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SEPSIS GRAVE Y SHOCK SPTICO: ASPECTOS

ETIOPATOGENICOS, FISIOPATOLOGICOS,
CLINICOS Y TERAPEUTICOS
Rafael Sierra Camerino, Mdico especialista en Medicina Intensiva, Profesor asociado de Ciencias
de la Salud. Unidad de Cuidados Intensivos, Hospital Universitario "Puerta del Mar" de Cdiz
Universidad de Cdiz, Espaa

Etiopatogenia
Fisiopatologa
Definicin clnica y complicaciones
Tratamiento
Bibliografa

ETIOPATOGENIA

Las infecciones graves pueden diseminarse a partir del foco inflamatorio primario,
determinando una respuesta inflamatoria sistmica (RIS) que se expresa clinicamente
con un sndrome de RIS (SRIS) llamado sepsis. La sepsis puede llevar a la muerte a
travs del shock sptico o por el sndrome de disfuncin multiorgnica (SDMO). El
shock sptico es un complejo estado fisiopatolgico motivado por la accin de
microbios, o de sus productos, y que se caracteriza por la presencia de una inflamacin
sistmica, una insuficiencia circulatoria aguda (shock) y un metabolismo de sustratos
alterado.

En la actualidad, la creciente incidencia observada de la sepsis se debe principalmente a


una mayor sensibilidad en el diagnstico y a otros factores contemporneos que alteran
las defensas corporales, como son la longevidad de la poblacin actual, una mayor
incidencia de enfermedades neoplsicas, metablicas y autoinmunes, con una
consiguiente progresiva utilizacin de frmacos inmunosupresores, un creciente uso de
procedimientos invasivos, y un incremento de las resistencias microbianas a los
antibiticos. A pesar de los avances actuales en antibioterapia y en tecnologa mdica, la
sepsis sigue determinando una excesiva morbilidad y mortalidad en los pacientes que la
padecen. Aunque poco a poco se va conociendo ms la patogenia y la fisiopatologa del
SRIS y la sepsis, no existe an ningn tratamiento eficaz que detenga su desarrollo.

Recientemente se han publicado los resultados de un amplio estudio


multicntrico realizado en los EEUU que analiz aspectos de la epidemiologa
(incidencia, coste y desenlace) de la sepsis grave en casi 193000 pacientes de 847
hospitales de ese pas. Las principales conclusiones del estudio fueron que la sepsis
grave es una entidad frecuente -sobre todo en los ancianos-, cara y con frecuencia fatal.
Se resalta tambin el hecho que el nmero de muertes anuales por sepsis grave iguala al
de fallecimientos por infarto agudo de miocardio, y que probablemente aumente su
incidencia en el futuro conforme envejezca la poblacin.

La sepsis es un sndrome que es la manifestacin clnica de una respuesta sistmica a la


presencia de microorganismos o sus toxinas en la sangre o en los tejidos corporales. La
presentacin clnica es variablemente grave aunque su gravedad potencial siempre es
elevada. Los grmenes responsables (estmulos inflamatorios exgenos) determinan una
RIS que induce una activacin defensiva corporal desordenada, liberando muchos y
diversos mediadores inflamatorios (endgenos) que lesionan, entre otros tejidos, el
endotelio de los vasos sanguneos (inflamacin intravascular diseminada y maligna) de
los tejidos y rganos corporales. Aunque son los microbios y sus toxinas, los que inician
los estados spticos, es la intensidad de la respuesta inflamatoria del husped la que
determina la gravedad de la sepsis. La respuesta inflamatoria constituye la respuesta del
cuerpo a la agresin. Esta respuesta es puesta en marcha por diversos estmulos
agresores, de naturaleza mecnica, qumica o trmica, a menudo asociados a una
exposicin a grmenes y sus productos. Los dos principales estmulos de la activacin
inflamatoria sistmica son la lesin tisular y/o la hipoperfusin tisular. A pesar de que
diversas causas (infecciones, neoplasias, traumatismos, desrdenes autoinmunitarios...)
pueden iniciar la respuesta corporal a la agresin, esta respuesta ser similar aunque de
intensidad variable. La inflamacin es un componente importantsimo del proceso de
reparacin hstica. Los diferentes estmulos agresores activan los sistemas integrados
del husped dirigidos a aislar y contener el lugar o foco de lesin, eliminar los tejidos
desvitalizados, destruir los grmenes, y reestablecer la integridad hstica. Esta respuesta
local est conformada por una activacin celular a nivel del foco inflamatorio que
intentar mediante la localizacin del lugar inicial de agresin, conseguir la resolucin
del proceso inflamatorio y la reparacin de los tejidos lesionados. Si la respuesta inicial
de localizacin fracasa, la inflamacin se diseminar por el organismo, lo que
determinar una activacin celular a distancia provocada por los mediadores liberados
inicialmente; inflamacin diseminada que provocar una lesin tisular sistmica,
proceso que puede lesionar uno o varios rganos corporales, determinando una
disfuncin orgnica nica o mltiple (SDMO) que puede llevar a la muerte.

Hasta hace poco ms de una dcada, el shock sptico era usualmente atribuido a la
bacteriemia Gram negativa. En la actualidad se sabe que los estados spticos en general,
son secundarios a infecciones, causadas la mayora de las veces por bacterias -Gram
negativas o Gram positivas, aerobias o anaerobias-; aunque otros microbios como las
Mycobacteria, los hongos, los protozoos y los virus, tambin pueden ser responsables
de sepsis. La infeccin puede haber sido adquirida fuera del hospital (infecciones
comunitarias o extrahospitalarias), o bien adquirirse dentro de ste (infecciones
nosocomiales u hospitalarias). Las infecciones adquiridas en el hospital se localizan con
ms frecuencia en determinados sistemas orgnicos (vas urinarias, conductos
respiratorios y pulmones, torrente sanguneo y vasos, y heridas quirrgicas), variando
tambin la frecuencia de la localizacin de estas infecciones, segn el rea hospitalaria
donde se adquieren (hospitalizacin convencional, cuidados intensivos...) .

La respuesta corporal del husped es pues casi tan importante en el desarrollo de la


sepsis, como el lugar de la infeccin o el tipo de microorganismo, siendo uno de los
mayores determinantes pronsticos de la sepsis. La gravedad de las infecciones
depender de varios factores (husped agredido / microbio agresor) que debern ser
valorados en su diagnstico clnico:

1. El grado de repercusin fisiolgica sobre el paciente husped que determina la


gravedad actual.
2. La reserva orgnica y funcional del hesped (edad, insuficiencias orgnicas
crnicas, inmunodeficiencias, duracin de la hospitalizacin) que determina la
gravedad potencial.
3. La localizacin orgnica estimada de la infeccin (las que se localizan en
rganos vitales como el cerebro, ambos pulmones, o el corazn, revisten una
gran gravedad potencial independientemente de su gravedad actual).
4. Circunstancias o factores condicionantes que predisponen a la sepsis, como son:
los traumatismos mltiples (politraumas), las heridas importantes, las grandes
quemaduras, la diabetes mellitus, las edades extremas (muy nios o muy
ancianos), la insuficiencia heptica, la insuficiencia renal, la ausencia de bazo o
el hipoesplenismo, el SIDA, la inmunosupresin -quimioterapia, radioterapia-,
los procedimientos y dispositivos invasivos corporales (catteres intravasculares,
sondas urinarias, intubacin traqueal, dispositivos intracavitarios en general...),
las neoplasias, la malnutricin, los trasplantes de rganos y tejidos, etc.
5. La capacidad agresiva o virulencia del microorganismo causal, en la cual influye
considerablemente no slo su naturaleza, sino su grado de resistencia a los
antimicrobianos.

