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Células cancerosas

Uualquiera queestéfamiliarizadocon los acontecimien- de maneraincontroladapor todo el organismoasfixiando
tos que seproducenen el interior de una céluladebesen- finalmentela vida.El cáncersepuedeoriginar en casicual-
tirseabrumadopor lascomplejidades queimplica.Dadoel quier órgano;dependiendodel tipo celularimplicado,se
enormede númerode actividades queesnecesario coordi- agrupanen variascategoríasdiferentes.Cerciqqmas¡,entre
nar en lascélulas,no debesorprenderqueocasionalmente los que seencuentrani.r.u del9ürzodeiotffitéi,
seproduzcanerrores.El cánceresun claro,ejemplo de una surgena partir de célulasepitelialesque cubrenlassuperfi-
enfermedadque se produce como consecuenciade una ciescorporalesexternase internas.El cáncerde pulmón, el
función celular anormal. Si la tendenciaactual continúa, cáncerde mamay el cáncerde colon son los másfrecuen-
casila mitad dela poblacióndeEstadosUnidosdesarrolla- tesde estetipo.¡Sarcomafsedesarrollana partir de tejidos
rá finalmentecáncer,haciendode éstela segundacausade de soportetalescomo el hueso,el cartílago,la grasa,el teji-
muertedespués de lasenfermedades cardiovasculares. do conjuntivo y el músculo.Finalmentelqfornas y leuce-
Aunquenuestrosconocimientos sobrelos defectosge- mi{surgen a partir de las célulasde o?ffi-nguirr.o y
néticosy molecularesque conducenal cáncerno están linflítico, reservándose
el término de leucemiapara situa-
completostodavía,en los últimos años,se han realizado cionesen lasque las célulascancerígenas resideny prolife-
enormesprogresosy hay razonespara creerque nuestros ran principalmenteen el torrentecirculatoriomásquecre-
crecientesconocimientos sobreestapavorosaenfermedad ciendocomo masassólidasde tejido.
nos conduciránfinalmentea controlarla.En estecapítulo Independientemente de dóndesurjael cáncer,se define
exploraremosalgunosde los avancesexperimentalesque por una combinaciónde dospropiedades: la capacidad de
proporcionanlasbasesparaeseoptimismo.A medidaque lascélulasparaproliferar de una maneraincontroladay su
lo vayamoshaciendo,seharáevidenteque conocerel com- capacidad paradiseminarsepor todo el organismo.Empe-
portamientode lascélulascancerosas requiereun conoci- zaremosel capítulodescribiendo estasdospropiedades su-
miento profundo del comportamientode las célulasnor- cesivamente.
males,y al contrario, investigarla biología del cáncerha
permitido profundizar nuestrosconocimientossobre las
Lostumoresse producenpor una proliferac¡óncelulal
célulasnormales.
incontroladaen dondeel equilibrioentredivisióncelular
y difelenciación
celularse tompe
Proliferación celular descontrolada Un cánceres un tipo de crecimientotisular anormal en
dondelascélulassedividen de manerarelativamenteautó-
El término cáncer,que significa <cangrejo>en latín, fue noma e incontroladaconduciendoa un aumentoprogresi-
acuñadopor Hipócratesen el siglo v a.C.para describir vo del número de célulasen división.La masaresultantede
enfermedades en las que los tejidos creceny sediseminan tejido en crecimientosedenominatumor (o neoplasma).

Proliferacióncelulardescontrolada
833

Aunquelos tumoreshan escapadode los controlesnorma- mientrasque la otra sesalede la capabasaly siguecon la
les de la proliferación celular, las célulastumorales no diferenciación,y pierdela capacidadde dividirse.Estadis-
siemprese dividen más rápidamenteque las célulasnor- posición aseguraque no haya aumento en el número de
males.El asuntocrucialno esla velocidadde la división ce- célulasen división. Las divisionescelularesque seprodu-
lular, sino el equilibrio entre.ladivisión celulary la diferen- cen en la capabasal,simplementegenerannuevascélulas
ciacióncelular. diferenciadas parasustituir a aquellasque sepierdenpor la
#s el DrocesoDor el cuallasce- superficieexternade la piel. Un fenómenosimilar sepro-
lulas adquierensuspropiedndesespecfflesque distinguen duceen la médulaósea,dondela división celularcreanue-
" 6 tipos celularesdiferentesunos de otros (página794).A vascélulassanguíneas para sustituir las célulassanguíneas
medida que las célulasadquierenestoscaracteresespecia- envejecidas que seestándestruyendo.Estotambiénsucede
Ies,generalmentepierden la capacidadde dividirse. Para en el epitelio del tracto gastrointestinal,donde la división
ilustrarlo, déjenosconsiderarbrevementela división celu- celular crea nueyascélulaspara sustituir aquellasque se
lar yla diferenciación'dela piel, donde las célulasnuevas descamande la superficieinterna del estómagoy de los in-
sustituyencontinuamentea las célulasenvejecidas que se testinos.En cadauna de estassituaciones,la división celu-
están perdiendo por la superficie corporal externa.Las lar estácuidadosamenteequilibradacon la diferenciación
nuevascélulasde reemplazosegeneranenla capabasalde celular,de manera que no tenga lugar una acumulación
la piel por divisióncelular(Figura24.1,superior).Cadavez netade célulasen división.
que una célulabasalse divide, da lugar a dos célulascon En los tumores se rompe estaorganizaciónfinamente
destinosdiferentes.Una de las célulassequedaen la capa equilibraday la división celularsedesacoplade la diferen-
basaly retiene la capacidadde división mientras que la ciacióncelular.Como resultadode esto,algunasdivisiones
otra célulapierdela capacidadde dividirsey diferenciarse celularesdan lugar a dos célulasque a su vez continúan
a medidaque dejala capabasaly sedesplazanhaciala su- dividiéndose,alimentandopor tanto un incrementopro-
perficie externade la piel. Durante el procesode diferen- gresivodel nrlmero de célulasen división (Figura24.1,
ciación,lacélulaen migraciónseaplanay empiezaa fabri- inferior). Si las célulasse dividen rápidamente,el tumor
car queratina,una proteínaestructuralfibrosaque aporta crecerárápidamente; si lascélulassedividen másdespacio,
fortalezamecánicaa las capasmás externasde la piel. el tumor crecerámás lentamente.Peroindependientemen-
Asl en la piel normal, una de las dos célulasproducidas te de lo rápido o lento que sedividan las células,el tumor
en cadadivisión celularsemantieneen la membranabasal, continuarácreciendodado que seestánproduciendonue-

CRECIMIENTO
NORMAL TUMORAL
CRECIMIENTO Figwa 24.L Comparacióndel crecimlento
nomal y el creclmlentotumoralen el epitelio
Descamación
Superficieexternade la piel de fa pief, (Superiorizquierda)EneI
7 de célulasmuertas crecimiento epitelial normal, la
_/
?-:-e-:,-->--
t t proliferación de las célulassituadasen Ia
membrana basalda lugar a nuevascélulas
t MigracióntA que migran hacia la superficie externa de la
piel, cambiando de forma y perdiendo la
t celular I capacidadde dividirse. (Superiorderecha)

t t En el crecimiento tumoral, esteproceso
ordenado se altera y algunasde las células
t Estratobasal t que migran hacia la superficie externa
retienen la capacidadde dividirse. En ambos
(célulasen división) diagramasel sombreado en color claro se
rtilizapara identificar a las célulasque
retienen la capacidadde dividirse. (Inferior)
Tejido Membrana Tejido Diagrama esquemáticoque ilustra el destino
subyacente oasal subyacente de las célulasque sedividen. En la piel
normal, cadadivisión celular en la
membrana basalda lugar a una célula que
retiene la capacidadde dividirse
(sombreado en color claro) y a una célula

.'Ú n/
-a n/
-oa'*
\^
que se diferencia perdiendo la capacidadde
dividirse. El resultado es que no se produce
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*oi t a "\
U
^ ,y'"-o un acúmulo neto de célulasen división. En
el crecimiento tumoral, la división celular
-^.ro
o t tt-u
oa.,-o
\1]--@ no estáapropiadamenteequilibrada con la
diferenciación celular,conduciendo de esta
forma a un aumento progresivo en el
"\o "\o número de célulasen división.

834 Capitulo
24 Células
cancerosas

vas célulasen mayor número del necesario.Según se acu- impide artificialmente el anclaje alamatriz utilizando pro-
mulan las células en división, se altera gradualmente la or- ductos químicos que bloquean la unión de las integrinas
ganización y función normales del tejido. de la superficie celular a componentes de la matriz,las cé-
Basándoseen diferenciasen suspatrones de crecimien- lulas normales generalmente pierden su capacidad de divi-
to, los tumores seclasificancomo benignos o malignos. Un dirse y en muchos casos se a.utodestruyen por opoptosis
tumor be_nign¡fcrece en un área delimitaday localizaday (un tipo de muerte celular programada descritaen la pági-
,-r44g¡flFlÉ "r.
farEHté espeligroso,mientrasque un tumor-ñAfgildes na 458). El desencadenamientode la apoptosisen ausencia
capazde invadir los tejidos circundantes,de entrar en el de un anclaje apropiado es una de las salvaguardasque im-
torrentecirculatorio,y de diseminarsehaciapartebdistan- piden a las célulasnormales desprendersecon éxito e ins-
tes del cuerpo lo que lo convierteen una graveamenaza talarsey colonizar'otro tejido. Dado que las célulascance-
parala salud.El término cáncerserefierea cualquiertu- rosas son independiente de anclaje sortean esta garantía.
mor maligno,es decir,cualquiertumor capazde disemi- Otra propiedad que distingue las célulascancerosasde
narsedesdesu localizaciónoriginal haciaotros sitios.Ya las células normales es su respuestaa las condiciones de
que la capacidadde crecerde maneraincontroladay ex- hacinamiento en cultivo. Cuando se cultivan células nor-
tendersea lugaresdistanteshacedel cánceruna enferme- males en el laboratorio, se dividen hasta que la superficie
dad que potencialmenleamenazala vida, es importante de la placa de cultivo secubre por una capasimple de célu-
entenderlos mecanismos que hacenposiblesesaspropie- las. Una vez que se alcanza esteestadiode monocapa,la di-
dades. visión celular se detiene-fenómeno que se denomina in-
hibición del crecimiento dependiente de la densidad-.
Las célulascancerosaspresentanuna sensibilidadreducida
La proliferación
celularen el cánceres independiente
a la inhibición del crecimiento dependientede la densidad
de anclajee insensiblea la densidadde población
y, por tanto, normalmente no dejan de dividirse cuando al-
La proliferacióncelularen el cáncerpresentavariaspro- canzanel estadio de monocapa.Envez de esto,las células
piedadesdistintivasque la diferenciande la proliferación cancerosascontinúan dividiéndose y gradualmente co-
celular.Una propiedad,por supuesto,es la capacidadde mienzan a apilarseunas sobre otras.
formar tumores.Con las célulascancerosas humanas,es
difícil estudiarexperimentalmente la formaciónde tumo- por
Lascélulas se haceninmortales
cancerosas
res,ya queno eséticoinyectarcélulascancerosas en huma- quemant¡enen
mecanismos la longitud
delostelómeros
nos para propósitosde investigación. Además,inyectar
célulashumanasen animales,generalmente no espráctico Cuando se cultivan células normales usualmente se divi-
ya que el sistemainmune del animal rechazarálas células den un número limitado de veces.Por ejemplo, los fibro-
humanassimplemente porquesonde origenextraño.Una blastos humanos -un tipo celular cuyo comportamiento
forma de rodearel problema,esinyectarcélulashumanas se ha estudiado extensamente- se dividen alrededor de
en cepasmutantesde ratón cuyossistemasinmunesson 50-60 vecescuando se cultivan, despuésdejan de dividirse,
incapacesde atacary destruir célulasextrañas.Normal- sufren una variedad de cambios degenerativosy pueden
mentelas célulascancerosas humanas,inyectadas en tales incluso morir (Figura24.2). Bajo condicionessimilares,Ias
animalesinmunológicamente deficientes,formarántumo- célulascancerosasno presentantal limitación y continúan
ressin serrechazadas. dividiéndose indefinidamente comportándose como si
Además.las célulascancerosas exhibenun número de fueran inmortales. Un ejemplo llamativo lo proporcionan
otraspropiedadesde crecimientodistintivasque les per- las células HeLa que se obtuvieron en 1953 de un cáncer
miten diferenciarse de las célulasnormales.Por ejemplo, uterino diagnosticado a una mujer llamada Henrietta
lascélulasnormalesno crecenbien en cultivo,si sesuspen- Lacks (De ahí el término células<HeLo). Despuésde que
den en un medio líquido o en un material semisólido Ios cirujanos extirparon el tumor algunasde sus célulasse
como el agarblando;pero cuandoselesproporcionauna pusieron en cultivo. Rápidamente, las células en cultivo
superficiesólidaa la quepuedenanclarse, lascélulassead- empezaron a proliferar y han continuado haciéndolo du-
hierena la superficie,sedispersan y empiezana proliferar. rante más de 50 años.dividiéndosemás de 18.000vecessin
Por el contrario.lascélulascancerosas crecenbien no sólo que parezcaque vayan a detenerse.
cuandoestánancladas a una superficiesólidasinotambién ¿Porqué las célulascancerosasse reproducen indefini-
cuandoestánen suspensión en un medio líquido o semi- damente en cultivo, mientras que las célulashumanas nor-
sólido.Sedice,por tanto,quelascélulascancerosas presen- males no se dividen más de 50-60 veces?La respuestaestá
tan crecimientoindependientede anclaje. relacionada con las secuenciasde DNA telomérico que se
Cuandocrecenen el organismo,la mayoríade lascélu- pierden de los extremos de cada cromosoma en cada ciclo
lasnormalessatisfacen el requerimientode anclaje,unién- de replicación de DNA (página 622).Si una célula normal
dose a la matriz extracelulara través de proteínasde la se divide varias veces,sus telómeros se lrrelven demasiado
superficiecelularllamadasintegrinas(página536).Si se cortos para proteger los extremos de los cromosomas y se

Proliferacióncelulardescontrolada
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restablecen las secuencias teloméricasque desaparecen. dañosen el DNA.Fijeseen las sas. cancerosas esla velocidada la que las célulasmueren.(Derecha)Despuésde cionescomparables. génicasque conducenal cáncer. Puesto que las célulascancerosas se ajustan a la ros por encimadel umbral crítico y. El control de la muerte ce- bian información entre cromosornasmedianteintercam. tales como den sólo 50-60vecesen cultivo. En el Capítulo 19 mostramoscómo el com- promiso para que avanceel ciclo celular se realiza en el punto de restricción.cuando tratemoslas clasesde mutaciones plicaron quela proliferacióncelularnormalmenteseregu. fectuosas. en el capítulo. poco respondena las condicionesinternas.que controla la progresión desdela faseG1 haciala faseS. atoriosdel ciclo celularque lasque sedetienenen Gl.2 Apalienciamicroscópicade fibtoblastoshumanos anclajeso nutrientesinadecuados). evidentesdiferenciasde aparienciaentre las célulasjóvenes (en son máslascélulasque finalmentemuerenen puntosale- división) y las más envejecidas(que no se dividen).En situa- han dividido en cultivo un número de vecesrelativamentepequeño y que muestran una forma fina y alargada.las célulascancerosas tam- a¡rda a explicarpor qué los fibroblastosnormalessedivi.las células en proliferaciónseacumularíanmásrápi- (página622). ¿porquélascélulascancero- sasno muerenpor apoptosis?La respuestaesque las célu- las anomalÍasen la vÍa de señalizac¡ón. Así pues. apoptosisparadeshacerse de lascélulasjnnecesarias o de- lascélulascancerosas mantienenla longitud de los telóme.Un mecanismoalternativopara mantenerla damentede lo que lo harían cuando la muerte celular se longitud de los telómerosempleaenzimasque intercam. es.en los controles las cancerosas tienen variasmanerasde bloquearlas rutas del ciclo celulary en la apoptos¡scontr¡büyen que disparan la apoptosis. acontecimientoque normalmente dis- En las poblacionesde célulascancerosas el llmite im. del ciclo celulary en la apoptosis. producea la velocidadnormal.Si el duciendo telomerasa. lascélulassedetienen jóvenesy viejos en cultivo.pero estemecanismode contenciónse superaen lascélulascancerosas por defectosen la señaliza- ción (que se describiránen breve) que crean una señal constantede división. Por un mecanismoo por otro.como vemos.Los defectosmoleculares zan como defectosen varios mecanismosde señalización responsables de talesfallos se describirán.esto les permite sobrevivir y a la prolifuracióndescontrolada proliferar en condicionesque normalmentele provocarlan Los mecanismosque mantienenla longitud de los telóme. Ia enzima que añade secuencias de mecanismo normal paraque sedisparela muertecelularse DNA telomérico a los extremos de las moléculas de DNA altera.insuficientes facto- res de crecimiento. Ademásde fallar en la respuestaapro- proliferaciónexcesivay descontroladade célulasadultasy piada a los estímulosexternos. parurialos mecanismosde los puntos de control que de- puestopor los telómerosessuperadopor mecanismos que tendríanel ciclo celular.pero en realidad trolada es una propiedadcomplejaque surgede fallos en no causanla división celular. les del ciclo celular no funcionan apropiadamenteen las cluso destruirla célulapor apoptosis). Las célulasnormalesno proliferan si no son estimuladaspor un factor de creci- miento apropiado. La Otro factor que influye en el crecimientode las células mayorlade las célulascancerosas realizanestaproezapro.Esto impide una célulascancerosas. por tanto. ros desempeñan un papelpermisivoal permitir que lascé.Lasanomalíasque conducen las rutas de señalizacióndel crecimiento.elevada densidad celular ausencia de Figwa 24.en los controles a la actualproliferaciónde las célulascancerosas selocali.las célulascancerosas continúan pro- dividirse unas 50 vecesen cultivo.la proliferación celular incon- lulas cancerosas continúen dividiéndose. (Izquierda) Fibroblastosjóvenesque se en el punto de restricción y dejan de dividirse.posteriormente que controlanla división celular. lular principalmente a través de rutas que disparan la bio de secuencias de DNA. la muerte celular. retienenla definición clásica de célula defectuosao innecesaria -esto capacidadde dividirsede maneraindefinida. la por factoresde crecimientoexttacelt¡lares que se unen a receptoresde la superficiecelulary que activanvlas de se- fahzación en las célulasblanco. 836 Capitulo 24 Células cancerosas .crecende forma incontroladay muestrandañosen el DNA o en los cromosomas-.Los Capíttrlos14y 19ex. Las alteracionesdel control del ciclo celular también contribuyen a la proliferación incontroladade las células cancerosas. La razónde estecomportamientoanormal esque los contro- activauna ruta que detienela división celular(y podría in.Si las célulasnormalescrecenbajo condicionessubóptimas(por ejemplo. las célulasdejan de dividirse y liferando: si las condicionesson extremadamenteadver- sufren una variedad de cambios degenerativos.como sucedecon la deprivaciónnutricional extrema.

3 Dos experimentosque ilusttan los requerimientosde la ang¡ogénesis.las célulascancerosas prolifera- Seinfunde lasolución -1 denutrientes Tumorsuspendido en la cámaraanterior Tumorcreciendo en el iris Glándulatiroides Las célulascancerosas inyectadashan dejado de crecercuandola masa ha alcanzado1-2mm de diámetro Días Figura24. Las célulastumorales no pudieron acoplarsea los vasossanguíneosdel órgano y la masatumoral deja de crecercuando alcanzaun diámetro de aproximadamente 1-2 milímetros.pero talestumoresraramenteson una de los tumores. las I9Tl.no esla propiedadque señadapara defenderal hospedadorcontra el tumor. un pequeño y localizadogrupo de células.Los peligrosque representanlas células mediaciones del tejido hospedador.Iadah Folkmanpropusouna nuevaideacon respec- célulasde tumores benignostambién proliferan de una to a la importanciade los vasossanguíneos en el desarrollo forma incontrolada. En hacea la enfermedadtan peligrosa.inicialmente. los vasossanguíneosinfiltran rápidamente las célulascancerosasimplantadas en el iris.a un conejosele retirabauna glándu- Se lequieleang¡ogénesis paraque los tumorescrezcan la tiroidea normal y secolocabaen una cámarade vidrio.En estascondiciones. más allá de unospocosmilimetrosde diámetro seinyectabanen la glándulaun pequeñonúmero de célu- Durantemásde 100años. realizadas en células cancerosas que habíancrecidoen ór- ganosaisladosbajo condicionesde laboratorioartificiales.y que estosnuevosrra- cancerosas procedende la proliferaciónincontroladacom.3. (Derecha)Las célulascancerosasseinyectaron o bien en la cámaraanterior rellena de líquido de un ojo de conejo donde no hay vasossangulneoso se situaron directamente en el iris. permitiendo que los tumores crezcanmiles de veces su masa original.Despuésde todo.la mayorla de los da).en las in- mínar por cirugía. Sugirióque los tumores liberarían molécu- las de señalizaciín que dispararlan la angiogénesis -es amenazaparalavida puestoque las célulassemantienen en su localizaciónoriginal y normalmentese puedeneli. sos se requerianpara quelos tumorescrecieranmásalláde binadaconla capacidadde dispersarse por todo el cuerpo.los cientlficoshan sabidoquelos lascancerosas y sebombeabaen el órganouna soluciónde tumores se abasteclanmediante una densared de vasos nutrientespara mantenerlocon vida (Figura 24. Cómosedisemina el cáncer 837 . En un experimento. decir. (Izquierda) Las célulascancerosasse inyectaron en una glándula tiroides de conejo aisladaque semantuvo viva bomberándoleuna solución de nutrientes en susvasossanguíneosprincipales. semantienen vivas pero dejan de crecerantesde que el tumor alcanceun milímetro de diámetro. Las célulastumorales enla cámaraanterior se alimentaban solamentepor difusión. Cómo se disemina el cáncer investigadores creyeronque éstoseran o vasospreexisten- tes que sehabíanexpandidoen respuestaa la presenciade Aunque la proliferaciónincontroladaesuna característica tumoreso que eranpartede una respuestainflamatoriadi- que definea las célulascancerosas.izquier- sanguíneos.Sin embargo. Lo siguienteseráexaminarlos mecanismosque hacenque Esta idea inicialmente se basabaen las observaciones la diseminaciónde lascélulascancerosas seaposible.el crecimientode los vasossanguíneos. Por el contrario.

