urmrire terapeutic


a) simptomatologie clinic de sindrom carcinoid
b) markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA
c) evaluarea volumului tumoral
Prima evaluare se efectueaz dup 3 luni de tratament, apoi la 6 luni de
tratament. Orice mrire a dozei de tratament (n limitele permise de protocol)
necesit reevaluare la 3 luni.
Rezultatele evalurii:
a) ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice
b) scderea concentraiilor plasmatice ale markerilor hormonali
c) stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic
justific meninerea aceleiai doze. n caz contrar se recomand creterea
dozei, n limitele prevzute de protocol.

IV. Posologie
Octreotid (forme cu eliberare prelungit-LAR) 20 sau 30 mg i.m. la fiecare
4 sptmni (28 de zile), cu posibilitatea creterii dozei pn la maxim 60 mg/lun.
Doza iniial este 20 mg, i.m. la fiecare 4 sptmni.
Pentru efectul anti-proliferativ doza iniial recomandat este de 30 mg la
fiecare 4 spt.
- Lanreotid
- Lanreotid PR - 30 mg i.m. la 14 zile, cu posibilitatea creterii dozei la maxim
30 mg i.m. la 7 zile
Doza iniial este de 30 mg Lanreotid PR, i.m. la fiecare 14 zile. n condiiile
unui rspuns nesatisfctor la evaluarea de 3 luni post-terapie, se poate trece la
administrarea de Lanreotid Autogel 120 mg la 28 de zile.
- Lanreotid Autogel 120 mg - soluie injectabil subcutan profund n regiunea
gluteal, cu eliberare prelungit, conine acetat de lanreotid, asigurnd injectarea
s.c. a 120 mg lanreotid. Doza iniial recomandat este de 60 - 120 mg s.c.
lanreotid administrat la interval 28 de zile.
innd cont de variabilitatea sensibilitii tumorilor la analogii de somatostatin,
este recomandat s se nceap tratamentul cu injecii test de analogi de
somatostatin cu aciune scurt (Octreotid 100 g x 3/zi subcutan), pentru a evalua
calitatea rspunsului (simptome legate de tumora carcinoid, secreii tumorale) i
toleran.
Doza iniial este de o injecie de Lanreotid PR 30 mg i.m. la fiecare 14 zile sau
Octreotid LAR 20 mg, i.m. odat pe lun. Doza maxim de Octreotid LAR este de
60 mg/lun, iar de Lanreotid autogel 120 mg/lun.
Administrarea se va face n exclusivitate de ctre personal medical specializat,
sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform
ghidului de injectare. Medicul curant este obligat s informeze pacientul asupra
eficacitii, reaciilor adverse i vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.

V. Monitorizarea tratamentului
Se face ntr-o clinic universitar de ctre medicul curant endocrinolog sau
oncolog sau gastroenterolog.
Exist obligativitatea nscrierii pacientului de ctre acest medic, n Registrul
Naional de Tumori Endocrine de la Institutul Naional de Endocrinologie, abilitat
de ctre Ministerul Sntii, din momentul n care acesta va deveni funcional.
Perioadele de timp la care se face monitorizarea:
dup trei luni de tratament cu un analog de somatostatin la doza recomandat
de medicul curant
dac se menine controlul terapeutic, cel puin satisfctor, cu preparatul i
doza recomandat anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament
dac preparatul i doza recomandat de medicul curant nu este eficient la 3
luni, se poate recomanda creterea dozei, dar nu peste doza maxim recomandat n
protocol, cu reevaluare dup alte 3 luni.

VI. Criterii de ntrerupere a terapiei


progresia bolii, evideniat imagistic, dar n absena simptomatologiei clinice de
sindrom carcinoid
apariia reaciilor adverse severe sau a contraindicaiilor
lipsa de complian la tratament i monitorizare
decesul pacientului

VII. PRESCRIPTORI: medicii endocrinologi i/sau oncologi i/sau


gastroenterologi.
PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU DIAGNOSTICUL I
TRATAMENTUL COPIILOR CU DEFICIT DE HORMON DE CRETERE

Bolile creterii i dezvoltrii au o mare capacitate de influenare a opiniei publice


tocmai prin impactul lor emoional conjugat cu caracterul lor foarte vizibil
precum i cu prevalena lor considerabil n cadrul patologiei cronice generale
a copilului. Tulburrile de cretere statural prin deficit reprezint statistic cel
puin 2,5% din populaia infantil 3 - 16 ani. Cifra procentual este mare,
chiar foarte mare i ascunde o cohort impresionant de frustrri i de suferina
pur din partea celor de la care societatea este pregtit cel mai puin s suporte -
copiii. Desigur nici frustrrile prinilor nu pot fi neglijate dup cum nici
cheltuielile pe care societatea le face pentru compensarea diferitelor handicapuri
(de la tulburri auxologice la tulburri metabolice) rezultate din neaplicarea
msurilor (tratamentelor) necesare nu pot fi nici ele neglijate.

SCOPUL TRATAMENTULUI CU rhGH LA COPII

Promovarea n termen scurt a unei creteri liniare compensatorii la hipostaturali


Promovarea creterii lineare n termen lung la hipostaturali
Atingerea potenialului genetic i familial propriu fiecrui individ; atingerea
nlimii finale a populaiei normale, dac este posibil
Asigurarea securitii terapeutice

I. CRITERII DE INCLUDERE N TRATAMENTUL CU HORMON DE


CRETERE

I. 1. Categorii de pacieni eligibili pentru tratamentul cu rhGH


I. 1.1. Terapia cu rhGH (somatropinum) este indicat la copiii cu deficien
demonstrabil de hormon de cretere (STH, GH), deficien demonstrabil prin
investigaii biochimice, hormonale i auxologice.
Urmtoarele aseriuni merit luate n consideraie n scopul maximizrii
beneficiului terapeutic:
a. Deficitul statural trebuie s fie 2,5 DS sau mai mare
b. Deficitul statural ntre -2 i -2,5 DS i viteza de cretere n ultimul an cu 2 DS
sub media vrstei sau viteza de cretere n ultimii 2 ani cu 1,5 DS sub media
vrstei.
c. La copiii cu deficit GH dobndit post iradiere sau postoperator creterea
deficitului statural cu 0,5 DS pe an
d. Vrsta osoas trebuie s fie peste 2 ani ntrziere
e. Copilul (n general peste 3 ani) trebuie s aib 2 teste negative ale secreiei GH
(insulina, arginina hidroclorid/arginin hidroclorid-GHRH, clonidina, glucagon-
propranolol, L-DOPA-propranolol) sau 1 test negativ i o valoare a IGF I n ser mai
mic dect limita de jos a normalului pentru vrst.
f. La pacienii de vrsta pubertar n vederea excluderii deficitului tranzitor de
GH se poate efectua priming cu steroizi sexuali naintea testrii GH n dinamic.
Nanismul idiopatic este considerat o tulburare a axului GH - IGF1 i are aceeai
indicaie de principiu dac:
a. au statur mai mic sau egal -3 DS fa de talia medie normal pentru vrst
i sex;
b. statura mai mic de 1,5 DS fa de talia medie parental exprimat n DS
c. au VO normal sau ntrziat fa de vrsta cronologic
d. au IGF 1 normal sau mai mic pentru vrst
e. fr istoric de boli cronice, cu status nutriional normal, la care au fost excluse
alte cauze de faliment al creterii
Sindromul Russell Silver este considerat o deficien de STH cu trsturi
particulare i are aceeai indicaie de principiu.

Aceast indicaie se codific 251


I.1.2. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabil de asemenea copiilor cu
sindrom Turner i sindrom Noonan (TS i TN). Urmtoarele aseriuni merit
luate n consideraie n scopul maximizrii beneficiului terapeutic:
a. diagnosticul i tratamentul la vrst ct mai mic (nu nainte de 3 ani de vrst,
totui)
b. introducerea la o vrst adecvat a terapiei cu hormoni sexuali.

Aceast indicaie se codific 865


I.1.3. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabil la copiii cu insuficien
renal cronic cu condiia s aib:
a. talie </= -2 DS
b. viteza de cretere mai mic de -2 DS/an
c. status nutriional optim
d. anomaliile metabolice minimizate, filtratul glomerular peste 25 ml/min la
nedializai
e. terapia steroid redus la minim.
n timpul terapiei este obligatoriu:
a. Asigurarea unui aport caloric adecvat i a unui aport proteic optim
b. Corectarea anemiei
c. Corectarea acidozei (bicarbonat seric > 22 mEq/l)
d. Tratarea osteodistrofiei renale (Nivelul fosforului seric nu mai mare de 1,5 ori
fa de limita superioar pentru vrst, PTH < 800 pg/ml pentru IRC std 5 i PTH <
400 pg/ml pentru IRC std 2 - 4)
e. Administrare de derivai de vit. D

Aceast indicaie se codific 251


I.1.4. Terapia cu rhGH (somatropin) la copiii mici pentru vrsta gestaional
(SGA, MVG) este indicat i este parte a acestui ghid. Terapia se administreaz la
copiii care:
a. Au greutatea la natere sub 2 SD sau lungimea sub 2 SD raportat la valorile
normale corespunztoare vrstei gestaionale
b. Au la 4 ani o statur </= -2,5 DS
c. Au vrsta osoas normal/mai mic dect vrsta
d. Au IGF I mai mic sau normal pentru vrst

Aceast indicaie se codific 261


I.1.5. Consideraii tehnice
a. Standardele antropometrice recomandate sunt ale lui A Prader et al, Helv
Paediatr Acta, 1989. (vezi anexe)
b. Aprecierea vrstei osoase corespunde atlasului Greulich & Pyle, 1959.
c. Valoarea limit (cutoff) pentru GH n cursul testelor este de 10 ng/ml inclus
d. Valorile greutii i lungimii la natere n funcie de vrsta gestaional vor fi
apreciate conform tabelului anexat
e. DS talie medie parental = [(DS talie mam + DS talie tat) / 2] x 0,72

I.2. Parametrii de evaluare minim i obligatorie pentru iniierea


tratamentului cu rhGH
(* evaluri nu mai vechi de 3 luni,
** evaluri nu mai vechi de 6 luni):
a. criterii antropometrice*
b. radiografie pumn mn nondominant pentru vrsta osoas**;
c. dozare IGF I*;
d. dozare GH dup minim 2 teste de stimulare (testele de la punctul 1.1)**.
e. biochimie general: hemogram, glicemie, transaminaze, uree, creatinin*
f. dozri hormonale: explorarea funciei tiroidiene*; atunci cnd contextul clinic
o impune evaluarea funciei suprarenale sau gonadice*.
g. imagistic computer-tomografic sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare,
epifizare, cerebrale** (la pacienii de la punctul 1.1).
h. n funcie de categoria de pacieni eligibili se mai recomand: teste genetice,
cariotip, filtrat glomerular*, documentarea excluderii altei cauze de hipostatur (a
se vedea fia de iniiere).

II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE


TRATAMENT CU SOMATROPINUM LA COPIII CU DEFICIEN
STATURAL

Deficiena statural produce invaliditate permanent dac nu este tratat. n


aceast situaie "prioritizarea" este inacceptabil din punct de vedere etic, dup
normele europene. n cazuri de for, pacienii cu deficien de hormon somatotrop
trebuie s rmn n tratament n orice caz iar n rndurile lor ar trebui s primeasc
tratament cei cu ntrzierile staturale cele mai mari (4 - 6 deviaii standard sub
media vrstei).

III. SCHEMA TERAPEUTIC CU rhGH A COPIILOR CU DEFICIEN


STATURAL

Terapia cu rhGH (somatropin) trebuie iniiat i monitorizat, n toate


circumstanele, de ctre un endocrinolog cu expertiz n terapia cu GH la copii.
Se administreaz somatropin biosintetic n injecii subcutanate zilnice n
dozele recomandate pentru fiecare tip de afeciune - n medie 25 - 75 mcg/kg
corp/zi pn la terminarea creterii (a se vedea mai jos paragraful IV.3. "situaii de
oprire definitiv a tratamentului") sau apariia efectelor adverse serioase (vezi
prospectele). Administrarea preparatelor de somatropin biosimilare se face dup
scheme asemntoare.

IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITII TERAPEUTICE


URMRITE N MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL
TERAPEUTIC CU rhGH (SOMATROPINUM)

IV.1. Evaluarea i reevaluarea pacienilor se face de ctre un medic specialist


dintr-o clinic universitar de Endocrinologie sau cu compartiment de
endocrinologie cu experien n terapia cu GH (Bucureti, Craiova, Constana, Iai,
Tg. Mure, Cluj, Timioara) numit evaluator.
Se apreciaz la interval de 6 luni urmtorii parametri:
a. auxologici
b. de laborator (hemogram, biochimie, IGF1, funcie tiroidian i dac este
cazul adrenal, gonadic, evaluarea metabolismului glucidic anual n nanismele GH
suficiente);
c. clinic (efecte adverse).
Problemele persistente i necorectabile de aderen la tratament trebuie
considerate parte a procesului de reevaluare.
IV.2. Criterii de apreciere a eficienei terapiei:
n cursul primului an de tratament:
- n GHD un ctig DS talie de cel puin 0,5
- n nanismele GH suficiente un ctig n DS talie de cel puin 0,3
n cursul urmtorilor ani de tratament:
- reducerea progresiv a deficitului statural (DS)
Rezultatul reevalurii poate fi:
Ajustarea dozei zilnice
Oprirea temporar sau definitiv a tratamentului.
Conduita fa de pacienii la care se declaneaz spontan pubertatea (la vrsta
normal) n timpul tratamentului cu somatropin
- se recomand reevaluarea pacientului i ajustarea dozelor n funcie de rezultat
IV.3. Situaii de oprire definitiv a tratamentului pentru promovarea creterii:
- Vrsta osoas 14 ani la fete i 15,5 ani la biei sau
- Viteza de cretere sub 2,5 cm pe an sau
- Refuzul prinilor, al susintorilor legali sau al copilului peste 12 ani

Prescriptori: medici endocrinologi i/sau medici nefrologi (pentru I. 1.3 - insuficiena renal
cronic). Acetia vor asigura supravegherea evoluiei clinice a pacientului, a corectitudinii
administrrii i a complianei ntre evaluri.
DCI: RIBAVIRINUM

Indicaii
Pacienii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerular membranoas, glomerulonefrit
membrano-proliferativ tip I (crioglobulinemic), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de
complexe imune) confirmate anatomo-patologic i infecie viral cu virusul hepatitei C, cu replicare activ (titruri >
100 ARN VHC copii/mL), cu eRFG > 50 mL/min.

Tratament
inta
Reducerea titrului sau titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedetectabil.
Doze
Ribavirinum, n doze adaptate gradului deficitului funcional renal:
________________________________________________________________________
| Stadiul BCR | Ribavirinum |
|__________________________|_____________________________________________|
| 1 - 2 (eRFG > 60 mL/min) | 800 - 1200 mg n dou doze |
|__________________________|_____________________________________________|
| 3 - 4 (eRFG | 400 - 800 mg |
| 15 - 59 mL/min) | (Nu este recomandat cnd eRFG < 50 mL/min) |
|__________________________|_____________________________________________|
| 5 (eRFG < 15 mL/min) | Nu este recomandat |
|__________________________|_____________________________________________|

Dup 3 luni se testeaz rspunsul la terapie: dac rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni, iar dac este
negativ, se oprete terapia anti-viral.
Monitorizare
Rspunsul la terapia anti-viral la 3 luni (titru copii ARN VHC)
Prescriptori: Medici n specialitatea nefrologie.
DCI: PEGINTERFERONUM ALFA 2B

Indicaii
Pacienii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerular
membranoas, glomerulonefrit membrano-proliferativ tip I (crioglobulinemic),
glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune)
confirmate anatomo-patologic i infecie cu virusul hepatitei C cu replicare activ
[(titruri > 100 ARN VHC copii/mL)] sau virusul hepatitei B cu replicare viral
activ [AgHbe pozitiv i > 104 copii VHB ADN/mL].

Tratament
inta
Reducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedectabil, sau reducerea
titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 i negativarea AgHBe.
Doze
Peginterferonum alfa 2b, n doze adaptate gradului deficitului funcional renal:
____________________________________________________
| Stadiul BCR | Peginterferonum alfa 2b |
|__________________________|_________________________|
| 1 - 2 (eRFG > 60 mL/min) | 1,5 mcg/kg - spt., s.c.|
|__________________________|_________________________|
| 3 - 4 (eRFG | 1 mcg/kg - spt., s.c. |
| 15 - 59 mL/min) | |
|__________________________|_________________________|
| 5 (eRFG < 15 mL/min) | 1 mcg/kg - spt., s.c. |
|__________________________|_________________________|

n infecia cu virusul hepatitei C se testeaz rspunsul la terapie dup 3 luni: dac


rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni, iar dac este negativ, se oprete
terapia anti-viral.
n infecia cu virusul hepatitei B se testeaz rspunsul la terapie dup 4 luni: dac
rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni, iar dac este negativ, se oprete
terapia anti-viral.

Monitorizare
Rspunsul la terapia anti-viral (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN
VHC)
Rspunsul la terapia anti-viral (virusul hepatitei B) iniial la 4 luni (titru copii
AdN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori
Medici in specialitatea nefrologie
DCI: PEGINTERFERONUM ALFA 2A

Indicaii
Pacienii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerular
membranoas, glomerulonefrit membrano-proliferativ tip I (crioglobulinemic),
glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune)
confirmate anatomo-patologic i infecie cu virusul hepatitei C cu replicare activ
[(titruri > 100 ARN VHC copii/mL)] sau virusul hepatitei B cu replicare viral
activ [AgHbe pozitiv i > 104 copii VHB ADN/mL].

Tratament
inta
Reducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedectabil, sau reducerea
titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 i negativarea AgHBe.
Doze
Peginterferonum alfa 2a, n doze adaptate gradului deficitului funcional renal:
_________________________________________________________
| Stadiul BCR | Doza Peginterferonum alfa 2a |
|__________________________|______________________________|
| 1 - 2 (eRFG > 60 mL/min) | 180 mcg/spt., s.c. |
|__________________________|______________________________|
| 3 - 4 (eRFG | 135 mcg/spt., s.c. |
| 15 - 59 mL/min) | |
|__________________________|______________________________|
| 5 (eRFG < 15 mL/min) | 135 mcg/kg - spt., s.c. |
|__________________________|______________________________|

n infecia cu virusul hepatitei C se testeaz rspunsul la terapie dup 3 luni: dac


rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni, iar dac este negativ, se oprete
terapia anti-viral.
n infecia cu virusul hepatitei B se testeaz rspunsul la terapie dup 4 luni: dac
rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni, iar dac este negativ, se oprete
terapia anti-viral.

Monitorizare
Rspunsul la terapia anti-viral (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN
VHC)
Rspunsul la terapia anti-viral (virusul hepatitei B) iniial la 4 luni (titru copii
ADN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori
Medici in specialitatea nefrologie
DCI: LAMIVUDINUM

Indicaii
Pacienii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerular membranoas, glomerulonefrit
membrano-proliferativ tip I (crioglobulinemic), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de
complexe imune) confirmate anatomopatologic i infecie viral cu virusul hepatitei B, cu replicare activ [AgHbe
pozitiv i > 104 copii VHB ADN/mL].
Tratament
inta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 i negativarea AgHBe.
Doze
Lamivudinum, n doze adaptate gradului deficitului funcional renal:
______________________________________________________________________________
| | eRFG (mL/min) |
| |_________________________________________________________________|
| | >/= 50 | 30 - 50 | 10 - 29 | < 10 | HD |
|____________|_________|_____________|_____________|_____________|_____________|
| Lamivudina | 100 mg | 100 mg | 100 mg | 35 mg | 35 mg |
| | p.o. la | iniial, | iniial, | iniial, | iniial, |
| | 24 ore | apoi 50 mg, | apoi 25 mg, | apoi 15 mg, | apoi 10 mg, |
| | | p.o. la | p.o. la | p.o. la | p.o. la |
| | | 24 ore | 24 ore | 24 ore | 24 ore |
|____________|_________|_____________|_____________|_____________|_____________|
Dup 4 luni se testeaz rspunsul la terapie: dac rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni la cei AgHBe
pozitiv i nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dac este negativ, se oprete terapia anti-
viral.
Monitorizare
Rspunsul la terapia anti-viral iniial la 4 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariia rezistenei impune
utilizarea altui anti-viral (adefovirum, entecavirum).
Prescriptori
Medici in specialitatea nefrologie
DCI: PEGINTERFERONUM ALFA 2B

Indicaii
Pacienii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerular
membranoas, glomerulonefrit membrano-proliferativ tip I (crioglobulinemic),
glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune)
confirmate anatomo-patologic i infecie cu virusul hepatitei C cu replicare activ
[(titruri > 100 ARN VHC copii/mL)] sau virusul hepatitei B cu replicare viral
activ [AgHbe pozitiv i > 104 copii VHB ADN/mL].
Tratament
inta
Reducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedectabil, sau reducerea
titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 i negativarea AgHBe.
Doze
Peginterferonum alfa 2b, n doze adaptate gradului deficitului funcional renal:
____________________________________________________
| Stadiul BCR | Peginterferonum alfa 2b |
|__________________________|_________________________|
| 1 - 2 (eRFG > 60 mL/min) | 1,5 mcg/kg - spt., s.c.|
|__________________________|_________________________|
| 3 - 4 (eRFG | 1 mcg/kg - spt., s.c. |
| 15 - 59 mL/min) | |
|__________________________|_________________________|
| 5 (eRFG < 15 mL/min) | 1 mcg/kg - spt., s.c. |
|__________________________|_________________________|

n infecia cu virusul hepatitei C se testeaz rspunsul la terapie dup 3 luni: dac


rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni, iar dac este negativ, se oprete
terapia anti-viral.
n infecia cu virusul hepatitei B se testeaz rspunsul la terapie dup 4 luni: dac
rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni, iar dac este negativ, se oprete
terapia anti-viral.

Monitorizare
Rspunsul la terapia anti-viral (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN
VHC)
Rspunsul la terapia anti-viral (virusul hepatitei B) iniial la 4 luni (titru copii
AdN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori
Medici in specialitatea nefrologie
DCI: PEGINTERFERONUM ALFA 2A

Indicaii
Pacienii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerular
membranoas, glomerulonefrit membrano-proliferativ tip I (crioglobulinemic),
glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune)
confirmate anatomo-patologic i infecie cu virusul hepatitei C cu replicare activ
[(titruri > 100 ARN VHC copii/mL)] sau virusul hepatitei B cu replicare viral
activ [AgHbe pozitiv i > 104 copii VHB ADN/mL].

Tratament
inta
Reducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedectabil, sau reducerea
titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 i negativarea AgHBe.
Doze
Peginterferonum alfa 2a, n doze adaptate gradului deficitului funcional renal:
_________________________________________________________
| Stadiul BCR | Doza Peginterferonum alfa 2a |
|__________________________|______________________________|
| 1 - 2 (eRFG > 60 mL/min) | 180 mcg/spt., s.c. |
|__________________________|______________________________|
| 3 - 4 (eRFG | 135 mcg/spt., s.c. |
| 15 - 59 mL/min) | |
|__________________________|______________________________|
| 5 (eRFG < 15 mL/min) | 135 mcg/kg - spt., s.c. |
|__________________________|______________________________|

n infecia cu virusul hepatitei C se testeaz rspunsul la terapie dup 3 luni: dac


rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni, iar dac este negativ, se oprete
terapia anti-viral.
n infecia cu virusul hepatitei B se testeaz rspunsul la terapie dup 4 luni: dac
rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni, iar dac este negativ, se oprete
terapia anti-viral.

Monitorizare
Rspunsul la terapia anti-viral (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN
VHC)
Rspunsul la terapia anti-viral (virusul hepatitei B) iniial la 4 luni (titru copii
ADN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori
Medici in specialitatea nefrologie
DCI: ENTECAVIRUM

Indicaii
Pacienii cu nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerular membranoas, glomerulonefrit
membrano-proliferativ tip I (crioglobulinemic), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de
complexe imune) confirmate anatomopatologic i infecie viral cu virusul hepatitei B, cu replicare activ [AgHbe
pozitiv i > 104 copii VHB ADN/mL].

Tratament

inta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 i negativarea AgHBe.

Doze
Entecavirum, n doze adaptate gradului deficitului funcional renal:
______________________________________________________________________________
| | eRFG (mL/min) |
| |__________________________________________________________|
| | >/= 50 | 30 - 50 | 10 - 29 | < 10 | HD |
|___________________|__________|__________|__________|__________|______________|
| Entecavirum | 0.5 mg | 0.25 mg | 0.15 mg | 0.05 mg | Administrare |
| | p.o. | p.o. | p.o. | p.o. | dup HD |
| | la 24 ore| la 24 ore| la 24 ore| la 24 ore| |
|___________________|__________|__________|__________|__________|______________|
| Entecavirum | 1 mg p.o.| 0.5 mg | 0.3 mg | 0.1 mg | Administrare |
| (la non-responsivi| la 24 ore| p.o. | p.o. | p.o. | dup HD |
| la lamivudina) | | la 24 ore| la 24 ore| la 24 ore| |
|___________________|__________|__________|__________|__________|______________|

Dup 4 luni se testeaz rspunsul la terapie: dac rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni la cei AgHBe
pozitiv i nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dac este negativ, se oprete terapia anti-
viral.
Monitorizare
Rspunsul la terapia anti-viral iniial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni. Apariia rezistenei impune
utilizarea altui anti-viral (adefovirum dipivoxilum).

Prescriptori
Medici specialiti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CNAS.

DCI: ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM

Indicaii
Pacienii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerular membranoas, glomerulonefrit
membrano-proliferativ tip I (crioglobulinemic), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de
complexe imune) confirmate anatomopatologic i infecie viral cu virusul hepatitei B, cu replicare activ [AgHbe
pozitiv i > 10^4 copii VHB ADN/mL].

Tratament

inta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 i negativarea AgHBe.

Doze
Adefovirum dipivoxilum, n doze adaptate gradului deficitului funcional renal:
______________________________________________________________________________
| | eRFG (mL/min) |
| |__________________________________________________________|
| | >/= 50 | 30 - 50 | 10 - 29 | < 10 | HD |
|___________________|__________|__________|__________|__________|______________|
| Adefovir | 10 mg | 10 mg | 10 mg | ? | 10 mg p.o. |
| | p.o. | p.o. | p.o. | | la 7 zile |
| | la 24 ore| la 48 ore| la 72 ore| | |
|___________________|__________|__________|__________|__________|______________|

Dup 3 luni se testeaz rspunsul la terapie: dac rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni la cei AgHBe
pozitiv i nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dac este negativ, se oprete terapia anti-
viral.

Monitorizare
Rspunsul la terapia anti-viral iniial la 3 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariia rezistenei impune
utilizarea altui anti-viral (entecavirum).

Prescriptori
Medici in specialitatea nefrologie
DCI: ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM

Indicaii
Pacienii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerular membranoas, glomerulonefrit
membrano-proliferativ tip I (crioglobulinemic), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de
complexe imune) confirmate anatomopatologic i infecie viral cu virusul hepatitei B, cu replicare activ [AgHbe
pozitiv i > 10^4 copii VHB ADN/mL].
Tratament
inta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 i negativarea AgHBe.
Doze
Adefovirum dipivoxilum, n doze adaptate gradului deficitului funcional renal:
______________________________________________________________________________
| | eRFG (mL/min) |
| |__________________________________________________________|
| | >/= 50 | 30 - 50 | 10 - 29 | < 10 | HD |
|___________________|__________|__________|__________|__________|______________|
| Adefovir | 10 mg | 10 mg | 10 mg | ? | 10 mg p.o. |
| | p.o. | p.o. | p.o. | | la 7 zile |
| | la 24 ore| la 48 ore| la 72 ore| | |
|___________________|__________|__________|__________|__________|______________|

Dup 3 luni se testeaz rspunsul la terapie: dac rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni la cei AgHBe
pozitiv i nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dac este negativ, se oprete terapia anti-
viral.
Monitorizare
Rspunsul la terapia anti-viral iniial la 3 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariia rezistenei impune
utilizarea altui anti-viral (entecavirum).
Prescriptori
Medici in specialitatea nefrologie
DCI: CLOFARABINUM

I.DEFINITIA AFECTIUNII:

- leucemia limfoblastica acuta (LLA)

II.INDICAIE

- Tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA)


- la copii i adolescenii cu vrste 21 ani la momentul diagnosticului iniial
- care au suferit o recidiv sau care sunt refractari la tratament,
- dup primirea a cel puin dou regimuri anterioare i
- pentru care nu exist o alt opiune terapeutic despre care se anticipeaz c va
genera un rspuns durabil.

III.TRATAMENT (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

Copii i adolesceni:

- Doza recomandat este de 52 mg/m2 de suprafa corporal, administrat prin


perfuzie intravenoas cu durata de 2 ore zilnic, 5 zile consecutive.
- Ciclurile de tratament trebuie repetate la fiecare 2 pn la 6 sptmni (numrate
din prima zi a ciclului precedent), dup revenirea n parametri normali a
hematopoiezei (adic, NAN ,75 x 109/l) i revenirea la normal a funciei organelor.
- Poate fi necesar o reducere cu 25% a dozei la pacienii care prezint toxicitate
semnificativ

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici i periodicitate)

Urmtorii parametri trebuie s fie monitorizai ndeaproape la pacienii care urmeaz


tratament cu clofarabin:

- Hemoleucograma complet i numrtoarea plachetelor trebuie s fie efectuate


la intervale regulate, mai frecvent la pacienii care dezvolt episoade de citopenie.
- Funcia renal i hepatic nainte de tratament, n timpul tratamentului activ i
dup tratament.
o Tratamentul cu clofarabin trebuie ntrerupt imediat n cazul n care se
observ o cretere marcat a valorii creatininei sau bilirubinei.
- Statusul funciei respiratorii, tensiunea arterial, echilibrul fluidelor i greutatea
corporal, pe ntreaga durat a perioadei de administrare de 5 zile a clofarabinei,
precum i imediat dup ncheierea ei.

CRITERII DE EVALUARE A EFICACITII TERAPEUTICE:


- la pacienii la care nu apare o ameliorare hematologic i/sau clinic dup 2
cicluri de tratament, beneficiile i riscurile poteniale asociate cu continuarea
tratamentului trebuie evaluate de ctre medicul currant

IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:

- Hipersensibilitate la clofarabin sau la oricare dintre excipieni


- Pacieni cu insuficien renal sever sau insuficien hepatic sever.
- Alptarea trebuie ntrerupt nainte de, n timpul i dup tratamentul cu clofarabin
- La orice pacient care prezint un efect toxic sever pentru a treia oar, toxicitate
sever care nu se remite n decurs de 14 zile (sau un efect toxic invalidant sau
care pune viaa n pericol)

V.PRESCRIPTORI:

- medicii din specialitile hematologie, hemato-oncologie pediatrica sau oncologie


medicala, dupa caz.
DCI: NELARABINUM

I.DEFINIIA AFECIUNII:

- leucemie limfoblastic acut cu celule T (LLA-T) i


- limfom limfoblastic cu celule T (LL-T).

II.CRITERII DE INCLUDERE N TRATAMENTUL SPECIFIC

- Pacieni cu leucemie limfoblastic acut cu celule T (LLA-T) i


- limfom limfoblastic cu celule T (LL-T),
- care nu au rspuns sau au suferit o recdere
- n urma tratamentului cu cel puin dou linii de chimioterapie.

III.TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de tratament)

- Doze

o Nelarabina se administreaz doar pe cale intravenoas i trebuie administrat


numai sub supravegherea unui medic cu experien n utilizarea
medicamentelor citotoxice.
o Doza recomandat de nelarabin pentru aduli este de 1500
mg/m2 administrat intravenos n decurs de peste dou ore n zilele 1, 3 i
5, repetndu-se la intervale de 21 de zile.
o Doza recomandat de nelarabin pentru copii i adolesceni (cu varsta mai
mica de 21 de ani) este de 650 mg/m2 administrat intravenos n decurs de
peste o or, timp de 5 zile consecutiv, repetndu-se la intervale de 21 de
zile.
o Sunt disponibile date limitate de farmacocinetic pentru pacienii cu vrsta
sub 4 ani.

- Mod de administrare:

Nelarabina nu trebuie diluat naintea administrrii. Doza corespunztoare de


nelarabin trebuie transferat ntr-o pung de perfuzie din clorur de polivinil
(PVC) sau acetat de etilvinil (EVA) sau ntr-un recipient din sticl i administrat
intravenos sub forma unei perfuzii cu durata de dou ore la pacienii aduli i cu
durata de o or la copii i adolesceni.
- Ajustarea dozelor:

o Tratamentul cu nelarabin trebuie ntrerupt la primul semn de evenimente


adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform Criteriilor
terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului Naional de
Cancer (CTUEA INC).
o Amnarea dozelor ulterioare este o posibilitate n cazul altor toxiciti,
inclusiv toxicitatea hematologic.
o Numrul de pacieni cu vrsta peste 65 ani crora li s-a administrat tratament
cu nelarabin a fost insuficient pentru a se putea determina dac ei rspund
la tratament ntr-un mod diferit fa de pacienii mai tineri.
o Nelarabina nu a fost studiat la pacieni cu insuficien renal sau cu
insuficien hepatic.

- Perioada de tratament

o Tratamentul va fi administrat atta timp ct se observ un beneficiu clinic


sau pn la apariia unei toxiciti inacceptabile.

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI I


PERIODICITATE)

- Se recomand ca pacienii care primesc tratament cu nelarabin s fie observai


atent pentru orice semne sau simptome de toxicitate neurologic.
- Hemoleucograma, inclusiv numrul trombocitelor trebuie monitorizate regulat.
- Se recomand ca n timpul tratamentului cu nelarabin, pacienii cu insuficien
renal trebuie atent monitorizai pentru apariia reaciilor toxice.
- Se recomand hidratare intravenoas conform practicilor medicale standard pentru
abordarea terapeutic a hiperuricemiei n cazul pacienilor cu risc de sindrom de
liz tumoral.

CRITERII DE EVALUARE A EFICACITII TERAPEUTICE

- Eficiena terapiei se evalueaz pn la


o apariia unui rspuns complet (numrul de blati la nivel medular 5%, nu
au mai aprut alte semne de boal, iar numrul de celule din sngele periferic
s-a refcut complet) sau
o pn la apariia unui rspuns complet cu sau fr recuperare
hematologic.

CRITERII DE NTRERUPERE A TRATAMENTULUI


Tratamentul cu nelarabin trebuie ntrerupt

- la primul semn de evenimente adverse neurologice de grad 2 sau mai mare,


stabilite conform Criteriilor terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale
Institutului Naional de Cancer (CTUEA INC).
- Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.

IV.PRESCRIPTORI

- Medicii din specialitile hematologie, hemato-oncologie pediatrica sau oncologie


medical, dup caz.
DCI Azacitidinum

I. Indicatie:
- leucemie acut mieloid (LAM)
- leucemie mielomonocitar cronic (LMMC)
- sindroame mielodisplazice cu risc intermediar-2 i mare

II. Criterii de includere:


(1) Tratamentul pacienilor aduli cu leucemie acut mieloid (LAM) cu 20-30%
blati i linii multiple de displazie, conform clasificrii OMS.
(2) Tratamentul pacienilor aduli cu leucemie mielomonocitar cronic (LMMC)
cu 10-19% blati medulari, fr boal mieloproliferativ i neeligibili pentru
transplantul de celule stem hematopoietice.
(3) Tratamentul pacienilor aduli, neeligibili pentru transplantul de celule stem
hematopoietice, cu sindroame mielodisplazice cu risc intermediar-2 i mare,
conform sistemului internaional de punctaj referitor la prognostic (IPSS clasic,
Greenberg 1997/98)

III. Criterii de excludere de la tratament:


- sarcin, alptare,
- tumori maligne hepatice,
- hipersensibilitate la produs.
IV. Tratament:
A. Dozare i mod de administrare:
Azacitidina a fost demonstrat c obine rspunsuri terapeutice hematologice,
prelungete timpul pn la transformarea n LAM (unde este cazul) i crete calitatea
vieii.
Doza iniial recomandat pentru primul ciclu de tratament, pentru toi pacienii,
indiferent de valorile iniiale ale parametrilor hematologici de laborator, este de 75
mg/m2 de suprafa corporal, injectat subcutanat, zilnic, timp de 7 zile, urmat de o
perioad de pauz de 21 zile (ciclu de tratament de 28 zile).
Pacienilor trebuie s li se administreze antiemetice ca premedicaie mpotriva
greurilor i a vrsturilor.

B. Perioada de tratament:
Se recomand ca pacienilor s li se administreze cel puin 6 cicluri. ntruct
rspunsul se poate instala lent, o evaluare a rspunsului sau eecului mai devreme de
trei luni nu e recomandat.
Tratamentul trebuie continuat att timp ct pacientul beneficiaz de pe urma
tratamentului sau pn la progresia bolii.

Monitorizarea tratamentului :

A. naintea iniierii tratamentului i naintea fiecrui ciclu terapeutic trebuie


investigate:
- Hemoleucograma complet trebuie efectuat naintea iniierii tratamentului
i ori de cte ori este necesar pentru monitorizarea rspunsului i toxicitii,
dar cel puin naintea fiecrui ciclu terapeutic deoarece tratamentul cu
azacitidin este asociat cu citopenii, mai ales pe perioada primelor dou
cicluri.
- Evaluarea cardiopulmonar nainte de tratament i pe durata tratamentului
este necesar la pacienii cu antecedente cunoscute de boal cardiovascular
sau pulmonar
- funcia hepatic
- funcia renal
- semnele i simptomele de hemoragie (gastrointestinal i intracranian)
trebuie monitorizate la pacieni, n special la cei cu trombocitopenie
preexistent sau asociat tratamentului

B. Investigaii pe parcursul tratamentului


- Hematologie - snge periferic
- hemograma la 2-3 zile (sau la indicaie)
- tablou sanguin - la sfritul perioadei de aplazie (L>1000), sau la indicaie
- Hematologie - mduv osoas
- aspirat medular - la sfritul perioadei de aplazie, n caz de hemogram
normal, tablou sanguin normal (fr blati) pentru evaluarea raspunsului
- Biochimie
- uzuale, LDH, acid uric - o dat pe sptmn sau mai des, la indicaie
- ionogram - o dat pe sptmn sau mai des, la indicaie
- procalcitonin n caz de febr cu culturi negative
- Hemostaz - la indicaie
- Imagistic - RX, Eco, CT, RMN - la indicaie
- Bacteriologie
- hemoculturi - ascensiune febril >37,8C (temperatur periferic
corespunznd unei temperaturi centrale de 38,3C), repetat dac persist
febra > 72 ore sub tratament antibiotic
- exudat faringian, examen sput, coproculturi, etc la indicaie
- cultur cateter - recomandat ca sistematic la suprimarea cateterului
- test Galactomannan n caz de suspiciune de aspergiloz

C. La sfritul tratamentului de inducie


- Hematologie: hemogram, citologie periferic, medulograma, uneori
imunofenotipare
- Citogenetic - cariotipul poate fi util n cazul n care criteriile periferice i
medulare de remisiune complet sunt ndeplinite, in cazul in care au fost
documentate modificari citogenetice anterior inceperii tratamentului
- Biologie molecular - n caz c exist un marker iniial cuantificabil - de
exemplu BCR- ABL, care s permit evaluarea bolii reziduale.
D. La sfritul tratamentului
- Hematologie: hemogram, citologie, imunologie, medulogram
- Citogenetic - cariotip - in cazul in care au fost documentate modificari
citogenetice anterior inceperii tratamentului
- Biologie molecular - dac exista un marker iniial (cuantificabil sau
necuantificabil). n cazul anomaliilor cuantificabile (de exemplu BCR-ABL, se
poate face determinare i pe parcursul tratamentului (la 3 luni)

Criterii de evaluare a eficacitii terapeutice

Rspunsul la terapie este monitorizat prin examinarea clinic, hemograme i


medulograme repetate.
n timpul aplaziei post chimioterapie de inducie, efectuarea unui aspirat medular
este util pentru a monitoriza rspunsul medular timpuriu sau persistena celulelor
blastice.
Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizai sunt cei
standard pentru leucemii acute (hematopoieza normal, blati sub 5% n mduv, fara
corpi Auer, absenta imunofenotipului de celula stem leucemica, eventual a modificarilor
citogenetice sau/i moleculare, unde este cazul).

Criterii de ntrerupere a tratamentului

S-au raportat cazuri de fasciit necrozant, inclusiv letale, la pacienii tratai cu


azacitidina. La pacienii care dezvolt fasciit necrozant, tratamentul cu azacitidina
trebuie ntrerupt i trebuie iniiat n cel mai scurt timp tratamentul adecvat.
La pacienii crora li s-a administrat azacitidin s-au raportat reacii grave de
hipersensibilitate. n cazul reaciilor de tip anafilactic, tratamentul cu azacitidin
trebuie ntrerupt imediat i se va iniia un tratament simptomatic adecvat.

V. Prescriptori

Medici specialisti hematologi (sau, dupa caz, specialisti de oncologie medical,


daca in judet nu exista hematologi).
DCI: DECITABINUM

I.INDICATII: leucemie acuta mieloida

II.CRITERII DE INCLUDERE N TRATAMENT:

- Pacieni aduli, nou diagnosticai cu leucemie mieloid acut (LMA) de novo sau
secundar, n conformitate cu clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS)
- care nu sunt candidai pentru chimioterapia standard de inducie,

III.CRITERII DE EXCLUDERE

- Hipersensibilitate la decitabin sau la oricare dintre excipieni.


- insuficien cardiac congestiv sever
- boal cardiac instabil clinic

IV.TRATAMENT

- Doze i mod de administrare:


o Decitabina se administreaz prin perfuzie intravenoas.
o ntr-un ciclu de tratament, decitabina se administreaz n doz de 20
mg/m2 suprafa corporal, prin perfuzie intravenoas cu durata de 1 or,
cu repetare zilnic timp de 5 zile consecutive (de exemplu, un total de 5
doze per ciclu de tratament).
o Doza zilnic total nu trebuie s depeasc 20 mg/m2, iar doza total
per ciclu de tratament nu trebuie s depeasc 100 mg/m2.
o n cazul omiterii unei doze, tratamentul trebuie reluat ct mai repede posibil.
o Ciclul trebuie repetat o dat la 4 sptmni, n funcie de rspunsul clinic al
pacientului i de toxicitatea observat.
o Se recomand ca pacienii s urmeze minimum 4 cicluri de tratament; cu
toate acestea, pentru obinerea unei remisiuni complete sau pariale pot fi
necesare mai mult de 4 cicluri.
o Tratamentul poate fi continuat atta timp ct pacientul are un rspuns,
continu s beneficieze sau prezint boal stabil, de exemplu, n
absena progresiei evidente.

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI I


PERIODICITATE)
- Hemoleucograma complet nainte de fiecare ciclu de tratament
- Mielosupresia i reaciile adverse corelate cu mielosupresia (trombocitopenia,
anemia, neutropenia i neutropenia febril) - impun amnarea tratamentului cu
Decitabinum i reluarea acestuia dup stabilizarea reaciilor adverse
- Monitorizarea funciei hepatice i renale

CRITERII DE EVALUARE A EFICACITII TERAPEUTICE

- Rspunsul la terapia de inducie este monitorizat prin examinarea


clinic, hemograme i medulograme repetate.
- n timpul aplaziei post chimioterapie de inducie, efectuarea unui aspirat
medular este util pentru a monitoriza rspunsul medular timpuriu sau persistena
celulelor blastice.
- Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizai
sunt celularitatea medular normal cu un procent de blati < 5% , din punct de
vedere morfologic hematopoieza normal.

CRITERII DE NTRERUPERE A TRATAMENTULUI

- n cazul n care dup 4 cicluri de tratament, valorile hematologice ale pacientului


(de exemplu, numrul de trombocite sau numrul absolut de neutrofile), nu revin la
valori preterapeutice sau dac apare progresia bolii (numrul celulelor blastice
periferice este n cretere sau valorile celulelor blastice medulare se deterioreaz),
se poate considera c pacientul nu rspunde la tratament i trebuie avute n vedere
opiuni terapeutice alternative la decitabina

V.PRESCRIPTORI

- medici din specialitile hematologie sau oncologie medical, dup caz.


DCI: TRABECTEDINUM

I. Indicaii:
a) Tratamentul pacienilor aduli cu sarcoame de esuri moi n stadii avansate, dup
eecul terapeutic al antraciclinelor i ifosfamidei, sau care nu sunt eligibili pentru
aceste medicamente;
b) n asociere cu doxorubicina lipozomala pegilat (DLP), n tratamentul pacientelor
cu cancer ovarian, sensibil la platin, cu episoade de recdere.

II. Criterii de includere:


a) Vrst > 18 ani
b) Numr absolut neutrofile 1.500/mm3
c) Numr de trombocite 100.000 /mm3
d) Bilirubina limita superioar a valorilor normale (LSVN)
e) Fosfataza alcalin (FAL) 2,5 x LSVN (dac creterea este de origine osoas se
va lua n consederare valoarea izoenzimelor hepatice 5-nucleozidaz sau gamma-
glutamil transpeptidazei)
f) Albumin 25 g/l
g) AST i ALT 2,5 x LSVN
h) Clearance creatinin 30 ml/min (monoterapie), concentraia plasmatic a
creatininei 1,5 mg/dl (132,6 mol/l) sau clearance creatinin 30 ml/min
(tratament asociat)
i) Creatin fosfokinaza (CPK) 2,5 x LSVN
j) Hemoglobin 9 g/dl.

III. Criterii de excludere:


a) Hipersensibilitate la trabectedin sau la oricare dintre excipieni.
b) Infecii concomitente, severe sau necontrolate terapeutic.
c) Alptare
d) Asocierea cu vaccinul febrei galbene
e) Lipsa de rspuns terapeutic

IV. Criterii de reducere a dozei /ntrerupere definitiv a tratamentului (la


latitudinea medicului curant):

a) Neutropenie febril mai mult de 5 zile


b) Trombocitopenie sub 25.000/mm3
c) Creterea bilirubinei peste LSVN i/sau FAL peste 2,5 x LSVN
d) Creterea AST sau ALT peste 2,5 x LSVN (monoterapie) sau peste 5 x LSVN
(tratament asociat), care nu se recupereaz pn n ziua 21
e) Orice reacii adverse de gradul 3 sa 4 (grea, vrsturi, astenie, etc.)

Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos:


Sarcoame de esuturi moi Cancer ovarian
Trabectedin Trabectedin DLP

Doza iniial 1,5 mg/m2 1,1 mg/m2 30 mg/m2


Prima reducere 1,2 mg/m2 0,9 mg/m2 25 mg/m2
A doua reducere 1 mg/m2 0,75 mg/m2 20 mg/m2

Reescaladarea dozei nu este permis.

Atenionri:
Insuficiena hepatica
Insuficiena renal
Neutropenia i trombocitopenia
Grea i vrsturi
Rabdomioliza i creterile severe ale CPK (> 5 x LSVN)
Rezultate anormale ale testelor funciei hepatice
Reacii la locul de injectare
Reacii alergice
Disfuncia cardiac
Alte reacii

V. Durata tratamentului: pn la progresia bolii sau apariia toxicitilor ce depesc


beneficiul terapeutic;

VI.Forma de administrare:
a) Sarcoame de esuturi moi: 1,5mg/m2 suprafa corporal n 24 de ore (piv),
la 3 sptmni
b) Cancer ovarian: 1,1 mg/m2 suprafa corporal n 3 ore (piv), dup DLP, la 3
sptmni.

Doza iniial DLP se va face cu o vitez care s nu depeasc 1 mg/min.


Administrarea chimioterapiei va fi precedat de administrarea de corticoterapie (de ex:
20 mg dexametazon cu 30 min. nainte de perfuzia cu DLP sau trabectedin).

VII. Monitorizare:
parametrii hematologici, bilirubin, fosfataz alcalin, aminotransferaze i
CPK pe parcursul tratamentului.

se va monitoriza imagistic evoluia bolii.

Prescriptori: medici specialiti Oncologie medical.


DCI: PANITUMUMABUM

I. Definiia afeciunii - Neoplasm colorectal


Panitumumab este indicat pentru tratamentul pacienilor aduli cu neoplasm colorectal
metastatic (NCRm) care prezint gena RAS de tip slbatic (non mutant):
1. n cadrul tratamentului de prim linie n asociere cu FOLFOX sau FOLFIRI
2. n cadrul tratamentului de linia a doua n asociere cu FOLFIRI la pacienii la care
s-a administrat n cadrul tratamentului de prim linie chimioterapie pe baza de
fluoropirimidine (excluznd irinotecan si inhibitori EGFR).
3. ca monoterapie, dup eecul schemelor de tratament chimioterapic coninnd
fluoropirimidin, oxaliplatin i irinotecan.

II. Criterii de includere:


A. diagnostic histopatologic sau citologic de adenocarcinom la nivelul colonului
sau/i rectului
B. stadiul metastatic, conform clasificrii TNM
C. prezena genei RAS (KRAS i NRAS) de tip slbatic (non mutant)
D. vrst > 18 ani
E. probe biologice care s permit administrarea medicamentului n condiii de
siguran:
numrul absolut de neutrofile 1,5 x 109/L
numrul de trombocite 100 x 109/L
aspartat aminotransferaz (AST) 3 x limita superioar a valorilor normale (iar
n cazul prezenei metastazelor hepatice, AST 5 x limita superioar a valorilor
normale)
alanin-aminotransferaz (ALT) 3 x limita superioar a valorilor normale (iar
n cazul prezenei metastazelor hepatice, ALT 5 x limita superioar a valorilor
normale)
bilirubina total 1,5 x limita superioar a valorilor normale
clearance creatinin > 50 ml/min
magneziu, calciu, potasiu seric: valori necontrolabile prin tratament specific

III. Criterii de excludere:


1. hipersensibilitate la substana activ sau la oricare din excipieni
2. pacieni cu neoplasm colorectal metastatic i gena RAS mutant sau la care
status-ul genei RAS este necunoscut
3. pneumonit interstiial
4. fibroz pulmonar
5. metastaze la nivelul sistemului nervos central necontrolate terapeutic
6. administrarea precedent a chimioterapiei sau terapiei sistemice pentru stadiul
metastatic de cancer colorectal, cu excepia pacienilor care au primit
chimioterapie (adjuvanta, neoadjuvanta sau radiosensibiliare) pe baz de
fluoropirimidine n urm cu mai putin de 6 luni:
7. radioterapie administrat n urm cu 14 zile
8. persistena toxicitilor determinate de administrarea radioterapiei
9. hipersensibilitate la medicaia ce conine platin sau la 5 fluorouracil, sau la
leucovorin
10. infecie prezent ce necesit tratament sistemic sau orice infecie necontrolat
n urm cu 14 zile
11. boli cardiovasculare semnificative (infarct miocardic, angin instabil, insuficien
cardiac congestiv, aritmie cardiac sever, necontrolat) n urm cu 1 an
12. boal inflamatorie intestinal activ, sau alte afeciuni intestinale care determin
diaree cronic (diaree de grad >2 conform CTCAE versiunea 3)
13. tratamentul unei infecii sistemice, n ultimele 14 zile
14. afeciuni care cresc riscul de toxicitate (de exemplu deficiena de
dihidropirimidine, ascit semnificativ, pleurezie semnificativ, sindromul Gilbert)
15. neuropatie periferic senzorial cu afectare funcional de grad>3 conform
CTCAE versiunea 3, indiferent de cauz
16. intervenie chirurgical major (ce necesit anestezie) n ultima lun, sau
intervenie chirurgical minor n ultimele 14 zile
17. persistena toxicitii post intervenie chirurgical
18. sarcin / alptare.

Atenionri:
nainte de iniierea tratamentului cu panitumumab este necesar demonstrarea
existenei statusului RAS (KRAS i NRAS) de tip slbatic. Status-ul mutaional trebuie
determinat de ctre un laborator cu experien care folosete o metod de testare a
mutaiilor KRAS (exoni 2,3 i 4) i NRAS (exoni 2,3 i 4) validat.
Panitumuamb nu trebuie administrat intravenos prin injectare rapid sau n bolus.
La pacienii tratai cu panitumumab au fost observate complicaii infecioase care
pot pune viaa n pericol i complicaii infecioase letale incluznd fasceit necrozant i
sepsis; dup punerea pe pia, au fost raportate cazuri rare de sindrom Stevens-
Johnson i necroliz epidermic toxic la pacienii tratai cu panitumumab.
naintea iniierii tratamentului cu panitumumab, pacienii trebuie testai pentru
depistarea hipomagnezemiei si hipokaliemiei.
Au fost raportate reacii de hipersensibilitate care au aprut la mai mult de 24 ore
dup perfuzie, incluznd un caz de angioedem cu evoluie letal care a aprut la
mai mult de 24 ore dup perfuzare. Pacienii trebuie s fie atenionai despre
posibilitatea de apariie a unei reacii adverse cu debut ntrziat i trebuie instruii s
contacteze medicul dac apar simptome ale unei reacii de hipersensibilitate.
La pacienii care prezint diaree sever i deshidratare a fost observat
insuficiena renal acut. Pacienii care au diaree sever trebuie instruii s se adreseze
imediat unui profesionist din domeniul sntii.
Panitumumab trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de
cheratit, cheratit ulcerativ sau xeroftalmie sever.
La femeile cu potenial fertil, trebuie luate msuri contraceptive adecvate n timpul
tratamentului cu panitumumab i pentru nc 2 luni de la administrarea ultimei doze;
dac panitumumab este utilizat n timpul sarcinii sau dac pacienta rmne gravid
n timpul tratamentului cu acest medicament, trebuie atenionat asupra riscului
potenial de pierdere a sarcinii sau riscului potenial asupra ftului.

IV. Tratament
Doza recomandat i mod de administrare: Doza recomandat de panitumumab
este de 6 mg/kg administrat o dat la fiecare dou sptmni. Combinaia acceptat a
aduce economii bugetare conform raportului de evaluare a tehnologiilor medicale este
cea dintre concentraia de 100 mg i cea de 400 mg.
Pacienii vrstnici (cu vrsta 65 ani): Nu exist date clinice care s susin
ajustarea dozei la persoanele vrstnice.
Insuficien renal: Sigurana i eficacitatea panitumumabului nu au fost studiate la
pacienii cu insuficien renal.
Insuficien hepatic: Sigurana i eficacitatea panitumumabului nu au fost studiate la
pacienii cu insuficien hepatic.

V. Criterii de reducere a dozei/ntrerupere temporar/definitiv a


tratamentului:
n cazul apariiei toxicitii dermatologice sau apariiei toxicitii la
nivelul esuturilor moi asociat cu complicaii inflamatorii sau infecioase grave sau
care pot pune viaa n pericol, administrarea de panitumumab trebuie ntrerupt
n cazul apariiei sau agravrii simptomelor pulmonare, tratamentul cu
panitumumab trebuie ntrerupt i trebuie realizat o investigaie prompt a apariiei
acestor simptome; dac se stabilete diagnosticul de boal pulmonar interstiial
tratamentul cu panitumumab trebuie oprit definitiv i pacientul trebuie tratat
corespunztor
dac apar reacii adverse severe sau care pun n pericol viaa n timpul
perfuzrii sau oricnd dup perfuzare (de exemplu prezena bronhospasmului,
angioedem, hipotensiune arterial, necesitatea tratamentului parenteral sau anafilaxie),
panitumumabul trebuie ntrerupt definitiv; la pacienii care prezint o reacie
uoar sau moderat legat de perfuzare (gradele 1 i 2 CTCAE versiunea 4.0 ) viteza
de perfuzare trebuie sczut n timpul respectivei perfuzri; se recomand meninerea
acestei viteze sczute de perfuzie n cazul tuturor perfuziilor ulterioare.
dac este confirmat diagnosticul de cheratit ulcerativ, tratamentul cu
panitumumab trebuie ntrerupt temporar sau definitiv;
dac este diagnosticat cheratita, trebuie luate cu atenie n considerare
beneficiile i riscurile continurii tratamentului.
apariia evenimentelor trombotice venoase impun oprirea terapiei
reaciile dermatologice de gradul 3 (CTCAE versiunea 4.0) sau mai mare
sau reaciile adverse cutanate considerate intolerabile, impun anumite modificri ale
dozei de panitumumab, care sunt menionate n tabelul de mai jos:
Apariia Administrarea de Rezultat Reglarea dozelor
simptomelor panitumumab
cutanate: gradul
31

ameliorat(< gradul se continu


3) perfuzia cu 100%
Apariie iniial ntrerupei 1 sau 2 din doza iniial
doze
nu este recuperat se ntrerupe
administrarea

ameliorat(< gradul se continu


3) perfuzia cu 80% din
La a doua apariie ntrerupei 1 sau 2 doza iniial
doze
nu este recuperat se ntrerupe
administrarea
ameliorat (< gradul se continua
3) perfuzia cu 60% din
La a treia apariie ntrerupei 1 sau 2 doza iniial
doze

nu este recuperat se ntrerupe


administrarea
La a patra apariie ntrerupei - -
tratamentul
1Mai mare sau egal cu gradul 3 este definit ca sever sau care pune viaa n pericol.

Perioada de tratament: Tratamentul va continua pana la progresia bolii sau pn la


apariia unei toxiciti inacceptabile.

VI. Monitorizarea tratamentului.


Pacienii vor fi monitorizai:
o imagistic prin ex CT / RMN
o periodic, sau ori de cte ori este clinic indicat, pentru identificarea reaciilor
dermatologice; pacienii cu reacii dermatologice severe sau toxicitate la nivelul
esuturilor moi sau la care apare agravarea reaciilor n timpul administrrii de
panitumumab trebuie monitorizai pentru depistarea dezvoltrii de sechele inflamatorii
sau infecioase (incluznd celulit i fasceit necrozant) i trebuie iniiat prompt
tratamentul adecvat
o periodic, inclusiv pn la 8 sptmni dup terminarea tratamentului, pentru
apariia hipomagnezemiei, hipocalcemiei asociate, hipokaliemiei i a hiperglicemiei
o pentru reacii legate de perfuzare
o periodic pentru detectarea insuficienei renale acute
o periodic pentru depistarea infeciei de tract urinar
o periodic pentru identificarea afectrii hematologice (anemie, leucopenie)
o periodic sau de cte ori este clinic indicat pentru depistarea tulburrilor vasculare
(hipertensiunii arteriale sau hipotensiunii arteriale, trombozei venoase profunde)
o periodic sau ori de cte ori este indicat clinic, pentru identificarea afectrii
respiratorii (embolie pulmonar, epistaxis, brohospasm)
o periodic, sau de cte ori este clinic indicat pentru apariia tulburrilor gastro-
intestinale
o periodic sau ori de cte ori este indicat clinic pentru identificarea semnelor i
simptomelor sugestive de cheratit ca de exemplu apariia sau agravarea
inflamaiei oculare, lacrimaiei, sensibilitii la lumin, vederii nceoate, durerii oculare
i/sau nroirii ochilor
o periodic pentru detectarea dezechilibrelor electrolitice (hipokaliemie,
hipomagnezemie)

VII. Prescriptori.
Iniierea si continuarea tratamentului se face de ctre medicii din specialitatea
oncologie medical.
DCI: OFATUMUMAB

I. DEFINITIA AFECTIUNII

Leucemia Limfatica Cronica (LLC)

II. INDICATII TERAPEUTICE

1. Leucemia limfatica cronica netratata anterior pentru pacienii cu diagnostic de leucemie


limfocitar cronic, care nu au primit tratament anterior i care nu sunt eligibili pentru tratamentul
pe baz de fludarabin Ofatumumab n asociere cu Clorambucil sau Bendamustin;

2. Leucemia limfatica cronica refractara la pacienii cu diagnostic de leucemie limfocitar


cronic refractari la tratamente cu fludarabin i alemtuzumab;

3. Leucemia limfatica cronica recidivata la pacientii cu leucemie limfatica cronica recidivata


Ofatumumab in asociere cu Fludarabina si Ciclofosfamida

4. Vrsta > 18 ani;

III. CRITERII DE INCLUDERE:

1. Leucemie limfatica cronica diagnosticata conform criteriilor internationale cu boala activa


care necesita tratament
2. Leucemie limfatica cronica :
a. netratat anterior
b. ineligibila pentru tratamentul pe baza de fludarabina datorita comorbiditatilor
3. Leucemia limfatica cronica refractara la tratamentele cu fludarabina si Alemtuzumab,
4. Leucemie limfatica cronica recidivata
5. Varsta peste 18 ani

IV. CRITERII DE EXCLUDERE:

1. Infectii severe, active


2. Hepatita cronica VHB+ activa
3. Hipersensibilitate la substanta activa sau la excipientii din compozitia produsului.

V. METODE DE DIAGNOSTIC, STADIALIZARE SI EVALUARE RISC:

anamneza, examen clinic


hemoleucograma + formula leucocitara
examen medular
imunofenotiparea limfocitelor din sange si/sau maduva prin citometrie n flux
testele citogenetice si de biologie molecular aduc suplimentar elemente de prognostic,
dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului.
probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactiva, lacticodehidrogenaza serica, functia
renala, functia hepatica
examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea
diagnosticului i stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic).
testarea infectiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuata la toti pacientii inaintea inceperii
tratamentului cu a (cel putin AgHBs si anti HBc) deoarece pacientii cu hepatita activa
trebuiesc exclusi din tratament iar cei cu serologie pozitiva trebuie sa fie evaluate si sa
primeasca acordul specialistului hepatolog.