La frecuencia de focos inflamatorios correspondientes a la localizacin -foco sptico


primario- de la infeccin en la sepsis grave, ha cambiado en los ltimos 40 aos (fig. 1).
En la dcada de finales de los aos 50 a finales de los 80, predominaban los focos
abdominales. Durante la dcada de los 80 fueron comunicndose cada vez ms focos de
infeccin torcica, llegando a predominar el trax como lugar de infeccin durante la
dcada de los 90. En la actualidad, el pulmn parece ser el foco sptico ms frecuente,
seguido por el abdomen y las vas urinarias. No obstante en casi la cuarta parte de los
casos no puede identificarse un foco de infeccin definido. La bacteriemia no es muy
frecuente, observndose hemocultivos positivos en slo de un tercio a la mitad de los
casos. Los grmenes causantes de sepsis graves tambin parecen haber variado en las
observaciones hechas durante las ltimas cuatro dcadas. Desde finales de los aos 50
hasta finales de los 80, la sepsis se atribua principalmente a infecciones por bacterias
Gram negativas. Durante la dcada de los 90, se ha observado una disminucin en la
incidencia de sepsis bacterianas Gram negativas y paralelamente, un importante
aumento de las infecciones causadas por las bacterias Gram positivas.

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FISIOPATOLOGIA

Seis son los procesos fundamentales que constituyen la respuesta inflamatoria:

1. la activacin de los sistemas de protenas plasmticas,


2. la regulacin del tono vasomotor y la permeabilidad vascular,
3. la presentacin antignica,
4. la proliferacin celular dirigida,
5. la adherencia neutrfilo-endotelial, y
6. la activacin celular.
Al menos cuatro cascadas de protenas plasmticas -molculas solubles- participan en la
respuesta inflamatoria: coagulacin, contacto (cininas), complemento, y fibrinolisis
(Figura 3). El fracaso en localizar y contener el foco inflamatorio llevar a un estado de
coagulacin diseminada con trombosis microvascular difusa. La respuesta inflamatoria
determina tambin cambios en el calibre vascular, a travs de los mediadores liberados,
alterando el tono vasomotor. Asmismo, aumenta la permeabilidad vascular por cambios
en la presin hidrosttica y alteraciones en la integridad de la pared de los vasos. Los
mediadores inflamatorios intervienen en la presentacin antignica, regulando la
expresin de los antgenos leucocitarios humanos (HLA) del complejo de
histocompatibilidad mayor (MHC). Despus de ser procesados los antgenos solubles
por los macrfagos, son presentados a los linfocitos T, formando un complejo con los
receptores regulados por los genes del MHC tipo II (HLA-D), en la membrana del
macrfago para que sean reconocidos por los linfocitos T cooperadores. Una vez
activado el linfocito T de esta manera, produce citocinas. A su vez, otras citocinas
producidas por las clulas inflamatorias estimulan la expresin de las molculas del
MHC tipo II, en los monocitos/macrfagos y en el endotelio. La respuesta inflamatoria
consigue amplificar las acciones de una determinada lnea celular. Tanto la presentacin
antignica como ciertas citocinas, inducen una proliferacin selectiva de linfocitos T y
B, de monocitos/macrfagos y de neutrfilos. Las clulas endoteliales son capaces de
modular la adherencia leucocitaria que se produce en la respuesta inflamatoria. La
migracin leucocitaria es controlada por molculas de adhesin superficial que
interaccionan con molculas adhesivas complementarias expresadas en el endotelio
vascular. Una serie de receptores (glicoprotenas integrales de membrana) localizados
en la superficie de los leucocitos y de las clulas endoteliales, determinan la migracin
leucocitaria y facilitan la adhesin de los leucocitos al endotelio. Se han descrito varios
tipos estructurales de estas molculas de adhesin celular: las integrinas leucocitarias,
las molculas endoteliales de la superfamilia de las inmunoglobulinas, y las selectinas
leucocitarias y endoteliales. La activacin celular es un proceso que resulta en la
expresin de una funcin efectora celular. Esta comprende la fagocitosis (quimiotaxis
-atraccin y migracin de los fagocitos-, captacin y endocitosis de la partcula extraa,
y lisis -destruccin de la partcula extraa, mediante una "explosin oxidativa" con
radicales libres de oxgeno, o por metabolitos reactivos del nitrgeno como el xido
ntrico-), y la exocitosis con la secrecin de mediadores inflamatorios endgenos.

El sistema inmunitario est constituido por una organizacin de clulas y molculas con
funciones especializadas en la defensa corporal contral la infeccin. Existen dos tipos
principales de respuesta inmunitaria ante los microbios invasores: las respuestas innatas
o naturales y las respuestas adquiridas o adaptativas. Las primeras ocurren tantas veces
aparezca el grmen. Las segundas mejoran con la exposicin repetida a una determinada
infeccin, "recordando" al agresor. El primer elemento defensivo e innato del husped
ante la agresin e invasin microbiana corresponde a las barreras fsicas y qumicas
corporales conformadas por la piel y las mucosas, el mecanismo de arrastre de los
exudados, la accin qumica de los componentes de las secreciones (pH cido,
lisozima...), y la flora microbiana saprofita. Otro elemento defensivo de la respuesta
inmunitaria innata son las molculas solubles, como son el sistema del complemento,
las protenas de fase aguda (fracciones del complemento -C3, C4, C9...-, factores de
coagulacin, protena C-reactiva, amiloide srico A, glicoprotena cida a1,
fibronectina, ferritina, angiotensingeno, antiproteasas, protenas de transporte,
molculas inflamatorias...), y citocinas -mediadoras de la comunicacin intercelular-
como los interferones (IFN). Los principales elementos celulares de la respuesta
inmunitaria innata son los fagocitos (polimorfonucleares o granulocitos -PMN-
neutrfilos y mononucleares -monocitos y macrfagos-), las clulas que liberan
mediadores inflamatorios (PMN basfilos, eosinfilos y mastocitos) y los linfocitos
citotxicos "natural killer" (NK).

