You are on page 1of 37

Abstract

Acquired myasthenia gravis is a relatively uncommon disorder, with prevalence rates that
have increased to about 20 per 100,000 in the US population. This autoimmune disease is
characterized by muscle weakness that fluctuates, worsening with exertion, and improving
with rest. In about two-thirds of the patients, the involvement of extrinsic ocular muscle
presents as the initial symptom, usually progressing to involve other bulbar muscles and limb
musculature, resulting in generalized myasthenia gravis. Although the cause of the disorder is
unknown, the role of circulating antibodies directed against the nicotinic acetylcholine
receptor in its pathogenesis is well established. As this disorder is highly treatable, prompt
recognition is crucial. During the past decade, significant progress has been made in our
understanding of the disease, leading to new treatment modalities and a significant reduction
in morbidity and mortality.

1. Epidemiology
Acquired myasthenia gravis (MG) is a relatively uncommon disorder, with prevalence rates
that have increased to about 20 per 100,000 in the US population [1]. This autoimmune
disease is characterized by muscle weakness that fluctuates, worsening with exertion, and
improving with rest. In about two-thirds of the patients, the involvement of extrinsic ocular
muscles (EOMs) presents as the initial symptom, usually progressing to involve other bulbar
muscles and limb musculature, resulting in generalized myasthenia gravis (gMG). In about
10% of myasthenia gravis patients, symptoms are limited to EOMs, with the resultant
condition called ocular MG (oMG) [2]. Sex and age appear to influence the occurrence of
myasthenia gravis. Below 40 years of age, female:male ratio is about 3:1; however,
between 40 and 50 years as well as during puberty, it is roughly equal. Over 50 years, it
occurs more commonly in males [3]. Childhood MG is uncommon in Europe and North
America, comprising 10% to 15% of MG cases. In Asian countries though, up to 50% of
patients have onset below 15 years of age, mainly with purely ocular manifestations [4].

1.1. Historical Aspect

The first reported case of MG is likely to be that of the Native American Chief
Opechancanough, who died in 1664. It was described by historical chroniclers from Virginia
as the excessive fatigue he encountered wrecked his constitution; his flesh became
macerated; the sinews lost their tone and elasticity; and his eyelids were so heavy that he
could not see unless they were lifted up by his attendants he was unable to walk; but his
spirit rising above the ruins of his body directed from the litter on which he was carried by
his Indians [2, 6]. In 1672, the English physician Willis first described a patient with
fatigable weakness involving ocular and bulbar muscles described by his peers as spurious
palsy. In 1877, Wilks (Guy's Hospital, London) described the case of a young girl after
pathological examination as bulbar paralysis, fatal, no disease found [7]. In 1879, Wilhelm
Erb (Heidelberg, Germany) described three cases of myasthenia gravis in the first paper
dealing entirely with this disease, whilst bringing attention to features of bilateral ptosis,
diplopia, dysphagia, facial paresis, and weakness of neck muscles [8]. In 1893, Samuel
Goldflam (Warsaw, Poland) described three cases with complete description of myasthenia
and also analyzed the varying presentations, severity, and prognosis of his cases. Due to
significant contributions of Wilhelm Erb and later of Samuel Goldflam, the disease was
briefly known as Erb's disease and later for a brief time, it was called Erb-Goldflam
syndrome [2].

In 1895, Jolly, at the Berlin Society meeting, described two cases under the title of
myasthenia gravis pseudo-paralytica [9]. The first two words of this syndrome gradually
got accepted as the formal name of this disorder. He also demonstrated a phenomenon, that
later came to be known as Mary Walker effect after she herself observed and described the
same finding in 1938 [2]. This was reported as if you stimulate one group of muscles to
exhaustion, weakness is apparent in muscles that are not stimulated; an evidence of a
circulating factor causing neuromuscular weakness [10, 11].

In 1934, Mary Walker realized that MG symptoms were similar to those of curare poisoning,
which was treated with physostigmine, a cholinesterase inhibitor. She demonstrated that
physostigmine promptly improved myasthenic symptoms. In 1937, Blalock reported
improvement in myasthenic patients after thymectomy. Following these discoveries,
cholinesterase inhibitor therapy and thymectomy became standard and accepted forms of
treatment for MG [12].

In 1959-1960, Nastuk et al. and Simpson independently proposed that MG has autoimmune
etiology [13, 14]. In 1973, Patrick and Lindstrom were able to induce experimental
autoimmune MG (EAMG) in a rabbit model using muscle-like acetylcholine receptor
(AChR) immunization [15]. In the 1970s prednisone and azathioprine were introduced as
treatment modalities for MG followed by plasma exchange that was introduced for acute
treatment of severe MG, all supporting the autoimmune etiology [16].

1.2. Classification of MG

Subtypes of MG are broadly classified as follows [17]:

1. early-onset MG: age at onset <50 years. Thymic hyperplasia, usually females,

2. late-onset MG: age at onset >50 years. Thymic atrophy, mainly males,

3. thymoma-associated MG (10%15%)

4. MG with anti-MUSK antibodies,

5. ocular MG (oMG): symptoms only affecting extraocular muscles,

6. MG with no detectable AChR and muscle-specific tyrosine kinase (MuSK)


antibodies.

MG patients with Thymoma almost always have detectable AChR antibodies in serum.
Thymoma-associated MG may also have additional paraneoplasia-associated antibodies (e.g.,
antivoltage-gated K+ and Ca++ channels, anti-Hu, antidihydropyrimidinase-related protein 5,
and antiglutamic acid decarboxylase antibodies [18, 19]).

About 15% of generalized MG patients do not have anti-AChR antibodies in current lab
assays. In 40% of this subgroup, antibodies to MuSK and another postsynaptic
neuromuscular junction (NMJ) protein, are found. They have atypical clinical features like
selective facial, bulbar, neck, or respiratory muscle weakness with occasional marked muscle
atrophy and with relative sparing of the ocular muscles. Respiratory crises are more common
with involvement of muscle groups like paraspinal and upper esophageal muscles. Enhanced
sensitivity, nonresponsiveness, or even clinical worsening to anticholinesterase medications
has also been reported. Disease onset is earlier with female predominance and thymus
histology is usually normal [20]. Seronegative MG lacks both anti-AChR and anti-MuSK
antibodies and forms a clinically heterogenous group with purely ocular, mild generalized, or
severe generalized disease. Some patients may have low-affinity anti-AChR antibodies,
nondetectable by current assays. They are essentially indistinguishable from patients with
anti-AChR antibodies in terms of clinical features, pharmacological treatment response, and
possibly even thymic abnormalities [21, 22].

Thymomas are frequently associated with autoimmunity. Neoplastic epithelial cells in


thymomas express numerous self-like antigens including AChR-like, titin-like, and
ryanodine-receptor-like epitopes [19, 23]. These antibodies react with epitopes on the muscle
proteins titin and ryanodine receptor, are found mainly in association with thymoma and late-
onset myasthenia gravis, and may correlate with myasthenia gravis severity. These striational
antibodies are principally detected only in the sera of patients with MG and rarely found in
AChR antibody-negative MG. The frequencies of striational antibodies in thymoma-
associated MG patients are high. Antititin antibodies are detected in 49%95% of thymic-
associated MG, antiryanodine receptor antibodies in 70%80%, and anti-KV1.4 (VGKC) in
4070% of the cases [24]. Since the presence of striational autoantibodies is associated with a
more severe disease in all MG subgroups, these antibodies can therefore be used as
prognostic determinants in MG patients [25].

To establish the diagnosis of MG, necessary investigations includeAChR antibodies,


MuSK antibodies, and CT/MR of anterior mediastinum for thymoma or thymic hyperplasia.
Neurophysiological examination with repetitive nerve stimulation and jitter measurements
are important in establishing the initial diagnosis, especially in patients without detectable
antibodies [16].

1.3. Clinical Classification

The Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) clinical classification divides MG


into 5 main classes and several subclasses [26]. It is designed to identify subgroups of
patients with MG who share distinct clinical features or severity of disease that may indicate
different prognoses or responses to therapy. It should not be used to measure outcome and is
as follows.

Class I MG is characterized by the following:

i. any ocular muscle weakness.

ii. may have weakness of eye closure.

iii. all other muscle strengths are normal.

Class II MG is characterized by the following:

i. mild weakness affecting muscles other than ocular muscles,


ii. may also have ocular muscle weakness of any severity.

Class IIa MG is characterized by the following:

i. predominantly affecting limb, axial muscles, or both

ii. may also have lesser involvement of oropharyngeal muscles.

Class IIb MG is characterized by the following:

i. predominantly affecting oropharyngeal, respiratory muscles, or both,

ii. may also have lesser or equal involvement of limb, axial muscles, or both.

Class III MG is characterized by the following:

i. moderate weakness affecting muscles other than ocular muscles,

ii. may also have ocular muscle weakness of any severity.

Class IIIa MG is characterized by the following:

i. predominantly affecting limb, axial muscles, or both,

ii. may also have lesser involvement of oropharyngeal muscles.

Class IIIb MG is characterized by the following:

i. predominantly affecting oropharyngeal, respiratory muscles, or both,

ii. may also have lesser or equal involvement of limb, axial muscles, or both.

Class IV MG is characterized by the following:

i. severe weakness affecting muscles other than ocular muscles,

ii. may also have ocular muscle weakness of any severity.

Class IVa MG is characterized by the following:

i. predominantly affecting limb, axial muscles, or both,

ii. may also have lesser involvement of oropharyngeal muscles.

Class IVb MG is characterized by the following:

i. predominantly affecting oropharyngeal, respiratory muscles or both,

ii. may also have lesser or equal involvement of limb, axial muscles, or both.
Class V MG is characterized by the following:

i. intubation with or without mechanical ventilation, except when employed during


routine postoperative management,

ii. the use of feeding tube without intubation places the patient in class IVb.

2. Pathogenesis of MG
The nerve terminals innervating the neuromuscular junctions (NMJ) of skeletal muscles arise
from the terminal arborization of -motor neurons of the ventral horns of the spinal cord and
brain stem. The NMJ itself consists of a synaptic cleft and a 20nm thick space that contains
acetylcholinesterase (AChE) along with other supporting proteins/proteoglycans. The NMJ
postsynaptic membrane has deep folds with acetylcholine receptors (AChR) tightly packed
on the top of these folds.

When the nerve action potential reaches the synaptic bouton, depolarization opens voltage
gated Calcium channels on the presynaptic membrane, triggering release of ACh into the
synaptic cleft. The ACh diffuses into the synaptic cleft to reach postsynaptic membrane
receptors where it triggers off the end-plate potential (EPP) and gets hydrolyzed by AChE
within the synaptic cleft.

MuSK (muscle specific tyrosine kinase), a postsynaptic transmembrane protein, forms part of
the receptor for agrin, a protein present on synaptic basal lamina. Agrin/MuSK interaction
triggers and maintains rapsyn-dependent clustering of AChR and other postsynaptic proteins
[27]. Rapsyn, a peripheral membrane protein on the postsynaptic membrane, is necessary for
the clustering of AChR. Mice lacking agrin or MuSK fail to form NMJs and die at birth due
to profound muscle weakness [2, 28].