VI. TRATAMENT

Ofatumumab trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat n


administrarea terapiei oncologice i n spitale dotate cu echipamente de resuscitare.

Premedicatie

Cu 30 de minute 2 ore nainte de administrarea perfuziei cu Ofatumumab, pacienilor li se va


administra ntotdeauna premedicaie conform urmtoarelor scheme de administrare:

administrare pe cale oral de paracetamol (acetaminofen) 1000 mg (sau echivalent),


plus
administrare pe cale oral sau intravenoas de antihistaminice (50 mg difenhidramin
sau 10 mg cetirizin sau echivalent), plus
administrare pe cale intravenoas de corticosteroizi (100 mg prednisolon sau echivalent).

Doze :

LLC netratat anterior :

Pentru LLC netratat anterior, doza recomandat i schema de administrare este de 300 mg n
ziua 1, urmat de 1000 mg o sptmn mai trziu n ziua 8 (ciclul 1), fiind urmat de 1000 mg
n ziua 1 a ciclurilor ulterioare, pentru minim 3 cicluri, pn la obinerea celui mai bun rspuns
sau pn la un maxim de 12 cicluri (la fiecare 28 de zile). Se asociaza cu Clorambucil sau
Bendamustin

LLC refractara

Doza recomandat este de 300 mg pentru prima perfuzie i 2000 mg pentru toate perfuziile
ulterioare. Schema de administrare a perfuziilor const n 8 perfuzii consecutive sptmnale,
urmate la interval de 4-5 sptmni de 4 perfuzii lunare consecutive (adic la fiecare 4
sptmni).
LLC recidivant

Pentru LLC recidivant, doza recomandat i schema de administrare este de 300 mg n ziua 1
urmat de 1000 mg o sptmn mai trziu n ziua 8 (ciclul 1), fiind urmat de 1000 mg n ziua
1 a ciclurilor ulterioare, la intervale de 4 sptmni, timp de pn la maximum 6 cicluri. Se
asociaza cu Fludarabina si Ciclofosfamida

Mod de administrare :

Ofatumumab se administreaz sub form de perfuzie intravenoas i trebuie diluat


nainte de administrare.
Soluia pentru perfuzie se obtine prin dizolvare Ofatumumab in 1000 ml ser fiziologic (ser
clorurat 0.9%) si trebuie folosit n decurs de 24 de ore de la preparare.
Viteza de administrare a perfuziei initiale cu 300 mg de ofatumumab (0.3 mg/mL) trebuie
sa fie de 12 ml/h. Daca nu apar reactii rata de perfuzie va creste (dublare) la fiecare 30
minute pana la o viteza maxima de 400 ml/ora. Potrivit acestei scheme durata perfuziei
va fi de aproximativ 4 ore si 30 min.
Daca prima perfuzie a decurs fara incidente, la urmatoarele perfuzii se va incepe
administrarea cu o rata de 25 ml/ora cu o crestere (dublare) treptata a ratei la fiecare 30
minute mpana la un maxim de 400 ml/min. Astfel durata perfuziei va fi de aproximativ 4
ore.
Reactii adverse la medicament asociate perfuziei pot duce la scderea vitezei de
administrare a perfuziei.
o n cazul unor reactii adverse uoare sau moderate, perfuzia trebuie ntrerupt
i renceput cu o vitez egal cu jumtate din cea de la momentul ntreruperii,
dup ce starea pacientului este stabilizat. Dac viteza de perfuzie nu a fost
crescut de la valoarea iniial de 12 ml/or nainte de ntreruperea cauzat de
apariia reactiilor adverse, perfuzia trebuie renceput la 12 ml/or, viteza
standard de iniiere a perfuziei. Se poate continua creterea vitezei de perfuzie
conform procedurilor standard, n funcie de decizia medicului i de tolerana
pacientului (fr a depi dublul vitezei la fiecare 30 de minute).
o n cazul unei reactii adverse severe, perfuzia trebuie ntrerupt i reiniiat la 12
ml/or, dup ce starea pacientului este stabil. Se poate continua creterea
vitezei de administrare a perfuziei conform procedurilor standard, n funcie de
decizia medicului i de tolerana pacientului (fr a depi dublul vitezei la fiecare
30 de minute).

Monitorizare :

Evaluare preterapeutica
o Verificarea diagnosticului
o Determinarea stadiului bolii examen clinic, prezenta/absenta semne B,
hemograma completa
o Inregistrare status performant (ECOG)
o hemoleucogram cu formul leucocitar;
o alte analize de biochimie, functie renala hepatica si ionograma
o teste virale AgHBs, Ac antiHBc, Ac anti HCV, HIV
o optional, deletia 17 / mutatie p53
o evaluare cardiologic ECG +/-Echo cord.
Evaluare risc aparitie sindrom de liza tumorala cu preventia si tratarea acestuia
Evaluare periodica a hemogramei si teste biochimice
Toi pacienii trebuie s fie verificai pentru semne de infecie cu virusul hepatitic B
(VHB) prin determinarea AgHBs i anticorpilor anti-HBc nainte de iniierea
tratamentului cu Ofatumumab.
o n cazul pacienilor cu dovezi ale unei infecii anterioare cu VHB (AgHBs
negativi, anticorpi anti-HBc pozitivi), se solicita consult gastroenterologie/boli
infectioase pentru supravegherea i iniierea terapiei antivirale pentru VHB.
o Pacienii cu dovezi ale unei infecii anterioare cu VHB trebuie monitorizai pentru
semnele clinice i de laborator ale infeciei cu VHB sau ale reactivrii hepatitei B
n timpul tratamentului cu Ofatumumab i timp de 6-12 luni dup
administrarea ultimei perfuzii cu Ofatumumab.
Pacienii cu antecedente de boal cardiac trebuie monitorizai atent.

Modificari de doze :

toxicitate hematologica administrarea trebuie amanata cand PN sub 1000/mmc si Tr


100.000/mmc far modificarea dozelor
toxicitate renala nu susnt studii, nu se recomanda ajustarea dozelor in caz de
insuficienta renala usoara sau medie cu un clearance creatinina peste 30 ml/min
toxicitate hepatica nu sunt studii, nu se recomanda ajustare doze

Terapii asociate

Allopurinol 300 mg.zi timp de 7 zile cu 24-48 ore inainte de initierea primului ciclu terapeutic

VII. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITII TERAPEUTICE

Evaluarea eficacitatii terapeutice se face prin aprecierea evolutiei componentelor


criteriilor de rspuns conform Ghidurilor pentru LLC ale Grupului de Lucru al National
Cancer Institute Working Group (NCIWG).
Acestea includ mbuntiri asociate simptomelor constituionale, limfadenopatiei,
organomegaliei sau citopeniei.

VIII. CRITERII DE NTRERUPERE A TRATAMENTULUI

Hipersensibilitate la ofatumumab sau la oricare dintre excipieni.


Reacii severe si recidivante n timpul perfuziei cu ofatumumab.
Suspiciunea de leucoencefalopatia multifocal progresiv.
Reactivarea hepatita B n timpul tratamentului cu ofatumumab.
Aparitia de aritmii cardiace grave sau care pun viaa pacientului n pericol.
Semne de progresia bolii

IX. PRESCRIPTORI
Medicii din specialitile hematologie sau oncologie medical, dup caz.
DCI: BRENTUXIMAB VEDOTIN

I. INDICAII TERAPEUTICE:

- Tratamentul pacienilor aduli cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau


refractar:
o dup transplant de celule stem autologe (TCSA) sau
o dup cel puin dou tratamente anterioare, cnd TCSA sau chimioterapia
cu mai multe medicamente nu reprezint o opiune de tratament.
- Tratamentul pacienilor aduli cu LH CD30+ care prezint risc crescut de recidiv
sau progresie dup TCSA.
- Tratamentul pacienilor aduli cu limfom anaplastic cu celule mari sistemic
(LACMs), recidivat sau refractar.

II. DIAGNOSTIC:

Diagnosticul patologic trebuie realizat cu respectarea clasificrii OMS dintr-un numr


suficient de mare de eantioane obinute chirurgical n urma efecturii de biopsii ale nodulilor
limfatici.

- n Limfomul Hodgkin clasic, prezena celulelor Hodgkin i Reed-Sternberg


(HRS) reprezint un criteriu definitoriu al patologiei, n timp ce detecia de celule
limfocitare predominante (LP - care exprim CD 20 i CD 45, dar nu i CD 15 i
CD 30) este necesar pentru diagnosticul NLPHL.
o Pacienii diagnosticai cu limfom Hodgkin conform criteriilor stabilite de
Societatea European de Oncologie n 2014 sunt supui efecturii
urmtoarelor investigaii paraclinice obligatorii, necesare indicaiei
terapeutice:
o computer tomografie a gtului, toracelui i abdomenului (procedur
obligatorie);
o tomografie cu emisie de pozitroni de referin (PET), pentru stadializare i
evaluarea rspunsului;
o datorit sensibilitii ridicate a PET/CT pentru afectarea mduvei osoase,
biopsia de mduv osoas nu mai este indicat la pacienii care urmeaz o
evaluare PET/CT (nivel de eviden III, grad de recomandare B); dac nu se
realizeaz PET/CT, se impune biopsia de mduv osoas;
o hemograma, a proteinei C reactive, a fosfatazei alkaline, lactat
dehidrogenazei, enzimelor hepatice i albuminei, sunt obligatorii;
o testri privind prezena virusurilor hepatice B, C i HIV sunt obligatorii (nivel
de eviden II-III, grad de recomandare A);
o stadializarea se realizeaz conform clasificrii Ann Arbor n funcie de
factorii de risc definii clinic; pacienii sunt clasificai n 3 categorii (stadiul
limitat, intermediar i avansat, conform Organizaiei Europene pentru
Cercetare i Tratament al Cancerului/Asociaiei pentru Studiul Limfomului i
Grupului German pentru Hodgkin);
o testarea funciilor cardiace i pulmonare anterior nceperii tratamentului
este necesar pentru identificarea pacienilor care prezint risc crescut de a
dezvolta complicaii acute i/sau pe termen lung;
o chimioterapia i radioterapia pot afecta permanent fertilitatea, de aceea
consilierea n domeniu este necesar pentru pacienii tineri de ambele sexe
nainte de nceperea terapiei.
- Diagnosticul LACMs trebuie s fie confirmat de un expert hematopatolog care s
confirme diferenierea comparativ cu alte limfoame care pot imita LACM (conform
ghidului clinic ESMO privind limfomul malign, partea a doua, publicat n anul 2013).

III. CRITERII DE INCLUDERE:

- Limfom Hodgkin (LH) care exprim CD30, recidivat sau refractar, dup TCSA
(transplant de celule stem autologe) sau dup cel puin dou tratamente anterioare
cnd TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezint o opiune de
tratament.
- Pacieni aduli cu Limfom Hodkin (LH) care exprim CD30, care prezint risc
crescut de recidiv sau progresie dup TCSA.
- Limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs)

IV. CRITERII DE EXCLUDERE:

- pacienii cu leucoencefalopatie multifocal progresiv (LMP);


- pacienii care prezint dureri abdominale noi sau agravate (care pot fi sugestive
pentru pancreatita acut);
- pacienii care prezint simptome pulmonare noi sau care se agraveaz (de
exemplu tuse, dispnee);
- pacienii care prezint infecii grave i oportuniste;
- pacienii cu sindrom de liz tumoral (SLT);
- pacienii cu neuropatie periferic predominant senzorial i neuropatie motorie
periferic;
- pacienii cu anemie grad 3 sau 4, trombocitopenie, neutropenie prelungit de
grad 3 sau 4 (timp de cel puin o sptmn);
- pacienii cu neutropenie febril - febr de etiologie necunoscut, fr infecie
documentat clinic sau microbiologic, cu o valoare absolut a numrului neutrofilelor
< 1,0 x 109/l, febr 38,50C;
- pacienii cu Sindrom Stevens-Johnson (SSJ) i necroliz epidermic toxic
(NET);
- pacienii care au prezentat creteri ale alanin aminotransferazei (ALT) i aspartat
aminotransferazei (AST);
- pacienii cu hiperglicemie, cu indice de mas corporal (IMC) ridicat, cu sau fr
antecedente de diabet zaharat;
- pacienii care respect o diet cu restricie de sodiu, deoarece acest medicament
conine maxim 2,1 mmol (sau 47 mg) de sodiu/doz;
- pacienii care urmeaz tratament concomitent cu ketoconazol (inhibitor puternic al
CYP3A4 i P-gp);
- pacienii care urmeaz tratament concomitent cu rifampicin (inductor enzimatic
puternic al CYP3A4);
- Pacienii care iau bleomicin;
- contraindicaii la Brentuximab vedotin;
- Alergie sau intoleran la Brentuximab vedotin

V. TRATAMENT:

DOZE:

- Doza iniial recomandat de Brentuximab vedotin

o Doza recomandat este de 1,8 mg/kg, administrat ca perfuzie


intravenoas timp de 30 de minute o dat la 3 sptmni.
o Doza terapeutic recomandat pentru pacienii cu insuficien renal
sever i/sau cu insuficien hepatic este de 1,2 mg/kg corp administrat
intravenos timp de 30 minute la fiecare 3 sptmni.
o Doza total care urmeaz s fie diluat = doza de brentuximab vedotin
(mg/kg) x greutatea corporal a pacientului (kg)/concentraia flaconului
reconstituit (5 mg/ml). Dac greutatea pacientului este peste 100 kg, n
calculul dozei trebuie s intre 100 kg.
o Numr de flacoane necesare = doza total de brentuximab vedotin (ml) care
urmeaz s fie administrat/volum total per flacon (10 ml/flacon).

Ajustri ale dozei

- Doza trebuie administrat cu ntrziere dac se manifest neutropenie n timpul


tratamentului:
o se continu cu aceeai doz n caz de neutropenie grad 1 (< LIN -1.500/mm3;
< LIN -1,5 x 109/l) sau grad 2 (< 1.500 - 1000/mm3; < 1,5 -1,0 x 109/l);
o se ntrerupe doza pn cnd toxicitatea devine grad 2 sau la nivel iniial,
apoi se reia tratamentul cu aceeai doz i schem dac neutropenia are
gradele 3 (< 1.000 -500/mm3; < 1,0-0,5 x 109/l) sau 4 (< 500/mm3; < 0,5 x
109/l).
- Dac se agraveaz neuropatia senzorial sau motorie periferic n timpul
tratamentului:
o se continu cu aceeai doz n neuropatie grad 1 (parestezie i/sau pierderea
reflexelor, fr pierderea funciei);
o se ntrerupe doza pn cnd toxicitatea grad 1 sau la nivelul iniial, apoi se
reia tratamentul cu o doz redus de 1,2 mg/kg o dat la 3 sptmni n
neuropatie grad 2 (interfer cu funcia, dar nu cu activitile cotidiene) sau
grad 3 (interfer cu activitile cotidiene);
o se ntrerupe tratamentul n neuropatie senzorial grad 4 care genereaz
handicap sau neuropatie motorie cu risc letal sau care duce la paralizie.

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:

- Pacienii trebuie monitorizai cu atenie pentru identificarea semnelor sau


simptomelor noi sau de agravare neurologic, cognitiv sau comportamental, care
pot sugera apariia leucoencefalopatiei multifocale progresic (LMP) ca urmare a
reactivrii virusului John Cummingham i care, dei este o afeciune rar de
demielinizare a sistemului nervos centrat, este deseori letal.

- Oprirea tratamentului cu Brentuximab vedotin:

- decizia pacientului de a ntrerupe tratamentul cu Brentuximab vedotin, contrar


indicaiei medicale;
- decizie medical de ntrerupere a tratamentului cu Brentuximab vedotin n cazul
intoleranei la tratament sau complianei foarte sczute sau progresie n
boal (lips rspuns);
- ntreruperea definitiv dac se confirm un diagnostic de leucoencefalopatie
multifocal progresiv (LMP)

CONTRAINDICAII:

- hipersensibilitate la Brentuximab vedotin;


- administrarea concomitent de bleomicin i brentuximab vedotin determin
toxicitate pulmonar.

VI. PRESCRIPTORI:

- Medici din specialitatea hematologie i oncologie medical.


DCI OBINUTUZUMAB
l. Indicaia terapeutic
1.Leucemie limfocitara cronica (LLC)
OBINUTUZUMAB administrat n asociere cu clorambucil este indicat pentru tratamentul
pacienilor aduli cu leucemie limfocitar cronic (LLC) netratat anterior i cu
comorbiditi care nu permit administrarea unui tratament pe baz de fludarabin n
doz complet.

2. Limfom folicular (LF)

OBINUTUZUMAB administrat n asociere cu bendamustin, urmat de tratament de


ntreinere cu OBINUTUZUMAB, este indicat pentru tratamentul pacienilor cu limfom
folicular (LF) care nu au rspuns la tratament sau au prezentat progresia bolii n timpul
sau n interval de 6 luni dup tratamentul cu rituximab sau cu o schem de tratament
care a inclus rituximab.

ll. Criterii de includere n tratament


La pacienii cu LLC si indicatie de initiere a tratamentului, crora nu li s-a administrat
nici un tratament i care au alte afeciuni care induc intolerana la administrarea unei
doze complete de fludarabin.
La pacienii cu limfom folicular crora li s-a administrat cel puin un tratament cu
rituximab i la care boala a revenit sau s-a agravat dup acesta.

lll. Criterii de excludere


- Hipersensibilitate la obinutuzumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui
medicament
- OBINUTUZUMAB nu trebuie administrat n prezena unei infecii active i trebuie
acordat atenie atunci cnd se ia n considerare utilizarea OBINUTUZUMAB la
pacienii cu infecii recurente sau cronice n antecedente
- Pacienii cu hepatit B activ nu trebuie tratai cu OBINUTUZUMAB
- OBINUTUZUMAB nu trebuie administrat la femeile gravide dect dac beneficiul
potenial depete riscul potenial
- Nu se administreaz OBINUTUZUMAB copiilor i adolescenilor cu vrsta sub 18 ani,
deoarece nu exist informaii privind utilizarea sa la aceste grupe de vrst

lV. Tratament
Doze:
- Leucemie limfocitar cronic (LLC): se vor administra 6 cicluri de tratament cu
OBINUTUZUMAB n asociere cu un alt medicament pentru tratamentul cancerului,
numit clorambucil. Fiecare ciclu de tratament dureaz 28 de zile.
n Ziua 1 din primul ciclu de tratament, se va administra, foarte lent, o parte a primei doze,
de 100 miligrame (mg) de OBINUTUZUMAB. Se va monitoriza cu atenie pentru a putea
depista reaciile adverse legate de administrarea perfuziei (RAP).
Dac nu apare vreo reacie legat de administrarea perfuziei dup administrarea acestei
mici pri din prima doz, restul primei doze (900 mg) va fi administrat n aceeai zi.
Dac apare o reacie legat de administrarea perfuziei dup administrarea acestei mici
pri din prima doz, restul primei doze va fi administrat n Ziua 2.
O schem standard de tratament este prezentat mai jos.
Ciclul 1 de tratament acesta va include trei doze de OBINUTUZUMAB n intervalul
celor 28 de zile:
Ziua 1 o parte a primei doze (100 mg)
Ziua 2 sau Ziua 1 (continuare) restul primei doze, 900 mg
Ziua 8 doz complet (1000 mg)
Ziua 15 doz complet (1000 mg)
Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 i 6 o singur doz de OBINUTUZUMAB n intervalul
celor 28 de zile:
Ziua 1 doz complet (1000 mg).
Limfom folicular (LF): se vor administra 6 cicluri de tratament cu OBINUTUZUMAB n
asociere cu un alt medicament pentru tratamentul cancerului, numit bendamustin
fiecare ciclu de tratament dureaz 28 de zile.
Acestea vor fi urmate de o faz de ntreinere n acest interval se va administra
OBINUTUZUMAB la fiecare 2 luni timp de pn la 2 ani, n condiiile n care boala nu
avanseaz.
O schem standard de tratament este prezentat mai jos.
Terapie de inducie
Ciclu 1 de tratament aceasta va include trei doze de OBINUTUZUMAB n intervalul
celor 28 de zile:
Ziua 1 - doz complet (1000 mg)
Ziua 8 - doz complet (1000 mg)
Ziua 15 - doz complet (1000 mg).
Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 i 6 - o singur doz de OBINUTUZUMAB n intervalul
celor 28 de zile:
Ziua 1 - doz complet (1000 mg).
Terapie de ntreinere
- Doz complet (1000 mg) la fiecare 2 luni timp de pn la 2 ani, n condiiile n care
boala nu avanseaz.

- Profilaxia i premedicaia n cazul sindromului de liz tumoral (SLT)


Se consider c pacienii cu ncrctur tumoral mare i/sau cu un numr mare de
9
limfocite circulante [> 25 x 10 /l] i/sau insuficien renal [Cl cr <70 ml/min]) au risc de
SLT i trebuie s primeasc tratament profilactic. Profilaxia:
- hidratare corespunztoare
- uricostatice (de exemplu, alopurinol) sau
- urat-oxidaz (de exemplu, rasburicaz ncepnd cu 12-24 de ore nainte de
iniierea tratamentului.
Profilaxia i premedicaia n cazul apariiei reaciilor legate de administrarea perfuziei
(RAP)
- Ziua 1, ciclul 1: - corticosteroizi i.v: obligatoriu pentru pacienii cu LLC, - cu o ora nainte
de OBINUTUZUMAB (100mg prednison/prednisolon sau 20mg dexametazon sau
80mg metilprednisolon)
- Analgezic/ antipiretic oral cu minim 30 minute nainte de
OBINUTUZUMAB (1000mg acetaminofen/ paracetamol)
- Antihistaminic cu 30 minte nainte de OBINUTUZUMAB (50mg
difenhidramin)
- Ziua 2, ciclul 1:- corticosteroizi i.v. cu o or nainte de OBINUTUZUMAB (100mg
prednison/prednisolon sau 20mg dexametazon sau 80mg metilprednisolon)
- Analgezic/antipiretic oral cu 30 minute nainte (1000mg
acetaminofen/ paracetamol)
- Antihistaminic cu 30 minute nainte ( 50mg difenhidramin)
- - se va avea n vedere ntreruperea tratamentului cu antihipertensive cu 12 ore nainte
de i pe durata administrrii fiecrei perfuzii cu OBINUTUZUMAB i n decursul primei
ore dup administrare, datorit posibilitii de apariie a hipotensiunii arteriale n urma
tratamentului cu OBINUTUZUMAB.

V. Monitorizarea tratamentului

nainte de iniierea tratamentului:


- Hemoleucogram cu Formul leucocitar
- Biochimie: funcia renal (creatinina, uree), valorile serice ale potasiului seric
(ionograma) i acidului uric, transaminze ( TGO, TGP), fosfataza alcalin.
- Evaluare cardiologic ( EKG, ecocardiografie)
- Evaluare imagistic (CT toraco-abdomino-pelvin)

Periodic:
- Hemoleucograma cu formul leucocitar
- Biochimie: funcie renal ( creatinin, uree, ac uric), transaminaze (TGO, TGP),
fosfataza alcalin
- Ionograma: potasiu seric
- Reevaluare cardiologic (EKG, Ecocardiografie) la nevoie
- Evaluare imagistic (CT toraco-abdomino-pelvin) la nevoie

Vl. Criterii pentru ntreruperea tratamentului cu OBINUTUZUMAB: lipsa de


raspuns sau intoleranta
Vll. Prescriptori: Iniierea si continuarea tratamentului se face de ctre medicii din
specialitatea hematologie medical.
DCI DASATINIBUM

I. Indicatie:
1. Leucemia mieloida cronica (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+)

II. Criterii de includere:


Dasatinibum este indicat pentru tratamentul pacienilor aduli:
- cu leucemie mieloid cronic (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) n faz cronic, nou diagnosticati.
- cu LMC n faz cronic, accelerat sau blastic cu rezisten sau intoleran la terapii anterioare
- cu leucemie acut limfoblastic (LAL) cu Ph+ i LMC n faz blastic limfoid cu rezisten sau intoleran la
terapii anterioare.

III.Criterii de excludere de la tratament:


- Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni (pacienii cu afeciuni ereditare rare de
intoleran la galactoz, deficien de lactaz Lapp sau sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz)

IV.Tratament:
A. Doze:
- Doza iniial recomandat pentru LMC n faz cronic este de 100 mg dasatinib o dat pe zi, administrat oral.
- Doza iniial recomandat pentru LMC n faz accelerat, blastic de tip mieloid sau limfoid (faz avansat) sau
LAL Ph+ este de 140 mg o dat pe zi, administrat oral
- La pacienii aduli cu LMC i LAL Ph+ care nu au obinut un rspuns hematologic sau citogenetic la doza iniial
recomandat, este permis creterea dozei la 140 mg o dat pe zi (LMC n faz cronic) sau 180 mg o dat pe
zi (LMC n faz avansat sau LAL Ph+)
- Creterea sau scderea dozei este recomandat pe baza rspunsului pacientului la tratament i a tolerabilitii
B. Durata tratamentului: pn la progresia bolii sau pn cnd pacientul nu l mai tolereaz
C. Ajustari sau modificari ale dozei:
- Toxicitate hematologica (mielosupresie):
o LMC n faz cronic (doz iniial 100 mg o dat pe zi) :
daca numarul absolut al neutrofilelor este < 500/mmc i/sau trombocitele < 50 000/mmc se
oprete tratamentul ; cnd neutrofilele cresc 1000/mmc i trombocitele 50 000/mmc se reia
tratamentul la doza initiala.
In caz de recurenta, pentru al 2-lea episod se repet pasul 1 i se reia tratamentul la o doz
redus de 80 mg o dat pe zi; pentru al treilea episod, se reduce i mai mult doza, la 50 mg o
dat pe zi (la pacienii nou diagnosticai) sau se oprete tratamentul (la pacienii cu rezisten sau
intoleran la terapia anterioar, inclusiv imatinib).
o LMC n faz accelerat sau blastic i LAL Ph+ (doz iniial 140 mg o dat pe zi):
daca numarul absolut al neutrofilelor este < 500/mmc i/sau trombocitele < 10 000/mmc se
verific dac citopenia e legat de leucemie (aspirat de mduv sau biopsie);
dac citopenia nu este legat de leucemie, se oprete tratamentul; cnd neutrofilele 1000/mmc
i trombocitele 20 000/mmc se reia tratamentul la doza de start iniial.
dac citopenia revine, se repet pasul 1 i se reia tratamentul la doz redus de 100 mg o dat pe
zi (al doilea episod) sau 80 mg o dat pe zi (al treilea episod).
dac citopenia este legat de leucemie, se ia n calcul creterea dozei la 180 mg o dat pe zi.
- Toxicitate nehematologica:
o reacie advers non-hematologic moderat, de grad 2:
tratamentul se intrerupe pana la rezolvarea reaciei adverse; tratamentul se reia cu aceeai doz
n cazul n care este prima apariie a reaciei adverse i in doza redusa n cazul unei recurente.
o reacii adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4:
tratamentul se intrerupe pana la rezolvarea reaciei adverse si poate fi reluat conform necesitilor
la o doz redus n funcie de severitatea iniial a reaciei adverse

Monitorizarea tratamentului :
- definirea raspunsului la tratament si monitorizarea se face conform recomandarilor ELN (European Leukemia
Net) curente (www.leukemia-net.org)..
- dasatinib este asociat cu retenia de fluide; monitorizare atenta a pacientilor, in special a celor >65 ani (au o
probabilitate mai mare de dezvoltare a acestei reactii adverse) si gestionarea prompta a manifestarilor aparute
- precauie la pacienii cu tulburri cardiace relevante; monitorizare atent pentru evidenierea unui efect asupra
intervalului QTc; efectuarea unei ECG iniiale nainte de nceperea tratamentului cu dasatinib precum i ulterior,
periodic, pe parcursul terapiei.
- Hipokaliemia i hipomagneziemia trebuiesc corectate nainte de administrarea dasatinib i trebuiesc
monitorizate periodic pe parcursul terapiei.
- Monitorizarea pentru depistarea precoce a instalarii hipertensiunii arteriale pulmonare.
- risc de reactivare a hepatitei VHB+; testare pentru infectie VHB inaintea inceperii tratamentului; monitorizare
atenta a purtatorilor de VHB pentru depistarea de semne i simptome ale infeciei active cu VHB, pe toat
durata tratamentului i apoi timp de mai multe luni dup ncheierea acestuia

Criterii de intrerupere a tratamentului:


1. Intoleranta la tratament
2. Esec terapeutic definit conform recomadarilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org)..
V.Prescriptori:
- iniierea se face de ctre medicii din specialitatile hematologie sau oncologie medical, dup caz
- continuarea tratamentului se face de ctre medicul hematolog sau oncolog,dup caz sau pe baza scrisorii
medicale de ctre medicii de familie desemnai.
DCI: LAPATINIBUM

I. Definiia afeciunii Neoplasm mamar


II. Stadializarea Neoplasmului mamar stadiul IV (metastatic) conform
clasificrii TNM
III. Tratamentul cu lapatinib este indicat n Neoplasmul mamar: pentru
tratamentul pacienilor aduli cu neoplasm mamar, ale cror tumori exprim
HER2 (ErbB2) n exces asociat cu un inhibitor de aromataz pentru femeile cu
boal metastatic i receptori hormonali prezeni (receptori de estrogen [ER]
i/sau de progesteron [PgR]), aflate n postmenopauz, pentru care
chimioterapia nu este indicat.
Tumorile care exprim HER2 (ErbB2) n exces sunt definite de IHC3+ sau
IHC2+ impreuna cu amplificarea genica, sau doar de amplificarea genica.
Statusul HER2 ar trebui determinat metode precise si vaidate.

IV. Criterii de includere:


pacieni care nu au primit tratament anterior pentru boala metastatic,
femei n post-menopauz,
neoplasm de sn invaziv stadiul IV,
leziune msurabil sau nu conform RECIST,
tumori pozitive ER i/sau PgR (indiferent de test; tumori primare sau secundare),
terapia adjuvant cu un inhibitor de aromataz a fost permis dac a fost oprit
cu cel puin un an nainte de nceperea tratamentului administrat n studiu,
terapia adjuvant cu trastuzumab a fost permis dac a fost oprit cu cel puin un
an nainte de nceperea tratamentului administrat n studiu,
fracia de ejecie cardiac n intervalul valorilor normale, msurat prin
ecocardiografie (ECHO sau MUGA),
scor ECOG 0-1.

V. Criterii de excludere:
extinderea afectrii viscerale simptomatice care include afectarea hepatic sau
extinderea limfatic pulmonar,
insuficien cardiac- simptomatic,
tratament anterior: chimioterapie, pentru disfuncii endocrine, imunoterapie,
terapie biologic sau anti-EGFR/HER2 pentru boala avansat sau metastatic,
terapia cu bifosfonai pentru metastazele osoase este permis
reacii adverse inacceptabile i necontrolabile chiar i dup reducerea dozelor
sau dup terapia simptomatic specific a reaciilor adverse aprute n timpul
tratamentului.
Atenionri:
Au fost raportate:
scderea FEVS care semnifica toxicitate cardiac; nu sau efectuat studii specifice
pentru evaluarea potenialului lapatinibului de a prelungi intervalul QT; se
recomand precauie la administrarea lapatinib n afeciuni care pot prelungi
intervalul QTc (hipokaliemie, hipomagneziemie, interval QT prelungit congenital,
sau administrarea concomitent cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul
QT);
boal pulmonar interstiial i pneumonie; toxicitatea pulmonar poate fi sever
i poate determina insuficien respiratorie; au fost raportate cazuri letale,
cauzalitatea morii fiind incert,
hepatotoxicitate, care n cazuri rare poate fi letal (purttorii alelelor HLA
DQA1*02:01 i DRB1*07:01 prezint risc crescut de hepatotoxicitate asociat cu
administrarea de lapatinib); se recomand prescrierea cu pruden la pacienii cu
insuficien hepatic moderat sau sever;
se recomand administrarea cu pruden la pacienii cu insuficien renal
sever;
diaree inclusiv forma sever tratamentul preventiv al diareei cu medicamente
antidiareice;
reacii cutanate grave;
se recomand evitarea tratamentului concomitent cu inhibitori (inclusiv sucul de
grapefruit) sau inductori ai CYP3A4, lapatinib fiind metabolizat predominant de
CYP3A;
se va evita administrarea concomitent a medicamentelor cu indice terapeutic
ngust, care sunt substraturi ale CYP3A4 i/sau CYP2C8 i a celor care cresc pH-
ul gastric deoarece scad solubilitatea i absorbia lapatinibului.

Contraindicaii:
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare din excipieni

VI. Tratament
Doza recomandat i mod de administrare n asocierea Lapatinibum + inhibitor de
aromataz:
Doza recomandat de Lapatinib este 1500 mg (de exemplu ase comprimate) o dat pe
zi, continuu.
Doza zilnic nu trebuie divizat n mai multe prize iar administrarea se face cu cel puin
o or nainte sau cu cel puin o or dup ingestia de alimente
Pacienii vrstnici: Datele obinute dintr-un studiu clinic de faz III nu au demonstrat
diferene n eficacitatea i sigurana asocierii lapatinib + letrozol ntre pacienii cu vrsta
65 ani i < 65 ani.
Copii i adolesceni: Sigurana i eficacitatea utilizrii lapatinib la pacieni cu vrsta < 18
ani nu a fost stabilit. Nu exist date disponibile.
Insuficien renal: La pacienii cu insuficien renal uoar pn la moderat nu este
necesar ajustarea dozei. La pacienii cu insuficien renal sever se recomand
pruden, ntruct nu exist date disponibile.
Insuficien hepatic: Administrarea la pacienii cu insuficien hepatic moderat pn
la sever trebuie efectuat cu pruden. Nu sunt suficiente date pentru a furniza o
recomandare de ajustare a dozei la pacienii cu insuficien hepatic.
Ajustri ale dozei:
Tratamentul va fi ntrerupt n urmtoarele situaii (la latitudinea medicului curant):
simptome asociate unei scderi a FEVS, de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare,
sau dac FEVS scade sub limita inferioar a normalului; dup cel puin 2
sptmni, dac FEVS revine la normal iar pacientul este asimptomatic, se poate
relua administrarea lapatinib + inhibitor de aromataz, n doz mai mic (1250
mg/zi);
simptome pulmonare de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare;
diaree de gradul 4 NCI CTCAE;
diaree de gradul 3 NCI CTCAE sau de gradul 1 sau 2 cu complicaii (crampe
abdominale moderate spre severe, grea sau vrsturi mai mari sau egale cu
gradul 2 NCI CTCAE, status de performan sczut, febr, sepsis, neutropenie,
hemoragii severe sau deshidratare); administrarea poate fi reluat ntr-o doz mai
mic cnd diareea a sczut n intensitate la gradul 1 sau mai puin;
toxicitate de grad mai mare sau egal cu 2 NCI CTCAE; reiniierea tratamentului
(1500 mg/zi lapatinib + inhibitor de aromataz) se face cnd toxicitatea se
amelioreaz pn la grad 1 sau mai mic; dac toxicitatea reapare, se reduce
doza (1250mg/zi);
modificrile funciei hepatice sunt severe; nu se recomand reluarea
tratamentului;
eritem multiform sau reacii care pun viaa n pericol: sindromul Stevens-Johnson
sau necroliz toxic epidermic.
Perioada de tratament: Tratamentul va continu atta timp ct se observ un beneficiu
clinic sau pn la apariia unei toxiciti inacceptabile.

VII. Monitorizarea tratamentului


imagistic - evaluarea prin examen CT / RMN;
nainte de nceperea tratamentului i apoi lunar determinarea toxicitii hepatice
(transaminaze, bilirubin, fosfataz alcalin);
periodic - evaluarea electrocardiografic (interval QTc);
depistarea simptomelor pulmonare care indic boal pulmonar interstiial sau
pneumonit;
identificarea semnelor clinice sau simptomelor de insuficien cardiac
congestiv;
depistarea modificrilor FEVs;
identificarea modificrilor concentraiilor plasmatice ale electroliilor (de exemplu
calciu, magneziu).

VIII. Prescriptori
Iniierea se face de ctre medicii din specialitatea oncologie medical. Continuarea
tratamentului se face de ctre medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de
ctre medicii de familie desemnai.
DCI: NILOTINIB

I. Indicatie:
1. Leucemie granulocitar cronic (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+)

II. Criterii de includere:


Nilotinib este indicat pentru tratamentul pacienilor aduli cu:

- leucemie granulocitar cronic (LGC) cu cromozom Philadelphia, n faz cronic, recent diagnosticat,
- leucemie granulocitara cronica (LGC) cu cromozom Philadelphia, n faz cronic sau accelerat, care prezint rezisten
sau intoleran la terapie anterioar.

III. Criterii de excludere de la tratament:


- Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni

IV. Tratament:
A. Doze:
- Doza recomandat de Nilotinib este:
o 300 mg de dou ori pe zi la pacienii recent diagnosticai cu LGC n faz cronic (tratament de prim linie),
o 400 mg de dou ori pe zi la pacienii cu LGC n faz cronic sau accelerat, care prezint rezisten sau
intoleran la terapie anterioar (tratament de linia a doua).
- Tratamentul trebuie continuat atta timp ct exist beneficiu terapeutic pentru pacient.
- Dac se omite o doz, pacientul nu trebuie s ia o doz suplimentar, ci trebuie s ia doza uzual urmtoare prescris.

B. Ajustri sau modificri ale dozei:


- In cazul apariiei manifestrilor toxice hematologice (neutropenie, trombocitopenie) care nu sunt determinate de boala
poate fi necesar ntreruperea temporar a tratamentului cu Nilotinib i/sau reducerea dozei (vezi tabel 1):

Tabelul 1

Ajustri ale dozei n caz de neutropenie i trombocitopenie


LGC n faz cronic, NAN* < 1,0 x 109/l 1. Tratamentul cu Nilotinib trebuie ntrerupt
recent diagnosticat, n i hemoleucograma trebuie monitorizat.
cazul administrrii i/sau
dozei de 300 mg de numrul de 2. Tratamentul trebuie reluat n decurs de
dou ori pe zi trombocite 2 sptmni dup ce NAN > 1,0 x 109/l i
i < 50 x 109/l /sau numrul de trombocite > 50 x 109/l.
LGC care prezint 3. Dac valorile hemoleucogramei rmn
rezisten sau
sczute, poate fi necesar reducerea
intoleran la imatinib,
dozei la 400 mg o dat pe zi.
n faz cronic n cazul
administrrii dozei de
400 mg de dou ori pe
zi

CML care prezint NAN* < 0,5 x 109/l 1. Tratamentul cu Nilotinib trebuie
rezisten sau i/sau ntrerupt i hemoleucograma trebuie
intoleran la imatinib numrul de monitorizat.
n cazul administrrii trombocite
2. Tratamentul trebuie reluat n decurs de
dozei de 400 mg de < 10 x 109/l
2 sptmni dup ce NAN > 1,0 x 109/l i
dou ori pe zi
/sau numrul de trombocite > 20 x 109/l.

3. Dac valorile hemoleucogramei rmn


sczute, poate fi necesar reducerea
dozei la 400 mg o dat pe zi.

* NAN = numrul absolut de neutrofile

- Dac apar manifestri de toxicitate non-hematologic, moderate sau severe, semnificative clinic:
o trebuie ntrerupt administrarea, aceasta putnd fi reluat ulterior prin administrarea dozei de 400 mg o dat pe zi,
dup remisiunea manifestrilor toxice.
o dac este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie avut n vedere creterea din nou a dozei la doza iniial de
300 mg de dou ori pe zi la pacienii cu diagnostic recent de LGC, n faz cronic, sau la 400 mg de dou ori pe zi
la pacieni cu LGC care prezint rezisten sau intoleran la imatinib, n faz cronic i accelerat.
- Creteri ale valorilor lipazemiei:
o in cazul creterilor de Gradul 3-4 ale valorilor lipazemiei, trebuie reduse dozele la 400 mg o dat pe zi sau trebuie
ntrerupt administrarea medicamentului.
o valorile lipazemiei trebuie testate lunar sau dup cum este indicat clinic.
- Creteri ale valorilor bilirubinemiei i ale concentraiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice:
o in cazul creterilor de Gradul 3-4 ale bilirubinemiei i transaminazelor hepatice, trebuie reduse dozele la 400 mg o
dat pe zi sau trebuie ntrerupt administrarea medicamentului.
o valorile bilirubinemiei i ale concentraiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice trebuie testate lunar sau dup
cum este indicat clinic.

Monitorizarea tratamentului :

- definirea raspunsului la tratament si monitorizarea se face conform recomandarilor ELN (European Leukemia Net) curente
(www.leukemia-net.org)..
- precauie la pacienii cu tulburri cardiace relevante; monitorizare atent pentru evidenierea unui efect asupra intervalului
QTc; efectuarea unei ECG iniiale nainte de nceperea tratamentului cu nilotinib precum i ulterior, periodic, pe parcursul
terapiei.
- Hipokaliemia i hipomagneziemia trebuiesc corectate nainte de administrarea nilotinib i trebuiesc monitorizate periodic
pe parcursul terapiei.

Criterii de intrerupere a tratamentului:

1. Intoleranta la tratament
2. Esec terapeutic definit conform recomadarilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).

V.Prescriptori:

- iniierea se face de ctre medicii din specialitatile hematologie sau oncologie medical, dup caz
- continuarea tratamentului se face de ctre medicul hematolog sau oncolog, dup caz sau pe baza scrisorii medicale de
ctre medicii desemnai.
DCI: EVEROLIMUS (VOTUBIA)

INDICAII:

I. Astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat complexului


sclerozei tuberoase (TSC)

1. Metodologia de includere n tratament cu Everolimus:


Pacieni cu astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) asociat
complexului sclerozei tuberoase (CST), care necesit intervenie terapeutic, dar
care nu pot fi supui interveniei
Prezena a cel puin o leziune de tip astrocitom subependimal cu celule gigant
(ASCG) cu diametrul maxim mai mare de 0.5 cm documentat prin examen
imagistic (IRM sau CT)
Creterea ASCG argumentat prin imagini radiologice seriale
Vrsta >/= 1 an

2. Metodologia de excludere din tratamentul cu Everolimus:


Pacienii cu simptomatologie acut datorat ASCG unde intervenia
chirurgical este indicat.
Hipersensibilitate cunoscut la Everolimus sau la ali derivai de rapamicin
(sirolimus) sau la oricare dintre excipieni.

3. Doze i mod de administrare:


Doza iniial recomandat de Everolimus pentru tratarea pacienilor cu ASCG
este 4,5 mg/m2, concentraiile minime de everolimus n sngele integral trebuie
evaluate la aproximativ 2 sptmni de la nceperea tratamentului;
Dozarea se va face individualizat n funcie de suprafaa corporal (SC),
folosind formula Dubois, unde masa (m) este exprimat n kilograme, iar nlimea
(h) n centimetri: SC = (W0,425 x H0,725) x 0,007184
Doza trebuie crescut treptat pentru a atinge concentraiile de 5 pn la 15
ng/ml;
Doza poate fi crescut pentru a obine o concentraie plasmatic mai mare n
limita intervalului-int, pentru a se obine eficacitatea optim, n funcie de
tolerabilitate;
Odat ce s-a obinut o doz stabil, trebuie s se monitorizeze concentraiile
plasmatice la intervale de 3 pn la 6 luni la pacienii cu suprafa corporal n
schimbare sau la intervale de 6 pn la 12 luni la pacieni cu suprafa corporal
stabil.
Trecerea de la o form farmaceutic la alta: doza trebuie ajustat pentru a se
obine concentraia cea mai apropiat la miligram a noii forme farmaceutice, iar
concentraia sanguin a Everolimus trebuie evaluat la aproximativ 2 sptmni.
Recomandrile privind dozele la pacienii copii i adolesceni cu ASCG sunt
conforme cu cele la pacienii aduli cu ASCG.

4. Modificrile dozei cauzate de reaciile adverse


Pentru reacii adverse de gradul 1, nu sunt necesare, de regul, modificri ale
dozei. Dac este necesar reducerea dozei, doza recomandat este cu aproximativ
50% mai mic dect doza zilnic administrat anterior.
Pentru reducerea dozei sub cea mai mic concentraie disponibil, trebuie avut
n vedere administrarea la intervale de dou zile.

5. Monitorizarea terapeutic a medicamentului


Monitorizarea terapeutic a concentraiilor de everolimus din snge, folosindu-
se un test validat, este necesar la pacienii tratai pentru ASCG.
Concentraiile trebuie evaluate la aproximativ 2 sptmni de la doza iniial,
dup orice modificare a dozei sau a formei farmaceutice, dup iniierea sau
modificarea administrrii concomitente de inductori sau inhibitori CYP3A4 sau
dup orice modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh).

6. Monitorizarea rspunsului la tratament:


Volumul ASCG trebuie evaluat la aproximativ 3 luni de la iniierea
tratamentului cu Everolimus
Investigaii imagistice (IRM):
- La fiecare 3 luni n primul an de tratament;
- La 6 luni n cazul ASCG cu diametrul maxim mai mare de 1 cm;
- La 12 luni, ncepnd cu al doilea an de tratament;

7. Criterii de ntrerupere a tratamentului:


Lipsa eficacitii clinice (evideniat prin examene imagistice IRM)
Reacii adverse severe sau contraindicaii
Lipsa de complian a pacientului la terapie/monitorizare

8. Reluare tratament (condiii): Urmnd criteriile prezentului protocol

9. Prescriptori:

Medici din specialitatea neurologie pediatric, neurologie medical, nefrologie, urologie.


II. INDICAII: Angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei
tuberoase (TSC)

1. Metodologia de includere n tratamentul cu Everolimus:


Pacieni aduli cu angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei
tuberoase (CST) care prezint riscul apariiei de complicaii (pe baza unor factori
cum sunt dimensiunea tumorii, prezena anevrismului sau prezena tumorilor
multiple sau bilaterale) dar care nu necesit intervenie chirurgical imediat.
Leziunile AML cu diametrul maxim egal sau mai mare de 3 cm documentat
prin examen imagistic (RMN sau CT); tratamentul cu un inhibitor de mTOR este
recomandat ca fiind cel mai eficient tratament de prima linie. (Eviden de
Categorie 1);
Creterea n dimensiuni a angiolipomului argumentat prin imagini radiologice
seriale;
Evaluarea funciei renale (teste serice pentru determinarea ratei de filtrare
glomerular) i a tensiunii arteriale;

2. Metodologia de excludere din tratamentul cu Everolimus:


Pacienii cu simptomatologie acut datorat angiomiolipomului unde
intervenia chirurgical este indicat (inclusiv hemoragie determinat de AML);
Hipersensibilitate cunoscut la Everolimus sau la ali derivai de rapamicin
(sirolimus) sau la oricare dintre excipieni.

3. Doze i mod de administrare:


Doza recomandat este de 10 mg de everolimus o dat pe zi.
Hipertensiunea la pacienii cu AML trebuie tratat de prim intenie cu un
inhibitor al sistemului Renin-Angiotensin-Aldosteron, ns trebuie evitat
asocierea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei la pacienii tratai cu un
inhibitor de mTOR. (Eviden de Categorie 1)

4. Modificrile dozei cauzate de reaciile adverse


Pentru reacii adverse de gradul 1, nu sunt necesare, de regul, modificri ale
dozei. Dac este necesar reducerea dozei, doza recomandat este cu aproximativ
50% mai mic dect doza zilnic administrat anterior.
Pentru reducerea dozei sub cea mai mic concentraie disponibil, trebuie avut
n vedere administrarea la intervale de dou zile.
5. Monitorizarea terapeutic a medicamentului
Monitorizarea terapeutic a concentraiilor de everolimus din snge, folosindu-
se un test validat, este o opiune ce va fi luat n considerare pentru pacienii tratai
pentru angiomiolipom renal asociat cu CST dup iniierea sau modificarea
administrrii concomitente cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4, dup orice
modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh).

6. Monitorizarea rspunsului la tratament:


Volumul Angiomiolipomului trebuie evaluat la 6 luni de la iniierea
tratamentului cu Everolimus;
Investigaii imagistice (CT sau RMN):
- La fiecare 6 luni de la iniierea tratamentului cu Everolimus;
- RMN este recomandat la 1 - 3 ani de la diagnosticul iniial;
Evaluarea cel puin anual a funciei renale (incluznd rata de filtrare
glomerular) i a tensiunii arteriale;

7. Criterii de ntrerupere a tratamentului:


Lipsa eficacitii clinice (evideniat prin examene imagistice RMN)
Reacii adverse severe sau contraindicaii
Lipsa de complian a pacientului la terapie/monitorizare

8. Reluare tratament (condiii): Urmnd criteriile prezentului protocol

9. Prescriptori: Medici din specialitatea neurologie pediatric, neurologie


medical, nefrologie, urologie.

Oprirea tratamentului trebuie raportat la CNAS n termen de maximum


10 zile de ctre medicul prescriptor.
DCI: EVEROLIMUS (AFINITOR)

I. Definiia afeciunii Carcinom celular renal


II. Stadializare: Carcinom celular renal stadiul IV (avansat/ metastatic)
conform clasificrii TNM
III. Tratamentul cu everolimus (afinitor) este indicat la pacienii cu carcinom
celular renal avansat care au nregistrat progresie a bolii la sau n urma
tratamentului cu terapie intit asupra FCEV (factor de cretere al endoteliilor
vasculare)
IV. Criterii de includere:
1. diagnostic de carcinom cu celule renale clare (confirmat histologic i citologic),
2. progresia bolii n timpul tratamentului sau dupa administrarea tratamentului cu
inhibitori ai receptorilor FCEV,
3. tratamentul anterior cu cytokine i/sau inhibitori FCEV,
V. Criterii de excludere:
1. pacieni aflai sub tratament cronic cu corticosteroizi sau ali ageni
imunosupresivi,
2. pacieni care prezint o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine
(siolimus, temsirolimus),
3. pacieni cu metastaze la nivelul SNC care care nu sunt controlate neurologic,
4. reacii adverse inacceptabile i necontrolabile chiar i dup reducerea dozelor sau
dup terapia simptomatic specific a reaciilor adverse aprute n timpul
tratamentului.
Atenionri: Au fost raportate:
pneumonita neinfecioas (inclusiv boala pulmonar interstiial) este un efect de
clas al derivailor rapamicinei, inclusiv everolimus; unele cazuri au fost severe i n
cteva ocazii, rezultatul letal,
infecii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecii cu patogeni
oportuniti; unele au fost severe (au produs sepsis, insuficien respiratorie sau
hepatic) i ocazional, letale,
reacii de hipersensibilitate care includ dar nu se limiteaz la: anafilaxie, dispnee,
eritem facial, durere toracic sau angioedem,
ulceraii ale mucoasei bucale, stomatit i mucozit bucal,
cazuri de insuficien renal (inclusiv insuficien renal acut), unele cu rezultat
letal.
VI. Tratament
Doza recomandat i mod de administrare:
Doza recomandat este de 10 mg everolimus o dat pe zi, la aceeai or.
Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfrmate.
Contraindicaii: Hipersensibilitate la substana activ, la ali derivai ai rapamicinei sau
la oricare dintre excipienii.
Ajustri ale dozei:
Dac este necesar reducerea dozei se recomand administrare a 5 mg zilnic.
Pacienii vrstnici (65 ani): Nu este necesar ajustarea dozei.
Insuficien renal: Nu este necesar ajustarea dozei.
Insuficien hepatic:
uoar (Child-Pugh A) doza recomandat este de 7,5 mg zilnic;
moderat (Child-Pugh B) doza recomandat este de 5 mg zilnic;
sever (Child-Pugh C) everolimus este recomandat numai dac beneficiul dorit
depete riscul. n acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depit.
Ajustrile dozei trebuie efectuate dac statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se
schimb n timpul tratamentului.
ntreruperea temporar a tratamentului pn la ameliorarea simptomelor (grad 1)
i reiniierea cu doza redus se recomand n urmtoarele situaii (la latitudinea
medicului curant):
pneumonit neinfecioas grad 2,3;
stomatit grad 2,3;
alte toxiciti non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 2 dac
toxicitatea devine intolerabil, si grad 3,
evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) grad 3,
trombocitopenie grad 2 (<75, 50x109/l), pn la revenirea la grad 1 (75x109/l),
grad 3 i 4 (<50x109/l), pn la revenirea la grad 1 (75x109/l),
neutropenie grad 3 (>1, 0,5x109/l), pn la revenirea la grad 2 (1x109 /l), grad
4 (<0,5 x109/l), pn la revenirea la grad 2,
neutropenie febril grad 3, pn la revenirea la grad 2 (1,25x109 /l) i dispariia
febrei.
ntreruperea definitiv a tratamentului se recomand n:
pneumonit neinfecioas - grad 2, dac recuperarea nu are loc n maximum 4
sptmni; grad 3, dac reapare toxicitatea; grad 4,
stomatit grad 4,
alte toxiciti non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la
reiniierea tratamentului; grad 4,
evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) grad 4,
neutropenie febril grad 4.
Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat att timp ct se observ beneficii
clinice sau pn la apariia unei toxiciti inacceptabile.
Monitorizarea tratamentului
imagistic - evaluarea prin ex CT / RMN;
nainte de iniierea tratamentului i periodic funcia renal, inclusiv concentraia
de azot ureic sanguin (AUS), proteinuria i creatinina seric; colesterol,
trigliceride, hemograma complet
frecvent control glicemic la administrarea medicamentelor care pot induce
hiperglicemie,
periodic - depistarea simptomelor pulmonare care indic boal pulmonar
interstiial sau pneumonit; apariiei ulceraiilor bucale; apariiei reaciilor de
hipersensibilitate.
VII. Prescriptori
Iniierea se face de ctre medicii din specialitatea oncologie medical;. Continuarea
tratamentului se face de ctre medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de ctre
medicii de familie desemnai.
DCI: PAZOPANIBUM

A. Indicaia - Sarcoame de pari moi

I. Criterii de iniiere a tratamentului:


Tratamentul pacienilor aduli cu subtipuri selectate de sarcom de esuturi moi, aflat n stadiu avansat crora li s-a
administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatic sau la care boala a progresat n decurs de 12 luni dup
terapia (neo) adjuvant.
Aceast indicaie se codific la prescriere prin codul 123 (conform clasificrii internaionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boal.
II. Criterii de includere:
a) Vrst > 18 ani
b) ECOG 0-1
c) Absena metastazelor cerebrale
d) Hemoglobin 9 g/dl
e) Numr absolut neutrofile 1.500/mm3
f) Numr de trombocite 100.000 /mm3
g) Bilirubina 1,5 x limita superioar a valorilor normale (LSVN)
h) AST i ALT 2,5 x LSVN
i) Clearance creatinin 30 ml/min sau concentraia plasmatic a creatininei 1,5 mg/dl
j) Valori normale ale TA (<150/90 mmHg)
k) Interval QTc normal (< 480 ms)
l) FE vs normal.

III. Criterii de excludere:


a) Liposarcom (toate subtipurile), toate rabdomiosarcoamele care nu au fost alveolare sau pleomorfe, condrosarcom,
osteosarcom, tumori Ewing/tumori periferice neuroectodermale primitive (PNET), tumor stromal gastro-intestinal
(GIST), protuberane dermatofibrosarcomatoase (dermatofibrosarcoma protuberans), sarcom miofibrobastic
inflamator, mezoteliom malign i tumori mixte mezodermale ale uterului
b) Infarct miocardic acut, AVC, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian n ultimele 6 luni
c) ICC clasa III-IV NYHA
d) Tulburri gastrointestinale severe
e) Tratamente anterioare cu inhibitori angiogenici, sau ageni anti-VEGF
f) Sarcin
IV. Criterii de reducere a dozei:
a) TA crescut (ntrerupere i reluare tratament cu o doz sczut de pazopanib)
b) Criz hipertensiv sau persistena HTA n pofida tratamentului antihipertensiv i scderii dozei de pazopanib, impune
ntreruperea definitiv a tratamentului
c) Apariia sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/ sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile
d) Apariia pneumonitei interstiiale
e) Apariia ICC
f) Apariia QTc prelungit
g) Creterea bilirubinei peste LSVN i/sau FAL peste 2,5 x LSVN

Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos:


Valori ale testelor hepatice Modificarea dozei
Creterea valorilor serice ale Se continu tratamentul cu pazopanib cu
transaminazelor ntre 3 i 8 x condiia monitorizrii sptmnale a funciei
LSN hepatice, pn cnd transaminazele revin la
valori de gradul I sau la valorile iniiale.
Creterea valorilor serice ale Se ntrerupe tratamentul cu pazopanib pn
transaminazelor > 8 x LSN cnd transaminazele revin la valori de gradul I
sau la valorile iniiale. Dac se consider c
beneficiul potenial al reiniierii tratamentului cu
pazopanib depete riscul de hepatotoxicitate,
atunci se va relua administrarea pazopanib n
doz mai mic (400 mg zilnic) cu evaluarea
sptmnal a testelor hepatice plasmatice,
timp de 8 sptmni. Dup reluarea administrrii
pazopanib, dac reapar creteri ale valorilor
plasmatice ale transaminazelor > 3 x LSN,
tratamentul cu pazopanib trebuie ntrerupt
definitiv.
Creterea valorilor serice ale Se ntrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib.
transaminazelor > 3 x LSN Pacienii trebuie monitorizai pn cnd revin la
concomitent cu creterea valori de gradul I sau la valorile iniiale.
bilirubinemiei > 2 x LSN Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La
pacieni cu sindrom Gilbert poate s apar
hiperbilirubinemie indirect (neconjugat)
uoar. n cazul pacienilor care prezint doar o
hiperbilirubinemie indirect uoar, sindrom
Gilbert diagnosticat sau suspectat, i cretere a
ALT > 3 x LSN, trebuie urmate recomandrile
prezentate n cazul creterilor izolate ale ALT.

V. Durata tratamentului: pn la progresia bolii sau apariia toxicitilor ce depesc beneficiul terapeutic;

VI.Forma de administrare:
Doza: 800 mg /zi p.o.
Pazopanib trebuie administrat fr alimente, cu cel puin o or nainte de mas sau la cel puin dou ore dup mas.
Comprimatele filmate de pazopanib trebuie nghiite ntregi, cu ap, i nu trebuie sfrmate sau mestecate.

VII. Monitorizare: se va monitoriza imagistic, precum i toxicitatea hepatic (AST, ALT, bilirubin), TA i EKG (interval
QTc)

VIII. Prescriptori:
Iniierea se face de ctre medicii din specialitatea oncologie medical. Continuarea tratamentului se face de ctre
medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de ctre medicii de familie desemnai.