Las respuestas inmunitarias adquiridas implican la proliferacin de clulas antgeno-


especficas -linfocitos B y T-, lo que ocurre cuando cuando los receptores de la
superficie de estas clulas se unen aun antgeno. Ciertas clulas especializadas
(macrfagos, linfocitos B...), llamadas clulas presentadoras de antgenos (APC)
muestran el antgeno a los linfocitos y colaboran con ellos en la respuesta antignica.
As, los linfocitos B segregan inmunoglobulinas, que son los anticuerpos especficos
para un antgeno microbiano, y responsables de la eliminacin de los microbios
extracelulares. Los linfocitos T ayudan a los B a producir anticuerpos y tambin pueden
erradicar microorganismos intracelulares mediante la activacin de los macrfagos y
destruyendo clulas infectadas por virus. Las molculas de diferenciacin de la
superficie celular (cluster of differentiation o CD) identifican dos tipos principales de
linfocitos T, los CD4 y los CD8. Las clullas T CD4 suelen actuar como linfocitos T
cooperadores (helpers o Th) y reconocen los antgenos presentados por las molculas
del complejo de histocompatibilidad mayor MHC de clase II (HLA-DP, DQ, y DR). Las
clulas T CD4 son sobre todo secretoras de citocinas. Se han descritos dos tipos de
clulas T CD4 (Th), las de tipo 1 (Th1) que segregan citocinas predominantemente
proinflamatorias como la interleucina (IL)-2 y el IFN-g, y las de tipo 2 (Th2) que
segregan citocinas con actividad antiinflamatoria como las IL-4, 5, 6 y 10. Las clulas T
CD8 ejercen a su vez como linfocitos citotxicos (Tc), reconociendo los antgenos
presentados por las molculas MHC clase I (HLA-A, B, y C). La produccin de
citocinas por los Th1 facilita la inmunidad mediadas por clulas, mientras que los Th2
ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos, facilitando la inmunidad humoral. Los
Tc se encargan de la eliminacin de las clulas infectadas por virus. Esta diferenciacin
de los linfocitos T no slo influencia el tipo de respuesta inmunitaria requerida para una
buena proteccin contra determinados grmenes sino que tambin pudieran contribuir a
desequilibrar el balance de la respuesta inflamatoria, en un sentido pro o
antiinflamatorio, en determinados momentos del desarrollo de la sepsis. Ambas
respuestas, natural y adaptativa, suelen operar conjuntamente para eliminar patgenos.

La respuesta inmune antiinfecciosa ocurre en dos tiempos: 1) una primera fase


(respuesta innata) en la cual se produce un reconocimiento molecular no antgeno-
especfico del microorganismo, mediante la intervencin de fagocitos (PMN y
monocitos/macrfagos), linfocitos NK y molculas solubles (complemento, IFN...); y 2)
una segunda fase (respuesta adquirida) en la cual se produce la respuesta efectora
desarrollada por los linfocitos T y B que identifican especificamente el antgeno
microbiano. Los principales mecanismos efectores que participan en la defensa
antimicrobiana son la fagocitosis -con su tres fases: quimiotaxis, captacin y lisis-, la
destruccin celular mediada por clulas (citotoxicidad celular), la lisis mediada por el
complemento y la neutralizacin de toxinas microbianas por anticuerpos.

Recientemente se han descubierto una familia de receptores localizados en la superficie


de fagocitos como los macrfagos y las clulas endoteliales, que sirven para reconocer
los componentes bacterianos e inducen una respuesta proinflamatoria a partir de estas
clulas. La activacin de estas molculas receptoras llamadas Toll-like receptors (TLR)
-toll es una palabra inglesa que puede traducirse como "peaje"- desencadenan la
secrecin celular de citocinas proinflamatorias. Se han descrito hasta diez TLR humanos
distintos. que responden a diferentes componentes bacterianos y que al parecer
interactuan entre s. Entre los TLR ms conocidos, se sabe que los TLR2 son activados
por las lipoprotenas bacterianas (incluyendo el lipoarabinomanano de las
Mycobacteria) y por los peptidoglicanos (componente estructural de la pared celular de
las bacterias Gram positivas). Los TLR4 son el sensor molecular ms importante de los
mamferos para el lipopolisacrido (LPS) que constituye la endotoxina de las bacterias
Gram negativas. Los TLR5 reconocen la flagelina de las bacterias flageladas, tanto
Gram positivas como negativas. Por su parte, los TLR9 responden al ADN de muchas
bacterias. Parece probable que el control celular de la expresin de los TLR sirva para
modular la respuesta innata a la infeccin. Un deficiente control y mala adaptacin de la
expresin de los TLR pudiera constituir un mecanismo patognico en la sepsis grave.
Receptores como los TLR entre otros, requieren de la accin facilitadora de unas
pequeas molculas de la membrana celular, llamadas protenas adaptadoras, que
ayudan a que se activen estos receptores. La MD-2 es una protena que se une al TLR4,
siendo su accin indispensable para que aparezca una respuesta al LPS, facilitando la
reactividad de los TLR2 a varios componentes bacterianos. La protena CD14 es un
receptor de reconocimiento situado tambin en la membrana celular de fagocitos, que se
acopla a muchos constituyentes bacterianos, incluyendo el LPS de las bacterias Gram
negativas, el pptidoglicano y el cido lipoteicoco de los Gram positivos, y las
lipoprotenas de las Mycobacteria y espiroquetas. Los CD14 incrementan el estmulo
celular activando principalmente los TLR4. La activacin de los TLR desencadenan una
secuencia de interacciones entre diferentes protenas citoplasmticas que determinan la
produccin de factores nucleares de transcripcin, como el NF-kB, que promueven la
secrecin de citocinas, principalmente con actividad proinflamatoria.

La endotoxina -lipopolisacrido constituyente de la membrana bacteriana Gram


negativa- acta directamente sobre muchas clulas y componentes plasmticos del
husped infectado. Para activar las clulas inflamatorias, el LPS bacteriano tiene que
unirse a una protena -de fase aguda- circulante sintetizada por el hgado, la protena de
unin al LPS (LBP), formando un complejo que facilita la transferencia del LPS a los
receptores celulares (CD14, TLR4) localizados en la superficie de los
monocitos/macrfagos, neutrfilos y clulas endoteliales, induciendo su respuesta
intracelular. Aunque la presentacin clnica del shock sptico motivado por bacterias
Gram negativas o positivas, es la misma, los mecanismos moleculares de activacin
inflamatoria parecen ser diferentes. Las bacterias Gram positivas causan la sepsis
principalmente a travs de dos mecanismos, o producen exotoxinas que actan como
"superantgenos" -mecanismo no muy frecuente, de las exotoxinas estafiloccica y
estreptoccica-, o bien los fragmentos liberados de la membrana celular
(pptidoglicanos, cidos teicocos y lipoteicocos) activan la cascada inflamatoria.
Parece que estos constituyentes de la pared celular bacteriana son presentados por una
protena desconocida a los receptores CD14, acoplndose luego a su vez a los TLR2 a
los que activan.