normalmente lo realizaráaumentando la cercanono podían alcanzara las célulasy los tumoresrá.Inva- de la angiogénesis sión serefierea la migración directay a la penetraciónde Silos tumoresrequierenvasossanguíneos parasostenersu las célulascancerosas en tejidosvecinos.estosmismostu. perarlos efectosdelos inhibidores de la angiogénesisque Cuandoseinyectabanen animalesvivos. célulasendotelialessedividan y secretenenzimanque de- dula tiroideay sereinyectabanen los animales. asícomo por variostipos crecimientocuandoel tumor alcanzaba1-2mm de diáme. estasmoléculasdebensu- crecimientocuando alcanzaronun diámetro de 1-2 mm. guíneosalcanzandoasí el torrente circulatorio. una compleja cascadade acontecimientosque empieza Investigaciones posterioresrevelaronque las principa.vascularendothelialgrowthfactor) y el dantesy atraviesanlasparedesde los vasoslinfáticosy san- factor de crecimientode losfibroblastos. tejidoscircundantes. con la angiogénesis.los tumores habían detenido el Paraqueprosigala angiogénesis. las célulascancerosas son transportadaspor el sistemacir- 838 24 Células Capítulo cancerosas .Los pequeñostumores. vivos pero aletargadosen la glándulatiroides aislada. ¿Quées lo que hacíaque los tumoresdetuviesensu MMP deterioran componentesde la matriz extracelular crecimientoen un pequeñotamañoen la glándulatiroidea permitiendo que las célulasendotelialesmigren hacia los aisladay quecontinuasencreciendode maneraincontrola. gano.sereasumía gradan proteínas denominadas metaloproteinasas de la la proliferación celular y se desarrollabantumores masi.Cuandolasmismascélulasse yendoal mismo tiempo la producciónde los inhibidores implantaban directamenteen el tejido del iris. Un equilibrio son necesarios parasustentarel crecimientode un tumor. los vasos de la angiogénesis.Cuandolas célulascancerosas liberan es- tro. sugi.endostatinay trombospondina. tas proteínasen el tejido circundante. fibroblastgrowthfactor).seunen a proteínas cuando alcanzabaexactamenteel mismo tamaño.Estacapacidadde diseminarse sebasaen por un equil¡br¡o entreact¡vadores e inhibidores dos mecanismosdiferentes:invasión y metástasis. como resultado. el escenarioestá preparadoparaquelascélulascancerosas sediseminenpor El crecimientode los vasossanguíneosestá controlado todo el cuerpo. receptorasde la superficiede las célulasendotelialesqu'e riendo quealgúntipo delimitación lespermitíacrecersólo forman el revestimiento de los vasos sanguíneos. matriz. que evolucionana nuevasredesde vasossanguíneos. sanguíneos del iris seinfiltraban rápidamenteen lascélulas tumoralesy la masade cadatumor crecíamilesde vecessu del cánoerpor invas¡óny metástasises La diseminación tamañooriginal.proliferabannue. res-llamados metástasis. sonla única explicaciónde la activaciónde la angiogénesis.pero los vasossanguíneosdel iris angiogénesis.donde forman tumo- ra rodeadapor un filtro que poselapequeñosporosa tra. Segundo. resnaturalesde la angiogénesis. MMPs (del inglés. matrix metalloproteinases). normalmenteimpiden el crecimientode los vasossanguí- moressevieron infiltrados por vasossanguíneos y ctecían neos.¿cómose asegurande satisfaceresanecesi.que no estánfísicamenteco- vésde los cualeslas célulasno podían pasar. Unavezque seha disparadoel procesode la angiogénesis en el emplazamientoinicial de un tumor.A medidaque migran.ban duranteunos díaspero-detenían repentinamente su chostipos de célulascancerosas.Sehan identificadomásde una docenade inhibido- alcanzandoun enormetamaño.Esta hastaesepunto. Virtualmente cada tumor detenía su crecimiento.no bían fracasadoen el anclajea los vasossanguíneosdel ór. de célulassanas.las célulasen- da en los animalesvivos?Un examenmás detalladohizo dotelialesen proliferación se organizanen tubos huecos evidenteuna posibleexplicación.ha. La capacidadde un tumor de metastatizardependede vos capilaresen el tejido hospedadorcircundante. metástasisimplica la capacidadde las célulascancerosas dad?La primerapistaprocedíade estudiosen los que las para entrar en el torrente circulatorio (u otros fluidos or- célulascancerosas secolocabanen el interior de una cáma. Los acontecimientosque siguena la les moléculasactivadorasde la angiogénesis son proteínas angiogénesis puedenagruparseen tres etapasprincipales. denominadasfactor de crecimientoendotelial vascular.mientrasque la crecimiento. Cuandolos tumoresdisparanel procesode ban pequeñostumores.pareclaquelos tumoresne- un procesomultietapascomplejo cesitabanun aportesanguíneopara crecerpor encimade una pequeñamasa. incluyendoa lasproteínas Paracomprobarla teoríade que los vasossanguíneos angiostatina. tos inhibidoresde la angiogénesis y la concentraciónde los rior del ojo de un conejo. unión activauna ruta de señalizaciónque provocaque las Cuandolas célulastumoralesseextirpabande la glán.las células rá si un tumor inducirá el crecimientode nuevosvasos cancerosas situadasen esta posición sobrevivíany forma.donde no hay aportesanguíneo.FGF (del ingles. gánicos)y viajar a lugaresdistantes. cámarasseimplantabanen los animales. AunquemuchostumoresproducenVEGFy /o FGF. activadores(talescomo el VEGFy el FGF) que determina- Como se muestraen la Figura 24. Las vos.Una vezmás. producción de activadoresde la angiogénesis y disminu- pidamentedejabande crecer.YEGFy FGFseproducenpor mu. extraordinariamenteafinadoentrela concentraciónde es- Folkman implantó célulascancerosas en la cámaraante. sanguíneos.Cuandotales nectadoscon el tumor primario.3 (derecha). Primero las célulascancerosas invadenlos tejidos circun- VEGF (del inglés.

que carecende estamolécula. tienenmenosE-cadherinaque las célulasnormales.puedanin- ffi:a\ e$P-g GV vadir tejidos adyacentes. \ culatorio a travésdel cuerpo. célulascancerosas aisladas.produciendo enzimasactivasque tambiéndegradancomponentes de la láminabasaly de la matriz extracelular.Si las célulasdel tumor inicial no plicada en la reducida adhesividadde muchos cánceres puedencompletaralgunade estasetapas.Una sasabandonanel torrente circulatorioy penetranen órga.Y tercero. @ Transportevía sistema cerosasatravesarla lámina basal. de las célulascancerosas.4. célulassepararse del tumor principal másf.facilitan la migración de circulatorio.lascélulascancerosas son capaces de señales de atracciónhacialasquemigraránlascélulascan- abandonarsu localizacióninicialy penetrara travésde las cerosas.4).8). inhibe su capacidadde formar tumores invasivoscuando Loscambiosen la adhesión las célulassereinyectanen animales. otra manera representaríanbarreraspara el movimiento nasde la superficiecelularquehacenquelascélulassead. estasmoléculasde señalización funcionancomo quimioa- lulas normales. lo que permitea las densacapade materialque contieneproteínasy que sepa- ra lascapasepiteliales de los tejidossubyacentes (véaseFi- gura 17. producidos fundamentalmente por las células hospe- metastático dadorascircundantes. o si sepuedeim.que permanecen juntas en la localización tractoresque guían el movimiento celularsirviendo como en la que seforman. pequeñascantidadesdel activadordel plasminógeno liberadaspor lascélulascancerosas pueden catalizarrápidamentela formación de grandescantidades @ t-ascélulascancerosas de plasmina.4 Etapasen el procesode la metástasis. y (2) rompe precursoresinactivosde las metaloproteinasas de la ma- Tumor triz.ícilmente. Una barrera critica que se en- hieranentresí.Antesde quelos cánceres epiteliales. celular. Iascélulascancerosas degradandola matriz extracelularde Cómosedisemina el cáncer 839 . teína de adhesióncélulaa célulacuyapérdidaha sido im- táticos (Figura24.una pro- nos particularesdonde establecennuevostumoresmetas. Estosignificaque al contrariode las rosas. Portan. es crucial entendercómo las célulascancerosas hacen demostradoque la reincorporaciónde la E-cadherinaen posiblesestasetapas. moléculacrucial. pacidadde lascélulascancerosas de producir proteasasqne Variosmecanismos hacenposibleestecomportamien. epiteliales.Normalmentelos cánceresaltamenteinvasivos pedir algunade ellas.pasoO).en la movilidad y en la producción de proteasas perm¡ten quelas células Una segundacaracterísticaque promueveel compor- cancerosasinvadanlos tejidosy los vasoscircundantes tamiento invasivo es el aumento de la movilidad de las célulascancerosas.una deficientesen las célulascancerosas. que se estimulapor las moléculasde La primera etapade la metástasis implica que las células señalización queseproduceno bien por los tejidoshospe- cancerosas invadanlostejidosylos vasoscircundantes (Fi. atraviesanestabarreraproduciendo paradegradarlasproteínasquefor- man el armazónde la lámina basal.Seha to.eslaE-cadherina (página540). @ Reinvasióny crecimiento en un lugar alejado. en casi invadenlos vasos y tejidoscircundantes todos los tejidos el plasminógenoestápresenteen altas concentraciones.que sonel Tumor maligno ^ -z\ 90o/o de todoslos tumoresmalignoshumanos. una enzimaque convierteel precursorinactivoplasminó- Q t-ascélulascancerosas geno en la proteasaactívaplasmina.no seproduciránmetástasis.lascélulascancero.) éxito los tres pasosimplicados en la metástasis:@ Invasión de los Despuésdequelasproteasas permitena lascélulascan- vasosy del tejido circundante. Una de talesproteasas esel activadordelplasminógeno.La plasminallevaa cabodos actividades: (l) se transportanporel sistemacirculatorio Degrada componentes de la lámina basal y de la matriz ex- a lugaresalejados tracelular.El primero implica alteraciones en las proteí. barrerastitulares circundantesentrando finalmenteen el Otra característicaque contribuyea la invasiónesla ca- sistemacirculatorio.algunasde célulasde los tumoresbenignoso quela mayoríade lascé. Dado que.facilitandoasíla invasióntumoral.que de to invasivo. dadorescircundantes o bien por laspropiascélulascance- gura24. Lascélulascancerosas y secretando proteasas deberompersela lámina basal.degradanlas estructurasque contienenproteínas. Sólo una pequeña fracción de las célulasde un cáncertípico realizan con lar durantela angiogénesis.(Estasmetaloproteinasas de la matriz @ cetutascancerosas reinvaden y crecenen la nuevalocalización fueron mencionadas antes en nuestra discusión sobre cómo lascélulasendotelialesdegradan\amatriz extracelu- Figwa 24.Ademásde activar la motilidad celular.Talesproteínasfrecuentemente faltano son cuentranla mayoríade los cánceresesla lómina basal.

los ganglioslinfáticos regiona- les son una localización común de la diseminación inicial del cáncer. puede Figura24.Por esta razón. | ^"o oiez r:iclos ü """ Independientemente de su ruta de entrada inicial. Ios vasoslinfáticos tienen nume- I O Surepiteel ciclode retirar metástasis rosasinterconexionescon los vasossanguíneos.4. especialmentedotadas para metastatizar?La Figura 24.Para probar esta hipótesis se han realizado manas despuésaparecieronmetástasisen una variedad de más experimentosen los que se aislaron célulasindividua- Iocalizacionespero fundamentalmente en los pulmones.por lo que ' Y- pulmonaresy de inyectarIascélulas Iascélulascancerosasque inicialmente entran en el sistema I metastás¡casen un nuevoratón hasta V qe enmnlcten linfático finalmente llegan al torrente sanguíneo.algunasde las célulasclonadaspro- de células cancerosasque formaban muchas más metásta.Incluso un pequeño tumor maligno que pese sólo unos pocos gramos. O t" formanunaspocas 7 ce ulas en el pulmón metástasis :/ de melanoma que también están rodeadospor una lámina basal. fafizar.seobservóque plemente una representaciónaleatoriade la población ori.5 ilustra un experimento diseñado para responder a esas preguntas. las célulasson transportadasprimero a los ganglioslinfáticos regionalesdonde podrían resultar aloja- das y crecer.los tejidos subyacentes. Repitiendo el mismo procedi. La interpretación más directa es que el melanoma ini. Sin embargo. célula inicial individual. los resultadosconfirmaron que las células diferentespropiedades. incrementada la habilidadde metastatizar.Las célulascancerosasmigran has. @ Cuando serepitió esteciclo diezveces.¿Sonlas pocas célulasque tienen éxito sim. En esteexperimento. Tales inyectadasen otro ratón lo que llevó a la producción de poblacionescelulares. 840 24 Células CapÍtulo cancerosas .paso @). O t" inyectan ta que alcanzan pequeños vasos sanguíneos o linfáticos. metástasisy algunas produjeron cantidades intermedias. Cuando las cé- lulas cancerosasinicialmente atraviesanlas paredesde los vasoslinfáticos. y se inyectanen otro ratón Relativamente pocascélulascancerosas sobfeviven y establecen al viajeporel torrentecirculatotio metástasis Las célulascancerosasque atraviesanlas paredesde los pe- Se retiranmetástasis pulmonares queños vasossanguíneosalcanzanla entrada directa al to- y se inyectanen otro ratón rrente sanguíneo. En este experimento se inyectaron células de das con éxito había seleccionado gradualmente aquellas melanoma de ratón en el torrente sanguíneode ratonessa. o representancélulasque están metástasisde pulmón que la poblacióncelularoriginal. otro ratón.el torrente sanguíneopareceser célulasde melanomade ratón fueron O inyectadasen la venade la cola del ratón. Cuando se in- miento muchas vecesse obtuvo finalmente una población yectaron en animales.las ción cadadía.algunas produjeron numerosas sis que la población de célulastumorales originales.Pocasse.que transportará a las células a partes alejadasdel cuerpo (Figura 24. se llaman clones. Puesto que cada clon derivaba de una célula diferente del cial consistíaen una población heterogéneade célulascon tumor original.Sin embargo. células que estaban particularmente bien dotadas para nos para estudiar su capacidadpara metastatizar. dujeron pocas metástasis. a menudo el resultado neto es un gran número de células Céluas de melanomaque forman IVUCHASmetástasisen el pulmón cancerosasen el torrente sanguíneo.punto en el que las célulascancerosashan conseguidofinalmente entrar en el O t" retiran pulmonares metástasis sistemacirculatorio.y que el aislamiento y reinyección del tumor primario diferían en su habilidad para metas- repetitiva de las células derivadas de metástasisestableci.un pequeñonúmero de tumores un lugar relativamenteinhóspito ya que menos de una de metastáticossedesarrollaronen los pulmones. @ Después.5 Selecciónde célulasde melanomaque muestran Iiberar varios millones de células cancerosasa la circula. la poblaciónfinal de las célulasde melanomaproducíamuchasmás ginal de célulastumorales. les de un melanoma primario y cadacélula aisladase cul- Las célulasde las metástasispulmonares fueron extraídase tivó para dar lugar a una población celular distinta.Enton- ceslas proteasasabren agujerosen estasegundalámina ba- sal permitiendo a las células cancerosaspasar a través de ella y a través de la capa de células endoteliales que forman el revestimiento interno de los vasos.@ las célulasde cada mil célulassobreviveal viaje hacia un potencial sitio algunasde las metástasisdel pulmón seretiraron y seinyectaronen de metástasis.cada una de las cualesderiva de una más metástasispulmonares. metastatizar.

É.e inician el desarrollode paracreceren órganosdeterminados.realizadopor Michael La idea de Pagethacereferenciaa la hipótesis<semillay Feldman y Lea Eisenbach.y las paso@).4. observadas. nuevos. los pulmonessonun lugar relativamentefrecuentede metástasispara muchos tipos ¿Tieneel organismo algún mecanismode defensapara protegerse contrael desarrollode metástasis?Unaposibili- de cáncer. gruposseparados de animalesy monitorizandola produc- Cómosedisemina el cáncer 841 . dostiposde MHC (llamadosH-2K y H-2D).la capacidaddel sistemainmune apropiado.pero no por célulasderi- patronesde flujo sanguíneo.el hígadoesun sitio comrln de metástasis lr-rlnerablesal ataque.pulmón y riñón. El descubrimiento de quelascélulasDl22 y A9 portan tastatizanen órganosdeterminadosmenosfrecuentemen. pueden influir en la capacidadde las célulascancerosas entranen los tejidoscircundantes. que tiene la capacidadde atacar nadosen el estómago y el colon. mientrasque tes órganospuedenser explicadassólo por los patrones lascélulasD122expresan sólouno (H-2D).De acuerdocon estepunto de vista. lascélulas de los diferentestipos de interaccionesmolecularesque cancerosas atraviesan lasparedesde estospequeñosvasos.staessólo uno sanguínea). nadasmoléculasdel complejomayor de histocompatibili- resproporcionanun ambienteóptimo de crecimientopara dad (MHC.Comoresultado.lascélulas parareconocercélulascomoextrañaso anormalesdepende cancerosasson transportadaspor el torrente sanguíneo de la presenciade protelnasde la superficiecelulardenomi- haciauna variedadde órganos.En general. -incluyendo rios órganos hueso.las célulascancerosas circulantesse revelaronla explicación:las célulasóseasproducenfacto- alojancon másprobabilidaden los capilares(pequeñosva- res de crecimientoespeclficosque estimulanla prolifera- soscon un diámetroqueno essuperiora una únicacélula ción de las célulascancerosasprostáticas.umores.las metástasistienden a des- encontróquela capacidadde lascélulascancerosas prostá- arrollarsede forma preferencialen ciertossitios.Al entrarlascélulascancerosas en el torrentesangul. vasculares.las célulascancerosas paraesoscánceres.consideremos los tumores primarios que se originan en la mayor parte de los órga- nos. éstassonarrastradas por el vientoen to. Si bien los patronesde flujo sanguíneoson importan. diferentesmoléculasde superficieMHC planteauna pre- te de lo esperadoy otros lo hacenmás frecuentementede gunta importante: ¿Estárelacionadoel diferentecompor- lo esperado. El sistemainmunepuede¡nh¡birel desanollo neo. Basados únicamenteen consi- vadas del pulmón o del riñón.basándose en la analoglade quecuandouna planta de cáncer pulmonar murino: lascélulasD122 quemetasta- producesemillas. pero a menudo.Un deflujosanguineo deteminandéndemetastatizaránlascélulascancefosas ejemplo afectaalcáncerde próstataque comúnmenteme- tastatizaal hueso (un patrón que no seríapredecibleba- que circulanpor el torrente Algunascélulascancerosas sándoseen los patronesvasculares).Sehan obtenido pruebasa favor por un cuando Feldmany Eisenbachexaminaronlas moléculas análisissistemáticode los lugaresen que los cáncerestien. Yaen 1889. tamiento metastáticode las dos tipos de célulascon la ca- ¿Porquélascélulascancerosas crecenmejor en lugares pacidaddel sistemainmune de reconocerlas y atacarlas? determinados? Secreequela respuesta implicainteraccio.dondeforman metástasis mezclaroncélulascancerosas prostáticascon célulasde va- quesepuedenlocalizarlejosdel tumor inicial (Figura24. cantidadde célulasdel sistemainmune.Sin embargo. tizan con muchafrecuenciay las célulasA9 quemetastati- daslasdirecciones pero sólocrecensi caensobreun suelo zanraramente.Por ejemplo. Uno de talesestudios. son especialmente Como resultado.Por supuesto.lastasasde metástasis en los diferen. del ingles major histocompatibilitycomplex) cadatipo celular. en el que viajan gran al hígado donde los vasosse dividen en un lecho capilar. Esteasuntose investigóinyectandocélulasA9 y Dl22 en nesentrelascélulascancerosas y moléculasespecíficas pre.Patrones y factoresórganoespecificos sentesen los órganosa los que son transportadas.Se cerosaspor todo el cuerpo. En el restode los casos. La razón para esta sanguíneosalenfinalmentea travésde la paredde un vaso preferenciafue descubiertaen experimentosen los que se pequeñoe invadenotro órgano.los patronesde flujo sanguíneono siempresedirigena los pulmones.lascélulascancerosas que y destruir célulasextrañas. de metástasis. presentancambiosmolecularesque podrían permitir al tes.StephenPagetpropusoquelascé. MHC que portabanlasdoslíneasde célulastumoralesdes- den a metastatizatEnaproximadamentedosterciosde Ios cubrieronuna diferenciallamativa:las célulasA9 expresan cánceres examinados.el primer lechocapilarque seencontraránestaráen de metástasis los pulmones.Paralos cánceres origi. Experimentoscon animalessugierenque en algunosca- lulas cancerosascirculantestenían una especialafinidad sosel ataquepor el sistemainmunitario sí limita el proceso por el ambienteproporcionadopor órganosparticulares.perosólounospocosluga. dad esel sistemainmune. no son literalmentede origen<extraño>. Despuésde alojarseen los capilares.Cuando las célulascancerosas entranen el torrentesanguíneo sonprimerotransportadas circulanen el torrente sanguíneo.Un factor ticasparadesarrollartumoresesestimuladapor la presen- responsable de estaespecificidad estárelacionadocon los cia de célulasderivadasdel hueso.Aunqueel torrentesanguíneo porta célulascan- mezclascelularesse inyectaronentoncesen animales.algunoscánceres me. no siempreexplicanla distribución de las metástasis sistemainmune reconocerlas comocélulasanormales. Estudiossubsiguientes deracionesde tamaño.serealizócon doslíneascelulares suelo>.