B. Indicaia Carcinomul renal

1. Criterii de iniiere a tratamentului - Pazopanib este indicat la aduli ca prim linie de tratament n carcinomul renal
n stadiu avansat i la pacienii la care s-a administrat anterior terapie cu citokine pentru boala n stadiu avansat.
Aceast indicaie se codific la prescriere prin codul 137 (conform clasificrii internaionale a maladiilor revizia a 10-
a, varianta 999 coduri de boal).
2. Stadializarea Carcinomului cu celule renale - stadiul IV (avansat/ metastatic) conform clasificrii TNM
3. Criterii de includere:
a. diagnostic de carcinom cu celule renale clare
b. pacieni care nu au primit tratament sistemic anterior pentru stadiul avansat
c. vrst > 18 ani
d. probe biologice care s permit administrarea medicamentului n condiii de siguran:
i. probe hepatice: bilirubina total 1,5 x LSN, AST sau ALT 2 x LSN;
ii. probe renale: ClCr 30 mL/min, proteine urinare=0, urme, sau +1 la analiza urinar efectuat pe
dipstick, sau <1,0 g la analiza proteinuriei pe 24h;
iii. probe hematologice: numr absolut neutrofile 1 x 109/L, hemoglobina 9 g/dL (5,6 mmol/L), numr
de trombocite 75 x 109/L
e. valori normale ale TA (TA sistolic<140mmHg, TA distolic < 90 mmHg).
4. Criterii de excludere:
a. metastaze cerebrale necontrolate neurologic
b. infarct miocardic acut, angin instabil, AVC, AIT, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian,
n ultimele 6 luni
c. insuficien cardiac clasa III sau IV NYHA
d. hemoragie gastro-intestinal semnificativ, hemoragie cerebral, hemoptizie n ultimele 6 luni
e. ulcer peptic activ, boal inflamatorie intestinal, colit ulcerativ sau alte afeciuni cu risc crescut de
perforaie, fistul abdominal, perforaie gastro-intestinal sau abces intra-abdominal, n urm cu o lun
f. diateze hemoragice, coagulopatii
g. plgi dehiscente
h. fracturi, ulcere, leziuni nevindecate
i. tratamente anterioare cu ageni anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib)
j. sarcin

Atenionri:
1. Pazopanib trebuie administrat cu pruden pacienilor:
care au risc crescut pentru evenimente trombotice sau care au avut antecedente de evenimente trombotice,
cu risc de hemoragie semnificativ crescut,
cu risc de perforaii sau fistule gastro-intestinale,
cu interval QT prelungit preexistent,
care utilizeaz antiaritmice sau alte medicamente care pot prelungi intervalul QT,
cu boal cardiac relevant, preexistent.
2. Tratamentul cu pazopanib trebuie ntrerupt cu cel puin 7 zile naintea unei intervenii chirurgicale planificate.
Decizia de reluare a tratamentului cu pazopanib dup intervenia chirurgical se va baza pe evaluarea clinic a
vindecrii corespunztoare a leziunilor.
3. Pacienii cu hipotiroidism trebuie tratai conform practicilor medicale standard, nainte de instituirea tratamentului
cu pazopanib.
4. Sucul de grapefruit trebuie evitat n timpul tratamentului cu pazopanib.
Pacienii pediatrici: Sigurana i eficacitatea pazopanibului la copii i adolesceni cu vrsta cuprins ntre 2 i 18 ani nu au
fost nc stabilite.
Contraindicaii: Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare din excipieni

5. Tratament

Doza recomandat i mod de administrare: Doza recomandat pentru aduli este de 800 mg zilnic.
Pacienii vrstnici: Exist date limitate privind utilizarea pazopanib la pacieni cu vrsta de peste 65 de ani.
Insuficien renal: Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu clearance al creatininei peste 30 ml/min. Pentru
pacienii cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, nu exist experien privind utilizarea pazopanib.
Insuficien hepatic: Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu insuficien hepatic uoar. La pacienii cu
insuficien hepatic moderat (definit ca o cretere a bilirubinei > 1,5 pn la 3 x limita superioar a valorilor normale,
independent de valorile ALT) se recomand o doz redus de pazopanib, de 200 mg o dat pe zi. La pacienii cu
insuficien hepatic sever (definit ca valoarea bilirubinei totale > 3 x LSN indiferent de valoarea ALT) nu se
recomand administrarea de pazopanib.
Ajustri ale dozei: se fac progresiv, cu reduceri de cte 200 mg n funcie de tolerabilitatea individual, pentru a
controla reaciile adverse.

Criterii de reducere a dozei/ntrerupere definitiv a tratamentului:


a. TA crescut (ntrerupere i reluare tratament cu o doz sczut de pazopanib);
b. criz hipertensiv sau persistena HTA n pofida tratamentului antihipertensiv i scderii dozei de pazopanib, impune
ntreruperea definitiv a tratamentului;
c. apariia sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile -
impune ntreruperea definitiv a tratamentului;
d. apariia bolii pulmonare interstiiale sau a pneumonitei impune ntreruperea administrrii pazopanibului;
e. apariia ICC- impun ntreruperea terapiei;
f. scderea fraciei de ejecie a ventriculului stng impune reducerea dozei sau ntreruperea definitiv a
tratamentului;
g. prelungirea intervalului QTc impune reducerea dozei sau ntreruperea definitiv a tratamentului;
h. apariia IMA, AVC sau AIT impun oprirea terapiei;
i. apariia perforaiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun ntreruperea definitiv a tratamentului;
j. apariia evenimentelor trombotice venoase impun oprirea terapiei;
k. apariia evenimetelor hemoragice impun ntreruperea definitiv a tratamentului;
l. microangiopatia trombotic - impune ntreruperea definitiv a tratamentului;
m. apariia sindromului nefrotic impune oprirea terapiei;
n. creterea bilirubinei peste cretere a bilirubinei > 1,5 pn la 3 x limita superioar a valorilor normale, independent
de valorile ALT, impune reducerea dozei de pazopanib
o. creterea bilirubinei totale > 3 x limita superioar a valorilor normale, indiferent de valoarea ALT, impune oprirea
tratatamentului;
p. In cazul hepatotoxicitii induse de medicament, reducerea dozei de pazopanib se va face conform regulilor de mai
jos:
i. Creterea valorilor serice ale transaminazelor ntre 3 i 8 x LSN: se continu tratamentul cu pazopanib cu
condiia monitorizrii sptmnale a funciei hepatice, pn cnd transaminazele revin la valori de gradul I
sau la valorile iniiale
ii. Creterea valorilor serice ale transaminazelor > 8 x LSN: se ntrerupe tratamentul cu pazopanib pn cnd
transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniiale. Dac se consider c beneficiul potenial al
reiniierii tratamentului cu pazopanib depete riscul de hepatotoxicitate, atunci se va relua administrarea
pazopanib n doz mai mic (400 mg zilnic) cu evaluarea sptmnal a testelor hepatice plasmatice, timp
de 8 sptmni. Dup reluarea administrrii pazopanib, dac reapar creteri ale valorilor plasmatice ale
transaminazelor >3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie ntrerupt definitiv.
iii. Creterea valorilor serice ale transaminazelor > 3 x LSN concomitent cu creterea bilirubinemiei > 2 x LSN:
Se ntrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib. Pacienii trebuie monitorizai pn cnd revin la valori de
gradul I sau la valorile iniiale. Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacieni cu sindrom Gilbert poate
s apar hiperbilirubinemie indirect (neconjugat) uoar. n cazul pacienilor care prezint doar o
hiperbilirubinemie indirect uoar, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, i cretere a ALT > 3 x
LSN, trebuie urmate recomandrile prezentate n cazul creterilor izolate ale ALT.
Perioada de tratament: Tratamentul va continua pana la progresia bolii sau pn la apariia unei toxiciti inacceptabile.
Monitorizarea tratamentului
Pacienii vor fi monitorizai:
1) imagistic, prin examen CT / RMN;
2) periodic, pentru determinarea toxicitii hepatice (AST, ALT, bilirubin); testele serice hepatice trebuie monitorizate
la sptmnile 3, 5, 7 i 9 dup iniierea tratamentului; ulterior, monitorizarea se va face la luna a 3-a i luna a 4-a,
precum i n situaiile n care exist indicaii clinice;
3) periodic, pentru evaluarea modificrilor TA i electrocardiografice (interval QTc);
4) periodic, pentru depistarea simptomelor pulmonare care indic boal pulmonar interstiial sau pneumonit;
5) periodic, pentru identificarea semnelor clinice sau simptomelor de insuficien cardiac congestiv;
6) periodic, pentru depistarea modificrilor FEvs;
7) periodic, pentru identificarea modificrilor concentraiilor plasmatice ale electroliilor (de exemplu calciu, magneziu,
potasiu);
8) periodic, n vederea identificrii semnelor i simptomelor de disfuncie tiroidian;
9) periodic, pentru a depista agravarea proteinuriei.
6. Prescriptori
Iniierea se face de ctre medicii din specialitatea oncologie medical. Continuarea tratamentului se face de ctre
medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de ctre medicii de familie desemnai.
DCI: AFATINIBUM

I. Definiia afeciunii Neoplasm pulmonar altul dect cel cu celule mici


(NSCLC)
Afatinibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienilor aduli
netratai anterior cu INHIBITORI de tirozinkinaza (TKI) la pacientii cu NSCLC
avansat local sau metastatic, la care s-a pus in evidenta mutatia activatoare genei
Receptorului Factorului de Cretere Epidermal (EGFR).

II. Criterii de includere:


a) vrst > 18 ani
b) diagnostic histopatologic de adenocarcinom pulmonar stadiul IV
c) mutaie activatoare a genei receptorul factorului de cretere epidermal
(EGFR) prezent
d) fara tratament sistemic anterior pentru boala avansata (inclusiv inhibitori de
tirozin kinaza ai EGFR)
Nota:
1) Chimioterapia anterioara adjuvanta sau neoadjuvanta este permisa daca ultimul ciclu
a fost administrata cu peste 6 luni in urma.
2) Chimioradioterapia pentru boala locoregional avansata este de asemenea permisa
daca ultima administrare a chimioterapiei sau radioterapiei a fost cu peste 6 luni in urma.
3) Daca s-a intarziat determinarea mutatiei EGFR activatoare si pacientul avea o stare
generala care nu permitea amanarea tratamentului, se poate incepe tratamentul cu
citostatice si ulterior la detectarea mutatiei sa se treaca la administrarea de afatinubum.

III. Criterii de excludere:


1. hipersensibilitate la substana activ sau la oricare din excipieni
2. insuficienta renala severa (nu se recomand tratamentul cu Afatinib la pacienii
cu RFG < 15ml/min/1,73mp sau la cei dializai)
3. insuficienta hepatica severa
4. boal pulmonar interstiial
5. afectare gastrointestinal semnificativ sau recent cu diaree (de exemplu boala
Crohn, sindrom de malabsorie, sau sindrom diareic indiferent de etiologie)
6. infarct miocardic acut, angin instabil n ultimele 6 luni, aritmii
necontrolate,insuficien cardiac clasa III sau IV NYHA
7. alptarea, sarcina.

Atenionri:
1. n cazul n care trebuie administrai inhibitori de P-gp, administrarea acestora se va
face decalat, de exemplu doza de inhibitor P-gp trebuie administrat ct mai trziu
posibil dup administrarea dozei de afatinib. Aceasta nseamn de preferat la 6 ore
(pentru inhibitorii P-gp administrai de dou ori pe zi) sau 12 ore (pentru inhibitorii P-gp
administrai o dat pe zi) dup administrarea afatinib.
2.Trebuie utilizate metode contraceptive adecvate n timpul tratamentului cu afatinib i
timp de cel puin 1 lun dup ultima doz.
IV. Tratament
Doza recomandat i mod de administrare:
Doza zilnic recomandat intial este de 40 mg o dat pe zi.
Acest medicament trebuie administrat fr alimente. Nu trebuie consumate
alimente cel puin 3 ore nainte i cel puin 1 or dup administrarea acestui medicament
n cazul n care este omis o doz, aceasta trebuie administrat n aceeai zi,
imediat ce pacientul i amintete. Cu toate acestea, n cazul n care este programat ca
urmtoarea doz s fie administrat n interval de 8 ore, se va renuna la doza omis.
Pacienii vrstnici (cu vrsta 65 ani): Nu se recomand ajustri ale dozei pentru
pacienii vrstnici. Nu a fost observat un impact semnificativ al vrstei (interval: 28 ani -
87 ani) asupra farmacocineticii afatinib.
Insuficien renal: Nu sunt necesare ajustri ale dozei iniiale la pacienii cu
insuficien renal uoar sau moderat. Nu este recomandat tratamentul cu afatinib la
pacienii cu insuficien renal sever (clearance al creatininei< 30 mL/min).
Insuficien hepatic: Nu sunt necesare ajustri ale dozei iniiale la pacienii cu
insuficien hepatic uoar (Child Pugh A) sau moderat (Child Pugh B). Nu este
recomandat tratamentul cu afatinib la pacienii cu insuficien hepatic sever (Child
Pugh C).
Ajustri ale dozei: Poate fi luat n considerare o cretere a dozei pn la un
maxim de 50 mg/zi la pacienii care tolereaz o doz iniial de 40 mg/zi (de exemplu
absena diareei, erupie cutanat tranzitorie, stomatit i alte reacii adverse de grad
CTCAE >1) n primul ciclu de tratament (21 zile pentru NSCLC pozitiv la mutaia EGFR).
Doza nu trebuie crescut la unii pacieni la care s-a redus anterior doza. Doza zilnic
maxim este de 50 mg.
Reaciile adverse simptomatice (de exemplu diaree sever / persistent sau reacii
adverse la nivelul pielii) pot fi gestionate cu succes prin ntreruperea temporar a
tratamentului i reduceri ale dozei sau ntreruperea permanent a tratamentului cu
afatinib, aa cum este prezentat n tabelul urmtor:

Tabel: Ajustarea dozelor n cazul reaciilor adverse


Reacii adverse CTCAEa Dozele recomandate
Grad 1 sau Grad 2 Nu necesit Nu necesit ajustarea dozei
ntrerupereb
Grad 2 (prelungitc sau ntrerupere pn la Continuare cu reducerea dozei
intolerabil) sau Grad > 3 Grad 0 sau Grad 1b cu cte 10 mgd

a. Criteriile de Terminologie Comun pentru Evenimente Adverse ale NCI


b. n caz de diaree, trebuie administrate imediat medicamente antidiareice (de exemplu
loperamid), iar administrarea acestora va continua n diareea persistent pn cnd
diareea nceteaz.
c. > 48 de ore de diaree i / sau > 7 zile de erupie cutanat tranzitorie
d. Dac pacientul nu tolereaz 20 mg/zi, trebuie luat n considerare ntreruperea
permanent a administrrii afatinibului
V. Criterii de reducere a dozei/ntrerupere temporar/definitiv a
tratamentului:
acutizarea sau agravarea simptomelor respiratorii impune nreruperea
administrrii medicamentului pn la stabilirea diagnosticului; dac este
diagnosticat boala pulmonar interstiial, trebuie ntrerupt administrarea
afatinibului i iniiat tratamentul corespunztor.
apariia diareei severe impune fie ntreruperea temporar fie reducerea dozei fie
ntreruperea permanent a tratamentului cu afatinib.
apariia reaciilor cutanate severe necesit fie ntreruperea temporar a
tratamentului fie reducerea dozei de afatinib.
dezvoltarea leziunilor buloase, pustuloase sau exfoliative severe impun
ntreruperea temporar sau permanent a tratamentului cu afatinib
dezvoltarea insuficienei hepatice severe, impune oprirea administrrii afatinibului
apariia keratitei ulcerative, impune ntreruperea temporar sau permanent a
tratamentului cu afatinib
reducerea fraciei de ejecie impune ntreruperea temporar sau permanent a
tratamentului.
apariia insuficienei renale severe impune ntreruperea definitiv a tratamentului
cu afatinib (clearance al creatininei< 30 mL/min).

VI. Perioada de tratament: Tratamentul va continua pana la progresia bolii sau


pn la apariia unei toxiciti inacceptabile.

VII. Monitorizarea tratamentului


Pacienii vor fi monitorizai:
o imagistic (CT sau RMN sau PET)
o periodic sau ori de cte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau
simptomelor de boal pulmonar interstiial
o periodic sau ori de cte ori este clinic indicat, pentru apariia sau agravarea
erupiilor cutanate.
o periodic sau ori de cte ori este clinic indicat, pentru apariia reaciilor adverse
severe (ca de exemplu diaree, erupii cutanate/acnee, paronichie i stomatit) n
special la pacienii de sex feminin, la cei cu greutate mic i la cei cu insuficien
renal preexistent
o periodic pentru identificarea disfunciei hepatice.
o periodic sau ori de cte ori este clinic indicat, pentru identificarea afectrii cardiace
(va fi evaluat inclusiv FE vs), la pacienii cu factori de risc cardiovascular i cei cu
afeciuni care pot influena FE VS.
o periodic sau ori de cte ori este indicat clinic pentru identificarea i tratarea
afeciunilor oculare
o periodic pentru detectarea insuficienei renale.

VIII. Prescriptori.
Iniierea tratamentului se face de ctre medicii din specialitatea oncologie medical.
Continuarea tratamentului se face de ctre medicul oncolog sau pe baza scrisorii
medicale de ctre medicii de familie desemnai
DCI Bosutinibum

I.Indicatie:
1. Leucemie mieloid cronic (LMC) cu cromozom Philadelphia i/sau BCR-ABL
pozitiv

II.Criterii de includere:
- pacieni aduli cu leucemie mieloid cronic cu cromozom Philadelphia i/sau
BCR-ABL pozitiv n faz cronic, faz accelerat sau faz blastic, tratai anterior
cu unul sau mai muli inhibitori de tirozinkinaz i la care administrarea de
imatinib, nilotinib i dasatinib nu este considerat o opiune terapeutic adecvat.

III.Criterii de excludere de la tratament:


- Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni
- Insuficienta hepatica

IV.Tratament:
Doze:
- doza uzual este de 500 mg/zi, n administrare continu.
- tratamentul se continu n mod cronic, pn la o eventual apariie a eecului
terapeutic.
Ajustri sau modificri ale dozei:
- Manifestari toxice hematologice (neutropenie, trombocitopenie) reduceri
de doza
recomandate:
o dac numrul absolut de neutrofile este < 1000/mmc i/sau trombocite
sub 50.000/mmc: se oprete bosutinibul pn la creterea neutrofilelor
peste 1000/mmc i a trombocitelor peste 50.000/mmc.
o se reia tratamentul la aceeai doz dac corecia acestor parametri s-a
realizat ntr-un interval mai mic de 2 sptmni. Dac aceste valori
rmn sczute la mai mult de dou sptmni, se reia bosutinib n
doz redus cu 100 mg/zi, iar dac citopeniile recidiveaz, se scade cu
nc 100 mg doza de bosutinib dup refacere, la reluarea tratamentului.
o dozele sub 300 mg nu au fost evaluate.
- Manifestari toxice de cauza nehematologica:
o n cazul apariiei unei toxiciti non-hematologice semnificativ din
punct de vedere clinic, de intensitate moderat sau sever, tratamentul
cu bosutinib trebuie interrupt i acesta poate fi reluat cu doza de 400
mg o dat pe zi, imediat dup dispariia toxicitii. Reescaladarea
ulterioar la 500 mg/zi este posibil dac este adecvat din punct de
vedere clinic.
o Toxicitate hepatica:
o dac transaminazele cresc la peste 5x limita superioar a
normalului, tratamentul se ntrerupe pn la scderea acestora sub
2.5x i poate fi reluat apoi la 400 mg.
o dac scderea transaminazelor sub valoarea 2.5x dureaz peste 4
sptmni, este de luat n considerare oprirea tratamentului cu
bosutinib.
o de asemenea, dac apar creteri ale transaminazelor 3x fa de
limita superioar a normalului concomitent cu o hiperbilirubinemie >
2x limita superioar a normalului, iar fosfataza alcalin este sub 2x
limita superioar a normalului, tratamentul cu bosutinib trebuie
nterupt.
o Diaree sever (grad 3-4 conform Criteriilor de terminologie comun
pentru reaciile adverse ale Institutului Naional de Cancer (NCI
CTCAE)): ntrerupere i reluare la doza de 400 mg dup scaderea
toxicitii la un grad 1.
- insuficien renal moderat (valoarea CrCL ntre 30 i50ml/min, calculat
pe baza formulei Cockroft-Gault), doza recomandat de bosutinib este
de400mg zilnic
- insuficien renal sever (valoarea CrCL <30ml/min, calculat pe baza
formulei Cockroft-Gault), doza recomandat de bosutinib este de 300mg zilnic

Monitorizarea tratamentului :
- definirea raspunsului la tratament si monitorizarea se face conform
recomandarilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-
net.org).
- monitorizare hepatica si renala;
- risc de reactivare a hepatitei VHB+; testare pentru infectie VHB inaintea
inceperii tratamentului; monitorizare atenta a purtatorilor de VHB pentru
depistarea de semne i simptome ale infeciei active cu VHB, pe toat durata
tratamentului i apoi timp de mai multe luni dup ncheierea acestuia
- precauie la pacienii cu tulburri cardiace relevante; monitorizare atent
pentru evidenierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG
iniiale nainte de nceperea tratamentului cu bosutinib precum i ulterior,
periodic, pe parcursul terapiei.
- Hipokaliemia i hipomagneziemia trebuiesc corectate nainte de
administrarea bosutinib i trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul
terapiei.
- Patologia gastrointestinala preexistenta poate interfera cu administrarea de
bosutinib.

Criterii de intrerupere a tratamentului:


1. Intoleranta la tratament
2. Esec terapeutic definit conform recomadarilor ELN (European Leukemia Net)
curente (www.leukemia-net.org).

V.Prescriptori:
- iniierea se face de ctre medicii din specialitatile hematologie (sau oncologie
medical, dup caz )
- continuarea tratamentului se face de ctre medicul hematolog sau
oncolog,dup caz sau pe baza scrisorii medicale de ctre medicii de familie
desemnai.
DCI: CRIZOTINIBUM

I. Indicaii

- Tratamentul adultilor cu neoplasm bronho-pulmonar altul decat cel cu celule mici


(NSCLC) avansat, tratat anterior, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK pozitiv).
II. Criterii de includere

Diagnostic histopatologic de NSCLC ALK pozitiv confirmat prin testul FISH i/sau
imunohistochimic, efectuat printr-o testare validat.
Vrsta peste 18 ani
Indice al statusului de performan ECOG 0-2
Probe biologice care s permit administrarea medicamentului n condiii de siguran:
Hb9g/dl, Leucocite3000/mm3, Neutrofile1500/mm3, Trombocite100.000mm3;
bilirubina total1,5 ori valoarea limit superioar a normalului(LSN), transaminaze
(AST/SGOT, ALT/SGPT) i fosfataza alcalin <3 ori LSN pentru pacienii fr metastaze
hepatice; transaminaze (AST/SGOT, ALT/SGPT) i fosfataza alcalin<5 ori LSN daca
exist metastaze hepatice; clearance al creatininei >30ml/min (sau echivalent de
creatinin seric).
III. Criterii de excludere

insuficien hepatic sever


hipersensibilitate la crizotinib sau la oricare dintre excipieni
IV. Tratament

Doza: 250 mg/de dou ori pe zi administrate continuu (fr pauz).

Reducerea dozei se poate face din cauza toxicitii n dou trepte: 200mgx2/zi sau doz unic
250mg/zi

V. Monitorizarea tratamentului

Rspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice , imagistice (CT, RMN) i


biochimice.
Efectele toxice vor fi urmrite anamnestic, clinic,prin ECG, Radiografie pulmonar,
hemoleucogram, probe biochimice hepatice i renale.
VI. ntreruperea tratamentului

Insuficien hepatic sever


Prelungirea intervalului QTc de gradul 4
Pneumonit
Creterea de gradul 2,3 sau 4 a ALT sau AST concomitent cu creterea de gradul 2,3
sau 4 a bilirubinemiei totale.
A doua recidiv de grad 3-4 pentru toxicitatea hematologic.
Continuarea tratamentului dup progresie este posibil la decizia medicului curant

VII. Prescriptori:

Medici din specialitatea oncologie medical. Continuarea tratamentului se face de ctre medicul
oncolog sau pe baza scrisorii medicale de ctre medicii desemnai.
DCI: AXITINIBUM

I. Definiia afeciunii - Carcinomul cu celule renale


Axitinibum este indicat pentru tratamentul pacienilor aduli cu carcinom renal n
stadiu avansat dup eecul tratamentului anterior cu sunitinib sau cu un medicament din
clasa citokinelor.

II. Stadializarea Carcinomului cu celule renale - stadiul IV conform


clasificrii TNM
III. Criterii de includere:
diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic sau citologic,
stadiul avansat/ metastatic (stadiul IV)
progresia bolii neoplazice, n urma administrrii terapiei de prim linie cu
sunitinib sau citokine, evideniat utiliznd criteriile RECIST
vrst > 18 ani
probe biologice care s permit administrarea medicamentului n condiii de
siguran:
o numr absolut neutrofile 1500 celule/mm3;
o trombocite 75,000 celule/mm3
o hemoglobin 9.0 g/dL
o AST and ALT 2.5 x limita superioar a valorilor normale, iar n cazul
prezenei metastazelor hepatice, AST and ALT 5.0 x limita superioar a
valorilor normale;
o bilirubina total 1.5 x limita superioar a valorilor normale;
o creatinin seric 1.5 x limita superioar a valorilor normale sau ClCr
60 mL/min;
o valori normale ale TA (TA sistolic<140mmHg, TA distolic < 90 mmHg)
o FEVS normal.

IV. Criterii de excludere:


administrarea a dou sau mai multe tratamente sistemice pentru stadiul
metastatic
infarct miocardic acut, angin instabil, AVC, AIT, by-pass coronarian, montare
stent coronarian, n ultimele 12 luni
TVP, TEP, n ultimele 6 luni
insuficien cardiac clasa III sau IV NYHA
ulcer peptic activ, n ultimele 6 luni, netratat
sngerri gastro-intestinale active n ultimele 3 luni, manifestate prin
hematemez, hematochezie, melen, care nu au fost determinate de neoplasm
i pentru care nu exist dovezi de rezoluie documentate endoscopic
diateze hemoragice, coagulopatii
plgi dehiscente
fracturi, ulcere, leziuni greu vindecabile
sarcin.
hipersensibilitate la substana activ sau la oricare din excipieni
insuficien hepatic sever (clasa child-pugh C)
clearance- ul creatininei < 15 ml/min
Atenionri:
Axitinib trebuie utilizat cu precauie la pacienii care prezint risc pentru
evenimente arteriale embolice i trombotice sau care au astfel de antecedente.
Dac pentru un eveniment hemoragic este necesar intervenia medical, se
recomand ntreruperea temporar a tratamentului cu axitinib.
Terapia cu axitinib trebuie ntrerupt cu cel puin 24 de ore nainte de o
intervenie chirurgical programat; decizia de rencepere a terapiei cu axitinib
dup intervenia chirurgical trebuie s se bazeze pe judecata clinic privind
vindecarea adecvat a plgii.
Pacienii cu hipotiroidism trebuie tratai conform practicilor medicale standard,
nainte de instituirea tratamentului cu axitinib.
Sucul de grapefruit trebuie evitat n timpul tratamentului cu axitinib.

V. Tratament
Doza recomandat i mod de administrare:
Doza recomandat este de axitinib 5 mg de dou ori pe zi.
Pacienii vrstnici (cu vrsta 65 ani): Nu este necesar ajustarea dozei
Insuficien renal: Nu este necesar ajustarea dozei.
Insuficien hepatic: Nu este necesar ajustarea dozei n cazul administrrii
axitinib la pacieni cu insuficien hepatic uoar (clasa Child-Pugh A). Se recomand
scderea dozei n cazul administrrii axitinib la pacieni cu insuficien hepatic
moderat (clasa Child-Pugh B) (de exemplu, doza iniial trebuie sczut de la 5 mg de
dou ori pe zi la 2 mg de dou ori pe zi). Nu se recomand administrarea de axitinibum
pacienilor cu insuficien hepatic sever (Clasa Child-Pugh C).
Ajustri ale dozei: Este recomandat creterea sau scderea dozei, n funcie de
sigurana i tolerana individual.
Doza poate fi crescut la axitinib 7 mg de dou ori pe zi la pacienii care tolereaz
doza iniial de 5 mg de dou ori pe zi fr reacii adverse > gradul 2 (adic fr reacii
adverse severe, n conformitate cu Criteriile de terminologie comun pentru reaciile
adverse [CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events] ) timp de dou
sptmni consecutive, cu excepia cazului n care tensiunea arterial a pacientului
este mai mare de 150/90 mmHg sau pacientului i se administreaz tratament
antihipertensiv.
Ulterior, utiliznd aceleai criterii, doza poate fi crescut la maximum 10 mg
axitinib de dou ori pe zi la pacienii care tolereaz doza de axitinib de 7 mg de dou
ori pe zi.
Atunci cnd este necesar reducerea dozei, doza de axitinib poate fi redus la 3
mg de dou ori pe zi i, n continuare, la 2 mg de dou ori pe zi.
Criterii de reducere a dozei/ntrerupere temporar/definitiv a tratamentului:
1. agravarea insuficienei cardiace necesit fie ntreruperea temporar sau
permanent a tratamentului cu sau fr reducerea dozei de axitinib
2. persistena hipertensiunii arteriale, n pofida utilizrii medicamentelor
antihipertensive impune reducerea dozei de axitinib; la pacienii care dezvolt
hipertensiune arterial sever, se impune ntreruperea temporar a axitinibului
i reiniierea tratamentului cu o doz mai mic, dup ce pacientul devine
normotensiv.
3. prezena semnelor sau simptomelor sindromului de encefalopatie posterioar
reversibil, impune ntreruperea definitiv a tratamentului cu axitinib
4. proteinuria moderat pn la sever, impune reducerea dozei de axitinib
sau ntreruperea temporar a tratamentului cu axitinib
5. insuficiena hepatic moderat impune scderea dozei de axitinib (a se
vedea mai sus)
6. scderea fraciei de ejecie a ventriculului stng impune reducerea dozei
sau ntreruperea definitiv a tratamentului
7. apariia IMA, AVC sau AIT impun oprirea definitiv a terapiei
8. apariia perforaiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun ntreruperea
definitiv a tratamentului
9. apariia evenimentelor trombotice venoase impun oprirea terapiei
10. apariia evenimentelor hemoragice impun ntreruperea definitiv a tratamentului
Perioada de tratament: Tratamentul va continua pana la progresia bolii sau pn
la apariia unei toxiciti inacceptabile.

VI. Monitorizarea tratamentului


Pacienii vor fi monitorizai:
imagistic, prin examen CT / RMN
periodic sau ori de cte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor
sau simptomelor de insuficien cardiac
periodic, pentru evaluarea FEvs
periodic sau ori de cte ori este clinic indicat, pentru depistarea hipertensiunii
arteriale i tratai corespunztor, cu terapie antihipertensiv standard; dac se
ntrerupe axitinib, pacienii crora li se administreaz medicamente
antihipertensive trebuie monitorizai pentru a depista apariia hipotensiunii
arteriale.
periodic sau ori de cte ori este clinic indicat pentru apariia sindromului de
encefalopatie posterioar reversibil
periodic, pentru evaluarea funciei tiroidiene
periodic pentru detectarea creterii valorilor hemoglobinei sau hematocritului
periodic, sau ori de cte ori este necesar pentru apariia evenimentelor
venoase embolice i trombotice i a evenimentelor arteriale embolice i
trombotice
periodic pentru depistarea simptomelor de perforaie gastro-intestinal sau
fistule sau altor tulburri gastro-intestinale
periodic pentru detectarea afeciunilor cutanate i ale esutului subcutanat
periodic pentru depistarea agravrii proteinuriei i apariia sau agravarea
insuficienei renale
periodic pentru identificarea disfunciei hepatice.

VII. Prescriptori Iniierea tratamentului se face de ctre medicii din specialitatea


oncologie medical. Continuarea tratamentului se face de ctre medicul oncolog sau
pe baza scrisorii medicale de ctre medicii de familie desemnai.
DCI: RUXOLITINIBUM

I. Indicaie:
- Mielofibroza primar (mielofibroz idiopatic cronic),
- Mielofibroza secundar post-policitemie vera (PV) sau post-trombocitemie esenial
(TE).

II. Criterii de includere:


- tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacieni aduli cu:
o mielofibroz primar (mielofibroz idiopatic cronic),
o mielofibroza post-policitemie vera sau post-trombocitemie esenial.
III. Criterii de excludere de la tratament:
1. Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni
2. Sarcina
3. Alaptare

IV. Criterii de diagnostic:


A. Mielofibroza primara ( Criterii de diagnostic conform clasificrii OMS 2008):
- Criterii majore (obligatorii):
o Proliferare megacariocitar i atipie acompaniat fie de fibroz colagenic fie de
fibroz reticulinic
o Excluderea diagnosticului de LGC, SMD, PV i alte neoplazii mieloide
o Prezena JAK2V617 sau a altor markeri clonali sau lipsa evidenierii fibrozei
reactive la nivelul mduvei osoase.
- Criterii aditionale (pentru diagnostic e necesar sa fie indeplinite minim 2 criterii din 4):
o Leucoeritroblastoza
o Creterea nivelului seric al LDH
o Anemie
o Splenomegalie palpabil

B. Mielofibroza secundara post Policitemia Vera (PV) si post Trombocitemie Esentiala


(TE)(Conform IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms
Research and Treatment))
- Post PV:
o Criterii necesare (obligatorii):
Diagnostic anterior de PV conform criteriilor OMS
Fibroz de mduv osoas de grad 2-3 (pe o scal 0-3) sau grad 3-4 (pe
o scal 0-4)
o Criterii aditionale (pentru diagnostic e necesar sa fie indeplinite minim 2 criterii
din 4):
Anemia sau lipsa necesitatii flebotomiei n absenta terapiei citoreductive
Tablou leucoeritroblastic n sangele periferic
Splenomegalie evolutiva
Prezenta a minim unul din trei simptome constitutionale: pierdere n
greutate>10% in 6 luni, transpiratii nocturne, febra >37.50 de origine
necunoscuta
- Post TE:
o Criterii necesare (obligatorii):
Diagnostic anterior de TE conform criteriilor OMS
Fibroz de mduv osoas de grad 2-3 (pe o scal 0-3) sau grad 3-4 (pe
o scal 0-4)
o Criterii aditionale (pentru diagnostic e necesar sa fie indeplinite minim 2 criterii
din 5):
Anemia i scaderea hemoglobinei fata de nivelul bazal
Tablou leucoeritroblastic n sangele periferic
Splenomegalie evolutiva
Prezenta a minim unul din trei simptome constitutionale: pierdere n
greutate, transpiratii nocturne, febra de origine necunoscuta
Valori crescute ale LDH
V. Tratament:
A. Doze:
- doza iniial recomandat de Ruxolitinib este:
o 15 mg de dou ori pe zi, pentru pacienii cu un numr de trombocite ntre
100000/mm3 i 200000/mm3, i
o 20 mg de dou ori pe zi, pentru pacienii cu un numr de trombocite de peste
200000/mm3.
o exist informaii limitate pentru a recomanda o doz iniial pentru pacieni care
prezint un numr de trombocite ntre 50000/mm3 i <100000/mm3. Doza iniial
maxim recomandat pentru aceti pacieni este de 5 mg de dou ori pe zi, fiind
necesar precauie la creterea treptat a dozei la aceti pacieni.
B. Ajustarile dozei:
- Dozele trebuiesc crescute treptat pe baza profilului de siguran i eficacitate.
- Tratamentul trebuie oprit n cazul unui numr de trombocite sub 50000/mm3 sau al
unui numr absolut de neutrofile sub 500/mm3. Dup revenirea numrului de
trombocite i neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea
dozei la 5 mg de dou ori pe zi i, treptat, se poate crete doza, cu monitorizarea atent
a hemogramei, inclusiv numrarea separat a leucocitelor.
- Reducerea dozei trebuie avut n vedere dac numrul de trombocite scade sub
100000/mm3, cu scopul de a evita ntreruperile dozei din cauza trombocitopeniei.
- Dac eficacitatea este considerat insuficient, iar numrul de trombocite i neutrofile
adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de dou ori pe zi.
- Doza iniial nu trebuie crescut n primele patru sptmni de tratament, iar
ulterior la intervale de minimum 2 sptmni.
- Doza maxim de Ruxolitinib este de 25 mg de dou ori pe zi
- La pacienii cu insuficien renal sever (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min),
doza iniial recomandat pe baza numrului de trombocite la pacienii cu MF va fi
redus cu aproximativ 50% i administrat de dou ori pe zi.
- La pacienii cu orice grad de insuficien hepatic, doza iniial recomandat n funcie
de numrul de trombocite trebuie redus cu aproximativ 50% i va fi administrat de
dou ori pe zi. Dozele urmtoare trebuie ajustate pe baza monitorizrii atente a
siguranei i eficacitii.
C. Tratamentul trebuie continuat atta timp ct raportul risc - beneficiu rmne pozitiv.

Monitorizarea tratamentului :
- inainte de iniierea tratamentului cu Ruxolitinib, trebuie efectuat o hemogram complet
(inclusiv numrarea separat a leucocitelor).
- hemograma complet (inclusiv numrarea separat a leucocitelor) trebuieefectuata la
fiecare 2-4 sptmni pn la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib, apoi conform indicaiilor
clinice.

Criterii de intrerupere a tratamentului:


1. tratamentul trebuie ntrerupt dup 6 luni dac nu a existat o reducere a dimensiunii
splinei sau o mbuntire a simptomelor de la nceperea tratamentului.
2. tratamentul cu ruxolitinib va fi ntrerupt definitiv la pacienii care au demonstrat un anumit
grad de ameliorare clinica dac menin o cretere a lungimii splinei de 40% comparativ
cu dimensiunea iniial (echivalentul, n mare, al unei creteri de 25% a volumului splinei)
i nu mai prezint o ameliorare vizibil a simptomelor aferente bolii.
3. Intoleranta la tratament

VI. Prescriptori:
1. iniierea se face de ctre medicii din specialitatile hematologie (sau oncologie
medical, dup caz )
2. continuarea tratamentului se face de ctre medicul hematolog sau oncolog, dup caz
sau pe baza scrisorii medicale de ctre medicii desemnai.
DCI: DABRAFENIBUM

I. Indicaii:

Dabrafenib este indicat ca monoterapie n tratamentul pacienilor aduli cu melanom inoperabil


sau metastatic, pozitiv pentru mutaia BRAF V600.

II. Criterii de includere

Melanom malign avansat local i sau regional inoperabil sau metastazat confirmat
histologic i testat genetic pentru depistarea mutaiei BRAF V600 E sau K (prezena)
Evaluarea extensiei bolii locale, regionale i la distana (imagistica standard) pentru a
certifica incadrarea in stadiile IIIC sau IV de boal
Funcie hepatic adecvat
III. Criterii de excludere

Metastaze cerebrale simptomatice (necontrolate terapeutic)


Pacienti in curs de radioterapie sau la mai putin de 2 saptamani de la incheierea acesteia
Sindrom de alungire a intervalului QT
Interval QT mai mare de 480 msec (ECG)
Sindrom coronarian acut, angioplastie coronariana sau stenturi cardiovasculare, aritmii
cardiace (altele decat aritmiile sinusale) in ultimele 24 de saptamani inainte de initierea
tratamentului cu Dabrafenib
Anomalii functionale valvulare cardiace (ecografie cardiaca) sau metastaze la nivelul
cordului
Pacienta insarcinata sau care alapteaza
Alergie la excipientii Dabrafenib
Insuficien renal
IV. Tratament

Evaluare pre-terapeutica:

hemoleucograma cu formula, biochimie, ionograma (natremie, kaliemie, cloremie,


calcemie, magnezemie), fosfataza alcalin, creatinin seric, ECG (QTc)
evaluare imagistica pentru certificarea stadiilor IIIC si IV (CT de regiune toracica
nativ+substanta de contrast si CT abdomen nativ+substanta de contrast)
Doze

Doza recomandat de dabrafenib este de 150 mg (dou capsule de 75 mg) de dou ori pe zi
(echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg). Dabrafenib trebuie luat cu minimum o or
naintea unei mese sau la minimum dou ore dup mas.

In caz de toxicitate dozele se pot reduce in urmatorul mod:

Prima reducere 100 mg de dou ori pe zi


A doua reducere 75 mg de dou ori pe zi
A treia reducere 50 mg de dou ori pe zi
Modificarea dozei in n funcie de gradul (CTC-AE*) oricror evenimente adverse (EA)
Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil)
Continuai i monitorizai tratamentul conform indicaiilor clinice.
Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3
ntrerupei tratamentul pn la gradul de toxicitate 0 - 1 i reducei cu un nivel doza la
reluarea acestuia.
Grad 4
Oprii permanent tratamentul sau ntrerupei-l pn la gradul de toxicitate 0 -1 i reducei
cu un nivel doza la reluarea acestuia.
* Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie
Comun pentru Evenimente Adverse (CTC-AE) v4.0

V. Monitorizarea tratamentului:

hemolecograma cu formula, ionograma (natremie, kaliemie, cloremie, calcemie,


magneziemie), fosfataza alcalin, creatinin seric, naintea fiecrui ciclu lunar de
tratament i ori de cte ori este indicat din punct de vedere clinic
ECG (QTc) (dup primele 12 de sptmni de tratament i apoi din 12 in 12 sptmni)
examen clinic si imagistic - CT torace si abdomen nativ si cu substana de contrast
monitorizare n vederea depistrii unor eventuale neoplazii noi cutanate i / sau non-
cutanate
evaluare dermatologic a tuturor pacienilor naintea iniierii tratamentului cu dabrafenib,
apoi ori de cate ori este necesar, inclusiv pana la 6 luni de la finalizarea tratamentului,
pentru depistarea precoce a carcinomului cutanat cu celule scuamoase sau a oricror
alte leziuni cutanate.
consult oftalmologic si monitorizare daca in timpul tratamentului se constata tulburri de
vedere, fotofobie i dureri la nivelul ochilor
n cazul unui episod de pancreatita, la reluarea tratamentului cu dabrafenib, pacienii
trebuie, ulterior, monitorizai (amilaza i lipaza seric)
monitorizarea suplimentar a INR la pacienii care primesc tratament cu dabrafenib i
warfarin
monitorizarea suplimentar a digoxinei, cnd digoxina (substrat transportor) este utilizat
concomitent cu dabrafenib inclusiv la ntreruperea tratamentului cu dabrafenib.
VI. Criterii de ntrerupere a tratamentului

Decesul pacientului
Progresia obiectiva a bolii (examene imagistice si clinice)
Toxiciti inacceptabile (de exemplu uveita care nu rspunde la terapia locala oftalmice,
creatinin>1,5 x LSN) (la latitudinea medicului curant)
Temperatura este 38,5C (la latitudinea medicului curant)
Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori:

Iniierea se face de ctre medicii din specialitatea oncologie medical. Continuarea tratamentului
se face de ctre medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de ctre medicii de familie
desemnai.
DCI PONATINUM

l. Indicaii terapeutice

- Pacieni cu leucemie mieloid cronic (LMC) n faz cronic, n faz accelerat sau n
faz blastic, care prezint rezisten la dasatinib sau nilotinib, care prezint intoleran
la dasatinib sau nilotinib i pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat
din punct de vedere clinic, sau care prezint mutaia T315I
- Pacieni cu leucemie limfoblastic acut cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+),
care prezint rezisten la dasatinib, care prezint intoleran la dasatinib i pentru care
tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care
prezint mutaia T315I.

ll. Criterii de includere n tratament

- Aduli cu Leucemie mieloid cronic sau limfoblastica acut, care nu mai prezint
efecte benefice n urma tratamentului cu alte medicamente sau care prezint o anumit
mutaie genetic denumit mutaie T315I:
- leucemie mieloid cronic (LMC )
- leucemie limfoblastic acut cu cromozom Philadelphia pozitiv
(LLA Ph+)

lll. Criterii de excludere


- copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani
- alergie la ponatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
- gravide dect dac este absolut necesar, datorita riscurilor asupra ftului (femeile
trebuie s foloseasca metode de contraceptie eficace pentru a evita o posibila sarcina,
iar barbatilor li se va recomanda sa nu procreeze pe parcursul tratamentului)

lV. Tratament
Doze
- Doza iniial recomandat de ponatinib este de 45 mg o dat pe zi (sunt disponibile
comprimate filmate de 45 mg)
- Pentru pacienii cu reacii adverse atenuate n severitate, se reia administrarea Iclusig
cu creterea treptat a dozei pn la nivelul dozei zilnice utilizate iniial, conform
indicaiilor clinice.
- Doza omis nu se reia, tratamentul continu n ziua urmtoare, cu doza uzual zilnic
- n timpul tratamentului se poate utiliza suport hematologic, cum sunt transfuziile de
trombocite i factorii de cretere hematopoietici
- tratamentul trebuie continuat atta timp ct pacientul nu prezint semne de progresie a
bolii sau efecte toxice inacceptabile

V. Monitorizarea tratamentului
naintea nceperii tratamentului
- Evaluri ale funciei cardiace si vasculare.
- hemoleucogram complet.
- lipaza.
- markerii virali (Ag HBs)
- Analize ale funcie hepatice: AST, ALT, Bilirubina direct, Bilirubina total.
periodic
- Hemoleucograma complet ( primele 3 luni de la nceperea tratamentului, aceasta va fi
repetat la intervale de 2 sptmni). Apoi, se va efectua lunar sau conform indicaiilor
medicului.
- Lipaza - la intervale de 2 sptmni n primele 2 luni i apoi periodic
- status-ul cardiovascular
- definirea raspunsului la tratament si monitorizarea se face conform recomandarilor
ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).

VI. Criterii pentru ntreruperea tratamentului cu Ponatinib


- hipersensibilitate la ponatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui
medicament
- n cazul n care nu se produce un rspuns hematologic complet dup 3 luni (90 de zile),
trebuie avut n vedere ntreruperea ponatinibului
- cnd valorile lipazei sunt crescute poate fi necesar ntreruperea tratamentului sau
scderea dozei.
- creterea asimptomatic de gradul 3 sau 4 a concentraiilor plasmatice ale
lipazei/amilazei (> 2,0 ori) cnd doza de ponatinib este de 45mg, se ntrerupe
tratamentul i se reia tratamentul cu doza de 30 mg dup recuperare la Gradul
1;
- Pancreatit de gradul 3: Apariie la doza de 45 mg: se ntrerupe tratamentul cu
Iclusig i se reia tratamentul cu doza de 30 mg dup recuperare la < Gradul 2;
- Pancreatit de gradul 4: Se oprete administrarea Iclusig

- n cazul reaciilor adverse severe, tratamentul trebuie ntrerupt (Pentru pacienii ale
cror reacii adverse se rezolv sau se atenueaz n severitate, se poate relua
administrarea Iclusig i se poate avea n vedere creterea treptat a dozei pn la
revenirea la nivelul dozei zilnice utilizate nainte de apariia reaciei adverse, conform
indicaiilor clinice). Reacii severe:
- numr absolut de neutrofile < 1,0 x 109/l (reluare tratament cand NAN 1,5 x109/l)
- trombocite < 50 x 109/l (reluare tratament cnd Tr 75 x 109/l)
- suspecteaz c va aprea un eveniment ocluziv arterial sau o tromboembolie
venoas
- ntrerupt temporar dac hipertensiunea arterial nu este controlat medical.
- se obine un rspuns adecvat la tratament
- numrul de neutrofile este sczut
- numrul de plachete n snge este sczut
- apare o reacie advers sever, care nu afecteaz sngele (inflamaie a
pancreasului cu valori crescute ale unor proteine din snge, lipaze sau amilaze)
- apar probleme cardiace sau vasculare
- afectare a funciei hepatice (Cretere a transaminazelor hepatice > 3 VN,
Manifestare la doza de 45 mg: Se ntrerupe tratamentul cu Iclusig i se
monitorizeaz funcia hepatic ;Se reia tratamentul cu Iclusig cu doza de 30 mg
dup recuperare la Gradul 1 (< 3 LSVN) sau dup recuperare la gradul anterior
tratamentului; Cretere a AST sau ALT 3 VN concomitent cu creterea bilirubinei
> 2 VN i a fosfatazei alcaline < 2 VN: se ntrerupe imediat tratamentul.
- esec terapeutic definit conform recomadarilor ELN (European Leukemia Net) curente
(www.leukemia-net.org).

Vll. Prescriptori: Iniierea se face de ctre medicii din specialitatea hematologie


medical. Continuarea tratamentului se face de ctre medicul hematolog.
DCI Ibrutinibum
DCI IBRUTINIBUM
I.DEFINITIA AFECTIUNII:
- Leucemie limfatica cronica (LLC) i
- limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) recidivant sau refractar.

II.CRITERII DE INCLUDERE N TRATAMENT

a) pacienti adulti (peste 18 ani) cu LLC n monoterapie ca tratament de prim


linie
b) pacienti adulti (peste 18 ani) cu LLC care au primit anterior cel putin o linie de
tratament, n monoterapie
c) pacienii adulti (peste 18 ani) cu LCM care nu au raspuns sau au recazut dupa
tratamentul administrat anterior, n monoterapie
d) boala activa: minim 1 criteriu IWCLL 2008 indeplinit
e) diagnostic confirmat de LLC/ sau LCM (prin imunofenotipare prin citometrie in
flux sau examen histopatologic cu imunohistochimie)

III.CRITERII DE EXCLUDERE

- Leucemie prolimfocitara (LPL) sau istoric sau suspiciune de transformare


Richter
- Anemie hemolitica autoimuna sau purpura trombocitopenica imuna
necontrolata
- Boal cardiovascular clinic semnificativ, precum aritmii simptomatice
necontrolate, insuficien cardiac congestiv sau infarct miocardic in ultimele
6 luni sau orice alta afectare cardiac clasa NYHA 3 sau 4.
- Infectie sistemica activa necontrolata, bacteriana, virala sau fungica sau alte
infectii sau tratament activ intravenos anti-infectios.
- Infectare cu HIV sau orice alt infecie sistemic necontrolat
- Insuficienta hepatica severa clasa Child Pugh C
- Istoric de accident cerebral vascular sau hemoragie intracraniana in ultimele 6
luni

IV.TRATAMENT

Doze

1. Pentru LLC doza de ibrutinib recomandata este de 420mg (3 capsule de 140mg)


odata pe
zi, administrate oral
2. Pentru LCM doza de ibrutinib recomandata este de 560mg (4caps de 140mg)
odata pe zi,
administrate oral

Mod de administrare
Ibrutinibul trebuie administrat oral odata pe zi cu un pahar cu apa la aproximativ
aceeasi ora in fiecare zi. Capsulele se inghit intregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se
mesteca. Se pot lua inainte sau dupa masa.

Contraindicatii

- Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.


- La pacienii tratai cu IBRUTINIB este contraindicat utilizarea preparatelor
pe baz de plante ce conin suntoare.

Ajustarea dozelor

- tratamentul cu ibrutinib trebuie intrerupt pentru oricare toxicitate non-


hematologica grd 3, neutropenie grd 3 cu infectie sau febra sau
toxicitate hematologica grd.4. Dupa rezolvarea completa sau reducerea
toxicitatii la grd1, tratamentul se reia cu aceeasi doza. Daca toxicitatea
reapare, la reluarea tratamentului doza se reduce cu 1caps(140mg)/zi; daca
este nevoie, doza zilnica se mai poate reduce cu o capsula/zi.
- dac toxicitatea persista sau reapare dupa 2 reduceri de doza, se renunta la
tratamentul cu ibrutinib.
- pentru pacienii vrstnici nu este necesar ajustarea dozei.
- insuficiena renal - nu este necesara ajustarea dozei la pacienii cu
insuficienta renala. La pacienii cu insuficien renal sever (clearance-ul
creatininei < 30 ml/min) IBRUTINIB se va administra numai dac beneficiile
depesc riscurile, iar pacienii trebuie monitorizai ndeaproape pentru semne
de toxicitate.
- insuficiena hepatic - la pacienii cu functia hepatica afectata usor sau
moderat (Child- Pugh cls A i B) doza recomandata este de 280 mg, respectiv
140 mg, cu monitorizarea semnelor de toxicitate. Nu este recomandata
administrarea ibrutinib la pacienii cu disfunctie hepatica severa.
- Interaciuni medicamentoase - Medicamentele care au un mecanism de
actiune care inhiba puternic sau moderat CYP3A potenteaza actiunea ibrutinib
i trebuie evitate. Daca este absolut necesara folosirea unui asemenea
medicament se recomanda intreruperea temporara a ibrutinib sau reducerea
dozei la 140 mg (1caps)/zi cu monitorizare atenta. Nu este necesara ajustarea
dozei cand se asociaza cu medicamente care inhiba usor CYP3A.

Perioada de tratament.

Tratamentul va fi administrat atata timp cat se observa un beneficiu clinic sau


pn la aparitia unei toxicitati inacceptabile.

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ( PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI SI


PERIODICITATE)
Se recomanda monitorizarea atenta pentru orice semne sau simptome de
toxicitate hematologica (febra i infectii, sangerare, sdr. de leucostaza) sau non-
hematologica.
Se recomanda controlul lunar sau mai frecvent, la nevoie, al hemogramei, functia
hepatica, renala, electroliti; monitorizare EKG la pacienii cu probleme cardiace.
Pacienii trebuie monitorizai pentru apariia febrei, neutropeniei i infeciilor i
trebuie instituit terapia antiinfecioas adecvat, dup caz.
Se va monitoriza lunar hemoleucograma complet - citopenie.
La pacienii cu factori de risc cardiac, infecii acute i antecedente de fibrilaie
atrial se recomand monitorizarea clinic periodic a pacienilor pentru fibrilaie atrial.
Pacienii care dezvolt simptome de aritmii sau dispnee nou instalat trebuie evaluai
clinic i ECG.
Se recomand monitorizarea cu atenie a pacienilor care prezint volum tumoral
crescut nainte de tratament i luarea msurilor corespunztoare pentru sindromul de
liz tumorala.
Pacienii trebuie monitorizai pentru apariia cancerului cutanat de tip non-
melanom

CRITERII DE EVALUARE A RASPUNSULUI LA TRATAMENT

Eficiena tratamentului cu ibrutinib in LLC i LCM se apreciaz dup:


- criterii hematologice: disparitia/reducerea limfocitozei din mduva/snge
periferic, corectarea anemiei i trombopeniei- i
- clinic: reducerea/disparitia adenopatiilor periferice i organomegaliilor, a
semnelor generale.

CRITERII DE INTRERUPERE A TRATAMENTULUI

Tratamentul cu ibrutinib se intrerupe:


- cand apare progresia bolii sub tratament i se pierde beneficiul clinic;
- cand apare toxicitate inacceptabila sau toxicitatea persista dupa doua scaderi
successive de doza;
- cand pacientul necesita obligatoriu tratament cu unul din medicamentele
incompatibile cu administrarea ibrutinib;
- sarcina.

PARTICULARITI

- Limfocitoza ca efect farmacodinamic


o dup iniierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacienii
cu LLC tratai cu IBRUTINIB, s-a observat o cretere reversibil a
numrului de limfocite (de exemplu o cretere de 50% fa de
valoarea iniial i un numr absolut > 5000/mcl), deseori asociat cu
reducerea limfadenopatiei.
o aceast limfocitoz observat reprezint un efect farmacodinamic i
NU trebuie considerat boal progresiv, n absena altor constatri
clinice.
o apare de obicei n primele cteva sptmni de tratament cu
IBRUTINIB (durata median de timp 1,1 sptmni) i de obicei
dispare ntr-un interval median de timp de 18,7 sptmni la pacienii
cu LLC.
- IBRUTINIB nu trebuie administrat cu suc de grepfrut sau portocale de
Sevilia.
- Warfarina sau ali antagoniti ai vitaminei K nu trebuie administrai
concomitent cu IBRUTINIB. Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de
pete i preparatele cu vitamina E.
- Tratamentul cu IBRUTINIB trebuie ntrerupt pentru un interval minim de 3-
7 zile pre- i post-operator n funcie de tipul interveniei chirurgicale i riscul
de sngerare.
- n caz de leucostaz trebuie luat n considerare ntreruperea temporar a
tratamentului cu IBRUTINIB.

V.PRESCRIPTORI

- Medici specialisti hematologi (sau, dupa caz, specialisti de oncologie


medical, daca in judet nu exista hematologi).
- Continuarea tratamentului se face de ctre medicul hematolog sau oncolog
sau pe baza scrisorii medicale de ctre medicii de familie desemnai.
DCI: Afliberceptum

I. Definiia afeciunii Cancer colorectal metastatic

Tratamentul cu Afliberceptum este indicat n tratamentul pacienilor aduli


cu cancer colorectal metastatic (CCRm): n asociere cu chimioterapia cu
irinotecan/5- fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI) la adulii cu CCRm rezistent sau care a
progresat dup o schem de tratament pe baz de oxaliplatin.

Stadializare - Cancer colorectal metastatic stadiul IV conform clasificrii TNM

II. Criterii de includere:

1. diagnostic de adenocarcinom la nivelul colonului sau rectului


(determinat histologic sau citologic),
2. boal metastatic care nu poate beneficia de un tratament potential curativ
(chirurgical)
3. pacieni care au urmat un singur regim chimioterapic (pe baz de
oxaliplatin) pentru patologia metastatic, n timpul sau n urma cruia s-a
nregistrat progresia bolii;.pacieni tratai anterior cu chimioterapie adjuvant pe baz de
oxaliplatin i care au prezentat evoluie a bolii n timpul sau n decursul a 6 luni de la
finalizarea chimioterapiei adjuvante,

III. Criterii de excludere:

1.. tratament anterior cu irinotecan,


2. intervenia chirurgical majora n ultimele 28 de zile
3. vrsta sub 18 ani,
4. metastaze cerebrale,
5. infarct miocardic, angin pectoral sever/instabil, gref coronarian
periferic/by-pass coronarian, AVC, atac ischemic tranzitor, ICC clasa III sau IV NYHA,
n ultimele 6 luni,
6. infecie HIV/SIDA,
7. proteinurie > 500mg/24h,
8. hipertensiune necontrolat (grad 2 conform NCI CTCAE v.3),
9. hemoragie sever,
10. tromboz venoas profund sau evenimente tromboembolice n ultima lun
necontrolate terapeutic,
11. coagulopatie (INR >1,5 n lipsa terapiei cu antagonist de vitamin K),
12. pacieni care urmeaz tratament anticoagulant cu doze variabile de w arfarin
i/sau INR>3.
13. rni greu vindecabile sau fracturi neconsolidate
14. deficit de dihidropirimidin dehidrogenaz (DPD),
15. afeciuni ale intestinului subire sau colonului (enteropatie, diaree cronic,
obstrucie intestinal),
16. funcia deficitar a mduvei spinrii: neutrofile<1,5 x 109/L, trombocite < 100 x
109/L, hemoglobin<9,0 g/dL,
17. creatinin seric >1,5 x LSN (limita superioar a valorii normale); clearance-ul
creatininei< 60 ml/min (pentru valoarea creatininei 1,0-1,5 x LSN),
18. probe hepatice: bilirubin total >1,5 x LSN pentru pacienii fr metastaze,
transaminaze i fosfataza alcalin >3 x LSN dac nu prezint metastaze (>5 x LSN
dac exist metastaze), sindrom Gilbert,
19. sarcin, alptare,
20. tratament cu ageni anticonvulsivani inductori CYP3A4 (fenitoin, fenobarbital,
carbamazepin) care nu a fost ntrerupt dup 7 zile,.

Atenionri:

Au fost raportate:
risc crescut de hemoragie (inclusiv evenimente hemoragice severe, uneori letale),
perforaie GI (gastrointestinal) cu risc letal,
formarea de fistule cu localizare GI i non-GI,
risc crescut de HTA grad 3-4,
evenimente trombotice arteriale (ETA),
evenimente tromboembolice venoase (ETV, embolie pulmonar),
proteinurie sever, sindrom nefrotic i microangiopatie trombotic,
neutropenie i complicaii (neutropenie febrile sau infecie neutropenic),
diaree sever,
reacii de hipersensibilitate sever (bronhospasm, dispnee, angioedem i
anafilaxie),
potenial de compromitere a cicatrizrii plgilor (dehiscen a leziunilor, scurgeri
la nivelul liniei de anastomoz), Se va opri administrarea acestui medicament cu cel
puin 4 sptmni nainte de data planificat pentru intervenia chirurgical i nu se va
relua cel putin 4 saptamani dupa interventia chirurgicala majora, pana la vindecarea
complet a plagii.
osteonecroz de maxilar,
sindrom de encefalopatie posterioar reversibil (SEPR),

Contraindicaii: Hipersensibilitate la aflibercept sau la oricare dintre excipienii.

IV. Tratament: Doza recomandat i mod de administrare:

Doza recomandat de aflibercept este de 4 mg/kg, administrat sub form de


perfuzie intravenoas cu durata de 1 or, urmat de schema de tratament FOLFIRI.
Acesta este considerat un ciclu de tratament.
Schema de tratament FOLFIRI care trebuie utilizat este:
- irinotecan 180 mg/m2 n perfuzie iv cu durata de 90 minute
- acid folinic (amestec racemic) 400 mg/m n perfuzie iv cu durata de 2 ore,
administrate n acelai timp n ziua 1, utiliznd o linie de perfuzie n Y,
- 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg/m n bolus iv,
- 5-FU n doz de 2400 mg/m perfuzie iv continu cu durata de 46 de ore. Ciclul de
tratament se repet la intervale de 2 sptmni.