La sepsis es una reaccin defensiva del organismo a la invasin sangunea de


microorganismos o de sus productos (toxinas) -bacteriemia, fungemia, viremia y/o
toxemia (endotoxemia o exotoxemia)- (fig. 2). Esta invasin del torrente circulatorio
determina, a travs de una desordenada respuesta inflamatoria sistmica desencadenada
y perpetuada por los mediadores biolgicos liberados, una lesin endotelial diseminada.
En gran parte se considera a la sepsis grave como el resultado de una liberacin
desordenada y mal adaptada por parte de clulas inmunitarias en el contexto de una
respuesta a una infeccin. Por ello el modo de inicio, control y finalizacin de la
actividad proinflamatoria durante la infeccin probablemente influenciarn la gravedad
de la sepsis. Los pacientes con una sepsis grave y shock sptico tienen una respuesta
inmunitaria bifsica. A la respuesta inflamatoria aguda inicial le sigue un periodo de
inmunodepresin. La infeccin causada por un patgeno desencadena inicialmente una
respuesta inflamatoria aguda en la cual las clulas y molculas solubles del sistema
inmunitario se movilizan hacia el lugar afectado. Se activa el sistema del complemento
generando C3b que se adhiere a la superficie del microbio. Tambin se produce C5a que
atrae y activa a los neutrfilos. La fraccin C5a junto con las C3a y C4a desencadenan
la liberacin de histamina de los mastocitos lo que contribuye a contraer la musculatura
lisa vascular y aumenta rpidamente la permeabilidad vascular. Las sustancias liberadas
de los patgenos y de los tejidos lesionados (citocinas...) suprarregulan la expresin de
molculas de adhesin (selectinas, integrinas...) sobre el endotelio vascular lo que
detemina un secuestro de neutrfilos activados en el endotelio. Fracciones del
complemento, prostaglandinas, leucotrienos y otros mediadores inflamatorios,
incluyendo las citocinas quimioatrayentes (quimiocinas como la IL-8) contribuyen a
reclutar clulas inflamatorias. Los neutrfilos activados atraviesan los vasos sanguneos
y se acumulan en el foco de infeccin, tratando de fagocitar los microbios recubiertos
por C3b.

El estmulo biotxico inicial desencadena, principalmente en los macrfagos, la


produccin de citocinas proinflamatorias primarias -factor de necrosis tumoral (TNF)-a
e IL-1. Estos fagocitos sintetizan y segregan estas citocinas tras ser activados sus
receptores celulares (TLR, CD14...) por las toxinas bacterianas con la consiguiente
activacin de protenas reguladoras (NF-kB...). Estas citocinas pueden afectar
directamente la funcin de rganos y actuan indirectamente por medio de otros
mediadores secundarios. El TNF-a y la IL-1 determinan que los neutrfilos se adhieran
al endotelio, activan la coagulacin y generan numerosos mediadores inflamatorios
secundarios, como otras citocinas secundarias (IL-2, IL-6, IL-8, IFN-g...), molculas de
adhesin celular, radicales libres de oxgeno, xido ntrico, factor activador de plaquetas
(PAF), prostaglandinas, leucotrienos, factores de coagulacin, cininas, proteasas, etc.
Los mediadores inflamatorios liberados estimulan la expresin de molculas de
adhesin en las clulas endoteliales y en los neutrfilos, facilitando la adherencia de
neutrfilos al endotelio vascular y determinando la transmigracin de los neutrfilos al
espacio extravascular con la consiguiente lesin microvascular y tisular.

Durante la sepsis, las citocinas, por una parte activan el sistema de coagulacin, y por
otra frenan los mecanismos inhibidores de la coagulacin. La coagulacin intravascular
diseminada est caracterizada por una activacin intravascular sistmica de la
coagulacin y por una deficiente fibrinolisis lo que lleva a un deposicin diseminada de
fibrina en la microcirculacin. La activacin de la va intrnseca de la coagulacin que
ocurre en la sepsis genera cininas que contribuyen al desarrollo de la hipotensin
arterial del shock sptico. La generacin de trombina durante la coagulacin
intravascular diseminada es mediada por la va dependiente del factor VIIa y factor
tisular (extrnseca). Las citocinas pueden provocar una respuesta procoagulante, pero a
su vez los factores de coagulacin activados pueden inducir una respuesta
proinflamatoria. Los tres principales sistemas anticoagulantes naturales: la antitrombina,
la protena C y el inhibidor de la va del factor tisular (TFPI) se alteran durante el
desarrollo de la sepsis. El dficit de estos anticoagulantes naturales no slo promueve la
coagulacin sino tambin predispone a una mayor respuesta inflamatoria dada su
funcin antiinflamatoria.

Los signos cardiovasculares del shock sptico obedecen a un tono vascular perifrico
anmalo y a una alterada funcin cardaca. Aparece taquicardia y aumenta el gasto
cardaco. Las resistencias vasculares sistmicas se reducen determinando
vasodilatacin. El bajo tono arteriolar motiva hipotensin arterial, mientras que un
reducido tono venoso produce un acmulo de sangre en los vasos de capacitancia. Las
resistencias vasculares pulmonares aumentan con la consiguiente hipertensin arterial
pulmonar. Las alteraciones del tono arteriolar y venoso varan entre distintos lechos
vasculares lo que conlleva una mala distribucin del flujo y volumen sanguneos.
Tambin se reduce la sensibilidad vascular a las catecolaminas. A pesar del elevado
gasto cardaco se pueden observar signos de hipoperfusin tisular (hiperlactatemia,
acidosis metablica...) asociada una reducida extraccin tisular de oxgeno. La
hipovolemia es el principal mecanismo de la hipotensin que aparece al principio de
shock sptico. Varios factores explican la hipovolemia sptica, como son un reducido
tono venoso con una capacitancia venosa aumentada, el consiguiente acmulo de sangre
venosa que reduce el retorno venoso efectivo y la precarga cardaca, la prdida de
volemia por la aumentada permeabilidad microvascular y el "secuestro" extravascular
de lquido. La mayora de pacientes con shock sptico tienen una disfuncin miocrdica
que puede afectar a ambos ventrculos. Se ha observado una disminucin de la
contractilidad global as como una distensibilidad miocrdica reducida. La sobrecarga
ventricular debida a la vasoconstriccin pulmonar tambin puede alterar la funcin
cardaca. Parece que esta depresin miocrdica est motivada por la accin local de
ciertos mediadores inflamatorios (TNF-a, IL-1, xido ntrico).

