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Aspects physiopathologiques

et cliniques du vieillissement
osseux

Philippe ORCEL
Service de Rhumatologie
Centre Viggo Petersen
Hpital Lariboisire, Universit Paris 7.
Plan gnral

Physiologie :
fonctions physiologique et structure
matrice
cellules
remodelage physiologique et facteurs de contrle

Vieillissement, aspects pathogniques :


mcanismes tissulaires et cellulaires
mcanismes molculaires
altrations de larchitecture trabculaire et corticale

Vieillissement, aspects cliniques :


fractures, densitomtrie, marqueurs biochimiques
valuation du risque et aspects pharmacologiques
Fonctions physiologiques de los

Mcanique soutien de
lorganisme
locomotion

Protection organes vitaux,


mlle (sang)

rservoir dions
Mtabolique
Ca et PO4
Structure macroscopique &
microscopique

Organisation macroscopique,
os cortical - os trabculaire :
mmes lments constitutifs (cellules, matrice,
minral)
diffrences de structure et de fonction

Structure microscopique :
os cortical compact : VO = 80-90%
os trabculaire rseau anastomotique
volume trabculaire = 15-25%
surface trabculaire > 80% de linterface os-moelle

Fonction : mcanique vs mtabolique


Constitution de la matrice osseuse

Collagne :
type1
90% de la matrice protique

Protines non collagniques :


nombreuses protines
10-15% de la matrice mais fonction trs importante

Minral :
cristaux
de structure mal dfinie (hydroxyapatite)
processus de minralisation complexe.
Protines non collagniques
osseuses
Protines -carboxyles ostocalcine
protines Gla matricielles
Protines dadhsion ostonectine
fibronectine
thrombospondine
sialoprotines (BSP I et II)
Protoglycanes

Facteurs de croissance TGF-


IGF-II (et I)
BMP
FGF
PDGF
Protines plasmatiques 2HS glycoprotine
adsorbes albumine,immunoglobulines
Os et cellules osseuses
Ostoclaste

Ostoblastes

Ostocytes
Cellules osseuses

Ostoblastes :
celluleostoformatrice, origine msenchymateuse
units ostoblastiques

Ostocytes :
englobs dans la matrice, drives des ostoblastes
signaux matriciels et communication

Ostoclastes :
cellulede la rsorption, origine hmatopoitique
4 phases: attachement, acidification, protolyse,
inactivation (apoptose)
Diffrenciation ostoblastique
Pluripotent mesenchymal cell

Sox
PPAR2
Chondroprogenitor

Osteoprogenitor

?
Adipocyte
? Preosteoblasts
Cbfa1, Osx
IGF-1
Osteoblasts TGF-

Osteocytes
Morphologie de l'ostoclaste
Diffrenciation ostoclastique

mature OC OC precursor mature OC


OC precursor

RANKL RANK RANK


RANKL
M-CSF OPG

RANKL OPG
stimulators RANKL stimulators
1,25 (OH)2D3 17-E2
PTH, PTHrP 1,25(OH)2D3
IL1- , PGE2 RANKL IL-1, TNF, TGF-
Osteoblast IL1-, TNF-
IL11, IL17 Osteoblast IL11
Stromal cell corticosteroids
Stromal cell inhibitors
inhibitors corticosteroids
TGF- PTH, PTHrP, PGE2
Martin et Ng, BoneKEy-Osteovision 2007 Nov;4(11):287-98.
Squence de remodelage trabculaire
Cellules bordantes Ostoblastes

QUIESCENCE FORMATION
Cellules
Pr ostoclastes stromales

Ostoclastes
ACTIVATION INVERSION

RESORPTION
Remodelage osseux trabculaire
Remodelage osseux cortical
Facteurs modulant lostoformation

Facteurs de transcription de la
diffrenciation Ob : Cbfa-1, Osx
Facteurs de croissance des Ob : IGF-1,
TGF-, BMPs
Agents hormonaux : PTH, estrognes,
leptine
Agents pharmacologiques : strontium
Rcepteurs membranaires : LRP-5
Systme LRP5 et ses cofacteurs & rgulation de la formation