Pacienii vrstnici (65 ani): La persoanele vrstnice nu sunt necesare ajustri ale
dozei.
Insuficien renal: Nu exist studii oficiale efectuate cu aflibercept la pacieni cu
insuficien renal. n insuficiena renal uoar pn la moderat, datele clinice
sugereaz faptul c nu sunt necesare modificri ale dozei iniiale. La pacienii cu
insuficien renal sever exist date foarte limitate; prin urmare, aceti pacieni trebuie
tratai cu precauie.
Insuficien hepatic: Nu exist studii oficiale efectuate la pacieni cu insuficien
hepatic. n insuficiena hepatic uoar pn la moderat, datele clinice sugereaz c
nu sunt necesare modificri ale dozei de aflibercept. La pacienii cu insuficien
hepatic sever nu exist date privind administrarea afliberceptului.
Modificri ale dozei
Tratamentul trebuie ntrerupt n caz de (la latitudinea medicului curant):
1. hemoragie sever,
2. perforaie GI,
3. formare de fistule,
4. HTA necontrolat, crize hipertensive, encefalopatie hipertensiv,
5. ETA (eveniment tromboembolic arterial),
6. ETV (eveniment tromboembolic venos) grad 4 (inclusiv embolie pulmonar),
7. sindrom nefrotic sau MAT (microangiopatie trombotic),
8. reacii severe de hipersensibilitate,
9. compromiterea cicatrizrii plgilor care necesit intervenie medical,
10. SEPR (cunoscut i ca sindrom de leucoencefalopatie posterioar reversibil-
SLPR).
ntreruperea temporar a tratamentului se recomand n urmtoarele situaii:
1. cu cel puin 4 sptmni nainte de o intervenie chirurgical electiv
2. neutropenie sau trombocitopenie pn cnd nr. neutrofilelor 1,5 x 109/l sau
nr. trombocitelor 75 x 109/l.;
3. neutropenie febril sau sepsis neutropenic intreruperea tratamentului si ulterior
reducerea dozei de irinotecan cu 15-20%; n caz de recuren se scade doza de
5-FU cu 20%; poate fi scazuta i doza de aflibercept la 2mg/kg,; poate fi utilizat
factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF)
4. reacii de hipersensibilitate uoare, moderate, severe - ntreuperea
tratamentului i utilizarea medicamentului adecvat,
5. hipertensiune arterial- ntreruperea tratamentului, reducerea dozei la 2mg/kg,
6. proteinuria ntreruperea tratamentului pn cnd proteinuria < 2 g pe 24 ore;
ulterior se reduce doza,
7. stomatit sever i sindrom eritrodistezic palmo-plantar intreruperea si
reducerea dozei de 5-FU cu 20%,
8. diaree sever - reducerea dozei de irinotecan cu 15-20%; dac reapare
diareea, se reduc dozele de 5-FU cu 20%; se pot utiliza antidiareice i
tratamentul poate fi ntrerupt.
Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat pn la progresia bolii sau
apariia unei toxiciti inacceptabile.

V. Monitorizarea tratamentului
1. imagistic - evaluarea prin ex CT / RMN;
2. nainte de iniierea tratamentului i naintea fiecrui ciclu hemograma complet,
funcia renal, proteinuria i creatinina seric;
3. periodic sau ori de cte ori este clinic indicat pentru depistarea:
simptomelor de sngerare GI i alte tipuri de sngerri severe,
disfunciei hepatice (AST, ALT, bilirubin),
TA i EKG (interval QTc),
fistulelor,
evenimentelor venoase i arteriale embolice i trombotice,
apariia reaciilor de hipersensibilitate,
depistarea simptomelor de diaree i deshidratare.

VI. Prescriptori
Iniierea si continuarea tratamentului se face de ctre medicii din specialitatea
oncologie medical.
DCI: OLAPARIBUM

I. Indicaii: n monoterapie ca tratament de ntreinere la paciente adulte cu


carcinom ovarian seros epitelial de grad nalt recidivat cu mutaie BRCA
(germinal i/sau somatic), neoplazie de tromp uterin sau neoplazie
peritoneal primar, sensibile la medicamente pe baz de platin, cu rspuns
(complet sau parial) la chimioterapie pe baz de platin.

II. Criterii de includere:


a. vrst peste 18 ani;
b. ECOG 0-2;
c. diagnostic de carcinom ovarian seros epitelial de grad nalt recidivat inclusiv
neoplazie de tromp uterin i neoplazie peritoneal primar
d. stadiile III sau IV de boala conform clasificarii FIGO
e. mutaia BRCA (germinal i/sau somatic) prezent
f. boal sensibil la srurile de platin (progresia bolii neoplazice la peste 6 luni de la
intreruperea chimioterapiei)
g. obinerea unui rspuns terapeutic (complet sau parial) dup administrarea
ultimului regim chimioterapic pe baz de platin) criteria RECIST sau GCIG
(CA125)
h. Probe biologice care s permit administrarea medicamentului n condiii de
siguran:
i. numr absolut neutrofile 1,5x109/L
ii. leucocite > 3x109/L
iii. trombocite 100x109/L
iv. hemoglobin 9,0 g/dL
v. AST and ALT 2,5 x limita superioar a valorilor normale, iar n
cazul prezenei metastazelor hepatice, AST and ALT 5,0 x limita
superioar a valorilor normale;
vi. bilirubina total 1,5 x limita superioar a valorilor normale
vii. creatinin seric 1,5 x limita superioar a valorilor normale

III. Criterii de excludere/ntrerupere:


a. persistena toxicitilor de grad 2 CTCAE induse de administrarea precedent a
terapiei anticanceroase (cu excepia alopeciei)
b. sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloid acut
c. tratament anterior cu inhibitori PARP
d. efectuarea radioterapiei (cu excepia celei efectuate n scop paleativ), n ultimele 2
sptmni
e. metastaze cerebrale necontrolate terapeutic
f. intervenie chirurgical major n ultimele dou sptmni
g. infarct miocardic acut, angin instabil, aritmii ventriculare necontrolate, n ultimele
3 luni sau alte afeciuni cardiace necontrolate
h. administrarea de medicament cu metabolizare prin CYP3A4 (ex. antifungice,
antivirale, anticonvulsivante, antiepiletice, tuberculostatice, etc.)
i. hipersensibilitate la substana activ sau la oricare din excipieni
j. sarcin sau alptare

IV. Durata tratamentului: pn la progresie sau apariia de toxiciti


inacceptabile;

V. Forma de administrare:
400 mg (8 capsule a 50 mg) x 2/ zi p.o; la nevoie, doza se scade la 200 mg x 2/zi
i ulterior la 100 mg x 2/zi

VI. Monitorizare:
a. Imagistic prin examen CT / RMN
b. hemoleucograma lunar

VII. Situaii particulare (analizate individual) n care beneficiul clinic al


administrrii medicamentului depete riscul:
a. utilizarea concomitent a inhibitorilor puternici i moderai ai izoenzimei
CYP3A
b. insuficien renal moderat (clearance-ul creatininei <50 ml/min) sau
severa (clearance-ul creatininei <30 ml/min)
c. status de performanta ECOG 2-4
d. persistena toxicitii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic
anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor i neutrofilelor de grad >1
CTCAE)
e. paciente obeze (IMC >30 kg/m2) sau subponderale (IMC <18 kg/m2)

VIII. Prescriptori:
Iniierea se face de ctre medicii din specialitatea oncologie medical.
Continuarea tratamentului se face de ctre medicul oncolog sau pe baza
scrisorii medicale de ctre medicii de familie desemnai.
DCI: ABIRATERONUM

I. Indicaia terapeutic
1. tratamentul neoplasmului de prostata metastatic hormono-rezistent (rezistent la
castrare), la pacieni asimptomatici sau cu simptomatologie minima, dup eecul
hormonoterapiei de prima linie (blocada completa antiandrogeni + analogi
GnRH) i la care chimioterapia nu este nc indicata.
2. tratamentul neoplasmului de prostata metastatic hormono-rezistent (rezistent la
castrare), la pacienti cu evolutia bolii oncologice in timpul sau dupa administrarea
unui protocol de chimioterapie pe baza pe docetaxel.
II. Criterii de includere n tratament
- adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic;
- boal progresiv n timpul sau dup finalizarea tratamentului hormonal (pentru
indicaia 1), respectiv n timpul sau dup finalizarea tratamentului cu docetaxel
(pentru indicaia 2), definit astfel:
a. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): dou creteri consecutive
ale valorii PSA i/sau
b. boal progresiv evident imagistic la nivelul esutului moale sau osos, cu
sau fr progresie pe baza creterii PSA;
- deprivare androgenic - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puin (</= 2.0
nmol per litru);
- funcii medular hematoformatoare, hepatic i renal adecvate, inclusiv nivel de
minimum 3 g/dl pentru albumin seric
III. Criterii de excludere

- Afeciuni cardio-vasculare semnificative: infarctul miocardic sau evenimentele


trombotice arteriale n ultimele 6 luni, angina pectoral sever sau instabil, sau
insuficiena cardiac clasa III sau IV conform New York Heart Association
(NYHA) sau cu valori ale fraciei de ejecie cardiac sczut semnificativ.
- valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioar a valorilor normale
(iar pentru pacienii care prezint determinri secundare hepatice, mai mari de 5
ori fa de limita superioar a valorilor normale);
- insuficien hepatic sever, insuficien renal sever;
- hepatit viral activ sau simptomatic;
- hipertensiune arterial necontrolabil;
- istoric de disfuncie adrenal sau hipofizar;
- hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.

IV. Tratament

Doze

- Doza recomandat este de 1.000 mg ca doz unic zilnic (patru comprimate de


250 mg).
- Se asociaz doze mici de prednison sau prednisolon - 10 mg pe zi.
- Castrarea medical cu analogi LHRH trebuie continuat n timpul tratamentului cu
abirateronum.
- NU se administreaz cu alimente (prezena acestora crete expunerea sistemic
la abirateron).
- Se administreaz la cel puin dou ore dup mas i nu trebuie consumate
alimente cel puin o or dup administrarea tratamentului.
- Comprimatele se nghit ntregi, cu ap.
- doz omis nu se reia, tratamentul continu n ziua urmtoare, cu doza uzual
zilnic.
- ntreruperea corticoterapiei trebuie efectuat lent, scznd doza progresiv: dac
tratamentul cu abirateronum este continuat dup ntreruperea administrrii
corticosteroizilor, pacienii trebuie monitorizai pentru apariia simptomelor de
exces de mineralocorticoizi
- n cazul unor situaii de stres neobinuit, poate fi indicat creterea dozei de
corticosteroizi nainte, n timpul i dup situaia stresant.
V. Monitorizarea tratamentului:

nainte de iniierea tratamentului:

- hemoleucogram cu formul leucocitar;


- transaminaze serice (GOT, GPT);
- alte analize de biochimie (creatinin; uree; glicemie; ionogram seric - potasiu,
sodiu, clor, calciu, magneziu; proteine serice; fosfataz alcalin etc.);
- PSA
- examen sumar de urin;
- evaluare cardiologic (inclusiv EKG i ecocardiografie);
- evaluare imagistic (de exemplu: CT torace, abdomen i pelvis, RMN, scintigrafie
osoas - dac nu au fost efectuate n ultimele 3 luni)
Periodic:

- transaminazele serice,
- tensiunea arterial,
- potasemia seric (ionogram seric)-
- evaluarea reteniei hidrosaline (efect secundar de tip mineralocorticoid)
- glicemia seric-
- testosteron (doar pentru pacienii aflai n tratament concomitent cu analog LHRH
care nu au fost castrai chirurgical);
- PSA;
- evaluare imagistic (Ex CT torace, abdomen i pelvis, RMN)
- scintigrafie osoas
- evaluare clinic a funciei cardiace.

VI. Criterii pentru ntreruperea tratamentului cu Abirateronum

a) cel puin 2 din cele 3 criterii de progresie:

Progresie radiologic, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase

apariia a minimum 2 leziuni noi, osoase;


progresia la nivelul ganglionilor limfatici/alte leziuni de pri moi va fi n conformitate cu
criteriile RECIST modificate pentru adenopatii - care trebuia s aib minimum 15 mm n axul
scurt pentru a putea fi considerat leziune-int (msurabil); trebuie dovedit o cretere cu
minimum 20% a sumei diametrelor scurte (dar nu n primele 12 sptmni de la iniierea
tratamentului) sau apariia unor leziuni noi;

Progresie clinic (simptomatologie evident care atest evoluia bolii): fractur pe os patologic,
creterea intensitii durerii (creterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scal numeric:
VPI, BPI-SF etc.), compresiune medular, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului
chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, necesitatea creterii dozei de corticoterapie pentru
combaterea efectelor toxice etc.

Progresia valorii PSA: cretere confirmat cu 25% fa de valoarea iniial a pacientului

b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant):

- reducerea funciei cardiace, semnificativ din punct de vedere clinic.

- creterea trasaminazelor GPT sau GOT de 5 ori valoarea superioar a normalului


-dezvoltarea toxicitii de Grad 3 inclusiv hipertensiune arterial, hipopotasemie, edeme i alte
toxiciti de tip non-mineralocorticoid

c) decizia medicului;

d) dorina pacientului de a ntrerupe tratamentul

VII. Prescriptori:

Iniierea se face de ctre medicii din specialitatea oncologie medical. Continuarea tratamentului
se face de ctre medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de ctre medicii de familie
desemnai.
DCI: BEVACIZUMABUM

A. Definiia afeciunii: Cancer colorectal

I. Stadializarea afeciunii: metastatic

II. Criterii de includere

1. Cancer colorectal metastatic in asociere cu chimioterapie pe baza de fluoropirimidine


(indiferent de linia de tratament, inclusiv ntreinere).

2. La pacienti cu:

a) vrsta > 18 ani

b) funcie hemato-formatoare, hepatic, renal care permit administrarea tratamentului citostatic


i a inhibitorului de VEGF: neutrofile 1,5x109/L, trombocite 100x109/L i Hemoglobin
9g/L, bilirubina seric 1,5xLSN, fosfataza alcalin 2,5xLSN sau 5xLSN n prezena
metastazelor hepatice; ALT i AST 2,5xLSN sau 5xLSN n prezena metastazelor hepatice;
creatinin seric 1,5xLSN sau clearance al creatininei > 50 mL/min.

III. Criterii de excludere din tratament:

- Intervenie chirurgical major n ultimele 28 de zile


- Tratamentul se oprete n caz de progresie a bolii cnd bevacizumab se administreaz n
linia a doua.
- Tratamentul se oprete n caz de a doua progresie a bolii cnd Bevacizumab se
administreaz n linia nti.
- Instalare de efecte secundare severe:

- perforaie gastro-intestinal

- fistul TE (traheoesofagian) sau orice fistul de grad 4

- evenimente tromboembolice arteriale

- embolism pulmonar, care pune n pericol viaa (gradul 4), iar pacienii cu embolism pulmonar
de grad </= 3 trebuie atent monitorizai.

IV. Tratament

a) 5 mg/kgc, sau 10 mg/kgc administrat o dat la dou sptmni sau 7,5 mg/kgc sau
15mg/kgc administrat o dat la 3 sptmni, n combinaie cu chimioterapia specific;
b) se recomand ca tratamentul s se continue pn la progresia bolii sau toxicitate
inacceptabil, chiar dac citostaticele la care s-a asociat au fost oprite (ex.: rspuns complet,
reacii adverse specifice citostaticelor)

V. Monitorizarea tratamentului (clinic i paraclinic)

- Rspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice

- Se recomand monitorizarea tensiunii arteriale n timpul tratamentului.

- Tratamentul trebuie ntrerupt definitiv la pacienii la care apare proteinurie de grad 4 (sindrom
nefrotic).

VI. Reluare tratament (condiii)

- dupa tratarea efectelor adverse

VIII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medical.

B. Definiia afeciunii: Cancer mamar

Tratamentul cancerului mamar n stadiu metastatic

I. Indicaii:
a) n asociere cu paclitaxel pentru tratamentul de prim linie al pacienilor aduli cu
neoplasm mamar metastatic
b) n asociere cu capecitabin pentru tratamentul de prim linie al pacienilor aduli cu
neoplasm mamar metastatic la care tratamentul cu alte opiuni chimioterapice
incluznd taxani sau antracicline nu este considerat adecvat. Pacienii la care s-au
administrat scheme terapeutice coninnd taxani si antracicline, ca tratament
adjuvant, n ultimele 12 luni, trebuie exclui din tratamentul cu bevacizumab in
asociere cu capecitabina

II. Criterii de includere:


a) Vrst peste 18 ani
b) Prima linie de tratament
c) ECOG 0-1
d) Test FISH/CISH/SISH negativ, determinat n laboratoarele acreditate
e) Stadiu metastatic
f) Neu > 1.500/mm3, tr > 100.000/mm3
g) Bilirubin 1,5 mg/dl
h) Creatinin 2 mg/dl
i) AST/ALT 2 x vn ( 5 x vn n cazul metastazelor hepatice)
j) PT/PTT 1,5 x vn , INR 1,5 x vn
k) Proteinuria absent (dipstick)

III. Criterii de excludere/ntrerupere:


a) Afeciuni cardiace semnificative (infarct miocardic, angin instabil, ICC, tulburri
de ritm, HTA necontrolat)
b) Antecedente de AVC
c) Antecedente de tromboz venoas profund
d) Proteinurie
e) Progresia bolii
f) Imunohistochimie pentru documentarea statusului HER 2 negativ

IV. Durata tratamentului: pn la progresie sau apariia unor efecte secundare care
depesc beneficiul terapeutic.

V. Forma de administrare:
a) i.v. 10 mg/kgc , la 2 sptmni
b) i.v. 15 mg/kgc , la 3 sptmni

VI. Monitorizare:
a) Determinarea proteinuriei la 3, 6, 9, 12 luni;
b) Evaluarea imagistic.

VII. Prescriptori: medici specialiti Oncologie medical

C. Definiia afeciunii: Cancer pulmonar

Bevacizumab n asociere cu chimioterapie cu sruri de platin, este indicat pentru tratamentul


de linia nti (si de mentinere a beneficului terapeutic al chimioterapei de linia intai) al
pacienilor cu cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC), avansat inoperabil, metastatic sau
recurent, excluznd tipul histologic cu celule predominant scuamoase.

Bevacizumab administrat in asociere cu erlotinib este indicat pentru tratamentul de prima linie al
pacienilor aduli cu neoplasm bronhopulmonar altul dect cel cu celule mici, diferit de tipul
histologic cu celule scuamoase, avansat inoperabil, metastazat sau recurent, cu mutaii
activatoare ale receptorului pentru factorul de cretere epidermal (EGFR).

I. Stadializarea afeciunii

- NSCLC avansat inoperabil, metastatic sau recurent


II. Criterii de includere:

- NSCLC avansat inoperabil, metastatic sau recurent diferit de tipul histologic cu celule
scuamoase ca:
- Tratament de linia I-a n asociere cu chimioterapie cu sruri de platin pn la 6
cicluri, dup care se administreaz bevacizumab n monoterapie pn la
progresia bolii,
- vrsta > 18 ani,

- status de performan ECOG 0-1,

- tensiune arterial bine controlat (< 150/100 mmHg).

- funcie hepatic, renal i cardiovascular care permit administrarea tratamentului citostatic i


a inhibitorului de VEGF neutrofile 1500 /mm3, trombocite 100000/mm3 i hemoglobin
9mg/dL, bilirubina seric 1,5mg/dL, ALT i AST 5xLSN; creatinin seric 1,5 xLSN

III. Tratament

- Doza recomandat de bevacizumab este de 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg greutate corporal,
administrat o dat la fiecare 3 sptmni, sub form de perfuzie intravenoas, n asociere cu
chimioterapia bazat pe sruri de platin.

- Tratamentul cu bevacizumab se va continua pn la primele semne de progresie a bolii sau


toxicitate inacceptabil.

- doza recomandata de bevacizumab, n asociere cu erlotinib, este de 15 mg/kgc, administrata


sub forma de perfuzie intravenoasa, la fiecare 3 sptmni.

IV. Monitorizarea tratamentului:

- Pacienii vor fi urmrii imagistic. n caz de progresie tumoral tratamentul va fi ntrerupt.

V. Criterii de excludere din tratament:

- Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.

- Hipersensibilitate la medicamentele obinute pe celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO)


sau la ali anticorpi recombinani umani sau umanizai.

- Istoric de hemoptizie mare

- Istoric de boal cardiac:

a) Insuficien cardiac >clasa II NYHA


b) Boal ischemic acut (infarct miocardic acut n ultimele 6 luni)
c) Hipertensiune necontrolat medicamentos
- Intervenie chirurgical major n ultimele 28 zile

- Metastaze cerebrale netratate

VI. Prescriptori: medici specialiti oncologie medical

D. Definiia afeciunii - cancer renal

I. Stadializarea afeciunii

- stadiul metastatic / local avansat

II. Criterii de includere

- Diagnostic de cancer renal confirmat histopatologic cu prognostic bun sau intermediar

- Pacieni cu carcinom renal metastatic sau local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat
chirurgical nerezecabil ca tratament de linia I-a n asociere cu interferon alfa-2b

- vrsta > 18 ani

-funcie hepatic, renal i cardiovascular care permit administrarea tratamentului citostatic i a


inhibitorului de VEGFR

III. Tratament

- 10 mg/kgc, q2w, n combinaie cu interferon alfa;

- doza de bevacizumab nu se reduce;

- pn la progresia bolii chiar dac interferonul la care s-a asociat a fost oprit (ex.: rspuns
complet, reacii adverse specifice interferon-alfa).

IV. Monitorizarea tratamentului

- tensiunea arterial (nainte i dup fiecare administrare)

- funcia hepatic, medular (lunar)

- investigaii imagistice: ecografie, CT la 3 luni sau n funcie de semnele clinice de evoluie

V. Criterii de excludere din tratament:


Hipersensibilitate cunoscut la substana activ
Status de performan ECOG 3
Perforaie intestinal
Intervenie chirurgical major n ultimele 28 zile
Istoric de boal cardiac:
- Insuficien cardiac >clasa II NYHA
- Boal ischemic acut (infarct miocardic acut n ultimele 6 luni)
- Hipertensiune necontrolat medicamentos
- Tromboza venoas/condiii trombembolice fr tratament
- Tromboz arterial

VI. Reluare tratament (condiii)

- tratamentul cu bevacizumab trebuie ntrerupt temporar n cazul

a) apariiei unei tromboze venoase

b) dup remisiune, prin instituirea terapiei anticoagulante, tratamentul cu bevacizumab se poate


relua.

VII. Prescriptori

- medici specialiti oncologie medical.


DCI TALIDOMIDUM

I. DEFINITIA AFECTIUNII:

- Mielomul multiplu (MM)

II. CRITERII DE INCLUDERE N TRATAMENTUL SPECIFIC

- pacienii cu mielom multiplu netratat, cu vrsta 65 de ani sau care nu sunt eligibili
pentru chimioterapie cu doze mari, n asociere terapeutica cu melfalan si prednison sau
alte combinatii conform ghidurilor ESMO sau NCCN.
Criterii de initiere a tratamentului in mielomul multiplu: conform Ghidul ESMO de
practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire2 se recomand iniierea
tratamentului la toi pacienii cu mielom activ care ndeplinesc criteriile CRAB
(hipercalcemie > 11,0 mg/dl, creatinin > 2,0 mg/ml, anemie cu Hb < 10 g/dl sau leziuni
osoase active) i la cei care prezint simptome cauzate de boala subiacent.

III. CRITERII DE EXCLUDERE

- Hipersensibilitate la talidomid sau la oricare dintre excipienii


- Femei gravide.
- Femei aflate n perioada fertil, cu excepia cazurilor n care sunt respectate
toate condiiile din Programul de Prevenire a Sarcinii
- Pacieni incapabili s urmeze sau s respecte msurile contraceptive
necesare

IV. DOZE I MOD DE ADMINISTRARE

- Asocierea terapeutic cu melfalan i prednison


- Doza recomandat de talidomid este de 200 mg pe zi, cu administrare
oral.
- Trebuie utilizat un numr maxim de 12 cicluri de cte 6 sptmni (42 zile).

Vrsta NAN (/L) Numr de Talidomid Melfalan Prednison


(ani) trombocite
(/L)
75 1500 I 100000 200 mg pe zi 0,25 mg/kg pe zi 2 mg/kg pe zi

75 <1500 dar SAU <100000 dar 200 mg pe zi 0,125 mg/kg pe 2 mg/kg pe zi


1000 50000 zi
> 75 1500 I 100000 100 mg pe zi 0,20 mg/kg pe zi 2 mg/kg pe zi
> 75 <1500 dar SAU <100000 dar 100 mg pe zi 0,10 mg/kg pe zi 2 mg/kg pe zi
1000 50000

- Precizri legate de administrare:


- Talidomida:
o doza de talidomid se administreaz o dat pe zi, nainte de culcare,
datorit efectului sedativ asociat cu talidomida, se cunoate c
administrarea nainte de culcare mbuntete tolerabilitatea generala
- Tratament complementar:
o se recomand profilaxia cu anticoagulante i antiagregante la pacienii
care primesc terapie cu talidomida.

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI I


PERIODICITATE)

- Pacienii trebuie monitorizai pentru:


o evenimente tromboembolice;
o neuropatie periferic;
o erupii tranzitorii/reacii cutanate;
o bradicardie,
o sincop,
o somnolen,
o neutropenie i trombocitopenie.
- Poate fi necesar ntrzierea, reducerea sau ntreruperea dozei, n funcie
de gradul NCI CTC (Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Naional de
Oncologie).
- Hemograma complet, electroforeza seric i urinar i/sau determinarea
FLC (lanturi usoare libere) serice, a creatininei i calcemiei trebuie efectuate o
dat la fiecare 2-3 luni1.
- n prezena durerii osoase, se recomand efectuarea radiografiilor osoase, a
examinrilor RMN sau CT pentru identificarea unor noi leziuni osoase1.

CRITERII DE EVALUARE A EFICACITII TERAPEUTICE

Definiia rspunsului terapeutic, elaborat de ctre Grupul Internaional de Lucru


pentru Mielom n anul 2006 a fost modificat recent (Tabel 1)1:

Subcategorie Criterii de raspuns


de raspuns
CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10-5
CR CR strict plus
imunofenotipic Absenta PC cu aberatii fenotipice (clonale) la nivelul MO, dupa
analiza unui numar total minim de 1 milion de celule medulare prin
citometrie de flux multiparametric (cu >4 culori)
CR strict (sCR) CR conform definitiei de nai jos plus
Raport normal al FLC si
Absenta PC clonale, evaluate prin imunohistochmie sau citometrie de
flux cu 2-4 culori
CR Rezultate negative la testul de imunofixare in ser si urina si
Disparitia oricaror plasmocitoame de la nivelul tesuturilor moi si
5% PC in MO
VGPR Proteina M decelabila prin imunofixare in ser si urina, dar nu prin
electroforeza sau
Reducere de cel putin 90% a nivelurilor serice de protein M plus
Protein M urinara < 100mg/24 ore
PR Reducere a proteinei M serice si reducerea proteinei M urinare din
24 ore cu 90% sau pana la <200 mg in 24 ore.
Daca protein M serica si urinara nu sunt decelabile este necesara o
reducere 50% a diferentei dintre nivelurile FLC implicate si cele
neimplicate, in locul criteriilor care reflecta statusul proteinei M.
Daca protein M serica si urinara nu sunt decelabile, iar testul lanturilor
usoare libere este nedecelabil, o reducere 50% a PC este necesara
in locul proteinei M, daca procentul initial al PC din MO a fost 30%.
Pe langa criteriile enumerate mai sus, este necesara o reducere
50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul tesuturilor moi,
daca acestea au fost initial prezente.

PC=plasmocite; MO=maduva osoasa; CR=raspuns complet; VGPR=raspuns partial


foarte bun; PR=raspuns partial; ASO-PCR=reactia in lant a polimerazei, specifica
anumitor alele; FLC=lanturi usoare libere.

V. PRESCRIPTORI

- Medici specialisti hematologi (sau, dupa caz, specialisti de oncologie


medical, daca in judet nu exista hematologi).
- Continuarea tratamentului se face de ctre medicul hematolog sau oncolog.
sau pe baza scrisorii medicale de ctre medicii de familie desemnai.
DCI: IMATINIBUM

A. PRESCRIEREA I MONITORIZAREA TRATAMENTULUI N TUMORILE SOLIDE

I. Indicaii

1. Tratamentul pacienilor aduli cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile i/sau metastatice cu Kit
(CD 117) pozitiv.

2. Tratamentul adjuvant al pacienilor aduli cu risc semnificativ (risc mare sau intermediar) de recidiv n urma rezeciei tumorilor
GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienilor cu risc mic sau foarte mic de recidiv nu trebuie s li se administreze tratament adjuvant.

3. Tratamentul pacienilor aduli cu Dermatofibrosarcom Protuberans (PDFS) inoperabile i pacienilor aduli cu PDFS recidivante
i/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.

II. Criterii de includere

Boala extins (avansat loco-regional sau metastatic)


Boala localizat (operabil)
Tumori stromale gastro-intestinale inoperabile i/sau metastatice kit (CD117+) pozitive
Tumori stromale gastro-intestinale operate radical cu risc crescut sau intermediar de recidiv/metastazare
- Dimensiune peste 3 cm, index mitotic crescut, localizare extra-gastric, marginile chirurgicale microscopic pozitive sau
ruptur tumoral spontan sau n cursul interveniei
Vrsta peste 18 ani
Indice de performan ECOG 0-2
Probe biologice care s permit administrarea tratamentului n condiii de siguran:
- Hb > 9 g/dl, Le > 3000/mm3, N > 1500/mm3, Tr > 100000/mm3
- Probe hepatice: bilirubina total < 1,5 ori limita superioar a normalului (LSN), transaminaza (AST/SGOT, ALT/SGPT)
i fosfataza alcalin < 3 ori LSN pentru pacienii fr metastaze hepatice; transaminaza (AST/SGOT i ALT/SGPT) i
fosfataza alcalin < 5 ori LSN dac exist metastaze hepatice
- Probe renale: clearance al creatininei > 45 ml/min (sau echivalent de creatinin seric)

III. Criterii de excludere:

Reacii adverse grave determinate de tratament, care fac imposibil continuarea acestuia
Boala progresiv
Necomplianta pacientului

IV. Modalitatea de administrare:

Doza zilnic recomandat: 400 mg.

n cazuri refractare, doza de Imatinib poate fi crescut la 800 mg sau se va trece la terapie cu sunitinib.

Pentru dermatofibrosarcom protuberans doza recomandat de Imatinib este de 800 mg pe zi (n dou prize de 400 mg).

n studiile clinice efectuate la pacienii cu GIST sau dermatofibrosarcom protuberans, recidivate i / sau metastatice
tratamentul a fost continuat pn la progresia bolii.

Pentru tratamentul adjuvant al cazurilor de GIST operate cu risc de recidiva, durata tratamentului cu Imatinib este de 36 luni.

V. Criterii de nterupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant):

reacie advers non-hematologic sever


deces
VI. Monitorizarea rspunsului la tratament:
Evaluarea eficacitii va fi efectuat prin explorri imagistice la 3 luni. La majoritatea pacienilor activitatea antitumoral se
evideniaz prin scderea dimensiunilor tumorii, dar la unii pacieni se pot observa doar modificri ale densitii tumorale evideniate
prin tomografie computerizat (TC), sau aceste modificri pot preceda o scdere ntrziat a dimensiunilor tumorale. De aceea, att
dimensiunile tumorale ct i densitatea tumoral evideniate prin TC, sau modificrile persistente, evideniate prin IRM, trebuie s fie
considerate ca fiind criterii pentru rspunsul tumoral. Explorarea FDG-PET s-a dovedit a fi foarte sensibil n cazul evalurii precoce a
rspunsului tumoral i poate fi util n cazurile incerte.

Monitorizarea nivelului de TSH la pacienii cu tireidectomie i tratament de substituie hormonal


funcia hepatic (trasaminazele, blirubina i fosfataza alcalin) trebuie monitorizat periodic
hemograma complet trebuie efectuat periodic

VII. Reluare tratament (condiii): N/A

VIII. Modaliti de prescriere:

Pentru pacienii nou diagnosticai tratamentul se iniiaz cu oricare dintre medicamentele corespunztoare DCI Imatinibum
care au aceast indicaie, medicul prezentnd pacientului cea mai bun opiune att din punct de vedere medical, ct i
financiar;
n cazul iniierii tratamentului cu medicamente generice la pacienii nou diagnosticai, switch-ul terapeutic cu un alt
medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniial;

IX. Prescriptori: iniierea se face de ctre medicii din specialitatea oncologie medical. Continuarea tratamentului se face
de ctre medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de ctre medicii de familie desemnai.
B. PRESCRIEREA I MONITORIZAREA TRATAMENTULUI N PATOLOGIILE HEMATOLOGICE

I. Indicatii:
1. Leucemia mieloida cronica (LGC/LMC) Ph1+
2. Leucemia limfoida acuta (LAL) Ph1+
3. SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de crestere derivate din trombocit (FCDP-R)
4. Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) si/sau leucemie eozinofilica cronica (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-R
II. Criterii de includere:
A. La pacientii adulti:
1. LMC Ph1+ - faza cronica, nou diagnosticata, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau dupa esecul
tratamentului cu alfa-interferon
2. LMC Ph1+ - faza accelerata, nou diagnosticata, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau dupa esecul
tratamentului cu alfa-interferon
3. LMC Ph1+ - faza blastica
4. LAL Ph1+ recent diagnosticata (asociat cu chimioterapie)
5. LAL Ph1+ recidivanta/refractara (monoterapie)
6. SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de crestere derivate din trombocit (FCDP-R)
7. Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) si/sau leucemie eozinofilica cronica (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-R

B. La pacientii copii si adolescenti:


1. LMC Ph1+ - faza cronica, nou diagnosticata, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau dupa esecul
tratamentului cu alfa-interferon
2. LMC Ph1+ - faza accelerata
3. LMC Ph1+ - faza blastica
4. LAL Ph1+ recent diagnosticata (asociat cu chimioterapie)

III.Modalitati de prescriere:

LGC/LMC

- se prescrie medicamentul inovator pentru


o pacieni aduli diagnosticai recent cu leucemie granulocitar (mieloida) cronic (LGC/LMC) cu cromozom
Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de mduv osoas nu este considerat un tratament de
prim linie sau dupa eecul tratamentului cu alfa-interferon
faza cronica (iniiere i continuare) sau
faza accelerata (iniiere i continuare)
- se prescrie medicamentul generic pentru celelate cazuri, corespunzator indicaiilor din RCP, n acord cu recomadarile
anterioare.
- n cazul initierii tratamentului cu medicamente generice la pacienii nou diagnosticai, switch-ul terapeutic cu un alt
medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniial;
- pentru pacienii pediatrici la care tratamentul a fost iniiat cu medicamentul inovator, se realizeaza switch-ul terapeutic cu
medicamentele generice n acord cu recomadarile anterioare.
LAL

- Pentru pacienii nou diagnosticai tratamentul se iniiaz cu oricare dintre medicamentele corespunztoare DCI Imatinibum
care au aceasta indicaie, medicul prezentnd pacientului cea mai buna opiune atat din punct de vedere medical, ct i
financiar;
- n cazul initierii tratamentului cu medicamente generice la pacienii nou diagnosticai, switch-ul terapeutic cu un alt
medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniial;

Boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinrilor genei receptorului factorului de cretere derivat
din trombocit (FCDP-R)

- Pentru pacienii nou diagnosticai tratamentul se iniiaz cu oricare dintre medicamentele corespunztoare DCI Imatinibum
care au aceasta indicaie, medicul prezentnd pacientului cea mai buna opiune atat din punct de vedere medical, ct i
financiar;
- n cazul initierii tratamentului cu medicamente generice la pacienii nou diagnosticai, switch-ul terapeutic cu un alt
medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniial;

Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) i/sau leucemie eozinofilic cronic (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra
- Pentru pacienii nou diagnosticai tratamentul se iniiaz cu oricare dintre medicamentele corespunztoare DCI Imatinibum
care au aceast indicaie, medicul prezentnd pacientului cea mai bun opiune atat din punct de vedere medical, ct i
financiar;
- n cazul initierii tratamentului cu medicamente generice la pacienii nou diagnosticai, switch-ul terapeutic cu un alt
medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniial;

IV.Tratament

A. Doze:
1. pacienti adulti:
- LMC faza cronic - 400 mg/zi cu posibilitatea cresterii la 600 mg/zi sau 800 mg/zi
- LMC faza accelerata i criza blastica - 600 mg/zi cu posibilitatea cresterii la 800 mg/zi
- Leucemie limfoblastic acut cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+)- 600 mg/zi
- Boli mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMPC) - 400 mg/zi
- sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) i/sau leucemie eozinofilic cronic (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra. -
100 mg/zi; o cretere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avut n vedere n absena reaciilor adverse dac evalurile
demonstreaz un rspuns insuficient la tratament.
*modificarea dozelor ramane la aprecierea medicului curant

2. copii si adolescent:

- LMC faza cronica si faze avansate doza zilnica 340 mg/mp si poate fi crescuta pana la 570 mg/mp (a nu se depasi doza
totala de 800 mg);

- LAL Ph1+ doza zilnica 340 mg/mp (a nu se depasi doza totala de 600 mg);

B. Durata tratamentului: pn la progresia bolii sau pn cnd pacientul nu l mai tolereaz


C. Ajustari sau modificari ale dozei:
- Toxicitate hematologica (mielosupresie):
o in cazul apariiei neutropeniei i trombocitopeniei severe, se recomand reducerea dozei sau intreruperea
tratamentului, conform recomandrilor RCP-ului produsului.
- Toxicitate nehematologica:
o reacie advers non-hematologic sever - tratamentul trebuie ntrerupt pn cnd aceasta dispare; tratamentul
poate fi reluat, dac este cazul, n funcie de severitatea iniial a reaciei adverse.
o Toxicitate hepatica:
cand concentraiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioar stabilit a valorilor normale
(LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu Glivec trebuie
ntrerupt pn cnd concentraiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN i concentraiile
plasmatice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN.
tratamentul poate fi continuat la o doz zilnic redus

Monitorizarea tratamentului :

- definirea raspunsului la tratament si monitorizarea se face conform recomandarilor ELN (European Leukemia Net) curente
(www.leukemia-net.org).
- in cazul pacientilor cu insuficienta hepatica (usoara, moderata sau severa) sau cu insuficienta renala se administreaza
doza minima = 400mg; doza poate fi redusa in functie de toleranta; monitorizare hepatica si renala
- inaintea inceperii tratamentului trebuie efectuata testarea pentru infectia cu virusul hepatitei B risc de reactivare a
hepatitei; ulterior monitorizarea purtatorilor VHB
- monitorizarea atenta a pacientilor cu afectiuni cardiace, mai ales in cazul SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de
crestere derivate din trombocit (FCDP-R) si al
sindromului hipereozinofilic avansat (SHE) si/sau leucemie eozinofilica cronica (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-R

Intreruperea tratamentului:

- reactii adverse inacceptabile


- intoleranta la tratament
- esec terapeutic definit conform recomadarilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org)..

V. Prescriptori: iniierea se face de ctre medicii din specialitile hematologie sau oncologie medical, dupa caz iar continuarea
tratamentului se face de ctre medicul hematolog sau oncolog, dup caz.
DCI: BORTEZOMIBUM

I. DEFINIIA AFECIUNII

- Mielomul Multiplu (MM) este o hemopatie maligna, caracterizata prin proliferarea


malign a celulelor plasmatice din mduva osoas (celule mielomatoase), care
produc o dereglare a funciei normale a mduvei osoase, distrugerea localizat a
osului, secreia de protein monoclonal (Proteina M) n snge i/sau urin i
afectare imunitara. Apar pseudotumori localizate (plasmocitoame) n mduva osoas
sau n esuturile moi (extramedular).
- Este a doua hemopatie maligna ca frecventa (10%), dup limfomul non-Hodgkin's,
incidena aprox. 21,500 pacieni/an (5.72 la 100,000 de locuitori) i prevalen aprox.
70,000 pacieni n UE.
- Chimioterapia convenional nu a mbuntit n mod semnificativ coeficientul de
remisie, durata de remisie, sau supravieuirea globala n ultimii 15 ani.

II.STADIALIZAREA AFECIUNII

- Determinarea stadiului MM este destinat s ofere date referitoare la prognostic i s


pun la dispoziie un principiu de tratament.
- Sistemul Internaional de Determinare a Stadiului (ISS, International Staging
System) mparte pacienii n trei grupe de prognostic bazate pe nivelele de
microglobulin beta2 i albumin n ser.

Stadiu Caracteristici Supravieuirea

medie (luni)

1 beta2M < 3.5 mg/L; 62

albumin >= 3.5 g/dL

2 beta2M < 3.5 mg/L; 44

albumin < 3.5 g/dL; sau

beta2M 3.5 - 5.5 mg/L


3 beta2M >= 5.5 mg/L 29

III. CRITERII DE INCLUDERE (vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)

- indicat ca monoterapie sau n combinatii terapeutice, la pacienii aduli cu


mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puin un tratament
i crora li s-a efectuat un transplant de celule stem hematopoietice sau nu au
indicaie pentru un astfel de transplant.

- indicat n combinatie cu melfalan i prednison sau in alte combinatii terapeutice


conform ghidurilor ESMO si NCCN la pacienii aduli cu mielom multiplu netratai
anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie n doze mari asociat cu
transplant de celule stem hematopoietice.

- indicat n combinatii terapeutice conform ghidurilor ESMO si NCCN pentru


iniierea tratamentului pacienilor aduli cu mielom multiplu netratai anterior,
care sunt eligibili pentru chimioterapie n doze mari asociat cu transplant de
celule stem hematopoietice.

IV.TRATAMENT (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)

Tratamentul trebuie iniiat i administrat sub supravegherea unui medic calificat i cu experien
n utilizarea agenilor chimioterapeutici

MIELOM MULTIPLU PROGRESIV (pacieni tratati cu cel puin o terapie anterioara)

- Monoterapie.
o Doza de bortezomib recomandat la nceput este de 1,3 mg/m2 de suprafa
corporal de dou ori pe sptmn, timp de dou sptmni (zilele 1, 4, 8 i
11), urmat de o perioad de pauz de 10 zile (zilele 12 - 21).
o Aceast perioad de 3 sptmni este considerat un ciclu de tratament.
o ntre doze consecutive de bortezomib trebuie s treac cel puin 72 de ore.
o Se recomand ca pacienii cu un rspuns complet confirmat s primeasc
2 cicluri adiionale de bortezomib dup confirmare.
o Este de asemenea recomandat ca pacienii care rspund la tratament dar
care nu obin o remisiune complet s primeasc un total de 8 cicluri de
terapie
- Bortezomib in combinatii terapeutice
o Doza de bortezomib recomandat este de 1,3 mg/m2 suprafa corporal,
de dou ori pe sptmn, timp de dou sptmni n zilele 1, 4, 8 i 11, ca
parte a unui ciclu de tratament.
o Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie s fie de
minim 72 de ore.
o Pot fi administrate pn la 8 cicluri din acest tratament asociat, atta timp
ct pacienii nu au prezentat progresie a bolii i tolereaz tratamentul.
o Pacienii care au obinut un rspuns complet pot continua tratamentul
pentru cel puin 2 cicluri dup prima dovad a rspunsului complet,
chiar dac aceasta nseamn tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De
asemenea, pot continua atta timp ct tratamentul este tolerat i
continu s rspund la acesta, pacienii a cror valori de paraprotein
continu s scad dup 8 cicluri.

MIELOM MULTIPLU (pacieni netratai anterior)

- pacieni care nu sunt eligibili pentru chimioterapie n doze mari asociat cu


transplant de celule stem hematopoietice

A. Bortezomib in combinatie cu melfalan si prednison

o O perioad de 6 sptmni este considerat a fi un ciclu de tratament.


o n cadrul ciclurilor 1-4, bortezomib este administrat de dou ori pe
sptmn n zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 i 32 n doza recomandat de 1,3
mg/m2 suprafa corporal.
o n cadrul ciclurilor 5-9, bortezomib este administrat o dat pe sptmn n
zilele 1, 8, 22 i 29 n doza recomandat de 1,3 mg/m2 suprafa corporal.
o Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie s fie de
minim 72 de ore.
o Melfalan (9 mg/m2 suprafata corporala) i prednisone (60 mg/m2 suprafata
corporala) trebuie administrate oral n zilele 1, 2, 3 i 4 din prima sptmn
a fiecrui ciclu de tratament .
o Se administreaz nou cicluri de tratament asociat.

B. bortezomib in alte combinatii terapeutice

o Doza de bortezomib recomandat este de 1,3 mg/m2 suprafa corporal,


de dou ori pe sptmn, timp de dou sptmni n zilele 1, 4, 8 i 11, ca
parte a unui ciclu de tratament.
o Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie s fie de
minim 72 de ore.
o Pot fi administrate pn la 8 cicluri din acest tratament asociat, atta timp
ct pacienii nu au prezentat progresie a bolii i tolereaz tratamentul.
o Pacienii care au obinut un rspuns complet pot continua tratamentul
pentru cel puin 2 cicluri dup prima dovad a rspunsului complet,
chiar dac aceasta nseamn tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De
asemenea, pot continua atta timp ct tratamentul este tolerat i
continu s rspund la acesta, pacienii a cror valori de paraprotein
continu s scad dup 8 cicluri.

- pacieni eligibili pentru chimioterapie n doze mari asociat cu transplant de


celule stem hematopoietice (terapie de inducie)
o Doza de bortezomib recomandat este de 1,3 mg/m2 suprafa corporal,
de dou ori pe sptmn, timp de dou sptmni n zilele 1, 4, 8 i 11, ca
parte a unui ciclu de tratament.
o Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie s fie de
minim 72 de ore.
o Pot fi administrate pn la 4-6 cicluri din acest tratament asociat.

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici i periodicitate)

- n 1998, Subcomisia pentru Mielom a EBMT, CLWP, IBMTR i ABMTR au propus un


set mai strict de criterii, acestea au devenit standardul n studiile clinice (criteriile
EBMT).
- Primele studii clinice majore pentru adoptarea acestor noi criterii stricte au fost
VELCADE(R) faza II (SUMMIT i CREST) i III (APEX).
- n 2006, IMWG, a propus dezvoltarea i rafinarea criteriilor EBMT.
- Parametrii urmariti sunt:
o nivelul seric al Proteinei M serice i urinare (electroforeza cu imunofixare),
o serum free light chains (FLC) pentru MM non-secretor,
o leziunile osoase prin imagistica,
o determinari cantitative imuno-globuline serice (IgA, IgG, IgM),
o plasmocitoza prin aspirat i biopsie osteomedulara
o cuantificarea plasmocitelor medulare prin imunofenotipare si / sau
imunohistochimie.
-
Subcategorie Criterii de raspuns
de raspuns

CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10-5

CR CR strict plus
imunofenotipic
Absenta PC cu aberatii fenotipice (clonale) la nivelul MO, dupa analiza unui
numar total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux
multiparametric (cu >4 culori)
CR strict (sCR) CR conform definitiei de nai jos plus

Raport normal al FLC si

Absenta PC clonale, evaluate prin imunohistochmie sau citometrie de flux


cu 2-4 culori

CR Rezultate negative la testul de imunofixare in ser si urina si

Disparitia oricaror plasmocitoame de la nivelul tesuturilor moi si

5% PC in MO

VGPR Proteina M decelabila prin imunofixare in ser si urina, dar nu prin


electroforeza sau

Reducere de cel putin 90% a nivelurilor serice de protein M plus

Protein M urinara < 100mg/24 ore

PR Reducere a proteinei M serice si reducerea proteinei M urinare din 24 ore


cu 90% sau pana la <200 mg in 24 ore.

Daca protein M serica si urinara nu sunt decelabile este necesara o


reducere 50% a diferentei dintre nivelurile FLC implicate si cele
neimplicate, in locul criteriilor care reflecta statusul proteinei M.

Daca protein M serica si urinara nu sunt decelabile, iar testul lanturilor


usoare libere este nedecelabil, o reducere 50% a PC este necesara in
locul proteinei M, daca procentul initial al PC din MO a fost 30%.

Pe langa criteriile enumerate mai sus, este necesara o reducere 50% a


dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul tesuturilor moi, daca acestea
au fost initial prezente.

-
- PC=plasmocite; MO=maduva osoasa; CR=raspuns complet; VGPR=raspuns partial
foarte bun; PR=raspuns partial; ASO-PCR=reactia in lant a polimerazei, specifica
anumitor alele; FLC=lanturi usoare libere.

CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:

Nu este indicat tratamentul cu BORTEZOMIBUM n cazul:

- Hipersensibilitatii la bortezomib, boron sau la oricare dintre excipieni i


- n cazul insuficienei hepatice severe.
REACII ADVERSE

- Infecii i infestri:
o foarte frecvente: herpes zoster,
o frecvente: pneumonie, bronit, sinuzit, nazofaringit, herpes simplex.
- Tulburri hematologice i limfatice:
o foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, anemie,
o frecvente: leucopenie, limfopenie.
- Tulburri ale sistemului nervos:
o foarte frecvente: neuropatie periferic, neuropatie senzorial periferic,
parestezii, cefalee,
o frecvente: ameeli (excluznd vertijul), disgeuzie, agravarea neuropatiei
periferice, polineuropatie, disestezie, hipoestezie, tremor.
- Tulburri gastro-intestinale:
o foarte frecvente: vrsturi, diaree, grea, constipaie,
o frecvente: dureri abdominale, stomatit, dispepsie, scaune moi, dureri la
nivelul abdomenului superior, flatulen, distensie abdominal, sughi, ulceraii
bucale, dureri faringolaringiene, xerostomie.
- Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat:
o foarte frecvente: erupii cutanate,
o frecvente: edeme periorbitale, urticarie, erupii cutanate pruriginoase, prurit,
eritem, hipersudoraie, piele uscat, eczem.

CO-MORBIDITATI

- Pacientii cu MM au patologia asociata caracteristica virstnicului, comorbiditatile fiind


date de afectarea cardio-vasculara, cerebro-vasculara, diabet, afectare renala sau
hepatica, pulmonara sau gastro-intestinala

Tratamentul cu BORTEZOMIBUM trebuie ntrerupt la apariia oricrui efect toxic non-


hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluznd neuropatia. Imediat dup
remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu BORTEZOMIBUM poate fi reiniiat.

V.PRESCRIPTORI:

- iniierea se face de ctre medicii din specialitile hematologie sau oncologie


medicala, dup caz.
- continuarea tratamentului se face de ctre medicul hematolog sau oncolog, dup
caz.
DCI: RITUXIMABUM

I. Indicatii:
1. Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+
2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV
3. Leucemia limfatica cronica CD20+
4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, etc)
II. Criterii de includere:
1. Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+, in asociere cu chimioterapia tip CHOP
2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV:
a. netratat anterior, in asociere cu chimioterapie
b. chimiorezistent in asociere cu chimioterapie sau in monoterapie
c. care a recidivat 2 ori dupa chimioterapie in asociere cu chimioterapie sau in monoterapie
3. Leucemia limfatica cronica CD20+ netratata anterior sau recazuta, in asociere cu chimioterapie,
4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, etc)
5. Terapie de mentinere (administrat la 2-3 luni, timp de 2 ani):
a. Limfomul folicular CD20+ netratat anterior care a raspuns la terapia de inductie
b. Limfomul folicular CD20+ refractar/recidivat care a raspuns la tratamentul de inductie

III.Criterii de excludere:

1. Infectii severe, active


2. Hepatita cronica VHB+ activa
3. Hipersensibilitate la substanta activa, la proteinele de soarece sau la excipientii din compozitia produsului.
4. Pacienti sever imunocompromisi.
IV.Metode de diagnostic:

- hemoleucograma+formula leucocitara
- examen medular
- imunofenotiparea limfocitelor din sange sau maduva prin citometrie n flux
- examen histopatologic cu imunohistochimie: biopsia - de cele mai multe ori ganglionara - urmata de examenul
histopatologic i imunohistochimic permite incadrarea limfoproliferarii n categoria malignitatilor, stabilirea tipului
limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) i forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel
i diagnosticul diferential excluzandu-se alte proliferari benigne sau maligne precum i alte cauze de adenopatii.
* De retinut, diagnosticul histopatologic i imunohistochimic sau imunofenotiparea prin citometrie in flux sunt obligatorii.

- probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactiva, lacticodehidrogenaza seric, funcia renal, funcia hepatica;

- examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului i stadializarea (stabilirea
gradului de extensie al bolii la diagnostic).
- Testele citogenetice si de biologie molecular aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru
stabilirea diagnosticului.
- Testarea infectiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuata la toti pacientii inaintea inceperii tratamentului cu rituximab (cel
putin AgHBs si anti HBc) deoarece pacientii cu hepatita activa trebuiesc exclusi din tratament iar cei cu serologie pozitiva
trebuie sa fie evaluate si sa primeasca acordul specialistului hepatolog.
V.Tratament :

A. LMNH: asociat cu chimioterapie = (375 mg/m2- ziua1a fiecarui ciclu) - 8 cicluri la14 zile sau 21 zile:
B. LMNH: monoterapie 375 mg/m2/saptamana X 4 saptamani
C. LLC: asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m2 ziua 1 in primul ciclu urmat de 500 mg/m2 in ziua 1 a
urmatoarelor 5 cicluri)
D. Tratament de mentinere: 375 mg/m2 la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicatii) sau 375 mg/m2 la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicatii)

Monitorizarea tratamentului :

- Monitorizare hematologica
- Pacientii trebuiesc monitorizati la intervale regulate din punct de vedere neurologic (aparitia unor simptome neurologice
noi sau agravarea unora preexistente) pentru depistarea timpurie a instalarii leucoencefalopatiei multifocale progresive;
daca se depisteaza astfel de semne sau apar semne ce nu pot fi clar atribuite acestei afectiuni tratamentul se intrerupe
definitiv sau pana la clarificarea etiologiei simptomelor.
- Monitorizare atenta cardiologica la pacientii cu istoric de boala cardiaca sau chimioterapie cardiotoxica
- Monitorizare hepatica risc de reactivare a hepatitei VHB+

Intreruperea tratamentului:

a. progresia bolii sub tratament i pierderea beneficiului clinic


b. toxicitate inacceptabila
c. reactivare hepatita B
d. aparitia leucoencefalopatiei multifocale progressive
e. infectii severe, active.

VI.Prescriptori: Iniierea se face de ctre medicii din specialitatile hematologie sau oncologie medical, dup caz iar continuarea
tratamentului se face de ctre medicul hematolog sau oncolog, dup caz.
DCI: ANAGRELIDUM

I. Indicaia terapeutic: Trombocitemia esentiala

II. Criterii de includere n tratament

Diagnostic pozitiv de trombocitemie esentiala.


Decizie individualizatat in functie de numar trombocite, varsta, simptomatologie clinica si anamneza, viteza de crestere a
numarului de trombocite dupa diagnostic, afectiuni concomitente si factori de risc pentru accidente tromboembolice.
Criterii de risc pentru tromboza si embolism:
a) Varsta pente 60 de ani
b) Antecedente trombohemoragice
c) Numarul plachetelor (peste 1000 X 109/L)
d) Factorii aditionali de risc: trombofilia mostenita (deficiente de proteine C si S, mutatia Leiden a FV, deficienta
antitrombina, etc). Nivelurile foarte crescute ale FII si FVIII, ca si nivelurile scazute ale FXII, trebuie luate in considerare (daca sunt
dozate). Alti factori de risc recunoscuti includ sindromul antifosfolipidic, formele clinice avansate ale ATS arterelor coronare,
cerebrale, etc., status hipercoagulabil din timpul sarcinii, infectii sistemice, afectiuni maligne aditionale, interventii chirurgicale majore.

III. Criterii de excludere

- hipersensibilitate la ANG sau la oricare dintre excipienii medicamentului


- insuficien hepatic moderata sau sever
- insuficienta renala severa (clearance al creatininei <30 ml/min).
- afeciuni cardiovasculare de grad 3 cu un raport risc/beneficiu negativ sau de grad 4 (Grupul Oncologic din Sud-Vest)

In caz de rezistenta terapeutica la anagrelide, trebuie avute in vedere alte tipuri de tratament.

In timpul tratamentului, numararea trombocitelor trebuie efectuata regulat.

IV.Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)


Tratamentul trebuie inceput cu 0,5mg/zi timp de o saptamana si doza trebuie crescuta saptamanal cu 0,5mg/zi pana cand este atins
efectul terapeutic dorit. In mod normal, un raspuns terapeutic este vizibil in 2 saptamani in cazul administrarii de doze cuprinse intre 1
pana la 3 mg/zi. Doza totala zilnica trebuie impartita in 2 la fiecare 12 ore sau in 3 la fiecare 8 ore.

Doza totala zilnica nu trebuie sa depaseasca 5 mg.

Obiectivul terapeutic al terapiei tromboreductive trebuie sa fie normalizarea numarului de plachete (sub 400 x 109/L) la pacientii cu
risc crescut cu indicatie pentru agenti tromboreductivi, mai ales la cei cu risc trombofilic aditional. La pacientii cu risc scazut fara
factori aditionali trombofilici (indicatia pentru terapia citoreductiva s-a bazat exclusiv pe numarul crescut de plachete) obiectivul de a
reduce numarul de plachete sub 600 x 109/L pare satisfacator.

Tratamentul de mentinere este intotdeauna necesar. Tratamentul se mentine toata viata.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

Rspunsul terapeutic trebuie controlat periodic.

Numararea trombocitelor trebuie facuta saptamanal pana la atingerea raspunsului optim (normalizarea numarului de trombocite sau
reducere sub 600.000/mmc sau scadere de 50%).

Dupa aceea controlul numarului de trombocite se va face la intervale regulate la aprecierea medicului.

Precautie la pacientii cu tulburari cardiace relevante; monitorizare atenta pentru evidentierea unui efect asupra intervalului QT.

Monitorizare hepato-renala.

Se recomanda precautie in utilizarea la copii si adolescenti.

VI. Criterii pentru ntreruperea tratamentului cu Anagrelide

- Intoleranta/hipersensibilitate la administarea ANG


- Reactii adverse
- Esec terapeutic
I. Prescriptori medici hematologi si oncologi dupa caz
DCI: INTERFERON ALFA 2B

A. DEFINIIA AFECIUNII:

- Leucemie cu celule proase

I.CRITERII DE INCLUDERE:

- Tratamentul pacienilor cu leucemie cu celule proase.

II.TRATAMENT (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament):

- Doza recomandat este de 2 milioane UI/m2, administrat subcutanat, de trei


ori pe sptmn (o dat la dou zile), att pentru pacienii care au fost, ct i
pentru cei care nu au fost supui splenectomiei.
- La majoritatea pacienilor cu leucemie cu celule proase, normalizarea uneia
sau mai multor variabile hematologice apare ntr-o perioad de una pn la
dou luni de tratament cu IntronA.
- Ameliorarea celor trei variabile hematologice (numrul de granulocite, numrul
de trombocite i nivelul de hemoglobin) pot necesita ase luni sau mai mult.
- Dac boala nu prezint o evoluie rapid sau dac nu se manifest o
intoleran sever, trebuie meninut aceast schem de tratament.

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici i


periodicitate):

- Funcia hepatic, formula leucocitar trebuie s se monitorizeze pe parcursul


tratamentului.
- Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice,
control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.
- La pacienii care prezint febr, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii,
trebuie s se efectueze radiografii pulmonare.
- Pacienii cu semne sau simptome de tulburare autoimun trebuie urmrii cu
atenie.

III.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:

- Reacii adverse:
o Intrerupere tratament n caz de:
afeciuni psihice i ale SNC: depresie, ideaie suicidal sever i
persistent, tentativ de suicid;
reacii de hipersensibilitate acut (urticarie, angioedem,
constricie bronic, anafilaxie);
evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare,
pneumonita i pneumonia), se intrerupe daca este cazul;
dac apar afeciuni oftalmologice noi sau la care se agraveaz
cele preexistente trebuie avut n vedere ntreruperea
tratamentului
- Co-morbiditati:
Afeciuni psihiatrice severe existente sau n antecedente.
Utilizarea interferon alfa-2b la copii i adolesceni cu afeciuni
psihiatrice severe existente sau n antecedente este
contraindicat.
Aritmiile cardiace (ndeosebi supraventriculare) pot impune
ntreruperea tratamentului.
Tratamentul cu IntronA trebuie ntrerupt la pacienii cu hepatit
cronic care dezvolt o prelungire a markerilor de coagulare.

IV.PRESCRIPTORI:

Medicii Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de ctre medicii oncologi,


hematologi sau n baza scrisorii medicale de ctre medicii desemnai.

B. DEFINIIA AFECIUNII

- Leucemie mieloid cronic

I. CRITERII DE INCLUDERE (vrsta, sex, parametrii clinico-paraclinici


etc.):

- Leucemie mieloid cronic: monoterapie: tratamentul pacienilor aduli cu


cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloid cronic cu translocaie
bcr/abl pozitiv.