Recientemente se han descrito tres principales mecanismos responsables de la


vasodilatacin del shock sptico y de su resistencia a los agentes vasopresores. Un
mecanismo es la activacin y apertura de los canales de potasio sensibles a ATP (KATPc)
en los miocitos lisos arteriolares lo que determina una salida de potasio afuera de la
clula, cierra los canales de calcio impidiendo la entrada de in, y motiva una
hiperpolarizacin de la membrana plasmtica con la consiguiente relajacin vascular.
Otro mecanismo es una sntesis aumentada de xido ntrico. El xido ntrico es un
potente vasodilatador endgeno y es uno de los principales mediadores de la
hipotensin y resistencia a vasopresores del shock sptico. Los mediadores
inflamatorios (IL1, IL-6, TNF-a, INF-g, adenosina...) estimulan a la forma inducible de
la sintetasa de xido ntrico lo que determina un aumento de la liberacin de xido
ntrico de las clulas endoteliales, miocitos lisos vasculares y macrfagos. El efecto
vasodilatador del xido ntrico se debe a la activacin de la fosfatasa de cadena ligera de
la miosina y a la activacin de los canales de potasio sensibles al calcio (KCac)
hiperpolarizando la membrana de los miocitos lisos vasculares. La interaccin del xido
ntrico con los radicales libres de oxgeno puede producir radicales txicos como el
peroxinitrito que lesionan directamente las clulas. El xido ntrico tambin parece
mediar la depresin miocrdica inducida por las citocinas as como la aumentada
permeabilidad intestinal observadas en el shock sptico. El tercer mecanismo
vasodilatador parece ser una deficiencia adquirida de vasopresina, hormona
neurohipofisaria que regula la reabsorcin renal de agua y posee efectos
vasoconstrictores. Se han observado niveles plasmticos reducidos en distintos tipos de
shock vasodilatados, incluyendo el sptico. Adems, la vasopresina potencia el efecto
vasoconstrictor de la noradrenalina, inactiva los KATPc en los miocitos lisos vasculares
y frena la sntesis de la sintetasa inducible de xido ntrico. Por todo ello se plantea su
sustitucin teraputica en el shock vasodilatado.

Durante el desarrollo de la sepsis grave se producen mediadores antiinflamatorios como


algunas citocinas secundarias (IL-4, IL-6, IL-10, receptores solubles del TNF-a y
antagonistas de los receptores de la IL-1), corticoides endgenos, catecolaminas y
prostaglandina E2, sustancias que poseen una accin antiinflamatoria que intenta
modular y contrarregular el proceso inflamatorio, conformando una respuesta
antiinflamatoria compensadora. Estos mediadores antiinflamatorios pueden llegar a
alterar la funcin inmune y determinar un perodo de inmunodepresin posterior a la
respuesta inflamatoria inicial. La persistencia de esta situacin de deficiente reactividad
inmunitaria en el curso de la sepsis grave, puede explicar la facilidad de adquirir
infecciones nosocomiales en estos pacientes as como que contribuya a la mortalidad
diferida.

La sepsis altera el metabolismo oxidativo celular. En el shock sptico se puede obsevar


un estado de disoxia tisular. Una manifestacin de esta anomala es la relativamente
reducida extraccin tisular de oxgeno a pesar de un flujo sanguneo sistmico normal o
elevado, lo que refleja la incapacidad de los tejidos para extraer de la sangre el oxgeno
que necesitan. Durante la sepsis se reduce considerablemente la capacidad de sntesis de
energa celular, hecho ste cuyo mecanismo an no est aclarado. Esto puede obedecer,
o a un estado de hipoxia tisular secundaria a descensos del flujo sanguneo sistmico
que conlleve una alteracin metablica secundaria, o bien a una lesin directa o
primaria de las vas metablicas celulares. Este fracaso bioenergtico impedira que la
clula utilizara todo el oxgeno que se necesita para esos elevados niveles de demandas
energticas. Causas de hipoxia tisular en la sepsis, podran ser: posibles descensos en el
transporte de oxgeno a los tejidos por una depresin miocrdica; una desviacin del
gasto cardaco al corazn, cerebro y glndulas suprarrenales; y formacin de
derivaciones (shunts) arterio-venosas perifricas que distrubuyan mal el flujo sanguneo
y limiten la extraccin tisular de oxgeno. La lesin celular primaria -independiente de
la hipoperfusin tisular- pudiera ser motivada por la accin citotxica directa de algunos
mediadores inflamatorios (endotoxina, xido ntrico, TNF-a...), lo que alterara el
metabolismo oxidativo celular. En la sepsis se puede evidenciar una incapacidad para
incrementar el consumo y captacin corporal total de oxgeno a pesar del observado
aumento del aporte tisular oxgeno, lo que se refleja en una deficiente extraccin tisular
de oxgeno de la sangre. Este proceso se asocia a un tono vasomotor anmalo que
conlleva un fracaso microvascular con una mala distribucin del flujo sanguneo e
hipoxia-disoxia tisular que puede provocar un fracaso funcional de varios rganos y
llevar a la muerte.

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DEFINICION CLINICA Y COMPLICACIONES

El shock sptico es definido clnicamente como la hipotensin refractaria a fluidoterapia


y asociada a signos de hipoperfusin y de sepsis -un SRIS que es el resultado de una
infeccin-. El SRIS a su vez es definido por la presencia de ms de uno de los siguientes
signos: fiebre o hipotermia, taquicardia, hiperventilacin (taquipnea o hipocapnia), y
leucocitosis o leucopenia (tabla 1). Actualmente se utilizan mucho las definiciones
clnicas del consenso americano de 1992 para el diagnstico de la sepsis aunque algunos
autores, sobre todo europeos, matizan su importancia e incluso dudan de su validez ya
que son signos de gran sensibilidad diagnstica pero poco especficos de sepsis. S
parece existir una evidencia epidemiolgica de que el SRIS y las otras condiciones
clnicas a l asociadas (sepsis, sepsis severa y shock sptico), representan una
continuidad jerrquica de una progresiva respuesta inflamatoria a la infeccin; es decir,
el shock sptico representara la fase ms avanzada y grave de la RIS. Estas definiciones
operativas diferencian distintos grados de severidad, siendo creciente la gravedad
implcita de estos sndromes -menor en la sepsis y extrema en el shock y el SDMO. Los
trminos sepsis y sepsis severa (antes llamado sndrome de sepsis), constituiran estados
de preshock sptico de distinto grado de desarrollo y diferente gravedad.