NMJ findings that influence susceptibility to muscle weakness and MG: EPP generated in
normal NMJ is larger than the threshold needed to generate the postsynaptic action potential
by a measure of multiple folds. This neuromuscular transmission safety factor is reduced in
MG patients. Reduction in number or activity of the AChR molecules at the NMJ decreases
the EPP, which may be adequate at rest; but when the quantal release of ACh is reduced after
repetitive activity, the EPP may fall below the threshold needed to trigger the action potential
[29]. This translates as clinical muscle weakness, and when EPP, at rest is consistently below
the action potential threshold, it leads to persistent weakness.

2.1. Effector Mechanisms of Anti-AChR Antibodies (Anti-AChR Abs)

Anti-AChR Abs affect neuromuscular transmission by at least 3 mechanisms [2]:

i. complement binding and activation at the NMJ,

ii. antigenic modulation (accelerated AChR endocytosis of molecules cross-linked by


antibodies),

iii. functional AChR blockpreventing normal ACh to attach and act on AChR.
2.2. Role of CD4+ T Cells in MG

Pathogenic anti-AChR Abs are high-affinity IgGs-and their synthesis requires activated
CD4+ T cells to interact with and stimulate B cells. Therefore, thymectomy, with resultant
removal of AChR-specific CD4+ T cells, helps alleviate symptoms in MG patients [30].
Similarly, treatment with anti-CD4+ antibodies has also been shown to have a therapeutic
impact. AIDS patients with reduction in CD4+ T cells notice myasthenic symptom
improvement.

2.3. Role of CD4+ T-Cell Subtypes and Cytokines in MG and EAMG


(Experimental Autoimmune MG)

CD4+ T cells are classified into two main subtypes: Th1 and Th2 cells. Th1 cells secrete
proinflammatory cytokines, such as IL-2, IFN-, and TNF-, which are important in cell-
mediated immune responses. Th2 cells secrete anti-inflammatory cytokines, like IL-4, IL-6,
and IL-10, which are important inducers of humoral immune responses. IL-4 further
stimulates differentiation of Th3 cells that secrete TGF-, which is involved in
immunosuppressive mechanisms [31].

MG patients have abundant anti-AChR Th1 cells in the blood that recognize many AChR
epitopes and are capable of inducing B cells to produce high-affinity anti-AChR antibodies.
Th1 cells are indispensible in the development of EAMG as proven in animal models.
Therapies against Th1 cytokines (TNF- and IFN-) have been proven in animal models to
improve EAMG symptoms [32, 33].

Anti-AChR Th2 cells have a complex role in EAMG pathogenesis. They can be protective,
but their cytokines IL-5, IL-6, and IL-10 may also facilitate EAMG development [2]. CD4+
T cells that express CD25 marker and transcription factor Foxp3 are called Tregs and are
important in maintaining self-tolerance. Tregs in MG patients may be functionally impaired
and are shown to increase after thymectomy with correlated symptom improvement. Role of
natural killer (NK) and natural killer T (NKT) cells in MG and EAMG: Natural killer T
(NKT) cells with Tregs help in regulating anti-AChR response. Mouse models have shown
inhibition of EAMG development after stimulation of NKT cells [34]. IL-18-secreted by
antigen-presenting cells (APCs), stimulates NK cells to produce IFN-, which permits and
enhances Th1 cells to induce EAMG. IL-18-deficient mice are resistant to EAMG, and
pharmacologic block of IL-18 suppresses EAMG. MG patients have been shown to have
increased serum level of IL-18, which tends to decrease with clinical improvement [35].

2.4. Other Autoantigens in MG

Seronegative MG patients (who lack Anti-AChR antibodies) may have anti-MuSK antibodies
(up to 40% of this subgroup). Other ethnic groups or locations (e.g., Chinese and
Norwegians) have lower frequencies of anti-MuSK antibodies G in seronegative MG
patients. MG patients with anti-MuSK antibodies do not have anti-AChR Abs, except as
reported in a group of Japanese patients [36].

Agrin/MuSK signaling pathway maintains the structural and functional integrity of the
postsynaptic NMJ apparatus in the adult muscle cell. Anti-MuSK antibodies affect the agrin-
dependent AChR cluster maintenance at the NMJ, leading to reduced AChR numbers.
Complement-mediated damage may also be responsible for decreasing the AChR numbers at
the NMJ when targeted by anti-MuSK Abs. Some human muscle cell culture studies have
shown cell cycle arrest, downregulation of AChR subunit with rapsyn, and other muscle
protein expression, on exposure to sera from anti-MuSK-positive MG patients [2]. Other
antimuscle cell protein antibodies (e.g., antititin and antiryanodine receptor antibodies) are
also postulated to have pathogenic roles in MG as discussed earlier.

3. Clinical Features
The cardinal feature of MG is fluctuating weakness that is fatigable, worsening with
repetitive activities and improving with rest. Weakness is worsened by exposure to heat,
infection, and stress [3]. The fluctuating feature distinguishes MG from other disorders that
present with a similar weakness. Typically the weakness involves specific skeletal muscle
groups. The distribution of the weakness is generally ocular, bulbar, proximal extremities and
neck, and in a few patients, it involves the respiratory muscles. In patients with MG, the
weakness is mild in 26%, moderate in 36%, and severe in 39%, associated with dysphagia,
depressed cough, and reduced vital capacity [37].

Ocular muscle weakness is by far the most common initial symptom of MG, occurring in
approximately 85% of patients. Generalized progression will develop in 50% of these
patients in two years [37]. It presents with fluctuating ptosis and diplopia or sometimes blurry
vision. Diplopia can be elicited by having the patient look laterally for 2030 seconds
resulting in eye muscle fatigue uncovering myasthenic weakness.

The ptosis can be unilateral or bilateral, fatigues with upgaze, and sustained upgaze for 30 or
more seconds will usually induce it. The ptosis can be severe enough to totally occlude vision
if it is bilateral. The most commonly involved extraocular muscle is the medial rectus. On
clinical examination, usually more than one extraocular muscle is weak with pupillary
sparing. The weakness does not follow any pattern of specific nerve or muscle involvement,
distinguishing it from other disorders such as vertical gaze paresis, oculomotor palsy, or
internuclear ophthalmoplegia (INO).

Bulbar muscle involvement during the course of the disorder can be seen in 60% of the
patients, presenting as fatigable chewing, particularly on chewing solid food with jaw closure
more involved than jaw opening [38, 39]. Bulbar symptoms with painless dysphagia and
dysarthria may be the initial presentation in 15% of patients [39]. The lack of ocular
involvement in these patients may be misdiagnosed as motor neuron disease. Weakness
involving respiratory muscles is rarely the presenting feature in the first 2 years of onset [35].
Respiratory muscle weakness can lead to myasthenic crisis which can be life threatening,
requiring mechanical ventilation and naso-gastric (NG) tube feeding. It can be precipitated by
infections and certain medications such as aminoglycosides, telithromycin, neuromuscular
blocking agents, magnesium sulfate, beta blockers, and fluoroquinolone antibiotics.

Involvement of the limbs in MG produces predominantly proximal muscle weakness similar


to other myopathic disorders. However, the arms tend to be more often affected than the legs.
Occasionally distal muscle weakness can occur in MG [40]. Facial muscles are frequently
involved and make the patient appear expressionless. Neck extensor and flexor muscles are
commonly affected. The weight of the head may overcome the extensors, producing a
dropped head syndrome. Although it has become evident that the natural course of MG is
general improvement in 57% and remission in 13% after the first 2 years, severe weakness
can be accompanied by high mortality. Only 20% of patients remain unchanged, and
mortality from the disease is 5%9%. Only 4% of the patients who survive the first 2 years
become worse. Of those who will develop generalized myasthenia, virtually, all do so by two
to three years [3].

3.1. Diagnosis

3.1.1. Tensilon (Edrophonium Chloride) Test

Edrophonium chloride is a short-acting acetylcholinesterase inhibitor that prolongs the


duration of action of acetylcholine at the NMJ. Edrophonium is administered intravenously
and the patient is observed for objective improvement in muscle strength particularly the
eyelid ptosis and/or extraocular muscle movement (Figure 1). Only unequivocal
improvement in strength of a sentinel muscle should be accepted as a positive result. Patients
must be connected to cardiac and blood pressure monitors prior to injection because of
possible risk of arrhythmia and hypotension. Atropine should be available at bed side for use
if an adverse event like severe bradycardia (heart rate below 37) develops. Side effects from
Edrophonium include increased salivation and sweating, nausea, stomach cramping, and
muscle fasciculation. Hypotension and bradycardia are infrequent and generally resolve with
rest in the supine position. Tensilon test has a sensitivity of 71.5%95% for the diagnosis of
MG [41, 42].

Figure 1
(a) Photograph of a patient with MG showing partial right ptosis. The left lid shows
compensatory pseudolid retraction because of equal innervation of the levator palpabrae
superioris (Herring's law). (b) Post-Tensilon test: note the improvement in ptosis ...

3.1.2. Ice Pack Test

The ice pack test is a non pharmacological test which could be considered in patients with
ptosis when the Edrophonium test is contraindicated. It is performed by placing an ice pack
over the eye for 25 minutes and assessing for improvement in ptosis [43].

3.1.3. Electrophysiological Tests

The two principal electrophysiologic tests for the diagnosis of MG are repetitive nerve
stimulation study and single fiber electromyography. Repetitive nerve stimulation tests
neuromuscular transmission. It is performed by stimulating the nerve supramaximally at 2-3
Hz. A 10% decrement between the first and the fifth evoked muscle action potential is
diagnostic for MG. In the absence of the decrement, exercise can be used to induce
exhaustion of muscles and document decrement. The test is abnormal in approximately 75%
of patients with gMG and 50% of patients with oMG [44, 45].
Single-fiber electromyography (SFEMG) is the most sensitive diagnostic test for MG. It is
done by using a special needle electrode that allows identification of action potentials from
individual muscle fibers. It allows simultaneous recording of the action potentials of two
muscle fibers innervated by the same motor axon. The variability in time of the second action
potential relative to the first is called jitter. In MG, the jitter will increase because the safety
factor of transmission at the neuromuscular junction is reduced. SFEMG reveals abnormal
jitter in 95%99% of patients with MG if appropriate muscles are examined [44, 45].
Although highly sensitive, increased jitter is not specific for primary NMJ disease. It may be
abnormal in motor neuron disease, polymyositis, peripheral neuropathy, Lambert-Eaton
myasthenic syndrome (LEMS), and other neuromuscular disorders. However, it is specific for
a disorder of neuromuscular transmission when no other abnormalities are seen on standard
needle EMG examination [42]. The most commonly used immunological test for the
diagnosis of MG measures the serum concentrations of Anti-AChR antibodies and is highly
specific for myasthenia gravis [46]. False positives are rare and may occur with low titers in
LEMS (5%), motor neuron disease (3% to 5%), and polymyositis (<1%).