II. TRATAMENT (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de


tratament):

- Doza recomandat de IntronA este de 4 pn la 5 milioane UI/m2,


administrate zilnic, subcutanat.
- S-a demonstrat c unii pacieni obin un beneficiu n urma tratamentului cu
IntronA, 5 milioane UI/m2, administrat zilnic, subcutanat, n asociere cu
citarabina (Ara-C), 20 mg/m2, administrat zilnic, subcutanat, timp de 10 zile
pe lun (pn la o doz maxim zilnic de 40 mg).
- Cnd numrul de celule sanguine albe este sub control, pentru a menine
remisia hematologic trebuie s se administreze doza maxim tolerat de
IntronA (4 -5 milioane UI/m2 i zi).
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici i
periodicitate):
- Funcia hepatic, formula leucocitar trebuie s se monitorizeze pe parcursul
tratamentului.
- Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control
periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.
- La pacienii care prezint febr, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii,
trebuie s se efectueze radiografii pulmonare.
- Pacienii cu semne sau simptome de tulburare autoimun trebuie urmrii cu
atenie.

III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:

- Reacii adverse:
o Intrerupere tratament n caz de:
afeciuni psihice i ale SNC: depresie, ideaie suicidal sever i
persistent, tentativ de suicid;
reacii de hipersensibilitate acut (urticarie, angioedem,
constricie bronic, anafilaxie);
evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare,
pneumonita i pneumonia), se intrerupe daca este cazul;
dac apar afeciuni oftalmologice noi sau la care se agraveaz
cele preexistente trebuie avut n vedere ntreruperea
tratamentului
- Co-morbiditati:
Afeciuni psihiatrice severe existente sau n antecedente.
Utilizarea interferon alfa-2b la copii i adolesceni cu afeciuni
psihiatrice severe existente sau n antecedente este
contraindicat.
Aritmiile cardiace (ndeosebi supraventriculare) pot impune
ntreruperea tratamentului.
Tratamentul cu IntronA trebuie ntrerupt la pacienii cu hepatit
cronic care dezvolt o prelungire a markerilor de coagulare.

Non-responder:

- Tratamentul cu IntronA trebuie ntrerupt dup 8 - 12 sptmni, dac nu se


realizeaz cel puin o remisie hematologic parial sau o citoreducie
relevant din punct de vedere clinic.

IV.PRESCRIPTORI:

Medicii Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de ctre medicii oncologi,


hematologi sau n baza scrisorii medicale de ctre medicii desemnai.
C. DEFINIIA AFECIUNII:

- Limfom folicular

I.CRITERII DE INCLUDERE (vrsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):

- Tratamentul limfomului folicular cu o ncrctur tumoral mare, ca terapie


adjuvant la chimioterapia asociat de inducie, cum ar fi o schem
asemntoare schemei CHOP.
- ncrctura tumoral mare este definit ca avnd cel puin una dintre
urmtoarele caracteristici:
o mas tumoral mare (> 7 cm),
o apariia unui numr de 3 sau mai multe determinri ganglionare (fiecare
> 3 cm),
o simptome sistemice (pierdere n greutate > 10%, febr > 38 C, timp de
peste opt zile sau transpiraii nocturne),
o splenomegalie depind zona ombilicului,
o obstrucie major a organelor sau sindrom de compresie,
o afectare orbital sau epidural,
o efuziune seroas sau leucemie.

II.TRATAMENT (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament):

- Interferon alfa-2b poate fi administrat subcutanat, ca adjuvant la


chimioterapie, n doz de 5 milioane UI, de trei ori pe sptmn (o dat la
dou zile), timp de 18 luni.
- Sunt recomandate schemele de tratament de tip CHOP, dar dispunem de
experien clinic numai pentru schemele de tratament CHVP (asocierea de
ciclofosfamid, doxorubicin, tenipozid i prednisolon).

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici i


periodicitate):

- Funcia hepatic, formula leucocitar trebuie s se monitorizeze pe parcursul


tratamentului.
- Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control
periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.
- La pacienii care prezint febr, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii,
trebuie s se efectueze radiografii pulmonare.
- Pacienii cu semne sau simptome de tulburare autoimun trebuie urmrii cu
atenie.

III.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:

- Reacii adverse:
o Intrerupere tratament n caz de:
afeciuni psihice i ale SNC: depresie, ideaie suicidal sever i
persistent, tentativ de suicid;
reacii de hipersensibilitate acut (urticarie, angioedem,
constricie bronic, anafilaxie);
evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare,
pneumonita i pneumonia), se intrerupe daca este cazul;
dac apar afeciuni oftalmologice noi sau la care se agraveaz
cele preexistente trebuie avut n vedere ntreruperea
tratamentului
- Co-morbiditati:
Afeciuni psihiatrice severe existente sau n antecedente.
Utilizarea interferon alfa-2b la copii i adolesceni cu afeciuni
psihiatrice severe existente sau n antecedente este
contraindicat.
Aritmiile cardiace (ndeosebi supraventriculare) pot impune
ntreruperea tratamentului.
Tratamentul cu IntronA trebuie ntrerupt la pacienii cu hepatit
cronic care dezvolt o prelungire a markerilor de coagulare.

IV.PRESCRIPTORI:

- Medicii Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de ctre


medicii oncologi, hematologi sau n baza scrisorii medicale de ctre medicii
desemnai.

D. DEFINIIA AFECIUNII

- Mielom multiplu

I.CRITERII DE INCLUDERE (vrsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):

- Ca terapie de ntreinere, la pacienii la care s-a obinut o remisiune


obiectiv (o scdere cu peste 50% a proteinelor mielomatoase), ca
urmare a chimioterapiei iniiale de inducie.

II.TRATAMENT (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament):

- Mielom multiplu: Terapie de ntreinere: La pacienii care se afl n faza


de platou (o reducere de peste 50% a proteinei mielomatoase) dup
chimioterapia iniial de inducie, interferon alfa-2b poate fi administrat
n monoterapie, subcutanat, n doz de 3 milioane UI/m2, de trei ori pe
sptmn (o dat la dou zile).
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici i
periodicitate):

- Funcia hepatic, formula leucocitar trebuie s se monitorizeze pe


parcursul tratamentului.
- Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice,
control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.
- La pacienii care prezint febr, tuse, dispnee sau alte simptome
respiratorii, trebuie s se efectueze radiografii pulmonare.
- Pacienii cu semne sau simptome de tulburare autoimun trebuie
urmrii cu atenie.

III.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:

- Reacii adverse:
o Intrerupere tratament n caz de:
afeciuni psihice i ale SNC: depresie, ideaie suicidal
sever i persistent, tentativ de suicid;
reacii de hipersensibilitate acut (urticarie, angioedem,
constricie bronic, anafilaxie);
evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare,
pneumonita i pneumonia), se intrerupe daca este cazul;
dac apar afeciuni oftalmologice noi sau la care se
agraveaz cele preexistente trebuie avut n vedere
ntreruperea tratamentului
- Co-morbiditati:
Afeciuni psihiatrice severe existente sau n antecedente.
Utilizarea interferon alfa-2b la copii i adolesceni cu
afeciuni psihiatrice severe existente sau n antecedente
este contraindicat.
Aritmiile cardiace (ndeosebi supraventriculare) pot impune
ntreruperea tratamentului.
Tratamentul cu IntronA trebuie ntrerupt la pacienii cu
hepatit cronic care dezvolt o prelungire a markerilor de
coagulare.

IV.PRESCRIPTORI:

- Medicii Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de


ctre medicii oncologi, hematologi sau n baza scrisorii medicale de
ctre medicii desemnai.
DCI: EPOETINUM N ANEMIA ONCOLOGIC

I. Indicaia terapeutic

1. Tratamentul anemiei i simptomelor asociate la pacienii aduli cu cancer (tumori solide, limfoame maligne, mielom multiplu),
la care se administreaz chimioterapie.
2. Tratamentul anemiei i simptomelor asociate la pacienii cu sindroame mielodisplazice

II. Criterii de includere n tratament

- Tratamentul trebuie initiat numai la pacienii adulti cu cancer la care se administreaza chimioterapie ce prezinta anemie medie
(limitele hemoglobinei de 8 pn la 10 g/dl), fr deficit de fier. Simptomele i urmrile anemiei pot varia n funcie de vrst,
sex i contextul general al bolii; este necesar o evaluare de ctre medic a evoluiei clinice i a strii fiecrui pacient.

III. Criterii de excludere

- hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni


- valori ale Hg <8g/dL in momentul initierii tratamentului cu epoetine
- anemie de alta cauza (deficite de fier, folati, vitamina B12)
- pacienti cu aplazie eritroida pura
- hipertensiune arteriala grad inalt inadecvat controlata prin medicatie antihipertensiva
- pacienti cu risc de a dezvolta tromboza venoasa profunda
- pacienti cu angina pectorala instabila
IV. Tratament

Eritropoietinele trebuie administrate subcutanat la pacienii cu anemie medie (concentraia hemoglobinei < 10 g/dl [6,2 mmol/l]
pentru a crete hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl [7,5 mmol/l]).

Odat ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redus cu 25-50% pentru a se asigura faptul
c este utilizat cea mai mic doz pentru a menine hemoglobina la un nivel care controleaz simptomele anemiei.

Pacienii trebuie atent monitorizai, dac hemoglobina depete 12 g/dl (7,5 mmol/l), doza trebuie redus cu aproximativ 25-
50%. Tratamentul trebuie ntrerupt temporar dac nivelurile hemoglobinei depesc 13 g/dl (8,1 mmol/l). Tratamentul trebuie reluat cu
doze cu aproximativ 25% mai mici dect doza anterioar dup ce nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai jos.

Dac hemoglobina crete cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) n 4 sptmni, doza trebuie sczut cu 25-50%.

Terapia cu Epoetine poate fi continuata timp de 4 saptamani dupa terminarea chimioterapiei.

Doze

1. Epoetina alpha

Doza iniial este de 150 UI/kg administrat subcutanat, de 3 ori pe sptmn sau 450 UI/kg subcutanat, o dat pe
sptmn.

Trebuie ajustat doza n mod corespunztor pentru meninerea valorilor hemoglobinei n intervalul de concentraii dorite, ntre
10 i 12 g/dl (6,2 i 7,5 mmol/l).

Datorit variabilitii intra-individuale, se pot observa ocazional concentraii individuale ale hemoglobinei care depesc sau
sunt inferioare intervalului de concentraii dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei
trebuie controlat prin ajustarea dozei, lund n considerare un interval de concentraii dorite ale hemoglobinei cuprins ntre 10 g/dl
(6,2 mmol/l) i 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitate concentraiile hemoglobinei care depesc constant 12 g/dl (7,5 mmol/l).

n cazul n care concentraia hemoglobinei a crescut cu cel puin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numrul reticulocitelor a crescut
40000 celule/l fa de valorile iniiale dup 4 sptmni de tratament, doza trebuie s rmn la 150 UI/kg de 3 ori pe sptmn
sau 450 UI/kg o dat pe sptmn.

n cazul n care concentraia hemoglobinei crete cu mai puin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) i numrul reticulocitelor a crescut cu <
40000 celule/l fa de valorile iniiale la un interval de 8-9 saptamani de la initiere se poate crete doza la 300 UI/kg de 3 ori pe
sptmn. Dac dup nc 4 sptmni de tratament cu 300 UI/kg de 3 ori pe sptmn, hemoglobina a crescut 1 g/dl ( 0,62
mmol/l) sau numrul reticulocitelor a crescut 40000 celule/l, doza trebuie s rmn 300 UI/kg de 3 ori pe sptmn.

Se ajusteaza doza pentru meninerea concentraiilor de hemoglobin ntre 10 g/dl 12 g/dl (6,2 i 7,5 mmol/l).

Dac concentraia hemoglobinei crete cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lun, sau dac concentraia hemoglobinei
depseste 12 g/dl (7,5 mmol/l), se reduce doza de epoetina alpha cu aproximativ 25 pn la 50%.

Tratamentul poate fi continuat pn la 4 sptmni dup terminarea chimioterapiei.

2. Epoetina beta

Doza sptmnal iniial este de 30000 UI. Aceasta poate fi administrat sub forma unei singure injecii pe sptmn sau n
doze divizate de 3 pn la 7 ori pe sptmn. Doza poate fi ajustata in functie de valoarea hemoglobinei in dinamica.

Valoarea hemoglobinei nu trebuie s depeasc 12g/dL pe perioada tratamentului.

Tratamentul poate fi continuat pn la 4 sptmni dup terminarea chimioterapiei.

Doza maxim nu trebuie s depeasc 60000 UI pe sptmn.


3. Epoetina zeta

Doza iniial recomandat este de 150 UI/kg. Aceasta este administrat de 3 ori pe sptmn, prin injectare subcutanat.
Alternativ, se poate administra o singura doza iniiala de 450 UI/kg o dat pe sptmn. n funcie de modul n care anemia
rspunde la tratament, doza iniial poate fi ajustat de ctre medicul curant.

Valoarea hemoglobinei nu trebuie s depeasc 12g/dL pe perioada tratamentului.

Tratamentul poate fi continuat pn la 4 sptmni dup terminarea chimioterapiei.

4. Darbepoietina

Doza initiala recomandata este de 500 g (6,75 g /kg), administratat o data la 3 saptamani. Saptamanal se poate administra
doza care corespunde la 2,25 g/kgc. Daca raspunsul clinic al pacientului este inadecvat dupa 9 saptamani, atunci terapia ulterioara
poate fi ineficace. Tratamentul cu darbepoietina alfa trebui eintreruput dupa aproximativ 4 saptamani dupa terminarea chimioterapiei.

V. Monitorizarea tratamentului:

nainte de iniierea tratamentului:

- hemoleucograma completa cu frotiu de sange periferic si reticulocite


- Sideremie, feritina serica / CTLF
- Vitamina B12, folati
- uree, creatinina
- medulograma (cazuri selectionate)
- Test Coombs
- Dozare eritropoetina serica (cazuri selectionate)
Toate cauzele anemiei trebuie luate in considerare si corectate anterior initierii terapiei cu Epoetine.

Periodic:

- hemoleucograma completa
Utilizare cu prudenta:
- pacientii cu afectiuni hepatice
- pacientii cu siclemie
- pacientii cu epilepsie
VI. Criterii pentru ntreruperea tratamentului cu Epoetine

1. n cazul n care concentraia hemoglobinei creste cu mai putin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) in 8-9 saptamani de la initiere fata de
valorile iniiale, rspunsul la tratament este puin probabil i tratamentul trebuie ntrerupt.

2. Tratamentul trebuie ntrerupt temporar dac nivelurile hemoglobinei depesc 12 g/dl.

VII. Prescriptori:

Tratamentul cu epoetine in aceasta indicatie poate fi prescris de ctre medicii din specialitatile hematologie si oncologie
medical.
DCI TRASTUZUMABUMUM

Tratamentul cancerului mamar incipient

I. Indicaii:
a) dup intervenie chirurgical, chimioterapie (neoadjuvant sau adjuvant) i radioterapie
(dac este cazul);
b) dup chimioterapia adjuvant cu doxorubicin i ciclofosfamid, n asociere cu paclitaxel
sau docetaxel;
c) n asociere cu chimioterapia adjuvant constnd n docetaxel i carboplatin;
d) n asociere cu chimioterapia neoadjuvant, urmat de terapia adjuvant cu trastuzumab
pentru boala avansat local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul > 2 cm .

II. Criterii de includere:


a) vrst peste 18 ani;
b) ECOG 0-2;
c) test FISH/CISH/SISH pozitiv pentru Her-2, sau IHC 3+, determinat n laboratoarele
acreditate;
d) Stadiile 1, 2, 3; ganglioni limfatici negativi si tumor > 2 cm SAU ganglioni limfatici
negativi, orice dimensiune a tumorii i grade de difereniere 2-3 sau ganglioni limfatici
pozitivi (tratament neo-adjuvant/adjuvant);
e) FEVS > 50%.
III. Criterii de excludere/ntrerupere definitiva/temporara (la latitudinea medicului curant):
a) FEVS < 50% sau scderea cu 15% fa de valoarea iniial, fr normalizare n 4
sptmni;
b) afeciuni cardiace importante (pacienii cu antecedente de infarct miocardic, angin
pectoral care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II-IV
NYHA), alte cardiomiopatii, aritmie cardiac care necesit tratament medical, boal
valvular cardiac semnificativ clinic, hipertensiune arterial slab controlat i exudat
pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)
c) pacienii care prezint dispnee de repaus determinat de comorbiditi
d) sarcina/alptare;
e) Hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipieni
IV. Durata tratamentului: 52 de sptmni sau pn la recurena bolii, oricare apare prima; nu
se recomand prelungirea perioadei de tratament dup un an.
V. Schema terapeutic sptmnal i la trei sptmni conform RCP
VI. Monitorizare:
Funcia cardiac trebuie evaluat la iniierea tratamentului i monitorizat pe parcursul
acestuia, ori de cte ori este nevoie, inclusiv dup ncheirea tratamentului.
La pacienii la care se administreaz chimioterapie coninnd antracicline este
recomandat monitorizarea ulterioar anual o perioad de pn la 5 ani de la ultima
administrare, sau mai mult dac este observat o scdere continu a FEVS.
Evaluare imagistic periodic.
VII. ntreruperea tratamentului
Dac procentul FEVS scade cu 10 puncte sub valoarea iniial i sub 50%, tratamentul
trebuie ntrerupt temporar i se repet evaluarea FEVS n aproximativ 3 sptmni; Dac
FEVS nu s-a mbuntit, sau a continuat s scad, sau dac a fost dezvoltat ICC
simptomatic, trebuie avut serios n vedere ntreruperea definitiv a tratamentului, cu
excepia cazurilor n care se consider c beneficiile pentru pacientul respectiv depesc
riscurile.
n cazul recidivei bolii
sarcina/alptare;
pacienii care prezint dispnee de repaus determinat de complicaiile malignitii
avansate sau a comorbiditilor
decizia medicului oncolog currant
deces pacientului
VIII. Prescriptori: medici specialiti Oncologie medical.
DCI: ERLOTINIBUM

A. Definiia afeciunii - Tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular


I. Indicaii:
a) tratament de prim linie la pacienii cu cancer bronho-pulmonar non-microcelular (NSCLC),
local avansat sau metastazat, cu mutaii activatoare EGFR
b) tratament de meninere la pacienii cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutaii
activatoare ale EGFR i cu boal stabil (cel puin) dup tratamentul chimioterapic de prim
linie
c) tratamentul pacienilor cu NSCLC local avansat sau metastazat, indiferent de statusul
mutational EGFR dup eecul terapeutic al cel puin unui regim de chimioterapie anterior
II. Criterii de includere:
a) vrst peste 18 ani;
b) ECOG 0-3;
c) NSCLC local avansat / metastazat;
d) prezena mutaiilor activatoare ale EGFR (deleie la nivelul exonului 19 sau mutaia exonului
21 L858R), cu excepia pacienilor cu NSCLC local avansat sau metastatic, tratai anterior
cu cel puin un regim de chimioterapie (pentru care nu este obligatorie prezenta unei mutaii
EGFR)
III. Criterii de excludere/ntrerupere:
a) insuficien hepatic sau renal sever;
b) co-morbiditi importante, care n opinia medicului curant, nu permit administrarea
tratamentului:
diaree sever i persistent, grea, anorexie sau vrsturi asociate cu deshidratare,
cazuri care duc la deshidratare aprute n special la pacieni cu factori de risc agravani
precum simptome sau boli sau alte condiii predispozante inclusiv vrst naintat sau
administrarea concomitenta a unor medicaii;
perforaie gastro-intestinal
manifestri cutanate exfoliative, buloase i pustuloase severe
keratit ulcerativ
afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz (Lapp) sau
malabsorbie la glucoz-galactoz
simptome acute pulmonare noi inexplicabile i/sau progresive cum sunt dispneea, tusea
i febra
c) sarcina/alptarea;
d) hipersensibilitate la substana activ sau la oricare din excipieni;
e) prezena/apariia mutaiei punctiforme T790M a EGFR;
f) apariia bolii pulmonare interstiiale acute
g) dorina pacientului de a ntrerupe tratamentul
IV. Durata tratamentului: pn la progresia bolii sau apariia unor toxiciti inacceptabile;
V. Forma de administrare: comprimate filmate
Doza recomandat este: 150 mg/zi p.o. La nevoie, doza poate fi sczut cu cte 50 mg.
Doza zilnic de erlotinib trebuie administrat cu cel puin o or nainte sau dou ore dup
ingestia de alimente.
VI. Monitorizare:
imagistic (ex CT, +/- PET-CT);
funcia renal i electroliii plasmatici inclusiv potasiu, trebuie monitorizai la pacienii cu
risc de deshidratare.
este necesar evaluarea periodic a funciei hepatice la pacienii cu boal hepatic pre-
existent sau administrare concomitent de medicamente hepatotoxice
este necesar monitorizarea periodic a timpului de protrombin sau ale INR-ului la
pacienii tratai cu anticoagulante de tip derivai de cumarin
Prescriptori: medici specialiti Oncologie medical
Continuarea tratamentului se face de ctre medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale
de ctre medicii de familie desemnai.

B. Definiia afeciunii- Cancer de pancreas confirmat histo-patologic sau citologic

I. Stadializarea afeciunii
- stadiul local avansat sau metastatic

II. Criterii de includere


- pacieni netratai anterior pentru stadiul metastatic sau boala local avansat;

- ECOG: 0 - 2;

- vrsta > 18 ani

- funcie hepatic i hematologic n limite normale

III. Tratament
- 100 mg/zi (un comprimat filmat), n combinaie cu gemcitabina;

- doza de erlotinib se poate reduce n caz de reacii adverse, la 50 mg/zi;

- pn la progresia bolii sau apariia unor toxiciti inacceptabile;

- doza zilnic de erlotinib trebuie administrat cu cel puin o or nainte sau dou ore dup
ingestia de alimente.

IV. Monitorizarea tratamentului


funcia hepatic i hematologic (lunar);
investigaii imagistice: ecografie abdominal, CT
este necesar monitorizarea periodic a timpului de protrombin sau ale INR-ului la
pacienii tratai cu anticoagulante de tip derivai de cumarin
funcia renal i electroliii plasmatici inclusiv potasiu, trebuie monitorizai la pacienii cu
risc de deshidratare.
trebuie reevaluat continuarea tratamentului cu erlotinib, la pacienii care nu prezint
erupii cutanate tranzitorii n primele 4-8 sptmni de tratament.
V. Criterii de excludere/ntrerupere a tratamentului (la latitudinea medicului
curant):
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare din excipieni
Non-compliant: pacientul nu ia comprimatul zilnic sau refuz deliberat
continuarea tratamentului.
diaree sever i persistent, grea, anorexie sau vrsturi asociate cu
deshidratare, cazuri care duc la deshidratare aprute n special la pacieni cu
factori de risc agravani precum administrarea concomitent a chimioterapiei i a
altor medicaii, simptome sau boli sau alte condiii predispozante inclusiv vrst
naintat;
perforaie gastro-intestinal
manifestri cutanate exfoliative, buloase i pustuloase severe
keratit ulcerativ
afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz (Lapp) sau
malabsorbie la glucoz-galactoz
simptome acute pulmonare noi inexplicabile i/sau progresive cum sunt dispneea,
tusea i febra
insuficien hepatic sau renal sever;
sarcina/alptarea
apariia bolii pulmonare interstiiale acute
VI. Prescriptori
Iniierea se face de ctre medicii din specialitatea oncologie medical. Continuarea
tratamentului se face de ctre medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de ctre
medicii de familie desemnai.
DCI: FILGRASTIMUM/PEGFILGRASTIMUM

I. Indicatii:
- reducerea duratei neutropeniei si incidentei neutropeniei febrile la pacientii adulti tratati
cu chimioterapie citotoxica in boli maligne cu exceptia leucemiei mieloide cronice si a
sindroamelor mielodisplazice.
II. Criterii de includere:

1. Profilaxia primara a neutropeniei febrile:

- Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de aparitie a neutropeniei febrile >= 20%


- n cazurile n care reducerea dozei citostaticelor ar influenta negativ evolutia pacientului
(OS; DFS)
2. Profilaxie secundara a neutropeniei febrile:

- infectii documentate n cursul ciclului precedent cu risc letal, asociate cu neutropenie


febrila;
- toleranta dificila la tratament adjuvant, care compromite intentia curativa,
supravietuirea i supravietuirea fr boala (OS; DFS)
III.Criterii de excludere de la tratament:

1. Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.


2. leucemie mieloid cronic
3. leucemie mieloid acut (LMA) secundar
4. sindroame mielodisplazice
IV.Tratament :

- Filgrastimum se administreaza subcutanat in doza de 0,5MU (5 micrograme)/Kg/zi. Prima


doza trebuie administrata la cel putin 24 ore dupa chimioterapia citostatica. Administrarea
zilnica trebuie sa continue pana cand numarul neutrofilelor a revenit la valorile normale.

- Pegfilgrastimum se administreaza subcutanat n doza totala de 6 mg pentru fiecare ciclu de


chimioterapie, la cel putin 24 ore dupa terapia citostatica.

Monitorizarea tratamentului:

- ex clinic:
o semne vitale: temperatura, puls, tensiune arteriala
o aparitia edemelor
o dimensiunile splinei
- hemoleucograma
- probe hepatice si renale
- albumina serica
- probe bacteriologice
- ex sumar de urina identificarea semnelor de glomerulonefrita acuta
- radiografie toracica; ecografie abdominala sau investigatii imagistice specifice ori de
cate ori este considerat clinic necesar
Criterii de intrerupere a tratamentului:
- Sindromul de detresa respiratorie acuta (SDRA) indicat de apariia unor semne
respiratorii ( tuse, febra i dispnee) n asociere cu imagini radiologice de infiltrate
pulmonare i deteriorarea funciei respiratorii , mpreun cu un numr crescut de
neutrofile
- Rectii de hipersensibilitate
I. Prescriptori:
- iniierea se face de ctre medicii din specialitile oncologie medical sau
hematologie, dup caz.
- continuarea tratamentului se face de ctre medicul oncolog sau hematolog, dup caz
sau pe baza scrisorii medicale de ctre medicii de familie desemnai.
DCI TRASTUZUMABUM

Tratamentul cancerului mamar n stadiu metastatic

I. Indicaii:
Herceptin este indicat pentru tratamentul pacienilor aduli cu cancer mamar metastazat (CMM),
HER2 pozitiv:
a. n asociere cu chimioterapie pentru tratamentul pacienilor care nu au urmat tratament
chimioterapic pentru boala lor metastatic.

b. ca monoterapie n cazul pacienilor tratai anterior cu cel puin dou scheme chimioterapice
pentru boala lor metastatic;chimioterapia anterioar trebuie s fi inclus cel puin o antraciclin
i un taxan, cu excepia cazurilor n care aceste chimioterapice nu erau indicate; pacienii cu
receptori hormonali prezeni trebuie de asemenea s fi prezentat un eec la tratamentul
hormonal, cu excepia cazurilor n care acest tip de tratament nu a fost indicat
c. n asociere cu un tratament hormonal pentru tratamentul pacientelor n perioada
postmenopauz, cu cu receptori hormonali prezeni.

II. Criterii de includere:


a) vrst peste 18 ani;
b) ECOG 0-2;
c) test FISH/CISH/SISH + pentru Her-2, sau IHC 3+, determinat n laboratoarele acreditate;
d) stadiu metastatic;
e) FEVS > 50%.

III. Criterii de excludere/ntrerupere definitiva/temporara (la latitudinea medicului


curant):
a) FEVS < 50% sau scderea cu 15% fa de valoarea iniial, fr normalizare n 4 sptmni;
b) afeciuni cardiace importante (pacienii cu antecedente de infarct miocardic, angin pectoral
care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II-IV NYHA), alte
cardiomiopatii, aritmie cardiac care necesit tratament medical, boal valvular cardiac
semnificativ clinic, hipertensiune arterial slab controlat i exudat pericardic semnificativ din
punct de vedere hemodinamic)
c) pacienii care prezint dispnee de repaus determinat de comorbiditi
d) sarcina/alptare;
e) Hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipieni

IV. Durata tratamentului: pn la progresie sau apariia unor efecte secundare care depesc
beneficiul terapeutic.

V. Schema terapeutic sptmnal i la trei sptmni conform RCP

VI. ntreruperea tratamentului


dac procentul FEVS scade cu 10 puncte sub valoarea iniial i sub 50%, tratamentul
trebuie ntrerupt temporar i se repet evaluarea FEVS n aproximativ 3 sptmni; Dac
FEVS nu s-a mbuntit, sau a continuat s scad, sau dac a fost dezvoltat ICC
simptomatic, trebuie avut serios n vedere ntreruperea definitiv a tratamentului, cu
excepia cazurilor n care se consider c beneficiile pentru pacientul respectiv depesc
riscurile.
n cazul progresiei bolii (rspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic)
sarcina/alptare;
pacienii care prezint dispnee de repaus determinat de complicaiile malignitii avansate
sau a comorbiditilor
decizia medicului oncolog currant
deces pacientului

VII. Monitorizare:
Funcia cardiac trebuie evaluat la iniierea tratamentului i monitorizat pe parcursul
acestuia, ori de cte ori este nevoie, inclusiv dup ncheirea tratamentului.
La pacienii la care se administreaz chimioterapie coninnd antracicline este recomandat
monitorizarea ulterioar anual o perioad de pn la 5 ani de la ultima administrare, sau
mai mult dac este observat o scdere continu a FEVS.
Evaluare imagistic periodic

VIII. Prescriptori: medici specialiti Oncologie medical


BOALA CRONIC INFLAMATORIE INTESTINAL

I. Indicaiile tratamentului biologic


Boala Crohn:
- Pacienii aduli cu boala moderat sever care nu au rspuns tratamentului maximal standard (vezi anexa 1), la
cei cu intoleran sau contraindicaii la medicaia standard sau cei cu dependen la corticosteroizi.
- Boala Crohn fistulizant care n-a rspuns la tratamentul convenional complet i corect i n lipsa abceselor
- copii (de la 6 la 17 ani) cu boala moderat sever sau sever atunci cnd nu au rspuns la tratamentul
convenional, inclusiv la tratamentul nutriional iniial, la medicamente corticosteroidiene i imunosupresoare, sau
la pacienii care au intoleran la aceste tratamente sau crora le sunt contraindicate
- Pacienii aduli cu boal Crohn sever cu debut mai devreme de 40 de ani, cu existena unei ncrcturi
inflamatorii mari, cei care au de la debut afectare perianal, care au suferit deja o intervenie chirurgical pentru o
complicaie a bolii intestinale sau a cror boal Crohn are un fenotip stenozant. n aceste cazuri terapia biologic
singur sau n asociere cu un imunodepresant poate constitui prima linie de intervenie.

Colita ulcerativ:
- colita ulcerativ activ moderat pn la sever la pacieni aduli care nu au prezentat rspuns terapeutic la
terapia convenional care include corticosteroizi i 6-mercaptopurin (6-MP) sau azatioprin (AZA), sau care nu
tolereaz sau prezint contraindicaii pentru astfel de terapii.
- colitei ulcerative active severe la copii i adolesceni cu vrsta cuprins ntre 6 i 17 ani, care au prezentat
rspuns inadecvat la terapia convenional care include corticosteroizi i 6-MP sau AZA sau care prezint
intoleran sau contraindicaii medicale pentru astfel de tratamente (indicaie aprobat numai pentru Infliximab)
- colita ulcerativ/colita n curs de clasificare sever (fulminant) terapia convenional de prim linie este
reprezentat de corticosteroizi intravenos (echivalent a 60 mg metilprednisolon/zi). Dac dup 3 - 5 zile de
corticoterapie intravenoas rspunsul la terapie este nesatisfctor (de ex. criteriile Oxford*1)): pacienii au nc > 8
scaune/zi sau ntre 3 - 8 scaune i PCR > 45 mg/L, prelungirea corticoterapiei este inutil i periculoas i se
recomand apelul urgent la o terapie de salvare (tratament biologic) sau la colectomie.

Criterii de includere:
Boala Crohn:
- consimmnt informat - inclusiv opiunea pentru unul dintre medicamentele biologice
- boala moderat sever (CDAI) > 220
- criteriile de inflamaie prezente (VSH, PCR, Calprotectina etc.)
- Hemograma
- coprocultura, ex. coproparazitologic
- Toxina Clostridium dificile neg.
- Endoscopie Clasic (sau capsul endoscopic) cu leziuni caracteristice
- Examen histologic caracteristic (de cte ori este posibil)
- eventual examen RMN sau Ecoendoscopie transrectal la pacienii cu fistule perianale
- Avizul medicului Pneumolog de excludere a unei tbc active

Colita ulcerativ
- Consimmntul informat cu opiunea pentru produsul biologic preferat
- boala moderat-sever (vezi criteriile Mayo sau Truelove i Witts - anexa 2)
- Prezena documentat a inflamaiei (VSH, PCR, Calproetctia etc.)
- hemograma
- Biochimia (FA, bilirubina)
- Coprocultura, coproparazitologic, toxine lostridium dificile
- Colonoscopie cu biopsie
- avizul medicului pneumolog de excludere a unei tbc active

Medicul prescriptor va evalua absena contraindicaiilor tratamentului biologic: Infecii, inclusiv cu


virusurile hepatite sau cytomegalovirus, afeciuni maligne.

Tratamentul de inducie
- Adalimumab, subcutanat, 160 mg (sau 80 mg) iniial, urmat de 80 mg (sau 40 mg) la 2 sptmni, la decizia
medicului prescriptor, n raport cu severitatea puseului i raportul individual risc: beneficiu (efectul apare mai rapid,
dar riscul apariiei reaciilor adverse este mai mare la doza de 160/80 mg.
- Infliximab 5 mg/kg, n perfuzie lent cu durata de minimum 2 ore, 3 aplicaii (la 0, 2 i 6 sptmni). Acelai
regim de inducie este indicat att n formele inflamatorii, ct i n formele fistulizante de boal Crohn, precum i n
formele moderat-severe i fulminante de RCUH.

Terapia de meninere a remisiunii


Terapia de meninere a remisiunii se va face cu:
- Infliximab 5 mg/kgc n perfuzie lent timp de 2 ore, la interval de 8 sptmni
- Adalimumab 40 mg s.c. la interval de 2 sptmni

Evaluarea rspunsului terapeutic


Rspunsul terapeutic va fi apreciat iniial dup completarea perioadei de inducie la infliximab i dup 12
sptmni la adalimumab. n timpul terapiei de meninere, rspunsul terapeutic va fi evaluat, n cazul ambilor
ageni biologici, la interval de 6 luni.

Boala Crohn
Rspunsul terapeutic va fi apreciat prin modificarea scorului CDAI i ameliorarea/rezoluia leziunilor
endoscopice; ierarhizarea rspunsurilor terapeutice este urmtoarea:
______________________________________________________
| 1| Rspuns clinic | Scderea CDAI cu >/= 70 puncte|
| | (criteriu minimal | |
| | de rspuns) | |
|__|___________________|_______________________________|
| 2| Remisiune clinic | CDAI < 150 puncte |
|__|___________________|_______________________________|
| 3| Rspuns endoscopic| Ameliorarea/cicatrizarea |
| | | leziunilor mucosale |
|__|___________________|_______________________________|

Boala Crohn fistulizant


__________________________________________________________________
| 1 | Rspuns clinic | Scderea drenajului fistulei cu >/= 50% |
|____|___________________|_________________________________________|
| 2 | Remisiune clinic | nchiderea complet a fistulei |
|____|___________________|_________________________________________|

Colita ulcerativ
Rspunsul terapeutic este definit ca reducerea cu peste 50% a scorului iniial (UCDAI), instalarea remisiunii sau
trecerea n forma uoar (n clasificarea Truelove, Witts).

Monitorizarea pacienilor

Pacienii vor fi monitorizai de ctre medicul prescriptor (de preferin pentru Infliximab) sau de ctre
medicii pediatri sau gastroenterologi din teritoriu cu ocazia fiecrei administrri a medicamentului. Evaluarea
pacientului se va face dup inducie i la fiecare 6 luni prin documente care s ateste rspunsul clinic i meninerea
remisiunii. Evaluarea endoscopic este necesar la 6 - 12 luni sau testare prin metode neinvazive (PCR, VSH
calprotectina fecal etc.) dup caz.

Dac dup tratamentul de inducie nu se obine remisiunea se ntrerupe tratamentul. n cazul lipsei de rspuns
se poate evalua posibilitatea terapiei alternative, cu alt agent biologic, dup o perioad de repaus terapeutic de cel
puin 2 luni.
Pierderea rspunsului terapeutic este posibil la cel puin 1/3 dintre pacieni. n aceste situaii exist
posibilitatea creterii dozei (10 mg pentru Infliximab) i a reducerii intervalului de administrare (4 - 6 spt. pt
Infliximab; sptmnal pentru Adalimumab). Aceste ajustri se vor face de medicul curant. De preferat pentru
Infliximab determinarea Infliximabemiei i a anticorpilor antiinfliximab care vor permite o strategie adecvat,
tiinific de ajustare a dozelor sau de schimbare a terapiei.
DEFINIREA TRATAMENTULUI CONVENIONAL MAXIMAL

Tratamentul de inducie a remisiunii n boala Crohn moderat sau sever cuprinde corticosteroizi
(prednison, metil-prednisolon) oral sau intravenos (n formele severe sau care nu rspund/nu tolereaz terapia
oral).
Dozele uzuale sunt echivalente cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de prednison. n cazul afectrii exclusiv sau predominant
ileale, budesonidul n doz de 9 mg/zi reprezint o alternativ la corticosteroizii clasici, fiind mai bine tolerat i cu
mai puine efecte adverse.

Inducerea remisiunii n RCUH moderat sau sever se realizeaz cu doze echivalente cu 40 - 60 mg/zi de
prednison. O lun de corticoterapie este o perioad rezonabil nainte de a afirma c boala este
corticorezistent/corticodependent.

Meninerea remisiunii Odat obinut remisiunea clinic sau/i cicatrizarea leziunilor endoscopice, se
recomand reducerea progresiv i oprirea corticosteroizilor. Acetia nu menin remisiunea n boala Crohn i nu
sunt indicai pentru meninerea remisiunii n RCUH datorit riscului de apariie a unor efecte adverse redutabile
(alterarea metabolismului glucidic, osteoporoz, miopatie, sensibilitate la infecii, cataract, efecte cosmetice etc.).
Tratamentul de meninere a remisiunii n formele medii sau severe de boal inflamatorie intestinal are la baz
imunosupresoarele. Azatioprina n doz de 2 - 2,5 mg/kcorp/zi sau 6-mercaptopurina n doz de 1 - 1,5 mg/kcorp/zi
sunt eficiente pentru meninerea remisiunii n ambele boli inflamatorii intestinale. Efectul lor apare tardiv (dup 2 -
6 luni de tratament) astfel nct nu sunt indicate pentru inducerea remisiunii. Metotrexatul n doz de 25
mg/sptmn, respectiv 15 mg/sptmn, parenteral, este recomandat pentru inducerea, respectiv meninerea
remisiunii n boala Crohn, deoarece are aciune imediat. Pacienii n tratament cu imunosupresoare trebuie
monitorizai atent pentru riscul apariiei unor reacii adverse notabile (hipersensibilitate, infecii oportuniste,
supresie medular, toxicitate hepatic, pancreatit acut, afeciuni maligne). Metotrexatul este contraindicat n
sarcin, precum i la pacienii cu afeciuni hepatice concomitente, inclusiv steatoza/steatohepatita alcoolic i non-
alcoolic. Aprecierea eecului imunosupresoarelor trebuie s in cont de durata de timp necesar apariiei efectului.
n cazul bolii Crohn fistulizante, terapia convenional adecvat include antibiotice (ciprofloxacin sau/i
metronidazol) i imunosupresoare (azatioprin, 6-mercaptopurin, metotrexat) n doze uzuale, eventual tratament
chirurgical.

n colita ulcerativ/colita n curs de clasificare sever (fulminant) terapia convenional de prim linie este
reprezentat de corticosteroizi intravenos (echivalent a 60 mg metilprednisolon/zi). Dac dup 3 - 5 zile de
corticoterapie intravenoas rspunsul la terapie este nesatisfctor (de ex. criteriile Oxford*1): pacienii au nc > 8
scaune/zi sau ntre 3 - 8 scaune i PCR > 45 mg/L, prezic un risc de colectomie de 75 - 85% sau criteriul
"suedez"*1): dac produsul ntre numrul scaunelor, valoarea PCR din ziua a 3-a i 0,14 este >/= 8, riscul
colectomiei este de 75%), prelungirea corticoterapiei este inutil i periculoas i se recomand apelul urgent la o
terapie de salvare (Infliximab sau Ciclosporin) sau la colectomie.

CRITERII DE EVALUARE

BOALA CROHN

Boala Crohn form inflamatorie


Activitatea bolii Crohn va fi evaluat utiliznd scorul CDAI (Crohn's Disease Activity Index) (pentru calcularea
cruia se poate folosi adresa de web www.ibdjohn.com/cdai/ sau clasificarea clinic a American College of
Gastroenterology (ACG) a cror coresponden este expus mai jos.
______________________________________________________________________________
| CDAI | Clasificarea clinic ACG |
|_______________________|______________________________________________________|
| Remisiune | Remisiune |
| < 150 | Pacient asimptomatic |
|_______________________|______________________________________________________|
| Uoar-moderat | Uoar-moderat |
| 150 - 220 | Pacient ambulator |
| | Toleran alimentar bun pentru lichide, solide, |
| | fr semne de deshidratare |
| | 3 - 4 scaune/zi, cu/fr produse patologice |
| | Scdere ponderal < 10% din greutatea iniial |
| | Fr anemie, fr febr, frisoane sau mase abdominale|
| | palpabile |
|_______________________|______________________________________________________|
| Moderat-sever | Moderat-sever |
| 220 - 450 | > 4 scaune/zi, cu/fr produse patologice |
| | Durere abdominal |
| | Grea/vrsturi intermitent |
| | Scdere ponderal > 10% din greutatea iniial |
| | Anemie, febr, frisoane sau mase abdominale palpabile|
|_______________________|______________________________________________________|
| Sever-fulminant | Sever-fulminant |
| > 450 | Pacienii care satisfac criteriile de mai sus |
| | devenite mai severe i persistente, asociaz |
| | alterarea strii generale, caexie, nu rspund la |
| | terapia convenional maximal i, n opinia |
| | medicului curant, necesit intervenie chirurgical |
| | sau au risc vital |
|_______________________|______________________________________________________|

Localizarea i forma clinico-evolutiv a bolii Crohn vor fi ncadrate conform clasificrii Montreal.
______________________________________________________________________________
| Vrsta pacientului la | A1: < 16 ani |
| debutul bolii |______________________________________________________|
| | A2: 17 - 40 de ani |
| |______________________________________________________|
| | A3: > 40 de ani |
|_______________________|______________________________________________________|
| Localizarea bolii | L1: ileal |
| |______________________________________________________|
| | L2: colonic |
| |______________________________________________________|
| | L3: ileocolonic |
| |______________________________________________________|
| | L4: tub digestiv superior (se adaug la L1 - L3 cnd |
| | afectrile coexist) |
|_______________________|______________________________________________________|
| Forma clinico- | B1: nestricturizant, nepenetrant |
| evolutiv |______________________________________________________|
| (fenotipul) bolii | B2: stricturizant |
| |______________________________________________________|
| | B3: penetrant |
| |______________________________________________________|
| | p: se adaug formelor B1 - B3 atunci cnd coexist |
| | boala perianal |
|_______________________|______________________________________________________|

Boala Crohn fistulizant


Vor fi considerate pentru tratamentul cu ageni biologici doar formele fistulizante active (cu drenaj
permanent/intermitent la nivelul fistulei) care nu au rspuns la terapia adecvat convenional. naintea
administrrii terapiei biologice, se recomand evaluarea anatomiei fistulei (examen chirurgical sub anestezie,
ecografie endorectal, RMN) pentru a exclude prezena unui abces. Prezena unui abces contraindic tratamentul cu
ageni biologici. Abcesele trebuie drenate adecvat anterior tratamentului cu ageni biologici.

COLITA ULCERATIV-RCUH
Activitatea RCUH va fi apreciat prin utilizarea scorului Mayo (sau UCDAI) sau a clasificrii Truelove i Witts,
expuse mai jos.

Scorul Mayo (UCDAI) pentru aprecierea activitii colitei ulcerative:


______________________________________________________________________________
| Numrul de scaune/24 | 0: numrul obinuit de scaune |
| de ore (perioada |______________________________________________________|
| anterioar declanrii| 1: 1 - 2 scaune mai mult ca de obicei |
| bolii folosete drept |______________________________________________________|
| comparator) | 2: 3 - 4 scaune mai mult ca de obicei |
| |______________________________________________________|
| | 3: 5 sau mai multe scaune ca de obicei |
|_______________________|______________________________________________________|
| Prezena sngelui n | 0: fr snge |
| scaune |______________________________________________________|
| | 1: urme de snge la unele scaune |
| |______________________________________________________|
| | 2: snge evident la majoritatea scaunelor |
| |______________________________________________________|
| | 3: scaune care conin numai snge |
|_______________________|______________________________________________________|
| Aspectul endoscopic | 0: mucoas normal |
| |______________________________________________________|
| | 1: eritem, granularitate, diminuarea desenului |
| | vascular, friabilitate |
| |______________________________________________________|
| | 2: la fel ca anterior, n plus avnd eroziuni i |
| | dispariia desenului vascular |
| |______________________________________________________|
| | 3: la fel ca mai sus, n plus avnd ulceraii i |
| | sngerri spontane |
|_______________________|______________________________________________________|
| Aprecierea medicului | 0: boal n remisiune (pacient asimptomatic) |
| curant |______________________________________________________|
| | 1: boal uoar, simptome discrete; se coreleaz cu |
| | subscoruri 0/1 la celelalte criterii |
| |______________________________________________________|
| | 2: boal moderat, simptomatologie mai pronunat, |
| | subscoruri de 1/2 |
| |______________________________________________________|
| | 3: boal sever; pacientul necesit internare; |
| | majoritatea subscorurilor sunt 3 |
|_______________________|______________________________________________________|

Clasificarea Truelove i Witts


______________________________________________________________________________
| Remisiune | Scaune formate, fr produse patologice (n afara |
| | tratamentului cortizonic) |
|_______________________|______________________________________________________|
| RCUH uoar | 1 - 3 scaune/zi, prezena sngelui intermitent n |
| | scaun |
| | Fr febr, tahicardie, anemie; VSH < 30 mm/h |
|_______________________|______________________________________________________|
| RCUH moderat | Criterii intermediare ntre forma uoar i sever |
|_______________________|______________________________________________________|
| RCUH sever | > 6 scaune/zi, prezena sngelui la majoritatea |
| | emisiilor de fecale, temperatura > 37.5 C, |
| | AV > 90/min, scderea hemoglobinei cu > 75% fa de |
| | normal, VSH > 30 mm/h |
|_______________________|______________________________________________________|
| RCUH fulminant | > 10 scaune/zi, prezena sngelui la toate emisiile |
| | de fecale, temperatura > 37.5 C, AV > 90/min, |
| | scderea hemoglobinei cu > 75% fa de normal, |
| | VSH > 30 mm/h, pacieni care au necesitat transfuzii |
| | de snge |
|_______________________|______________________________________________________|

Prescriptori: tratamentul se prescrie i se monitorizeaz de ctre medicul n specialitatea gastroenterologie i medicin


intern.Pentru administrarea agenilor biologici trebuie obinut i semnat Formularul de Consimmnt Informat al Pacientului.
DCI: CETUXIMABUM

I. DEFINIIA AFECIUNII: cancer colorectal metastatic care prezint gena RAS


de tip slbatic

II. STADIALIZAREA AFECIUNII: cancer colorectal stadiul IV

III. CRITERII D E INCLUDERE


Cetuximab este indicat n tratamentul pacienilor aduli cu cancer colorectal metastatic care
prezint gena RAS de tip slbatic:

- in asociere cu chimioterapie pe baza de irinotecan (indiferent de linia de tratament)


- ca tratament de prima linie in asociere cu FOLFOX
- in monoterapie la pacientii la care terapia pe baza de oxaliplatina si irinotecan a esuat si
care prezinta intoleranta la irinotecan

IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:


- Hipersensibilitate cunoscut la substana activ
- Boal pulmonar interstiial sau fibroz pulmonar
- Sarcin / alptare
- ECOG >/= 3
- Reacii adverse de tip oc anafilactic severe legate de perfuzie
- Reacii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oara i nu se reduc la gradul
2 sub tratament specific.
- Tumori KRAS mutant

V. TRATAMENT (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)


Cetuximab se administreaz o dat pe sptmn sau o dat la dou sptamni.

La administrarea sptmnal prima doz este de 400 mg cetuximab pe mp de suprafa


corporal. Fiecare dintre dozele sptmnale ulterioare este de cte 250 mg/mp. naintea
primei perfuzii, pacienilor trebuie s li se administreze premedicaie cu un antihistaminic.
Aceast premedicaie este recomandat naintea tuturor perfuziilor ulterioare.

La administrarea bilunar, doza este de 500mg/mp.

Se recomand continuarea tratamentului cu cetuximab pn cnd se observ progresia bolii sau


apariia de reacii adverse netratabile.

Dac n timpul tratamentului cu Cetuximab apar reacii cutanate severe, terapia cu

cetuximab trebuie ntrerupt sau reduse dozele.

VI. MONITORIZARE TRATAMENT


Este necesar monitorizarea atent n timpul perfuziei i urmrirea pacientului cel puin 1 or
dup ncheierea perfuziei. Este recomandat acordarea unei atenii deosebite n cazul
pacienilor cu un status redus al performanelor fizice i cu patologie cardio-pulmonar
preexistent.

Se recomand determinarea concentraiilor serice deelectrolii naintea tratamentului cu


cetuximab i periodic n timpul tratamentului.

Evaluare imagistica.

VII. PRESCRIPTORI
- medici specialiti oncologie medical

I. DEFINIIA AFECIUNII: Cancer cu celule scuamoase al capului i gtului

II. STADIALIZAREA AFECIUNII:


Cancer cu celule scuamoase avansat l ocal/metastatic al capului i gtului

III. CRITERII DE INCLUDERE


Cetuximab este indicat n asociere cu radioterapia, n tratamentul cancerelor

epidermoide de cap i gt sau n cancerul recurent i/sau metastatic

IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:


1. Hipersensibilitate cunoscut la substana activ
2. Boala pulmonar interstiial sau fibroz pulmonar
3. Sarcin / alptare
4. ECOG >/= 3
5. Reacii adverse severe de tip oc anafilactic legate de perfuzie
6. Reacii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oar i nu se reduc la gradul 2 sub
tratament specific.

V. TRATAMENT
Se recomand nceperea tratamentului cu cetuximab cu o sptmn naintea radioterapiei
i continuarea tratamentului cu cetuximab pn la sfritul perioadei de radioterapie.

Cetuximab se administreaz o dat pe sptmn. Prima doz este de 400 mg cetuximab p e


2
m de suprafa corporal. Fiecare dintre dozele sptmnale ulterioare este de cte 250
2
mg/m . naintea primei perfuzii, pacienilor trebuie s li se administreze premedicaie cu un
antihistaminic. Aceast premedicaie este recomandat naintea tuturor perfuziilor ulterioare.

Dac n timpul tratamentului cu cetuximab apar reacii cutanate severe, terapia cu cetuximab
trebuie ntrerupt sau reduse dozele (vezi RCP seciunea 4.4 reacii cutanate).

Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului i gtului recurent i/sau metastatic care nu
au primit anterior chimioterapie pentru aceasta afeciune, se recomand Cetuximab asociat cu
Cisplatin/Carboplatin i 5 Fluorouracil timp de 6 cicluri urmat de tratament de ntreinere cu
Cetuximab pn la progresia bolii.

VI. MONITORIZARE
Este necesar monitorizarea atent n timpul perfuziei i urmrirea pacientului cel puin 1
or dup ncheierea perfuziei.

Este recomandat acordarea unei atenii deosebite n cazul pacienilor cu un status redus
al performanelor fizice i cu patologie cardio-pulmonar preexistent.

Evaluare imagistica.

VII. PRESCRIPTORI: medici specialiti oncologie medical


DCI: SORAFENIBUM

A. Definiia afeciunii - Carcinomul hepatocelular (CHC)

I. Criterii de iniiere a tratamentului cu sorafenib


- CHC nerezecabil, local avansat/ metastatic sau,
- Contraindicaii operatorii din cauza statusului de performanta sau a co-morbiditatilor
asociate sau,
- CHC potenial rezecabil care refuza intervenia chirurgicala sau,
- CHC care a progresat dup intervenii ablative (RFA, alcoolizare) / TACE / chirurgicale
Diagnosticul de carcinom hepatocelular este susinut prin:

a) Pentru tumori > 1 cm aprute pe hepatita cronica/ciroza cunoscuta: prin doua


investigaii imagistice (CT multi-detector si RMN cu substan de contrast hepato-
specifica/ contrast dinamic ) de CHC sau,
b) Pentru tumori < 1cm aprute pe hepatita cronica/ciroza cunoscuta printr-o
investigaie imagistica (CT multi-detector si RMN cu substan de contrast hepato-
specifica/contrast dinamic ) de CHC sau prin
c) Examen histopatologic (HP). Puncia biopsie hepatic cu examen HP este necesar
la pacienii fr ciroz hepatic i la pacienii cu hepatit/ciroz hepatic cunoscut
la care examinrile imagistice sunt neconcludente pentru CHC
- Vrsta > 18 ani.
- Indice de performan ECOG 0-2.
- Probe biologice care s permit administrarea tratamentului n condiii de siguran:
a) Hb > 9g/dl, Le > 3.000/mm3, N > 1.000/mm3, Tr > 60.000/mm3
b) Probe hepatice: bilirubina total < 2,5 ori limita superioar a normalului (LSN),
transaminaze (AST/SGOT, ALT/SGPT) i fosfataza alcalin < 5 ori LSN
c) Probe renale: clearance al creatininei > 45 ml/min (sau echivalent de creatinin
seric < 2LSN).

* Atenionari: Datele de siguran pentru pacienii Clas Child - Pugh Class B sunt limitate.

- Se va utiliza cu precauie extrem la pacienii cu niveluri crescute de bilirubin.


- Pacienii pediatrici: nu au fost studiate sigurana i eficacitatea terapiei cu
sorafenib la copii i adolesceni (cu vrsta sub 18 ani).
- Pacienii vrstnici: nu este necesar ajustarea dozei la pacienii vrstnici (peste 65
de ani)
- Insuficien renal: nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu insuficien
renal uoar pn la moderat. Nu exist date privind pacienii care necesit
dializ.
- Insuficien hepatic: nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu insuficien
hepatic uoar pn la moderat (Child-Pugh A i B). Nu exist date privind
pacienii cu insuficien hepatic sever (Child-Pugh C).
Ajustri ale dozei: n vederea controlului reaciilor adverse ce pot apare n cursul
tratamentului se poate impune ntreruperea sau reducerea dozei la dou comprimate de 200 mg
o dat pe zi.
II. Criterii de excludere din tratament
- Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni
- Status de performan ECOG 3
- Insuficien hepatic sever (Clasa Child-Pugh C)
- Istoric de boala cardiaca
a) Insuficienta cardiaca > clasa II NYHA
b) Boala ischemica acuta (Infarct miocardic in ultimele 6 luni, aritmii cardiace care
necesita alte antiaritmice dect betablocante/digoxin, boal coronarian instabil)
- Hipertensiune arteriala necontrolata
- Sarcin/alptare

III. Criterii de continuare a tratamentului:


- Rspuns complet, parial sau boal stabil
- Beneficiu clinic

IV. Criterii de ntrerupere temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant:


- Reacii adverse inacceptabile i necontrolabile chiar i dup reducerea dozelor sau dup
terapia simptomatic specific a reaciilor adverse aprute n timpul tratamentului:
controlul toxicitii cutanate poate include tratamentul topic pentru ameliorarea
simptomatic, ntreruperea i/sau modificarea temporar a dozei de sorafenib sau, n
cazurile severe sau persistente, ncetarea tratamentului cu sorafenib.
n cazurile de hipertensiune arterial sever sau persistent sau de criz hipertensiv
chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluat necesitatea opririi
tratamentului cu sorafenib.
dac un eveniment hemoragic necesit intervenie medical, se recomand a se lua
n considerare oprirea permanent a tratamentului cu sorafenib.
la pacienii care dezvolt ischemie cardiac i/sau infarct miocardic se va lua
nconsiderare ntreruperea sau ncetarea tratamentului cu sorafenib.
apariia perforaiei gastro-intestinale impune oprirea terapiei cu sorafenib.
ca msur de precauie, la pacienii care sufer intervenii chirurgicale majore se
recomand ntreruperea tratamentului cu sorafenib. Experiena clinic privind
intervalul de timp pn la reiniierea tratamentului dup o intervenie chirurgical
major este limitat. De aceea, decizia de reluare a tratamentului cu sorafenib dup
o intervenie chirurgical major se va baza pe aprecierea clinic a procesului de
cicatrizare.
- Boala progresiv documentat clinic i imagistic
- Absena beneficiului clinic
- Decizia pacientului sau pacientul nu s-a prezentat la control
- Decizia medicului oncolog curant
- Deces

V. Tratament
Doza recomandat i mod de administrare: Doza recomandat pentru aduli este de 800
mg zilnic (cte dou comprimate de 200 mg de dou ori pe zi).

Perioada de tratament: Tratamentul va continua att timp ct se observ un beneficiu clinic sau
pn la apariia unei toxiciti inacceptabile.
VI. Monitorizarea tratamentului
Evaluare clinic, imagistic (ecografie, CT), biochimic, sau n funcie de simptomatologie.

Se recomand monitorizarea periodic a electrocardiogramei i a electroliilor (magneziu,


potasiu, calciu) n timpul tratamentului cu sorafenibum la pacieni cunoscui cu sau care pot
dezvolta prelungirea intervalului QTc, precum pacienii cu sindrom de interval QT prelungit
congenital, pacienii tratai cu doze cumulative mari de antraciline, pacienii tratai cu anumite
medicamente antiaritmice sau alte produse medicamentoase care conduc la prelungirea
intervalului QT, precum i la pacienii cu tulburri electrolitice cum ar fi hipokaliemie,
hipocalcemie sau hipomagneziemie.

Se recomand supravegherea constant a tensiunii arteriale n timpul tratamentului cu


sorafenibum (i tratarea ei dac este necesar).

La pacienii la care se administreaz concomitant cu sorafenib, warfarin sau fenprocumon se


vor monitoriza n mod constant modificrile timpului de protrombin, ale INR-ului sau episoadele
hemoragice clinice.

VII. Prescriptori
Iniierea se face de ctre medicii din specialitatea oncologie medical.

Continuarea tratamentului se face de ctre medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale
de ctre medicii de familie desemnai.

B. Definiia afeciunii: carcinomul renal

I. Criterii de includere in tratament


1. Tratamentul cu sorafenib este indicat n carcinomul renal metastatic sau local avansat
chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil pentru urmtoarele categorii de
pacieni:
- Netratai anterior sistemic sau ) indicatiile taiate nu sunt aprobate in RCP
- Tratai anterior cu inhibitori de tirozinkinaza sau inhibitori de m-TOR sau anti-VEGF
si care au progresat sub aceste terapii sau,
- Tratai anterior cu inhibitori de tirozinkinaza si inhibitori de m-TOR care au progresat
sub aceste terapii sau,
- Tratai anterior cu interferon-alfa sau interleukina-2 sau care nu se califica pentru
aceste terapii
2. Vrsta > 18 ani
3. Indice de performan ECOG 0-2
4. Probe biologice care s permit administrarea tratamentului n condiii de siguran:
- Hb > 9g/dl, Le > 3.000/mm3, N > 1.000/mm3, Tr > 60.000/mm3

- Probe hepatice: bilirubina total < 2,5 ori limita superioar a normalului (LSN), transaminaze
(AST/SGOT, ALT/SGPT) i fosfataza alcalin < 5 ori LSN
- Probe renale: clearance al creatininei > 45 ml/min (sau echivalent de creatinin seric < 2 ori
LSN

II. Criterii de excludere din tratament


- Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni
- Status de performan ECOG 3
- Insuficien hepatic sever (Clasa Child-Pugh C)
- Istoric de boala cardiac:
c) Insuficienta cardiaca > clasa II NYHA
d) Boala ischemic acut (Infarct miocardic in ultimele 6 luni, aritmii cardiace care
necesita alte antiaritmice decat betablocante/digoxin, boal coronarian instabil)
- Hipertensiune arteriala necontrolata
- Sarcin/alaptare

III. Criterii de continuare a tratamentului:


- Rspuns complet, parial sau boal stabil
- Beneficiu clinic

IV. Criterii de ntrerupere a tratamentului:


- Reacii adverse inacceptabile i necontrolabile chiar i dup reducerea dozelor sau dup
terapia simptomatic specific a reaciilor adverse aprute n timpul tratamentului
temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant
controlul toxicitii cutanate poate include tratamentul topic pentru ameliorarea
simptomatic, ntreruperea i/sau modificarea temporar a dozei de sorafenib sau, n
cazurile severe sau persistente, ncetarea tratamentului cu sorafenib.
n cazurile de hipertensiune arterial sever sau persistent sau de criz hipertensiv
chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluat necesitatea opririi
tratamentului cu sorafenib.
dac un eveniment hemoragic necesit intervenie medical, se recomand a se lua
n considerare oprirea permanent a tratamentului cu sorafenib.
la pacienii care dezvolt ischemie cardiac i/sau infarct miocardic se va lua
nconsiderare ntreruperea sau ncetarea tratamentului cu sorafenib.
apariia perforaiei gastro-intestinale impune oprirea terapiei cu sorafenib.
ca msur de precauie, la pacienii care sufer intervenii chirurgicale majore se
recomand ntreruperea tratamentului cu sorafenib. Experiena clinic privind
intervalul de timp pn la reiniierea tratamentului dup o intervenie chirurgical
major este limitat. De aceea, decizia de reluare a tratamentului cu sorafenib dup
o intervenie chirurgical major se va baza pe aprecierea clinic a procesului de
cicatrizare.
- Boala progresiv documentat clinic i imagistic
- Absena beneficiului clinic
- Decizia pacientului sau pacientul nu s-a prezentat la control
- Decizia medicului oncolog curant
- Deces.
V. Tratament
Doza recomandat i mod de administrare: Doza recomandat pentru aduli este de 800
mg zilnic (cte dou comprimate de 200 mg de dou ori pe zi).