Existen enfermedades en las cuales no se puede demostrar una causa infecciosa


(pancreatitis aguda, etc.) que pueden motivar un SRIS, incluso grave (SRIS severo o
shock) y cuyo pronstico es similar a la RIS con una infeccin confirmada (sepsis,
sepsis severa o shock sptico). La fiebre es un signo frecuente pero no exclusivo de
sepsis. La hipotermia es observada menos frecuentemente en la sepsis, pero s suele
verse en pacientes spticos con edades extremas (nios o ancianos), insuficiencias
orgnicas crnicas (renal, heptica...), e inmunodeficientes en general. La taqupnea y la
taquicardia son frecuentes, aunque no especficos, signos de SRIS y sepsis. La
taqupnea se suele acompaar de hiperventilacin con la consiguiente alcalosis
respiratoria. Puede observarse tambin una relacin ventilacin-perfusin pulmonar
alterada que determine una hipoxemia relativa, e incluso puede lesionarse el endotelio
microvascular alveolar apareciendo una lesin pulmonar aguda o un sndrome de distrs
respiratorio agudo que aumenten la mezcla arterio-venosa pulmonar y motiven una
insuficiencia respiratoria aguda. La presencia de hipotensin en el contexto de un SRIS
implica una mayor gravedad (sepsis severa o shock sptico). No es infrecuente observar
en la sepsis, sobre todo en ancianos, un nivel de conciencia alterado, que va desde la
obnubilacin, la confusin mental y el delirium hasta el estupor y el coma, siendo esta
encefalopata sptica un signo de mal pronstico. Otra complicacin neurolgica sptica
es la debilidad neuromuscular prolongada debida a una polineuropata (degeneracin
axonal) o a una miopata. La leucocitosis con desviacin izquierda es el signo
hematolgico ms visto en el paciente sptico. Menos frecuentemente se observa
leucopenia. Muchas veces se ve tambin trombopenia y un estudio de coagulacin
alterado que puede deberse no slo a un consumo de factores de coagulacin
(coagulacin intravascular diseminada -la mayora de la veces subclnica-), sino
tambin a una reducida sntesis heptica de estos factores. La funcin renal puede
afectarse durante el curso de la sepsis lo que puede dar lugar a la aparicin de oliguria e
incluso complicarse con una necrosis tubular aguda (por hipoperfusin o por
nefrotoxinas) y un fallo renal agudo. Cuando la sepsis se complica con la disfuncin o
insuficiencia de ms de un rgano, se instaura un SDMO el cual ensombrece mucho el
pronstico vital de estos pacientes.

El pronstico de la sepsis grave y shock sptico depende del estado previo de salud, del
desarrollo y prevencin de complicaciones y parece que tambin de ciertos factores
genticos del husped que pueden determinar el tipo y la magnitud de la respuesta
inflamatoria.

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TRATAMIENTO

MANEJO INICIAL Y MEDIDAS TERAPUTICAS BSICAS

Medidas bsicas de manejo son:

1. Valoracin inicial de la gravedad mediante la secuencia vital bsica A-B-C,


asegurndose de la presencia de (y preguntndose): (Airway) Una correcta
permeabilidad de la va area del paciente, valorando categricamente el nivel
de conciencia (est consciente?). (Breathing) Una adecuada respiracin
(respira?, frecuencia respiratoria?, ritmo respiratorio?). (Circulation) Una
eficaz circulacin (se le palpan pulsos?, frecuencia cardaca?, ritmo
cardaco?, presin arterial?, temperatura cutnea axilar y acra?, pulso de
relleno capilar?, pulso venoso yugular?). Esta valoracin bsica inicial no
deber nunca obviarse ya que dictar la aplicacin inmediata de medidas de
reanimacin (resucitacin o apoyo vital inicial). En cualquier caso, la valoracin
de gravedad inicial implica de entrada la observacin y registro de las constantes
o signos vitales (conciencia, frecuencia respiratoria, pulso, tensin arterial y
temperatura), lo que se har antes de realizar una detallada historia y exploracin
clnicas y otros exmenes complementarios.
2. Oxigenoterapia: administracin de oxgeno suplementario (mascarilla,
cnulas...).
3. Canulacin de al menos 2 vas venosas, una de abordaje perifrico de gran
calibre y otra central (catter venoso central), para infundir rpidamente un gran
volumen de lquido y para medir la presin venosa central.
4. Sondar la vejiga urinaria, para observar el dbito urinario horario.
5. Extraer muestras de sangre -arterial y venosa- y de orina, para efectuar anlisis.
Obtener tambin otras muestras biolgicas para efectuar estudios
microbiolgicos.
6. Realizar una radiografa de trax.
7. Obtener un registro electrocardiogrfico.
8. Practicar otras exploraciones no invasivas destinadas a localizar el foco
inflamatorio; considerar pues realizar ecografas abdominales o cardacas,
tomografas computarizadas (TC) craneales, abdominales o torcicas, etc.

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TRATAMIENTO GENERAL

Una vez asegurado el diagnstico de shock (insuficiencia circulatoria aguda), se debe


iniciar lo antes posible una RESUCITACION CIRCULATORIA secuencial y
ordenada. Un esquema teraputico asumible en este sentido, es el enfoque VIP. Esta
pauta de manejo teraputico de los pacientes con shock viene dado por el acrnimo
VIPPS (VIP ms el post scrptum PS), el cual est formado por las primeras letras de
cinco palabras inglesas. Esta palabra, que sirve de regla nmenotcnica, resume la
secuencia de prioridades de maniobras diagnsticas y teraputicas en la que se basa el
manejo general del shock. La "V", se refiere a la ventilacin (Ventilation) y pretende
alcanzar un buen intercambio gaseoso pulmonar, tanto de ventilacin como de
oxigenacin. La "I", se refiere a la infusin (Infusion) intravascular de lquidos para
conseguir un volumen intravascular adecuado. La "P", se refiere a la funcin de bomba
(Pump) del corazn y al restablecimiento de la competencia cardaca. La letra "P" del
PS implica la utilizacin de frmacos (Pharmacological) para mejorar la perfusin. La
quinta y ltima letra, la "S", se refiere ya al tratamiento especfico (Specific, surgical) y
trata de corregir la causa primaria mediante procedimientos teraputicos mdicos o
quirrgicos. Las maniobras correspondientes a las letras PS se iniciarn una vez que se
hayan completado las del VIP, nunca antes. En algunos casos hay que acortar el tiempo
empleado en las maniobras del VIP para iniciar antes las del PS. No obstante la
supervivencia a corto plazo depende de que se hayan completado y asegurado los
procedimientos correspondientes al esquema bsico VIP. Independientemente de este
esquema teraputico, se ha demostrado recientemente que un protocolo de tratamiento
dirigido a conseguir ciertos objetivos fisiolgicos y clnicos reduce la morbilidad y
mortalidad en los pacientes con sepsis grave o shock sptico, cuando es aplicado
tempranamente.

Asegurar un adecuado intercambio gaseoso pulmonar (ventilacin y oxigenacin),


constituye la primera prioridad en el tratamiento del shock. Para ello muchas veces hay
que abrir artificialmente la va area y apoyar la respiracin con ventilacin mecnica.
Si el paciente es capaz de respirar sin ayuda se le debe mejor suministrar oxgeno
mediante un sistema de alto flujo que asegure el aporte de fracciones de oxgeno
inspirado (FiO2) elevadas. La administracin de oxgeno suplementario -con respiracin
espontnea o artificial- debe ajustarse para alcanzar una paO2 mayor de 60 mm Hg o una
saturacin arterial de oxgeno (SaO2) -o SpO2- por encima del 90%. Cuando la
oxigenoterapia con mascarillas es incapaz de corregir una hipoxemia, o cuando aparece
hipoventilacin con acidosis respiratoria (pH <7,30), o cuando se observan signos de
fatiga de los msculos respiratorios y un excesivo trabajo respiratorio (taqupnea con
tiraje, respiracin abdominal o asincrnica...), o bien cuando el paciente est
inconsciente, se apoya la ventilacin artificialmente tras abrir el conducto areo superior
intubando la trquea.