The sensitivity of this test is approximately 85% for gMG and 50% for oMG [47, 48]. Anti-
AChR antibody concentrations cannot be used to predict the severity of disease in individual
patients since the concentration of the antibodies does not correlate with the clinical picture.
Seronegativity may occur with immunosuppression or if the test is done too early in the
disease [49, 50]. As indicated above, striated muscle antibodies against muscle cytoplasmic
proteins (titin, myosin, actin, and ryanodine receptors) are detected mainly in patients with
thymomatous MG and also in some thymoma patients without MG [24, 51]. The presence of
these antibodies in early-onset MG raises the suspicion of a thymoma. Titin antibodies and
other striated muscle antibodies are also found in up to 50% of patients with late-onset and
nonthymomatous MG and are less helpful as predictors of thymoma in patients over 50 years
[51]. Anti-KCNA4 antibodies might be a useful marker to identify patients with thymoma but
can be also seen in myocarditis/myositis [52]. Patients with gMG who are anti-AChR
antibody negative should be tested for anti-MuSK antibodies which are found in
approximately 40% of patients in this group. As noted, low-affinity anti-AChR antibodies
binding to clustered AChRs have been found in 66% of sera from patients with seronegative
gMG [53]. Whether low-affinity antibodies are present in oMG remains to be determined, but
this cell-based assay might eventually provide a more sensitive diagnostic test in this
subgroup. Chest CT or MRI is done in all patients with confirmed MG to exclude the
presence of a thymoma (Figure 2). Iodinated contrast agents should be used with caution
because they might exacerbate myasthenic weakness [54, 55]. MG often coexists with thyroid
disease, so baseline testing of thyroid function should be obtained at the time of diagnosis.

Figure 2
CT chest image in a patient with MG revealing large necrotic mass in the left anterior
mediastinum (white arrows) and bilateral hilar lymphadenopathy (with permission from
Kurukumbi et al. [5]).

Management of Myasthenia Gravis


Management of MG should be individualized according to patient characteristics and the
severity of the disease. There are two approaches for management of MG based on the
pathophysiology of the disease. The first is by increasing the amount of Acetylcholine that is
available to bind with the postsynaptic receptor using an acetylcholinesterase inhibitor agent,
and the second is by using immunosuppressive medications that decrease the binding of
acetylcholine receptors by antibodies.

There are four basic therapies used to treat MG:

i. symptomatic treatment with acetylcholinesterase inhibitors,

ii. rapid short-term immunomodulating treatment with plasmapheresis and intravenous


immunoglobulin,

iii. chronic long-term immunomodulating treatment with glucocorticoids and other


immunosuppressive drugs,

iv. surgical treatment.

3.2. Acetylcholinesterase Inhibitors

Acetylcholinesterase inhibitors are the first-line treatment in patients with MG. Response to
treatment varies from marked improvement in some patients to little or no improvement in
others. Acetylcholinesterase inhibitors are used as a symptomatic therapy and act by
increasing the amount of available acetylcholine at the NMJ [56]. They do not alter disease
progression or outcome. Pyridostigmine is the most commonly used drug. It has a rapid onset
of action within 15 to 30 minutes reaching peak activity in about two hours. The effect lasts
for about three to four hours. The initial oral dose is 1530mg every 46 hours and is titrated
upwards depending on the patient's response. Adverse side effects of Pyridostigmine are
mostly due to the cholinergic properties of the drug such as abdominal cramping, diarrhea,
increased salivation and bronchial secretions, nausea, sweating, and bradycardia. Nicotinic
side effects are also frequent and include muscle fasciculation and cramping. High doses of
pyridostigmine exceeding 450mg daily, administered to patients with renal failure, have been
reported to cause worsening of muscle weakness [57].

3.3. Short-Term Immunomodulating Therapies

Plasma exchange and intravenous immunoglobulin have rapid onset of action with
improvement within days, but this is a transient effect. They are used in certain situations
such as myasthenic crisis and preoperatively before thymectomy or other surgical procedures.
They can be used intermittently to maintain remission in patients with MG who are not well
controlled despite the use of chronic immunomodulating drugs.

3.4. Plasmapheresis

It improves strength in most patients with MG by directly removing AChR from the
circulation [58]. Typically one exchange is done every other day for a total of four to six
times. Adverse effects of plasmapheresis include hypotension, paresthesias, infections,
thrombotic complications related to venous access, and bleeding tendencies due to decreased
coagulation factors [59].
3.5. Intravenous Immunoglobulin Therapy (IVIg)

It involves isolating immunoglobulins isolated from pooled human plasma by ethanol


cryoprecipitation and is administered for 5 days at a dose of 0.4g/kg/day, fewer infusions at
higher doses are also used. The mechanism of action of IVIg is complex. Factors include
inhibition of cytokines competition with autoantibodies, and inhibition of complement
deposition. Interference with the binding of Fc receptor on macrophages, Ig receptor on B
cells, and interference with antigen recognition by sensitized T cells are other mechanisms
[60]. More specific techniques to remove pathogenic anti-AChR antibodies utilizing
immunoadsorption have been developed recently, which offer a more targeted approach to
MG treatment. Clinical trials showed significant reduction of blocking antibodies with
concomitant clinical improvement in patients treated with immunoadsorption techniques [61].

IVIg is considered to be safe but rare cases of complications do occur such as thrombosis due
to increased blood viscosity and other complications related to large volumes of the infused
preparation [62].

Compared to plasma exchange, IVIg is similar in terms of efficacy, mortality, and


complications [63]. However, plasma exchange (PLEX) has considerable cost advantages
over IVIg with a cost benefit ratio of 2:1 for treatment of myasthenia gravis [64].

3.6. Long-Term Immune Therapies

The goal of immune-directed therapy of MG is to induce a remission or near remission of


symptoms and maintain it.

3.7. Corticosteroids

Corticosteroids were the first and most commonly used immunosuppressant medications in
MG. Prednisone is generally used when symptoms of MG are not adequately controlled by
cholinesterase inhibitors alone. Good response can be achieved with initial high doses and
then tapering it to the lowest dose to maintain the response. Temporary exacerbation can
occur after starting high doses of prednisone within the first 710 days which can last for
several days. In mild cases, cholinesterase inhibitors are usually used to manage this
worsening. In cases known to have severe exacerbations, plasma exchange or IVIg can be
given before prednisone therapy to prevent or reduce the severity of corticosteroid-induced
weakness and to induce a more rapid response. Oral prednisone might be more effective than
anticholinesterase drugs in oMG and should therefore be considered in all patients with oMG.

3.8. Nonsteroidal Immunosuppressive Agents

Azathioprine, a purine analog, reduces nucleic acid synthesis, thereby interfering with T-and
B-cell proliferation. It has been utilized as an immunosuppressant agent in MG since the
1970s and is effective in 70%90% of patients with MG [65]. It usually takes up to 15
months to detect clinical response. When used in combination with prednisone, it might be
more effective and better tolerated than prednisone alone [69]. Adverse side effects include
hepatotoxicity and leukopenia [70].
Mycophenolate mofetil selectively blocks purine synthesis, thereby suppressing both T-cell
and B-cell proliferation. Widely used in the treatment of MG, its efficacy in MG was actually
suggested by a few non-randomized clinical trials [71, 72].

The standard dose used in MG is 1000mg twice daily, but doses up to 3000mg daily can be
used. Higher doses are associated with myelosuppression, and complete blood counts should
be monitored at least once monthly. The drug is contraindicated in pregnancy and should be
used with caution in renal diseases, GI diseases, bone marrow suppression, and elderly
patients [73].

Cyclophosphamide administered intravenously and orally is an effective treatment for MG


[74]. More than half of the patients become asymptomatic within 1 year of treatment.
Undesirable side effects include hair loss, nausea, vomiting, anorexia, and skin discoloration,
which limit its use to the management of patients who do not respond to other
immunosuppressive treatments [2].

Cyclosporine blocks the synthesis of IL-2 cytokine receptors and other proteins critical to the
function of CD4+ T cells. Cyclosporin is used mainly in patients who do not tolerate or
respond to azathioprine. Large retrospective studies have supported its use as a steroid-
sparing agent [75].

Tacrolimus has been used successfully to treat MG at low doses. It has the theoretical
advantage of less nephrotoxicity than cyclosporine. However, there are more controlled trial
data supporting the use of cyclosporine. Like other immunosuppressive agents, Tacrolimus
also has the potential for severe side effects [2].

MG patients resistant to therapy have been successfully treated with cyclophosphamide in


combination with bone marrow transplant or with rituximab, a monoclonal antibody against
the B cell surface marker CD20 [76].

Etanercept, a soluble and a recombinant tumor necrosis factor (TNF) receptor blocker, has
also been shown to have steroid-sparing effects in studies on small groups of patients [2, 77].

3.9. Surgical Management

Thymectomy

Surgical treatment is strongly recommended for patients with thymoma. The clinical efficacy
of thymectomy in other situations has been questioned because the evidence supporting its
use is not solid. Surgical treatment is strongly recommended for patients with thymoma. The
benefit of thymectomy evolves over several years. Thymectomy is advised as soon as the
patient's degree of weakness is sufficiently controlled to permit surgery. Patients undergoing
surgery are usually pretreated with low-dose glucocorticoids and IVIg. Thymectomy may not
be a viable therapeutic approach for anti-MuSK antibody-positive patients because their
thymi lack the germinal centers and infiltrates of lymphocytes that characterize thymi in
patients who have anti-AChR antibodies. This supports a different pathologic mechanism in
anti-MuSK Ab-positive and anti-AChR Ab-positive MG [78, 79]. Most experts consider
thymectomy to be a therapeutic option in anti-AChR Ab-positive gMG with disease onset
before the age of 50 years [2].
3.10. Rehabilitation

A rehabilitation program in combination with other forms of medical treatment can help
relieve symptoms and improve function in MG. The primary goal is to build the individual's
strength to facilitate return to work and activities of daily living. The intensity and
progression of the exercise depend on the stage of the disease and overall health. An
interdisciplinary approach including neuromuscular medicine, physical medicine and
rehabilitation, and respiratory therapy is recommended. Physical therapy is beneficial for
long-term restoration of muscle strength. Graded strengthening exercises help the individual
remain as functional as possible. Occupational therapy helps the individual adapt to new
ways of performing daily living tasks using energy conservation and compensatory
techniques. There is speech therapy for training of esophageal speech following a
tracheostomy. Vocational counseling may be needed if the current job requirements cannot be
met. Psychological interventions to cope with the illness may be necessary.

Abbreviations
AChE: Acetylcholine esterase enzyme
AChR: Acetylcholine receptor
Anti-AChR abs: Antiacetylcholine receptor antibodies
APCs: Antigen-presenting cells
EAMG: Experimental autoimmune myasthenia gravis
EOMs: Extraocular muscles
gMG: Generalized myasthenia gravis
Hz: Hertz
Interferon: Interferon
IL: Interleukin
IVIg: Intravenous immunoglobin
LEMS: Lambert Eaton myasthenic syndrome
MuSK: Muscle-specific tyrosine kinase
MG: Myasthenia gravis
MGFA: Myasthenia gravis foundation of America
NK cells: Natural killer cells
NKT cells: Natural killer T cells
NMJ: Neuromuscular junction
oMG: Ocular myasthenia gravis
SFEMG: Single-fiber electromyography
Th cell: T helper cell
Tregs: T regulator cells
TGF: Tissue growth factor
TNF: Tissue necrosis factor.