Puestoque H-2K esuna moléculade la superficie celulardei MHC reconocidapor el Pocas metástasis sistemainmune.(Medio) Las célulascancerosasde pulmón A9 que expresantanto moléculasH- lvletástasis + Y 2D como H-2K. el tumor primario en el lugar de la inyección creció cáncer de mama es importante en los EstadosUnidos y el normalmente. Unidos desde i900 (Figura 24. la mayoría de los cuales actúan provocando muta- doscontralascélulasD122.cytotoxic nes científicas. La primera indicación de que un agentedeterminado pue- cadoque conteníael genH-2K en célulasDl22 causando de causar cáncer. han examinado las tasasde cánceren la genteque setrasla- da de un país a otro.lo quesugierequela presencia de H-2K hizo a las diferentes frecuenciasen distintas partes del mundo. estosestudios Muchasmetástasis Pocasmetástasis sugierenque el reconocimiento MuchoslinlocitosT inmune influye en la capacidadde Pocoslinfocitos T citotóxicos Muchoslinfocitos T dirigidos dirigidos citotóxicos las célulascancerosas de dirigidoscontrael tumor citotóx¡cos contrael tumor contrael tumor metastatizar.lo que implica que lascélulas tumorales que cáncerde hígado es común en África y el sudestede Asia.la incidencia del cáncer de estómagoes mayor y la incidencia de cáncer iQué causa el cáncer? de colon es menor que en los EstadosUnidos.7). ejemplo.s). fermedadesen poblacioneshumanas.Las estadísticasmás impactan- el cáncer como una enfermedad misteriosa que golpea tes afectan al cáncer de pulmón.lascélulas médica que investigala frecuenciay distribución de las en- DI22 alteradas queexpresaban H-2K mostraronuna capa.ción de linfocitos T citotóxicos (CTLs. pero pocosCTLs dirigi.Talcomosehabíapredicho. 842 24 Células Capitulo cancerosas . Cuando las familias japonesassetrasladana los EstadosUnidos. algunas de las cuales se realizaron hace más T lymphocyte. las célulaspierden su habilidad para metastatizar. aumentado unas diez vecessu frecuencia en los Estados cada no consideralos resultadosde miles de investigacio.Seprobó estahipótesisintroduciendoDNA purifi.(Derecha)Si el gen H- 2K seintroduce en las célulasD122. una enfermedad que ha aleatoriamentey sin causaconocida. Los estudios epide- cidadparametastatizar reducidacuandoseinyectaronen miológicos han revelado que Ios cánceresse originan con ratones. producen numerosasmetástasis. Los datos epidemiológicoshan desempeñadoun papel te amenaza Ia vida. Por células más susceptibles al ataque inmunitario. biente las responsablesde tales diferencias. C. ciones en el DNA.es proporcionada normalmente median- así que las célulasD722 produjeranla forma H-2K del te un abordajellamado epidemiología. Sin embar. La conclusión ineludible que emerge de esos en el ataquede célulasextrañasy anormales.Seencontró estudios es que los cánceresson causadosfundamental- que los animalesproducíannumerososCTLs dirigidos mente por agentes ambientales y factores ligados al estilo contralas célulascancerosas A9. intentanmetastatizar a travésdel sistema circulatorioson Para determinar si son las diferenciasde herenciao de am- más susceptibles al ataqueinmunitario que las masas tu. metastatizan pobremente.pero estaidea equivo. Por ejemplo. el go. que expresanlas moléculasde superficieH-2D.laramade Ia ciencia MHC (Figura24.mndo se investigaron Se introduce Figura24.hace del cánceruna enfermedadque potencialmen. que decáncer muchascausas son expresadas por las célulasA9 pero no por ias células D122. ¿Qué causa la emergenciade células importante en la identificación de los factoresambientales con tales propiedadesdestructivas?La gente a menudo ve que pueden causar cáncer. de vida. un tipo de célulasinmunesespecializadas de 200 años.del inglés. susta- La proliferación incontrolada de las células cancerosas' sasde cáncerestándeterminadasmás por factoresambien- combinada con su capacidadde metastatizara lugaresdis.r habilidadde las célulascancerosas I n y e c c i ó dn e c é l u l a sD 1 2 2 lnrra¡niÁn r " 1 on Á l r r l a c A O D122 Y palametastatizat (Izquierda)Las (que expresansólo H-2D) (que expresanN-2D y H-2K) Inyecciónde células célulasde cáncerde pulmón Di22. el cáncer de estómago es frecuente en |apón.Ios científicos moralessituadasfueradel torrentesanguíneo. en Japón. talesy de estilo de vida que por la herencia. tantes.6).6 Efecto del el gen H-2K reconocimiento inmunesobrela c éIuIas --__________-. ¿Porqué los CTLs atacana lascélulasA9 másfácilmen- te que a lascélulasDI22? La posibilidadmásobviaesque hanpermit¡do Losdatosepidemiológicos identificar el sistemainmunereconoce lasmoléculasMHC H-2K.

Como se esperaríasi los cigarrillos cer. Como se podría esperarIa alimentación de animales La ideade que ciertassustancias químicas.En el tos ha crecido hasta incluir cientos de sustanciasquímicas casode los cigarrillosy el cáncerde pulmón taleseviden. hollinadores a travésdel uso de una prenda protectora y de Aunquela asociaciónentrefumar cigarrillosy el cáncer la práctica del baño regular. Unos años más tarde. su juventud. planta directamente en Ia vejiga del animal. y que los fumadores de larga duración desarrollan cáncerde pulmón con más frecuenciaque los fumadores de corta duración.irritaba la piel y finalmente desencadenabael de- que esel tiempo típico requeridopara el desarrollode Ia sarrollo del cáncer. chicos jóvenes para limpiar los conductos de la chimenea món másfrecuentemente de lo queIo hacíanlos fumado. observó una elevada incidencia de cáncer de escroto sarrollabancáncerde pulmón con más frecuenciaque los entre los hombres que trabajan como deshollinadoresen fumadoresocasionales. embargo.7 Fuma ciganillos y cáncer de pulmón.Iascausasposiblesde estaepidemiade cáncerde pulmón. debido a que ellos entraban más fácilmente en los espacios res de corto plazo. los fumadoresempedernidos de.las pruebasdefinitivasde una relacióncausa. de tabaco en polvo.Esta teoría condujo al descubrimiento mayoríadelos cánceres humanosdespués dela exposición de que el cáncerde escrotose podía prevenir entre los des- a un agentequecausacáncer. Desde estaspioneras observaciones. Pero si la 2-naftilamina se im- cáncersepropuso por primera vezhacemás de 200 años. Un lapso de tiempo de unos 25 años transcurrió entre el aumento de los índices de fumadores y el posterior aumento de las muertes por cáncer. que se inhala) experimenta una eleva- sedescubrióquecasitodoslos pacientes de cáncerde pul. diferentes. Pott. genos (sustanciasque causancáncer) conocidos y supues- efectorequierenevidenciasexperimentales directas.la lista de carcinó- miológicos.Un lapsode tiempo de unos 25 años estrechos que los adultos. Percival fueranlos responsables. raramente se En 176l un doctorlondinense. fue inicialmente descubiertoa través de estudiosepide. y los queeranfumadoresdesdeha. otro médico británico.sugiriendo la pre- món compartíanuna característica: un historial de fuma.La explicación de estaaparentediscre- la gentequeutilizabade manerarutinariarapé(unaforma pancia esque cuando 2-naftilamina se ingiere (por los ani- c o '9 ¡c (g u a-1 :t l9 lo u c C) o a :Q d c) PO O o ñ o_ 40 . da y anormal incidencia de cáncernasal. óQuécausa el cáncer? 843 .LLnpotentecarcinógenoque causacáncerde vejigaen el cáncer. Era una práctica común de la épocaemplear a cía un largo plazode tiempo desarrollabancáncerde pul. Pott especuló con que el hollín separaronel aumentoobservadoen los tasasde cáncerde de la chimenea se disolvía en los aceites naturales del pulmón delosprimerosaumentosenla tasadefumadores. Sin casque causancáncercuandoseadministrana animales. Por ejemplo. El gráfico de Ia izquierda muestra que en los EstadosUnidos el aumento del consumo de cigarrillos durante la primera mitad del siglo xx fue seguidode una explosión en el crecimiento de las muertes por cáncerde pulmón. senciaen el tabaco de sustanciasquímicas que causancán- doresde cigarrillos.talescomo las de laboratorio con 2-naftilamina induce una elevadainci- que seencontraronen el humo del tabacopodíancausar dencia de cáncer de vejiga.E 10 cJ6 = 0 oo c) :ó FÑ ! *E jv E )xñ c) l (g@ @ c 1950 1975 \Uo No 1-14 15-24 25+ No 25+ 20-2415-19 <15 o t) Año fumadores fumadores E por día Cigarrillos Edada la que se empezóa fumar Figwa 24.Los histogramasde la derechamuestran que las tasasde cáncerde pulmón aumentan en función del número de cigarrillos fumados por día. informó de que desarrollael cáncer.JohnHill. que es el tiempo típico requerido para que Ia mayoría de los cáncereshumanos se desarrollendespuésde la exposición a un agenteque causa cáncer. escroto.despuésde unaact¡vación metabólica trabajador industrial y que estápresenteen el humo del ta- en el hígado baco. males desarrollan cáncer cuando se exponen a ellas. esto no quiere decir que cada una de estassus- tanciasprovoca cáncera travésde su propia acción directa. considereel comportamiento de 2-naftilami- A menudomuchassustanc¡as quÍmicaspuedencausar na.Las sustanciasquímicas se etiquetan normal- ciasprocedende estudiosque mostrabanque el humo de mente como carcinógenasdebido a que humanos o ani- un cigarrillocontienevariasdocenasde sustancias quími.

El número de oc) 6v 1 coloniasbacterianasque creceestáademásrelacionadacon la OA *c) potenciamutagénicade la sustanciaque seestáevaluando.Las . le falta la capacidadde sintetizar el aminoácido histidina. utilizadas en el test de Ames es una cepa especiala la que Las sustanciasque muestran tal comportamiento.10 10 2 100 1 10-1 aflatoxina es el mutágeno y el carcinógenomás potente.) (pg necesariospara producir coloniaspor placa) 844 24 Células Capítulo cancerosas . El procedimiento que directamente en la vejiga del animal evita esta activación desarrolló denominado el test de Ames. La habilidadde las sustanciasquímicaspara inducir mutacionessemide en bacteriasa :\ las que Iesfalta 1acapacidadpara sintetizarel aminoácidohistidina.un fenómeno conocido como activacióndel Seañadenlasbacterias a unmedtode r rncubación carcinógeno. I se delan micas pueden causar cáncer. tales como drogas y contaminantes.i ñ* El test de Ames estábasadoen la idea de que la mayoríade los o9 1O-2 carcinógenosson mutágenos. La activación de la mayoría de los precarci. Aumentode la polenciamutagérica -100 MMS : metil metanosulfonato. Ia cuestión que surgió es tas Daclenas ¿cómo funcionan? La idea de que los carcinógenos quí- micos actúan provocando mutaciones en el DNA se pro- puso por primera vez alrededor de 1950 pero en ese mo- mento había pocas evidencias que lo apoyaran ya que nadie había comparado de manera sistemática Ia potencia mutagénica de las diferentes sustancias químicas con su habilidad para causar cáncer. ción inspiró a Bruce Ames para desarrollar una prueba de gado y se convierte metabólicamente en compuestos que laboratorio rápida y sencilla para medir la actividad mu- son la verdaderacausadel cáncer.8. como organismo prueba debido a que pueden crecerrápi- Muchos carcinógenoscomparten esta necesidadde la damente en grandes cantidades en cultivo. Las bacterias activación metabólica antes de que puedan causar cáncer.:v . en algunos casosestasreaccionesde oxidación convier- ten de manera inadvertida sustanciasquímicas extrañasen carcinógenos. sinhistidina crecimiento I.2-naftilam¡na mayoría de las sustanciasquímicas a las que los humanos se (oO n) C) exponensólo seconviertenen carcinógenas despuésde que han cu sufrido una modificaciónbioquímica en el hígado (Abajo)Los o>9 100 CU datos del gráfico revelan que las sustanciasque muestran una fuerte oto actividad mutagénica en el test de Ames también tienden a ser f _ .4-aminobifenil CC sustanciasquímicasque seestáninvestigandocon el test de Ames se FL o(Ú 10 Benzldinar incuban primero con un homogenadohepáticodebido a que la O-6 . un término Como se ilustra en la Figura 24. que hacen las moléculas menos tóxicas y más fácilesde excretarpor el cuerpo.las o)i únicasbacteriasque puedencrecerson las que han adquirido una mutacién que lespermite producir Ia histidina.males) o se inhala (por los humanos)' pasaa través del hí. Los miembros de estafamilia de enzimas cafalizanla oxidación de las sustanciasquímicas extrañas ingeridas. ctq 101 r Benzfa]pireno Cuando secolocanun medio de cultivo que carecede histidina. la <3 o .Colocar la 2-naftilamina tagénica de una sustancia química. minan con más precisión precarcinógenos. carcinógenospotentes.J porcarcinógenos de DNAprovocadas Lasmutaciones quím¡cos conducenal cáncer rJnavez que se había determinado que las sustancias quí- I crece.Lasbacteriasse colocan que se aplica a cualquier sustanciaquímica que es capazde causar cáncersólo despésde de que se haya activado meta- Sustanciaque Homogenado bólicamente. q cdO O¡C 10-3 7a ^ñ Figura24. (Abreúaturas:MOCA : 4-4'metilen-bis2-cloroanalina.8 Testde Amespata identificarpotencialescatcinógenos' . La necesidad de tal informa.Entre esteparticuiar grupo de sustancias. Sin embar- Bacterias querequreren paracrecer histidina \l a go. utiliza bacterias metabólicay en consecuenciael cáncerno surge.(Arriba). se va a examinar da hínedn nógenosse realizapor proteínasdel hígado que son miem- bros de la familia enzimátíca del citocromo P450. se deno.

tales como los ésteresde forbol del de precancerosas. sugiriendoque el El aceitede crotón no causacánceren sí mismo. (Abajo) El aceitede crotón por sí solo no produce cáncer de piel.si un ratónque seha alimentadocon una dosisúnica de DMBA se trata un único tratamientocon DMBA creóun estadode inicio posteriormente con una sustanciaque causairritación de permanentementealteradoen las célulaslocalizadaspor la piel. de forma que el número total de colonias E DMBA esuna medidade la potenciamutagénicade la sustancia que seestáinvestigando. Debido a que muchassustanciasquímicasque causan o g 100 q o -9 I cáncersólo seconviertenen carcinógenasdespuésde que Eso hayan sido modificadaspor las enzimashepáticas.quesedenominaniniciación ypromoción. (Medio) Srse Aunquela mutacióndesempeña un papelimportante.Alimentando a DMBA es un iniciador y el aceitede crotón esun agentepromotor. Estasobservacionesindican que el En comparación.La mezclaquímica resultantese I roo evalúa entoncespara detectar su capacidadpara causar mutacionesbacterianas. Duran.Estosignificaque dasaumenta.Cuandouna célulaqueha sufrido una mutaciónde año o másdespuésde alimentara los animalescon una do. del aceitede crotón.Sin em- bargo. tratamiento con DMBA. ¡educen. Si ras evidenciassobreesteasuntoprocedíande estudiosen Ia aplicación del aceitede crotón separaliza unas pocas semanas los queseimplicabael comportamientode Ioscomponen. La investigaciónde una amplia variedad de te la iniciación. Sinembargo. lleva a la aparición de cánceresde piel. el cáncerse desarrollaráen el áreatratada (Figu.Lasprime.lostumores se tesdel alquitránde hulla.ni tampo.El irritante utilizado más frecuentemente para crotón actuó en estascélulasalteradaspromoviendo el desencadenar la formaciónde tumoreses una sustancia desarrollodel tumor.9 Evidencias de la existenciade las etapasde iniciación que ¡mpllcala iniciación. compartidaesla capacidadpara estimularla proliferación En el tipo de experimentoprecedente. 10 20 Semanas El cáncelsurgea tlavés de un procesomultletapa Figura24. puedepasarun celular.enlosanimalesdelaboratorio. los ratones con una dosisúnica de DMBA raramente cau- saqueun tumor sedesarrolle.Como la proliferacióncontinúa. la célulaespor sisúnica de DMBA y los tumoressedesarrollaránsi seirri. ello estimuladaparadividirsey el número de célulasmuta- ta la piel del animal con aceitede crotón.9). estadode inicio permanentemente alteradosebasaen la cb seproduceel cáncersi el DMBA seadministra después mutación del DNA.si la sustancia químicaqueseestáprobandoesmu- o-' tagénica. y entoncesla promoción estimulaa las aceitede crotón.lascélulasnormalesseconviertenal estado agentespromotores.la selección óQuécausa el cáncer? 845 .la ptomocióny la progleslón y de promociónduranteel desanollodel cáncet de un tumor (Arriba) Los ratonestratados con una dosis única de DMBA (Dimetilbenzl¿ ft]antraceno) no forman tumores.Cuandoel test de Ames se realiza de estaforma. iniciación seexponea un agentepromotor. E Cadabacteriaque adquieraesamutacióncreceráen una Eo (It colonia visible.provocarámutacionesa\ azar y alguna de ellas E o podría restablecerla capacidadde sintetizar histidina. se observauna fuerte correlaciónentre la capacidad de una sustancia químicaparacausarmutacio- nesy su capacidad paracausarcáncer. la promociónesun procesogradual DMBA y el aceitede crotón desempeñandospapelesdife.junto conla sustanciaquímicaparala que se quiereevaluarsu actividad mutagénica. La capacidadde lassustanciasquími- derivadade plantasdenominadaaceitede crotón. pacidadpara causardañosen el DNA. durante el tratamiento{datos no mostrados). Estosdatos concuerdan con las conclusionesde que el no (DMBA).el pinta su piel con aceitede croton dos vecesen semanadespuésdel desarrollodel cáncerrequieremúltiples etapas. promotor. todo el cuerpo.el test (! o deAmesincluyeun pasoen el quela sustanciaquímicaque Eo se.que está casde actuarcomo iniciadoressecorrelacionacon su ca- enriquecidaen compuestosdenominadosésteres deforbol.y la posterioradministraciónde aceitede ra 24. Normalmentelas bacteriasno creceríanen ausenciade histidina.talescomo el dimetilbenzantrace. que requierela exposiciónprolongadao repetidaal agente rentes.evalúaseincubapreviamentecon un extractode células g hepáticaspara mimetizar las reaccionesque normalmente o Aceitede crotón c ocurrirían en el hígado.en una placade cultivo que contieneun medio de cultivo sin histidina. ha reveladoque la principal propiedad célulasalteradasa dividirsey formar tumores.

@ Durante la nía el elementoradiactivoradio.arool Lassustancias ñan el DNA químicasno sonlos únicosagentes que pueden causar cáncer.la resistenciaal ataque cáncer. basadaen las lasesferasseutilizabauna pintura luminiscenteque conte- mutaciones del DNA. I Protiferación Y selección Lasradiacionesionlzantesy ultravioletastambiéncausan I mutacionesdel DNAqueconducen al cáncel I enoonrsróN a.iniciación. Poco que da- después del I Mutación o cambio descubrimientode los rayos X por Wilhelm Roentgen en episenético I 1895seanuncióquela gentequetrabajabaconestetipo de ooDaaoo radiacióndesarrollaba cáncera un ritmo anormalmente alto.Thlescélulas dio que se concentrabanen sushuesos. cera etapa.Losestudiosen animalesconfirmaronposteriormen- Proliferación te que los rayosX creanmutacionesen el DNA y causan I y selecclon cánceren proporción directaa la dosisadministrada. y así sucesivamente-tendrán más éxito que las célulasa ra 24.activandoo inhibiendola actividadde un gennormal sin mutarlo (en el Capítulo 23 se han descritonumerososmecanismos I vutaciono cambio para alterarla expresiónde los genes). Ciclos repetitivos de desarrollode cáncerde huesos. crecimiento aumentadas y propiedades invasivas que con. en otraspalabras. del tiempo a medida que las células adquieren rasgos más Mientras que esfácil ver por qué las célulasque mues- tran estascaracterísticas tiendena prevalecera travésde la selecciónnatural. Una fuente de nuevos rasgosaberrantes sonmásmutacionesde DNA quesepro- I Mutacion dujerondespués de la mutaciónde iniciaciónoriginal. las propieda.El resultadoeraque crecimiento aumentadasu otras propiedadesagresivasque les inadvertidamentese ingeríanpequeñascantidadesde ra- proporcionan a ciertascélulasuna ventaja selectiva. El ocurrió en 1920en una factoriade New |erseyque produ- cáncersurgepor un complejo proceso que implica tres etapas cíaesferas de reloj quebrillan en la oscuridad.natural tiende a favorecer a las células que exhiben tasasde aberrantesy seconviertende forma crecienteen agresivas. causadas por la exposicióna la radiactividaden personas 846 24 Células CapÍtulo cancerosas .un aumento de la velocidadde creci- prolongar el retraso que a menudo se produce entre la ex. del sistemainmune.Los J > o roo nuevosrasgospuedentambiénaparecera partir de cam- biosen la expresiónde genesnormales.r o ooo rasgosaberrantesen primer lugar.la capacidadpara creceren otros ór- La iniciación y la promoción van seguidaspor una ter.o.Uno de los primerosejemplosde los peligroscarcinogénicos provocadospor la radiactividad Figura24. @ La primera etapa.10).aOe rtr Un tipo similarde radiaciónseemitepor muchosele- mentosradiactivos.¡ooo nesde DNA y cambiosepigenéticos. aumentala capacidadinvasivayla capacidadpara posición a un carcinógeno iniciador y el desarrollo del sobreviviren el torrente sanguíneo.La progresióndel epigenético I tumor. selección acompañados por la naturalde aquellascélulasqueadquierenpropie- dadesventajosas a travésde estosmecanismos. Durante la progresión del tumor.EI términocambio epigenéticoseutiliza cuando nos referimosa talesaltera- ! enovocróN Proliferación celular cionesen la expresiónde un genmásque a un cambioen ] I !oooooo la estructuradel gen en sí. sehaceposiblepor una combinaciónde mutacio- . las que les faltan estascaracterísticasy así gradualmente des de Ia célula tumoral cambian gradualmente a lo largo tiendena predominar.y estapintura seaplicaba progresión del tumor. I . Siguepor @ la etapade promoción en donde la célula iniciada seestimula para que prolifere.Parapintar principales.10 Pilncipalesetapasen el desanollodel cáncer.la resistencia a lasdrogas. esto no explicacómo se originaron los tnrcrncror. esteproceso de seleccióncrean una población de célulascuyas También se han observadoelevadastasasde cáncer propiedadescambian gradualmente con el paso del tiempo.la evasióndela apoptosis. miento. La fuerzaque conducela progresióndel tumor es que las ducen finalmente a la formación de un tumor maligno. ganos.conocida como la progresión del tumor (Figu.conduciendoal tienden a ser más grandesque sus compañerasy seconvierten en la población celular predominante en el tumor. más mutacionesy cambios en la expresiónde con un cepillo de punta fina que los trabajadorescon fre- los genescreanvariantes celularesque muestran tasasde cuenciahumedecíancon suslenguas. El célulasmuestranrasgosque le confierenuna ventajaselec- tiempo que se requiere para la promoción contribuye a tiva -por ejemplo.