A menos que haya signos de hipervolemia o congestin pulmonar, en los pacientes con
shock hay que expandir el volumen intravascular, rellenando los vasos con lquidos
(fluidoterapia) administrados por va intravenosa (i.v.). la reposicin del dficit de
volemia es esencial para la supervivencia de los pacientes hipovolmicos, ya sea por
hemorragia, traumatismos, sepsis o anafilaxia. La fluidoterapia debe ajustarse a unos
definidos objetivos teraputicos (frecuencia cardaca, presin arterial, gasto cardaco,
diuresis, aclaramiento del lactato arterial...) que una vez alcanzados indiquen la
restitucin de una aceptable o adecuada funcin circulatoria. El relleno lquido
intravascular se hace con diferentes tipos de soluciones: coloides o cristaloides. Las
soluciones cristaloides isotnicas ms empleadas son la salina al 0,9% y la lactada de
Ringer. Las soluciones hipotnicas (salina 0,45%, glucosalina 0,3%, glucosada 5%...)
no poseen efecto expansor de la volemia. Las soluciones coloides no sanguneas ms
utilizadas son las gelatinas (poligelina...), los almidones y los dextranos (40 y 70). El
empleo de soluciones de albmina est actualmente desaconsejado, al igual que la
utilizacin de plasma fresco congelado como expansor de volumen. A la luz de lo que se
conoce parece prudente individualizar en cada paciente la administracin de las
soluciones cristaloides o las coloides. Las complicaciones mayores de la resucitacin
con lquidos son el edema pulmonar y sistmico. A pesar de lo importante que es la
fluidoterapia en el tratamiento del shock, todava es objeto de controversia que tipo de
solucin es la ptima; no parece hasta ahora que cualquiera de estas soluciones ofrezca
ms ventajas que otra.

La funcin de la bomba cardaca determina tambin la capacidad de relleno lquido


intravascular. Se puede administrar inicialmente una carga abundante de lquido
intravenoso (500-750 mL de una solucin coloide o 1000-2000 mL de una solucin
cristaloide isotnica, sumando adems el volumen de las prdidas externas de lquido
-sangre...- estimadas) en la primera hora, excepto si se observan signos de edema
pulmonar o de insuficiencia cardaca, en cuyo caso la fluidoterapia deber ser dirigida
desde el principio por los datos obtenidos a partir del cateterismo de la arteria pulmonar.

El apoyo farmacolgico cardio-vasoactivo se basa en el empleo de medicamentos


capaces de modificar las resistencias vasculares o de estimular el corazn, buscando
obtener una vasoconstriccin o una vasodilatacin, o mejorar la funcin sistlica. La
mayora de estos frmacos vasoactivo-inotrpicos ejercen su efecto -dependiente de la
dosis- tanto sobre el corazn como sobre la vasculatura. Los frmacos vasoactivos ms
utilizados en el shock son los vasopresores, los cuales se administran una vez
normalizadas las presiones de llenado o cuando existe una hipotensin intensa o
refractaria a la fluidoterapia. Estos frmacos vasoactivos se administran de forma
continua en una infusin por va i.v. La mayora de vasopresores son catecolaminas con
actividad predominantemente simpaticomimtica. Las catecolaminas ms usadas y
conocidas son la dopamina, la dobutamina, la noradrenalina, la adrenalina y la
fenilefrina (tabla 2). En el caso concreto del shock sptico, se aconseja iniciar el apoyo
cardiovascular con frmacos que tengan efectos tanto inotrpicos como vasopresores
(noradrenalina, dopamina). Si coexiste una disfuncin miocrdica conviene aadir un
agente predominantemente inotrpico (dobutamina). En los pacientes que tengan una
taquiarritmia puede ser preferible la noradrenalina. No est demostrado que el aadir
dosis bajas de dopamina a la infusin de noradrenalina, sirva para evitar la aparicin de
una insuficiencia renal aguda. No parece aconsejable el utilizar de entrada un solo
frmaco con actividad pura vasoconstrictora (fenilefrina) o predominantemente
inotrpica (dobutamina). Tampoco parece conveniente emplear como tratamiento
inicial, la adrenalina ya que parece tener efectos adversos sobre la perfusin esplcnica
y sobre el metabolismo tisular. Hasta la actualidad, ningn agente vasopresor o
inotrpico ha demostrado ser mejor para el tratamiento del shock sptico. La dopamina
es muy efectiva para elevar la presin arterial en los pacientes que siguen hipotensos a
pesar de la fluidoterapia. La fenilefrina puede estar indicada cuando las taquiarritmias
limitan el empleo de otros vasopresores. Recientemente se ha empezado a utilizar como
agente vasopresor, la arginina-vasopresina (l-AVP) en el tratamiento de la hipotensin
severa y refractaria del shock vasodilatado en general, y el sptico en particular, a una
dosis aproximada de 0,05-0,1 u/min. en infusin i.v. continua.

Un protocolo teraputico recientemente demostrado efectivo es el siguiente. Al paciente


diagnosticado de sepsis grave o shock sptico se le administrarn lo antes posible, 500
mL de una solucin cristaloide, que se repetir cada 30 minutos hasta conseguir una
presin venosa central (PVC) de 8-12 mm Hg. Si la presin arterial media fuera inferior
a 65 mm Hg se administrarn frmacos vasopresores para mantener al menos esa cifra
de presin. Si la saturacin venosa central de oxgeno (SvO2) fuese menor del 70%, se
valorar la SaO2 que no deber ser inferior al 93%. Si el valor de SvO2 siguiera siendo
menos del 70%, se transfudirn concentrados de hemates siempre que el hematocrito
fuera menor de un 30%, hasta obtener ese valor. Una vez conseguidos los valores
pretendidos de PVC, presin arterial y hematocrito, se comenzar a infundir dobutamina
si la SvO2 continuara por debajo del 70%, a una dosis inicial de 2,5 mgc/kg/mn.,
aumentado la dosis en esta cifra cada 30 minutos hasta conseguir un valor de SvO2 del
70%, o hasta un mximo de dosis de 20 mcg/kg/mn.; la dosis de dobutamina se reducir
o se suprimir, si la presin arterial media sigue siendo menor de 65 mm Hg o si la
frecuencia cardaca se eleva por encima de 120 lpm. Tambin se debe pretender desde el
principio mantener una diuresis horaria superior a 0,5 mL/kg. Este tratamiento se
aplicar durante un mnimo de 6 horas.