References
1. Robertson N. Enumerating neurology. Brain. 2000;123(4):663664. [PubMed]
2. Conti-Fine BM, Milani M, Kaminski HJ. Myasthenia gravis: past, present, and future.
Journal of Clinical Investigation. 2006;116(11):28432854. [PMC free article] [PubMed]
3. Grob D, Brunner N, Namba T, Pagala M. Lifetime course of myasthenia gravis. Muscle
and Nerve. 2008;37(2):141149. [PubMed]
4. Zhang X, Yang M, Xu J, et al. Clinical and serological study of myasthenia gravis in Hu
Bei Province, China. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2007;78(4):386
390. [PMC free article] [PubMed]
5. Kurukumbi M, Weir RL, Kalyanam J, Nasim M, Jayam-Trouth A. Rare association of
thymoma, myasthenia gravis and sarcoidosis: a case report. Journal of Medical Case Reports.
2008;2, article no. 245 [PMC free article] [PubMed]
6. Marsteller HB. The first American case of myasthenia gravis. Archives of Neurology.
1988;45(2):185187. [PubMed]
7. Wilks, Sir Samuel, Bart. In: Roll Munks, editor. Reprinted by RCPs, 1955, P.86.
8. Willis T. Pathologiae Cerebri et Nervosi Generis Specimen. Oxford, UK: Ja Allestry; 1667.
9. Jolly F. Ueber Myasthenia Gravis Pseudoparalytica. Vol. 32. Berlin, Germany: Klin
Wochenschr; 1895.
10. Hughes T. The early history of myasthenia gravis. Neuromuscular Disorders.
2005;15(12):878886. [PubMed]
11. Walker MB. Case showing the effect of prostigmin on myasthenia gravis. Journal of the
Royal Society of Medicine. 1935;28:759761. [PMC free article] [PubMed]
12. Pascuzzi RM. The history of myasthenia gravis. Neurologic Clinics. 1994;12(2):231242.
[PubMed]
13. Nastuk WL, Strauss AJL, Osserman KE. Search for a neuromuscular blocking agent in
the blood of patients with myasthenia gravis. The American Journal of Medicine.
1959;26(3):394409. [PubMed]
14. Simpson JA. Myasthenia gravis, a new hypothesis. Scott Medical. 1960;5:419436.
15. Patrick J, Lindstrom J. Autoimmune response to acetylcholine receptor. Science.
1973;180(4088):871872. [PubMed]
16. Sathasivam S. Steroids and immunosuppressant drugs in myasthenia gravis. Nature
Clinical Practice Neurology. 2008;4(6):317327. [PubMed]
17. Gilhus NE, Owe JF, Hoff JM, Romi F, Skele GO, Aarli JA. Myasthenia gravis: a review
of available treatment approaches. Autoimmune Diseases. 2011;10:16. [PMC free article]
[PubMed]
18. Leite MI, Waters P, Vincent A. Diagnostic use of autoantibodies in myasthenia gravis.
Autoimmunity. 2010;43(5-6):371379. [PubMed]
19. Meriggioli MN, Sanders DB. Autoimmune myasthenia gravis: emerging clinical and
biological heterogeneity. The Lancet Neurology. 2009;8(5):475490. [PMC free article]
[PubMed]
20. Vernino S, Lennon VA. Autoantibody profiles and neurological correlations of thymoma.
Clinical Cancer Research. 2004;10(21):72707275. [PubMed]
21. Leite MI, Scrbel P, Jones M, et al. Fewer thymic changes in MuSK antibody-positive
than in MuSK antibody-negative MG. Annals of Neurology. 2005;57(3):444448. [PubMed]
22. Vincent A, McConville J, Farrugia ME, Newsom-Davis J. Seronegative myasthenia
gravis. Seminars in Neurology. 2004;24(1):125133. [PubMed]
23. Morgenthaler TI, Brown LR, Colby TV, Harper CM, Coles DT. Thymoma. Mayo Clinic
Proceedings. 1993;68(11):11101123. [PubMed]
24. Romi F, Skeie GO, Gilhus NE, Aarli JA. Striational antibodies in myasthenia gravis:
reactivity and possible clinical significance. Archives of Neurology. 2005;62(3):442446.
[PubMed]
25. Romi F, Skeie GO, Aarli JA, Gilhus NE. The severity of myasthenia gravis correlates
with the serum concentration of titin and ryanodine receptor antibodies. Archives of
Neurology. 2000;57(11):15961600. [PubMed]
26. Jaretzki A, Barohn RJ, Ernstoff RM, et al. Myasthenia gravis: recommendations for
clinical research standards. Annals of Thoracic Surgery. 2000;70(1):327334. [PubMed]
27. Hughes BW, Kusner LL, Kaminski HJ. Molecular architecture of the neuromuscular
junction. Muscle and Nerve. 2006;33(4):445461. [PubMed]
28. Glass DJ, Bowen DC, Stitt TN, et al. Agrin acts via a MuSK receptor complex. Cell.
1996;85(4):513523. [PubMed]
29. Morgutti M, Conti-Tronconi BM, Sghirlanzoni A, Clementi F. Cellular immune response
to acetylcholine receptor in myasthenia gravis: II. Thymectomy and corticosteroids.
Neurology. 1979;29(5):734738. [PubMed]
30. Weiner HL. Induction and mechanism of action of transforming growth factor--secreting
Th3 regulatory cells. Immunological Reviews. 2001;182:207214. [PubMed]
31. Christadoss P, Goluszko E. Treatment of experimental autoimmune myasthenia gravis
with recombinant human tumor necrosis factor receptor Fc protein. Journal of
Neuroimmunology. 2002;122(1-2):186190. [PubMed]
32. Feferman T, Maiti PK, Berrih-Aknin S, et al. Overexpression of IFN-induced protein 10
and its receptor CXCR3 in myasthenia gravis. Journal of Immunology. 2005;174(9):5324
5331. [PubMed]
33. Shi FD, Wang HB, Li H, et al. Natural killer cells determine the outcome of B cell-
mediated autoimmunity. Nature Immunology. 2000;1(3):245251. [PubMed]
34. Jander S, Stoll G. Increased serum levels of the interferon--inducing cytokine
interleukin-18 in myasthenia gravis. Neurology. 2002;59(2):287289. [PubMed]
35. Keesey JC. Clinical evaluation and management of myasthenia gravis. Muscle and Nerve.
2004;29(4):484505. [PubMed]
36. Vincent A, Leite MI. Neuromuscular junction autoimmune disease: muscle specific
kinase antibodies and treatments for myasthenia gravis. Current Opinion in Neurology.
2005;18(5):519525. [PubMed]
37. Grob D, Arsura L, Brunner NG, Namba T. The course of myasthenia gravis and therapies
affecting outcome. Annals of the New York Academy of Sciences. 1987;505:472499.
[PubMed]
38. Pal S, Sanyal D. Jaw muscle weakness: a differential indicator of neuromuscular
weakness-preliminary observations. Muscle and Nerve. 2011;43(6):807811. [PubMed]
39. Grob D. Course and management of myasthenia gravis. Journal of the American Medical
Association. 1953;153(6):529532. [PubMed]
40. Werner P, Kiechl S, Lscher W, Poewe W, Willeit J. Distal myasthenia gravisfrequency
and clinical course in a large prospective series. Acta Neurologica Scandinavica.
2003;108(3):209210. [PubMed]
41. Pascuzzi RM. The edrophonium test. Seminars in Neurology. 2003;23(1):8388.
[PubMed]
42. Meriggioli MN, Sanders DB. Advances in the diagnosis of neuromuscular junction
disorders. American Journal of Physical Medicine and Rehabilitation. 2005;84(8):627638.
[PubMed]
43. Sethi KD, Rivner MH, Swift TR. Ice pack test for myasthenia gravis. Neurology.
1987;37(8):13831385. [PubMed]
44. Sanders DB, Howard JF, Johns TR. Single-fiber electromyography in myasthenia gravis.
Neurology. 1979;29(1):6876. [PubMed]
45. Oh SJ, Kim DE, Kuruoglu R, Bradley RJ, Dwyer D. Diagnostic sensitivity of the
laboratory tests in myasthenia gravis. Muscle and Nerve. 1992;15(6):720724. [PubMed]
46. Lindstrom JM, Seybold ME, Lennon VA. Antibody to acetylcholine receptor in
myasthenia gravis. Prevalence, clinical correlates, and diagnostic value. Neurology.
1976;26(11):10541059. [PubMed]
47. Lennon VA. Serologic profile of myasthenia gravis and distinction from the Lambert-
Eaton myasthenic syndrome. Neurology. 1997;48(4):S23S27.
48. Vincent A, Newsom-Davis J. Acetylcholine receptor antibody as a diagnostic test for
myasthenia gravis: results in 153 validated cases and 2967 diagnostic assays. Journal of
Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 1985;48(12):12461252. [PMC free article]
[PubMed]
49. Mittag TW, Caroscio J. False-positive immunoassay for acetylcholine-receptor antibody
in amyotrophic lateral sclerosis. The New England Journal of Medicine. 1980;302(15):p. 868.
[PubMed]
50. Koon HC, Lachance DH, Harper CM, Lennon VA. Frequency of seronegativity in adult-
acquired generalized myasthenia gravis. Muscle and Nerve. 2007;36(5):651658. [PubMed]
51. Cikes N, Momoi MY, Williams CL, et al. Striational autoantibodies: quantitative
detection by enzyme immunoassay in myasthenia gravis, thymoma, and recipients of D-
penicillamine or allogeneic bone marrow. Mayo Clinic Proceedings. 1988;63(5):474481.
[PubMed]
52. Suzuki S, Satoh T, Yasuoka H, et al. Novel autoantibodies to a voltage-gated potassium
channel KV1.4 in a severe form of myasthenia gravis. Journal of Neuroimmunology.
2005;170(1-2):141149. [PubMed]
53. Leite MI, Jacob S, Viegas S, et al. IgG1 antibodies to acetylcholine receptors in
seronegative myasthenia gravis. Brain. 2008;131(7):19401952. [PMC free article]
[PubMed]
54. Chagnac Y, Hadani M, Goldhammer Y. Myasthenic crisis after intravenous administration
of iodinated contrast agent. Neurology. 1985;35(8):12191220. [PubMed]
55. Eliashiv S, Wirguin I, Brenner T, Argov Z. Aggravation of human and experimental
myasthenia gravis by contrast media. Neurology. 1990;40(10):16231625. [PubMed]
56. Drachman DB. Medical progress: myasthenia gravis. The New England Journal of
Medicine. 1994;330(25):17971810. [PubMed]
57. Bosch EP, Subbiah B, Ross MA. Cholinergic crisis after conventional doses of
anticholinesterase medications in chronic renal failure. Muscle and Nerve.
1991;14(10):10361037. [PubMed]
58. Batocchi AP, Evoli A, Schino CD, Tonali P. Therapeutic apheresis in myasthenia gravis.
Therapeutic Apheresis. 2000;4(4):275279. [PubMed]
59. Gold R, Schneider-Gold C. Current and future standards in treatment of myasthenia
gravis. Neurotherapeutics. 2008;5(4):535541. [PMC free article] [PubMed]
60. Samuelsson A, Towers TL, Ravetch JV. Anti-inflammatory activity of IVIG mediated
through the inhibitory Fc receptor. Science. 2001;291(5503):484486. [PubMed]
61. Psaridi-Linardaki L, Trakas N, Mamalaki A, Tzartos SJ. Specific immunoadsorption of
the autoantibodies from myasthenic patients using the extracellular domain of the human
muscle acetylcholine receptor -subunit. Development of an antigen-specific therapeutic
strategy. Journal of Neuroimmunology. 2005;159(1-2):183191. [PubMed]
62. Brannagan TH, Nagle KJ, Lange DJ, Rowland LP. Complications of intravenous immune
globulin treatment in neurologic disease. Neurology. 1996;47(3):674677. [PubMed]
63. Barth D, Nabavi Nouri M, Ng E, Nwe P, Bril V. Comparison of IVIg and PLEX in
patients with myasthenia gravis. Neurology. 2011;76(23):20172023. [PMC free article]
[PubMed]
64. Robinson J, Eccher M, Bengier A, Liberman J. Costs and charges for plasma exchange
(PLEX) versus intravenous immunoglobulin (IVIg) in the treatment of neuromuscular
disease. Neurology. 2012;78, article PD6.008.
65. Pascuzzi RM, Branch Coslett H, Johns TR. Long-term corticosteroid treatment of
myasthenia gravis: report of 116 patients. Annals of Neurology. 1984;15(3):291298.
[PubMed]
66. Evoli A, Batocchi AP, Palmisani MT, Lo Monaco M, Tonali P. Long-term results of
corticosteroid therapy in patients with myasthenia gravis. European Neurology.
1992;32(1):3743. [PubMed]
67. Kupersmith MJ, Moster M, Bhiiiyan S, Warren F, Weinberg H. Beneficial effects of
corticosteroids on ocular myasthenia gravis. Archives of Neurology. 1996;53(8):802804.
[PubMed]
68. Bhanushali MJ, Wuu J, Benatar M. Treatment of ocular symptoms in myasthenia gravis.
Neurology. 2008;71(17):13351341. [PubMed]
69. Palace J, Newsom-Davis J, Lecky B. A randomized double-blind trial of prednisolone
alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Neurology. 1998;50(6):17781783.
[PubMed]
70. Kissel JT, Levy RJ, Mendell JR, Griggs RC. Azathioprine toxicity in neuromuscular
disease. Neurology. 1986;36(1):3539. [PubMed]
71. Chaudhry V, Cornblath DR, Griffin JW, OBrien R, Drachman DB. Mycophenolate
mofetil: a safe and promising immunosuppressant in neuromuscular diseases. Neurology.
2001;56(1):9496. [PubMed]
72. Ciafaloni E, Massey JM, Tucker-Lipscomb B, Sanders DB. Mycophenolate mofetil for
myasthenia gravis: an open-label pilot study. Neurology. 2001;56(1):9799. [PubMed]
73. Meriggioli MN, Ciafaloni E, Al-Hayk KA, et al. Mycophenolate mofetil for myasthenia
gravis: an analysis of efficacy, safety, and tolerability. Neurology. 2003;61(10):14381440.
[PubMed]
74. Spring PJ, Spies JM. Myasthenia gravis: options and timing of immunomodulatory
treatment. BioDrugs. 2001;15(3):173183. [PubMed]
75. Tindall RSA, Phillips JT, Rollins JA, Wells L, Hall K. A clinical therapeutic trial of
cyclosporine in Myasthenia gravis. Annals of the New York Academy of Sciences.
1993;681:539551. [PubMed]
76. Pescovitz MD. Rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody: history and mechanism of
action. American Journal of Transplantation. 2006;6(5):859866. [PubMed]
77. Tzn E, Meriggioli MN, Rowin J, Yang H, Christadoss P. Myasthenia gravis patients
with low plasma IL-6 and IFN- benefit from etanercept treatment. Journal of Autoimmunity.
2005;24(3):261268. [PubMed]
78. Gronseth GS, Barohn RJ. Practice parameter: thymectomy for autoimmune myasthenia
gravis (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the
American Academy of Neurology. Neurology. 2000;55(1):715. [PubMed]
79. Lavrnic D, Losen M, Vujic A, et al. The features of myasthenia gravis with autoantibodies
to MuSK. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2005;76(8):10991102. [PMC
free article] [PubMed]
Abstrak
Diperoleh myasthenia gravis adalah gangguan relatif jarang, dengan prevalensi yang
meningkat menjadi sekitar 20 per 100.000 pada populasi AS. Penyakit autoimun ini
ditandai dengan kelemahan otot yang berfluktuasi, memburuk dengan pengerahan
tenaga, dan meningkatkan dengan istirahat. Dalam sekitar dua-pertiga dari pasien,
keterlibatan otot mata ekstrinsik menyajikan sebagai gejala awal, biasanya maju untuk
melibatkan otot bulbar lainnya dan anggota tubuh otot, mengakibatkan umum
myasthenia gravis. Meskipun penyebab gangguan tersebut tidak diketahui, peran
antibodi terhadap reseptor nicotinic acetylcholine dalam patogenesis beredar mapan.
Seperti gangguan ini sangat dapat disembuhkan, pengakuan yang cepat sangat penting.
Selama dekade terakhir, kemajuan signifikan telah dibuat dalam pemahaman kita
tentang penyakit, yang mengarah ke modalitas pengobatan baru dan penurunan yang
signifikan dalam morbiditas dan mortalitas.