en sitiosde dipirimidinas dad de la radiaciónultravioletade los rayosde sol de cau- Figura24. ción a la luz del sol.cuando se detectaron Aunquelaspropiedadesde lassustanciasqulmicasy de las mutacionesde p53 en otros tipos de cáncer. Uno de posprimerosgenes vieranimplicadasen el mecanismopor el quela luz del sol estudiados fue el genp53(página648)quesesabequeestá causacáncer.Las ción de enlacescovalentesen el DNA entre basesde piri. o en la segundabaseque sí cambianun aminoácido. que se personasque pasanmuchashorasal sol. generandoasíionesaltamentereactivosque provocanda- \-________Y.8).Envezde eso. libre de célulasen pollos sanos.especialmente en desencadenanpor Ia radiación [fV. La radiación ultravioleta (W) esotro tipo CC +TT C*Tnosituadas de radiaciónque causacáncerdañandoel DNA.implicande manera La existencia de talesmutaciones<firma>proporciona preferentecambiosde basesque alteranaminoácidosde la una forma de probarque lasmutacionesinducidaspor la proteínap53. frecuenciasde mutación sehan representadocon respectoa lo que midinasadyacentes.Puestoque no se aQuécausael cáncer? 847 .expuestas a la lluvia radiactivade lasexplosionesnucleares. tán distribuidasal azar.se denominanradiacionesio. seesperaríaque ocurrieseal azar.La representanla frecuenciade las mutaciones C+T no situadasen sitios de dipirimidinas. Estospollosteníancáncerescuyo origenestabaen el tejido bución precisade lasmutacionesinducidaspor la luz UV conjuntivo o sarcoma*Parainvestigarel origen de los tu- en el genp53. Lacapaci.Otro incidente a c) O ocurrió en el áreaque rodeabala centralnuclearde Cher. son simplementeun subproductoaleatoriode la exposi. de 1900. Sinembargo.Cuandoel genp53 de las célulascancerosas de la piel se examinó utilizando Losvilus y otros agentesinfecciososson responsables técnicasde secuenciación de DNA. Lasdos barrasde la vacionesde que el cáncer de piel es más prevalenteen izquierda representanIa frecuenciade mutaciones CC-+TT.en 1911 mutacionescausenrealmenteque surjael cáncer.una mutaciónCC-->TT(conver.11.debidoa queel cáncergeneralmente no secompor- encadenanpor la luz del sol. célulasescamosas) pero no en los cánce¡esde órganosinternos.En el Capítulo21 seindicó que los cambios mores. seobservaroncon fre- de algunoscánceres cuencialasmutacionesfirma distintivasde Ia luz UV (tales como CC-+TT).entonceslasmutacionesen la tercera plicación del DNA que conducea distintos patronesde basede un codón que no cambianun aminoácidodebe- mutación.). cáncerde piel y en los cánceresintemos.la forma. a 0) c LosrayosX y formasrelacionadasde radiaciónemitida . X o nobyl en la antigua Unión Soviética(ahora Ucrania) que c CD20 explotóen 1986. AA Los incidentesmásdramáticosocurrieronen lasciudades japonesasde Hiroshima y Nagasakidespuésde que allí se ¡S o dejarancaer bombasatómicasen 1945. como semuestraen la Figural9.Roustrituró el tejido tumoral y lo pasóa travésde enla tercerabasede un codóna menudono alteranel ami. cionesdep53vistasen lascélulascancerosas de piel no es- nescausadas por la luz del sol.no mostraron radiacionesque causancáncerseconocierona principios la firma delahtz UV (Figura24. Si el dañono serepara.l7c.la secuenciación del DNA ha reveladoquelasmuta- comouna <firma>distintivaparaidentificara lasmutacio. Por el contrario. \____Yr ños en el DNA. radiaciónUV seabsorbeprincipalmentepor la piel donde Fíjeseen que el tipo de mutación desencadenadapor la radiación transmitela suficienteenergíacomoparadesencadenar la W seencuentraen el genp53 en los cánceresde piel (carcinomade formación de los dímerosdepirimidina.Si ra las bacteriaspodían pasar a través de ellos.LL lncidenciade los dos tipos de mutacionesde p53 en el sarcáncersededujo por primera veza partir de las obser. que no estáncausadaspor la radiación UV.laposibilidadde que los agentesinfecciosos pu- Tálesobservaciones confirman que las mutacionesde dieran también causarcáncerno ha sido ampliamenteva- p53 observadasen las célulascancerosas de la piel sedes. comose esperaría si estasmutacionesestu- luz UV causancáncerde piel.De ductoúnico de la exposiciónW y puedepor tanto usarse hecho. Cuando las mutacionesde p53 detectadasen los cánceresde piel inyectóel extractolimpio. éstostambién desarrollaronsarcomas.la distorsiónde la doblehélicecau- saun emparejamiento debasesinapropiadodurantela re. rían sertan frecuentes comolasmutacionesen la primera siónde doscitosinasadyacentes en dostiminas)esun pro. lorada.¿Esposi. Las dos barras de la derecha regionestropicalesdondela luz del sol esmásintensa. un filtro cuyosporos erantan pequeñosque ni tan siquie- noácidoespecífico para esecodón (véaseFígtra21. (Ú 3 nizantesdebido a que retiran electronesde las moléculas. Pelton Rous realizó experimentoscon pollos enfermos ble que las mutacionesseanun subproductoirrelevantey aportadospor los granjeroslocalesque demostraronpor aleatoriode la exposicióndurantelargosperiodosa la luz primerayezque el cáncerpuedesercausadopor un virus.ó por elementosradiactivos. pero no pruebanque estas ta comouna enfermedad contagiosa.Por ejemplo. mutado en muchoscáncereshumanos. estoes. del sol?Estacuestiónseha resueltoexaminandola distri.

cáncerde dos manerasfundamentales.cuyosestudiosde virales sino también en los cáncerescausadostanto por microscopíaelectrónicarevelaronpartículasde virus en sustanciasquímicas como por radiaciones.la bacteriaHelicobacter pylori (H.Sin embargo. Losoncogenesson genescuyaptesenc¡a puededesencadenalla formaciónde tumores másde los virus.los oncogenes codificanproteínasque tos agentes-tales como el virus de la hepatitisB y de la estimulanla proliferacióncelularexcesivay/o promueven hepatitisC. a H.Algunos oncogenesseintroducen cánceresde vejigay de conductosbiliares.Ahora Siguiendoal descubrimiento del EBV sehan identifica. tanto a tratar los genesrelacionadoscon el cáncery la ma- mina el virus Epstein-Barro EBV en reconocimientoa nera en la que operan. Ahora el virus sedeno.IJna implica a es.el resultadofinal essiemprela mutaciónde ge- linfomas.Otrossimplemente representanmutacionesespon- tivos de linfocitos humanos normalescausabaque las táneas. Finalmentefue enI966. perono en célulasnormalesprocedentes delos por radiaciones.Los tipos de genesimplicados en tales acon- Las ideasde Burkitt pronto atrajeronla atenciónde tecimientos desempeñanun papel no sólo en los cánceres dos virólogos.Entreéstossecuentanlos virus dela hepatitisB y dela hepatitisC que causancáncerhepáticoy el papilo- mayirushumano(HPW. virus altera el comportamiento de los genes de la célula te infeccioso. bablemente aumentando. (formas del oxígeno altamente reactivasque contienen un puésdel descubrimiento del primer virus del cáncer!Aho. que causan destrucción del tejido e inflamación crónica. Desafortunadamente. tales como los radicales libres del oxígeno de 87 añosrecibióel PremioNobel. los mecanismos que puedecausarcáncer. algunoscáncerescausadospor en célulastumoralesobtenidasde pacientescon linfoma mutacionesse desencadenan por sustancias químicaso de Burkitt. en las célulaspor virus que causancáncer.implica a genes epidemiasperiódicaslocalizadasen regionesgeográficas virales que causancáncer.esdifícil probar que un virus como el EBVcausacánceren humanosdebidoa quelasconsidera.En determinadasépocasdel año. estoscientíficos.un específicas. un cirujano británico quetrabajabaen Africa a finales que el cáncer causadopor mutaciones aparezca. de las células de sustitución para el tejido dañado. cáncer está relacionada con la capacidad de ciertos virus venes desarrollabancáncereslinfocíticos masivos en el para estimular directamentela proliferación de célulasin- cuelloy en la mandíbula.esdecir. pylori) causacáncerde estómago y lasinfeccionesparasitarias por Un oncogén.El mecanismo por el cual esto se consiguevaría ahoraconocidocomo linfoma de Burkitt. Burkitt propusoquesetransmitíapor un agen.las conclusiones de Rous se acogieron las infecciones a menudo producen sustanciasquímicas con escepticismo. La otra forma en la que los agentesinfecciososcausan Burkitt sefijabaque un gran número de suspacientes jó. En algunos casos. la supervivenciacelular. Peroa pesarde estasdiferencias en (3) y al inyectarEBV en monos inducíala formaciónde su origen. hospedadora.cuandoun Rous mutagénicas. utilizan las célulasdel sistemainmune para luchar contra Inicialemente. nica en donde las células del sistema inmune infiltran el ria. de estemodo la probabilidad de kitt.Esto significa que la proliferación ra estáclaro que en animalesdocenasde virus causancán.y algunossoncausados por agentes infec- mismosindividuos. Rousconcluyóque los sarcomassepodían transmitir por Tal destrucción creaunas condiciones de inflamación cró- un agenteinfecciosoque era más pequeñoque una bacte.Debido a que estetipo de cáncer. fectadas.un virus que jido dañado.mientrasque Losagentesinfecciosos desencadenan el des'arrollo del otrossurgenpor la mutaciónde genescelulares normales. Como hemosvisto.El lugar en condiciones en las que el daño al DNA está pro- primer ejemploen humanossedescubriópor DenisBur. En cualquiercaso. de la décadade 1950. tiene cery que un número menor causancánceren humanos. describiremos lasdosclases principalesde genesafectados: do variosvirus adicionalescomo las causasde cánceren oncogenesy genessupresores de tumores.erroresde replicacióndel DNA. electrón desapareado). que causacáncercervical. o en algunoscasos célulasadquirieran propiedadesde célulascancerosas.mientras que en otros casos. habían inyectadocélulascancerosasen los pollos sanos. mutacionesheredadas. A diferenciade los virus que causancán- ceren los animales.¡másde 50 añosdes.al- gunasevidencias indirectasapoyanla conclusiónde queel Un gran conjuntode pruebasapuntanal papeldesempe- EBV causael linfoma de Burkitt: (1) las secuencias de ñadopor lasmutacionesdel DNA en el desarrollodel cán- DNA y lasproteínascodificadas por el EBV sedetectaban cer. 848 Capitulo 24 Células cancerosas' .llamadosEpsteiny Barr. ciosos. pyloriy a laslombricesplanasparásitas. Oncogenesy genessupresores cioneséticasimpiden evaluardirectamenteIa hipótesis de tumores inyectandoel virus en individuossanos. Éstaerala primeravezque alguienhabíademostrado tejido e intentan matar al agente infeccioso y reparan el te- la existenciade un virus oncogénico.(2) si se añadiaEBV purificadoa cul.Pasaremospor las célulasdel linfoma de Burkitt. nesimplicadosen controlarla proliferacióncelular.Ade.esun gencuyapresenciapuede desencadenar Iombricesplanassehan ligadoa un pequeñonúmero de el desarrollodel cáncer. seproducíaen dependiendo del virus. humanos.

mutante del gen puedecausarcáncer. conviertena los proto-oncogenes en oncogenes secreana denciasde la existenciade oncogenes procedían de estu. anterior. El primer oncogénque sedescubriófue en el virus del puestaesque los oncogenessurgenpor mutaciónde genes sarcomade Rous.Más encogensrc.la forma ron a identificarvariasdocenasde otrosoncogenes virales.han amplificadocopias estudiosya teníanuna mutación en otro genque controla.nor.Ia sustituciónde un ción -es decir.Los estudiosmutacionales revelaron son genesmalos que estánsimplementeesperandouna que los defectosen un gen en particula¡ denominadoel oportunidad para fomentar el desarrollodel cáncer.a cambio.Paraconfirmarlassospechas. El mecanismomás sencillo murinas en cultivo denominadascélulas3T3.que hiperactivas causadoel cáncer. oncogénsealterapor variasclasesde mutaciones. Cuandose de un único aminoácidoen la proteínacodificada transfectócon el DNA de lascélulascancerosas.Lasmutacionespuntualescreanfor- queun genhumanocaptadopor lascélulasmurinashabía masanormales. de la proteínaRas. algunasde por el proto-oncogén normal. plicadopareceestarinfluenciadopor el carcinógeno menteseescribenen letrasmayúsculas quelo causó. (página796)paraaumentarel númerode copiasde geneshumanosque se descubrieron. un tipo de cáncerasociadocon el virus de ¿Cómoadquierenlos cánceres humanosoncogenes si la Epstein-Barr(EBV). sasde vejigahumana se introdujo en una cepade células 1. proteínareceptora.desencadena una vación ilustra un principio importante: normalmente se proliferacióncelularexcesiva.Además. colon. cuan- tipo queseencuentrancon mayorfrecuenciasonlos do estascélulassereinyectaron en los ratones.Losoncogenes RASsehan de- cacióndel primer oncogénhumano:un gen RASmutante tectado en varios cáncereshumanos. Porejemplo.los científicossospecharon la proteínaRas. por el proto-oncogénseproduzcaen cantidades ex- en los experimentos detransfección descritosen el párrafo cesivas. nicasaumenta. pone que si y cuandola estructuray actividadde un proto- rus pueda provocar cáncer. requierenmutacionesmúltiples para convertir una célula 3.El resultadofue la identifi- ción celularexcesiva. una porción de un cromosoma sequita físicamente y seliga a otro cromosoma.provocaque la proteínacodificada malmenteun único oncogénno essuficiente.mien.Durante Ia trasloca- normal en una célulacancerosa. Cuandoel númerode copiasgé- oncogenes sedefiníancomogenesquecausancáncer.la captacióndel DNA extrañopor lascélu- único nucleótidoen el DNA quecausaIa sustitución lasy su incorporaciónen suscromosomas-. cionesesenciales a la regulacióndel crecimientocelulary la producirsecon normalidad.Abordajessimilaresconduje. Mientrasque estos un proto-oncogen.Esta obser.(Fíjeseen quelos nombresde los diferentesdel oncogénRASy el sitio particular im- geneshumanos-como por ejemplo. trasquelos nombresde lasproteínas producen-por que ejemplo.Lasmutacionesque En los cánceres no causadospor virus.La infeccióncon el EBV esti- mayoríade los cualesno estácausadopor virus?La res. en la Figura24.La existenciade múltiples co- ladasen fresco. Por ejemplo. travésde variosmecanismosdistintos.que codificapara un receptorde un ba el ciclo celular.general- y en itálica. A pesar es relativamentefácil determinar qué gen desencadena el de esenombreque suenaa dañino. una mutaciónpuntual. celularesnormalesdenominadasproto-oncogenes.alrededordel25o/ode los cánceres hu- cersóloporquelascélulas3T3 de ratón utilizadasen estos manosde mamaydeovario.El segundomecanismopara la letra inicial en mayúsculas.envez de las células3T3 y seintroduceel piasdel genconducea la producciónde demasiada oncogénRAS. término proto-oncogénsimplementesu- El funcional del gensrcdebeestarpresenteantesde que el vi. del gen ERBB2. mula la proliferación celular pero no es suficiente y genes Oncogenes supresores detumores 849 .páncreas y tiroides. Amplificación génica.la introducción del oncogénRASprovocabacán.) crearoncogenes utilizala amplificaciónde los genes RASfue solamenteel primero de lasdocenasde onco. cuyo papelen la señalizacióndel crecimientosedescribió Una mutación puntual en cualquierade los sitios en los Capítulos14y 19.por símismono producecáncer.Ras.los animales oncogenes RASque codificanformasanormalesde desarrollaroncáncer. son genescelularesnormalesque realizancontribu- cáncerpero que todavíapodían infectar a las célulasy re.12yquebrevemente sedescribenabajo. Traslocacióncromosómica.conduciendode estaforma a una prolifera- lascélulascancerosas murinas.Puestoque estevirus tiene sólo 4 genes. factor de crecimiento.pulmón.Ia proteína los de la vejiga. lasprimeras evi. ción cromosómica.Losoncogenes de este las células3T3 murinas proliferaron excesivamente.que estánilustrados dios en dondeel DNA aisladoa partir de célulascancero. seaplica- provocanque la ruta de Rasestécontinuamenteac- ron técnicasde clonajede genesal DNA aisladoa partir de tivada.produciavirus mutantesqueya no producían bien.seescribensin itálicay a menudosólocon 2.<RAS).Un Los ploto-oncogenes se convieftenen oncogenes ejemploclásicoes el que sucedeen el linfoma de pol var¡osmecan¡smosdistintos Burkitt.esdecir.los proto-oncogenes no desarrollode1cáncer. que.aunquela proteínaen sí misma esnormal.incluyendo a que codificapara una forma anormal de Ras. EI DNA se paraconvertira un proto-oncogén en un oncogénes administró en condicionesque estimulabanla transfec.En otraspalabrasuna copia supervivencia. Mutacionespuntuales.Si seusancélulasnormalesde ratón ais.

deleciones.l (c) Translocación I puntual sénica cromosómica | | I --r\r-------r DNA Prot-oncogen (d) localesdel DNA lnverston DNAviral Inserción Deleción o transposición r_r-r------o-l-T--_________lo[-------r-----Tl f-r-r---T--t o f----f----f-l \lz I I Proteínanormal V I anormal(hiperactiva) Proteína Proteína en exceso anormal (hiperactiva) Figuta24.en don.inver- Las traslocacionestambién pueden alterar la es.13).rT__-T--. (c) Las traslocacionescromosómicastrasladan segmentosde iro-oso-as de un cromosomaa otro.^\ \il¡PsrouLrve. Otro mecanismo mal es todavía un oncogén debido a que su nueva para crear oncogenesimplica reordenacionesloca- localización en el cromosoma 14 provoca la sobre.^^+i.l lúrptifi"""ió.inserciones. como para causar cáncerpor sí misma. crea un oncogén denominado BCR-ABL. Reordenaciones locales del DNA. mas 9 y 22. una versión anormal del cromosoma 22 ción que afecta al cromosoma 8 en una de estascé. celular. seguidode un intercambio de DNA recí- de queda situado cercanoa una región del cromoso..(d) Las reordenaciones localesdel DNA (talescomo inserciones. anormales.(e) La mutagénesisinsercionalsedesencadena por la integraciónde DNA virál en un cromosomahuéspedcercanoa un proto-oncogen.(a) Una mutación puntual implica la sustitución de un único nucleótido que crea un oncogén que codifica una proteína anormal que difiere en un único aminoácido de la proteína normal producida por el proto-oncogén.Estopuedeo bien alteraral proto-oncogen.t2 Mecanismopataconveltil ptotooncogenes en oncogenes.. La enferme. Proteína Proteína anormal Proteínanormal Proteínanormal anormal /hi^^.*ró". un de aminoácidos derivadas de las dos proteínas dife- factor de transcripción que estimula la proliferación rentes.induciendoasíuna mayor actividaden el proto-oncogéntraslocado. siones(eliminación de una secuenciaseguida de una tructura del gen y causarla producción de proteínas reinserción en la dirección opuesta) o trans\osicio- 850 Capitulo 24 Células cancerosas . proco entre los dos cromosomas. (b) La amplificación génica crea múltiples copiasgénicasque seexpresande forma activa produciendo de estafo¡ma cantidadesexcesivasde la proteína normal. que con- can moléculas de anticuerpo (Figura 24. inversionesytransposiciones)puedenalterarla estructurade los proto- oncogenesy causarque produzcanproteínasanormales. El tiene secuenciasde DNA derivadasde los dos genes traslado del gen MYC a un lugar tan cercano a esos diferentes(BCRy ABL). Aunque el gen Myc traslocado retiene su es- tructura normal y codifica una proteína Myc nor. les en donde las secuenciasde basesde los proto-on- expresióndel gen.mientras que otros producen proteínas normales en cantidadesexcesivas. Un ejemplo que implica al Cromosoma dad sólo aparececuando se produce una trasloca.creandoasíun oncogénque codifiqueuna proteínaanormal o bien aumentarIa expresióndel proto-oncogény causarasíque produzcamucha proteína. Algunos de los oncogenesproducidospor estosmecanismos codifican proteínas anormales. asociadacomúnmente con una leucemia mielógena lulas en proliferación. En las traslocaciones más crónica.Esta traslocación ma 14 sumamenteactiva que tiene genesque codifi.. Filadelfia. 4.1 trMr. cogenesse alteran por delecciones.. Estopuedeo fundir dos genespara formar un oncogénque codifiqueuna proteíñaanormal o puede colocara un proto-oncogéncercade un gen muy activo. El resultado es que el onco- genes de anticuerpo de elevada actividad provoca gén produce una proteína defusión que funciona de que el gen MYCtambién seaactiyado. conduciendo manera anormal debido a que cqntiene secuencias así a una superproducción de la proteína Myc. EI cromosoma Filadelfiase creapor un cor- frecuentes./ en exceso en exceso (hiperactiva) Cromosoma +I tir traslocado t I tI I ttt \l - T-I r r-------t ffi ---r-f----r--t --.un proto-oncogén denominado MYC se te del DNA cercanoa los extremos de los cromoso- trasladadel cromosoma 8 al cromosoma 14.