Canalis et al, N Engl J Med 2007;357:905-16


Facteurs modulant la rsorption
osseuse
Cytokines et facteurs de croissance :
cytokines monocytaires activatrices des Oc (IL-1, IL-6, IL-11,
TNF-)
facteurs de croissance impliqus dans la diffrenciation des
Oc (M-CSF)
facteurs inhibant lactivit de rsorption et stimulant
lapoptose Oc (TGF-)

Ostoprotgrine et RANK-ligand
Hormones : calcitonine, estrognes
Agents pharmacologiques : bisphosphonates, SERMs,
Ac anti RANKL
Ostoblaste
Cellule stromale
Anti RANKL Ab RANKL
denosumab RANKL

RANK

mature OC pr OC
Vieillissement osseux
Mcanismes tissulaires et
cellulaires

Altrations quantitatives :
ngativation de la balance osseuse
(profondeur lacunes - paisseur paquets)
formation osseuse et rsorption osseuse

Anomalies qualitatives et architecturales

Consquences : masse osseuse et


comptence
biomcanique fragilisation osseuse
(risque de fracture)
remodelage osseux physiologique

vieillissement osseux physiologique : diminution de la


formation et amincissement progressif des traves

acclration post-mnopausique de la perte osseuse : excs


de rsorption par augmentation du nombre de sites de
rsorption activs et perforation de traves amincies
ostoclastes ostoblastes

RSORPTION FORMATION
Hypogonadisme Vieillissement OBs
Hyperparathyrodie Corticodes
Immobilisation Dnutrition protidique
Inflammation Amyotrophie
Tabac
Grands mcanismes pathogniques
MNOPAUSE VIEILLISSEMENT
PTH
Vieillissement
carence cellulaire
strognes

RSORPTION FORMATION carence calcique


et vitaminique D
altration fonction
rnale avec lge

PERTE OSSEUSE
Carence strognique :
consquences osseuses

Consquences tissulaires, cellulaires,


molculaires
Globalement :
hyper remodelage osseux
balance ngative chaque unit perte
osseuse
amincissement des traves et des corticales
perturbations micro architecturales.
Carence strognique :
consquences cellulaires

Ostoclastes :
natalit
activit
apoptose
Ostoblastes/ostocytes :
apoptose
activit OBs matures Weitzmann et Pacifici,
JCI, Mai 2006
Carence strognique :
consquences tissulaires

frquence dactivation des units


multicellulaires osseuses remodelage
osseux (augmentation de lespace de
remodelage)
rsorption ostoclastique :
volume rod ( surface rode lie au nombre dOCs
& profondeur des lacunes lie lactivit de chaque OC)
sur toutes les enveloppes osseuses
rsorption trabculaire cartement des traves
rsorption endostale et endocorticale amincissement
et porosit des corticales
Carence strognique et rsorption
osseuse
Menopausal % change p
status
Pre Post

n 24 27

Trabecular surface 0.46 0.70 + 48% < 0.05


Endocortical surface 0.34 0.68 +106% < 0.05
Intracortical surface 0.41 0.69 +68% < 0.05
Combined total surface 0.44 0.69 +57% < 0.02

Parfitt et al
Mosekilde,
Bone Miner 1990, 10: 13-35
Vieillissement :
consquences osseuses

Consquences tissulaires, cellulaires,


molculaires
Globalement :
amincissement des traves
aggravation des consquences de
lhyperremodelage
Pilier Plaque
Vieillissement :
anomalies tissulaires

Pilier
Plaque
Dans los trabculaire :
paisseur du mur ostonique
paisseur des traves amincissement des traves
favorise les perforations et transforme les plaques en piliers
participation la dtrioration de la micro architecture
trabculaire

Dans los cortical :


rsorption et remodelage endocorticaux et endostaux en
relation avec lhyperparathyrodie secondaire chez les sujets
gs amincissement et fragilisation des corticales.
Oston trabculaire
et mesure de lpaisseur du mur ostonique (MWTh)
Diminution de lpaisseur du mur ostonique
avec lge Lips et al, Calcif Tissue Int 1978
Vieillissement :
anomalies cellulaires

natalit et prolifration des ostoblastes


adipogense et mylopoise
ostoclastogense
apoptose des ostocytes
Perte osseuse et IGF-1