1. Epidemiologi
Acquired myasthenia gravis (MG) adalah gangguan relatif jarang, dengan prevalensi
yang meningkat menjadi sekitar 20 per 100.000 pada populasi AS [ 1 ]. Penyakit
autoimun ini ditandai dengan kelemahan otot yang berfluktuasi, memburuk dengan
pengerahan tenaga, dan meningkatkan dengan istirahat. Dalam sekitar dua-pertiga
dari pasien, keterlibatan otot okular ekstrinsik (EOMs) muncul sebagai gejala awal,
biasanya maju untuk melibatkan otot bulbar lainnya dan anggota tubuh otot, sehingga
myasthenia gravis umum (GMG). Pada sekitar 10% dari myasthenia gravis pasien,
gejala terbatas pada EOMs, dengan kondisi yang dihasilkan disebut MG okular (OMG)
[ 2 ]. Jenis kelamin dan usia tampak mempengaruhi terjadinya miastenia gravis. Di
bawah 40 tahun, perempuan: laki rasio sekitar 3: 1; Namun, antara 40 dan 50 tahun
serta selama masa pubertas, itu kira-kira sama. Lebih dari 50 tahun, itu terjadi lebih
sering pada laki-laki [ 3 ]. Childhood MG jarang di Eropa dan Amerika Utara, yang
terdiri dari 10% sampai 15% dari kasus MG. Di negara-negara Asia sekalipun, hingga
50% dari pasien memiliki onset bawah usia 15 tahun, terutama dengan manifestasi
murni okular [ 4 ].
1.1. Aspek historis
Kasus yang dilaporkan pertama dari MG adalah mungkin bahwa dari penduduk asli
Amerika Kepala Opechancanough, yang meninggal pada 1664. Hal itu dijelaskan oleh
penulis sejarah sejarah dari Virginia sebagai "kelelahan yang berlebihan ia bertemu
hancur konstitusi nya; dagingnya menjadi maserasi; otot kehilangan nada dan elastisitas
mereka; dan kelopak matanya begitu berat sehingga dia tidak bisa melihat kecuali mereka
terangkat oleh petugas ... dia tidak bisa berjalan; tapi rohnya naik di atas reruntuhan
tubuhnya diarahkan dari sampah di mana ia dilakukan oleh orang India nya "[ 2 , 6 ].
Pada 1672, Inggris dokter Willis pertama kali dijelaskan pasien dengan "kelemahan
fatig" yang melibatkan okular dan bulbar otot dijelaskan oleh rekan-rekannya sebagai
"palsy palsu." Pada tahun 1877, Wilks (Rumah Sakit Guy, London) menggambarkan
kasus seorang gadis muda setelah patologis pemeriksaan sebagai "bulbar kelumpuhan,
fatal, tidak ada penyakit ditemukan" [ 7 ]. Pada tahun 1879, Wilhelm Erb (Heidelberg,
Jerman) menggambarkan tiga kasus miastenia gravis di kertas pertama berurusan
sepenuhnya dengan penyakit ini, sementara membawa perhatian ke fitur ptosis
bilateral, diplopia, disfagia, paresis wajah, dan kelemahan otot leher [ 8 ] . Pada tahun
1893, Samuel Goldflam (Warsaw, Polandia) dijelaskan tiga kasus dengan deskripsi
lengkap myasthenia dan juga menganalisis berbagai presentasi, keparahan, dan
prognosis kasus nya. Karena kontribusi yang signifikan dari Wilhelm Erb dan
kemudian Samuel Goldflam, penyakit ini singkat dikenal sebagai "penyakit Erb" dan
kemudian untuk waktu yang singkat, itu disebut "sindrom Erb-Goldflam" [ 2 ].
Pada tahun 1895, Jolly, pada pertemuan Berlin Society, dijelaskan dua kasus di bawah
judul "myasthenia gravis pseudo-paralytica" [ 9 ]. Dua kata pertama dari sindrom ini
secara bertahap harus diterima sebagai nama resmi dari gangguan ini. Ia juga
menunjukkan fenomena, yang kemudian datang untuk dikenal sebagai "efek Mary
Walker" setelah dia sendiri mengamati dan menggambarkan temuan yang sama pada
tahun 1938 [ 2 ]. Ini dilaporkan sebagai "jika Anda merangsang satu kelompok otot
kelelahan, kelemahan jelas dalam otot yang tidak dirangsang; bukti dari faktor
beredar menyebabkan kelemahan neuromuskuler "[ 10 , 11 ].
Pada tahun 1934, Mary Walker menyadari bahwa gejala MG yang mirip dengan
keracunan curare, yang diperlakukan dengan physostigmine, inhibitor cholinesterase.
Dia menunjukkan bahwa physostigmine segera diperbaiki gejala miastenia. Pada tahun
1937, Blalock melaporkan peningkatan pada pasien miastenia setelah thymectomy.
Berikut penemuan ini, cholinesterase inhibitor terapi dan thymectomy menjadi bentuk
standar dan diterima pengobatan untuk MG [ 12 ].
Pada 1959-1960, Nastuk et al. dan Simpson independen mengusulkan bahwa MG
memiliki etiologi autoimun [ 13 , 14 ]. Pada tahun 1973, Patrick dan Lindstrom
mampu menginduksi eksperimental MG autoimun (EAMG) di model kelinci
menggunakan reseptor asetilkolin (AChR) imunisasi otot-seperti [ 15 ]. Pada 1970-an
prednisone dan azathioprine diperkenalkan sebagai modalitas pengobatan untuk MG
diikuti dengan pertukaran plasma yang diperkenalkan untuk perawatan akut MG
parah, semua mendukung etiologi autoimun [ 16 ].
1.2. Klasifikasi MG
Subtipe MG secara luas diklasifikasikan sebagai berikut [ 17 ]:

1. awal-awal MG: usia saat onset <50 tahun. Hiperplasia timus, biasanya
perempuan,
2. akhir-onset MG: usia saat onset> 50 tahun. Timus atrofi, terutama laki-laki,
3. thymoma terkait MG (10% - 15%)
4. MG dengan antibodi anti-Musk,
5. okular MG (OMG): gejala hanya mempengaruhi otot-otot ekstraokular,
6. MG tanpa AChR terdeteksi dan antibodi otot-spesifik tirosin kinase (musk).
Pasien MG dengan timoma hampir selalu memiliki antibodi AChR terdeteksi dalam
serum. Thymoma terkait MG juga mungkin memiliki tambahan antibodi
paraneoplasia terkait (misalnya, antivoltage-gated saluran K + dan Ca ++, anti-Hu,
terkait antidihydropyrimidinase protein 5, dan antiglutamic antibodi asam
dekarboksilase [ 18 , 19 ]).
Sekitar 15% dari pasien MG umum tidak memiliki antibodi anti-AChR di tes lab saat
ini. Dalam 40% dari subkelompok ini, antibodi untuk Musk dan protein lain
postsynaptic neuromuscular junction (NMJ), ditemukan. Mereka memiliki fitur klinis
atipikal seperti selektif wajah, bulbar, leher, atau kelemahan otot pernapasan dengan
sesekali atrofi otot ditandai dan dengan hemat relatif otot mata. Krisis pernapasan
yang lebih umum dengan keterlibatan kelompok otot seperti otot esofagus paraspinal
dan atas. Sensitivitas ditingkatkan, nonresponsiveness, atau bahkan klinis memburuk
ke antikolinesterasi obat juga telah dilaporkan. Onset penyakit ini sebelumnya dengan
dominasi perempuan dan histologi timus biasanya normal [ 20 ]. Seronegatif MG
kurang baik anti-AChR dan anti-Musk antibodi dan membentuk kelompok klinis
heterogen dengan murni mata, umum, atau berat penyakit umum ringan. Beberapa
pasien mungkin memiliki afinitas rendah anti-AChR antibodi, nondetectable dengan tes
saat ini. Mereka pada dasarnya tidak bisa dibedakan dari pasien dengan antibodi anti-
AChR dalam hal fitur klinis, respon pengobatan farmakologis, dan bahkan mungkin
kelainan thymus [ 21 , 22 ].
Thymoma sering dikaitkan dengan autoimunitas. Sel epitel neoplastik di thymoma
mengungkapkan berbagai antigen diri seperti termasuk AChR-seperti, titin-seperti,
dan Ryanodine-reseptor-seperti epitop [ 19 , 23 ]. Antibodi ini bereaksi dengan epitop
pada protein otot titin dan Ryanodine reseptor, yang ditemukan terutama dalam
hubungan dengan timoma dan akhir-onset myasthenia gravis, dan mungkin
berhubungan dengan myasthenia gravis keparahan. Antibodi striational pada
prinsipnya terdeteksi hanya dalam sera pasien dengan MG dan jarang ditemukan di
AChR MG antibodi-negatif. Frekuensi antibodi striational pada pasien MG thymoma
terkait yang tinggi. Antibodi Antititin terdeteksi di 49% -95% dari MG thymus terkait,
antibodi reseptor antiryanodine di 70% -80%, dan anti-KV1.4 (VGKC) di 40-70% dari
kasus [ 24 ]. Sejak adanya autoantibodi striational dikaitkan dengan penyakit yang
lebih parah di semua subkelompok MG, antibodi ini sehingga dapat digunakan sebagai
penentu prognosis pada pasien MG [ 25 ].
Untuk menegakkan diagnosis MG, investigasi diperlukan termasuk-AChR antibodi,
antibodi musk, dan CT / MR mediastinum anterior untuk thymoma atau hiperplasia
thymus. Pemeriksaan neurofisiologis dengan berulang stimulasi saraf dan jitter
pengukuran yang penting dalam membangun diagnosis awal, terutama pada pasien
tanpa antibodi terdeteksi [ 16 ].
1.3. Klasifikasi klinis
The Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) klasifikasi klinis membagi MG
menjadi 5 kelas utama dan beberapa subclass [ 26 ]. Hal ini dirancang untuk
mengidentifikasi sub kelompok pasien dengan MG yang berbagi fitur klinis yang
berbeda atau keparahan penyakit yang dapat menunjukkan prognosis yang berbeda
atau tanggapan terhadap terapi. Ini tidak boleh digunakan untuk mengukur hasil dan
adalah sebagai berikut.
Kelas I MG ditandai sebagai berikut:

i. kelemahan otot okular.

ii. mungkin memiliki kelemahan penutupan mata.

iii. semua kekuatan otot lain yang normal.

Kelas II MG ditandai sebagai berikut:

i. kelemahan yang mempengaruhi otot ringan selain otot okular,

ii. mungkin juga memiliki kelemahan otot okular keparahan apapun.

Kelas IIa MG ditandai sebagai berikut:

i. terutama mempengaruhi ekstremitas, otot aksial, atau keduanya

ii. juga mungkin memiliki keterlibatan yang lebih rendah dari otot orofaringeal.

Kelas IIb MG ditandai sebagai berikut:

i. terutama mempengaruhi orofaringeal, otot pernafasan, atau keduanya,

ii. juga mungkin memiliki keterlibatan yang lebih rendah atau sama anggota
badan, otot aksial, atau keduanya.

Kelas III MG ditandai sebagai berikut:

i. kelemahan yang mempengaruhi otot moderat selain otot okular,

ii. mungkin juga memiliki kelemahan otot okular keparahan apapun.

Kelas IIIa MG ditandai sebagai berikut:


i. terutama mempengaruhi ekstremitas, otot aksial, atau keduanya,

ii. juga mungkin memiliki keterlibatan yang lebih rendah dari otot orofaringeal.

Kelas IIIb MG ditandai sebagai berikut:

i. terutama mempengaruhi orofaringeal, otot pernafasan, atau keduanya,

ii. juga mungkin memiliki keterlibatan yang lebih rendah atau sama anggota
badan, otot aksial, atau keduanya.

Kelas IV MG ditandai sebagai berikut:

i. kelemahan yang mempengaruhi otot-otot yang parah selain otot okular,

ii. mungkin juga memiliki kelemahan otot okular keparahan apapun.

Kelas IVa MG ditandai sebagai berikut:

i. terutama mempengaruhi ekstremitas, otot aksial, atau keduanya,

ii. juga mungkin memiliki keterlibatan yang lebih rendah dari otot orofaringeal.

Kelas IVb MG ditandai sebagai berikut:

i. terutama mempengaruhi orofaringeal, otot pernafasan atau keduanya,

ii. juga mungkin memiliki keterlibatan yang lebih rendah atau sama anggota
badan, otot aksial, atau keduanya.

Kelas V MG ditandai sebagai berikut:

i. intubasi dengan atau tanpa ventilasi mekanik, kecuali bila digunakan selama
manajemen pasca operasi rutin,

ii. penggunaan makan tabung tanpa intubasi menempatkan pasien di kelas IVb.

2. Patogenesis MG
Terminal saraf innervating persimpangan neuromuskular (NMJ) dari otot skeletal
timbul dari arborization terminal neuron -Motor dari tanduk ventral dari sumsum
tulang belakang dan batang otak. The NMJ sendiri terdiri dari celah sinaptik dan
ruang 20 nm tebal yang berisi acetylcholinesterase (AChE) bersama dengan pendukung
lainnya protein / proteoglikan. The NMJ postsynaptic membran memiliki lipatan
mendalam dengan reseptor acetylcholine (AChR) padat di bagian atas lipatan tersebut.
Ketika potensial aksi saraf mencapai bouton sinaptik, depolarisasi membuka tegangan
gated saluran kalsium pada membran prasinaps, memicu pelepasan ACh ke dalam
celah sinaptik. The ACh berdifusi ke dalam celah sinaptik untuk mencapai reseptor
membran postsynaptic mana memicu off potensi end-plate (EPP) dan akan dihidrolisis
oleh AChE dalam celah sinaptik.
Musk (otot tertentu tyrosine kinase), sebuah protein transmembran postsynaptic,
merupakan bagian dari reseptor untuk agrin, protein hadir pada lamina basal sinaptik.
Agrin interaksi / Musk memicu dan mempertahankan RapSyn tergantung
pengelompokan AChR dan protein postsynaptic lainnya [ 27 ]. RapSyn, protein
membran perifer pada membran postsynaptic, diperlukan untuk pengelompokan
AChR. Tikus kurang agrin atau Musk gagal untuk membentuk NMJs dan mati saat
lahir karena kelemahan mendalam otot [ 2 , 28 ].
Temuan NMJ yang mempengaruhi kerentanan terhadap kelemahan otot dan MG: EPP
dihasilkan di NMJ normal adalah lebih besar dari ambang yang diperlukan untuk
menghasilkan potensial aksi postsynaptic oleh ukuran beberapa lipatan. Ini transmisi
neuromuskuler "faktor keamanan" berkurang pada pasien MG. Pengurangan jumlah
atau aktivitas molekul AChR di NMJ menurunkan EPP, yang mungkin cukup
beristirahat; tapi ketika rilis quantal Ach berkurang setelah aktivitas berulang, EPP
dapat jatuh di bawah ambang batas yang diperlukan untuk memicu potensial aksi [ 29
]. Ini diterjemahkan sebagai kelemahan otot klinis, dan ketika EPP, saat istirahat
secara konsisten di bawah tindakan potensial ambang batas, itu mengarah ke
kelemahan persisten.
2.1. Efektor Mekanisme Anti-AChR Antibodi (Anti-AChR Abs)
Anti-AChR Abs mempengaruhi transmisi neuromuskular oleh setidaknya 3 mekanisme
[ 2 ]:

i. melengkapi mengikat dan aktivasi di NMJ,

ii. modulasi antigenik (dipercepat AChR endositosis molekul cross-linked oleh


antibodi),

iii. fungsional blok AChR - mencegah yang normal ACh untuk melampirkan dan
bertindak atas AChR.

2.2. Peran Sel CD4 + T di MG


Patogen anti-AChR Abs adalah IgG-dan afinitas tinggi sintesis mereka membutuhkan
sel CD4 + T diaktifkan untuk berinteraksi dengan dan merangsang sel B. Oleh karena
itu, thymectomy, dengan penghapusan dihasilkan dari sel CD4 + T AChR spesifik,
membantu meringankan gejala pada pasien MG [ 30 ]. Demikian pula, pengobatan
dengan anti-CD4 antibodi + juga telah terbukti memiliki dampak terapeutik. Pasien
AIDS dengan penurunan sel CD4 + T melihat perbaikan gejala miastenia.
2.3. Peran Subtipe CD4 + T-sel dan Sitokin di MG dan EAMG (Eksperimental
autoimun MG)
Sel CD4 + T diklasifikasikan menjadi dua subtipe utama: sel Th1 dan Th2. Sel Th1
mensekresikan sitokin proinflamasi, seperti IL-2, IFN-, dan TNF, yang penting
dalam respon imun diperantarai sel. Sel-sel Th2 mensekresikan sitokin anti-inflamasi,
seperti IL-4, IL-6, dan IL-10, yang induser penting dari respon imun humoral. IL-4
lebih merangsang diferensiasi sel Th3 yang mengeluarkan TGF- , yang terlibat dalam
mekanisme imunosupresif [ 31 ].
Pasien MG memiliki sel anti-AChR Th1 melimpah dalam darah yang mengakui banyak
epitop AChR dan mampu merangsang sel B untuk menghasilkan afinitas tinggi
antibodi anti-AChR. Sel Th1 sangat diperlukan dalam pengembangan EAMG
sebagaimana dibuktikan pada hewan model. Terapi terhadap Th1 sitokin ( TNF dan
IFN- ) telah terbukti pada hewan model untuk memperbaiki gejala EAMG [ 32 , 33 ].
Sel anti-AChR Th2 memiliki peran yang kompleks dalam EAMG patogenesis. Mereka
bisa menjadi pelindung, namun sitokin mereka IL-5, IL-6, dan IL-10 juga dapat
memfasilitasi pengembangan EAMG [ 2 ]. Sel CD4 + T yang mengekspresikan CD25
penanda dan faktor transkripsi Foxp3 disebut "Tregs" dan penting dalam menjaga diri
toleransi. Tregs pada pasien MG mungkin fungsional terganggu dan terbukti
meningkat setelah thymectomy dengan perbaikan gejala berkorelasi. Peran pembunuh
alami (NK) dan natural killer T (NKT) sel di MG dan EAMG: T (NKT) sel pembunuh
alami dengan Tregs bantuan dalam mengatur respon anti-AChR. Model tikus telah
menunjukkan penghambatan pembangunan EAMG setelah stimulasi sel NKT [ 34 ].
IL-18-disekresikan oleh sel antigen-presenting (APC), merangsang sel-sel NK untuk
menghasilkan IFN-, yang memungkinkan dan meningkatkan sel Th1 menginduksi
EAMG. IL-18-kekurangan tikus resisten terhadap EAMG, dan blok farmakologis dari
IL-18 menekan EAMG. Pasien MG telah terbukti memiliki tingkat serum meningkat
dari IL-18, yang cenderung menurun dengan perbaikan klinis [ 35 ].
2.4. Autoantigen lainnya di MG
Seronegatif pasien MG (yang kekurangan antibodi Anti-AChR) mungkin memiliki
antibodi anti-Musk (sampai dengan 40% dari subkelompok ini). Kelompok etnis lain
atau lokasi (misalnya, Cina dan Norwegia) memiliki frekuensi yang lebih rendah dari
antibodi anti-Musk G pada pasien MG seronegatif. Pasien MG dengan antibodi anti-
Musk tidak memiliki anti-AChR Abs, kecuali seperti yang dilaporkan dalam kelompok
pasien Jepang [ 36 ].
Agrin / Musk jalur sinyal mempertahankan integritas struktural dan fungsional dari
aparat NMJ postsinaptik dalam sel otot dewasa. Antibodi anti-Musk mempengaruhi
agrin tergantung AChR pemeliharaan klaster di NMJ, yang mengarah ke nomor AChR
berkurang. Kerusakan melengkapi-dimediasi mungkin juga bertanggung jawab untuk
mengurangi angka AChR di NMJ ketika sasaran anti-Musk Abs. Beberapa penelitian
kultur sel otot manusia telah menunjukkan penangkapan siklus sel, downregulation
dari AchR subunit dengan RapSyn, dan ekspresi protein otot lainnya, pada paparan
sera dari pasien MG anti-Musk-positif [ 2 ]. Lainnya antibodi protein sel antimuscle
(misalnya, antititin dan antibodi reseptor antiryanodine) juga mendalilkan memiliki
peran patogen di MG seperti yang dibahas sebelumnya.