@ Ruptura del DNA cromosómico oncogénrFK rt genproduceunaproteína dentro de los genesNTRKI y TPM3 generaun fragmento de DNA \ | de fusión que se@ reorienta en dirección opuestay @ sereúne con el DNA \. o o ! I tV '/// Región aollva .El gen resultante.denominadosNTRKI y TPM3 que resi- den en el mismo cromosoma. Un ejemploque seha encontradoen los cán. mantienen juntas dos moléculasde receptor para tir de dos genesnormales. En los linfocitos que dan lugar al linfoma de Burkitt.tan activos.l4Odgen deloncogén fRK.].. un segmentodel cromosoma 8 que contiene el gen MYCnormal seintercambia con frecuenciacon un segmentodel cromosoma 14.NTRKI codifica un receptortirosina quinasay TPM3 codificauna pro- teínasin ningún parentesco. .se produce una I I erOf.(Recuerde del Capltulo14. da.denomi- nado oncogénTRK.quelos receptores ti- ceresde tiroidesy en los de colon ilustran cómo una rosina quinasa normalmente están activados si simplereordenación puedecrearun oncogéna par. EIoncogén TRKsecrea por una inversión cromosómica que reúne segmentosde dos genes que residen en el mismo cromosoma.Esta activación conduce a una superproducción de la proteína Myc que estimula la proliferación celular. fles (movimiento de una secuenciade un sitio a y su tirosina quinasaestápermanentementeactiva- otro). Estainversión causaque un extremo del gen TPM3 se fusione con el extremo opuesto del gen NTRKI.) dos genes.13 Tnslocación clomosómicaen el linfomade Buúitt.El resultadoes que I l------I I et tragmento se reorienta en orrecclon opuesla la proteínade fusión forma un dímero permanente Figuta24. t-o o MYC U Figwa 24..y el otro (TPM3) codifica una tropomiosina no muscular.Este ejemplo implica a formar un dlmero. que esla tropomiosina no muscular.:.14). y genes oncogenes supresores detumores 8 s l . @ El oncogén TRKproduce una proteína de fusión en donde el segmentode tropomiosina causaque la región del receptor forme un dímero activando de forma permanente su sitio tirosina quinasa. I n 14 Proteínanormal en exceso oo o ^tat a' -.^ .Estatraslocación recíproca coloca al gen MYC normal adyacentea una región muy activa del cromosoma 14.fnsufreunaruptura inversióndel DNA que provocaque un extremodel genTPM3 sefusionecon el extremoopuestodel gen NTRK1 (Figura24.. produceuna proteínade fusión que contieneel sitio tirosina kinasadel receptorli- t----r gado a una región de la moléculade tropomiosina que forma espiralesenrolladas(página490) que son estructurasque provocan que las cadenasde poli- péptidossereúnan en dímeros. añ original. provoca que el gen MYC también se active. El traslado del genMYC tan cercade los genesde anticuerpos.'3 . creando así un oncogén TRK. Uno de estosgenes(NTRI(i) I I ff Ofifnse reúneconel original codifica un receptor de un factor de crecimiento que muestra actividad tirosina quinasa.En algunoscánceres.que contiene genesque codifican moléculasde anticuerpo.

proteínas quinasasno receptoras. Los retrovirus que no La mayoríade los oncogenescodif¡cancomponentes poseensus propiosoncogenes a veces puedencau. se encuentra con frecuencia en cánceres encajanen una de estas animalespero en raras ocasionesen cáncereshu. nes diferentes. Protefnas de unión al GTP de la membrana plasmática KRAS Ras Mutación puntual colon. HRAS Ras Mutación puntual Vejiga NRAS Ras Mutación puntual Leucemias 4.receptores. de rutas de señalizaciénde ctecimiento sar cáncerintegrando sus genes en un cromosoma Acabamosde ver quelas alteracionesen los proto-oncoge- huéspeden una región en donde selocaliceun pro- nes puedenconvertirlosen oncogenes.Recqrtores v-erb-b Receptorde EGF Viral Leucemia(pollos) TRK Receptordel factor del DNA Reordenaciones r1roloes de crecimiento nervioso ERBB2 ReceptorErbB2 Amplificación Mama v-mpl Receptorde trombopoyetina Viral Leucemia(ratones) 3. Protelnas quinasas no receptoras BR. convierte al proto-oncogén en un oncogéno bien porque alterala estructuradel gen o se producen en cantidadesexcesivas. ¿Cómoproducen cáncer estas protelnas que codificanlos oncogenes? Aun- provocandola producción de una protelna anor- que hasta la fecha se han identificado más de 100 oncoge- mal o bien provocandola sobreexpresióndel gen. otros Páncreas.-fos Fos Viral Hueso(ratones) 6.l. 5.Sólosehan puestoen la lista los tipos de cánceresmás frecuentes' 852 Capitulo24 Células cancerosas .traslocación Mama. si no seespecificaotra cosa. Sin embargo. miento.lular (Tabla 24. transcripción y reguladores del ciclocelularo de la muertece- da en pruebasde terapia génicaque utilizan retro. Factoresde crecimiento v-si.En talescasos. miento (por ejemplo.pulmón. Mutagénesis insercional.la integración codificanproteínasque o son estructuralmenteanormales del DNA viral.quienesa cambio to-oncogénhuésped.linforma CDK4 CdK Amplificación Sarcoma. Reguladoresdel diclo celular o de la muerte celular CYCDL Ciclina Amplifi cación. Algunosejemplosde oncogenes l.glioblastoma BCL2 Bcl-2 Tiaslocación Linfoma no de Hodgkins * Los cánceres. Protelnasde unión a GTP dela membra- manos. factoresde sepuedencrearde estaforma de manerainadverti.1).s PDGF Viral Sarcomas(monos) COLLAI-PDGFB PDGF Tianslocación Fibrosarcoma 2. algunos cáncereshumanos na plasmótica.la mayoría de las proteínasque producen seiscategorías:factoresde creci- cional. ver las seisetapas en la ruta de Ras quese agrupanpotla funciónptoteica Tabla24. Factoresde transcripción MYC Myc Tiaslocación Linfoma de Burkitt MYCL Myc Amplificación Cáncerde pulmón de célulaspequeñas c-myc Myc Mutagénesisinsercional Leucemia(pollos) r rjun Jun Viral Sarcomas(pollos) t.son en humanos.Ifr Raf quinasa Mutación puntual Melanoma v-src Src quinasa Viral Sarcomas(pollos) SRC Src quinasa del DNA Reordenaciones Colon TEL-JAK2 fak quinasa Tiaslocación Leucemias BCR-ABL Abl quinasa Traslocación Leucemiamielógenacrónica 5. Este fenómeno denominado mutagénesisinser.Estas seis categorías están todas relacio- virus como vectorespatareparcrgenesdefectuosos nadas con etapas en las rutas de señalización del creci- (página702).

el PDGF producidopor plo esel oncogénv-erbb queseencontróen un virus el oncogénv-siscontinuamenteestimulala prolife. propiaproliferación. 1.14). codificanversionesmutadasde talesreceptorescuya cuentraen e\ virusdelsarcomadelsimioqueprovo.el receptorestápermanentemente activado.El oncogénTRK. Receptores. Factoresde crecimiento. ceptordelfactordecrecimiento epidérmico(EGF)que puestasal PDGF cuando se libera por plaquetas retienela actividad tirosina quinasapero al que le sanguíneas circundantes). Normalmentelas células 2.4I). rosinaquinasacuandoseune a EGF. nasaintrínseca activadasólo cuando un factor de pia proliferación. actividadtirosinaquinasaestápermanentemente ac- ca cánceren monos. muestre actividad tirosina quinasa incluso en ausenciade factor de crecimiento. Esto hace que el receptor estéactivo permanentemente.que plaquetas(PDG\.El ración de la propia célula(en contrastecon la si.mientrasquela creaun genen dondepartedel gende PDGFseune forma normal del receptorsólomuestraactividadti a partede un genno relacionado(el genquecodifi. de esto.Pero crecimiento. (Medio) Algunos oncogenescodifican receptores mutantes cuya tirosina quinasa estápermanentemente activa.El oncogénresultanteproducePDGF porcionanun ejemplode cómo las proteínasproducidas de forma incontrolada.Variasdocenasde oncogenescodifican no sedividirán si no han sido previamenteestimu.independientemente de la presenciao ausen- forma mutante delfactor de crecimientoderivadode cia de un factorde crecimiento. (Izquierda) Durante la activación normal del receptor.L5 Receptottitosina quinasaen células notmalesy cancerosas.El oncogénv-slscodificauna tivada. y genes Oncogenes supresores detumores 853 .Lassecciones caelcolágeno). que causaun cáncerde glóbulosrojos en pollos. esun ejemplo(Figura24. oncogénv-erbb prodaceuna versiónalteradadel re- tuación normal en la que las célulassólo estánex.es decir.Como seha descritoen el Capítulo 14. del DNA. receptoresimplicados en rutas de señalizaciónde ladaspor un factor de crecimientoapropiado.Losoncogenes a veces forma esel gen rr-sls(ca>significaviral) quese en.la célulapuedeestimularsu pro. (Derecha)Otros oncogenesproducen receptoresanormalespero en cantidadesexcesivas.lo que también conduce a una actividad excesivadel receotor.Otro ejem- te controladopor PDGF. muchosreceptoresmuestranactividadtirosina qui- tor de crecimiento.Estos es decir. lnactivo Figuta 24.causandoasíque las células por los oncogenes de cadauno de los seisgrupospueden que contienenel gen continuamenteestimulensu contribuir al desarrollodel cáncer.muestraactividadtirosina quinasaincluso tumoresposeenuna traslocación cromosómicaque en ausenciade EGF (Figura24. si una célulaposeeun oncogénqueproducetal fac. tectadoun oncogénrelacionadocon el PDGF. Cuando el virus infectaa una seha descritoen la secciónde los reordenamientos célulade mono cuyo crecimientoestánormalmen. siguientespro- ilustradasen la Figura 19.Como consecuencia En algunossarcomas humanos.Un oncogénque funciona de esta crecimientoseune al receptor.la unión de un factor de crecimiento a su receptor promueve el agrupamiento de dos moléculas de receptor.provocando así que la actividad tirosina quinasa de cadareceptor catalicela fosforilación del receptor adyacente(autofosforilación). falta el sitio de unión del EGF.15).La ilustración muestra un receptor mutante que ha perdido su sitio de unión a un factor de crecimiento.tambiénseha de.

plicadasen la proliferacióncelular.las mutacionespuntualesque crean la amplificacióngénicaes más responsable que la los oncogenes RASprovocanqueun único aminoá. traslocacióncromosómica.75.un genllamado CDK4de wa proteínasquinasasrio receptoraspara diferenciar.En una gran produceen el virus de la leucemiamieloproliferativa variedadde cánceres.en una ampliagamade otroscarci- GTP envezde degradarloa GDR manteniendoasía nomas.Ia proteína Ras envía 6. Otros oncogenesproducenreceptoresnormales de la ruta Ras.independientemente crecimiento.El oncogén. Variosoncogenes humanosproducenproteínasde cionesde fosforilaciónintracelularseconocencomo estetipo. Incluidos en estegrupo estánlos oncogenesque miento. controlanIa expresiónde numerososgenesimpli- 3.seamplifica en al- las de las proteínasquinasasintrínsecasa los recep. una proliferación oncogenes que codificanproteínasquinasasno re- celularexcesiva. cánceresdiferentes. expresiónde los genesque codificanproteínasim- torescelularesde factoresde crecimiento.Algunasdelasproteínas del factorde crecimientocausaque el receptoracti. quinasasno receptoras activadas en lasrutasde se- vado estimulela actividadde una moléculade tiro. a GTP.lo queconducea una se. que producciónde plaquetasen la sangre. gunossarcomas. Reguladoresdel ciclo celular o de la muerte celu- continuamenteuna señalestimuladoradel creci.Tambiénsehan identificadolos miento magnificaday.Una característi. quinasadependientede ciclinas. mamay de ovario.41.Normalmenteen estosotros cánceres. teícaintracelularesque comienzancon la fosforila- derecha). Factoresdetranscripción. ceptorasimplicadasen otrasrutas de señalización. y el gende ciclinasCYCDLseam- toresde la superficiecelular. dos incluyenlos que codifican'ciclinas y quinasas cacomúncompartidapor muchasrutasde señaliza. dad proteínaquinasa. producenversiones anormalesde lasproteínasqui- pit:ulo23.ya hemosvisto. utilizan receptoresque no poseenactivi. En la etapafinal de las vías de señalizacióndel miento al resto de la vía Ras.El resultadoneto los cánceresde pulmón de célulaspequeñasy en esuna proteínaRashiperactivaque mantieneunido menor medida.un factor de creci.la unión de un factorde crecimientoa sure. denancambiosen los factoresde transcripción.Losoncogenes quecodificanpro. Por ejemplo.El lin- Ras(página448). en exceso.Por ejemplo.talescomola víaJak-STAIdescritaen el Ca. encadenamiento del pasoa travésdepuntosde con- forilación de proteínaspara transmitir señalesal trol en el ciclocelularsedescribieron el Capítulo19. [Jn ejemploviene proporcionadopor el ción de la proteína Raf quinasay que conducen gen humano ERBB2.En muchasrutas de señalización del creci.la proteínaRasactivadadesencade- peroen cantidades excesivas. lalizaciónde crecimientoposteriormentedesenca- sinaquinasaindependiente. Proteínasquinasasno receptoras. Un ejemploesel oncogénhumano BRARque codi- miento. nes cromosómicas asociadasal linfoma de Burkitt ceptorconducea Ia activaciónde una proteínade crean un oncogénMYC que produce cantidades unión a GTP de la membranaplasmáticallamada excesivasde la proteínaMyc (Figura24.Como se trató anteriormente finalmentea la fosforilaciónde MAP quinasas(véa- en el Capítulo. Normalmente. nasasSrc.. sehan detectadolos oncoge- que provocaleucemiaen los ratones.Entre receptor para trombopoyetina.codificaunaversiónmutadadel excesivasde variosfactoresde transcripción.en el caso plifica comúnmenteen los cánceres de mama y se 854 CapÍtulo 24 Células cancerosas . Por ejemplo.Con talesreceptores. En este estadohiperactivo. dependientes deciclinas(Cdks). los máscomunesseencuentranlos oncogenes que miento que utiliza la vía iak-STATpara estimularla codifican los factoresde transcripciónMyc.Por ejemplo.paso@). por tanto. La presenciade demasiadas moléculasde fi.capara una proteína Raf mutada en variedadde receptorprovocauna respuestaal factor de creci.con fre- cido incorrectoseinserteen una de lastresposibles cuenciaseobservala amplificacióndel genMYC en localizaciones de la proteínaRas.incluyendodel 20 al 30o/o de los cánceres de la proteínaen un permanenteestadode activación. Un ejemplode un on. foma de Burkitt essólouno de los diferentescánce- teínasRasmutadasson el tipo de oncogenes más reshumanosen dondeIa proteínaMyc seproduce comúnmente detectadosen cáncereshumanos.Losgenesactiva- 4.cómo lastraslocacio- miento. Algunasde las rutas de señalizacióndel creci. Variosoncogenes codifi- ciertoscánceres de mamay de ovariocausaquepro. lar.Jaky Abl.los factoresde transcripciónactivanla de si los factoresde crecimientoseunen a los recep. la unión 5.ra24.al- cogén que codifica para tal tipo de receptorse terandoasíIa expresiónde los genes.13).la amplificacióndel gen ERBB2en seFigura 19. Protelnasde la membranaplasmáticaque seunen cadosen la proliferacióny supervivenciacelular.Lasenzimasque catalizanestasreac. can proteínasquinasasimplicadasen estacascada. na una cascada de reaccionesde fosforilaciónpro- laTizacióndel crecimientohiperactiva(Fig. nes que producenformas mutanteso cantidades denominadov-mpl.cuyopapelen el des- ción del crecimientoesel uso de reacciones de fos. interior celular. duzcaen excesoun receptorde un factor de creci.

-^.otros oncogenes producencantidades excesivasde unaproteínaquede otra dos de ambos.En otraspala- bras.la pérdidao inactivaciórde los FusiÓn cetutar | | genessupresoresde tumores puedetambién conducir al N/--l!\ J' cáncer.Talesoncogenes producencantidadesexcesi- sultados.26).que de 1960.El efectoneto de estastraslocacionessión del comportamientomaligno estáasociadacon la es una producción excesivade Bcl-2 que inhibe la pérdidade ciertoscromosomas.estono significa te la proliferacióncelular.igualqueuna célu.Un ejemploimplica al gen queestascélulasseannormales. La supresiónde proteínaque estimulala acumulaciónincontroladade cé. Esta reversión se acompañapor la lascélulascancerosas con las célulasnormalescasisiempre pérdida de cromosomasque contienen genessupresoresde producecélulashíbridasque secomportancomo el paren. Y I acompanaoas dinariamenteimportante. que seincluyeen una de lasseiscategorías Al.incontroladode lascélulascancerosas originales.Talesobser- La mayoria de los oncogenescodifican una proteína vaciones finalmentecondujeronal nombramientode los precedentes. les falta la capacidadde formar tumores.En cadacaso. I V cromosomas ción celular. L- -\r'-v¡¡o¡ lesgenesescontenerla proliferacióncelular.el resultadoneto esuna capacidad para formar tumores se suprime.proporcionaronlasprimerasevidenciasde quelas estimularánposteriormentela progresióna través célulasnormalescontienengenesque puedensuprimir el del ciclo celular (incluso en ausenciade factoresde crecimientode los tumoresy restablecer el comportamien- crecimiento). y genes 0ncogenes supresores detumores 8 5 5 . to de crecimientonormal.clJyapresencla puedeindu- cir la formaciónde cáncer.16).Ios genessupresores de tumoresactúancomofrenos |! Divisioncetutar en el procesode Ia proliferacióncelular.cromosomas deriva- versioneshiperactivasde talesproteínas. la forma seríanormal.000genesde las de ambascélulas célulashumanas.mientrasque los I se rormannuevos núcleosque contienen oncogenes funcionancomo aceleradores de la prolifera. * por pérdida Oe CrOmOSOmas La primeraindicaciónde que lascélulascontienenge.Puestoque la cérurahíbridacon conir^r lO ) delcrecimiento no'txl' pérdidade la función de sólo uno de estosgenespuede Divisione-s cerurares causarcáncer.publicadospor primera vez al ftnal de la década vas de versionesde complejosde Cdk-ciclinas.la función normal de ta.En ciertostiposde linfomasse célulashíbridas revierten el comportamiento maligno e observantraslocaciones cromosómicasque impli. suprimiendola habilidad de formar tumores. podríamosespe- Figwa24. cancerosas con célulasnormaleshubieranadquirido onco. células cancerosas y células normales. sugiriendoque estoscro- apoptosisy que ademásfomentala acumulaciónde mosomasen particularcontienengenesquehabíanestado célulasen división.no esestolo quepasa.La fusiónde célulascancerosasoriginales.Como el nombre insinúa. genes perdidos como (genessupresores de tumores>. Célula Losgenessupresoresde tumoresson genescuya cancerosa normal o pérdidapuedenconduciral cáncer inactivación {O \. despuésde proliferar en cultivo durante largos mostraríaun crecimientoincontrolado.sólo unas pocasdocenasmuestranlas originales propiedades de los supresores de tumores. tumores se observaincluso cuando las célulasdel cáncer lulas en división.cadauno deberealizaruna función extraor. En unospocoscasos. gunosde estosoncogenes producencantidades anormales. De hecho.L6 Fusiónde célulascancelosascon célulasnormales. y de formación de tumores de las la cancerosa. "--r'-- nescuyapérdidapuedeconducir al cáncervino de experi- mentossobrefusión celularen donde célulasnormalesse célula cancerosa foI -vrz{ fusionabancon célulascancerosas. alterapor traslocación cromosómica tal normal y no forman tumores(Figura24.J } ¡} \ Al contrario quelos oncogenes.La rever- cana estegen. a menudolas Bcl-2(Figura14. Célula . inicialmente las célulashíbridas resultantesno forman tumores: genesa partir de la célulacancerosaoriginal y por tanto normalmente.Ios oncogenes contribuyen Aunque las célulascancerosasfusionadascon células a la acumulaciónde célulasen división inhibiendo normalesgeneralmente producencélulashíbridasa lasque la muerte celularmásque estimulandodirectamen. las célulashíbridas revierten el comportamiento incontrolado. Basándonos en nuestros con crecimientoincontrolado l conocimientos actualessobreoncogenes. Mientras lascélulas híbridasretengan ambosjuegosde los cromosomas originales-es decir.Talesre- en algunoslin- fomas. rar que las célulashíbridascreadaspor la fusión de células Cuando las célulascancerosassefusionan con las célulasnormales. tumores. periodos de tiempo.Cuandoselespermitecre- quecodificaa la proteínainhibidorade la apoptosisceren cultivo por largosperiodosde tiempo.De los aproximadamente 30.

guientesección. Lasposibilidadesde que estasdos mutacio- supresores detumores. cer.la existenciade un gensupresor muy pequeñas. puedeheredar.esto no significa que la gente seexpresaactivamenteen lascélulashíbridas.En la si- se sabeque sedesencadenan por el entorno. Este ejemplo.L7 Gompoftamientode los genes supresolesde tumotes en los cáncereshereditariosy no heteditailos. ambos genesRB serándefectuososy surgirá el retinoblastoma.aproximada. de tumores.habitualmentese requierendos mutacionessucesivas Aunque los experimentosde fusión celularproporcio.Sin embargo. que implica al gen RB y su papel en el retinoblastoma hereditario (un cáncerde ojo).Cuando se dice que tales genessupresores de tumores.los niños nacen con dos copiasbuenas del gen RB.identificarestosgenesno esuna ta.Puestoque los genessupresores de tumores recedespuésde que la célulahíbrida pierdaun cromosoma sonentidadescuyapérdidade función seasociacon el cán- que contengaun gensupresorde tumorescrítico.La capacidadparaformar tumoressóloreapa.esuna mayor susceptibilidada mosomasde lascélulasnormalespuedensortearlos efectos desarrollarcáncer.17). -una en cadacopia del gen que porta cadacromosoma naron las evidenciasinicialesde la existenciade los genes homólogo-. siónmutada(o perdida)de un gensupresordetumoresde dido su función. ¿Cómovan los científicosa averiguaralgo un parental. nes ocurran al azar en las dos copiasdel mismo gen son reasencilla. menteel riesgoesun defectoheredadoen un gensupresor la cancerosa.Estosignifica normalmenteheredeel cáncerde sus padres. estípico de muchos genessupresoresde tumores. 8s6 Capitulo24 Células cancerosas . {{ _J- I A UVUIO 0@ Esoermatozoide @ Y' Ovulo |ll \U/ DP9r il rAtU¿VrUV { 50% de ooortunidades Ningunamutación heredada de heredarla mutaciónen .\ toffi Figwa 24.tienemucho másriesgode desarrollarun cán- cuya existenciase desconocehasta que desaparece? Un cer debidoa que senecesitasólo una mutación(en la se- abordajeimplica a familiasquetienenun riesgoelevadode gundacopiade esegen supresorde tumores)en una sola padecercáncer.Mientrasque de lamayoria de los cánceres célulapara provocarel cáncer(Figura24. Si la copia buena del gen RB sufre una mutación sólo en una célula de la retina.pero sólo en el casoimprobable de que ambascopias del gen RB sufran mutación en la misma célula. veremoscómo el estudiode la susceptibi- mentedel 10 al 20o/ode los casosde cáncerse asociana lidad a heredarun cáncerha facilitadola identificaciónde defectosgenéticosheredados.sin embargo.original poseenun oncogéncomo el genmutanteRAS.la razón para que au- de un oncogénRASpresenteen el cromosomade una célu.98 La mutación en unacop¡a del gen RB se heredaen todas lascélulasdel organismo @ I _ Lamutación na se cuando enunacopiadelgen produceocasionalmente lacélula sedivide @@@@ ! N/utaciónen una_segunda copiadel gen RBen unaúnica célulade la retina @t r @@@@ I |' | vutacionen unasegundacopia del oen FB en unaúnicacélulade la retina Á.que cánceresson hereditarios.Normalmente.Por definición.si la personaheredauna ver- de tumoressólosehaceevidentedespuésde que seha per. Una forma no hereditaria de retinoblastoma puede surgir todavía. (Derecha)en las familias que no portan estedefecto genético. (Izquierda) Un niño que hereda un gen RB defectuosode uno de los parentalestendrá la mutación en cadacélula del cuerpo.Lo que se quelos genessupresores de tumoreslocalizadosen los cro.