Perioada de tratament: Conform RCP, tratamentul va continua att timp ct se observ un


beneficiu clinic sau pn la apariia unei toxiciti inacceptabile.

Pacienii vrstnici: Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii vrstnici (peste 65 de ani).

Insuficien renal: Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu insuficien renal


uoar pn la moderat. Nu exist date privind pacienii care necesit dializ.

Ajustri ale dozei: n vederea controlului reaciilor adverse ce pot aprea n cursul tratamentului
se poate impune ntreruperea sau reducerea dozei la dou comprimate de 200 mg o dat pe zi.

VI. Monitorizare
Evaluare clinic, imagistic (ecografie, CT), biochimic, sau n funcie de simptomatologie.

Se recomand monitorizarea periodic a electrocardiogramei i a electroliilor (magneziu,


potasiu, calciu) n timpul tratamentului cu sorafenibum la pacieni cunoscui cu sau care pot
dezvolta prelungirea intervalului QTc, precum pacienii cu sindrom de interval QT prelungit
congenital, pacienii tratai cu doze cumulative mari de antraciline, pacienii tratai cu anumite
medicamente antiaritmice sau alte produse medicamentoase care conduc la prelungirea
intervalului QT, precum i la pacienii cu tulburri electrolitice cum ar fi hipokaliemie,
hipocalcemie sau hipomagneziemie.

Se recomand supravegherea constant a tensiunii arteriale n timpul tratamentului cu


sorafenibum (i tratarea ei dac este necesar).

La pacienii la care se administreaz concomitant cu sorafenib, warfarin sau fenprocumon se


vor monitoriza n mod constant modificrile timpului de protrombin, ale INR-ului sau episoadele
hemoragice clinice.

VII. Prescriptori
Iniierea se face de ctre medicii din specialitatea oncologie medical.

Continuarea tratamentului se face de ctre medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale
de ctre medicii de familie desemnai.

C. Definiia afeciunii: carcinomul tiroidian

I. Indicaii:
Tratamentul pacienilor cu carcinom tiroidian difereniat (papilar/folicular/cu celule Hrthle)
progresiv, local avansat sau metastatic, refractar la tratamentul cu iod radioactiv
II. Criterii de includere:
a) Vrst > 18 ani
b) ECOG 0-2
c) Leziuni msurabile conform RECIST
d) TSH < 0,5 mU/L
e) Valori normale ale TA (<150/90 mmHg)
f) FE vs normal.

III. Criterii de excludere:


a) Alte subtipuri de cancere tiroidiene (anaplastic, medular, limfom, sarcom)
b) Infarct miocardic acut, AVC, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian n
ultimele 6 luni
c) Tratamente anterioare chimioterapice sau cu thalidomid
d) Tratamente anterioare cu inhibitori angiogenici, sau ageni anti-VEGF, inhibitori de tirozin-
kinaz
e) HVB, HVC, HIV
f) Sarcin

IV. Criterii de modificare a dozei/ntrerupere temporar/definitiv la latitudinea medicului


curant:
a) Toxicitatea cutanat
b) HTA - n cazurile de HTA sever sau persistent sau de criz hipertensiv chiar sub
instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluat necesitatea opririi tratamentului cu
sorafenib
c) Hemoragie - dac un eveniment hemoragic necesit intervenie medical, se recomand a
se lua n considerare oprirea permanent a tratamentului cu sorafenib
d) ICC - la pacienii care dezvolt ischemie cardiac i/sau infarct miocardic se va lua
nconsiderare ntreruperea sau ncetarea tratamentului cu sorafenib
e) Apariia perforaiei gastro-intestinale impune oprirea terapiei cu sorafenib.
f) Ca msur de precauie, la pacienii care sufer intervenii chirurgicale majore se
recomand ntreruperea tratamentului cu sorafenib. Experiena clinic privind intervalul de
timp pn la reiniierea tratamentului dup o intervenie chirurgical major este limitat.
De aceea, decizia de reluare a tratamentului cu sorafenib dup o intervenie chirurgical
major se va baza pe aprecierea clinic a procesului de cicatrizare.

V. Durata tratamentului: pn la progresia bolii sau apariia toxicitilor ce depesc beneficiul


terapeutic;

VI. Forma de administrare:


Doza: 400 mg x 2/zi p.o.

Se recomand ca sorafenib s se administreze fr alimente sau cu o mas cu coninut sczut


sau mediu de grsimi. Dac pacientul intenioneaz s aib o mas bogat n grsimi,
comprimatele de sorafenib trebuie administrate cu cel puin 1 or nainte sau 2 ore dup mas.
Comprimatele trebuie nghiite cu un pahar de ap.
Conform RCP, n cazul n care este necesar scderea dozei n timpul tratamentului
carcinomului tiroidian difereniat, doza de sorafenib va fi sczut la 600 mg sorafenib zilnic n
doze divizate (dou comprimate de 200 mg i un comprimat de 200 mg la interval de
dousprezece ore).

Dac este necesar scderea suplimentar a dozei, doza de sorafenib poate fi sczut la 400
mg zilnic (dou comprimate de 200 mg la interval de dousprezece ore) i n cazul n care este
necesar scderea ulterioar a dozei la un comprimat de 200 mg o dat pe zi.

Dup ameliorarea reaciilor adverse non-hematologice, doza de sorafenib poate fi crescut.

VII. Monitorizare: se va monitoriza imagistic, precum i toxicitatea hepatic (AST, ALT,


bilirubin), TA i EKG (interval QTc)
Se recomand monitorizarea periodic a electrocardiogramei i a electroliilor (magneziu,
potasiu, calciu) n timpul tratamentului cu sorafenibum la pacieni cunoscui cu sau care pot
dezvolta prelungirea intervalului QTc, precum pacienii cu sindrom de interval QT prelungit
congenital, pacienii tratai cu doze cumulative mari de antraciline, pacienii tratai cu anumite
medicamente antiaritmice sau alte produse medicamentoase care conduc la prelungirea
intervalului QT, precum i la pacienii cu tulburri electrolitice cum ar fi hipokaliemie,
hipocalcemie sau hipomagneziemie.

Se recomand supravegherea constant a tensiunii arteriale n timpul tratamentului cu


sorafenibum (i tratarea ei dac este necesar).

La pacienii la care se administreaz concomitant cu sorafenib, warfarin sau fenprocumon se


vor monitoriza n mod constant modificrile timpului de protrombin, ale INR-ului sau episoadele
hemoragice clinice.

VIII. Prescriptori:
Iniierea se face de ctre medicii din specialitatea oncologie medical.
Continuarea tratamentului se face de ctre medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale
de ctre medicii de familie desemnai.
DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC N ARTRITA IDIOPATIC JUVENIL PRIVIND
UTILIZAREA AGENILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**, ETANERCEPTUM**,
ABATACEPTUM**, TOCILIZUMABUM**, GOLIMUMABUM**

Artrita idiopatic juvenil (AIJ; alte denumiri: artrita cronic juvenil, artrita
reumatoid juvenil) reprezint un grup heterogen de afeciuni caracterizate prin durere,
tumefiere i limitarea mobilitii articulaiilor, persistente n timp. n formele sale severe,
AIJ determin ntrzierea creterii, deformri articulare, complicaii oculare i dizabilitate
permanent. O proporie nsemnat a copiilor cu AIJ dezvolt distrugeri articulare care
necesit endoprotezare precoce. Prevalena AIJ este de 0,1 la 1000 copii.
Obiectivele terapiei: controlul inflamaiei, reducerea distrugerilor articulare,
prevenirea handicapului funcional i ameliorarea calitii vieii.

I. Criterii de includere a pacienilor cu artrit idiopatic juvenil n


tratamentul cu blocani de TNF (etanercept, adalimumab, golimumab), abatacept,
tocilizumab:
- este necesar ndeplinirea cumulativ a urmtoarelor criterii (1-5):
1. Vrsta i greutate:
1.1. pacieni cu vrst ntre 2-18 ani pentru etanercept, adalimumab i tocilizumab;
1.2. pacieni cu vrst ntre 6-18 ani pentru abatacept;
1.3. pacieni cu greutate de cel puin 40 kg pentru golimumab.
2. Prezenta uneia dintre formele active de boal
Se definete ca artrit activ:
- tumefierea sau, dac tumefierea nu este prezent, limitarea micrii nsoit de
durere pasiv (sensibilitate la palpare) i/sau activ (durere la mobilizare).
Urmtoarele forme de AIJ pot beneficia de terapie biologic:
2.1. AIJ cu cel puin 3 articulaii cu mobilitate diminuat i durere la
micare, sensibilitate la presiune sau ambele, iar n cazul asocierii cu uveit
indiferent de numrul de articulaii, dac boala nu a fost controlat cu remisive
sintetice convenionale.
2.2. AIJ poliarticular (inclusiv forma oligoarticular extins) care afecteaz 5
sau mai multe articulaii.
2.3. Artrita asociat cu entezita: prezena artritei i a entezitei respectiv artrita
sau entezita nsoite de cel puin dou dintre urmtoarele:
- artrita la biat cu vrsta peste 6 ani;
- sensibilitate a articulaiilor sacroiliace i/sau dureri lombo-sacrale de tip
inflamator i imagistic sugestiv (IRM)
- antigenul HLA-B27 prezent
- uveita anterioar acut (simptomatic)
- antecedente heredo-colaterale (spondilit anchilozant, artrit cu entezit,
sacroiliit, boala inflamatoare intestinal, sindrom Reiter, uveita anterioar acut) la o
rud de gradul nti.
La pacienii din categoria 2.3. se vor exclude AIJ sistemic sau artrita psoriazic.
2.4. Artrita psoriazic: artrit i psoriazis sau artrit i cel puin dou dintre
urmtoarele: dactilit, unghii nepate, onicoliz, psoriazis la o rud de gradul nti.
2.5. AIJ sistemic definita prin: artrit la una sau mai multe articulaii nsoit sau
precedat de febr timp de minimum 2 sptmni i nsoit de una sau mai multe dintre
urmtoarele manifestri sistemice:
- erupie eritematoas fugace;
- adenomegalii multiple;
- hepatomegalie i/sau splenomegalie;
- serozit (pericardit, pleurit i/sau peritonit).
n categoria 2.5. se vor include i cazurile cu febr i cel puin 2 manifestri
sistemice persistente i care (dei au prezentat artrit n istoricul bolii) nu prezint artrit
activ la momentul ultimei evaluri.
3. Pacientul se afla intr-una dintre urmtoarele situatii:
3.1 Prezena manifestrilor de mai sus (punctul 2) n ciuda tratamentului cu:
- metotrexat n doz de 0,6 mg/kg/sptmn sau 10-15 mg/mp/sptmn fr
a depi doza de 20 mg/sptmn (doza adultului) timp de minim 3 luni sau
- sulfasalazin n doz de 50 mg/kg/zi timp de minim 3 luni sau
3.2. Pacientul a prezentat reacii adverse inacceptabile la metotrexat sau
sulfasalazin.
3.3. Boala nu a putut fi controlat dect prin corticoterapie general cu doze de
felul celor care expun copilul la reacii adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore
echivalent prednison).
4. Pentru formele sistemice i poliarticulare, reactani de faz acut: VSH >
20 mm/h sau PCR 3 x valoarea normal (determinate cantitativ; nu se admit
determinri calitative sau semicantitative)
5. Absena contraindicaiilor recunoscute ale terapiilor biologice:
- infecii active concomitente;
- malignitate prezent sau n antecedente, cu excepia cazurilor n care
tratamentul biologic este avizat de medicul oncolog;
- primele 4 sptmni dup vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate
(contraindicaie temporar);
- confirmarea absentei infeciei TB i cu virusurile hepatitice B i C.
Screeningul necesar nainte de orice iniiere a terapiei biologice cuprinde:
a. Tuberculoza
naintea iniierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu AIJ de a dezvolta o
reactivare a unei tuberculoze latente, n condiiile riscului epidemiologic mare al acestei
populaii. Evaluarea riscului de tuberculoz va cuprinde: anamnez, examen clinic,
radiografie pulmonar (dup caz) i teste de tip IGRA (interferon-gamma release
assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculin (TCT). Pentru pacienii
testai pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) 5 mm se indic consult pneumologic
n vederea chimioprofilaxiei (efectuat sub supravegherea medicului pneumolog; terapia
biologic se poate iniia dup minimum o lun de tratament profilactic, numai cu avizul
expres al medicului pneumolog). Numai la pacienii care au avut teste iniiale negative,
se recomand repetarea periodic a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei
(inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), n caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la
reevaluare se va folosi acelai test care a fost folosit iniial).
Pentru detalii legate de definirea pacienilor cu risc crescut i a conduitei de
urmat, precum i a situaiilor particulare ntlnite n practic, medicul curant va utiliza
recomandrile in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de
Societatea Romna de Reumatologie.
b. Hepatitele virale
innd cont de riscul crescut al reactivrii infeciilor cu virusuri hepatitice B i C,
care pot mbrca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca naintea
iniierii terapiei cu un agent biologic s se efectueze screeningul infeciilor cronice cu
virusurile hepatitice B si C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitai
alturi de transaminaze nainte de iniierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul
hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul
hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
Decizia de iniiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul
explicit al medicului specialist n boli infecioase sau gastroenterologie, care va efectua o
evaluare complet (hepatic i virusologic) a pacientului i va recomanda msurile
profilactice care se impun, stabilind momentul cnd terapia biologic a AIJ poate fi
iniiat, precum i schema de monitorizare a siguranei hepatice. Se recomand
repetarea periodic a screening-ului pentru infeciile cronice cu virusuri hepatitice B si C,
n caz de necesitate, dar nu mai rar de 1 an.
Pentru detalii legate de managementul infeciei cu virusuri hepatitice la pacienii
cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandrile in extenso din Ghidul de
tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Romn de Reumatologie si
protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sntii i Casa
Naional de Asigurri de Sntate.

II. Schema terapeutic cu ageni biologici


De regul, orice terapie biologic se recomand a fi administrat asociat cu un
remisiv sintetic convenional (metotrexat sau sulfasalazin). n cazul n care din motive
obiective, documentate corespunztor, nu este posibil utilizarea concomitent a
niciunui remisiv sintetic convenional, urmtoarele terapii biologice pot fi folosite, n
situaii speciale ce trebuie documentate, n monoterapie: abatacept, adalimumab,
etanercept, tocilizumab.
Alegerea terapiei biologice se va face innd seama de forma de boal,
particularitile pacientului i criteriile de excludere i contraindicaiile fiecrui produs n
parte.
a) Tratamentul cu adalimumab n asociere cu metotrexat este indicat:
- n tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma poliarticular, la pacieni cu
vrsta de 2 ani i peste, atunci cnd rspunsul la unul sau mai multe medicamente
antireumatice modificatoare de boal (DMARDs) a fost inadecvat. Doza de adalimumab
recomandat pentru pacienii cu vrsta ntre 2-12 ani este de 24 mg/m2 suprafa
corporal astfel: pentru pacienii cu vrsta ntre 2-4 ani pn la maximum 20 mg
adalimumab i pentru pacienii cu vrsta ntre 4-12 ani pn la maximum 40 mg
adalimumab administrate injectabil subcutanat la dou sptmni. La pacienii cu vrsta
de 13 ani i peste se administreaz o doz de 40 mg la dou sptmni fr s se in
cont de suprafaa corporal.
- n tratamentul artritei asociate entezitei la pacieni cu vrsta de 6 ani i peste,
care nu au avut un rspuns adecvat la tratamentul convenional (DMARDs) timp de
minim 3 luni sau care au contraindicaie major la acest tratament. Doza de adalimumab
recomandat este de 24 mg/mp suprafa corporal pn la o doz de maximum 40 mg
administrat o dat la dou sptmni prin injecie subcutanat.
n formele de artrita asociata entezitei si cu prezenta sacroiliitei active evideniat
IRM, la pacienii nonresponderi la DMARD convenional sintetic timp de 3 luni (MTX sau
SSZ), adalimumab se poate administra n monoterapie.
b) Tratamentul cu etanercept n asociere cu metotrexat se ncepe la:
- pacienii diagnosticai cu AIJ poliarticulara cu factor reumatoid pozitiv sau
negativ i oligoartrite extinse la copii i adolesceni cu vrste peste 2 ani care au
prezentat un rspuns necorespunztor la tratamentul cu DMARDs convenional sintetic
timp de minim 3 luni;
- tratamentul artritei psoriazice la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care
au prezentat un rspuns necorespunztor la tratamentul cu DMARD convenional
sintetic
- tratamentul artritei asociate entezitei la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12
ani care au prezentat un rspuns necorespunztor la tratamentul cu DMARD
convenional sintetic.
Utilizarea etanercept la copiii cu vrste mai mici de 2 ani nu a fost studiat.
Doza de etanercept recomandat este de 0,4 mg/kg (pn la un maximum de 25
mg per doz), administrat de dou ori pe sptmn sub form de injecie
subcutanat, cu un interval de 3-4 zile ntre doze, sau 0,8 mg/kg (pn la un maximum
de 50 mg pe doz) administrat o dat pe sptmn. ntreruperea tratamentului trebuie
luat n considerare la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 4 luni.
Etanercept se poate administra n regim de monoterapie in formele de artrit
asociat cu entezit cu prezena sacroiliitei evideniat IRM.
c) Tratamentul cu abatacept n asociere cu metotrexat este indicat la pacienii
cu AIJ poliarticular cu FR pozitiv sau FR negativ care nu au rspuns la cel puin
un blocant TNF. Doza, la pacienii cu greutate corporal mai mic de 75 kg, este de 10
mg/kg, calculat pe baza greutii corporale a pacientului la fiecare administrare. La
copiii i adolescenii cu greutate corporal de 75 kg sau mai mare, abatacept se va
administra respectnd schema terapeutic cu dozele recomandate pentru aduli, fr a
se depi o doz maxim de 1000 mg. Abatacept se va administra sub form de
perfuzie intravenoas cu durata de 30 minute. Dup administrarea iniial, abatacept
trebuie administrat la 2 i la 4 sptmni dup prima perfuzie i la interval de 4
sptmni dup aceea.
d) Tratamentul cu tocilizumab este indicat n asociere cu metotrexat la pacienii
cu artrit idiopatic juvenil forma sistemic care au avut un rspuns inadecvat la
tratamentele anterioare cu AINS i corticosteroizi sistemici, precum i n asociere cu
metotrexat, la pacienii cu vrsta de peste 2 ani cu artrit idiopatic juvenil
poliarticular (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligo-articular extins care
au avut un rspuns inadecvat la tratamentul anterior cu metotrexat.
Pentru pacienii cu artrit idiopatic juvenil forma sistemic cu greutate mai
mare sau egal cu 30 kg, doza de tocilizumab este de 8 mg/kgc administrat n pev o
dat la 2 sptmni, iar pentru pacienii cu greutate mai mic de 30 kg, doza este 12
mg/kgc administrat n pev o dat la 2 sptmni. Doza se calculeaz la fiecare
administrare i se ajusteaz n funcie de greutatea corporal.
Pentru pacienii cu artrit idiopatic juvenil forma poliarticular cu greutate mai
mare sau egal cu 30 kg, doza de tocilizumab este de 8 mg/kgc administrat n pev o
dat la 4 sptmni, iar pentru pacienii cu greutate mai mic de 30 kg, doza este 10
mg/kgc administrat n pev o dat la 4 sptmni. Doza se calculeaz la fiecare
administrare i se ajusteaz n funcie de greutatea corporal.
e) Tratamentul cu golimumab se indic n asociere cu metotrexat la pacienii cu
form poli-articular de AIJ care au prezentat rspuns inadecvat la tratamentul anterior
cu MTX. Golimumab 50 mg se administreaz sub form de injecie subcutanat o dat
pe lun, la aceeai dat n fiecare lun, pentru copii cu o greutate corporal de cel puin
40 kg.

III. Evaluarea rspunsului la tratamentul cu ageni biologici


Pe baza evoluiei scorurilor din sistemul ACR: numr total de articulaii afectate,
scara vizual analog/pacient (SVAp), scara vizual analog/medic (SVAm), VSH i
CRP cantitativ.
1. Definirea ameliorrii:
a) 30% reducere a scorului n cel puin 3 din cele 5 criterii i (eventual);
b) 30% cretere a scorului n nu mai mult dect unul dintre cele 5 criterii.
2. Definirea agravrii (puseului):
a) 30% cretere a scorului n cel puin 3 din cele 5 criterii i (eventual);
b) 30% reducere a scorului n nu mai mult dect unul dintre cele 5 criterii sau
c) cel puin 2 articulaii rmase active.
La pacienii nonresponderi la unul dintre agenii biologici sau care au dezvoltat o
reacie advers care s impun oprirea tratamentului, motivat cu documente medicale,
medicul curant este singurul care poate propune schimbarea tratamentului cu un alt
agent biologic in conformitate cu recomandrile capitolului II al prezentului protocol.
innd cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite
ale tratamentului biologic, se recomand ca la pacienii aflai n remisiune persistent la
dou evaluri succesive (la minimum 6 luni interval ntre evaluri), sa se ia in
considerare, de comun acord cu prinii sau tutorele legal, reducerea treptata a
administrrii tratamentului biologic, n condiiile meninerii neschimbate a terapiei
remisive sintetice convenionale asociate. Aceast reducere a expunerii la terapie
biologic se face treptat, monitoriznd evoluia pacientului, cu posibilitatea revenirii n
orice moment la schema iniial n cazul unui puseu evolutiv de boal, dup discutarea
propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul/printele/tutorele legal i
semnarea unui consimmnt informat.

IV. Criterii de excludere din tratamentul cu ageni biologici a pacienilor:


Criterii de excludere a pacienilor din tratamentul cu terapii biologice sau
contraindicaii pentru acestea:
1. criterii valabile pentru toate medicamentele biologice:
1.1. pacieni cu infecii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stri
septice, abcese, tuberculoz activ, infecii oportuniste sau orice alte infecii considerate
semnificative n opinia medicului curant;
1.2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienii cu infecii active cu VHB i
utilizat cu pruden la cei cu infecie cronic VHC, cu monitorizare atent. n ambele
situaii de infecie viral B sau C decizia de iniiere/continuare a terapiei impune avizul
medicului infecionist sau gastroenterolog;
1.3. antecedente de hipersensibilitate la substanele active, la proteine murine
sau la oricare dintre excipienii produsului folosit;
1.4. sarcina/alptarea; la pacienii de vrst fertil eventualitatea unei sarcini va fi
atent discutat anterior concepiei mpreun cu medicul curant i medicul de obstetric-
ginecologie;
1.5. pacieni cu stri de imunodeficien sever;
1.6. administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii;
1.7. afeciuni maligne prezente sau afeciuni maligne n antecedente, fr avizul
oncologic;
1.8. orice contraindicaii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP
fiecrui produs;
1.9. lipsa/retragerea consimmntului pacientului fa de tratament;
1.10. pierderea calitii de asigurat;
1.11. n cazul non-aderenei majore la tratament, medicul curant va evalua
cauzele acesteia si oportunitatea continurii terapiei biologice, avnd n vedere
ndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.
2. criterii particulare:
2.1. pentru agenii anti-TNF: pacieni cu insuficien cardiac congestiv sever
(NYHA clasa III/IV);
2.2. pentru agenii anti-TNF: pacieni cu lupus sau sindroame lupus like

V. Precauii
1. Vaccinri.
1.1. Nu se vor administra vaccinuri vii atenuate n timpul tratamentului biologic
sau n primele 3 luni de la ntreruperea sa.
1.2. naintea iniierii tratamentului biologic, bolnavii vor fi complet vaccinai n
prealabil, n acord cu schemele de vaccinare din programele naionale. In plus se vor
efectua vaccinrile antipneumococic, anti-hepatita A si anti-varicela. Vaccinurile vii
atenuate (antivaricelic, respectiv antirujeolic) se vor administra cu minim 4 sptmni
anterior iniierii terapiei biologice.
1.3. naintea iniierii tratamentului biologic, printele sau tutorele legal al
pacientului pediatric va face dovada (cu un document eliberat de medicul de familie) a
vaccinrii complete conform schemei de vaccinri obligatorii, precum si dovada
vaccinrilor antipneumococic, antivaricel i antihepatit A sau dovada ca pacientul
pediatric a prezentat aceste boli. La cazurile cu boala activa la care medicul curant
considera ca terapia biologica nu poate fi temporizata timp de 6 luni, pentru vaccinul
anti-hepatita A se poate accepta 1 doza unica de vaccin anterior iniierii acestei terapii.
Pentru varicela si hepatita A dovada vaccinrii poate fi nlocuit de dovada serologic a
imunizrii (anticorpi anti-varicela de tip IgG , respectiv anticorpi anti-HAV de tip IgG).
1.4. n concordan cu recomandrile EULAR, se consider avnd doze mari
urmtoarele medicamente cortizonice i imunosupresoare urmtoarele:
- pulse-terapie cu metil-prednisolon
- corticoterapia in doze > 2 mg/kg/zi sau > 20 mg/zi mai mult de 14 zile
- MTX > 15 mg/mp/sapt (0,6 mg/kg/sapt)
- sulfasalazina > 40 mg/kg/zi (peste 2 g/zi)
- ciclosporina > 2,5 mg/kg/zi
- azatioprina > 1-3 mg/kg/zi
- ciclofosfamida > 0,5 -2 mg/kg/zi
n cazul n care, la momentul solicitrii terapiei biologice, pacienii se afl deja n
tratament cu doze mari de medicamente antireumatice modificatoare de boal
(DMARDs) i doze mari de glucocorticoizi i nu au efectuat vaccinarea complet pentru
rujeol i/sau varicel, medicul curant are la dispoziie scderea dozelor de
imunosupresoare sub cele menionate anterior timp de minim 2-3 sptmni i
efectuarea vaccinrilor restante dup acest interval.
1.5. n situaia n care schema de vaccinare obligatorie este incomplet i/sau nu
se poate face dovada vaccinrilor antipneumococic, antivaricel i antihepatit A,
medicul curant are obligaia de a aduce la cunotina printelui sau tutorelui legal al
pacientul pediatric riscurile legate de terapia biologic la un pacient cu schem
incomplet de vaccinare. Printele sau tutorele legal i va asuma n scris aceste riscuri.
2. Nu se vor administra concomitent dou medicamente biologice.

VI. Medici curani si medici prescriptori


Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific n
conformitate cu HG nr. 720/2008, completeaz dosarul pacientului care conine date
despre:
- diagnosticul cert de artrit idiopatic juvenil dup criteriile ACR confirmat ntr-
un centru universitar;
- istoricul bolii (debut, evoluie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze,
evoluie sub tratament, data iniierii i data opririi tratamentului);
- starea clinic (numr de articulaii dureroase/tumefiate, redoare matinal,
deficite funcionale)
Scala analog vizual (VAS) pentru evaluarea global a activitii bolii de ctre
pacient este completat direct de pacient pe fi, aceasta fiind semnat i datat de
ctre printe sau tutorele legal.
- nivelul reactanilor de faz acut a inflamaiei (VSH, CRP cantitativ)
- rezultatele testrii QuantiFERON TB Gold Test (teste imunologice de tip IGRA
interferon gamma release assay) sau a testrii cutanate la tuberculin (TCT).
- rezultatele markerilor serologici pentru infeciile cu virusuri hepatitice B si C
- recomandarea tratamentului cu ageni biologici (justificare pentru iniiere,
continuare sau switch);
- avizul medicului pneumolog n cazul n care determinarea QuantiFERON TB
sau a TCT este pozitiv.
- avizul medicului specialist n boli infecioase sau gastroenterologie in cazul in
care este pozitiv cel puin un marker a infeciei cu virusuri hepatitice.
Medicul curant are obligaia s discute cu printele sau tutorele legal al pacientul
pediatric starea evolutiv a bolii, prognosticul i riscurile de complicaii i necesitatea
administrrii corecte a tratamentului biologic, inclusiv asocierea tratamentului biologic cu
DMARDs. Medicul curant care ntocmete dosarul poart ntreaga rspundere pentru
corectitudinea informaiilor medicale incluse, documentele surs ale pacientului i a le
pune la dispoziia Comisiilor de control ale Caselor de Asigurri de Sntate. Medicul
va asigura permanent caracterul confidenial al informaiei despre pacient. Medicul
curant va solicita printelui sau tutorelui legal s semneze o declaraie de consimmnt
privind tratamentul aplicat i prelucrarea datelor sale medicale n scopuri tiinifice i
medicale.
Declaraia de consimmnt privind tratamentul aplicat va fi rennoit doar dac
se modific schema terapeutic, agentul biologic sau medicul curant. n restul situaiilor
declaraia de consimmnt se ntocmete o singur dat.
Pentru iniierea terapiei biologice sau pentru switch se impune certificarea
diagnosticului, a gradului de activitate al bolii i a necesitii instituirii/modificrii
tratamentului biologic de ctre un medic specialist pediatru cu atestat de studii
complementare n reumatologie pediatric dintr-un centru universitar (Bucureti,
Oradea, Iai, Cluj, Trgu Mure, Constana).
Prescripia poate fi efectuata de ctre medicul de specialitate pediatrie sau
reumatologie care are dreptul de a prescrie tratament specific n conformitate cu
Hotrrea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinznd denumirile
comune internaionale corespunztoare medicamentelor de care beneficiaz asiguraii
n tratamentul ambulatoriu, cu sau fr contribuie personal, pe baz de prescripie
medical, n sistemul de asigurri sociale de sntate.
DCI: GOSERELINUM

A. ONCOLOGIE

A. Definiia afeciunii:
Cancer de sn diagnosticat n stadiu precoce (Goserelin, implant, 3,6 mg)
Cancer de sn n stadiu avansat (Goserelin, implant, 3,6 mg)
Cancer de prostat (Goserelin, implant, 3,6 mg i Goserelin implant 10,8 mg)

B. Stadializarea afeciunii:
Cancer de sn n stadiu avansat (Stadiile III i IV) (Goserelin implant, 3,6 mg)
Cancer de sn diagnosticat n stadiu precoce (Stadiul I i II) (Goserelin,
implant, 3,6 mg)
Cancer de prostat care rspunde la tratamentul hormonal (Goserelin, implant,
3,6 mg)
Cancer de prostat (Goserelin implant 10,8 mg):
- Carcinomului de prostat metastazat;
- Carcinomului de prostat local avansat, ca o alternativ la orhiectomie
bilateral;
- Adjuvant al radioterapiei la pacienii cu carcinom de prostat localizat cu risc
crescut de progresie sau local avansat;
- Adjuvant nainte de radioterapie la pacienii cu carcinom de prostat localizat
cu risc crescut de progresie sau local avansat;
- Adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienii cu carcinom de prostat local
avansat cu risc crescut de progresie a bolii.

C. Criterii de includere (vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):

1. Cancerul de sn (Goserelin implant, 3,6 mg):


Vrst, sex: femei n premenopauz sau perimenopauz;
Parametrii clinico-paraclinici:
- cancerului de sn n stadiu avansat care rspunde la tratamentul hormonal.
- cancer de sn diagnosticat n stadiul precoce, cu receptori pentru estrogen, ca
alternativ la chimioterapie

2. Cancerul de prostat:

- Goserelin implant, 3,6 mg:


Vrst, sex: brbai
Parametrii clinico-paraclinici: cancer de prostat care rspunde la tratament
hormonal.

Goserelin implant, 10,8 mg:


Vrst, sex: brbai
Parametrii clinico-paraclinici:
- n tratamentul carcinomului de prostat metastazat;
- n tratamentul carcinomului de prostat local avansat, ca o alternativ la
orhiectomie bilateral;
- ca tratament adjuvant al radioterapiei la pacienii cu carcinom de prostat
localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;
- ca tratament adjuvant nainte de radioterapie la pacienii cu carcinom de
prostat localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;
- ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienii cu carcinom de
prostat local avansat cu risc crescut de progresie a bolii.

D. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament):

Doza:
3,6 mg goserelin (un implant Goserelinum), injectabil subcutanat, n peretele
abdominal anterior, la fiecare 28 zile sau 10,8 mg goserelin implant, injectabil
subcutanat, n peretele abdominal anterior, la fiecare 12 sptmni.

Perioada de tratament:
- Goserelin implant, 3,6 mg:
n cancerul de sn incipient: cel puin 2 ani sau 5 ani la pacientele cu risc crescut
i/sau HER2 pozitiv
- Goserelin implant 10,8 mg: n tratamentul adjuvant al radioterapiei n
tratamentul cancerului de prostat avansat, durata hormonoterapiei este de 3 ani.
Durata optim a tratamentului adjuvant nu a fost stabilit; ntr-un studiu clinic
comparativ s-a demonstrat c tratamentul adjuvant cu Goserelinum timp de 3 ani,
determin ameliorarea semnificativ a duratei de supravieuire comparativ cu
radioterapia izolat (Goserelin implant 10,8 mg).

E. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i


periodicitate)

Parametrii clinico-paraclinici:
Cancerul de sn:
examen fizic,
examene de laborator ale sngelui,
imagistica (Rx, echo sau CT - acolo unde este necesar, n funcie de evoluia
bolii)

Cancerul de prostat:
monitorizarea PSA;
creatinina, hemoglobina i monitorizarea funciei hepatice;
scintigrafie osoas, ultrasunete i radiografie pulmonar.

Periodicitate:
n cancerul de sn avansat: evaluarea rspunsului dup primele 3 luni de
tratament, apoi ori de cte ori este necesar, n funcie de evoluia bolii.
n cancerul de sn incipient: examen fizic la fiecare 3 - 6 luni n primii 3 ani, la
fiecare 6 - 12 luni pentru urmtorii 3 ani, apoi anual. Mamografie ipsilateral i
contralateral la fiecare 1 - 2 ani.
n cancerul de prostat fr metastaze la distan (M0), urmrirea pacienilor se
face la fiecare 6 luni.
n cancerul de prostat cu metastaze la distan (M1) urmrirea pacienilor se
face la fiecare 3 - 6 luni.

F. Criterii de excludere din tratament:

Reacii adverse: nu este cazul, dar criteriu de excludere poate fi oricare dintre
urmtoarele:
Contraindicaii pentru goserelin implant 3,6 mg:
Hipersensibilitate la goserelin, la ali analogi LHRH sau la oricare dintre
excipieni.
Sarcin
Utilizarea goserelin n timpul alptrii nu este recomandat
Goserelin nu este indicat la copii

Contraindicaii pentru goserelin implant 10,8 mg:


Hipersensibilitate la goserelin, la ali analogi LHRH (cum sunt: goserelin,
leuprorelin, triptorelin, buserelin) sau la oricare dintre excipieni.

G. Prescriptori: iniierea se face de ctre medicii din specialitatea oncologie


medical. Continuarea tratamentului se face de ctre medicul oncolog sau pe baza
scrisorii medicale de ctre medicii de familie desemnai
B. ENDOMETRIOZA

A. Definiia afeciunii:
Endometrioz

B. Stadializarea afeciunii:
Endometrioz stadiile I, II, III i IV

C. Criterii de includere (vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):


- vrst, sex: femei diagnosticate cu endometrioz
- parametrii clinico-paraclinici: prezena leziunilor endometriale diagnosticate
laparoscopic, (protocol operator) i/sau histopatologic

D. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament):


doza: 3,6 mg goserelin (un implant), injectabil subcutanat, n peretele abdominal anterior,
la fiecare 28 zile.

perioada de tratament: numai pe o perioad de 6 luni

Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i periodicitate)

parametrii clinico-paraclinici:
- clinic: amelioreaz simptomatologia, inclusiv durerea
- paraclinic: reduce dimensiunile i numrul leziunilor endometriale.
periodicitate: evaluarea rspunsului dup primele 3 luni de tratament, apoi ori
de cte ori este necesar, n funcie de evoluia bolii.
Dac medicul curant constat apariia unor reacii adverse majore la tratamentul
cu goserelinum sau lipsa de complian a pacienilor la terapie, va decide de
ntreruperea terapiei.

E. Criterii de excludere din tratament:


Contraindicaii:
Hipersensibilitate la goserelin, la ali analogi LHRH sau la oricare dintre
excipieni.
- Sarcin.
- Utilizarea implantului cu Goserelin n timpul alptrii nu este recomandat.
Co-morbiditi: Curele de tratament nu trebuie repetate datorit riscului
apariiei demineralizrii osoase. S-a dovedit c terapia de substituie hormonal,
adiional (un preparat estrogenic i un progestativ, zilnic), la pacientele care
primesc Goserelin pentru endometrioz, reduce demineralizarea osoas, precum i
simptomatologia vasomotorie.
Goserelin trebuie folosit cu precauie la femeile cu afeciuni metabolice osoase
Non-responder
Non-compliant

F. Reluare tratament (condiii) - Curele de tratament nu trebuie repetate


datorit riscului apariiei demineralizrii osoase.

G. Prescriptori: medici din specialitatea obstetric-ginecologie


DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC N ARTROPATIA PSORIAZIC PRIVIND
UTILIZAREA AGENILOR BIOLOGICI ADALIMUMABUM**, ETANERCEPTUM**
(ORIGINAL I BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**, INFLIXIMABUM** (ORIGINAL I
BIOSIMILAR)

I. Definiia afeciunii/Factori de prognostic nefavorabil


Artropatia psoriazic (AP) este o artropatie inflamatoare cu prevalena cuprins
ntre 0,1 i 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectai de psoriazis, avnd
o distribuie egal ntre sexe. AP este recunoscut a avea potenial eroziv i distructiv la
aproximativ 40-60% din pacieni, cu o evoluie progresiv nc din primul an de la
diagnostic. Asemntor cu artrita reumatoid, artropatia psoriazic poate produce
leziuni articulare cronice, deficit funcional i un exces de mortalitate, cu costuri medicale
i sociale semnificative.
Diagnosticul cert de AP este realizat cu ajutorul criteriilor CASPAR (Classification
criteria for Psoriatic Arthritis), conform cruia pacientul trebuie s aib boal
inflamatoare articular (articulaii, coloan vertebral sau enteze) i cel puin 3 puncte
din urmtoarele 5 categorii:
1. psoriazis (manifest, istoric personal, istoric familial);
2. dactilit;
3. reacii osoase juxta-articulare - periostit (evideniate radiografic la nivelul
minilor i picioarelor);
4. absena factorului reumatoid;
5. distrofie unghial.
Artrita definit periferic poate avea urmtoarele forme clinice:
- oligo-artrita asimetric;
- poliartrita simetric;
- artrita IFD;
- artrita mutilant.
Afectarea axial n AP cuprinde una din urmtoarele manifestri:
- sacroiliita;
- spondilita;
- entezita ahilian.
n aprecierea potenialului evolutiv al bolii sunt evaluai urmtorii factori de
prognostic nefavorabil:
- numrul mare de articulaii activ afectate (tumefiate; > 5 articulaii tumefiate);
- valori mari ale reactanilor de faz acut: PCR/VSH (PCR de peste 5 ori limita
superioar a normalului determinat cantitativ n mg/dL; VSH > 50 mm/h);
- modificri distructive/erozive osteo-articulare evideniate radiologic;
- prezena manifestrilor extra-articulare (n special dactilit).

II. Tratamentul artropatiei psoriazice


Tratamentul remisiv (de fond) al AP este obligatoriu n toate formele active ale
bolii. Nomenclatura utilizat n acest protocol respect recomandrile actuale EULAR:
terapii remisive sau modificatoare de boal (disease-modifying antirheumatic drugs -
DMARDs), care se clasific n: remisive sintetice convenionale (csDMARDs) i remisive
biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs).
Conform recomandrilor EULAR, revizia 2015, tratamentul cu csDMARDs
reprezint prima linie terapeutic, este obligatoriu n toate formele active ale bolii i
trebuie nceput ct mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal n primele 6
sptmni de la diagnostic). Obiectivul terapeutic urmrit este obinerea:
- remisiunii bolii, ori de cte ori este posibil (cel mai frecvent n formele de boal
depistate timpuriu, cu iniierea precoce a tratamentului);
- activitii joase a bolii, la cazurile la care nu se poate obine remisiunea (cel mai
frecvent n formele constituite de boal).
Cele mai utilizate terapii sunt reprezentate de:
- antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), care se folosesc pentru controlul durerii
i a simptomelor, i/sau glucocorticoizii n administrare local;
- metotrexat: conform EULAR reprezint csDMARDs de prim alegere, cu
excepia cazurilor cnd exista contraindicaii majore, n doza de ntreinere uzual (20
mg/sptmn). Pentru creterea toleranei asocierea de folat este de regul
recomandat, iar administrarea injectabil (subcutanat sau intramuscular) trebuie
luat n calcul pentru creterea biodisponibilitii i reducerea riscului de efecte adverse
digestive (alturi de administrarea de domperidon i antiemetice: ondasetron sau
granisetron). Metotrexatul este preferat n forma cu psoriazis manifest deoarece el
prezint eficacitate demonstrat i n afectarea cutanat.
- leflunomid: utilizat ca alternativ la metotrexat doar atunci cnd acesta este
contraindicat sau la pacienii non-responsivi, cu rspuns insuficient sau care au
dezvoltat reacii adverse la metotrexat, n doz uzual de 20 mg/zi oral;
- sulfasalazin: utilizat ca alternativ la metotrexat doar atunci cnd acesta este
contraindicat sau la pacienii non-responsivi, cu rspuns insuficient sau care au
dezvoltat reacii adverse la alte csDMARD, n doza de ntreinere uzual de minim 2 g/zi,
crescut pn la 3 g/zi (n funcie de toleran);
- ciclosporina: 3-5 mg/kgc/zi oral;
n funcie de particularitile cazului tratat i de gradul de activitate a bolii, medicul
curant formuleaz schema de tratament i indic aceste preparate remisive, care se pot
utiliza singure sau n asociere. Asocierea trebuie de obicei s includ metotrexat.
Evaluarea activitii bolii
Evaluarea activitii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice i
evaluarea gradului de rspuns la tratament, fcndu-se prin calcularea unui indice
cumulativ numit indicele de activitate a bolii n artropatia psoriazic (Disease Activity
Index for PSoriatic Arthritis - DAPSA), care include:
- numrul articulaiilor dureroase (NAD): evaluarea articular la artropatia
psoriazic se face pentru 68 de articulaii;
- numrul articulaiilor tumefiate (NAT): evaluarea articular la artropatia
psoriazic se face pentru 66 de articulaii;
- evaluarea global a activitii bolii de ctre pacient (PtGA) pe o scal analog
vizual (VAS) n centimetri (0-10);
- evaluarea durerii de ctre pacient (PtPain) pe scala analog vizual (VAS) n
centimetri (0-10);
- PCR cantitativ (n mg/dL).
Formula de calcul DAPSA este urmtoarea: NAD68+ NAT66 + PtGA (VAS n cm)
+ PtPain (VAS n cm) + CRP (mg/dL).
n evaluarea semnificaiei DAPSA se ine cont de urmtoarele definiii:
- remisiune: DAPSA 4;
- activitate sczut a bolii (LDA): 4 < DAPSA 14;
- activitate moderat a bolii (MDA): 14 < DAPSA 28;
- activitate ridicat a bolii (HDA): DAPSA > 28.
Pentru aprecierea rspunsului la tratament se vor folosi criteriile de rspuns
DAPSA. Astfel:
- scderea (reducerea) cu 85% a DAPSA (DAPSA85) fa de evaluarea iniial
(nainte de iniierea respectivului tratament) semnific rspuns bun la tratament;
- scderea (reducerea) cu 75% a DAPSA (DAPSA75) fa de evaluarea iniial
(nainte de iniierea respectivului tratament) semnific rspuns moderat la tratament;
- scderea (reducerea) cu 50% a DAPSA (DAPSA50) fa de evaluarea iniial
(nainte de iniierea respectivului tratament) semnific rspuns minor la tratament.
Evoluia bolii va fi strns monitorizat, clinic i biologic (lunar sau cel puin o dat
la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta i va modifica schema de tratament,
utiliznd DAPSA ca indicator global de evoluie al afeciunii, inta terapeutic fiind
obinerea remisiunii sau atingerea unui grad sczut de activitate a bolii. Nu este
recomandat utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia
evoluia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compozii fiind ntotdeauna superioar.
Dac nu se obine nicio mbuntire n interval de cel mult 3 luni de la iniierea terapiei
sau dac obiectivul terapeutic nu este atins n 6 luni, terapia trebuie reconsiderat, ca
preparate, doze sau scheme terapeutice.
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de rspuns la
terapie i poate ncadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul cu
csDMARDs, situaie n care se poate indica utilizarea terapiilor blocante de TNF.
Pacienii cu AP activ, la care boala nu poate fi satisfctor controlat prin aplicarea
corect a tratamentului csDMARDs, necesit utilizarea de tratament biologic.
Prescrierea acestuia va fi fcut numai la indicaia medicului reumatolog, care va ine
cont de particularitile cazului i de caracteristicile fiecrui preparat biologic, aa cum
sunt descrise n rezumatul caracteristicilor fiecrui produs, de recomandrile ghidurilor
terapeutice (EULAR) i a protocoalelor de prescriere aprobate. Complexitatea i riscurile
terapiei biologice impun supravegherea permanent a pacientului de ctre medicul
curant n centre de specialitate reumatologice. n vederea iniierii unei terapii biologice,
medicul curant va nregistra o serie de parametri de activitate a bolii, ntre care urmtorii
sunt obligatorii:
- numrul de articulaii dureroase (NAD) din 68 de articulaii dureroase;
- numrul de articulaii tumefiate (NAT) din 66 de articulaii tumefiate;
- evaluarea global a activitii bolii de ctre pacient pe scala analog vizual
(VAS) n centimetri (0-10);
- evaluarea durerii de ctre pacient pe scala analog vizual (VAS) n centimetri
(0-10);
- PCR cantitativ (n mg/dL).
Datele medicale ale pacientului vor fi introduse ntr-o aplicaie informatic numit
Registrul Romn de boli Reumatice (RRBR).
Criterii de includere a pacienilor cu AP n tratamentul cu blocani de TNF
(adalimumabum, etanerceptum original i biosimilar, golimumabum, infliximabum
original i biosimilar)
Pentru includerea unui pacient cu AP n terapia biologic este necesar
ndeplinirea simultan a urmtoarelor 4 criterii:
1. diagnostic cert de AP conform criteriilor CASPAR;
2. pacieni cu AP sever, cu activitate ridicat a bolii (DAPSA > 28), n ciuda
tratamentului administrat. Pacienii trebuie s prezinte cel puin:
- 5 articulaii dureroase i tumefiate (evaluarea articular la artropatia psoriazic
se face pentru 68 articulaii dureroase i 66 articulaii tumefiate; prezena dactilitei sau a
entezitei se cuantific drept o articulaie);
- PCR de peste 3 ori limita superioar a valorilor normale, determinat cantitativ
n mg/dL.
3. Eecul la terapia convenional:
- pacienii cu AP fr factori de prognostic nefavorabil, nonresponsivi la
csDMARDs, corect administrate (att ca doze, ct i ca durat a terapiei), respectiv
dup utilizarea a cel puin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minim 12 sptmni
fiecare, dintre care una este de obicei reprezentat de metotrexat (cu excepia cazurilor
cu contraindicaie major la acest preparat sau a cazurilor care nu tolereaz acest
tratament avnd documentaie medical);
- pacieni cu AP cu factori de prognostic nefavorabil nonresponsivi dup utilizarea
a cel puin o terapie remisiv sintetic administrat n doz maxim cu durat de minim
12 sptmni reprezentat de metotrexat (cu excepia cazurilor cu contraindicaie
major la acest preparat sau a cazurilor care nu tolereaz acest tratament avnd
documentaie medical);
- pacieni cu AP predominant axial, activ (BASDAI > 6) nonresponsivi dup
utilizarea a cel puin la 2 AINS administrate n doz maxim pe o perioad de 6
sptmni fiecare, chiar dac terapia cu csDMARDs nu a fost ncercat, deoarece
csDMARDS nu i-au dovedit eficacitatea n boala axial;
- pacieni cu AP cu entezit i/sau dactilit activ nonresponsivi la 2 AINS
administrate n doz maxim pe o perioad de 6 sptmni fiecare i/sau injectri locale
de glucocorticoizi chiar dac terapia cu csDMARDs nu a fost ncercat, deoarece
csDMARDs nu i-au dovedit eficacitatea n tratamentul acestor determinri ale bolii.
4. Absena contraindicaiilor recunoscute pentru terapiile biologice.
n cazul n care medicul curant decide s nu indice metotrexat, motivul acestei
decizii va fi explicit menionat, iar prezena unor eventuale contraindicaii sau reacii
adverse va fi adecvat documentat.
Definirea unui caz ca fiind non-responder la csDMARDs se face prin persistena
criteriilor de activitate, dup 12 sptmni de tratament continuu, cu doza maxim
recomandat uzual i tolerat din preparatul remisiv respectiv, excepie fcnd pacienii
cu AP predominant axial i pacienii cu AP cu entezit i/sau dactilit activ la care
utilizarea de AINS este suficient n dozele maximale n ultimele 12 sptmni,
deoarece csDMARDS nu i-au dovedit eficacitatea n boala axial i n AP cu entezit
i/sau dactilit.
Pentru a fi relevante, toate evalurile (clinice i de laborator) privind activitatea
bolii, precum i cele pentru excluderea contraindicaiilor de terapie biologic vor fi
efectuate ntr-o perioada relativ scurt (ce nu va depi 4 sptmni).
Screeningul necesar nainte de orice iniiere a terapiei biologice
1. Tuberculoza
naintea iniierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artropatie psoriazic de
a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, n condiiile riscului epidemiologic
mare al acestei populaii. Evaluarea riscului de tuberculoz va cuprinde: anamnez,
examen clinic, radiografie pulmonar i teste de tip IGRA (interferon-gamma release
assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculin (TCT). Pentru pacienii
testai pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) 5 mm se indic consult pneumologic
n vederea chimioprofilaxiei (efectuat sub supravegherea medicului pneumolog; terapia
biologic se poate iniia dup minimum o lun de tratament profilactic, numai cu avizul
expres al medicului pneumolog). Numai la pacienii care au avut teste iniiale negative,
se recomand repetarea periodic a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei
(inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), n caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la
reevaluare se va folosi acelai test care a fost folosit iniial).
Pentru detalii legate de definirea pacienilor cu risc crescut i a conduitei de
urmat, precum i a situaiilor particulare ntlnite n practic, medicul curant va utiliza
recomandrile in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de
Societatea Romn de Reumatologie.
2. Hepatitele virale
innd cont de riscul crescut al reactivrii infeciilor cu virusuri hepatitice B i C,
care pot mbrca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca naintea
iniierii terapiei cu un agent biologic s se efectueze screeningul infeciilor cronice cu
virusurile hepatitice B si C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitai
alturi de transaminaze nainte de iniierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul
hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul
hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
Decizia de iniiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul
explicit al medicului specialist n boli infecioase sau gastroenterologie, care va efectua o
evaluare complet (hepatic i virusologic) a pacientului i va recomanda msurile
profilactice care se impun, stabilind momentul cnd terapia biologic a AP poate fi
iniiat, precum i schema de monitorizare a siguranei hepatice. Se recomanda
repetarea periodica a screeningului pentru infeciile cronice cu virusuri hepatitice B si C,
n caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.
Pentru detalii legate de managementul infeciei cu virusuri hepatitice la pacienii
cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandrile in extenso din Ghidul de
tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Romn de Reumatologie si
protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sntii i Casa
Naional de Asigurri de Sntate.
Scheme terapeutice cu blocani de TNF
Conform recomandrilor EULAR, medicul curant poate alege ca prima soluie
terapeutic biologic oricare dintre urmtorii inhibitori TNF (listai n ordine alfabetic:
adalimumab, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau
biosimilar), fr a se acorda preferin sau prioritate unui produs n funcie de
particularitile cazului. Schemele terapeutice sunt urmtoarele:
- adalimumabum: 40 mg o dat la 2 sptmni, subcutanat;
- infliximabum (original, biosimilar): n doze de 5 mg/kgc, n PEV, administrat
n ziua 0 i apoi la 2 i 6 sptmni, ulterior la fiecare 8 sptmni.
- etanerceptum (original, biosimilar): 25 mg de 2 ori pe sptmn sau 50 mg
o dat pe sptmn, subcutanat.
- golimumabum: 50 mg injectabil subcutanat administrat o dat pe lun n
aceeai dat a fiecrei luni. La pacienii cu greutate peste 100 kg care nu ating
rspunsul clinic dup 3 sau 4 doze golimumab 50 mg se crete doza la 100 mg o dat
pe lun n aceeai dat a lunii.
Conform noilor recomandri i evidene nu este obligatorie asocierea inhibitorului
de TNF cu un remisiv sintetic convenional. Acesta poate fi continuat la latitudinea
medicului curant pentru prevenirea apariiei de anticorpi anti-medicament inhibitor TNF.
Tratamentul biologic iniiat este continuat atta vreme ct pacientul rspunde la
terapie (ndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) i nu dezvolt reacii adverse care
s impun oprirea terapiei. Evaluarea rspunsului la tratament se face la fiecare 24
sptmni de tratament.
Evaluarea rspunsului la tratament
Evaluarea rspunsului la tratament este apreciat prin urmrirea urmtorilor
parametri clinici i de laborator:
- numrul de articulaii dureroase (NAD) din 68 de articulaii;
- numrul de articulaii tumefiate (NAT) din 66 de articulaii;
- scala analog vizual (VAS n centimetri 0-10) pentru evaluarea global a
activitii bolii de ctre pacient;
- scala analog vizual (VAS n centimetri 0-10) pentru evaluarea durerii de ctre
pacient;
- PCR (cantitativ) n mg/dL;
- indicele cumulativ DAPSA.
Pentru a fi relevante, toate evalurile (clinice i de laborator) privind activitatea
bolii, precum i cele pentru identificarea unor poteniale reacii adverse vor fi efectuate
ntr-o perioad relativ scurt (ce nu va depi 4 sptmni). n conformitate cu
recomandrile EULAR i principiile strategiei terapeutice treat to target, obiectivul
terapeutic este reprezentat de obinerea remisiunii, iar n cazurile n care aceasta nu
este posibil, de obinerea unei activiti joase a bolii.
Continuarea tratamentului
n cazul pacienilor n curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri
pediatrice, terapii iniiate n strintate sau alte situaii justificate, corespunztor
documentate), pacientul este considerat ameliorat (responder) i poate continua
tratamentul cu condiia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii
(DAPSA 4) sau cel puin a activitii sczute a bolii (4 < DAPSA 14). Pn la
obinerea acestui obiectiv se accept un rspuns bun sau moderat la tratament
(DAPSA85, DAPSA75) fa de evaluarea iniial (nainte de iniierea tratamentului
biologic).
Se definesc ca nonresponderi la tratamentul administrat acei pacieni care au un
rspuns minor la tratament respectiv o scdere cu 50% a DAPSA (DAPSA50) fa de
evaluarea iniial (nainte de iniierea respectivului tratament biologic) meninndu-se n
boal cu activitate moderat (14 < DAPSA 28) sau nalt (DAPSA > 28).
n cazul pacienilor care au rspuns la tratament, dar la care se nregistreaz o
pierdere a rspunsului, definite prin prezena unui rspuns minor la tratament, respectiv
ameliorare doar cu 50% a valorii DAPSA (DAPSA50) ntre 2 evaluri succesive, cu
condiia trecerii ntr-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la
activitatea joas sau de la activitate joas la activitate moderat), se impune schimbarea
terapiei administrate.
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de rspuns la
terapie i poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat.
Schimbarea terapiei biologice
La pacienii non-responderi la primul tratament biologic administrat sau care au
dezvoltat o reacie advers care s impun oprirea respectivului tratament, medicul
curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putnd alege un alt inhibitor TNF
(pe care pacientul nu l-a mai ncercat, listai n ordine alfabetic: adalimumab,
etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar), cu
meniunea c nu este permis folosirea unui biosimilar dup un produs original care nu
a fost eficient sau a produs o reacie adverse (inversul afirmaiei fiind i el corect).
n cazul n care medicul curant constat lipsa de rspuns la tratamentul
administrat sau apariia unei reacii adverse care s impun oprirea tratamentului,
acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice nainte de mplinirea celor 24
de sptmni prevzute pentru evaluarea uzual de eficacitate. Conform EULAR, lipsa
rspunsului la 3 luni de la iniierea unei terapii impune schimbarea acesteia.
Acelai protocol de modificare a schemei de tratament se repet ori de cate ori
este nevoie, respectiv pacientul nu mai rspunde la terapie sau dezvolt o reacie
advers care s impun oprirea terapiei.
Atitudinea la pacienii aflai n remisiune persistent (boal inactiv)
n conformitate cu recomandrile EULAR i innd cont de preocuparea pentru
minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomand ca
la pacienii aflai n remisiune persistent (definit prin DAPSA 4 sau absena activitii
bolii la nivel articular periferic i axial, cutanat, unghial, absena entezitei i a dactilitei,
prezena valorilor normale a VSH i PCR) la dou evaluri consecutive la interval de 6
luni se recomand ca tratamentul biologic administrat s fie redus progresiv prin
creterea intervalului dintre administrri. Aceasta reducere a expunerii la terapie
biologic se face treptat, monitoriznd evoluia pacientului, cu posibilitatea revenirii n
orice moment la dozele/frecvena iniial n cazul unui puseu evolutiv de boal.
Reducerea expunerii la terapie biologic va fi aplicat cu acordul scris al pacientului,
numai dup ce acesta a fost informat de medicul curant asupra avantajelor i riscurilor
spaierii intervalului de administrare.
O schem propus de reducere a expunerii la agentul biologic se face dup cum
urmeaz:
- adalimumabum 40 mg injectabil subcutanat - se crete intervalul ntre
administrri la 3 sptmni timp de 6 luni, apoi la o lun, cu condiia pstrrii
rspunsului terapeutic.
- etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/spt. injectabil
subcutanat - se crete intervalul ntre administrri la 10 zile timp de 6 luni,
apoi la 2 sptmni, cu condiia pstrrii rspunsului terapeutic.
- golimumabum 50 mg injectabil subcutanat - se crete intervalul la 6 sptmni
timp de 6 luni, apoi la 2 luni, n aceeai dat a lunii, cu condiia pstrrii
rspunsului terapeutic.
- infliximabum (original sau biosimilar) utilizat n doza care a indus remisiunea -
se crete intervalul ntre perfuzii la 10 sptmni timp de 6 luni, apoi la 12
sptmni, fr a se depi intervalul de 16 sptmni ntre administrri;
Criterii de excludere a pacienilor din tratamentul cu terapii biologice sau
contraindicaii pentru acestea
1 pacieni cu infecii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stri
septice, abcese, tuberculoz activ, infecii oportuniste sau orice alte infecii considerate
semnificative n opinia medicului curant;
2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienii cu infecii active cu VHB i
utilizat cu pruden la cei cu infecie cronic VHC, cu monitorizare atent. n ambele
situaii de infecie viral B sau C decizia de iniiere / continuare a terapiei impune avizul
medicului infecionist sau gastroenterolog;
3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept (original sau
biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la
oricare dintre excipienii produsului folosit;
4. sarcina/alptarea; la pacienii de vrst fertil eventualitatea unei sarcini va fi
atent discutat anterior concepiei mpreun cu medicul curant i medicul de obstetric-
ginecologie;
5. pacieni cu stri de imunodeficien sever;
6. administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii;
7. afeciuni maligne prezente sau afeciuni maligne n antecedente fr aviz
oncologic.
8. orice contraindicaii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecrui
produs;
9. lipsa/retragerea consimmntului pacientului fa de tratament;
10. pierderea calitii de asigurat;
11. n cazul non-aderenei la tratament, medicul curant va evalua cauzele
acesteia si oportunitatea continurii terapiei biologice, avnd n vedere ndeplinirea
tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.
12. pentru infliximab original sau biosimilar, readministrarea dup un interval liber
de peste 16 sptmni;
13. insuficiena cardiac congestiv sever (NYHA clasa III/IV), cu exceptia
etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului
14. pacieni cu lupus sau sindroame lupus-like, cu exceptia etanercept la care se
va consulta rezumatul caracteristicilor produsului

III. Prescriptori
Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific n
conformitate cu Hotrrea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinznd
denumirile comune internaionale corespunztoare medicamentelor de care beneficiaz
asiguraii, cu sau fr contribuie personal, pe baz de prescripie medical, n sistemul
de asigurri sociale de sntate, precum i denumirile comune internaionale
corespunztoare medicamentelor care se acord n cadrul programelor naionale de
sntate, cu modificrile i completrile ulterioare, va completa o foaie de
observaie/fi medical care va conine evalurile clinice i de laborator sau imagistice
necesare, datele fiind introduse n aplicaia informatic Registrul Romn de Boli
Reumatice.
Se recomand nregistrarea urmtoarelor date, att la iniierea terapiei, ct i pe
parcursul evoluiei bolii sub tratament:
- informaii demografice i generale despre pacient;
- diagnosticul cert de AP conform criteriilor CASPAR;
- istoricul bolii (debut, evoluie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze,
data iniierii i data opririi tratamentului, evoluie sub tratament), prezena manifestrilor
sistemice sau non-articulare;
- antecedente semnificative i comorbiditi;
- starea clinic actual (NAD, NAT, VAS pacient, deficite funcionale);
- nivelul reactanilor de faz acut (VSH, CRP cantitativ);
- rezultatele screening-ului pentru tuberculoz (inclusiv rezultat test
QuantiFERON), avizul medicului pneumolog n cazul unui rezultat pozitiv;
- rezultatele testelor pentru hepatitele virale B i C, avizul medicului
gastroenterolog sau infecionist n cazul unui rezultat pozitiv;
- alte teste de laborator relevante;
- evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic);
- justificarea recomandrii tratamentului cu ageni biologici (verificarea ndeplinirii
criteriilor de protocol);
- preparatul biologic recomandat: denumirea comun internaional i denumirea
comercial, preciznd doza i schema terapeutic;
- nivelul indicilor compozii: DAPSA i dup caz ndeplinirea criteriilor de
remisiune/boal cu activitate sczut;
- apariia i evoluia n caz de reacii adverse post-terapeutice, complicaii,
comorbiditi.
Scala analog vizual (VAS) este completat direct de pacient pe fi, acesta
semnnd i datnd personal.
Pentru iniierea terapiei biologice se recomand obinerea unei a doua opinii de la
un medic primar n specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureti, Iai,
Cluj, Trgu Mure, Constana, Craiova, Timioara) privind diagnosticul, gradul de
activitate a bolii i necesitatea instituirii tratamentului biologic.
Medicul curant are obligaia s discute cu pacientul starea evolutiv a bolii,
prognosticul i riscurile de complicaii, justificnd indicaia de tratament biologic. Vor fi
detaliate att beneficiile previzibile, ct i limitele i riscurile poteniale ale acestor
terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate i scheme
terapeutice), precum i monitorizarea necesar, astfel nct pacientul s fie complet
informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul
curant va solicita pacientului s semneze o declaraie de consimmnt informat privind
tratamentul recomandat, care va include n clar denumirea comun internaional i
numele comercial al preparatului recomandat i va fi semnat i datat personal de
ctre pacient. Consimmntul este obligatoriu la iniierea tratamentului biologic, precum
i pe parcursul acestuia, dac: se schimb schema terapeutic (denumirea comun
internaional sau preparat comercial, doza sau frecvena de administrare) sau pacientul
trece n grija altui medic curant. Medicul curant are obligaia de a pstra originalul
consimmntului informat.
DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC N SPONDILITA ANCHILOZANT PRIVIND UTILIZAREA AGENILOR
BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**, CERTOLIZUMABUM**, ETANERCEPTUM** (ORIGINAL I BIOSIMILAR),
GOLIMUMABUM**, INFLIXIMABUM** (ORIGINAL I BIOSIMILAR)

I. Definiia afeciunii
Spondilita anchilozant (SA), care face parte din grupul spondilartritei axiale, este o boal inflamatoare cronic care
intereseaz predominant coloana vertebral, dar i articulaiile periferice, caracteristica major fiind afectarea precoce a
articulaiilor sacroiliace. Impactul socioeconomic al spondilitei anchilozante este reprezentat de:
1. prevalena (0,5%-1%), debutul la vrste tinere (18-30 ani), n perioada cea mai productiv a vieii;
2. evoluie rapid progresiv spre anchiloz ce determin pensionarea n primul an dup diagnostic a 5% dintre
pacieni i invaliditatea a 80% dintre pacieni dup 10 ani; sperana de via a pacienilor este redus cu 5-10 ani;
3. costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare naintea limitei de vrst, invaliditate sever ce nu
permite autongrijirea, pacienii avnd frecvent nevoie de nsoitor.