3. Gambaran Klinis
Fitur utama dari MG berfluktuasi kelemahan yang fatig, memburuk dengan aktivitas
berulang dan meningkatkan dengan istirahat. Kelemahan ini diperparah oleh paparan
panas, infeksi, dan stres [ 3 ]. Fitur berfluktuasi membedakan MG dari gangguan lain
yang hadir dengan kelemahan yang sama. Biasanya kelemahan melibatkan kelompok
otot rangka tertentu. Distribusi kelemahan umumnya mata, bulbar, ekstremitas
proksimal dan leher, dan dalam beberapa pasien, melibatkan otot-otot pernapasan.
Pada pasien dengan MG, kelemahan ringan di 26%, sedang di 36%, dan berat pada
39%, terkait dengan disfagia, batuk tertekan, dan mengurangi kapasitas vital [ 37 ].
Kelemahan otot okular adalah jauh gejala awal yang paling umum dari MG, terjadi
pada sekitar 85% pasien. Perkembangan umum akan berkembang di 50% dari pasien
ini dalam dua tahun [ 37 ]. Hal ini menyajikan dengan ptosis berfluktuasi dan diplopia
atau penglihatan kadang-kadang kabur. Diplopia dapat diperoleh dengan memiliki
pasien tampak lateral selama 20-30 detik sehingga kelelahan otot mata mengungkap
kelemahan myasthenic.
Ptosis dapat unilateral atau bilateral, seragam dengan upgaze, dan berkelanjutan
upgaze selama 30 detik atau lebih biasanya akan menyebabkan itu. Ptosis dapat cukup
parah untuk benar-benar menutup jalan visi jika bilateral. Otot ekstraokuler yang
paling sering terlibat adalah rektus medial. Pada pemeriksaan klinis, biasanya lebih
dari satu otot ekstraokular lemah dengan pupil sparing. Kelemahan tidak mengikuti
pola saraf tertentu atau keterlibatan otot, yang membedakannya dari gangguan lain
seperti paresis vertikal tatapan, palsy okulomotorius, atau opthalmoplegia internuclear
(INO).
Keterlibatan otot bulbar selama gangguan dapat dilihat pada 60% pasien, menyajikan
sebagai mengunyah fatig, terutama pada mengunyah makanan padat dengan rahang
penutupan lebih terlibat daripada membuka rahang [ 38 , 39 ]. Gejala bulbar dengan
disfagia menyakitkan dan dysarthria mungkin presentasi awal di 15% dari pasien [ 39
]. Kurangnya keterlibatan okular pada pasien ini dapat didiagnosis sebagai penyakit
motor neuron. Kelemahan yang melibatkan otot-otot pernapasan jarang fitur
presentasi dalam 2 tahun pertama onset [ 35 ]. Kelemahan otot pernapasan dapat
menyebabkan krisis miastenia yang dapat mengancam kehidupan, membutuhkan
ventilasi mekanis dan naso-lambung (NG) tabung pengisi. Hal ini dapat dipicu oleh
infeksi dan obat-obatan tertentu seperti aminoglikosida, telitromisin, agen memblokir
neuromuskuler, magnesium sulfat, beta blockers, dan antibiotik fluorokuinolon.
Keterlibatan anggota badan di MG menghasilkan kelemahan otot terutama proksimal
mirip dengan gangguan miopati lain. Namun, lengan cenderung lebih sering terkena
daripada kaki. Kadang kelemahan otot distal dapat terjadi di MG [ 40 ]. Otot-otot
wajah sering terlibat dan membuat pasien tampak ekspresi. Leher ekstensor dan
fleksor otot yang umumnya terkena. Berat kepala dapat mengatasi ekstensor,
menghasilkan "sindrom kepala turun." Meskipun telah menjadi jelas bahwa
perjalanan alami MG adalah peningkatan umum dalam 57% dan remisi pada 13%
setelah 2 tahun pertama, kelemahan yang parah dapat disertai dengan kematian yang
tinggi. Hanya 20% dari pasien tetap tidak berubah, dan kematian dari penyakit ini
adalah 5% -9%. Hanya 4% dari pasien yang bertahan 2 tahun pertama menjadi lebih
buruk. Dari mereka yang akan mengembangkan myasthenia umum, hampir semua
melakukannya dengan dua sampai tiga tahun [ 3 ].
3.1. Diagnosa
3.1.1. Tensilon (Edrofonium Chloride) Uji
Edrophonium klorida adalah inhibitor acetylcholinesterase short-acting yang
memperpanjang durasi kerja asetilkolin pada NMJ. Edrophonium diberikan intravena
dan pasien diamati untuk perbaikan objektif dalam kekuatan otot terutama ptosis
kelopak mata dan / atau gerakan otot ekstraokular ( Gambar 1 ). Perbaikan hanya
tegas dalam kekuatan otot sentinel harus diterima sebagai hasil yang positif. Pasien
harus terhubung ke jantung dan tekanan darah monitor sebelum injeksi karena
kemungkinan risiko aritmia dan hipotensi. Atropin harus tersedia di samping tempat
tidur untuk digunakan jika suatu peristiwa buruk seperti bradikardia berat (denyut
jantung di bawah 37) berkembang. Efek samping dari Edrofonium meliputi
peningkatan air liur dan berkeringat, mual, kram perut, dan fasikulasi otot. Hipotensi
dan bradikardi jarang terjadi dan umumnya menyelesaikan dengan istirahat dalam
posisi telentang. Tes tensilon memiliki sensitivitas 71,5% -95% untuk diagnosis MG [
41 , 42 ].

Gambar 1

(a) Foto dari pasien dengan MG menunjukkan ptosis kanan parsial. Tutup kiri
menunjukkan kompensasi pseudolid pencabutan karena persarafan yang sama dari
superioris levator palpabrae (hukum Herring). (b) uji Post-Tensilon: perhatikan
perbaikan ptosis ...
3.1.2. Ice Pack Uji
Tes ice pack adalah tes non farmakologi yang dapat dipertimbangkan pada pasien
dengan ptosis saat tes Edrofonium merupakan kontraindikasi. Hal ini dilakukan
dengan menempatkan kompres es di atas mata selama 2-5 menit dan menilai untuk
perbaikan di ptosis [ 43 ].
3.1.3. Tes elektrofisiologi
Dua tes elektropsikologi utama untuk diagnosis MG berulang-ulang studi stimulasi
saraf dan serat tunggal elektromiografi. Tes stimulasi saraf berulang transmisi
neuromuskular. Hal ini dilakukan dengan merangsang saraf supramaximally pada 2-3
Hz. Sebuah penurunan 10% antara pertama dan potensial aksi otot kelima
membangkitkan adalah diagnostik untuk MG. Dengan tidak adanya penurunan itu,
olahraga dapat digunakan untuk menginduksi kelelahan otot dan dokumen penurunan.
Tes ini normal di sekitar 75% dari pasien dengan GMG dan 50% dari pasien dengan
OMG [ 44 , 45 ].
Single-serat elektromiografi (SFEMG) adalah tes diagnostik yang paling sensitif untuk
MG. Hal ini dilakukan dengan menggunakan elektroda jarum khusus yang
memungkinkan identifikasi potensi aksi dari serat otot individu. Hal ini
memungkinkan perekaman simultan dari potensi aksi dua serat otot dipersarafi oleh
akson motor yang sama. Variabilitas dalam waktu potensial aksi kedua relatif terhadap
yang pertama disebut "jitter." Dalam MG, jitter akan meningkat karena faktor
keamanan transmisi pada neuromuscular junction berkurang. SFEMG
mengungkapkan jitter abnormal pada 95% -99% dari pasien dengan MG jika otot
yang tepat diperiksa [ 44 , 45 ]. Meskipun sangat sensitif, peningkatan jitter tidak
spesifik untuk penyakit NMJ primer. Mungkin abnormal pada penyakit motor neuron,
polymyositis, neuropati perifer, Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS), dan
gangguan neuromuskuler lainnya. Namun, khusus untuk gangguan transmisi
neuromuskuler bila tidak ada kelainan lain yang terlihat pada standar pemeriksaan
jarum EMG [ 42 ]. Tes imunologi yang paling umum digunakan untuk diagnosis MG
mengukur konsentrasi serum antibodi Anti-AChR dan sangat spesifik untuk
myasthenia gravis [ 46 ]. Positif palsu yang langka dan mungkin terjadi dengan titer
rendah LEMS (5%), penyakit motor neuron (3% sampai 5%), dan polymyositis (<1%).
Sensitivitas tes ini adalah sekitar 85% untuk GMG dan 50% untuk omg [ 47 , 48 ].
Konsentrasi antibodi anti-AChR tidak dapat digunakan untuk memprediksi tingkat
keparahan penyakit pada pasien individu karena konsentrasi antibodi tidak berkorelasi
dengan gambaran klinis. Seronegativity dapat terjadi dengan imunosupresi atau jika
tes dilakukan terlalu dini dalam penyakit [ 49 , 50 ]. Seperti ditunjukkan di atas, lurik
antibodi otot terhadap otot protein sitoplasma (titin, myosin, aktin, dan reseptor
Ryanodine) yang terdeteksi terutama pada pasien dengan thymomatous MG dan juga
pada beberapa pasien thymoma tanpa MG [ 24 , 51 ]. Kehadiran antibodi ini di awal-
awal MG menimbulkan kecurigaan timoma. Antibodi Titin dan antibodi otot lurik
lainnya juga ditemukan pada hingga 50% dari pasien dengan akhir-onset dan MG
nonthymomatous dan kurang bermanfaat sebagai prediktor thymoma pada pasien
lebih dari 50 tahun [ 51 ]. Antibodi anti-KCNA4 mungkin menjadi penanda yang
berguna untuk mengidentifikasi pasien dengan thymoma tetapi dapat juga terlihat
pada miokarditis / miositis [ 52 ]. Pasien dengan GMG yang anti-AChR antibody
negatif harus diuji untuk antibodi anti-Musk yang ditemukan pada sekitar 40% dari
pasien dalam kelompok ini. Sebagaimana dicatat, afinitas rendah anti-AChR antibodi
mengikat AChRs berkerumun telah ditemukan di 66% dari sera dari pasien dengan
seronegatif GMG [ 53 ]. Apakah antibodi afinitas rendah yang hadir di OMG masih
harus ditentukan, tapi uji berbasis sel ini akhirnya akan memberikan tes diagnostik
yang lebih sensitif dalam subkelompok ini. Dada CT atau MRI dilakukan pada semua
pasien dengan dikonfirmasi MG untuk mengecualikan kehadiran thymoma ( Gambar 2
). Agen kontras iodinasi harus digunakan dengan hati-hati karena mereka mungkin
memperburuk kelemahan myasthenic [ 54 , 55 ]. MG sering berdampingan dengan
penyakit tiroid, sehingga pengujian awal dari fungsi tiroid harus diperoleh pada saat
diagnosis.