)@ La proteínaE6 seune a la proteínap53 de la célulanormal.El resultado esque p53 ya no puededesencadenar más Ia apoptosis en las célulascon el DNA dañado. tumores diferentes. de gión específicadel cromosoma 13 de uno de sus padres.Estepa- tadas y le impide frenar la proliferación celular (Figura trón sugiere que el cromosoma 13 contiene un gen que 24. denominada pro- ma ocasional. l+ 5 s y genes Oncogenes supresores detumores 857 .se han identificado docenasde genes malmente impide que las células pasen del punto de res.De hecho. Las mutaciones que cáncer raro del ojo que se desarrolla en niños pequeños alteran la proteína Rb también se han detectadoen retino- que tienen una historia familiar de la enfermedad. La familiasconretinoblastoma hereditario capacidad de las mutaciones de RB para desatarlos con- troles normales sobrela proliferación celular no selimita al Elprimergensupresor detumoresqueseidentificó. seen- retinoblastoma hereditario.contiene viduo puede adquirir una deleción o una mutación.y el cáncersurgirá de talescélulas. El HPV poseedos oncogenes que producenproteínasdenominadasE6 y E7.una célula de la retina de un indi- virus responsabledel cáncer cervical uterino.Los ni- blastomasno hereditariosy en varios cánceresno heredita- ños con estaenfermedad heredan una deleción en una re- rios. se describióen el Capítulo 19 (véaseFigura 19. mama y de vejiga. elpapilomavirushumano (HPV) -et medida que el ojo crece.Pero.Uno de los tricción de Gl y entren en la faseS en ausenciade la señal más importantes es elgenp53 (también denominado TP53 apropiada de un factor de crecimiento. durante La proteína Rb es también el blanco de ciertos tipos de Ios múltiples ciclos de división cellular que se producen a virus. que se une a la proteína Rb de las células infec- cromosoma l3.más de la mitad de los 10 mi- Figura24. supresoresde tumores adicionales(Tabla24.38. Elgensupresor detumoresp53es el genquese muta El gen RB codifica la proteína Rb. @ La proteínaE7 seune a la proteínaRb normal de la célulay alterasu capacidadde detenera las célulasen el punto de restricción. de la décadade 1980.y sugiereque una pérdida de la proteína funcional Rb puede surgir o a la deleción o alteración de ambas copiasdel gen debe ocu- través de mutaciones que alteran ambas copias del gen RB rrir antes de que el cáncer se desarrolle. Por ejemplo. Puntode restricción W Qo nara' . promoviendo de estaforma su destrucción. contribuyendo de estaforma a la proliferación incontrolada permitiendo una progresióndesenfrenada de Ia faseGl a la faseS. (El mecanismopor el cual la proteínaRb detienenormalmentea las células en el punto de restricciónsemuestraen la Figura 19.se identificó el gen RB en el gen perdido. el extraño cáncer de los ojos contró en estudios sobre retinoblastoma hereditario. cuyo papel en el con- conmásfrecuencia enloscáncereshumanos trol de la progresión de la faseGl a ia faseS del ciclo celu- lar. Por sí misma. De estaforma. esta deleción no causa cáncer. de for- un oncogén que produce una proteína.Elgensupresor detumoresRBse descubfió estudiando tricción y abre la puerta a la proliferación incontrolada.Comparando los o a travésde la acción de proteínasvirales que seunen o in- fragmentos del DNA aisladosdel cromosoma 13 en células activan a la proteína Rb.2). normales y del retinoblastoma.en la misma región de la segundacopia dei teínq E7.18. w donde originariamente se identificó.*+*wc Factorde crecimiento w Cdk-ciclina c1+// Continúa: G . incluyendo ciertas formas de cáncer de pulmón.La Posteriormenteal descubrimiento del gen RB a mediados proteína Rb es parte del mecanismo de frenado que nor. O ). que está mutado en un amplio espectrode ambas copias del gen RB elimina este mecanismo de res.38). La alteración de en humanos).18 oncogenesdel papilomavirus humano(HPV). los cánceresdesencadenados por normalmente inhibe la proliferación celular.

APC PoliposisadenomatosafamiliarColon Como la proteína Rb.39). cuyo papel en Ia minada poliposis qdenomatosafamiliar. ylaluz tracelular denominadasproteínasWnt. el papilomavirus humano SMAD4 Cáncercolorectal Colon.2 Ejemplos detumores de polipéptidos unidas formando un tetrámero. proteína denominada B .A menudo. a la B.Las mutaciones en el gen p53 son también co.El resultado neto es uña menor concentra- dañan al DNA. La El gen APC afectaal riesgo de cáncer a través de Ia vía inactivación resultante de la ruta del p5j contribuye al del Wnt. Los recep- piel. rosas debido a las mutaciones que alteran al gen p53. recto tiene un segundo oncogén que produce la proteína E6. que desempeñaun papel importante en el con- desarrollo del cáncerpermitiendo la supervivenciay la re. el componente central de Ia vía Wnt es una el gen RB. varíos tipos de cáncet tienden a nado con las proteínas axinyla glucógenosintasaquinasa3 apareceren los inicios de la edad adulta como resultado de (GSK3). otros cidastanto por el gen supresorde tumores RB como por el CDKN2A Melanomafamiliar gen supresor de tumores P53. cerebro. degenessuprcsores fabla 24. En algunos casos. Los individuos Drotecciónde las célulasde los efectosdel daño al DNA se afectadosheredan un gen APC defectuosoque causaque áescribió en el Capítulo 19. como fue el casopara gura 24. óseo. genAPC.se asociancon una enfermedadheredabledeno- El gen p53 codiñca la proteína p53. La del gen p53. Cuando se ensamblaen estecomplejo APC-axin- las mutaciones que inactivan a la segunda copia.Cuando las célulasse exponen miles de pólipos (tumores benignos) crezcanen el colon y a agentescarcinógenos-tales como a radiaciones ioni.que desencadenala detención del ciclo celular de todos los cánceresde colon. Por ejemplo. La explicación la degradación de B-catenina. retina. rante el desarrollo embrionario. la proteína p53 es el blanco de BRCAI Cáncerde mama familiar Mama. Esto significa que el papilomavirus hu- NF-2 NeurofibromatosistiPo 2 Célu1asde Schwann.@). tenina le impide funcionar un complejo multiproteico que rrollar cáncenEn esta enfermedadheredada.denominada consta de una proteína producida por el gen APC combi- síndrome de Li-Fraumeni. Por ejemplo. el DNA alterado estimula Ia familiar es una enfermedad rara. no nos sorprende que. que se unen y acti- del sol provoca mutaciones en el gen p53 en los cánceresde van a los receptoresWnt de la superficie celular. otros que inhibela vía de señalizaciónWnt HL Von Hippel-Lindau Riñón. ademásde producir BRCA2 Cáncerde mama familiar Mama la proteína E7 qu. leucemia. normal. mutaciones que afectan al gen en cuestion' denominado haciendode él el gen más mutado de los cáncereshumanos.aunque en estecasolos cánce- llones de personasde todo el mundo a las que se le diag. GSK3. GSK3 cataliza la fosforilación de B-catenina.Aunque la poliposis adenomatosa de gran alcanceen el DNA. p53 Li-Fraumeni óseo. adrenal. trol de la proliferación celular y en la diferenciación du- producción de las célulascon el DNA dañado. Las nostica cáncer cada año tienen mutaciones en el gen p5-1.einactiva Rb. formas de cáncerde colon no heredablesmás comunes. ovario ciertos cánceresvíricos. 756). el humo del tabaco causan varias clasesde mutaciones La vía Wnt se activa por moléculas de señalizaciónex- puntuales en el gen p5j enlos cánceresde pulmón. B-catenina fosforilada se une entonces a ubiquitina.la mutación en una copia del gen tores activados estimulan a un grupo de proteínas que p53 es suficiente para inutilizar la proteína p53 incluso inactivan al complejo APC-axin-GSK3 y ademásimpiden cuando la otra copia del gen p53es normal. Como semuestra en la Fi- Por tanto.ca- sa del gen p53 de un padre presentanmayor riesgode desa.catenina.La B-catenina entra enton- aparente es que la proteína p53 consta de cuatro cadenas cesen el núcleo e interactúa con los factoresde transcrip- 858 Capítulo cancerosas 24 Células . res surgen principalmente en un órgano: el colon. ot¡os El gen suptesor de tumotes APC codifica una proteína RB Retinoblastomahereditario Retina.19. mama. los individuos que heredan una copia defectuo. el siguientesupresortumoral que consi- WT-l Tumor deWilms deraremostiene también una diana común para las muta- cionesque causanel cáncer. cerebro Riñón Como el genp53. los carcinógenospresentesen ción de B-cateninaque hace inactiva a la vía Wnt. y la pre- humanos senciade una cadenamutada en el tetrámero puede ser su- ficiente como para impedir que la proteína funcione de Gen heredado Síndlome Tipode cáncet forma apropiada. que se une a la proteína p53 y \a marca para que seadestruida NF-l NeurofibromatosistiPo 1 Neurofibromas (Figura 24. menlnges mano puede bloquear las accionesde las proteínasprodu- Melanoma.Normalmente. las mutaciones en el gen y la apoptosis para impedir que las célulasgenéticamente APC se desencadenantambién por mutágenos medioam- dañadas proliferen (véaseFígura 19.18. que causamenos del lo/o ruta delp53. este bientalesy ocurren en aproximadamentedos tercios de las mecanismo de protección se pierde en las células cance. creen casi el 1000/ode que se desarrollecáncerde colon al- zanteso a sustanciasquímicas tóxicas.que causandaños rededor de los 60 años. que munes en los cánceresno hereditariosdesencadenados por marca ala B-catenínapara su destrucción por los proteo- Ia exposición a las sustanciasquímicas y ala tadiación que somas (p.

de tumores en el genoma humano.Entonces. En ausenciade una proteínaAPC funcional. CÉLULANORMAL CÉLULANORMAL CÉLULACANCEROSA (sinIa proteína Wnt)' (con la proteína Wnt) (sin Ia proteína Wnt) ProteínaWnt (D 0-catenina Entraen el nticleo Entraen el núcleo Núcleo y activalos genes y activalos genes P R O L I F E R A C I ÓCNE L U L A R P R O L I F E R A C I ÓCNE L U L A R Figura24. crear APC-axin-GSK3 y por tanto. ja es raro que sea suficiente con tener un defecto en uno En numerosos cánceresse han detectado mutaciones solo de estosgenes. Como resultado. cada yoría son mutaciones de pérdida de función del gen APC tipo de cáncertiende a estar caracferizadopor un pequeño que o son heredadaso con más frecuencia. número de ellos estén implicados. Para que el cáncersur- nos que estimulan la proliferación celular. (Derecha)A-lgunascélulascancerosas tienen mutacionesde pérdidade función en el gen APC.incluyendoa aquellosque controlanla proliferacióncelular. una célula cancerosanormalmente requiere que los frenos bloqueando alavia Wnt en la posición de activaday en. la B-cateninase marcapara su degradacióndel complejoAPC-Axin-GSK3y la ruta Wnt semantieneen la posiciónde APAGADO.La ausenciade Ia pro. ción que activan una variedad de genes.incluyendo a algu.Los receptoresactivados estimulana proteínasque inactivanal complejoAPC-Axin-GSK3protegiendode estafo¡ma a la p-cateninade la degradación.desencadenadas puñado de mutaciones que impliquen la inactivación de por mutágenos medioambientales. los genessupresoresde tumores así como la conversión de teína APC resultante impide que se ensambleel complejo proto-oncogenes en oncogenes.El patrón oncogenesdiferentesy varias docenasde genessupresores más común detectado es la presencia del oncoeén KRAS y genes Oncogenes supresores detumores 859 . del crecimiento celular (genessuprbsoresde tumores) seli- viando a la célula una señal de división continua.la B-cateninaseacumulay bloqueala ruta Wnt en la posiciónde ENCENDIDO. (Medio)NormalmenteIa ruta Wnt estáENCENDIDA por las proteínasWnt.Ia B-cateninaentra en el núcleoy activaa una gran variedadde genesblanco. que seunen y activana unos receptoresde ia superficiecelular. (Izquierda)En ausenciade la proteínade señalizacióndel crecimientoWnt. la B-catenina se acumula. beren y que los aceleradoresdel crecimiento celular (onco- genes)se activen.19 La vía de señalizaciónde Wnt.ni tampoco es necesarioque un gran que causanuna activación anormal de la vía Wnt.En otras palabras. La ma.el complejoAPC-Axin-GSK3no sepuedeformar. En lugar de esto. Los científicos han aislado DNA de una gran y a genessupfesoÍes detumores cantidad de pacientes con cáncer de colon y 1o han exami- Estimaciones actuales quehaymásde 100proto- sugieren nado para detectar la presenciade mutaciones. Esteprincipio estámuybien ilustrado por la progresión Loscánceleshumanos porla acumulación sedesarrollan escalonadahacia la adquisición de Ia malignidad en el cán- escalonadademutacionesqueafectana oncogenes cer de colon.

pero esto significa que el gen APC es normal en para causar cáncer. Un mecanismo implica (Figura24. Los cánceres amplificar la proliferación celular.y las muta- demutacionesenlascélulas cancerosas ciones en SMAD4y en p53 normalmente aparecencuando el cáncer finalmente se desarrolla. rentesmutaciones del cáncerde colon es que diferentesge- nos tienen sólo una o dos. defectos heredadosen los genesrequeridos para reparar los da de APC y las mutaciones que crean formas hiperactivas erroresdeI DNA (página 628) son responsablesdel cáncerde de B-cateninatienen el mismo efectobásico.19).Sin embargo. lo normal. hereditariael xerodermapigmentosum. En conjunto. se detectan con frecuencia en los cánceresde co. 860 Capitulo 24 Células cancerosas . tenina hiperactiva anormal. colon hereditario sin poliposls(HNPCC del inglés hereditary mentan la proliferación celular.(un miembro de la familia del gen RAS) acompañado por lon. SMAD y p53 (TabIa24. tan frecuentementees que las tasasde mutación en células tienen genesAPC normales ha revelado que muchos de cancerosasson cientoso incluso miles de vecesmás altasde ellos poseenoncogenesque producen una forma de B-ca. el principio generalilustrado por las dife- tro alteraciones genéticasmientras que los tumores benig.Por ejemplo.Ambas incre. La tasade mutación normal para cualquier gen dado es de tacionesno siempre se producen en la misma secuenciao aproximadamente uno en un millón por división celular.PuestoqueAPC inhibe la víaWnt yla B-ca. Esto sugiereque las mutaciones nes supresoresde tumores y oncogenespueden afectarla en los cuatro genessuceden de una manera escalonadaque misma ruta.La razón de que los cánceresocurran uno de cada tres casos.las mutaciones que conducen a Ia pérdi.Las mutacio.3). aumentando la actividad non polyposiscolon cancer)un síndrome heredado que eleva de la vía Wnt.El análisisde los tumores que con. niño que hereda esta enfermedad desarrollaun riesgo ex- Tabla24. Por ejemplo. tales como el receptor del TGFB o de escisiones(página 627). los tenina Ia estimula.3 Algunas mutaciones habituales enel cáncerdecolonhumano* Gen Proteina Categor¡a Ruta Efecto de la mutación APC APC Supresorde tumores Ruta Wnt Lapérdidade función de la proteínaestimulala ruta delWnt CTNNBI B-catenina Oncogén RutaWnt La proteínade1oncogénestimulala ruta del Wnt Ras Oncogén Ruta Ras-MAPK Laproteínadel oncogénestimulala ruta del Wnt SMAD4 Smad4 Supresorde tumores Rutadel TGFB-Smad La pérdidade función de la proteínadisminuye1aruta de1TGFp-Smad** TGFBR2 ReceptorII Supresorde tumores Rutadel TGFÉ-Smad La pérdidade función de la proteínadisminuye1aruta del del TGFB TGFB-Smad"* ps3 ps3 Supresorde tumores Respuesta de daño La pérdida de función de la proteína promueve 1a al DNA inestabilidad genética Genesde Varias enzimas Supresor de tumores Reparación de DNA La pérdida de función de la proteína promueve 1a reparación inestabilidad genética de errores * Lasmutacionesque tienen efectossimilaresseagrupanjuntas. ** Debido a que la ruta de señalizacióndel TGFp-Smadinhibe Ia proliferaciónde las célulasepiteliales.Otra enfermedad que estimula la proliferación celular epitelial. de colon de crecimientorápido tienden a mostrar estascua. Ias mutaciones de forma que parecepoco probable que una célula pueda de APC se encuentran en dos tercios de todos los cánceres adquirir las series de mutaciones escalonadasnecesarias de colon. que se consiguela alteración. y esla alteración de rutas particularesde seña- se correlaciona con un comportamiento agresivo creciente. estasmu. el riesgode que una personatenga cáncerpor permitir que Otra ruta que con frecuencia se altera en el cáncer de las mutaciones se acumulen en vez de que seancorregidas colon eslavía delTGFB-Smad(página451) que inhibemás por el sistemade reparación de errores.está implicada en la señalizaciónde Wnt surgir de varias formas diferentes. que se produce fre. lizaciín lo que es importante en las células cancerosasmás La primera mutación que se detectade forma rutinaria que las mutaciones genéticasparticulares a través de las es la pérdida de función del gen APC. genética Lainestabilidad facilitala acumulación varsecuando los pólipos sehacen más grandes. Tales mutaciones alteran la actividad inhibidora del mutaciones de pérdida de función en los genessupresores crecimiento de la vía TGFB-Smady ademáscontribuyen a de tumores APC. una proteína que -como Ia Este estado denominado inestabilidad genética. las alteracionesen Ia reparacióndel DNA. puede proteína APC. cuentementeen los pequeñospólipos incluso antesde que surja el cáncer.EI Anexo 24A describecómo el Smad4.estácausadapor de- nes de pérdida de función en los genesque codifican com. con el mismo juego de genes.la disminución de la actividaden estaruta conducirá a amplificarla proliferacióncelular.Las mutaciones en KR-AStienden a obser. fectosheredadosen los genesnecesariospara la reparación ponentes de esta vía.

000vecesmásaltasde lo normal. cánceresde ovario) surgen en las mujeres que heredan for- En las formas de cáncer de mama hereditario también mas de los genesBRCAIy BRCA2mrttados.Estamutación de estudiosde una rara enfermedadhereditariadenominada particular afectaal genparala DNA polimerasa4 (eta).designadosdesde XPAhastaXPG. un procesoque reconocelasdistorsionesen la doble hélicedel DNA y utiliza una seriede enzimaspara cortar la región dañaday rellenarel agujeroresultantecon la correcta secuencia de nucleótidos(véaseFigura 19.18). y genes Oncogenes supresores detumores 861 . reparacióndel DNA.Una forma de repararlos dlmerosde piridina esa travésdela reparaciónpor escisión. los defectosheredadosen la DNA al norte del estadode NuevaYork. En el Capltulo 19vimos que la radiación IfV de los rayossolarespuededañara lasmoléculasde DNA desencadenando la formación de los dímerosdepirimidina.permitiendoa los niños niños con xerodermapigmentosumconducena tasasde cáncer estardentro de casay segurosdetrásde las cortinasbajadasal de piel que son 2. especialmentede los cortes en la doble hebra.comparadoscon los 60 añospara el restode Ia población.los niños con xerodermapigmentosumsedenominan lasbasesapropiadasen una nuevahebrade DNA que seestá a veces<niñosde la luna>. también causanun aumentode 20 vecesen el riesgode La susceptibilidadal cáncerde piel que esla marcadel Ieucemiay cánceresde cerebro.La DNA suficientecomo para causarseverasquemadurasen Ia piel y polimerasaryescapazde replicarlasregionesde DNA dondelos cáncerde piel. la NASA ha diseñado denominadoXPV.la formación de enlacescovalentesentrebasesde pirimidina adyacentes (véaseFígtral9. los defectos permitir que los niños con xerodermapigmentosum en la reparacióndel DNA vistosen el xerodermapigmentosum desempeñen en el exteriorde maneraocasional(Figura24A. estómago. Un niño con xetodermapigmentosumjugandofuera de pasosde Ia ruta de reparaciónpor escisión.estosgenesco- se ha implicado a la reparación del DNA defectuosa.que es difican proteínas implicadas en la reparación de daños en la responsabledel 10olode todos los cánceresde mama.los amanecer. cánceresde mama hereditarios (y en menor extensión.útero xerodermapigmentosumseasociaa defectoshereditariosen la y testlculos.codificauna enzimaimplicadaen diferentes Figwa24A.Cadauno de los sietegenes.lasmutacionesdel DNA seacumulabany finalmenteaparecíael cáncer.Los indiüduos que heredanesta forma especialde DNA polimerasaque catalizala síntesisde Ia enfermedadson tan sensiblesa Ia radiaciónultravioleta(lIV) translesiónde una nuevaextensiónde DNA a travésde regiones del sol que la exposiciónunos pocosminutos aIa\uz del sol es en dondela hebramolde estádañada(página627). individuos con xeroderma pigmentosum.Los científicosde la NASA sehan interesadopor el individuos afectadosdesarrollancáncerde piel a la edadde 8 problemay han diseñadoun traje espacialespecialque años. pirimidina creadospor la radiaciónultravioleta.sepublicó por primera vezque lascélulasde los individuos con xerodermapigmentosumnormalmenteson incapacesde realizarla reparaciónpor escisión.Además.Estudiosposterioresrevelaron que lasmutacionesen sietegenesdiferentespuedenalterarla reparaciónpor escisióny. Los el DNA. Puesto que la exposición alahu del sol espeligrosapara los Lasmutacionesque seheredanen un octavogen. produceuna forma laternantede xeroderma unos trajes espacialesespecialespara proteger a los niños de Ia pigmentosumen dondela reparaciónpor escisiónpermanece radiación UV del sol. proporcionasuficienteprotecciónde la luz del sol como para Aunque el mayor impacto essobreel cáncerde piel.puedenconducir al cáncer.Hay inclusoun campamentoespecial formando. Sundown.De estaforma. denomínado Camp polimerasa4.A ne x o NIÑos DE LA LUNA El primer informe de una conexiónentreun error en Ia intactapero los individuos afectadosson todavíasusceptiblesa reparacióndel DNA y Ia susceptibilidadal cáncervino a partir Ios cánceresinducidospor la luz del sol.l. causarxeroderma pigmentosum.L).l7c). Si no sereparan esasmutaciones. como los defectosen la reparaciónpor escisión. es decir. casa.A finalesde la décadade 1960. Lasactividadesen el exteriorcomienzandespuésde Ia puestade Los defectosen la reparacióndel DNA heredadospor los sol y tienenlugar durantela noche. por tanto.una xerodermapigmentosum.pulmón. tremadamente alto ya que son incapacesde reparar los da.los ños del DNA provocados por la exposición alaluz del sol.que permite a los niños afectadosparticipar en obstaculizanla capacidadpara corregirlos dímerosde actividadesde recreonormalespero en un horario diferente. Puestoque lo único seguropara ellosessalir por dímerosde pirimidina estánpresentese insertacorrectamente la noche.Como consecuencia de ello.mama.