II. Tratamentul spondilitei anchilozante


Tratamentul trebuie ghidat n funcie de:
a) manifestri clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extra-articulare);
b) simptomatologia pacientului i factori de prognostic:
- activitatea bolii/inflamaie;
- durere;
- nivel de funcionalitate/dizabilitate;
- afectare a articulaiilor coxofemurale, anchiloze la nivelul coloanei.
c) factori individuali (sex, vrst, comorbiditi, medicaie concomitent);
d) dorinele i expectativele pacientului.
Cele mai utilizate terapii sunt:
- antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) - au fost primele i pentru mult timp singurele medicamente folosite n
tratamentul pacienilor cu spondilartrite. Evaluarea eficacitii AINS necesit administrarea unor doze maxime pe o
perioad de minimum de 6 sptmni.
- sulfasalazina - este cel mai folosit medicament de fond cu nivel de indicaie n tratamentul afectrilor periferice din
spondilita anchilozant. Nu influeneaz evoluia formelor axiale sau entezitele. Doza eficient de sulfasalazin este de 2-
3 g/zi oral, tratamentul fiind iniiat cu 500 mg/zi i crescut progresiv pn la doza eficient. Se consider nonresponder la
sulfasalazin lipsa de ameliorare dup 4 luni de tratament.
- terapia biologic a modificat prognosticul pacienilor cu SA, determinnd nu doar ameliorri semnificative ale
activitii bolii, ci i oprirea evoluiei bolii ntr-un stadiu avantajos, permind reintegrarea social a pacienilor tineri
condamnai la invaliditate, cu scderea costurilor totale i n special a celor indirecte datorate handicapului i echilibrarea
balanei cost/beneficiu.

Criterii de includere a pacienilor cu spondilit anchilozant n tratamentul cu blocani de TNF


(adalimumabum, certolizumabum, etanerceptum original i biosimilar, golimumabum, infliximabum original i
biosimilar):
1. Diagnostic cert de spondilit anchilozant conform criteriilor New York (1984), adaptate:
a) durere lombar joas i redoare matinal de peste 3 luni care se amelioreaz cu efortul i nu dispare n repaus;
b) limitarea micrii coloanei lombare n plan sagital i frontal;
c) limitarea expansiunii cutiei toracice, fa de valorile normale corectate;
d) criteriul imagistic: sacroiliita unilateral grad 3-4 sau sacroiliita bilateral grad 2-4 radiografic sau prezena de
leziuni active (acute) pe imagistica prin rezonan magnetic (IRM) reprezentate n special de edem osos
subcondral.
Diagnosticul cert de spondilit anchilozant presupune prezena criteriului imagistic asociat cel puin unui criteriu
clinic.
2. Boala activ i sever
- BASDAI > 6 la 2 evaluri succesive separate de cel puin 4 sptmni i ASDAS 2,5 (boal cu activitate nalt
sau foarte nalt)
- VSH > 28 mm/h i/sau proteina C reactiv (PCR) de peste 3 ori limita superioar a normalului (determinat
cantitativ, nu se admit evaluri calitative sau semicantitative).
BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 ntrebri privind principalele 5 simptome din
spondilit anchilozant: oboseal, durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare, durerea/tumefacia articulaiilor
periferice, durerea la atingere ori presiune la nivelul entezelor, redoare matinal (severitate, durat). Aprecierea se face
folosind scala analog vizual (VAS) - o scal de 0-10, n care se noteaz cu 0 = absena durerii, oboselii i 10 = durere
sau oboseal foarte sever. Se face scorul total adunnd ntrebrile 1-4 cu media ntrebrilor 5 i 6, iar rezultatul se
mparte la 5. (vezi anexa BASDAI ).
ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) este format din 5 variabile: durerea lombar cuantificat n
ntrebarea nr. 2 din BASDAI, durata redorii matinale cuantificat prin ntrebarea nr. 6 din BASDAI, VAS (0-10) care
cuantific activitatea bolii de ctre pacient n ultima sptmn, durerile i tumefaciile articulare resimite de pacient
cuantificate prin a treia ntrebare din BASDAI, VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ (mg/L).
n funcie de valorile scorului ASDAS activitatea bolii se mparte pe urmtoarele paliere:
- ASDAS 3,5 (boal cu activitate foarte nalt);
- ASDAS 2,1 i < 3,5 (boal cu activitate nalt);
- ASDAS > 1,3 i < 2,1(boal cu activitate medie);
- ASDAS 1,3 (boal inactiv).
3. Eecul terapiilor tradiionale
a) cel puin 2 AINS administrate continuu, cel puin 6 sptmni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate
pentru pacienii cu forme axiale. Pacienii cu afectare axial nu au nevoie de DMARD (sulfasalazinum) nainte de terapia
biologic;
b) sulfasalazina n formele periferice, cel puin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (2-3 g/zi);
c) rspuns ineficient la cel puin o administrare de glucocorticoid injectabil local n artritele periferice i/sau
entezitele active, dac este indicat.
4. Prezena afectrilor articulaiilor coxofemurale i a manifestrilor extra-articulare reprezint factori adiionali ce
permit administrarea terapiei anti-TNF la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI > 4 sau la un scor al ASDAS
ntre 2,1 i 2,5.
Screeningul necesar nainte de orice iniiere a terapiei biologice
1. Tuberculoza
naintea iniierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu SA de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente,
n condiiile riscului epidemiologic mare al acestei populaii. Evaluarea riscului de tuberculoz va cuprinde: anamnez,
examen clinic, radiografie pulmonar i teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau
testul cutanat la tuberculin (TCT). Pentru pacienii testai pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) 5 mm se indic
consult pneumologic n vederea chimioprofilaxiei (efectuat sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologic se
poate iniia dup minimum o lun de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la
pacienii care au avut teste iniiale negative, se recomand repetarea periodic a screening-ului pentru reactivarea
tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), n caz de necesitate, dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va
folosi acelai test care a fost folosit iniial).
Pentru detalii legate de definirea pacienilor cu risc crescut i a conduitei de urmat, precum i a situaiilor particulare
ntlnite n practic, medicul curant va utiliza recomandrile in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de
Societatea Romn de Reumatologie.
2. Hepatitele virale
innd cont de riscul crescut al reactivrii infeciilor cu virusuri hepatitice B i C, care pot mbrca forme fulminante,
deseori letale, este imperios necesar ca naintea iniierii terapiei cu un agent biologic s se efectueze screeningul infeciilor
cronice cu virusurile hepatitice B si C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitai alturi de transaminaze
nainte de iniierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-
HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
Decizia de iniiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist n
boli infecioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare complet (hepatic i virusologic) a pacientului i va
recomanda msurile profilactice care se impun, stabilind momentul cnd terapia biologic a SA poate fi iniiat, precum i
schema de monitorizare a siguranei hepatice. Se recomanda repetarea periodica a screeningului pentru infeciile cronice
cu virusuri hepatitice B si C, n caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.
Pentru detalii legate de managementul infeciei cu virusuri hepatitice la pacienii cu terapii biologice medicul curant
va utiliza recomandrile in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Romn de Reumatologie si
protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sntii i Casa Naional de Asigurri de
Sntate.
Scheme terapeutice cu blocani de TNF
La bolnavii la care sunt ndeplinite criteriile privind iniierea terapiei cu blocani TNF medicul curant va alege, n
funcie de particularitile cazului i caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care l consider
adecvat. De regul, nu se recomand combinarea preparatului blocant anti-TNF cu un remisiv sintetic (sulfasalazin).
Blocanii TNF utilizai n SA:
1. adalimumabum: 40 mg o dat la dou sptmni, subcutanat;
2. certolizumab pegol: la pacienii nonresponderi secundari sau intolerani la terapia anti-TNF utilizat anterior;
doza de ncrcare este de 400 mg (administrat a cte 2 injecii subcutanate a cte 200 mg fiecare) n sptmnile 0, 2 i
4; doza de ntreinere recomandat este de 200 mg o dat la 2 sptmni sau 400 mg o dat la 4 sptmni, subcutanat;
3. etanerceptum (original i biosimilar): 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn,
subcutanat;
4. golimumab: 50 mg lunar n aceeai dat a lunii subcutanat. La pacienii cu greutatea > 100 kg care nu ating
rspunsul clinic dup 3 sau 4 doze de golimumab 50 mg lunar poate fi folosit doza de 100 mg injectabil subcutanat o
dat pe lun n aceeai dat a lunii;
5. infliximabum (original i biosimilar): se utilizeaz n doze de 5 mg/kgc, n PEV, administrat n ziua 0 i apoi la 2 i
6 sptmni, ulterior la fiecare 8 sptmni.
Evaluarea rspunsului la tratamentul cu blocani de TNF
Evaluarea rspunsului la tratament se face la 24 de sptmni de tratament n vederea ncadrrii cazului ca
responder sau nonresponder, innd cont de urmtoarele elemente:
1. Dinamica ASDAS definit ca diferen ntre ASDAS-ul anterior i cel actual (delta ASDAS):
- delta ASDAS 1,1 - ameliorare clinic important;
- delta ASDAS 2 - ameliorare clinic major;
- delta ASDAS < 1,1 - ameliorare clinic absent.
2. Dinamica BASDAI care se definete ca modificare procentual (%) sau scderea acestuia n valoare absolut,
fa de evaluarea anterioar.
Continuarea tratamentului
n cazul pacienilor n curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniiate n
strintate sau alte situaii justificate, corespunztor documentate), tratamentul se continu dac pacientul este responder,
dup cum urmeaz:
a) se nregistreaz ameliorare de peste 50% a BASDAI;
b) se nregistreaz o scdere a valorilor VSH i/sau CRP cu peste 50%;
c) delta ASDAS 1,1.
Acest profil se raporteaz fa de iniiere i/sau fa de evaluarea anterioar.
n caz de discordane ntre valorile ASDAS i delta ASDAS cu cele ale BASDAI, vor prima la evaluarea rspunsului
ASDAS i delta ASDAS.
Boala cu activitate medie (1,3 < ASDAS < 2,1) este acceptat doar n primul an de tratament, int fiind ASDAS
1,3 (boal inactiv).
Situaii speciale la pacienii responderi:
d) pacienii cu boal veche (cel puin 5 ani de la diagnostic) pot continua tratamentul dac ASDAS este ntre 1,3 i
2,1.
e) pacienii care sub tratament nregistreaz o cretere a activitii bolii, cu depirea pragului ASDAS de 2,1, dar
nu mai mult de 2,5, pot continua tratamentul nc 24 de sptmni cu reevaluare ulterioar i rencadrare n responder
sau nonresponder.
Pacientul nonresponder se definete ca: ASDAS 3,5 (boala cu activitate foarte nalt) i/sau delta ASDAS < 1,1;
BASDAI < 50% ameliorare (sau BASDAI > 4); VSH i/sau CRP > 50% fa de momentul iniierii tratamentului.
Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de rspuns la terapie i poate ncadra cazul ca responder
sau nonresponder la tratamentul administrat. Apariia unei reacii adverse poate impune schimbarea terapiei biologice.
Lipsa de ameliorare a criteriilor enunate dup schimbri succesive ale agenilor biologici duce la oprirea
tratamentului anti TNF.
Evoluia bolii va fi strns monitorizat, clinic i biologic (lunar sau cel puin o dat la fiecare 3-6 luni), iar medicul
curant va adapta i modifica schema de tratament, utiliznd ASDAS i BASDAI ca indicatori de evoluie a afeciunii, inta
terapeutic fiind obinerea remisiunii sau atingerea unui grad sczut de activitate a bolii.
Atitudinea la pacienii aflai n remisiune persistent (boal inactiv)
n conformitate cu recomandrile EULAR i innd cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile
implicite ale tratamentului biologic, se recomand ca la pacienii aflai n remisiune persistent (boal inactiv) ASDAS
1,3 i valori normale VSH i PCR la 2 evaluri succesive (la interval de minimum 6 luni ntre evaluri) tratamentul biologic
administrat s fie redus treptat. Aceast reducere a expunerii la terapie biologic se face treptat, monitoriznd evoluia
pacientului, cu posibilitatea revenirii n orice moment la schema iniial n cazul unui puseu evolutiv de boal.
O schem propus de reducere a expunerii la agentul biologic se face dup cum urmeaz:
- adalimumabum 40 mg injectabil subcutanat se crete intervalul ntre administrri la 3 sptmni pentru 6 luni, apoi
la o lun, cu condiia pstrrii rspunsului terapeutic;
- certolizumab pegol: se creste intervalul dintre administrri la 6 sptmni pentru 6 luni cu condiia pstrrii
rspunsului terapeutic (schema aplicabil n cazul n care remisiunea este obinut cu 400 mg sc la 4 sptmni). Daca se
utilizeaz 200 mg subcutanat la 2 sptmni se creste intervalul la 3 sptmni pentru 6 luni, apoi la 4 sptmni;
- etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/spt. injectabil subcutanat - se crete intervalul ntre
administrri la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 sptmni, cu condiia pstrrii rspunsului terapeutic. Alternativ se poate
folosi doza de 25 mg la 5 zile timp de 6 luni, apoi 25 mg/sptmn, cu condiia pstrrii rspunsului terapeutic;
- golimumabum 50 mg injectabil subcutanat se crete intervalul la 6 sptmni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, n
aceeai dat a lunii, cu condiia pstrrii rspunsului terapeutic;
- infliximabum (original sau biosimilar) utilizat n doza care a indus remisiunea - se crete intervalul ntre perfuzii la
10 sptmni timp de 6 luni, apoi la 12 sptmni, fr a se depi intervalul de 16 sptmni ntre administrri.
Criterii de excludere a pacienilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaii pentru acestea
1. pacieni cu infecii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stri septice, abcese, tuberculoz activ,
infecii oportuniste sau orice alte infecii considerate semnificative n opinia medicului curant;
2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienii cu infecii active cu VHB i utilizat cu pruden la cei cu infecie
cronic VHC, cu monitorizare atent. n ambele situaii de infecie viral B sau C decizia de iniiere/continuare a terapiei
impune avizul medicului infecionist sau gastroenterolog;
3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab,
infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienii produsului folosit;
4. sarcina/alptarea; la pacienii de vrst fertil eventualitatea unei sarcini va fi atent discutat anterior concepiei
mpreun cu medicul curant i medicul de obstetric-ginecologie;
5. pacieni cu stri de imunodeficien sever;
6. administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii;
7. afeciuni maligne prezente sau afeciune maligne n antecedente fr avizul oncologic;
8. orice contraindicaii recunoscute ale terapiilor biologice;
9. lipsa/retragerea consimmntului pacientului fa de tratament;
10. pierderea calitii de asigurat;
11. n cazul non-aderenei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia i oportunitatea
continurii terapiei biologice, avnd n vedere ndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.
12. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea dup un interval liber de peste 16 sptmni;
13. insuficien cardiac congestiv sever (NYHA clasa III/IV), cu excepia etanercept la care se va consulta
rezumatul caracteristicilor produsului;
14. pacieni cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepia etanercept la care se va consulta rezumatul
caracteristicilor produsului.

III. Prescriptori
Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific n conformitate cu Hotrrea Guvernului nr.
720/2008 pentru aprobarea listei cuprinznd denumirile comune internaionale corespunztoare medicamentelor de care
beneficiaz asiguraii, cu sau fr contribuie personal, pe baz de prescripie medical, n sistemul de asigurri sociale
de sntate, precum i denumirile comune internaionale corespunztoare medicamentelor care se acord n cadrul
programelor naionale de sntate, cu modificrile i completrile ulterioare, va completa o foaie de observaie/fi
medical care va conine evalurile clinice i de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse n aplicaia
informatic Registrul Romn de Boli Reumatice.
Se recomand nregistrarea urmtoarelor date, att la iniierea terapiei, ct i pe parcursul evoluiei bolii sub
tratament:
- informaii demografice i generale despre pacient;
- diagnosticul cert de SA;
- istoricul bolii (debut, evoluie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniierii i data opririi
tratamentului, evoluie sub tratament), prezena manifestrilor sistemice sau non-articulare;
- antecedente semnificative i comorbiditi;
- starea clinic actual (NAD, NAT, redoare matinal, deficite funcionale);
- BASDAI, ASDAS;
- nivelul reactanilor de faz acut (VSH, PCR cantitativ);
- rezultatele screening-ului pentru tuberculoz (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog n
cazul unui rezultat pozitiv;
- rezultatele testelor pentru hepatitele virale B i C, avizul medicului gastroenterolog sau infecionist n cazul unui
rezultat pozitiv;
- alte teste de laborator relevante;
- evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/IRM);
- justificarea recomandrii tratamentului cu ageni biologici (verificarea ndeplinirii criteriilor de protocol);
- preparatul biologic recomandat: denumirea comun internaional i denumirea comercial, preciznd doza i
schema terapeutic;
- apariia i evoluia n caz reacii adverse post-terapeutice, complicaii, comorbiditi.
Chestionarul BASDAI pentru evaluarea global a activitii bolii de ctre pacient este completat direct de pacient pe
fi, acesta semnnd i datnd personal.
Pentru iniierea terapiei biologice se recomand obinerea unei a doua opinii de la un medic primar n specialitatea
reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureti, Iai, Cluj, Trgu Mure, Constana, Craiova, Timioara) privind
diagnosticul, gradul de activitate a bolii i necesitatea instituirii tratamentului biologic.
Medicul curant are obligaia s discute cu pacientul starea evolutiv a bolii, prognosticul i riscurile de complicaii,
justificnd indicaia de tratament biologic. Vor fi detaliate att beneficiile previzibile, ct i limitele i riscurile poteniale ale
acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate i scheme terapeutice), precum i
monitorizarea necesar, astfel nct pacientul s fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul
biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului s semneze o declaraie de consimmnt informat privind
tratamentul recomandat, care va include n clar denumirea comun internaional i numele comercial al preparatului
recomandat i va fi semnat i datat personal de ctre pacient. Consimmntul este obligatoriu la iniierea tratamentului
biologic, precum i pe parcursul acestuia, dac: se schimb schema terapeutic (denumirea comun internaional sau
preparat comercial, doza sau frecvena de administrare) sau pacientul trece n grija altui medic curant. Medicul curant are
obligaia de a pstra originalul consimmntului informat.
DCI: SUNITINIBUM

I. Indicaii:
1. Carcinomul renal (RCC) avansat i/sau metastatic
2. Tumorii stromale gastro-intestinale maligne (GIST) nerezecabile i/sau metastatice dup
eecul terapiei cu imatinib mesilat datorit rezistenei sau intoleranei

II. Tratament
Doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament

Doza recomandat = 50 mg administrat pe cale oral, zilnic timp de 4 sptmni


consecutive, urmat de o perioad liber de 2 sptmni (schema 4/2) pentru un ciclu
complet de 6 sptmni
Doza maxim = 75 mg (cu excepia cazurilor de administrare concomitent cu inductori
puternici de CYP3A4)
Doza minim = 25 mg
Dozele pot fi modificate cu cte 12,5 mg n funcie de sigurana i tolerana individual
Doza se reduce la minimum 37,5 mg cnd se administreaz concomitent cu inhibitori
puternici de CYP3A4 (de ex. ketoconazol)
Doza se crete la maximum 87,5 mg cnd se administreaz concomitent cu inductori
puternici de CYP3A4 (de ex. rifampicin)
Nu se modific doza la persoanele vrstnice sau la pacieni cu insuficien hepatic
(Clasa Child-Pugh A i B)
Nu este necesar ajustarea dozei iniiale n cazul administrrii de sunitinib la pacienii cu
disfuncie renal (uoar pn la sever) sau cu afeciune renal n stadiu terminal care
efectueaz hemodializ
Tratamentul continu pn la progresia bolii, toxicitate semnificativ, retragerea
consimmntului sau medicul decide c nu mai exist beneficiu clinic

III. Criterii de excludere din tratament:


a. Reacii adverse: apariia toxicitilor inacceptabile din punct de vedere al clasificrii NCI
CTG v 3.0 2006
b. Co-morbiditi:
i. Hipertensiunea arterial malign necontrolat medicamentos
ii. Evenimente cardiace prezente n ultimele 12 luni precum
1. infarct miocardic (inclusiv angina pectoral sever/instabil)
2. bypass cu gref pe artere coronariene/periferice
3. insuficien cardiac congestiv simptomatic
4. accident cerebrovascular sau atac ischemic tranzitor
5. embolism pulmonar
iii. Disfuncie hepatic sever Clasa Child-Pugh C
IV. Criterii de ntrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea
medicului curant)
Hipertensiune arterial sever
Se recomand ntreruperea temporar a terapiei la pacienii cu hipertensiune sever
care nu este controlat prin msuri medicale. Tratamentul poate fi reluat atunci cnd se
obine un control adecvat al hipertensiunii.

Disfuncie hepatic sever Clasa Child-Pugh C


Manifestri clinice de ICC
Fracie de ejecie cu 20% sub valoarea de la iniierea tratamentului i fr dovezi clinice
de ICC*
Microangiopatie trombotic
Pancreatita
Insuficien hepatic
Sindrom nefrotic
Formarea unor fistule
Intervenii chirurgicale majore
Conform RCP, se recomand ntreruperea temporar a tratamentului cu sunitinib ca
precauie la pacienii care vor fi supui unor intervenii chirurgicale majore. Decizia
privind reluarea tratamentului cu sunitinib dup o intervenie chirurgical major trebuie
luat pe baza evalurii clinice a recuperrii dup operaie.
Edem angioneurotic determinat de hipersensibilitate
Convulsii i semne/simptome sugestive pentru leucoencefalopatie posterioar
reversibil, precum hipertensiune, cefalee, scderea ateniei, deteriorarea funciei
cognitive i tulburri de vedere, inclusiv orbire cortical -impun oprirea temporar a
sunitinibului; tratamentul poate fi reluat dup vindecare, n funcie de decizia medicului
curant
Fasceit necrozant
Hipoglicemie (se recomand ntreruperea temporar a sunitinibului)-

* Se recomand ntreruperea dozei de sunitinib i/sau reducerea dozei administrate dac fracia
de ejecie scade cu 20% din valoarea de la iniierea tratamentului i nu sunt dovezi clinice de
ICC*

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i periodicitate)


La iniierea tratamentului se efectueaz examen fizic complet cu msurarea tensiunii
arteriale, hemoleucogram i biochimie complet, funcia tiroidian (TSH),
electrocardiogram, echocardiografie cu determinarea fraciei de ejecie a ventricolului
stng (FEVS) i examinri imagistice pentru stadializarea bolii
Hemoleucograma, biochimia i TA se monitorizeaz la nceputul fiecrui ciclu terapeutic
i ori de cte ori se consider necesar (n funcie de toxicitatea constatat)
Glicemia se monitorizeaz regulat la pacienii diabetici
Pacienii crora li se administreaz tratament concomitent cu anticoagulante (de
exemplu warfarina, acenocumarol) trebuie evaluai periodic prin hemoleucogram
complet (trombocite), factori ai coagulrii (TP/INR) i examen fizic
Se recomand monitorizarea atent a semnelor i simptomelor clinice de ICC, n special
la pacienii cu factori de risc cardiac i/sau antecedente de boal arterial coronarian
(pentru aceti pacieni se recomand evaluri periodice ale FEVs)
Funcia tiroidian trebuie evaluat periodic
Electrocardiogram, echocardiografie cu determinarea fraciei de ejecie a ventricolului
stng (FEVS) se efectueaz pe parcursul tratamentului numai dac exist
suspiciune/simptom de afectare de organ
Examinrile imagistice se efectueaz conform standardelor instituiei

VI. Prescriptori
Iniierea se face de ctre medicii din specialitatea oncologie medical. Continuarea
tratamentului se face de ctre medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de ctre medicii
de familie desemnai.
DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC N POLIARTRITA REUMATOID PRIVIND UTILIZAREA AGENILOR
BIOLOGICI: INFLIXIMABUM** (ORIGINAL I BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM** (ORIGINAL I BIOSIMILAR),
ADALIMUMABUM**, GOLIMUMABUM**, CERTOLIZUMABUM**, RITUXIMABUM**, TOCILIZUMABUM**,
ABATACEPTUM**

I. Definiia afeciunii/Diagnostic/Factori prognostici


Poliartrita reumatoid (PR) reprezint forma cea mai frecvent de reumatism inflamator, afectnd aproximativ 1%
din populaia general. Netratat sau tratat necorespunztor are de obicei o evoluie sever i progresiv agravant,
genernd durere i inflamaie articular, distrucii osteocartilaginoase definitive i handicap funcional semnificativ.
Severitatea bolii rezult din faptul c peste 50% din pacieni i nceteaz activitatea profesional n primii 5 ani de boal,
iar la 10% din cazuri apare o invaliditate grav n primii 2 ani de evoluie. Apariia unor leziuni viscerale este responsabil
de o scurtare a duratei medii de via cu 5 pn la 10 ani. Avnd n vedere severitatea potenial i riscul de complicaii,
diagnosticul PR trebuie confirmat ntr-un stadiu ct mai precoce i n acest sens pacientul va fi ndrumat ctre un medic
reumatolog.
Diagnosticul cert de poliartrit reumatoid va fi confirmat de medicul reumatolog, ct mai devreme fa de debutul
bolii, conform criteriilor de clasificare EULAR/ACR 2010. Populaia-int de pacieni la care se aplic aceste criterii este
reprezentat de bolnavi cu cel puin o articulaie tumefiat i la care prezena sinovitei nu poate fi explicat de o alt
boal. Sunt evaluate cantitativ un numr de 4 domenii, conform tabelului de mai jos, pentru diagnosticul de poliartrit
reumatoid fiind necesare minimum 6 puncte din 10 posibile (Tabel 1).
n aprecierea potenialului evolutiv al bolii sunt considerai factori de prognostic nefavorabil urmtorii:
- vrsta sub 45 ani la debut;
- un titru nalt al factorilor reumatoizi sau al anticorpilor anti-CCP (de peste 10 ori valoarea normal);
- valori mari ale reactanilor de faz acut: PCR > 5 ori limita superioar a normalului sau VSH > 50 mm/1 h;
- numrul mare de articulaii tumefiate (> 5 articulaii tumefiate);
- eroziuni evideniate imagistic ;
- status funcional alterat (HAQ peste 1,5);
- prezena manifestrilor extra-articulare (noduli reumatoizi, sindrom Felty sau vasculit sau altele).

II. Tratamentul remisiv al PR, evaluare, criterii de includere i excludere, scheme terapeutice pentru terapia
biologic
Tratamentul remisiv (de fond) al PR este obligatoriu n toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizat n acest
protocol respect recomandrile actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boal (disease-Modifying
Antirheumatic Drugs - DMARDs), care se clasific n:
- remisive sintetice (sDMARDs), cu subtipul sintetice convenionale (csDMARDs);
- remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs).
Conform recomandrilor EULAR, revizia 2013/2016, tratamentul cu remisive sintetice convenionale reprezint
prima linie terapeutic, este obligatoriu n toate formele active ale bolii i trebuie nceput ct mai devreme de la stabilirea
diagnosticului (ideal n primele 6 sptmni de la diagnostic).

Tabel 1. Criteriile de clasificare ale PR conform EULAR/ACR 2010


A. Afectarea articular1 Punct
e
1 articulaie mare2 0
2-10 articulaii mari 1
1-3 articulaii mici (cu sau fr afectare a articulaiilor mari)3 2
4-10 articulaii mici (cu sau fr afectare a articulaiilor mari) 3
> 10 articulaii (cu cel puin o articulaie mic)4
5
B. Serologie (cel puin un test necesar pentru diagnostic)5
FR i anticorpi anti-CCP negativi 0
FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi n titru mic 2
FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi n titru mare 3
C. Reactani de faz acut (cel puin un test necesar pentru
diagnostic)6
PCR i VSH normale 0
PCR sau VSH crescute 1
D. Durata simptomelor7
< 6 sptmni 0
> 6 sptmni 1
Note:
1. afectarea articular se refer la orice articulaie dureroas sau tumefiat la
examinare, care pot fi confirmate de evidenierea imagistic a sinovitei. Primele
articulaii carpo-metacarpiene, primele articulaii metatarsofalangiene i
articulaiile interfalangiene distale nu se evalueaz.
2. articulaii mari sunt: umerii, coatele, oldurile, genunchii, articulaiile tibio-
tarsiene.
3. articulaii mici sunt: metacarpofalangiene, interfalangiene proximale,
metatarsofalangiene, interfalangian a policelui, radiocubitocarpiene.
4. se refer la orice combinaie de articulaii mari cu cel puin o articulaie mic,
inclusiv articulaii nespecificate anterior (de exemplu temporomandibulare,
acromioclaviculare, sternoclaviculare etc.).
5. valori negative se refer la valori n uniti internaionale mai mici sau egale cu
valoarea superioar a normalului (VSN); titrul mic se refer la valori mai mari
dect VSN dar mai mici sau egale cu de 3 ori VSN a laboratorului; titrul mare se
refer la valori mai mari de 3 ori VSN. n cazurile n care testarea FR este
disponibil numai ca test calitativ (rezultat cu FR negativ sau pozitiv), un rezultat
pozitiv va fi catalogat drept FR in titru mic.
6. valorile normale sau crescute se determin conform standardelor laboratorului
local.
7. durata simptomelor se refer la auto-evaluarea pacientului asupra perioadei
semnelor de sinovit (durere, tumefacie, sensibilitate) la articulaiile afectate
clinic la momentul evalurii, indiferent de tratament.
Abrevieri: FR factor reumatoid, CCP cyclic citrullinated peptides, PR
poliartrit reumatoid, PCR proteina C reactiv, RCC radiocubitocarpiene,
VSH viteza de sedimentare a hematiilor.

Obiectivul terapeutic urmrit este obinerea:


- remisiunii bolii, ori de cte ori este posibil (cel mai frecvent n formele de boal depistate timpuriu, cu iniierea
precoce a tratamentului);
- activitii joase a bolii (LDA), la cazurile la care nu se poate obine remisiunea (cel mai frecvent n formele
constituite de boal).
Cele mai utilizate terapii remisive sintetice convenionale sunt reprezentate de:
- metotrexat - conform EULAR reprezint medicaia remisiv sintetic convenional de prim alegere, cu excepia
cazurilor cnd exist contraindicaii majore, n doza de ntreinere uzual: 20 mg/sptmn (n funcie de toleran), de
regul oral. Pentru creterea toleranei, asocierea de folat este de regul recomandat, iar administrarea injectabil (sc
sau im) a MTX trebuie luat n calcul pentru creterea biodisponibilitii i reducerea riscului de efecte adverse digestive
(alturi de administrarea de domperidon i antiemetice: ondansetron sau granisetron);
- leflunomid - utilizat ca alternativ la metotrexat doar atunci cnd acesta este contraindicat ori la pacienii
nonresponsivi, cu rspuns insuficient sau care au dezvoltat reacii adverse la metotrexat, n doza uzual de 20 mg/zi;
- sulfasalazina - utilizat ca alternativ la metotrexat doar atunci cnd acesta este contraindicat ori la pacienii
nonresponsivi, cu rspuns insuficient sau care au dezvoltat reacii adverse la alte remisive sintetice, doza de ntreinere
uzual minim 2 g/zi, crescut la nevoie pn la 3 g/zi (funcie de toleran);
- hidroxiclorochina - utilizat de obicei n asociere cu alte remisive sintetice convenionale majore (de exemplu:
metotrexat, leflunomid, sulfasalazin), din cauza eficacitii relative mai mici, utilizarea sa, ca a doua opiune de remisiv
sintetic, n afara metotrexat, nu este considerat suficient pentru indicaia de terapie biologic, doza uzual de 400 mg/zi;
- urmtoarele 2 preparate remisive sintetice convenionale au n prezent, conform EULAR, indicaie foarte limitat
n PR, rezervat doar formelor nonresponsive, care nu au rspuns la nicio alt terapie sintetic sau biologic sau care au
dezvoltat reacii adverse la alte remisive sintetice sau biologice, fiind utilizate doar n situaii excepionale:
- ciclosporina A, n doz uzual de 3-5 mg/kgc/zi;
- azathioprina, n doz uzual de 100 mg/zi.
n funcie de particularitile cazului tratat i de gradul de activitate al bolii, medicul curant formuleaz schema de
tratament i indic aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau n asociere, iar asocierea trebuie de obicei s
includ metotrexat.
Glucocorticoizii n doze mici ( 7,5 mg/zi) trebuie avui n vedere ca parte a strategiei terapeutice iniiale (n asociere
cu unul sau mai multe remisive sintetice convenionale), ns tratamentul trebuie redus i oprit ct mai rapid posibil.
Evaluarea activitii bolii
Evaluarea activitii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice i evaluarea gradului de rspuns la
tratament; se face prin calcularea unui indice cumulativ numit scorul activitii bolii (DAS28).
Indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile include:
- NAD: numrul articulaiilor dureroase;
- NAT: numrul articulaiilor tumefiate;
- VAS: scal analog vizual (mm) pentru evaluarea global a activitii bolii, de ctre pacient;
- VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ.
n evaluarea semnificaiei DAS28 se ine cont de urmtoarele definiii:
- DAS28 2,6 = remisiune;
- DAS28 > 2,6 i 3,2 = activitate sczut a bolii (LDA);
- DAS28 > 3,2 i < 5,1 = activitate moderat a bolii (MDA);
- DAS28 5,1 = activitate ridicat a bolii (HDA).
Pentru aprecierea rspunsului la tratament se vor folosi criteriile de rspuns EULAR, utiliznd DAS28 (Tabel 2):

Tabel 2. Criteriile EULAR de rspuns la tratament a PR folosind


DAS28
scderea DAS28
nivel DAS atins > 1,2 0,6-1,2 < 0,6
DAS28 < 3,2 rspuns bun rspuns fr
moderat rspuns
3,2 DAS28 rspuns rspuns fr
5,1 moderat moderat rspuns
DAS28 > 5,1 rspuns fr rspuns fr
moderat rspuns

Evoluia bolii va fi strns monitorizat, clinic i biologic (lunar sau cel puin o dat la fiecare 3-6 luni), iar medicul
curant va adapta i modifica schema de tratament, utiliznd DAS28 ca indicator global de evoluie al afeciunii, inta
terapeutic fiind obinerea remisiunii sau atingerea unui grad sczut de activitate a bolii. Nu este recomandat utilizarea
de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compozii fiind
ntotdeauna superioar. Dac nu se obine nicio mbuntire n interval de cel mult 3 luni de la iniierea terapiei sau dac
obiectivul terapeutic nu este atins n 6 luni, terapia trebuie ajustat, ca preparate, doze ori scheme terapeutice.
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de rspuns la terapie i poate ncadra cazul ca avnd
lips de rspuns sau rspuns parial la tratamentul remisiv sintetic convenional, situaie n care se poate indica utilizarea
terapiilor biologice.
Pacienii cu PR activ, la care boala nu poate fi satisfctor controlat prin aplicarea corect a tratamentului remisiv
sintetic convenional, necesit utilizarea de tratament biologic.
n vederea iniierii unei terapii biologice, medicul curant va nregistra o serie de parametri de activitate ai bolii, ntre
care urmtorii sunt obligatorii:
- numrul de articulaii dureroase (NAD);
- numrul de articulaii tumefiate (NAT);
- redoarea matinal (n minute);
- scala analog vizual (VAS n milimetri) pentru evaluarea global a activitii bolii de ctre pacient;
- VSH (la 1 or);
- PCR (determinat cantitativ, nu se admit evaluri calitative sau semicantitative), determinarea este obligatorie,
chiar dac nu este folosit la calculul DAS 28.
Datele medicale ale pacientului vor fi introduse n aplicaia informatic numit Registrul Romn de Boli Reumatice
(RRBR).
Criterii de includere a pacienilor cu poliartrit reumatoid n tratamentul cu ageni biologici infliximabum
(original i biosimilar), etanerceptum (original i biosimilar), adalimumabum, golimumabum, certolizumabum,
rituximabum, tocilizumabum, abataceptum.
Pentru includerea unui pacient cu PR n terapia biologic este necesar ndeplinirea simultan a urmtoarelor 4
criterii:
1. Diagnostic cert de PR conform criteriilor ACR/EULAR (2010);
2. a) Pacieni cu poliartrit reumatoid sever, cu activitate ridicat a bolii (DAS > 5,1), n pofida tratamentului
administrat;
2. b) Pacieni cu poliartrit reumatoid precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS28 > 3,2) n
pofida tratamentului administrat, dar cu prezena a cel puin 5 factori de prognostic nefavorabil (conform criteriilor
prezentate la pct. I). Pentru oricare categorie 2.a) i 2.b), pacienii trebuie s prezinte cel puin:
- 5 sau mai multe articulaii cu sinovit activ (articulaii dureroase i tumefiate);
- i 2 din urmtoarele 3 criterii:
- redoare matinal peste 60 de minute;
- VSH > 28 mm la o or (respectiv peste 50 mm/h pentru pct. 2b);
- proteina C reactiv > de 3 ori (respectiv de 5 ori pentru pct. 2b) limita superioar a valorilor normale.
Indicele DAS28 se calculeaz conform practicii uzuale (automat n cazul utilizrii aplicaiei on-line Registrul Romn
de Boli Reumatice) n varianta cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS, VSH sau CRP). Medicul curant poate alege s calculeze
DAS28 cu oricare dintre cei doi reactani de faz acut, va ine ns cont c pentru toate evalurile ulterioare va trebui s
utilizeze acelai parametru care a fost folosit la prima evaluare.
3. Cazuri de PR care nu au rspuns la terapia remisiv sintetic convenional, corect administrat (att ca doze,
ct i ca durat a terapiei), respectiv dup utilizarea a cel puin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minimum 12
sptmni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentat de metotrexat (cu excepia cazurilor cu contraindicaie
major la acest preparat sau a cazurilor care nu tolereaz acest tratament, corespunztor documentate). Pentru categoria
de pacieni cu PR precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS > 3,2) n pofida tratamentului administrat,
dar cu prezena a cel puin 5 factori de prognostic nefavorabil, este necesar utilizarea unei singure terapii remisive
sintetice, cu durata de minimum 12 sptmni, de obicei reprezentat de metotrexat (cu excepia cazurilor cu
contraindicaie major la acest preparat sau a cazurilor care nu tolereaz acest tratament, corespunztor documentate).
4. Absena contraindicaiilor recunoscute pentru terapiile biologice.
Definirea unui caz ca avnd lips de rspuns sau rspuns parial la terapia remisiv sintetic convenional se face
prin persistena criteriilor de activitate, dup 12 sptmni de tratament continuu, cu doza maxim uzual recomandat i
tolerat din preparatul remisiv respectiv. Pentru a fi relevante, evalurile (clinice i de laborator) privind activitatea bolii,
precum i cele pentru excluderea contraindicaiilor de terapie biologic vor fi efectuate ntr-o perioad relativ scurt (ce nu
va depi de regula 4 sptmni).
Screeningul necesar nainte de orice iniiere a terapiei biologice
1. Tuberculoza
naintea iniierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrit reumatoid de a dezvolta o reactivare a unei
tuberculoze latente, n condiiile riscului epidemiologic mare al acestei populaii. Evaluarea riscului de tuberculoz va
cuprinde: anamnez, examen clinic, radiografie pulmonar i teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays):
QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculin (TCT). Pentru pacienii testai pozitiv la QuantiFERON sau la TCT
(TCT) 5 mm se indic consult pneumologic n vederea chimioprofilaxiei (efectuat sub supravegherea medicului
pneumolog; terapia biologic se poate iniia dup minimum o lun de tratament profilactic, numai cu avizul expres al
medicului pneumolog). Numai la pacienii care au avut teste iniiale negative, se recomand repetarea periodic a
screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), n caz de necesitate dar nu mai rar
de un an (la reevaluare se va folosi acelai test care a fost folosit iniial).
Pentru detalii legate de definirea pacienilor cu risc crescut i a conduitei de urmat, precum i a situaiilor particulare
ntlnite n practic, medicul curant va utiliza recomandrile in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide
elaborat de Societatea Romna de Reumatologie.
2. Hepatitele virale
innd cont de riscul crescut al reactivrii infeciilor cu virusuri hepatitice B i C, care pot mbrca forme fulminante,
deseori letale, este imperios necesar ca naintea iniierii terapiei cu un agent biologic s se efectueze screeningul
infeciilor cronice cu virusurile hepatitice B si C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitai alturi de
transaminaze nainte de iniierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs,
anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
Decizia de iniiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist n
boli infecioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare complet (hepatic i virusologic) a pacientului i va
recomanda msurile profilactice care se impun, stabilind momentul cnd terapia biologic a PR poate fi iniiat, precum i
schema de monitorizare a siguranei hepatice. Se recomanda repetarea periodica a screening-ului pentru infeciile cronice
cu virusuri hepatitice B si C, n caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.
Pentru detalii legate de managementul infeciei cu virusuri hepatitice la pacienii cu terapii biologice medicul curant
va utiliza recomandrile in extenso din Ghidul de tratament al PR elaborat de Societatea Romn de Reumatologie si
protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sntii i Casa Naional de Asigurri de
Sntate.
Scheme terapeutice n tratamentul cu ageni biologici
Conform recomandrilor EULAR, medicul curant poate alege ca prim soluie terapeutic biologic oricare dintre
urmtoarele (fr a se acorda preferin sau prioritate unei clase):
- inhibitori TNF (listai n ordine alfabetic: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept original sau biosimilar,
golimumab, infliximab original sau biosimilar);
- abatacept;
- tocilizumab;
- n anumite circumstane (detaliate ulterior), rituximab.
Tratamentul biologic iniiat este continuat atta vreme ct pacientul rspunde la terapie (ndeplinind criteriile de
ameliorare de mai jos) i nu dezvolt reacii adverse care s impun oprirea terapiei. Evaluarea rspunsului la tratament
se face de regul la fiecare 24 sptmni de tratament.
De regul, orice terapie biologic (inclusiv tocilizumabum) se recomanda a fi administrata asociat cu un remisiv
sintetic convenional (de regul unul singur, cel mai frecvent utilizat fiind MTX, pentru care se recomand o doz minim
de 10 mg/sptmn), care este meninut i dup iniierea biologicului. n cazul n care din motive obiective, documentate
corespunztor, nu este posibil utilizarea concomitent a niciunui remisiv sintetic convenional, se recomand utilizarea
preferenial de Tocilizumab. De menionat c n conformitate cu RCP aprobat, urmtoarele terapii biologice pot fi
utilizate, n situaii speciale ce trebuie documentate, n monoterapie: adalimumabum, certolizumabum, etanerceptum
original sau biosimilar.
Evaluarea rspunsului la tratament este apreciat prin urmrirea urmtorilor parametri clinici i de laborator:
- numrul de articulaii dureroase (NAD);
- numrul de articulaii tumefiate (NAT);
- scala analog vizual (VAS n milimetri) pentru evaluarea global a activitii bolii de ctre pacient;
- VSH (la 1 or);
- PCR (cantitativ), a crui determinare este obligatorie, chiar dac nu este folosit la calculul DAS 28;
- indicele cumulativ DAS 28 cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS i nivel VSH sau CRP).
Pentru a fi relevante, toate evalurile (clinice i de laborator) privind activitatea bolii, precum i cele pentru
identificarea unor poteniale reacii adverse vor fi efectuate ntr-o perioad relativ scurt (ce nu va depi de regula 4
sptmni). n conformitate cu recomandrile EULAR i principiile strategiei terapeutice treat to target (T2T) obiectivul
terapeutic este reprezentat de obinerea remisiunii, iar n cazurile n care aceasta nu este posibil, de obinerea unei
activiti joase a bolii.
Continuarea tratamentului:
n cazul pacienilor n curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniiate n
strintate sau alte situaii justificate, corespunztor documentate), pacientul este considerat ameliorat i poate continua
tratamentul cu condiia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii sau cel puin activitatea joas a bolii
(definite ca o valoare DAS28 mai mic de 2,6 i respectiv 3,2). Pn la atingerea intei terapeutice se va evalua folosind
criteriul de rspuns bun EULAR, respectiv o scdere a DAS28 de minimum 1,2 fa de evaluarea precedent.
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de rspuns la terapie i poate recomanda continuarea
sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice: la pacienii avnd lips de rspuns sau rspuns
moderat (vezi Tabel 2) la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacie advers documentata care
s impun oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putnd alege,
conform recomandrilor EULAR, ntre oricare dintre urmtoarele opiuni (listate n ordine alfabetic):
- un alt inhibitor TNF (pe care pacientul nu l-a mai ncercat) (listai n ordine alfabetic: adalimumab, certolizumab
pegol, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar), cu meniunea c nu este permis
folosirea unui biosimilar dup un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacie advers (inversul afirmaiei
fiind i el corect) (conform recomandrilor EULAR este in mod explicit permisa utilizarea unui al doilea inhibitor de TNF
dup eecul primului);
- abatacept;
- rituximab;
- tocilizumab.
n cazul n care medicul curant constat lipsa de rspuns la tratamentul administrat sau apariia unei reacii adverse
care s impun oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice nainte de mplinirea
celor 24 de sptmni prevzute pentru evaluarea uzual de eficacitate.
Acelai protocol de modificare a schemei de tratament se repet ori de cte ori este nevoie, respectiv pacientul nu
mai rspunde la terapie sau dezvolt o reacie advers care s impun oprirea terapiei. n cazul pacienilor care au
rspuns la tratament, dar la care se nregistreaz o pierdere a rspunsului, exprimat ntr-o cretere a DAS28 mai mare
de 1,2 ntre 2 evaluri succesive, cu condiia trecerii ntr-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la
LDA) sau de la LDA la MDA, se recomand ajustarea schemei de tratament administrate (prin modificarea dozelor,
frecvenei de administrare, preparatelor utilizate sau terapiilor asociate).

A. Clasa blocanilor de TNF: adalimumabum, certolizumabum, etanerceptum (original i biosimilar),


golimumabum, infliximabum (original i biosimilar)
1. Adalimumabum: se utilizeaz n doze de 40 mg o dat la 2 sptmni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea
maxim se utilizeaz de regula asociat cu metotrexat, n doz maxim tolerat (atunci cnd acesta nu este contraindicat),
dar nu mai puin de 10 mg/sptmn. n cazul n care nu se folosete asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica,
n funcie de particularitile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenional.
2. Certolizumabum: se utilizeaz n doze de 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 sptmni, apoi 200 mg
subcutanat la 2 sptmni. Atunci cnd este obinut rspunsul clinic, poate fi luat n considerare o doz de meninere
alternativ de 400 mg o dat la 4 sptmni. Pentru a asigura eficacitatea maxim se utilizeaz de regula asociat cu
metotrexat, n doz maxim tolerat (atunci cnd acesta nu este contraindicat), dar nu mai puin de 10 mg/sptmn. n
cazul n care nu se folosete asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, n funcie de particularitile cazului,
asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenional.
3. Etanerceptum (original i biosimilar): se utilizeaz n doze de 25 mg de 2 ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe
sptmn, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maxim se utilizeaz asociat cu metotrexat, n doza maxim tolerat
(atunci cnd acesta nu este contraindicat), dar nu mai puin de 10 mg/sptmn. n cazul n care nu se folosete asociat
cu metotrexat, medicul curant poate indica, n funcie de particularitile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv
sintetic convenional.
4. Golimumabum: se utilizeaz n doze de 50 mg o dat pe lun, injectabil subcutanat n aceeai dat a lunii. La
pacienii cu greutate peste 100 kg care nu ating rspunsul clinic dup 3 sau 4 doze golimumab 50 mg, se poate folosi
doza de 100 mg injectabil subcutanat lunar n aceeai dat a lunii. Pentru a asigura eficacitatea maxim se utilizeaz de
regula asociat cu metotrexat, n doz maxim tolerat (atunci cnd acesta nu este contraindicat), dar nu mai puin de 10
mg/sptmn. n cazul n care nu se folosete asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, n funcie de
particularitile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenional.
5. Infliximabum (original i biosimilar): se utilizeaz n doz maxim tolerat (atunci cnd acesta nu este
contraindicat), n doze de 3 mg/kgc, n PEV, administrat n ziua 0 i apoi la 2 i 6 sptmni, ulterior la fiecare 8
sptmni. Pentru a asigura eficacitatea maxim se utilizeaz de regula asociat cu metotrexat, n doz maxim tolerat
(atunci cnd acesta nu este contraindicat), dar nu mai puin de 10 mg/sptmn. n cazul n care nu se folosete asociat
cu metotrexat, medicul curant poate indica, n funcie de particularitile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv
sintetic convenional. n caz de rspuns insuficient se poate crete treptat doza de infliximabum pn la 7,5 mg/kgc sau se
poate reduce intervalul dintre administrri pn la 6 sptmni.

B. Clasa blocanilor co-stimulrii limfocitelor T - abataceptum: se utilizeaz n doz de 125 mg sptmnal sub
form de injecie subcutanat, indiferent de greutatea corporal. Pentru a asigura eficacitatea maxim se utilizeaz de
regula asociat cu metotrexat, n doz maxim tolerat (atunci cnd acesta nu este contraindicat), dar nu mai puin de 10
mg/sptmn. n cazul n care nu se folosete asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, n funcie de
particularitile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenional.

C. Blocani ai receptorului pentru IL-6 - tocilizumabum: se administreaz n perfuzie intravenoas (timp de o or), la
interval de 4 sptmni n doz de 8 mg/kg (fr a se depi doza total de 800 mg/PEV). Pentru situaiile de reacii
adverse care nu impun ntreruperea tratamentului, doza se scade la 4 mg/kg. Pentru administrarea dozei adecvate se vor
folosi att flacoanele concentrat pentru soluie perfuzabil de 200 sau 400 mg/flacon, ct i cele de 80 mg/flacon. n
funcie de greutatea pacientului, reconstituirea dozei standard se realizeaz n felul urmtor:
- 50 kg - 1 flacon de 400 mg
- 51-61 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 80 mg
- 62-65 kg - 1 flacon de 200 mg + 4 flacoane de 80 mg
- 66-70 kg - 1 flacon de 400 mg + 2 flacoane de 80 mg
- 71-75 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg
- 76-80 kg - 1 flacon de 400 mg + 3 flacoane de 80 mg
- 81-84 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 1 flacon de 80 mg
- 85-90 kg - 1 flacon de 400 mg + 4 flacoane de 80 mg
- 91-94 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 2 flacoane de 80 mg
- > 95 kg - 2 flacoane de 400 mg
Pentru a asigura eficacitatea maxim se utilizeaz de regula asociat cu metotrexat, n doz maxim tolerat (atunci
cnd acesta nu este contraindicat), dar nu mai puin de 10 mg/sptmn. n cazul n care nu se folosete asociat cu
metotrexat, medicul curant poate indica, n funcie de particularitile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic
convenional. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie n cazul intoleranei la remisivele sintetice convenionale
sau unde continuarea tratamentului cu acestea nu este adecvat.

D. Terapia cu anticorpi anti-CD20: rituximabum


Tratamentul cu rituximab este de regul o terapie biologic de linia a doua, fiind indicat n prezena cumulativ a
dou criterii:
- pacieni cu PR activ (DAS28 > 3,2) i
- avnd lips de rspuns sau rspuns moderat sau intoleran la unul sau mai muli ageni biologici (incluznd cel
puin un blocant de TNF), apreciat dup criteriile de evaluare la tratament mai sus-descrise.
n situaii particulare menionate mai jos, rituximab poate fi folosit ca terapie biologic de linia I dup eecul
terapiilor remisive sintetice convenionale (situaie n care se aplic criteriile de activitate a bolii de la prima soluie
terapeutic biologic):
- istoric de limfom;
- tuberculoz latent, cu contraindicaie specific pentru chimioprofilaxie;
- antecedente recente de neoplazie;
- istoric de afeciuni demielinizante.
Rituximab se administreaz de regula asociat cu metotrexat, n doz maxim tolerat (atunci cnd acesta nu este
contraindicat), dar nu mai puin de 10 mg/sptmn. n cazul n care rituximab nu poate fi asociat cu metotrexat, medicul
curant va indica, n funcie de particularitile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic.
O serie de tratament cu rituximab const n dou perfuzii intravenoase de 1000 mg fiecare, administrate la dou
sptmni interval. Premedicaia cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramin) i 100
mg metilprednisolon (cu 30 minute naintea administrrii de rituximab) este obligatorie.
Evaluarea rspunsului la tratamentul cu rituximab se face la 24 de sptmni de la seria precedent de tratament
cu rituximab. Astfel, la 24 de sptmni de la primul ciclu de tratament daca pacientul este considerat ca avnd rspuns
EULAR bun, continu tratamentul pn atinge obiectivul terapeutic, respectiv obinerea remisiunii sau cel puin activitatea
joas a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mic de 2,6 i, respectiv, 3,2). Pn la atingerea intei terapeutice se va
evalua folosind criteriul de rspuns bun EULAR, respectiv o scdere a DAS28 de minimum 1,2 fa de evaluarea
precedent.
Repetarea tratamentului se va face dup cel puin 24 sptmni de la ciclul de tratament precedent, doar la
responderi, i numai la momentul n care sunt ndeplinite una din urmtoarele condiii de activitate a bolii:
- exist o boal activ rezidual (DAS 28 3,2); sau
- se produce o reactivare a bolii cu creterea DAS 28 cu 1,2, cu condiia trecerii bolii la nivelul superior de
activitate (din remisiune n LDA sau din LDA n MDA).

Atitudinea la pacienii cu PR aflai n remisiune persistent


inta terapeutic final este reprezentat de remisiunea bolii, pentru evaluarea posibilitii de reducere treptat a
terapiei administrate se utilizeaz o definiie a remisiunii stringente care a fost validat de ACR i EULAR, care poate fi
aplicat n dou variante:
A. Definiia bazat pe analiza Boolean: n orice moment, pacientul trebuie s satisfac toate condiiile de mai jos:
* numrul articulaiilor dureroase 1
* numrul articulaiilor tumefiate 1
* proteina C reactiv 1 mg/dl
* aprecierea global de ctre pacient 1 (pe o scal de la 0 la 10)
B. Definiia bazat pe indicele compozit: n orice moment, pacientul trebuie s aib un scor al indicelui simplificat de
activitate a bolii (SDAI) 3,3, definit conform formulei SDAI = NAD28 + NAT28 + evaluarea globala a pacientului pe o
scala (0-10) + evaluarea globala a medicului pe o scala (0-10) + CRP (mg/dL)
n conformitate cu recomandrile EULAR i innd cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile
implicite ale tratamentului biologic, se recomand ca la pacienii aflai n remisiune persistent, definit conform criteriilor
ACR/EULAR 2011 (vezi mai sus), la dou evaluri succesive (la minimum 6 luni interval ntre evaluri), sa se ia in
considerare, de comun acord cu pacientul, reducerea treptata a administrrii tratamentului biologic, n condiiile meninerii
neschimbate a terapiei remisive sintetice convenionale asociate. Aceast reducere a expunerii la terapie biologic se face
treptat, monitoriznd evoluia pacientului, cu posibilitatea revenirii n orice moment la schema iniial n cazul unui puseu
evolutiv de boal, dup discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul i semnarea unui consimmnt
informat.
O schem propus de reducere a expunerii la agentul biologic se face dup cum urmeaz:
- abataceptum: 125 mg - se crete intervalul ntre administrri la 10 zile timp de 6 luni, apoi la dou sptmni, cu
condiia pstrrii rspunsului terapeutic.
- adalimumabum: 40 mg - se crete intervalul ntre administrri la 3 sptmni timp de 6 luni, apoi la o lun, cu
condiia pstrrii rspunsului terapeutic.
- certolizumabum: se crete intervalul ntre administrri la 6 sptmni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiia
pstrrii rspunsului terapeutic (schema aplicabil n cazul n care remisiunea este obinut cu 400 mg o dat la 4
sptmni). Dac se utilizeaz 200 mg la 2 sptmni, se crete intervalul la 3 sptmni timp de 6 luni, apoi la 4
sptmni.
- etanerceptum (original i biosimilar): pentru doza de 50 mg/spt. se crete intervalul ntre administrri la 10 zile
timp de 6 luni, apoi la 2 sptmni, cu condiia pstrrii rspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la
5 zile pentru 6 luni, apoi 25 mg/spt., cu condiia pstrrii rspunsului terapeutic.
- golimumabum: 50 mg - se crete intervalul ntre administrri la 6 sptmni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu
condiia pstrrii rspunsului terapeutic.
- infliximabum (original sau biosimilar): utilizat n doza care a indus remisiunea, se crete intervalul ntre perfuzii la
10 sptmni timp de 6 luni, apoi la 12 sptmni, cu condiia pstrrii rspunsului terapeutic, cu grija de a nu depi 16
sptmni ntre administrri.
- rituximabum: 1.000 mg x 2, readministrare doar n cazul relurii activitii bolii (creterea DAS28 cu peste 1.2, cu
trecerea ntr-o categorie superioar de activitate a bolii (din remisiune n LDA sau din LDA n MDA) sau existena unei boli
cu activitate rezidual (DAS28 peste 3,2).
- tocilizumabum: 8 mg/kg - se crete intervalul ntre administrri la 6 sptmni timp de 6 luni, apoi la dou luni, cu
condiia pstrrii rspunsului terapeutic.