Ammann et al (Osteoporosis Int 1996) :


perfusion dIGF-1 pendant 6 sem chez la rate
OVX
DMO trabculaire et corticale
rsistance mcanique

Schurch et al (Ann Intern Med 1998) :


relation dficit alimentaire protidique/ taux IGF-1
correction du dficit protidique chez sujets gs +
Fx col rcente taux IGF-1 et DMO col 1 an.
Schurch et al, Ann Intern Med 1998
Schurch et al, Ann Intern Med 1998
Prioste, paisseur corticale et
perte osseuse

valuation de la masse osseuse et de la


structure osseuse au radius distal chez 108
femmes suivies 19 ans partir de la
mnopause
Constatations :
DMO, mais
surfaces endoste et prioste
index de rsistance, MOINDRE QUE NE LE
VOUDRAIT LA DE DMO

Ahlborg et al, NEJM, juil 2003


Cross-sectional Moment of Inertia
moment dinertie transversal

CSMI = /4 (r4externe - r4interne)

Area (cm2) 2.77 2.77 2.77


CSMI (cm4) 0.61 1.06 1.54
Bending Strength 100% 149% 193%
Seeman, editorial, NEJM, juil 2003
Modles animaux du vieillissement
osseux

Diffrents modles animaux :


rat ou souris snescent
manipulations gntiques : dltion ou
surexpression gnique
ovariectomie chez la rate, chien, singe, brebis

Limites :
aucun modle parfait
aucun animal ne prsente de relle mnopause
Renseignements physiopathologiques et
pharmacologiques.
Mthodes dtude exprimentale
des modles animaux
Histomorphomtrie
Densitomtrie, micro scanner
tudes biomcaniques osseuses
Cultures cellulaires ex vivo :
cultures primaires Ob
cultures de moelle ou dOc isols
tudes de biologie molculaire :
autoradiographies
hybridation in situ
extractions dARN Northern, RT-PCR
Aspects cliniques du vieillissement
osseux

volution de la masse osseuse avec l'ge


quantification de la perte osseuse (globale / annuelle)
Mthodes dvaluation :
histomorphomtrie
densitomtrie
marqueurs biochimiques du remodelage
Application l'tude des mdicaments :
anti-ostoclastiques (bisphosphonates , SERMs,
calcitonine, anti-RANKL)
anaboliques ([fluor], PTH)
dcouplants (ranlate de strontium).
volution de la masse osseuse avec
lge
Densitomtrie osseuse

Absorptiomtrie biphotonique aux rayons X


technique de rfrence
mesure au rachis lombaire + hanche

Mesure quantitative de la densit osseuse :


dosage du minral osseux
Prcision et reproductibilit satisfaisantes (
condition dun contrle qualit rigoureux et dune
formation)
Trs faible irradiation
Bonne corrlation au risque de fracture.
Utilise en recherche clinique et dans les modles
exprimentaux.
Tableau rcapitulatif des indications de
lostodensitomtrie en pratique clinique

Antcdent de fracture par fragilit osseuse


Pathologie ostopniante (endocrinopathies) ou
traitement ostopniant (corticodes, estrogno- ou
andrognoprivation)
Chez la femme mnopause en prsence de facteurs de
risque :
antcdent de fracture du col chez parent au 1er degr
indice de masse corporelle < 19 kg/m2
mnopause avant 40 ans quelque soit la cause
antcdent de corticothrapie prolonge

Arrt dun traitement anti-ostoporotique


Suivi dune ostoporose non traite.
Fractures ostoporotiques
Les fractures passes sont un facteur de
risque majeur de fracture future
Antcdent de fracture vertbrale
Risque de
Toutes Fx

Fx non vert

Fx col fm
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Antcedent de Fx non vertbrale
Rapport dincidence standardis Risque de
Toutes Fx

Fx vert

Fx col fm
0 1 2 3 4

Rapport dincidence standardis


van Staa et al, Osteoporosis Int 2002;13:624-629
Mesure de DMO lombaire
T score et Z score

+ 1 DS

moyenne

- 1 DS Z score = - 1

- 2,5 DS
T score = - 2,6

20 40 60 80
Dfinition de lostoporose

1994 : dfinition densitomtrique (OMS)


distinction entre "ostopnie",
"ostoporose" et "ostoporose confirme" :

tat normal T score > -1


ostopnie -1 > T score > - 2,5
ostoporose T score < - 2,5
ostoporose confirme T score < - 2,5 + fracture(s)
Risque de fracture ostoporotique

Risque de fracture au cours de la vie partir de 50 ans


% de survie (IC95%) avec fracture (Melton et coll, 1992).