el contrario. dos en controlar la proliferación celular.20 Unacélulacancerosasufriendouna mitosisanormal' componentesde lavía de Rastambién son comunes. teínas que impiden la proliferación celular Y cuya pérdida que de otra forma. Insensibilidad a las señales anti-crecimiento.Los centrosomas genesguardianessimplemente facilitan la acumulación de extra pueden causarla formación de husos anormalesque mutaciones en otros genes(incluyendo los genesporteros) usen más de dos polos del huso y de estaforma los cromo. los genes implicados en la reparación del mero anormal de cromosomas). t Auto-suficiencia en señales de crecimiento.p53y APC.Otra explicación es se ajustan a la definición básicade genessupresoresde tu- que la vía del p53 está defectuosa en la mayoria de las célu. pero que cada uno se puede adquirir a travésde una varie- dad de mecanismosgenéticosy epigenéticosdiferentes. lo que elimina el mecanismo de protección. paración del DNA y en la clasificaciónde los cromosomas das por mutágenosmedioambientales. to de chequeodel huso (página 647). que producen pro- las cancerosas.Entre el 25 y el30% tienen proteínas Ras mutadas que pro- porcionan un estímulo continuo para que las células proliferen independientemente de los factores de crecimiento. célula hija producida durante la división celular reciba el tarios pero todavía muestran inestabilidad genética.que estabilidad genética pero no están directamente implica- son las estructurasque organizan el ensamblajede los mi.Las seis<marcasdistintivas del cáncer>son las que siguen: c¡.la cuestión que se plantea es si hay principios comunes que ayudasen a simplificar la situa- ción. Los genesque codifican proteínas implicadas en la re- trar mutaciones en los genesde reparacióndel DNA causa. Las cé- "'f lulas normalmente no proliferan si no se estimulan apropiadamente por un factor de crecimiento. los genescomo La inestabilidadgenéticatambién puede ser causadapor RB.20). Si tales mecanismos no ceresdesencadenados por defectoshereditarios en Ia repa.Aunque los mecanismos DNA y de clasificaciónde cromosomas se denominan ge- que subyacena estosdefectosmitóticos no seconocenbien' nes guardianes(del inglés. Los a una célula con un huso mitótico anormal que contiene tres polos teiidos normales están protegidos de la prolifera- del huso. funcionan apropiadamente.secrean por 1apresenciade tres centrosomasen ción celular excesivapor una variedad de mecanis- vez de los dos normales. defectos en las mitosis que provocan que los cromosomas gatekeepers) porque su pérdida abre directamentea la pro- seseparende forma inapropiada durante la división celular. algunos casos.que no puedensepararlos cromosomas apropiadamente.la inestabilidad se puede rastrear y encon. destruiría o prevendríala reproducción conduce aI cáncer directamente. genescomo el RB. dos clasesde genessupresoresde tumores. p53 y APC se denominan genesporteros (del inglés. liferación celular excesivay a la formación de tumores' Por dando lugar a cromosomasrotos y a aneuploidia (un nú. que a cambio desencadenanla proliferación excesivay el somasno sepueden separarde forma apropiadadurante la cáncer. En céluiascancerosastam- bién sehan detectadodefectosen proteínasimplicadasen el losmarcas Enlesumen: delcáncer distintivas anclaiede los cromosomasal huso o en monitorizar elpun- Puesto que muchas combinaciones de mutaciones que afectana genessupresoresde tumores y a oncogenespue- ru I den conducir alcáncer. Las mutaciones que afectan a otros Figwa24.caretakers)porque mantienen la algunas célulascancerosasposeen centrosomasextras. mores.1). división celular (Figura 24. no hay garantía de que cada ración del DNA.Unade estasrutas que se activa normalmente en el cáncer es la ruta de Ras. Las células cancerosasescapande estosrequerimientos a través de la acción de oncogenesque producen # cantidadesexcesivaso versionesmutadas de proteí- nas impiicadas en las rutas estimuladorasdel creci- miento (Tabla 24.Los defectosen los crotúbulos durante la formación del huso.Thleshusos. Para distinguir entre las de las células que contienen DNA dañado. La inestabilidad genéticano está restringida a los cán. mos inhibidores del crecimiento. Como concepto unificador. Las célulascance- cancerosas 24 Células Capítulo . En juego apropiado de cromosomas. Esta muestra de tejido tumoral visto al microscopio óptico muestra 2. Douglas Hanahan y Ro- bert Weinberg propusieron para el desarrollo del cánceres b ü**m ffis común y esencialla adquisición de una seriede seisrasgos. Lamayoriade los cánceresno son heredi.

pero en algu- punto de restricciónhaciala faseS. queproduceinhibi.las célulascancerosas.Lascélulascan- que destruiríalascélulasgenéticamente dañadas. pondina. ción.Variosoncogenes.En ausenciade un aporte néticasesitúaen una categoríaseparada de los seisrasgos sanguíneo. sión célulaa céluladisminuida. Sin embar- gitud delostelómerospor encimadeun umbralcrí.En cambio. en la clasificación de los cromosomas. mente y parecendiferir entre tipos de tumoresy estono aseguraría la proliferaciónilimitadaen au- medioambientes titulares.la proteínap53 activaal genque codi- doresde cdK que bloquean la fosforilación de Rb y fica al inhibidor de la angiogénesis trombospondi- ademásimpidenel paso de la fase G1 a la faseS. adquirir los seisrasgosdistintivos. La cipalpor la que si el DNA resultadañadosedesen.cambiosepigenéti.motilidad aumenta- tenciade mutacionescon pérdidade función en el day la produccióndeproteasas quedegradanla ma- gensupresorde tumoresp53. go.En na. El mantenimientode los teló- acumularmásmutacionesde lasque segenerana la velo- meros.que estándirectamenteimplica- pocoscentímetrosde diámetro.expresióngénicadisminuidao destrucciónde fierencon la apoptosis.en dosen la proliferacióny diseminacióndelascélulascance- algún punto del desarrollotemprano del tumor. senciade un mecanismode reincorporaciónde se- cuenciasteloméricasque sehan perdidode los ex.Por ejemplo. quealterala vía prin. Angiogénesissostenida.se consigueactivandoel gen codificadorde cidadde mutaciónnormal. codificana inhibidoresde la angiogénesis.puestoque la inestabilidadgenéticasimplemente célulascancerosas debendesencadenar la angiogé. El efectoglobal de sas. Evasiónde la apoptosis. Los cambiosen otrasmolé- culasimplicadasen adhesiónde lascélulascancero- 4. la propia E-cadherina.De estamanera. mantienenla lon- destrucciónde célulasgenéticamente dañadas.incluyendolas mutaciones. las rosas.losmecanismos quesubyacen a es- equilibranla proliferacióncelularcon lasnecesida- tos cambiosmolecularesno se conocencompleta- desde nuevascélulasdel organismo. permitea laspoblaciones de célulascancerosasen desarro- nesis.tambiénhacensu papel. un papelcrucialen estosacontecimientos: la adhe- sas.es cerosas muestrantrespropiedades quedesempeñan crucialparala supervivencia de lascélulascancero. Invasión del tejido y metástasis.Con frecuencia. genética. cuyafosforilaciónregulael pasoa travésdel sión de los genesno seconocenbien.La evasiónde la apoptosis.La inestabilidad los telómerosque implica el intercambiode infor- genéticasurgecon frecuenciaa partir de mutacionesque mación de las secuencias entre cromosomas. supresores de tumoresconocidoso de oncogenes.En alteranIa capacidadde la ruta delp53 paradesencadenar la cadacaso. La mayoría de las génesiscombinadacon la inhibición de genesque señalesanti-crecimientoactúandurantela parte fi. adhesividaddisminuidaseproducecon frecuencia cadenaría la apoptosis. triz extracelular y la membrana basal. rosasdebenevadir talesseñalesanti-crecimientosi los genesque codificana estimuladoresde la angio- quieren continuar proliferando.deahíquela pérdidadela funcióndep53. La inestabilidadge- 5. produce en la mayoría de los cáncereshumanos. cadenando la ruta TGFB-Smad. puedeprovocaruna caídadelosnivelesdetrombos- tes. quesepierdeen la BCL2.los oncogenes RASdesencade- cos e interaccionescon proteínas virales. codificanproteínasimplicadasen la reparacióndel DNA y dirseindefinidamente. la ruta TGFB-Smadestáalte. Los me- nal de G1 y ejercensusefectosa travésde la protei canismosque subyacena talescambiosen la expre- na Rb.Paraadquirir Unrasgofacilitador: la inestabilidad tremos de cada cromosoma en cada ciclo de los seisrasgosprecedentes.La capacidadpara TGFBo de cualquierotro inhibidor del crecimiento invadir tejidos circundantesy metastatizaren luga- que ejerzasu efectoa travésde la proteínaRb. Por ejemplo.Lascélulasdebensergenética- la telomerasa. talescomo por cambiosenla E-cadherina.el nos casosestánligadosa lasactividades de los genes TGFBnormalmenteinhibe la proliferacióndesen.lostumoresno crecerán másalláde unos <distintivos>del cáncer. resalejadosesla característica definidaque diferen- 3. y genes Oncogenes supresores detumores 863 . estosellevaa cabopor la exis. también promuevenla supervivenciade las mayoúade los cánceresepitelialeso bien por muta- célulascancerosas produciendoproteínasqueinter.motilidad y producciónde proteasas también lostresrasgosprecedentes esdesacoplar a lascélulas desempeñan un papelen la invasióny en la metásta- cancerosas de los mecanisrnosque normalmente sis.Una estrategiacomún implica la activaciónde llo. cia un cáncerde un tumor benigno. Las nan el aumentoen la expresiónde los genesqueco- mutacionesen el genRBtambiénhacena lascélulas difican al activadorde la angiogénesis VEGF. lascélulascancerosas necesitan replicacióndel DNA.pero unas pocascélulascancerosas menteinestablesantesde que sepuedanacumularlasmu- activan un mecanismoalternativo para mantener taciones suficientesque causancáncer.quese lascélulascancerosas. insensiblesa los efectosdel anti-crecimientode 6.los dbfectosen los genesque tico y retienende esemodo la capacidadparadivi. Potencialreplicativo sin límite.Sin embargo.Sinembargo. radapor una granvariedadde mecanismos diferen.

Uno de los procedimientos de detección con más éxito es la prueba de Papanicolaou. que es la asignaciónde grados numéricos a tumores Límite tumoral Bien definido Pobrementedefinido basadosen las diferenciasen su aparienciamicroscópica. incluso para los nitivo normalmente requiere una biopsia.Los cáncerestienden a mostrar cancerosases tan característicaque es posible detectar Ia posible presenciade cáncersimplemente observandounas una variabilidad significativa en el tamaño y forma de la pocas célulasaisladas. Si se observaun número suficientede estascaracterísti.Por ejemplo. Esta variabilidad forma las bases de la gradación del tu. incluso Organización tisular Normal Desorganizada cuando surgendel mismo tipo celular y del mismo órgano. En gran medida. se puede concluir que el Índice N/C Bajo Alto cáncer estápresente-incluso si Iq invasióny Ia metástasis (índice de volumen todavíano sehan producido-. grado 4) se asignan a tumores que tienen célulasque se dividen rápidamente.y manifies- tan sólo modestasanormalidadesen los rasgoscitados en la Tábla 24. Esos cánceresde alto células cancerosasconducirá finalmente a mejorar las es.Una de las espe.se dividen lentamente. En otras palabras. los cáncerestienen una de los tumoresbenignosy malignos microscópica periferia externapobremente definida. Diferenciación Bien Pobrementediferenciado diferenciado (anpplásico) mor. las no se puede generalizar de manera coherente si nos atene- mos a los síntomasde la enfermedad. a dio el nombre). que están pobremente diferenciadasy que 864 24 Células Capitulo cancerosas . Cuando se detecta el cáncer antes de que se disemine. Aunque no se observan rasgos suficientescomo para indicar las célulascancerosasal mi. el grado ü J 1) se asignana tumores cuya cuyascélulasmuestran carac- terísticasdiferenciadas. Tabla24. una técnica parala detección croscopio. porobselvación Elcáncerse diagnostica m¡croscópica demuestras detejido parala detección Lastécnicasdediagnéstico. con signos de célu- Rasgo Benigno Mallgno las tumorales penetrando en los tejidos circundantes. nucleolos prominentes y un índice elevado del volumen del núcleo cedimiento es que Ia aparición microscópica de las células con respectoal citoplasma.Y finalmente. Los cánceresnormalmente tienen más célulasen división de lo normal. El fundamento de subyacentede estepro- menudo.Diagnóstico.las célulascancerosas la décadade 1930por GeorgePapanicolaou(de quien se le tienen. tan poco diferenciadas y de apariencia y organización tan ranzas de esta investigación es que nuestro conocimiento anormal que no presentanparecido con las célulasdel teji- crecientede las alteracionesmolecularesmostradaspor las do en las que ha surgido el tumor. do de la Tabla24. detección y tratamiento presentan menos parecido con las célulasnormales y que muestran severasanormalidades en los rasgos del lista- En los últimos años sehan realizadograndesprogresosin.tienden a crecery diseminarsemás trategias de diagnóstico y tratamiento del cáncer.que implica que cánceresque de otra forma tendrían mal pronóstico. agresivamentey respondenpeor a la terapia que los cánce- res de baja gradación.La prueba de Papanicolaouse reali- célula. examinarla al microscopio. alto contienen células anaplásicas.4 Algunasdiferenciasen la apaliencia na 606) seráelevado.4).la presen.4. que significa que están cas que subyacen al desarrollo del cáncer. existeuna gran necesidadde explorar técnicasque de forma rutinaria detecten cánceresen estadios precoces. irregular) La severidadde las anormalidadesmacroscópicasobserva- indice mitótico Bajo Alto das varían significativamente entre los cánceres.4. Ade- retirar quirúrgicamente una pequeña muestra tejido para más. precoz puedenpfeven¡r muchas por muertes cáncef queel cáncer Puesto puedesurgirencasicualquier tejido. grado tan anaplásicos. Si las célulasdel fluido muestran característicaspoco las célulasque residennormalmente en el tejido de origen.lo que significa que elíndice mitótico (pági. Los cánceresque tienen el grado más tentando elucidar las anormalidadesgenéticasy bioquími. las células cancerosaspierden las za tomando una pequeña muestra de las secrecionesva- ginales de una mujer y examinándolas con un microsco- propiedadesde especializaciónbioquímica y estructural de pio. grandes núcleos con forma irregular. tasas de curación suelen ser muy altas.Los números más altos (por ejemplo. Los gradosnuméricos más bajos (por ejemplo.asícomo una pérdida de la organización normal del tejido. nuclear respecto al citoplasma) cia de estascaracterísticas indica un tumor que si sedeja sin Forma del núcieo Regular Pleomórfico(forma tratar finalmente se diseminará por invasión y metástasis.las célulasnormalmente muestran un conjunto precozdel cáncercervical que se desarrolló a principios de de característicasque juntas indican la presenciade cáncer (Tabla24. Tamaño nuclear Pequeño Grande cas en el examen microscópico.Un diagnóstico defi.

blema de próstata y se tienen que realizar más análisis en yos X que busca signos precocesdel cáncer de mama. hombres de 50 años con frecuencia se les suele aconsejar te y es necesario realízarestudios en mayor profundidad. lisis de sangre. las célulasson cada 100 mujeres que muestran el patrón de cinco proteí- relativamenteuniformes en tamaño y tienen núcleos esféricos nas anormal tendrá cáncer de ovario. Ios estadiosprecocespresentanpocos síntomasy se detec- tan de forma temprana relativamentepocos casos. (Arriba) tenía una especificidadde|95o/o.Si el análisis de PSA revela una ele- sarrollo de técnicas de detección para otros cánceres.Cuando se detectabael cáncerde ovarios antesde que se diseminara.Obviamente se necesitan mejores técnicas de detección.El cáncer de próstata es un ejemplo de un riacionesprominentes en la forma y tamaño celular (Figu. presente. como para la forma.son teriores sugieren que es posible mejorar aún más la sensi- evidenteslas variacionestan marcadastanto para el tamaño celular bilidad del análisis.como un aná.Puesto que una muestra de sangrecontiene miles de proteínas diferentes. dula prostática. la mamografíautiliza una técnica especialde ra.Sin embargo. que mide cuánto antí- Puesto que la prueba de Papanicolaoupermite detectar el genoprostático específico(del inglés. ca paÍa examinar el colon y detectar signos precocesde Otros cáncerestambién liberan pequeñas cantidades cáncer de colon.) La clave de Ia mayoría de las técnicasde las técnicasde proteómica es Ia espectro- metría de masas.Usando el análisisproteó- mico los científicoshan identificado recientementeun pa- trón de cinco proteínasen Ia sangrede una mujer con cán- cer de ovario que no se había observado en la sangre de otra mujer.loque significa que 95 de Figwa 24.habituales. y la detalle para determinar si un cáncer estáo no finalmente colonoscopia utiliza un delgado instrumento de fibra ópti. los datos generadospor análisisproteómico pueden ser extraordinariamentecomplejos.un método de alta velocidad y extrema- damente sensiblepara identificar proteínas basándoseen diferenciasen la masa y la carga eléctrica. de proteínas específicasen el torrente circulatorio donde mitiría a los médicos detectar los cánceresen cualquier su presenciase utilizaría como señalde la existenciade los parte del cuerpo con un simple mecanismo.Auncue talesabordaiesestántodavía en su infancia Diagnóstico. fue el cáncerde ovarios. Informaciones pos- pequeños.Por vada concentración de PSA. es un signo de que el cáncerpuede estarpresen. EI procedimiento de detección ideal per.la tasade su- pervivencia de cinco años superabael 95o/o. que se realicen un análisis de PSA. los softwaresinformáticos de inteligencia artificial se 'f usan para comparar patronescomplejosde proteínasob- servadosen lasmuestrasde sangrede individuos con o sin cáncer. los núcleosson más grandesrespectoal tamaño de las células.(Abajo)En estaprueba de Papanicolaouanormal. cantidadesen sangre. Para investigar esos pequeños cambios en las proteínas sanguíneas.Lasanormalidadespresentadas por estas También se están desarrollandoprocedimientos de de- célulasaisladassugierenque pueden derivar de un cáncercervical tección por proteómica para un número de cánceresco- por 1oque esnecesarioun examen del útero en detalle. y tratamiento 86s detección .prostate-specificanti- cáncer cervical en estadios precoces antes de que se hayan gen (PSA) estápresenteen el torrente circulatorio.indica la existenciade un pro- ejemplo. aparece normalmente sólo en pequeñas El éxito de la prueba de Papanicolaou condujo al de. munes.este procedimiento ha impedido que es una proteína producida por las células de la glán- cientos de miles de muertes por cáncer. cáncer que a vecesse puede detectar de esta forma.de ma- nera que menos del 50% de las mujeres con estaenferme- dad sobrevivemás de cinco años.(Reviseen el Capítulo 18 que el término pro- teomasé refiere al juego completo de proteínas producido por el genoma de un organismo.los cientí- ficos experimentaron con un abordaje generaldenomina- do análisisproteómicoque analiza las proteínas presentes en la sangre.Paraabordaresteproble- ma. A los ra24. El PSA producido metástasis.indicabanque el análisis notmaly anotmal.tales como núcleos grandes e irregulareso va.2l). Los estudios iniciales. Uno de los primeros cánceresque se investigaron de estaforma. estadiosiniciales de una enfermedad.2L Pruebade Papanicolaou En una prueba de Papanicolaounormal.

presencia de una hormona específica.En su intento por encontrar manerasmás efec- zanla ruta del p53. fluorouracil. al páncreaso al hígado) son difícilesde con- por la radiaciónactivanla ruta de señalización de p53.( 1) Antimetabolitos queinhibenlasru. ci6n yI o quimioterapíaparadestruir cualquiercélulacan- cerosaremanente. que desarrolla infeccionesbacterianas. ganismo-.Aunque y mercaptopurina. 866 24 Células Capitulo cancerosas . los inten- do como inhibidorescompetitivosque seunen a los sitios tos posteriores se encaminaron en esa línea de observa- activosdel enzimaen el lugar de Ias moléculassustrato ciones utilizando bacteriasvivas o muertas para provocar normales. algunos de radiacionesionizantesmatana lascélulasde dosformasdi. destruyen las células cancerosassin dañar en el proceso a En el segundomecanismo. al sistema inmune de los pacientes con cáncer. Ios estrógenosejercen Laspersonasdiagnosticadas con cáncertienen varios tra.radiación sonlosttatamientos cánceresde mama requieren estrógenospara su crecimien- estándardelcáncer to.y quedan por resolvernumerosos obstáculos. Losejemplosincluyenbleomicinaydoxorrubici. eliminado por cirugía.(4) Drogasderivadas deplantaso inhibena lastopoiso.Los ejemplosincluyen metotrexato. inmune para reconocer las células cancerosas. fen.Cuando apare- tifiquen pequeños cambios en la composición proteica de ce el cáncer en un tejido cuyo crecimiento requiere la Ia sangre.puede curar o prolongar podían causarcáncerpero irónicamenteel mismo tipo de de manera significativa los tiempos de supervivencia en radiacióntambiénseempleabaen altasdosispara destruir muchos tipos de cáncer. Ia inserción del BCG en Ia vejiga merasaso alteranlos microtúbulosdel huso mitótico.muchoscánceres tienenmutacionesque inutili.Sin embargo. de que el receptor se active.se puede tratar de manera menos tóxica usando drogas que bloquean la ac- ción de una hormona en particular.Talesdrogassepuedensubdividir en cuatrocate. mente se esperaba. la capac¡dad delsistema explotan Lasinmunoterapias La terapiade radiaciónemplearayosX de elevadaener- inmune a lascélulas dereconocer cancerosas gíau otrasformasde radiacionesionizantesparamatara las célulascancerosas. son no provoca la enfermedad pero obtien'euna respuestain- sustancias fabricadas por microorganismos queinhibenel mune fuerte en el lugar por donde se introduce en el or- funcionamientodel DNA bien uniéndosea él o bien inhi. clorambucil y cisplatino. la radiaciónmata a las células las célulasnormales. Por ejemplo. Losejemplosincluyencl. Al principio de estecapítulovimos que El uso de Ia cirugía.untratamiento habitual para el cáncerde mama seune dajemás habitualimplica cirugía para eliminar el tumor a receptoresde estrógenosen el lugar del estrógenoe impi- primario seguido(si esnecesario) de una terapiade radia. Sin cho éxito con los cánceres diagnosticados en estadios embargo.como a radiación.Este abor- . Como vimos en el Capítulo 23. El abor. y los abordajesactualesno tienen mu- entoncesdesencadena Ia muertecelularpor apoptosis.se esperaque Un problema con tales drogas (y con la tercpia de ra- muchos cáncerespuedan ser finalmente detectados en sus diación) es que son tóxicas para las células normales en di- estadiosprecocesusando técnicasde proteómica que iden. la radiación o Ia quimioterapia -o los dañosen el DNA creadospor lasradiacionesionizantes sola o en varias combinaciones.Despuésde que el tumor primario seha na. muchos y qulm¡oterap¡a. cáncer. Ciru$a. feccionesdesencadenanuna respuestainmune.La primera esque los dañoscausadosen el DNA tan al pulmón. avanzados. sus efectosuniéndose a proteínas del receptor nuclear que tamientosopcionales dependentanto del tipo de cán- que activan la expresión de genesespecíficos.Puesto que las in- tasmetabólicas requeridas parala síntesisde DNA actuan. taxol.se ha observado algún éxito con el Ba- zadosen la doblehélicedelDNA. causándoles dañoscromosómicos que sontan severos que Una estrategia para introducir esta selectividad en el impiden a las célulasprogresaren la mitosis y las células tratamiento del cáncer es explotar la habilidad del sistema muerenpor tanto mientrastratan de dividirse.de maneraque Ia apoptosisinducida tivas para tratar esos cánceres.(3) Antibióticos. Ios cánceresmás agresivos(tales como aquellos que afec- ferentes.intentanmatara las célulasen meravez en 1800 despuésde que los médicos se fijaran división. daje denominado inmunoterapia. visión así como para las célulascancerosas.que trolar de estaforma. que de forma ocasional los tumores retroceden en gente goríasprincipales. pared de la vejiga.los científicos han estado por p53 desempeña sóloun papelmodestoen la respuesta buscando <balasmágicas>que de forma selectivabuscan y de la mayoríade los cánceres al tratamientopor radiación. La mayoríadelasformasde quimioterapiautilizan dro. que a cambio conduce a tasasmás bajas de recurrencia del do ola drogaque disgregaa los microtúbtlos. cilo Calmette-Guérin (BCG) -una cepa bacteriana que clofosfamida. El BCG es útil en el tratamiento de los cánce- biendoa lastopoisomerasas necesarias parala replicación res de vejiga de estadios precocesque se localizan en la del DNA.(2) Agentesalquilantesque inhiben la este abordaje no ha funcionado también como inicial- función del DNA a basede formar puentesquímicoscru. se propuso por pri- gasque.La droga tamoxi- cerimplicadoy delo lejosquesehayadiseminado. Los obtiene una activación prolongada de las célulasinmunes ejemplosincluyenel inhibidor de topoisomerasas etopósi.Las dad se diagnosticaprecozmente.especialmentecuando la enferme- célulascancerosas en gentequeya teníala enfermedad.