Criterii de excludere a pacienilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaii pentru acestea:
1. criterii valabile pentru toate medicamentele biologice:
1.1. pacieni cu infecii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stri septice, abcese, tuberculoz
activ, infecii oportuniste sau orice alte infecii considerate semnificative n opinia medicului curant;
1.2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienii cu infecii active cu VHB i utilizat cu pruden la cei cu
infecie cronic VHC, cu monitorizare atent. n ambele situaii de infecie viral B sau C decizia de iniiere / continuare a
terapiei impune avizul medicului infecionist sau gastroenterolog;
1.3. antecedente de hipersensibilitate la abatacept, adalimumab, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar),
golimumab, infliximab (original sau biosimilar), rituximab, tocilizumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienii
produsului folosit;
1.4. sarcina/alptarea; la pacienii de vrst fertil eventualitatea unei sarcini va fi atent discutat anterior concepiei
mpreun cu medicul curant i medicul de obstetric-ginecologie;
1.5. pacieni cu stri de imunodeficien sever;
1.6. administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii;
1.7. afeciuni maligne prezente sau afeciuni maligne n antecedente, fr avizul oncologic;
1.8. orice contraindicaii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecrui produs;
1.9. lipsa/retragerea consimmntului pacientului fa de tratament;
1.10. pierderea calitii de asigurat;
1.11. n cazul non-aderenei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia si oportunitatea
continurii terapiei biologice, avnd n vedere ndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.
2. criterii particulare:
2.1. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea dup un interval liber de peste 16 sptmni;
2.2. pentru agenii anti-TNF (cu excepia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului) i
rituximab: pacieni cu insuficien cardiac congestiv sever (NYHA clasa III/IV);
2.3. pentru agenii anti-TNF (cu excepia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului):
pacieni cu lupus sau sindroame lupus-like.

III. Prescriptori
Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific n conformitate cu Hotrrea Guvernului nr.
720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinznd denumirile comune internaionale corespunztoare medicamentelor de care
beneficiaz asiguraii, cu sau fr contribuie personal, pe baz de prescripie medical, n sistemul de asigurri sociale
de sntate, precum i denumirile comune internaionale corespunztoare medicamentelor care se acord n cadrul
programelor naionale de sntate, cu modificrile i completrile ulterioare, va completa o foaie de observaie/ fi
medical care va conine evalurile clinice i de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse n aplicaia
informatic Registrul Romn de Boli Reumatice.
Se recomanda nregistrarea urmtoarelor date, att la iniierea terapiei, ct i pe parcursul evoluiei bolii sub
tratament:
- informaii demografice i generale despre pacient;
- diagnosticul cert de PR, confirmat conform criteriilor ACR/EULAR (2010);
- istoricul bolii (debut, evoluie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniierii i data opririi
tratamentului, evoluie sub tratament), prezena manifestrilor sistemice sau nonarticulare;
- antecedente semnificative i comorbiditi;
- starea clinic actual (NAD, NAT, redoare matinal, VAS, deficite funcionale)
- nivelul reactanilor de faz acut (VSH, CRP cantitativ),
- rezultatele screening-ului pentru TB (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog n cazul unui
rezultat pozitiv;
- rezultatele testelor pentru hepatitele virale B i C, avizul medicului gastroenterolog sau infecionist n cazul unui
rezultat pozitiv;
- alte teste de laborator relevante,
- evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/echografic), opional, acolo unde este aplicabil
- justificarea recomandrii tratamentului cu ageni biologici (verificarea ndeplinirii criteriilor de protocol)
- preparatul biologic recomandat: denumirea comun internaional i denumirea comercial, preciznd doza i
schema terapeutic;
- nivelul indicilor compozii: DAS28 i dup caz ndeplinirea criteriilor de remisiune/ remisiune stringent;
- apariia i evoluia n caz reacii adverse post-terapeutice, complicaii, comorbiditi.
Scala analog vizual (VAS) pentru evaluarea global a activitii bolii de ctre pacient este completat direct de
pacient pe fi, acesta semnnd i datnd personal.
Pentru iniierea terapiei biologice se recomand obinerea unei a doua opinii de la un medic primar n specialitatea
reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureti, Iai, Cluj, Trgu Mure, Constana, Craiova, Timioara) privind
diagnosticul, gradul de activitate a bolii i necesitatea instituirii tratamentului biologic.
Medicul curant are obligaia s discute cu pacientul starea evolutiv a bolii, prognosticul i riscurile de complicaii,
justificnd indicaia de tratament biologic. Vor fi detaliate att beneficiile previzibile, ct i limitele i riscurile poteniale ale
acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate i scheme terapeutice), precum i
monitorizarea necesar, astfel nct pacientul s fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul
biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului s semneze o declaraie de consimmnt informat privind
tratamentul recomandat, care va include n clar denumirea comun internaional i numele comercial al preparatului
recomandat i va fi semnat i datat personal de ctre pacient. Consimmntul este obligatoriu la iniierea tratamentului
biologic, precum i pe parcursul acestuia, dac: se schimb schema terapeutic (denumirea comun internaional sau
preparat comercial, doza sau frecvena de administrare) sau pacientul trece n grija altui medic curant. Medicul curant are
obligaia de a pstra originalul consimmntului informat.
DCI: PEMETREXEDUM

I. Definiia afeciunii: Mezoteliom pleural malign

PEMETREXED n asociere cu saruri de platina (cisplatin/carboplatin) este indicat n


tratamentul pacienilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat
anterior chimioterapie.

II. Stadializarea afeciunii: mezoteliom pleural malign nerezecabil

III. Criterii de includere:

- Mezoteliom Pleural Malign documentat citologic/histopatologic, nerezecabil

- la care nu s-a administrat anterior chimioterapie

- vrsta > 18 ani

IV. Tratament i mod de administrare

Schema terapeutic recomandat: PEMETREXED + sare de platina


(cisplatin/carboplatin), tratament de prim linie
Doza recomandat de PEMETREXED este 500 mg/m2 (aria suprafeei corporale),
administrat ca perfuzie intravenoas n decurs de 10 minute n prima zi a fiecrei cure
de 21 zile.
Doza de saruri de platina se va administra conform rcp-ului produsului utilizat.
Premedicatia necesar conform RCP

Pentru a scdea toxicitatea, pacienilor tratai cu pemetrexed trebuie s li se administreze i


suplimentare vitaminic. Pacienii trebuie s primeasc zilnic, pe cale oral, acid folic sau un
produs cu multivitamine care s conin acid folic (350 - 1000 micrograme). n cele apte zile
anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puin cinci doze de acid folic, iar
administrarea trebuie s continue pe ntregul parcurs al terapiei i timp de 21 zile dup ultima
doz de pemetrexed. Pacienilor trebuie, de asemenea, s li se administreze o doz
intramuscular de vitamin B12 (1000 micrograme) n sptmna anterioar primei doze de
pemetrexed i o dat la fiecare trei cicluri dup aceasta. Urmtoarele injecii de vitamin B12 se
pot administra n aceeai zi cu pemetrexed.

V. Contraindicaii

- Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.


- Alptarea trebuie ntrerupt n cursul terapiei cu pemetrexed.

- Vaccinarea concomitent cu vaccin mpotriva febrei galbene.

VI. Monitorizarea tratamentului:

- naintea fiecrei administrri a chimioterapiei se monitorizeaz: hemogram complet,


incluznd formula leucocitar (FL) i numrtoarea trombocitelor, se vor efectua teste
biochimice sanguine pentru evaluarea funciei renale i hepatice.

- nainte de nceperea fiecrui ciclu al chimioterapiei, pacienii trebuie s ndeplineasc


urmtoarele cerine: numrul absolut de neutrofile (NAN) trebuie s fie >= 1500 celule/mm3, iar
trombocitele trebuie s fie >= 100000 celule/mm3.

- Clearance-ul creatininei trebuie s fie >= 45 ml/min.

- Bilirubina total trebuie s fie <= 1,5 ori limita superioar a valorii normale. Fosfataza
alcalin (FA), aspartat amino-transferaza (ASAT sau SGOT) i alanin aminotransferaza (ALAT
sau SGPT) trebuie s fie <= 3 ori limita superioar a valorii normale. Fosfataza alcalin, ASAT i
ALAT <= 5 ori limita superioar a valorii normale sunt acceptabile dac exist diseminare
hepatic.

Rspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistic, iar n caz de progresie a bolii se
ntrerupe tratamentul.

Ajustari ale dozei conform RCP

VII. Prescriptori: medici specialiti n Oncologie Medical

I. Definiia afeciunii: Cancer pulmonar altul dect cel cu celule mici.

PEMETREXED n asociere cu saruri de platina este indicat ca tratament de prim linie al


cancerului pulmonar altul dect cel cu celule mici local avansat sau metastatic avnd o alt
histologie dect cea cu celule predominant scuamoase.

PEMETREXED este indicat ca monoterapie n tratamentul de linia a doua la pacieni cu


cancer pulmonar altul dect cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, avnd o alt
histologie dect cea cu celule predominant scuamoase.

PEMETREXED este indicat ca monoterapie n tratamentul de ntreinere n cazul cancerului


pulmonar local avansat sau metastatic, altul dect cel cu celule mici, avnd o alt histologie
dect cea cu celule predominant scuamoase la pacieni a cror boal nu a progresat imediat
dup chimioterapia pe baz de platin.
II. Stadializarea afeciunii: NSCLC avansat sau metastatic

III. Criterii de includere:

NSCLC documentat citologic/histopatologic ca fiind non-scuamos


la care s-a administrat/sau nu anterior chimioterapie n funcie de linia terapeutic n care
se administreaz (linia I/II de tratament)
Ca tratament de intreinere la pacienii cu rspuns favorabil la chimioterapia de inducie
vrsta > 18 ani

IV. Tratament i mod de administrare

A. tratament de prim linie/linia II-a

Schema terapeutic recomandat: PEMETREXED + cisplatin/carboplatin

Doza recomandat de PEMETREXED este 500 mg/m2 (aria suprafeei corporale),


administrat ca perfuzie intravenoas n decurs de 10 minute n prima zi a fiecrei cure de 21
zile.

B. monoterapie

Doza recomandat de PEMETREXED este 500 mg/m2 (aria suprafeei corporale),


administrat ca perfuzie intravenoas n decurs de 10 minute n prima zi a fiecrei cure de 21
zile.

Pentru a scdea toxicitatea, pacienilor tratai cu pemetrexed att n prima linie ct i n


monoterapie n linia II-a i ntreinere trebuie s li se administreze i suplimentare vitaminic.
Pacienii trebuie s primeasc zilnic, pe cale oral, acid folic sau un produs cu multivitamine
care s conin acid folic (350 - 1000 micrograme). n cele apte zile anterioare primei doze de
pemetrexed trebuie administrate cel puin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie s
continue pe ntregul parcurs al terapiei i timp de 21 zile dup ultima doz de pemetrexed.
Pacienilor trebuie, de asemenea, s li se administreze o doz intramuscular de vitamin B12
(1000 micrograme) n sptmna anterioar primei doze de pemetrexed i o dat la fiecare trei
cicluri dup aceasta.

Urmtoarele injecii de vitamin B12 se pot administra n aceeai zi cu pemetrexed.

V. Criterii de excludere din tratament

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.

Alptarea

Vaccinarea concomitent cu vaccin mpotriva febrei galbene.


pentru orice tip de toxicitate hematologic sau nehematologic de grad 3 sau 4, dup 2
scderi succesive ale dozelor

neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

progresie a bolii

VI. Monitorizarea tratamentului:

naintea fiecrei administrri a chimioterapiei se monitorizeaz: hemogram complet,


incluznd formula leucocitar (FL) i numrtoarea trombocitelor, se vor efectua teste
biochimice sanguine pentru evaluarea funciei renale i hepatice.

nainte de nceperea fiecrui ciclu al chimioterapiei, pacienii trebuie s ndeplineasc


urmtoarele cerine: numrul absolut de neutrofile (NAN) trebuie s fie >/= 1500 celule/mm3, iar
trombocitele trebuie s fie >/= 100000 celule/mm3.

Clearance-ul creatininei trebuie s fie >/= 45 ml/min.

Bilirubina total trebuie s fie </= 1,5 ori limita superioar a valorii normale. Fosfataza
alcalin (FA), aspartat amino-transferaza (ASAT sau SGOT) i alanin amino-transferaza (ALAT
sau SGPT) trebuie s fie </= 3 ori limita superioar a valorii normale. Fosfataza alcalin, ASAT
i ALAT </= 5 ori limita superioar a valorii normale sunt acceptabile dac exist diseminare
hepatic.

Rspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar n caz de progresie a bolii se
ntrerupe tratamentul.

VII. Prescriptori: medici specialiti n Oncologie Medical.


DCI: TRIPTORELINUM

A. PUBERTATE PRECOCE

Pubertatea precoce se definete prin apariia semnelor de dezvoltare pubertar


la o vrst mai mic cu 2 DS dect vrsta medie de intrare n pubertate; semnele
clinice sugestive pentru debutul pubertar sunt: stadiul B2 (Tanner) la fete, stadiul
G2 (testiculi cu dimensiuni mai mari de 2,5 cm diametru longitudinal) la biei
i/sau apariia pilozitii puboaxilare P2 la ambele sexe.
Dei la o privire superficial instalarea precoce a pubertii nu pare a avea
impacte majore asupra strii de sntate, instalarea precoce a pubertii se asociaz
cu o talie final adult mic, cu un impact psihologic negativ asupra fetielor
menstruate la vrste mici i, se pare, cu un risc mai mare de dezvoltare a
neoplasmului mamar.
Pubertatea precoce se nsoete de o accelerare a vitezei de cretere
(caracteristic pubertar), dar de nchiderea prematur a cartilajelor de cretere,
astfel nct talia adult final va fi mai mic dect talia int genetic. O serie de
studii observaionale au descris o talie medie de 152 cm n cazul fetelor i de 156
cm n cazul bieilor cu pubertate precoce, ceea ce corespunde unei diferene de
nlime fa de media populaional de 10 cm n cazul sexului feminin i de 20 cm
n cazul sexului masculin (Bar i colab. 1995, Kauli i colab., 1997).

Pubertatea precoce adevrat se definete ca fiind apariia semnelor de


dezvoltare pubertar ca urmare a activrii gonadostatului hipotalamic, cu creterea
eliberrii pulsatile de GnRH ("gonadotropin releasing hormon") i consecutiv
creterea secreiei de LH i FSH.
La sexul feminin cea mai frecvent este pubertatea precoce adevrat
idiopatic, a crei etiologie este necunoscut; n cazul bieilor pubertatea precoce
adevrat se datoreaz mai ales unor cauze tumorale hipotalamo-hipofizare.
Tratamentul de elecie al pubertii precoce adevrate este cu superagoniti de
GnRH, care determin scderea eliberrii pulsatile hipofizare de LH i FSH prin
desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH.
Tratamentul se adreseaz ndeosebi pubertii precoce adevrate idiopatice, dar
i pubertii precoce adevrate secundare pseudopubertii precoce din sindroamele
adrenogenitale congenitale. De asemeni se adreseaz i pubertii precoce datorate
hamatomului de tuber cinereum (anomalie congenital SNC), precum i
pubertilor precoce determinate de cauze organice cerebrale, numai dac dup
rezolvarea etiologic procesul de maturizare precoce persist.
Eficiena tratamentului asupra vitezei de cretere, a maturizrii osoase (apreciate
prin radiografia de carp mn nondominant) i asupra taliei finale este cu att mai
mare cu ct tratamentul este iniiat mai rapid.

I. CRITERII DE INCLUDERE N TRATAMENTUL CU TRIPTORELIN

1. Categorii de pacieni eligibili pentru tratamentul cu triptorelin


A. Pacientul prezint diagnostic clinic i paraclinic de pubertate precoce
adevrat idiopatic stabilit astfel:
1. Criterii clinice:
- vrsta mai mic de 8 ani la sexul feminin i 9 ani la sexul masculin;
- pubertatea precoce idiopatic central cu debut de grani (vrsta 8 - 9 ani la
sexul feminin i respectiv 9 - 10 ani la sexul masculin) beneficiaz de tratament
dac au vrsta osoas </= 12 ani i talia adult predictat < 2 DS fa de talia lor
int genetic, cu avizul comisiei de experi;
- accelerarea vitezei de cretere (> 6 cm/an) remarcat de prini sau de medicul
pediatru ori medicul de familie;
- progresia rapid (n mai puin de 6 luni) de la un stadiu pubertar la altul;
- apariia semnelor clinice de debut pubertar: telarha la sexul feminin/creterea
dimensiunilor testiculilor (diametru longitudinal peste 2,5 cm sau volum testicular
peste 3 - 4 ml)/adrenarha la ambele sexe;
- talie superioar vrstei cronologice.
2. Criterii paraclinice:
- vrsta osoas superioar vrstei cronologice cu minim 1 an;
- test la superagonist de GnRH solubil (triptorelin solubil) sugestiv pentru un
debut pubertar adevrat (LH la 4 ore de la administrare triptorelin solubil 100
g/m2sc >/= 5 0,5 mUI/ml, E2 la 24 ore de la administrarea triptorelin solubil >/=
70 10 pg/ml)
- volum uterin apreciat prin ecografia utero-ovarian >/= 1,8 ml i/sau
identificarea ecografic a endometrului difereniat;
- aspect al ovarelor la ecografia utero-ovarian sugestiv pentru debutul pubertar
(ovare simetrice, volum mediu ovarian >/= 1,9 ml i aspect multifolicular al
ovarelor);
- dac determinrile serice hormonale bazale evideniaz LH >/= 1 mUI/ml
i/sau estradiol >/= 30 pg/ml* nu se mai impune efectuarea testului la triptorelin
solubil (* o valoare a estradiolului >/= 30 pg/ml cu valori supresate ale
gonadotropilor sugereaz pubertate precoce periferic care se va evalua suplimentar
i care nu beneficiaz per primam de terapie cu superagoniti de GnRH).
N.B. Dintre criteriile paraclinice cea mai mare pondere diagnostic o are profilul
hormonal.

B. Sunt exclui de la tratamentul cu triptorelin pacienii care prezint pubertate


precoce adevrat de cauz tumoral, nainte de rezolvarea etiologic sau pacienii
cu pseudopubertate precoce; fac excepie pacienii care dezvolt pubertate precoce
adevrat secundar activitii gonadice independente, caz n care se va asocia
terapia cu triptorelin la terapia specific a pseudopubertii precoce adevrate. De
asemeni se exclud pacienii a cror vrst osoas depete 12,5 - 13 ani la
momentul diagnosticrii.

2. Parametrii de evaluare minim i obligatorie pentru iniierea


tratamentului cu triptorelin (evaluri nu mai vechi de 3 luni):
Caracteristici clinice de pubertate precoce, certificate de:
a. vrsta osoas superioar vrstei cronologice cu minim 1 an
b. niveluri plasmatice crescute de LH, FSH, estradiol/testosteron plasmatic bazal
sau dup stimulare cu Triptorelin solubil
c. aspect ecografic pelvin sugestiv pentru debutul pubertar (sex feminin).

3. Evaluri complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente n


dosarul pacientului pentru iniierea tratamentului cu triptorelin:
- Biochimie general: glicemie, transaminaze, uree, creatinin
- Dozri hormonale: explorarea funciei tiroidiene, suprarenale sau hipofizare
atunci cnd contextul clinic o impune
- Imagistic computer-tomografic sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare,
epifizare, cerebrale.

II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE


TRATAMENT CU TRIPTORELIN LA PACIENII CU PUBERTATE
PRECOCE ADEVRAT

Pacienii eligibili vor fi prioritizai n funcie de


A. Criterii clinice:
- vrst - cu ct vrsta este mai mic i tratamentul este mai precoce, cu att
eficiena este mai mare, ctigul taliei finale fiind mai important;
- gradul de progresie a maturizrii - se vor trata de elecie copiii care trec dintr-
un stadiu pubertar n urmtorul n mai puin de 3 luni;
- gradul dezvoltrii pubertare Tanner;
- talia estimat - cu ct aceasta este mai redus, indicaia de tratament este mai
puternic.
B. Criterii paraclinice:
- nivele de FSH, LH estradiol plasmatic/testosteron plasmatic bazale sugestive
pentru debut pubertar sau rspuns amplu la testele de stimulare cu triptorelin
solubil;
- diferenierea endometrului la ecografia utero-ovarian
- avans rapid al vrstei osoase.

III. SCHEMA TERAPEUTIC A PACIENTULUI CU PUBERTATE


PRECOCE ADEVRAT N TRATAMENT CU TRIPTORELIN

Terapia cu Triptorelin se administreaz pacienilor care ndeplinesc criteriile de


includere n Protocolul terapeutic cu Triptorelin.
Administrarea se va face n exclusivitate de ctre personal medical specializat,
sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat s
informeze aparintorii asupra eficacitii, a reaciilor adverse i a vizitelor
periodice pentru administrarea i monitorizarea tratamentului. Tratamentul se
iniiaz i se controleaz doar n centrele specializate n tratarea i monitorizarea
acestei afeciuni.
Preparatul se va administra intramuscular profund la intervale de 26 - 28 zile n
dozele menionate n prospect (medicul evaluator va dispune manipularea dozelor
nu doar n funcie de greutate, ci i de supresibilitatea axului gonadotrop-gonadal).

IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITII TERAPEUTICE


URMRITE N MONITORIZAREA PACIENILOR DIN PROTOCOLUL
TERAPEUTIC CU TRIPTORELIN

Evalurile i reevalurile pentru monitorizarea pacienilor vor fi efectuate de un


medic n specialitatea endocrinologie dintr-o unitate sanitar cu paturi numit
mai jos medic evaluator.

1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub


tratament):
La interval de 6 luni

2. Criterii de eficacitate terapeutic


A. Criterii de control terapeutic optim:
_
|?| Simptomatologie i semne clinice controlate: ncetinirea
vitezei de
|_| cretere, stagnarea sau chiar regresia semnelor pubertare
_
|?| ncetinirea procesului de maturizare osoas
|_|
_
|?| LH i estradiol/testosteron plasmatic bazale n limite
prepubertare
|_|
_
|?| Aspect involuat la ecografia utero-ovarian
|_|
_
|?| mbuntirea prognosticului de cretere
|_|

B. Criterii de control terapeutic satisfctor:


_
|?| Simptomatologie i semne clinice controlate
|_|
_
|?| LH, FSH i estradiol/testosteron plasmatic bazale - valori
prepubertare
|_|
_
|?| Aspect involuat la ecografia utero-ovarian
|_|
_
|?| Meninerea prognosticului de cretere nefavorabil
|_|

3. Criterii de ineficien terapeutic (necesit reevaluarea frecvenei de


administrare):
_
|?| Simptomatologie evolutiv
|_|
_
|?| Avansarea vrstei osoase
|_|
_
|?| Valori ale FSH, LH i estradiol/testosteron plasmatic n limite
pubertare
|_|
_
|?| Prognostic de cretere nefavorabil
|_|

4. Procedura de monitorizare a terapiei:

a) Iniierea terapiei cu triptorelin se va face pentru 6 luni de tratament.

b) Dup 6 luni pacientul revine la evaluator pentru aprecierea eficacitii i monitorizare i


ciclul se repet.
c) Dac medicul evaluator constat apariia unor reacii adverse majore la tratamentul cu
triptorelin sau lipsa de complian a pacientului la terapie/monitorizare va decide ntreruperea
terapiei. Decizia de ntrerupere a terapiei va fi adus i la cunotina medicilor care au continuat
prescrierea, dup caz.

5. Evaluarea rezultatului terapeutic la 6 luni i decizia de a continua sau


opri acest tratament se va face cu ajutorul parametrilor de evaluare obligatorii.
Reavizarea terapiei pentru urmtoarele 6 luni se va face n condiiile criteriilor de
eficacitate terapeutic A sau B.

V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (NTRERUPERE) A


TRATAMENTULUI CU TRIPTORELIN AL PACIENILOR CU
PUBERTATE PRECOCE (este suficient un singur criteriu)

- Pacieni care nu ntrunesc criteriile de eficacitate terapeutic A sau B;


- Apariia reaciilor adverse severe sau a contraindicaiilor la tratamentul cu
triptorelin documentate;
- Compliana sczut la tratament i monitorizare;
- Atingerea unei vrste apropiate de vrsta medie la care se produce un debut
pubertar normal.

N.B.: ntreruperea terapiei cu Triptorelin nainte de atingerea vrstei osoase de


parametri pubertari (12 ani) atrage dup sine evoluia rapid spre sudarea
cartilajelor de cretere cu pierderi semnificative ale taliei finale.

Prescriptori
Iniierea tratamentului se face de ctre medicii din specialitatea endocrinologie;
continuarea terapiei se poate face i de ctre medicul de familie, n dozele i durata
indicat de specialist n scrisoarea medical i avizul casei de asigurri de sntate.

B. ENDOMETRIOZA

Endometrioza se definete prin prezena unui esut asemntor endometrului


(mucoasei uterine) n afara localizrii sale normale, cel mai adesea n trompele
uterine, ovare sau la nivelul esuturilor pelvine.
Endometrioza afecteaz cu precdere femeile cu vrste ntre 25 i 40 ani i
reprezint una dintre cele mai frecvente cauze ale infertilitii (30 - 40% dintre
pacientele cu endometrioz sunt sterile).
Endometrioza poate fi clasificat n funcie de severitate, n mai multe stadii
(conform American Fertility Society AFS):
Stadiul I - Endometrioza minor
Stadiul II - Endometrioza uoar
Stadiul III - Endometrioza moderat
Stadiul IV - Endometrioza sever

Tratamentul medical al endometriozei se poate realiza cu analogi agoniti de


GnRH, de tipul triptorelinei, care determin stoparea eliberrii pulsatile a FSH i
LH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH i intrarea n repaus a
esutului endometriozic.

I. Criterii de includere n tratamentul cu triptorelin

Criterii clinice
n timpul menstruaiei:
- flux menstrual abundent (menoragie)
- menstruaie care dureaz mai mult de 8 zile
- menstruaie precoce (nainte de 11 ani)
- dismenoree (menstruaie dureroas) - durerea survine n general n a doua zi a
menstruaiei, apoi se agraveaz n mod progresiv. Crampele menstruale pot ncepe
nainte de menstruaie, persist mai multe zile i pot fi asociate cu dureri de spate
sau cu dureri abdominale.
Alte simptome survin mai rar i apar de obicei n preajma ovulaiei (uneori fr
nici o legtur cu ciclul menstrual):
- sngerri n afara menstruaiei
- dureri declanate de schimbare poziiei
- dureri alte membrelor inferioare sau la nivelul vezicii
- dureri n timpul actului sexual (dispareunie)
- probleme urinare
- (uneori) snge n urin sau scaun
Apariia durerilor, repetabilitatea i caracterul lor progresiv sunt indicii ce pot
duce spre diagnosticul de endometrioz.

Criterii paraclinice
Laparoscopie cu puncie biopsie - prezena leziunilor endometriale diagnosticate
laparoscopic, (protocol operator) i/sau histopatologic.

II. Schema de tratament cu triptorelin

Doza recomandat este de 3,75 mg triptorelin i.m. la fiecare 4 sptmni (28 de


zile), numai dup o atent pregtire a injeciei, fr nici o pierdere de lichid
(efectuat strict conform modului de administrare). Tratamentul trebuie s nceap n
primele 5 zile ale ciclului.
Durata tratamentului: aceasta depinde de gravitatea iniial a endometriozei i de
evoluia sub tratament a manifestrilor sale clinice (funcionale i anatomice). n
mod normal, endometrioza ar trebui tratat timp de cel puin 4 luni i cel mult 6
luni. Nu este indicat s se nceap un al doilea tratament cu triptorelin sau cu ali
analogi GNRH. Dac medicul curant constat apariia unor reacii adverse majore la
tratamentul cu triptorelin sau lipsa de complian a pacienilor la terapie, va decide
ntreruperea terapiei.

Prescriptori
Medici din specialitatea obstetric ginecologie.

C. CANCER DE PROSTAT

Indicaie:
Cancer de prostat hormonodependent avansat local (echivalent stadiului
T3 - T4) sau metastatic (echivalent stadiului M1).

I. Criterii de includere n tratamentul cu triptorelin:

1. Categorii de pacieni eligibili pentru tratament:


- Pacientul prezint diagnostic clinic i paraclinic de carcinom de prostat
avansat local sau metastatic.

2. Parametrii de evaluare minim i obligatorie pentru includerea pacienilor n


tratament cu triptorelin:
- buletin histopatologic
- examene imagistice necesare pentru stadializarea bolii (CT sau ultrasonografie
prostatic; scintigrafie sau CT osos)
- PSA
- Hemoleucogram
- Biochimie: ALAT, ASAT, fosfataz alcalin, uree, creatinin, glicemie.

II. Criterii de evaluare a eficacitii terapeutice


Reevalurile pentru monitorizarea pacienilor din programul terapeutic cu
triptorelin vor fi efectuate de un medic specialist oncologie medical.
Perioadele de timp la care se face evaluarea: 1 an
Criterii de eficacitate terapeutic:
- ameliorarea simptomatologiei clinice;
- scderea PSA-ului i Testosteronului la nivelul de castrare (T < 5 ng/ml);
- examene imagistice de reevaluare;
- hemoleucograma;
- Biochimie: TGO, TGP, ALP, uree, creatinin, glicemie.

III. Schema terapeutic a pacientului cu carcinom de prostat n


tratamentul cu triptorelin
Terapia cu triptorelin se administreaz pacienilor care ndeplinesc criteriile de
includere n prezentul protocol.
Administrarea se va face n exclusivitate de ctre personalul medical specializat,
sub supraveghere, conform ghidului de injectare.
Preparatul se va administra intramuscular (i.m.) profund.
Pot fi folosite 2 scheme terapeutice:
- 3,75 mg triptorelin i.m. care se repet la fiecare 4 sptmni (28 de zile).
- 11,25 mg triptorelin i.m. care se repet la fiecare 3 luni (90 de zile).

IV. Criterii de excludere din tratamentul cu triptorelin


- Reacii adverse grave;
- Lipsa eficacitii clinice i paraclinice.

V. Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune


Nu se recomand asocierea cu medicamente care cresc concentraia plasmatic a
prolactinei, pentru c acestea reduc numrul de receptori GNRH din hipofiz.

VI. Reacii adverse n cancerul de prostat

La nceputul tratamentului
Simptome urinare, dureri osoase de origine metastatic, senzaie de slbiciune
sau parestezii la nivelul picioarelor ca urmare a compresiei medulare date de
metastaze pot fi exacerbate cnd testosteronul plasmatic este crescut tranzitor la
nceputul tratamentului. Astfel de manifestri sunt de obicei tranzitorii, disprnd
n 1 - 2 sptmni.

n timpul tratamentului
Cele mai frecvent raportate reacii adverse (nroirea feei cu senzaie de cldur,
scderea libidoului, impoten sexual) sunt legate de scderea concentraiilor
plasmatice de testosteron ca urmare a aciunii farmacologice a substanei active i
sunt similare cu cele observate la ali analogi de GNRH.
VII. Supradozaj
Nu au fost raportate cazuri de supradozaj la om. Datele din studiile la animale nu
au demonstrat alte efecte dect cele asupra hormonilor sexuali i aparatului
reproductor. n cazul supradozajului este necesar tratament simptomatic.

VIII. Medici prescriptori: iniierea se face de ctre medicii din specialitatea


oncologie medical sau oncologie - radioterapie, dup caz. Continuarea
tratamentului se face de ctre medicul din specialitatea oncologie/oncologie -
radioterapie sau pe baza scrisorii medicale de ctre medicii de familie desemnai.
DCI INTERFERONUM ALFA 2A

A. DEFINIIA AFECIUNII
- Leucemia cu celule proase

I. CRITERII DE INCLUDERE:

- Leucemia cu celule paroase.

II. TRATAMENT (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de


tratament):

- Tratament iniial.
o 3 milioane U.I. zilnic, administrate subcutanat, timp de 16 - 24
sptmni.
o n cazul apariiei intoleranei, fie se reduce doza zilnic la 1,5
milioane U.I., fie se injecteaz 3 milioane U.I. de trei ori pe
sptmn, fie se reduc att doza ct i frecvena administrrii.
(1,5 milioane U.I. de 3 ori pe sptmn).
- Tratament de ntreinere.

o 3 milioane U.I., de trei ori pe sptmn injectate subcutanat.


o n caz de intoleran, se va reduce doza la 1,5 milioane U.I. de trei
ori pe sptmn.
- Durata tratamentului.
o Tratamentul trebuie efectuat aproximativ ase luni, dup care
medicul va aprecia dac pacientul a rspuns favorabil, deci se
continu tratamentul, sau dac nu a rspuns la terapie, situaie n
care tratamentul se ntrerupe.
o Unii pacieni au fost tratai pn la 20 de luni, fr ntrerupere.
o Durata optim de tratament cu Roferon-A, n cazul leucemiei cu
celule proase, nu a fost nc determinat.

III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici i


periodicitate):

- Este necesar efectuarea de examene hematologice complete att la


nceputul, ct i n cursul terapiei cu Roferon.
- O atenie deosebit trebuie acordat administrrii de Roferon-A la
pacienii cu depresie medular sever, acesta avnd un efect supresiv
asupra mduvei osoase, cu scderea numrului leucocitelor n special al
granulocitelor, a trombocitelor, i, mai puin frecvent, a concentraiei
hemoglobinei. Consecutiv poate crete riscul infeciilor sau hemoragiilor.
- Este recomandata supravegherea periodica neuropsihiatrica a
pacientilor.
- Tratamentul cu Roferon-A produce rareori hiperglicemie i se va controla
periodic glicemia. La pacienii cu diabet zaharat poate fi
necesar reevaluarea tratamentului antidiabetic.
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:

- hipersensibilitate n antecedente la interferon alfa-2a recombinant sau la


oricare dintre componentele preparatului;
- afectare sever cardiac sau boli cardiace n antecedente; nu au fost
observate efecte cardiotoxice directe, dar exist probabilitatea ca anumite
simptome acute, (de exemplu febr, frisoane), asociate n mod frecvent
administrrii de Roferon-A, s exacerbeze afeciuni cardiace
preexistente;
- disfuncie sever renal, hepatic sau a mduvei hematopoietice;
- epilepsie i/sau alte disfuncii ale sistemului nervos central;
- hepatit cronic decompensat sau ciroz hepatic sever;
- hepatit cronic care este sau a fost tratat recent cu ageni
imunosupresori, cu excepia tratamentului de scurt durat cu
glucocorticoizi;
- leucemie mieloid cronic la bolnavi, la care este planificat sau posibil
n viitorul apropiat un transplant alogen de mduv osoas.
- Reacii adverse:

o Majoritatea pacienilor au prezentat simptome pseudo-gripale, ca


astenie, febr, frisoane, scderea apetitului, dureri musculare,
cefalee, artralgii i transpiraie.
o Aceste efecte adverse acute pot fi de obicei reduse sau eliminate
prin administrarea simultan de paracetamol i tind s se
diminueze la continuarea terapiei sau la reducerea dozei. Uneori,
continuarea tratamentului poate fi nsoit de slbiciune, stare de
oboseal.
o Aproximativ dou treimi din bolnavii canceroi au acuzat anorexie,
iar o jumtate, grea. Voma, tulburrile de gust, senzaia de
uscciune a gurii, scderea n greutate, diarea i durerile
abdominale de intensitate mic sau moderat; mai rar au fost
semnalate: constipaie, flatulen; ocazional s-a produs pirozis,
activarea ulcerului i hemoragii gastrointestinale minore.
o Ameeal, vertij, tulburri de vedere, scderi ale funciei cerebrale,
tulburri de memorie, depresie, somnolen, confuzie mental,
nervozitate i tulburri de somn.
o Alte complicaii neobinuite constau n: tendinta la suicid,
somnolena puternic, convulsiile, coma, accidente
cerebrovasculare, impotena tranzitorie, retinopatia ischemic.

V. PRESCRIPTORI:

- Medici Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de ctre


medicul oncolog, hematolog sau pe baza scrisorii medicale de ctre
medicii desemnai.

B. DEFINIIA AFECIUNII

- Leucemia mieloida cronica


I. STADIALIZAREA AFECIUNII:

- Roferon a este indicat n tratamentul leucemiei mieloide cronice cu


cromozom Philadelphia prezent.

II. CRITERII DE INCLUDERE (vrsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc):

- Leucemie mieloida cronica cu cromozom Philadelphia prezent sau


leucemie mieloida cronica cu translocatie bcr/abl positiva.

III. TRATAMENT (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de


tratament):

- Schema de tratament.

o La pacieni cu vrsta de 18 ani sau mai mult, Roferon-A se


injecteaz subcutanat 8-12 sptmni, dup urmtoarea
schem:

zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi


zilele 4 - 6: 6 milioane U.I./zi
zilele 7 - 84: 9 milioane U.I./zi.

- Durata tratamentului.

o Pacienii trebuie tratai cel puin 8sptmni, preferabil 12


sptmni, nainte ca medicul s decid continuarea terapiei la cei
ce au rspuns la aceasta sau ntreruperea ei n cazul pacienilor ai
cror parametri hematologici nu sau modificat.
o La pacienii cu rspuns favorabil, tratamentul trebuie continuat
pn la obinerea unei remisiuni hematologice complete, fr a
depi 18 luni.
o Toi pacienii cu rspuns hematologic complet trebuie tratai n
continuare cu 9 milioane U.I./zi (optimal) sau 9 milioane U.I., de
trei ori pe sptmn (minimal), pentru a face ct mai repede
posibil remisiunea citogenetic.
o Durata optim de tratament a leucemiei mieloide cronice cu
Roferon-A nu a fost nc determinat, dei s-au constatat remisiuni
citogenetice la doi ani dup nceperea tratamentului.

IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici i


periodicitate):

- Este necesar efectuarea de examene hematologice complete att la


nceputul, ct i n cursul terapiei cu Roferon.
- O atenie deosebit trebuie acordat administrrii de Roferon-A la
pacienii cu depresie medular sever, acesta avnd un efect supresiv
asupra mduvei osoase, cu scderea numrului leucocitelor n special al
granulocitelor, a trombocitelor, i, mai puin frecvent, a concentraiei
hemoglobinei. Consecutiv poate crete riscul infeciilor sau hemoragiilor.
- Este recomandata supravegherea periodica neuropsihiatrica a
pacientilor.
- Tratamentul cu Roferon-A produce rareori hiperglicemie i se va controla
periodic glicemia. La pacienii cu diabet zaharat poate fi
necesar reevaluarea tratamentului antidiabetic.

V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:

- leucemie mieloid cronic la bolnavi la care este planificat sau posibil


n viitorul apropiat un transplant alogen de mduv osoas.

- Reacii adverse:
o Intrerupere tratament n caz de:
afectiuni psihice i ale SNC: depresie, ideatie suicidala
severa i persistenta, tentativa de suicid,
reactii de hipersensibilitate acuta(urticarie, angioderm,
constrictie brionsica, anafilaxie).
o n cazul existenei de disfuncii renale, hepatice sau medulare
uoare sau medii, este necesar monitorizarea atent funciilor
acestor organe.
o Este recomandat supravegherea periodic neuropsihiatric a
tuturor pacienilor. S-a observat n cazuri rare tendina la suicid la
pacienii n cursul tratamentului cu Roferon-A; n astfel de cazuri se
recomand ntreruperea tratamentului.
o O atenie deosebit trebuie acordat administrrii de Roferon-A la
pacienii cu depresie medular sever, acesta avnd un efect
supresiv asupra mduvei osoase, cu scderea numrului
leucocitelor n special al granulocitelor, a trombocitelor, i, mai puin
frecvent, a concentraiei hemoglobinei. Consecutiv poate crete
riscul infeciilor sau hemoragiilor.
o Este necesar efectuarea de examene hematologice complete
att la nceputul, ct i n cursul terapiei cu Roferon-A.

- Co-morbiditati:
o O atenie deosebit trebuie acordat administrrii de Roferon-A la
pacienii cu depresie medular sever, acesta avnd un efect
supresiv asupra mduvei osoase, cu scderea numrului
leucocitelor n special al granulocitelor, a trombocitelor, i, mai puin
frecvent, a concentraiei hemoglobinei. Consecutiv poate crete
riscul infeciilor sau hemoragiilor.
o Este recomandata supravegherea periodica neuropsihiatrica a
pacientilor.
o Tratamentul cu Roferon-A produce rareori hiperglicemie i se va
controla periodic glicemia. La pacienii cu diabet zaharat poate fi
necesar reevaluarea tratamentului antidiabetic.

RELUARE TRATAMENT (conditii) NA


VI. PRESCRIPTORI:

- Medici Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de ctre


medicul oncolog, hematolog sau pe baza scrisorii medicale de ctre
medicii desemnai.

C. DEFINIIA AFECIUNI
- Limfom cutanat cu celule T
I.CRITERII DE INCLUDERE (vrsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc):

- Limfom cutanat cu celule T

II.TRATAMENT (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament):

- Tratament iniial.

o n cazul pacienilor de 18 ani sau peste aceast vrst, doza


trebuie crescut gradat, pn la 18 milioane U.I. pe zi, pentru o
durat total de tratament de 12 sptmni, conform schemei
urmtoare:
zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi
zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi
zilele 7 - 84: 18 milioane U.I./zi

- Tratament de ntreinere.

o Roferon-A se administreaz de trei ori pe sptmn, n doza


maxim tolerat de pacient, fr a depi 18 milioane U.I.

- Durata tratamentului.

o Pacienii trebuie tratai cel puin 8 sptmni, preferabil 12


sptmni, nainte ca medicul s decid continuarea terapiei la
cei care au rspuns la aceasta, sau ntreruperea ei la cei care ce nu
au rspuns.
o Durata minim a terapiei, n cazul pacienilor cu rspuns
favorabil este de 12 luni (pentru a mri ansele obinerii unui
rezultat optim prelungit).
o Unii pacieni au fost tratai timp de 40 de luni fr ntrerupere.
o Nu a fost nc determinat exact durata tratamentului cu Roferon-A
n cazul limfomului cutanat cu celule T.

III.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici i


periodicitate):

- Este necesar efectuarea de examene hematologice complete att la


nceputul, ct i n cursul terapiei cu Roferon.
- O atenie deosebit trebuie acordat administrrii de Roferon-A la
pacienii cu depresie medular sever, acesta avnd un efect supresiv
asupra mduvei osoase, cu scderea numrului leucocitelor n special al
granulocitelor, a trombocitelor, i, mai puin frecvent, a concentraiei
hemoglobinei. Consecutiv poate crete riscul infeciilor sau hemoragiilor.
- Este recomandata supravegherea periodica neuropsihiatrica a
pacientilor.
- Tratamentul cu Roferon-A produce rareori hiperglicemie i se va controla
periodic glicemia. La pacienii cu diabet zaharat poate fi
necesar reevaluarea tratamentului antidiabetic.

IV.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:

- Reacii adverse:
o Intrerupere tratament n caz de:
afectiuni psihice i ale SNC: depresie, ideatie suicidala
severa i persistenta, tentativa de suicid,
reactii de hipersensibilitate acuta(urticarie, angioderm,
constrictie brionsica, anafilaxie).
o n cazul existenei de disfuncii renale, hepatice sau medulare
uoare sau medii, este necesar monitorizarea atent funciilor
acestor organe.
o Este recomandat supravegherea periodic neuropsihiatric a
tuturor pacienilor. S-a observat n cazuri rare tendina la suicid la
pacienii n cursul tratamentului cu Roferon-A; n astfel de cazuri se
recomand ntreruperea tratamentului.
o O atenie deosebit trebuie acordat administrrii de Roferon-A la
pacienii cu depresie medular sever, acesta avnd un efect
supresiv asupra mduvei osoase, cu scderea numrului
leucocitelor n special al granulocitelor, a trombocitelor, i, mai puin
frecvent, a concentraiei hemoglobinei. Consecutiv poate crete
riscul infeciilor sau hemoragiilor.
o Este necesar efectuarea de examene hematologice complete
att la nceputul, ct i n cursul terapiei cu Roferon-A.

- Co-morbiditati:
o O atenie deosebit trebuie acordat administrrii de Roferon-A la
pacienii cu depresie medular sever, acesta avnd un efect
supresiv asupra mduvei osoase, cu scderea numrului
leucocitelor n special al granulocitelor, a trombocitelor, i, mai puin
frecvent, a concentraiei hemoglobinei. Consecutiv poate crete
riscul infeciilor sau hemoragiilor.
o Este recomandata supravegherea periodica neuropsihiatrica a
pacientilor.
o Tratamentul cu Roferon-A produce rareori hiperglicemie i se va
controla periodic glicemia. La pacienii cu diabet zaharat poate fi
necesar reevaluarea tratamentului antidiabetic.

RELUARE TRATAMENT (conditii) NA

V.PRESCRIPTORI:
- Medici Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de ctre
medicul oncolog, hematolog sau pe baza scrisorii medicale de ctre
medicii desemnai.

D. DEFINIIA AFECIUNII

- Limfom non-Hodgkinian folicular

I.STADIALIZAREA AFECIUNII:

- Limfomul non-Hodgkin folicular n stadiu avansat.

II.CRITERII DE INCLUDERE (vrsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc):

- Limfomul non-Hodgkin folicular.

III.TRATAMENT (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament):

- Roferon-A se administreaz concomitent cu tratamentul convenional


(de exemplu asociaia ciclofosfamid, prednison, vincristin i
doxorubicin), n funcie de schema chimioterapic, cte 6 milioane
U.I./m2 injectate subcutanat din ziua 22 pn n ziua 26 a fiecrui ciclu
de 28 de zile.

IV.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici i


periodicitate):

- Este necesar efectuarea de examene hematologice complete att la


nceputul, ct i n cursul terapiei cu Roferon.
- O atenie deosebit trebuie acordat administrrii de Roferon-A la
pacienii cu depresie medular sever, acesta avnd un efect supresiv
asupra mduvei osoase, cu scderea numrului leucocitelor n special al
granulocitelor, a trombocitelor, i, mai puin frecvent, a concentraiei
hemoglobinei. Consecutiv poate crete riscul infeciilor sau hemoragiilor.
- Este recomandata supravegherea periodica neuropsihiatrica a
pacientilor.
- Tratamentul cu Roferon-A produce rareori hiperglicemie i se va controla
periodic glicemia. La pacienii cu diabet zaharat poate fi
necesar reevaluarea tratamentului antidiabetic.

V.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:

- Reacii adverse:
o Intrerupere tratament n caz de:
afectiuni psihice i ale SNC: depresie, ideatie suicidala
severa i persistenta, tentativa de suicid,
reactii de hipersensibilitate acuta(urticarie, angioderm,
constrictie brionsica, anafilaxie).
o n cazul existenei de disfuncii renale, hepatice sau medulare
uoare sau medii, este necesar monitorizarea atent funciilor
acestor organe.
o Este recomandat supravegherea periodic neuropsihiatric a
tuturor pacienilor. S-a observat n cazuri rare tendina la suicid la
pacienii n cursul tratamentului cu Roferon-A; n astfel de cazuri se
recomand ntreruperea tratamentului.
o O atenie deosebit trebuie acordat administrrii de Roferon-A la
pacienii cu depresie medular sever, acesta avnd un efect
supresiv asupra mduvei osoase, cu scderea numrului
leucocitelor n special al granulocitelor, a trombocitelor, i, mai puin
frecvent, a concentraiei hemoglobinei. Consecutiv poate crete
riscul infeciilor sau hemoragiilor.
o Este necesar efectuarea de examene hematologice complete
att la nceputul, ct i n cursul terapiei cu Roferon-A.
- Co-morbiditati:
o O atenie deosebit trebuie acordat administrrii de Roferon-A la
pacienii cu depresie medular sever, acesta avnd un efect
supresiv asupra mduvei osoase, cu scderea numrului
leucocitelor n special al granulocitelor, a trombocitelor, i, mai puin
frecvent, a concentraiei hemoglobinei. Consecutiv poate crete
riscul infeciilor sau hemoragiilor.
o Este recomandata supravegherea periodica neuropsihiatrica a
pacientilor.
o Tratamentul cu Roferon-A produce rareori hiperglicemie i se va
controla periodic glicemia. La pacienii cu diabet zaharat poate fi
necesar reevaluarea tratamentului antidiabetic.
VI.PRESCRIPTORI:

- Medici Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de ctre


medicul oncolog, hematolog sau pe baza scrisorii medicale de ctre
medicii desemnai.
CI: ATOMOXETINUM

I. Indicaie
Atomoxetina este indicat n tratamentul tulburrii cu deficit de
atenie/hiperactivitate (Attention deficit/Hyperactivity Disorder = ADHD) la copiii
cu vrsta peste 6 ani, la adolesceni i la aduli.
Tulburrile hiperkinetice i de deficit de atenie sunt un grup distinct de tulburri
psihice cu debutul cel mai frecvent n primii 5 ani de via, frecven mai mare la
sexul masculin i evoluie ndelungat pe tot parcursul perioadei colare, uneori
pn la vrsta adult. Se caracterizeaz, n principal, prin persistena unui
comportament hiperactiv, impulsiv i slab modulat, asociat cu deficit de captare i
meninere a ateniei n legtur cu activitile obinuite, simptome ce determin
afectarea semnificativ a funcionrii globale.

II. Stadializarea afeciunii


Debut nainte de vrsta de 5 ani.
Evoluie stabil pe parcursul copilriei i adolescenei.
Prezen la vrsta adult la 15 - 20% din pacienii diagnosticai n copilrie cu
aceast afeciune

III. Criterii de includere


1. Copii peste 6 ani i adolesceni: istoric, evaluare clinic i ntrunirea
criteriilor ICD-10 de tulburare hiperkinetic cu deficit de atenie. Standardul de
evaluare este prezena constant a activitii excesive n raport cu un context dat i
comparativ cu ali copii de vrst i dezvoltare cognitiv similare. Variabilitatea
comportamental mare la copiii precolari impune precauie n stabilirea
diagnosticului la aceast categorie de pacieni.
2. Aduli: istoric documentat din copilrie i adolescen, continuitate n evoluia
bolii i ntrunirea criteriilor ICD-10 de tulburare hiperkinetic cu deficit de atenie.
Standardul de evaluare este prezena continu a simptomelor specifice pn la
vrsta adult, afectarea semnificativ a funcionrii globale i rspuns la
tratamentul specific afeciunii n antecedente. Reapariia simptomelor specifice
dup un timp de absen impune atenie la diagnosticul diferenial, probabilitatea
pentru alt tulburare psihiatric actual fiind mai mare.

IV. Tratament

1. Dozare
a) La copii i adolesceni cu greutate mai mic de 70 kg:
Doz de iniiere: 0,5 mg/kgc/zi timp de 7 zile
Doz de ntreinere recomandat: 1 mg/kgc/zi
Doz maxim: 1,2 mg/kg/zi
b) La adolesceni cu greutate mai mare de 70 kg i aduli:
Doz de iniiere: 40 mg/zi timp de 7 zile
Doz de ntreinere recomandat: 80 mg/zi
Doz maxim: 100 mg/zi

2. Durat
a) La copii i adolesceni: 3 - 24 luni
b) La aduli: 6 - 24 luni
n unele situaii, durata tratamentului poate crete n funcie de persistena
simptomatologiei i gradul de afectare a funcionrii globale, pe baza evalurii de
ctre medicul de specialitate a raportului risc-beneficiu.

V. Evaluare
a) La copii peste 6 ani i adolesceni:
Evaluare la fiecare 3 luni pe baza examenului psihiatric, a scalelor de evaluare
specifice i a informaiilor primite de la prini i supraveghetori, n cadrul unui
program comprehensiv de stabilizare comportamental individualizat pe caz
b) La aduli:
Evaluare la fiecare 6 luni, pe baza examenului psihiatric i a scalelor de evaluare
specifice

VI. Monitorizare
a) La copii i adolesceni:
Risc suicidar, dezvoltare somatic i psihic, examen neurologic, tensiune
arterial, electrocardiogram, greutate, interaciuni medicamentoase
b) La aduli:
Examen neurologic, examen oftalmologic, tensiune arterial,
electrocardiogram, interaciuni medicamentoase

VII. Criterii de excludere


- Intoleran (hipersensibilitate, reacii adverse)
- Absena sau insuficiena rspunsului terapeutic
- Lipsa complianei terapeutice

VIII. Prescriptori
Medici din specialitile psihiatrie/neuropsihiatrie pediatric i psihiatrie
aduli. Tratamentul poate fi continuat i de ctre medicul de familie n dozele i pe
durata recomandat n scrisoarea medical.

Dac medicul curant constat apariia unor reacii adverse majore la


tratamentul cu atomoxetinum sau lipsa de complian a pacienilor la terapie, va
decide ntreruperea terapiei i/sau nlocuirea preparatului. Decizia de ntrerupere a
terapiei i/sau nlocuirea preparatului va fi adus i la cunotina medicilor care au
continuat prescrierea, dup caz.
DCI: METHYLFENIDATUM

I. Definiia afeciunii
Tulburrile hiperkinetice i de deficit atenional sunt un sindrom distinct de
tulburri psihice cu debut nainte de 5 ani, cu durat ndelungat, ce afecteaz
predominant sexul masculin. Afectarea ateniei i hiperactivitatea sunt excesive
pentru vrst. Afectarea ateniei include dificulti de concentrare, dispersia
ateniei, ntreruperea prematur a activitilor i trecerea ctre altele. Se mpletete
cu hiperactivitatea, micarea excesiv, incapacitatea de control n situaii
structurate, dezinhibiie, impulsivitate, dificulti colare.

II. Stadializarea afeciunii


Debut timpuriu cu evoluie relativ constant de-a lungul copilriei, o oarecare
tendin de diminuare a hiperactivitii dup adolescen cu meninerea frecvent a
tulburrilor de atenie n perioada de adult. Se pot aduga tulburarea de opoziie,
tulburri de adaptare colar, tulburri de conduit.

III. Criterii de includere


Criterii ICD-10, chestionare psihologice.

IV. Tratament

Indicaie: copii cu vrsta peste 6 ani i adolesceni pn la 18 ani, tinerii de la 18 la 26 de ani


dac sunt elevi, ucenici sau studeni, dac nu realizeaz venituri.

Perioada de tratament este stabilit de medicul curant n funcie de evoluia


simptomatologiei.

Metilfenidatum - forme farmaceutice cu eliberare prelungit n doze de 1,5 - 2 mg/kg/zi.


Iniierea se face cu doza minim de 18 mg. Evaluarea terapiei se face dup o sptmn.
Creterea dozei se face cu 18 mg. Doza se individualizeaz n funcie de respondena
terapeutic.

Metilfenidatum - forme farmaceutice cu eliberare modificat. Iniierea se face cu doza minim


de 10 mg. Evaluarea terapiei se face dup o sptmn. Creterea dozei se face cu 10 mg.
Doza se individualizeaz n funcie de respondena terapeutic.

V. Monitorizarea tratamentului
Parametrii care se evalueaz:
Starea clinic;
Eficien terapeutic;
Evoluia strii somatice.

VI. Criterii de excludere:


Non-responden la preparat;
Intolerana la preparat (hipersensibilitate, reacii adverse);
Non-complian terapeutic;
nlocuirea preparatului se poate face cu atomoxetina. Schimbarea preparatului va
fi efectuat de medical curant care dispensarizeaz pacientul n funcie de rspunsul
la tratament, reacii adverse.

VII. Reluarea tratamentului


Medicamentul se reia dup perioade de pauz terapeutic, n situaii de agravarea
simptomatologiei, la accentuarea dificultilor de adaptare social.

VIII. Prescriptori

Medicii din specialitile psihiatrie, psihiatrie pediatric/neuropsihiatrie infantil.

Medicii din specialitile neurologie i neurologie pediatric pentru formele simptomatice a


ADHD cu comorbiditi neurologice evidente, pentru o perioad de 3 luni, dup care, pentru
evitarea comorbiditilor psihiatrice este necesar reevaluarea diagnosticului i tratamentului n
colaborare cu un medic din specialitile psihiatrie sau psihiatrie/neuropsihiatrie pediatric.

Tratamentul poate fi continuat i de ctre medicul de familie n dozele i pe durata


recomandat n scrisoarea medical. Dac medicul curant constat apariia unor reacii adverse
majore la tratamentul cu metilfenidatum sau lipsa de complian a pacienilor la terapie, va
decide ntreruperea terapiei i/sau nlocuirea preparatului. Decizia de ntrerupere a terapiei
i/sau nlocuirea preparatului va fi adus i la cunotina medicilor care au continuat prescrierea,
dup caz.
DCI: DEFERASIROXUM

I.DEFINIIA AFECIUNII:

- Suprancrcarea cronic cu fier (hemosideroz) secundar transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar n:


o beta-talasemia major i intermedia
o sindroame mielodisplazice
o aplazie medular
o alte anemii
o boli hemato-oncologice politransfuzate
o transplant medular
- Evoluie progresiv spre deces n absena tratamentului transfuzional i a tratamentului chelator de fier.

II.CRITERII DE INCLUDERE:

- vrsta peste 5 ani


- pacieni cu beta-talasemie major cu transfuzii de snge frecvente ( 7 ml mas eritrocitar/Kgc i pe lun);
- cnd terapia cu Deferoxamin este contraindicat sau este considerat inadecvat la urmtoarele grupe de pacieni:
o pacieni cu alte anemii;
o pacieni cu vrste ntre 2 i 5 ani;
o pacieni cu beta-talasemie major i cu suprancrcare cu fier datorat transfuziilor mai puin frecvente (< 7 ml
mas eritrocitar/Kgc i pe lun).

III.TRATAMENT (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament):

- dup transfuzia a aprox. 20 uniti mas eritrocitar sau feritinemie n jur de 1000 g/l;
- doza iniial de 20 mg/Kgc/zi;
- dac preexist suprancrcare cu fier doza recomandat este de 30 mg/Kgc/zi;
- la valori ale feritinei serice sub 1000 g/l ncrcarea cu fier este controlat cu o doz de 10-15 mg/Kgc/zi;
- tratament zilnic n funcie de valoarea feritinei serice, pentru obinerea unei balane negative a fierului.

IV.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:

Test Frecven

Feritinemie lunar

Creatinemie - de dou ori nainte de nceperea tratamentului

- sptmnal n prima lun dup nceperea tratamentului


sau dup modificarea dozei, lunar dup aceea

Clearence al creatininei - nainte de nceperea tratamentului;

- sptmnal n prima lun dup nceperea tratamentului


sau dup modificarea dozei, lunar dup aceea

Concentraii plasmatice ale lunar


transaminazelor

Proteinurie lunar

Indicatori ai funciei tubulare dup cum este necesar


Testare auditiv i nainte de nceperea tratamentului i apoi anual
oftalmologic

V.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:

- Reacii adverse:
o creteri persistente i progresive ale concentraiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice;
o creteri ale valorilor creatinemiei (> 33% fa de valoarea iniial) sau scderi ale valorilor clearence-ului
creatininei (< 60 ml/min.)
o modificri semnificative ale rezultatelor testelor auditive i oftalmologice;
o reacii grave de hipersensibilitate (oc anafilactic i angioedemul).
- Co-morbiditi:
o insuficiena renal sau disfuncii renale semnificative;
o insuficien hepatic sever;
- hipersensibilitate la substana activ a deferasirox-ului sau la oricare dintre excipieni;
- sarcina.

VI.PRESCRIPTORI:

- medicul hematolog