Fractures Femmes Hommes


fmorales 17,5 (16,8 - 18,2) 6,0 (5,6 - 6,5)
vertbrales 15,6 (14,8 - 16,3) 5,0 (4,6 - 5,4)
radiales 16,0 (15,2 - 16,7) 2,5 (2,2 - 3,1)

39,7 (38,7 - 40,6) 13,1 (12,4 - 13,7)


DMO et risque de fracture

Site de mesure Fracture

Avant bras Hanche Rachis Toutes

Lombaire 1,5 (1,3 -1,8) 1,6 (1,2 - 2,2) 2,3 (1,9 - 2,8) 1,5 (1,4 - 1,7)

Fmoral prox 1,4 (1,4 - 1,6) 2,6 (2,0 - 3,5) 1,8 (1,1 - 2,7) 1,6 (1,4 - 1,8)

Radial prox 1,8 (1,5 - 2,1) 2,1 (1,6 - 2,7) 2,2 (1,7 - 2,6) 1,5 (1,3 - 1,6)

Radial dist 1,7 (1,4 - 2,0) 1,8 (1,4 - 2,2) 1,7 (1,4 - 2,1) 1,4 (1,3 - 1,6)

Risque Relatif (IC 95%) pour - 1 DS de DMO


Mta-analyse, Marshall et coll. 1996
Marqueurs biochimiques du
remodelage osseux

Formation Rsorption
osseuse : osseuse :
phosphatases alcalcines hydroxyprolinurie
totales phosphatase acide
phosphatase alcaline rsistante au tartrate
osseuse pyridinolinurie et
ostocalcine deoxypyridinolinurie libre
peptides d'extension du N- et C-tlopeptides
collagne de type I : PICP,
PINP
autres protines non
collagniques
Marqueurs biochimiques et
physiopathologie de lostoporose post-
mnopausique

Carence strognique et
augmentation du
remodelage osseux (Stepan
et al) cintique des
marqueurs

Corrlation ngative
DMO/remodelage de plus en
plus forte avec ge
(Garnero et al)
Stepan et al, Bone 1987
valuation clinique du risque de
fracture

ge
Antcdents de fracture post-mno (pr-mno)
Mesure de DMO
Facteurs cliniques de risque :
poids (BMI)
antcdents familiaux
corticothrapie
carences (estrognes, Ca, vit D, activit)
facteurs de risque de chute (sujets gs)
Marqueurs biochimiques ?
Lge et la DMO sont des facteurs de risque
indpendants des fractures du col fmoral

Age (yrs)
20
80

70
~12%
10
60

50
~2%
0
1 0 -1 -2 -3
T-score (SD)
Kanis et al, 2002
Ce que lon ne sait pas (mal) faire

valuer la microarchitecture osseuse :


dfinition de lostoporose
mthodes invasives : histomorphomtrie
mthodes non invasives : recherche (ultrasons, TDM,
IRM)
valuer la qualit de la matrice osseuse :
matrice protique : marqueurs (isomres CTX)
minralisation
valuer la rsistance mcanique
important dans le dveloppement prclinique
pas de mthode dvaluation clinique
importance de la gomtrie des pices osseuses
Les mdicaments en fonction de
leur mcanisme daction
Anti-ostoclastiques
estradiol, SERMs,
bisphosphonates,
calcium/D

Anaboliques osseux
(fluor)
teriparatide

Dcouplants positifs
ranlate de strontium
tat des lieux des traitements actuels : niveau
de preuve defficacit
Efficacit Efficacit Efficacit
fractures fractures fractures de
vertbrales priphriques hanche
calcium +
ND(-?) +/- +
vitamine D
THS + + +
raloxifene + - -
alendronate, + + +
risdronate
ibandronate + - -
acide + + +
zoldronique
triparatide + + -
PTH 1-84 + - -
ranlate de + + +
strontium