El tratamiento especfico del shock sptico se basa en la identificacin y eliminacin del


foco infeccioso origen de la sepsis -mediante drenaje quirrgico y/o antibioterapia-, el
tratamiento de los trastornos cardiovasculares, metablicos y orgnicos asociados a la
sepsis, y la interrupcin de la secuencia patognica con inhibidores de los mediadores
txicos (mediadores inflamatorios) que contribuyen al desarrollo de la sepsis y el shock.
Para identificar y tratar el foco sptico, se considerar el diagnstico clnico de
infeccin en funcin del riesgo del paciente (edad, reserva fisiolgica orgnica, estado
inmunitario, etc.), la posible localizacin del foco sptico, la flora microbiana
predominante o ms probable y las resistencias antimicrobianas conocidas en el entorno
hospitalario, los grmenes asociados a determinados reservorios o mecanismos de
transmisin de infecciones, etc. El diagnstico de una probable sepsis grave o un shock
sptico, obliga a instaurar urgentemente una antibioterapia emprica de amplio espectro.
Si no se conoce el foco sptico y el sndrome se ha iniciado fuera del hospital se puede
emplear una terapia combinada con una cefalosporina de 3 generacin (cefotaxima,
ceftriaxona...) junto con un aminoglucsido (amikacina, tobramicina, gentamicina,
netilmicina), o bien usar una monoterapia con un carbapenem (imipenem, meropenem).
Si desconociendo el foco sptico, el cuadro clnico aparece dentro del hospital, se puede
utilizar un -lactmico antipseudomas -cefalosporinas de 3 (ceftazidima) o 4
generacin (cefepima), o piperacilina/tazobactam, o un carbapenem-, pudindose
asociar un aminoglucsido, y considerando aadir tambin un glucopptido
(vancomicina, teicoplanina) si hay riesgo de infeccin por bacterias Gram positivas
resistentes. Los antibiticos son necesarios, pero no bastan para tratar completamente la
sepsis, e incluso a veces pueden empeorar el desarrollo de este proceso, mediante la
liberacin de productos microbianos. No obstante, parece evidente que la mortalidad de
los pacientes spticos que reciben de forma temprana una antibioterapia apropiada es
menor que aquellos que no son as tratados.

Por otro lado, es esencial que se haga un tratamiento efectivo de la/s insuficiencia/s
orgnica/s asociada/s a la sepsis ya que es la suma acumulativa de insuficiencias
orgnicas (disfuncin o fallo multiorgnico), la que determina la muerte de estos
pacientes, incrementndose un 15-20 % el riesgo medio de muerte por cada rgano
adicional que falla. Durante la sepsis grave, llegan a fallar una media de dos rganos,
con una mortalidad asociada del 30-40%. Tambin parece que las medidas bsicas de
apoyo general (nutricin enteral, control y prevencin de infecciones nosocomiales,
higiene, profilaxis de la trombosis venosa profunda y de las lceras de estrs, uso
adecuado de la sedacin, etc.) pueden tener un efecto beneficioso en la evolucin de la
sepsis. Antes de que se abrieran las unidades de cuidados intensivos, fallecan la gran
mayora de los pacientes con un shock sptico; en la actualidad casi la mitad de estos
pacientes sobreviven, lo que se ha explicado en parte por el tratamiento intensivo que
incluye la monitorizacin fisiolgica y el apoyo cardiovascular. Parece adems que
medidas teraputicas como la antibioterapia y el apoyo cardiovascular (fluidoterapia,
agentes vasopresores e inotrpicos), pudieran sumar sus efectos beneficiosos. Se ha
estudiado la utilidad clnica de ciertos nutrientes -enterales y parenterales- como son la
arginina, la glutamina, los aminocidos de cadenas ramificadas, los nucletidos y los
cidos grasos 3, pero hasta ahora no existe una evidencia definitiva de que ninguna de
estas frmulas inmunonutricionales mejoren considerablemente la supervivencia de los
pacientes spticos graves. No obstante, es aconsejable optar por la nutricin enteral
siempre que funcione el tubo digestivo.

Hasta hace muy poco, los intentos destinados a intervenir y modificar la respuesta
inflamatoria de la sepsis, no haban obtenido resultados clnicos positivos. Adems de
muchos estudios experimentales se han realizado diversos ensayos clnicos con
medicamentos que supuestamente actan como moduladores inflamatorios. Se ha
intentado actuar sobre tres principales objetivos en el tratamiento patognico de la
sepsis: 1) previniendo la activacin de las clulas defensivas -inflamatorias- del husped
(interaccin inicial de los productos bacterianos con los macrfagos, neutrfilos y
endotelio); 2) inhibiendo los mediadores inflamatorios secundarios (citocinas,
eicosanoides, cininas, factores de coagulacin, complemento...); y 3) limitando la lesin
orgnica (vasodilatacin, depresin miocrdica, hipoxia, migracin de neutrfilos,
radicales libres, enzimas proteolticas...). Se han probado en la sepsis, en estudios
experimentales y clnicos, diferentes agentes teraputicos como antiendotoxinas,
corticoides, inhibidores de la fosfodiesterasa (xantinas -pentoxifilina...-), inhibidores
del metabolismo del cido araquidnico (inhibidores de la ciclooxigenasa
-antiprostaglandinas y antitromboxanos- y de la lipooxigenasa -antileucotrienos-),
antagonistas de los receptores de la IL-1 (IL-1ra), anticuerpos anti-IL-1r, antagonistas
de la bradicinina, antagonistas de los receptores del PAF (PAFra), anticuerpos anti-
TNFa, receptores solubles del TNF (P80 y P55), inhibidores de la sintetasa del xido
ntrico, inhibidores de la cascada de coagulacin, inactivadores del sistema de
complemento, antagonistas opioides, depuracin extracorprea (hemofiltracin...),
inhibidores de la lesin tisular sptica (inhibidores de la quimiotaxis, inhibidores de la
activacin de los neutrfilos, inhibidores de la adherencia de los neutrfilos al endotelio,
antioxidantes y antirradicales libres, inhibidores de la proteasa -antitrombina...-). A
pesar de que los resultados iniciales de varios estudios experimentales animales y
ensayos clnicos de fase II con inmunoterapia fueron inicialmente prometedores,
estudios posteriores que han incluido muestras ms grandes de pacientes con sepsis, no
haban sido capaces de demostrar un efecto beneficioso de disminucin de la
mortalidad. Los ensayos clnicos ms importantes de frmacos inmunomoduladores
realizados en pacientes spticos han sido los de corticoides, los de anticuerpos
antiendotoxina (HA-1A y E5), los de los IL-1ra, los de antibradicininas, los de
anticuerpos monoclonales anti-TNFa, los de los receptores -tipos I y II- del TNF (p55 y
p75), los antagonistas del PAF y los de antiprostanglandinas (ibuprofen). Estos fracasos
experimentales en la investigacin de la sepsis humana se han atribuido a diversas y
variadas razones. Hace muy poco se han publicado los resultados de un ensayo clnico
de fase III multicntrico que estudiaba la eficacia y seguridad del drotrecrogin-a
-protena C activada humana recombinante (rhAPC)- en pacientes con sepsis grave. El
fundamento de este tratamiento han sido las conocidas propiedades antitrombticas,
antiinflamatorias y profibrinolticas de la rhAPC. En este estudio se observ que hubo
menos fallecimientos en el grupo de pacientes spticos tratados con rhAPC aunque a
expensas de un mayor riesgo de sufrir hemorragias.

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