la identificaciónde deltumor sanguíneo genesindividualesque estánmutadoso que seexpresande manera anormal en las célulascancerosas ha creadouna Anteriormente hemosvistoquemantener enestecapítulo. primer anticuerpoqueseaprobóparasu usoen pacientes quien publicó que el tratamientode ratonesportadoresde con cáncerfuela Herceptina.en dondelas el crecimientodel tumor dependede la angiogén¿si5 -ss drogasse diseñanpara marcar específicamente a aquellas decir.La proliferación incontrolada de las La herceptinay el gleevecson drogascontrael cáncer células cancerosasestá causada por alteraciones en varie- que actúana ttavésde un malcajemolecular dad de vías de señalización. Parutratarlos cánceres queya que se diseñan para inactivar proteínas diana específicas.Mientrasque talesdrogaseran útiles en el las cancerosaspodría también marcarse. tratamientodel cáncer. una tasa de respuesta 10 veces una especificidadextraordinaria las hace especialmente mejor que Ia observadacon tratamientos previos. llamada diseño racional de drogas. células cancerosas. res de factoresde crecimiento (los blancos para Gleevecy Herceptina) son sólo dos de los muchos blancos potencia- les para estasdrogas.que tal coberturasensacionalista ración celular. al receptore inhibe su capacidadpara estimularla prolife.Existenen dos genesque no están relacionadosy produce una tirosi- procesointentos de desarrollarvacunasque introduzcan na quinasa estructuralmente anormal que representa un antígenosde célulascancerosas en pacientespara estimu. cuya asociación con la leu- lesparaestepropósito.Cuandotalesexperi- 25o/ode todoslos cánceres de mamay de ovariohan am.La efectividad del Gleevec como trata- rosas.Elinterferónalfayla interleukina-2 cemia mielógena crónica se describió en este capítulo con (IL-2) sonde esasproteínasque sehan utilizado con éxito anterioridad. cida por el oncogén BCR-ABL.Las proteínasnormalesque el cuerpo que se une e inhibe a una tirosina quinasa anormal produ- producepara estimularal sistemainmune a vecesson úti. el BCG sedebeadministrardirecta.Cuandolos individuos con talescánceres distinguido diciendo. Mientras que se demuestrala utilidad potencialde la Una forma alternativa de marcaje de moléculas por in- estimulacióninmune. nadarealistascon res- de la noticia condujo a expectativas miento del tumor.En lasdosdécadas pasadas. Asimismo.actualmente hay en des- para manufacturaranticuerpospuros (<monoclonalesn) arrollo docenas de otras drogas que utilizan el principio en grandescantidadese ilustra cómo talesanticuerposse del marcaje molecular: las tirosinas quinasasy los recepto- utilizan de manerahabitual r. blanco ideal para la droga porque se produce sólo por las lar al sistemainmune para que ataque a las célulascance. Es ademáslógico esperarque los inhibidores implicael usode anticuerposmonoclonales que seunen a de la angiogénesispudieranseragentesútilesparatratar el las proteínasimplicadasen las rutas de señalizaciónque cáncer. No esnecesariodecir. qveson proteínascuya tratados con Gleevecno tenían signos de cáncer 6 meses habilidad para reconocery unirse a moléculasblanco con después del tratamiento.su efectividadestabacon frecuencia limitada por los efectostóxicos sobrelas célulasnormales actúanatacando ant¡-angiogénicas el aporte Lasterapias en división.el desarrollode nue. implicadas en estasvías son blancos potencialespara las vas drogascontra el cáncerse enfocó fundamentalmente drogas anticáncer. han metastatizadoen localizacionesdesconocidas. miento para los primeros estadiosde la leucemia mielóge- Otra forma de utilizar el sistemainmune para luchar na esbastanteimpactante.queseune e inactivael recep. cualquier otra proteína que sobreagentesque alterabanel DNA y que interferíancon la contribuya a una de las seis marcas distintivas de las célu- división celular. enlenteceo paralizaeI creci. tumorescon las proteínasinhibidorasde Ia angiogénesis tor del factor de crecimientoproducido por el genERBB2. EI angiogénicaprocedió de los estudiosde Judah Folkman. <Iudahva a curar el cánceren dos setratan con Herceptina. tan nutrientesy oúgeno al tumor y retiran productosde Un abordajeparala realizacióndel marcajemolecular desecho-.de esaforma. activación.Más de la mitad de los pacientes contra el cánceres con anticuerpos.Gleevec es una pequeña molécula viajado las células. sedebe Una de las primeras drogas anticancerosasdesarrolladasde estimularla respuestainmune allí por dondequierahayan esta forma fue Gleevec. y cualquiera de las proteínas Hastaprincipiosde la décadade 1980.22).El Anexo 248 describeuna técnica con la Herceptina y el Gleevec. y tratamiento 867 detección .El respaldoinical para el conceptode terapiaanti- conducena la proliferación de las célulascancerosas.el anticuerpoHerceptinaseune años>.del desarrollode nuevosvasossanguíneos queapor- proteínasque son críticasparala célulacancerosa. Diagnóstico. implica la menteen la vejigaparaprovocaruna respuesta inmuneen síntesisen el laboratorio de pequeñasmoléculasinhibidoras el lugar del tumor primario.aratratarel cáncer. pectoa lasposibilidadesde una rápidacuracióndel cáncer.alrededordel ran y desaparecieran (Figura24. El oncogén BCR-ABL surge de la fusión de como drogaspanatratarciertostipos de cáncer. mentossedescribieron por primeravezen 1998en la pri- plificado genesERBB2 que producencantidadesexcesivas merapáginadel New YorkTimes. nuevaposibilidad-el marcajemolecular. apropiadas paraservircomo agentesque atacande forma Basándoseen los esperanzadoresresultadosobtenidos selectivaa las células.sepublicó a un científico de estereceptor. angiostatinayendostatinahacía quelostumoressereduje- Como vimos anteriormenteen el capítulo.

Este hibridomassecreanutilizando linfocitos de animales procedimiento produce poblacionespuras de moléculasde inmunizados.Ios anticuerposque marcanal antígenoCD20 qu.Losanticuerpos tsl .Para y crecimiento delosclones {-+ I | | I I-1 facilitarla seleccióny crecimientode los linfocitosindividuales.l + hibridas Figura24B.En estatécnica.haciéndolesperfectamenteapropiadosparaservir como nbalasmágicas>que marcana los antígenosde forma Aislamiento de selectivaparalos que son exclusivoso que seacumulande forma que los linfocitos preferencialen lascélulascancerosas.GeorgesKóhlery CesarMilstein resolvieron el problemaal concebirel procedimientoilustradoen la tas I .Dentro de tal poblaciónde linfocitos.queprovocanuna respuesta inmune. descrita en la página 867 es un ejemplo a anticuerpossepermite que lastoxinasseconcentren de una droga anti-cáncer que trabaja de esta forma. ?-t -l @ Entonces. indivlduales ! O antígenode interés.@ Los linfocitos que ratonesy puedenserdestruidospor el sistemainmune de una producen los anticuerposseaíslandel bazo del animal.normalmenteuna -:. El abordajeanterior estáempezandoa seraplicadoen los cáncereshumanos.Cuandotalesanticuerposseinyectanen que cadauno fabrica un único tipo de anticuerpo.normalmentesehacenmásparecidosa los humanos linfocitos aisladosse fusionan con célulasoue crecenbien en cultivo. cadauna dirigida contra un único antígeno.1 La técnica del anticuetpomonoclonal. diferentede lasmoléculasque normalmenteseencuentranen el ól: cuerpode una persona-. de manera que serequiereun extenso presenciadesencadena un ataqueinmune que destruyesólo sistemade detecciónpara encontrar el hibridoma que fabrica el aquellascélulasa lasque el anticuerposeha unido.u) É) sustanciadebeserreconocidacomo (extraño -es decir.y el hibridoma seanalizaparadeterminarcuál anticuerpo. sefusionancon célulasque sedividen rápidamentey que cuando crecenen cultivo tienenun periodode vida ilimitado. anticuerpo dirigido contra el antígeno de interés. Muchos de estos y su hibridomas producirán anticuerposdirigidos a otros antígenosa los individuos con cáncer. Puestoque los anticuerposderivande para estimular la formación de anticuerpos.y unassemanasmástardeseaíslandel animallos linfocitosque producenanticuerpos. Lascélulas 4a€ ffi híbridasindividualesseseleccionan y crecenparaformar unas H i b r i d o m a AI H i b r i d o m a BI H i b r i d o mC a I seriesde clonesdenomnadoshibridomas. losant¡cueroos oroducen O t" fusionan Durantemuchosaños. Finalmente para estetipo de cánceren particular.que son proteínassolublesque seunen e inactivan bien en cultivo sustancias.Uniendo estassustancias monoclonal Herceptina. @ Los persona.Los anticuerpostambién se están desarrollando anticuerpos que se unen a proteínas puedenservir como vehículosde entregaparaligarlosa específicasinactivas implicadas en las vías de señalización que moléculasradiactivaso a otrassustancias tóxicasdemasiado dirige Ia proliferación de las células cancerosas. Paraobteneranticuerposmonoclonalesque pudieranser Anticuerpo Anticuerpo Anticuerpo útilespara tratar el cáncer.seinyectaen los ratonestejido monoclonal A monoclonalB monoclonal C cancerosohumano para estimularla respuestainmune.seunen a lascélulascancerosas que seha expuestoal animal.El anticuerpo letalescomo para administrarlassolas. Lasmoléculasde anticuerpo "g) reconoceny seunen a antígenosespecíficos con extraordinaria precisión.en 1975.cadalinfocito produceun único de anticuerpodirigido contraun antígenoen particular.8 producidospor los hibridomassedenominananticuerpos monoclonalesporquecadauno de ellosesun anticuerpopuro producidopor una poblaciónclonadade linfocitos. Los Figura248.eseencuentraen la superficiede lascélulas selectivamente en los lugares donde se encuentra el tumor sin del linfoma no deHodgkinestánentrelos tratamientosestándar acumular niveles tóxicos en otras partes del cuerpo.Parafuncionarcomo un antígeno.oe. sustituyendograndesporcionesde la moléculade anticuerpo @ Las célulashíbridas individuales seaíslany sehacencrecerpara del ratón con secuencias correspondientes derivadasde formar una seriede poblacionescelularesclonadas(hibridomas) anticuerposhumanos.Por ejemplo.Anexo ANUcuERPOS MONOCLONALES Y TRATAMIENTO DEL CÁNCER Una forma en Ia que operael sistemainmune esproduciendo Célulasque crecen anticuerpos. denominadasantígenos. 868 Capítulo 24 Células cancerosas .a los animalesselesinyectacon el 9élyr3:híbridas ¿O a(3Cetrt".@ Una produceanticuerposdirigidos contra los antígenospresentesen muestra que contiene los antígenosde interés seinyectaen un ratón el tejido canceroso.Risramiento.1.el uso de anticuerposparatratar el cáncerestuvoobstaculizado por la ausenciade un método reproductibleparaproducir grandescantidadesde moléculas de anticuerpopurasdirigidascontrael mismo antígeno.

?c 400 pacidad para hacer que el tumor se reduzca o desaparezca.) angiogénica aprobada para el uso médico rutinario en pacientescon cáncer.acompañadode una se- males a la inhibición por contacto (de. S.Segundo. Una variedad de diferentes sustancias Los cáncerestambién pueden estar ducción de los inhibidores de la angiogé. se rios obstáculospotencialesa superar. Los casosclí- se realizaron en pacientesde cáncer con la enfermedad en nicos humanos han demostrado que los pacientes con estadiosavanzados.En los tumores que de- cienteshumanos cuestamuchos años de pruebasy hay va. sufrencambiosen la expresiónde los ge- desarrollo se desencadenapor un aumen. por deitumor.Despuésde permitir que el tumor crecieraotra se están probando en pacientescon cáncer. 2004 \a Avastina se convirtió en la primera droga anti- Browder.T.hastaque cenasde drogas anti-angiogénicasque de forma habitual el tumor sereducía./ B0 120 160 200 240 ten vivir a los pacientes con cáncer con un estado de enfer- Días medad crónico pero manejable.inhibir el cre- E cimiento de los vasossanguíneospuede simplemente im- a) pedir que los tumores se hagan más grandes.pueden ción incontrolada de las células que son génesis. mutaciones del DNA. tructurar sus telómeros. Los lugares de las metástasisvienen Durantela progresióndeltumor. vez en ausenciade endostatina.. iniciación. penden del VEGF para estimular la angiogénesis.J 40 \. químicas. na. Folkman. endostatina.representaría un resulta- E do aceptablepara las drogasanti-angiogénicassi le permi- r0 I 0 \-. un aumento de la motilidad y por la secre.se daba un segundo ciclo de1 Ios signos de progreso son ya evidentes. Primero.T. Despuésde que se deteníael segundotratamiento. O'Reilly. nos de que Ia terapia anti-angiogénica puede un día ducidas por sus tumores.la promocióny la progresión celular y la diferenciación celular se alte. las adquierenmutacionesadicionalesy tumor requiere un aporte sanguíneo cuyo mer lecho capilar así como por las condi. Tales resultadosrepresentanuno de los primeros sig- tración de moléculasestimuladorasde Ia angiogénesispro. un procesomulti-etapaque implica la cancerosasel equilibrio entre la división dos. mucho de esperaríaque la Avastina inhibiera la angiogénesisy que los primeros casoshumanos con drogas anti-angiogénicas por tanto inhibiera el crecimiento del tumor.las células cancerosasinvaden los causarcáncer. incluyendo aquellas que se en. rrantescrecientes.La Avastina es un anticuerpo mono- clonal que se une e inactiva al factor de crecimiento esti- Aplicar los resultadosde los estudiosen animalesa los pa.La iniciaciónestábasadaen las ra. E ro o denominado enfermedad estable. cientes que recibieron quimioterapia estándar sin Avasti- das a Ia medida de cada paciente basándoseen la concen. mientras que la vo del número de células en división. I.Lassustancias químicasin- capaces de diseminarse por invasión y tejidos circundantes. lección gradual de célulasque muestran pendiente de la densidad) y pueden rees. Las ción de proteasas que degradan Ia matriz promoción implica proliferaciónde las célulascancerosasson independientesde extracelular y la membrana basal. Figwa24. especialmente en vista de Tratamiento con endostatina los mínimos efectos colateralesasociadosal uso de tales drogas. ciones órgano-específicasque influyen en nesque producencélulascon rasgosabe- to en Ia producción de activadores de la el crecimiento de la célula cancerosa.En esteexperimento. el tumor ya no c¡ecíamás. ducenel desarrollodel cáncera travésde metástasis.Sólo una célulasiniciadaspor un periodode tiem- anclaje.No obstante. entran al sistema cir. Y tercero. La invasión se facilita por una dismi. nesis.y M. cuentranen el humo del tabaco. El cáncer se define como una prolifera. causadospor radiacionesionizanteso Perspectiva 869 . brevive al viaje y establecenmetástasiscon propiedades de crecimiento elevadas.VEGF.Este estado. que entran en el torrente circulatorio so. menos susceptiblesque las nor. la efectividad de las convertirseen un componente integral del tratamiento del drogas anti-cáncernormalmente se mide valorando su ca.A estosratones se que costará muchos años evaluar la efectividad de las do- les inyectóun inhibidor de la angiogénesis. sepermitió a las célulascancerosascrecerdurante La complejidad que surge de estascuestionessignifica diez díaspara formar un gran tumor en ratones. en tratamiento.lascélu- El mantenimiento del crecimiento del determinados por la localización del pri. pequeña fiacción de las células cancerosas po prolongadb. angiogénesisy una disminución en la pro.En ias poblaciones de células culatorio y metastatizan en lugares aleja.y la terapia anti-angiogénicafunciona cáncer de colon metastático que recibieron quimioterapia mejor en etapastempranas. cáncerhumano. conduciendo a un aumento progresi.22 Tratandoel cáncerparainhibirIa angiogénesis. nución de la adhesión célula a célula. Nature 390 [1997]: a\a.la dosis óptima para estándar con Avastina vivieron más tiempo que los pa- las drogasque inhiben la angiogénesistiene que ser ajusta.Despuésde desencadenarla angio. mulante de Ia angiogénesis. éxito. E Mientras que esto podría ser una expectativa apropiada b ruu para una droga que mata células cancerosas.Por ejemplo.(Datosde Boehm.

conducir al cáncer. Puestoqueel cáncerde colonprovoca seexponena AAF. tumores(TS). Indique si cadauna de lassiguientes descripcionesseajustaa un oncogén 24.ninguna de ellasseconvierteen célula normalmentesangrado.por la luz del sol. marcados 24. mecanismo de ordenamiento de los cro- rando el comportamiento de los genes les proteínas. nas de unión a GTP de la membrana presor de tumores. Algunosvirusquecausan toras. 24. factoresde transcripción y regu. ¿cómose 24.La incidenciaanualglobaldel inyectaen lasrataspero no en cobayas. 2-acetilaminofluoreno(AAF) causacáncerde vejigacuandose . diación y/o quimioterapia para matar o medio de virus. que inhibela ruta Wnt. Antesde que pueda empezarcon susestudios.24.3 ¿Cómosediseminael cáncer?Describalastres etapas Expliquepor qué estoleshace la reparaciónde escisiones. Entre los nuevos oncogenes) por mutacionespuntuales. que inhibir el crecimiento de cualquier célula partir de genescelularesnormales(proto. más a menudo surgena mores importantes:(1) E1 gen R3.(2) El genp53.Aigunasdescripciones sepuedenaplicara másde Una seobtuvo de un tumor malignoy otra de un tejido normal.Supongaque el análisisde lascélulas descritoen el Problema24.Expliquesusrespuestas. drogas marcadoras nal. qre realízaríapara determinarqué muestracontienelascélulas cancerosas. ciapuedeprovocarcáncer. uno de estostiposde genes.24. porquela palabra<normalmente> estáincluidaen la primera . EI trata- DNA.talescomo fac. alteraciones en Ias rutas que mentela proliferacióncelular.La susceptibilidada miento del cáncer normalmente implica Los oncogenes son genescuyapresen. Los niñoscon xeroderma correlacionaría de Ia parte(a)? estehechocon su respuesta pigmentosumnormalmenteson incapaces de realizar 24.que abordajes en los tratamientos se incluyen amplificación génica.000. (0 Un gen cuyaausenciapuedecausarcáncer. produceuna proteínaque impide el paso cancerosa que quede. plasmática. muestra.5 Oncogenesy genessupresoresde tumores.del rnglés.L Célulasnormalesy célulascancerosas. (a) ¿Porquépodríapensarqueestascélulasno procederían de (g) Un tipo de genquesepuedeencontrartanto en células un tumor grande? normalescomo en célulascancerosas. mulaciónde mutacionespor etapasque giogénicos que atacan a los aportes san- tores de crecimiento.Este 870 24 Células Capitulo cancerosas . bacte. célulascon el DNA dañadoproliferan.a un proto-oncogén(PO) o a un gensupresorde tubos de ensayoque contienenmuestrasde célulashumanas.Describapor lo menoscuatroexperimentos diferentes (b) Un genque codificaríaun factor de crecimientonormal. el Papanicolaou.4 Ratas.. ración.Iasetiquetasse caende los tubosy ustedya no puedesaberla identidadde cada (a) En tipo de genencontradoen célulasnormales.por reordenamientos loca.proteínasquinasasno recep.7 Deteccióndel cáncer. desarrollarcánceraumentaen personas cirugía para eliminar el tumor primario.amboscausanmutacio. moleculares dirigidas a proteínas críticas daspor los oncogenes son componentes Loscánceres surgena travésdela acu. (d) Un tipo de genencontradosóloen célulascancerosas. La inestabilidad gené- nes en el DNA y por ciertosvirus. para Ia célula cancerosay agentesanti-an- de rutas de señalización. Problemas Losproblemas demayor están dif¡cultad conun . a mosomas durante la mitosis.receptores. proteí.Otros agentesinfecciososcrean una estimulaciónexcesivade la prolife. implicana dos oncogenes y a un gen su.Haytresgenessupresores detu. (b) Si lascélulasvienende un grantumor. Iadoresdel ciclo celular o de la muerte del DNA. grandescantidadesde angistatina. ¿Cómopuedeexplicarestosresultados? Sugieresu procedimientodenominadopruebade sangrefecaloculta explicacióncómo predecirsi el AAF escarcinógenoen (FOBT.Mientrasque a queheredangenessupresores de tumores seguidasi es necesario.por translocación produceuna proteínaque impide quelas la inmunoterapia que explota Ia capaci- cromosómica. más susceptiblesa desarrollarcáncer. anormaleso cantidadesexcesivasde ta. tica de las células cancerosasincluye de- riasy parásitos. celular. incluyendouna principalesimplicadasen Ia metástasis.fecaloccultbloodtest)para evaluarla humanossin exponera los humanosal AAF? presenciade pequeñascantidadesde sangreen lasheces. pueden prevenir las menteestimulala proliferacióncelularen Los genessupresores de tumoresson muertes por cáncer al detectar la enfer- condicionesen lasque esposibledañaral genescuyapérdida o inactivaciónpuede medad antesde que se disemine. fectos en los mecanismos de reparación cáncer actúan desencadenandodirecta.6 Niños de la luna. Las técnicas de detección tales como la destrucción del tejido que indirecta.los médicosutilizan a vecesun cancerosa.Si lascélulasde vejiga cáncerde colon en los EstadosUnidos esactualmentede 55 normalesobtenidasde ratasy de cotrayasseponen en cultivo y casospor cada100. y fallos en el vés de la acción de genesvirales o alte. La sustanciaquímica frase.por terapia de ra- vecesse introducen en las células por mutados.cobayasyhumanos.por dela faseGl a la faseS. (3) el genAPC.Expliquetambién descripciónde laspropiedadescelularesmásrelevantes. (c) Un tipo de genencontradoen las célulascancerosas.y dad del sistema inmune para atacar a las lesde DNA o por mutagénesis insertacio.2 Angiogénesis.Los oncogenescodifican formas desencadenan la apoptosis. La mayoríade las proteínasproduci. guíneos de los tumores.queproduceuna proteína célu1as cancerosas.conduciendopor tanto.Sele dan dos (OG).bien a tra.lrevelaqueproduce cancerosas (e) Un gencuyapresencia puedecausarcáncer. celulares.

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