Gambar 2

Gambar dada CT pada pasien dengan MG mengungkapkan massa yang besar nekrotik
di mediastinum anterior kiri (panah putih) dan limfadenopati hilus bilateral (dengan
izin dari Kurukumbi et al. [ 5 ]).
Manajemen Myasthenia Gravis -
Manajemen MG harus individual sesuai dengan karakteristik pasien dan tingkat
keparahan penyakit. Ada dua pendekatan untuk pengelolaan MG berdasarkan
patofisiologi penyakit. Yang pertama adalah dengan meningkatkan jumlah asetilkolin
yang tersedia untuk mengikat dengan reseptor postsynaptic menggunakan agen
inhibitor acetylcholinesterase, dan yang kedua adalah dengan menggunakan obat-obat
imunosupresif yang menurunkan mengikat reseptor asetilkolin oleh antibodi.
Ada empat terapi dasar yang digunakan untuk mengobati MG:

i. pengobatan simtomatik dengan inhibitor acetylcholinesterase,

ii. pengobatan imunomodulasi jangka pendek yang cepat dengan plasmapheresis


dan imunoglobulin intravena,
iii. pengobatan imunomodulasi jangka panjang kronis dengan glukokortikoid dan
obat imunosupresif lainnya,

iv. perawatan bedah.

3.2. Inhibitors acetylcholinesterase


Inhibitor acetylcholinesterase adalah pengobatan lini pertama pada pasien dengan MG.
Respon terhadap pengobatan bervariasi dari peningkatan yang nyata pada beberapa
pasien untuk sedikit atau tidak ada perbaikan pada orang lain. Inhibitor
acetylcholinesterase digunakan sebagai terapi simtomatik dan bertindak dengan
meningkatkan jumlah asetilkolin yang tersedia di NMJ [ 56 ]. Mereka tidak mengubah
perkembangan penyakit atau hasil. Pyridostigmine adalah obat yang paling umum
digunakan. Ini memiliki onset yang cepat tindakan dalam waktu 15 sampai 30 menit
mencapai aktivitas puncaknya dalam waktu sekitar dua jam. Efeknya berlangsung
selama sekitar tiga sampai empat jam. Dosis oral awal adalah 15-30 mg setiap 4-6 jam
dan dititrasi ke atas tergantung pada respon pasien. Efek samping dari Pyridostigmine
sebagian besar karena sifat kolinergik obat seperti kram perut, diare, peningkatan air
liur dan sekresi bronkial, mual, berkeringat, dan bradikardia. Efek samping nikotinat
juga sering dan mencakup fasikulasi otot dan kram. Dosis tinggi pyridostigmine
melebihi 450 mg sehari, diberikan pada pasien dengan gagal ginjal, telah dilaporkan
menyebabkan memburuknya kelemahan otot [ 57 ].
3.3. Short-Term imunomodulasi Terapi
Pertukaran plasma dan imunoglobulin intravena memiliki onset cepat tindakan dengan
peningkatan dalam beberapa hari, tapi ini adalah efek sementara. Mereka digunakan
dalam situasi tertentu seperti krisis miastenia dan sebelum operasi sebelum
thymectomy atau prosedur bedah lainnya. Mereka dapat digunakan sebentar-sebentar
untuk mempertahankan remisi pada pasien dengan MG yang tidak terkontrol dengan
baik meskipun penggunaan obat imunomodulasi kronis.
3.4. plasmaferesis
Hal ini meningkatkan kekuatan pada kebanyakan pasien dengan MG dengan langsung
menghapus AChR dari sirkulasi [ 58 ]. Biasanya satu pertukaran dilakukan setiap hari
untuk total empat sampai enam kali. Efek samping dari plasmapheresis termasuk
hipotensi, parestesia, infeksi, komplikasi trombotik yang terkait dengan akses vena, dan
perdarahan kecenderungan karena faktor koagulasi menurun [ 59 ].
3.5. Intravena Immunoglobulin Therapy (IVIg)
Ini melibatkan mengisolasi imunoglobulin diisolasi dari plasma manusia dikumpulkan
oleh cryoprecipitation etanol dan diberikan selama 5 hari dengan dosis 0,4 g / kg / hari,
lebih sedikit infus pada dosis yang lebih tinggi juga digunakan. Mekanisme kerja dari
IVIg adalah kompleks. Faktor meliputi penghambatan kompetisi sitokin dengan
autoantibodi, dan penghambatan deposisi komplemen. Gangguan pengikatan reseptor
Fc pada makrofag, reseptor Ig pada sel B, dan gangguan pengakuan antigen oleh sel T
peka mekanisme lain [ 60 ]. Teknik yang lebih spesifik untuk menghapus patogen
antibodi anti-AChR memanfaatkan immunoadsorption telah dikembangkan baru-baru
ini, yang menawarkan pendekatan yang lebih ditargetkan untuk pengobatan MG. Uji
klinis menunjukkan penurunan yang signifikan dari memblokir antibodi dengan
perbaikan klinis bersamaan pada pasien yang diobati dengan teknik immunoadsorption
[ 61 ].
IVIg dianggap aman tapi jarang kasus komplikasi yang terjadi seperti trombosis
karena peningkatan kekentalan darah dan komplikasi lain yang berkaitan dengan
volume besar persiapan diresapi [ 62 ].
Dibandingkan dengan pertukaran plasma, IVIg mirip dalam hal kemanjuran,
kematian, dan komplikasi [ 63 ]. Namun, pertukaran plasma (PLEX) memiliki
kelebihan biaya yang cukup besar lebih dari IVIg dengan rasio biaya manfaat dari 2: 1
untuk pengobatan myasthenia gravis [ 64 ].
3.6. Jangka Panjang Immune Terapi
Tujuan terapi kekebalan diarahkan dari MG adalah untuk menginduksi remisi atau
dekat remisi gejala dan mempertahankannya.
3.7. kortikosteroid
Kortikosteroid adalah obat imunosupresan pertama dan paling umum digunakan di
MG. Prednison umumnya digunakan ketika gejala MG tidak cukup dikendalikan oleh
cholinesterase inhibitor saja. respon yang baik dapat dicapai dengan dosis tinggi awal
dan kemudian meruncing ke dosis terendah untuk menjaga respon. Sementara
eksaserbasi dapat terjadi setelah memulai dosis tinggi prednisone dalam pertama 7-10
hari yang dapat berlangsung selama beberapa hari. Pada kasus ringan, cholinesterase
inhibitor biasanya digunakan untuk mengelola ini memburuk. Dalam kasus yang
diketahui memiliki eksaserbasi parah, pertukaran plasma atau IVIg dapat diberikan
sebelum terapi prednisone untuk mencegah atau mengurangi keparahan kelemahan
kortikosteroid-diinduksi dan untuk menginduksi respon yang lebih cepat. prednison
oral mungkin lebih efektif daripada antikolinesterasi obat di OMG dan karenanya
harus dipertimbangkan pada semua pasien dengan Omg.
3.8. Agen imunosupresif nonsteroid
Azathioprine, analog purin, mengurangi sintesis asam nukleat, sehingga mengganggu
proliferasi-dan T-sel B. Ini telah digunakan sebagai agen imunosupresan di MG sejak
1970-an dan efektif dalam 70% -90% dari pasien dengan MG [ 65 ]. Biasanya
diperlukan waktu hingga 15 bulan untuk mendeteksi respon klinis. Ketika digunakan
dalam kombinasi dengan prednisone, mungkin akan lebih efektif dan lebih baik
ditoleransi daripada prednison saja [ 69 ]. Efek samping yang merugikan termasuk
hepatotoksik dan leukopenia [ 70 ].
Mycophenolate sintesis mofetil selektif blok purin, sehingga menekan kedua T-sel dan
proliferasi sel B. Banyak digunakan dalam pengobatan MG, kemanjurannya dalam
MG sebenarnya disarankan oleh beberapa uji klinis non-acak [ 71 , 72 ].
Dosis standar yang digunakan di MG adalah 1000 mg dua kali sehari, tetapi dosis
sampai 3000 mg per hari dapat digunakan. Dosis yang lebih tinggi terkait dengan
myelosupresi, dan jumlah darah lengkap harus dipantau setidaknya sekali setiap bulan.
Obat ini kontraindikasi pada kehamilan dan harus digunakan dengan hati-hati pada
penyakit ginjal, penyakit GI, penekanan sumsum tulang, dan pasien usia lanjut [ 73 ].
Siklofosfamid intravena dan oral adalah pengobatan yang efektif untuk MG [ 74 ].
Lebih dari setengah dari pasien menjadi asimtomatik dalam waktu 1 tahun
pengobatan. Efek samping yang tidak diinginkan termasuk rambut rontok, mual,
muntah, anoreksia, dan perubahan warna kulit, yang membatasi penggunaannya untuk
pengelolaan pasien yang tidak merespon pengobatan imunosupresif lainnya [ 2 ].
Siklosporin blok sintesis IL-2 reseptor sitokin dan protein lain penting untuk fungsi sel-
sel CD4 + T. Siklosporin digunakan terutama pada pasien yang tidak mentolerir atau
menanggapi azathioprine. Studi retrospektif besar telah mendukung penggunaannya
sebagai agen steroid-sparing [ 75 ].
Tacrolimus telah berhasil digunakan untuk mengobati MG pada dosis rendah. Ini
memiliki keuntungan teoritis kurang nefrotoksisitas dari siklosporin. Namun, ada data
uji lebih terkontrol mendukung penggunaan siklosporin. Seperti agen imunosupresif
lainnya, Tacrolimus juga memiliki potensi efek samping yang parah [ 2 ].
Pasien MG resisten terhadap terapi telah berhasil diobati dengan siklofosfamid dalam
kombinasi dengan transplantasi sumsum tulang atau dengan rituximab, antibodi
monoklonal terhadap penanda permukaan sel B CD20 [ 76 ].
Etanercept, sebuah larut dan tumor necrosis factor (TNF) receptor blocker
rekombinan, juga telah terbukti memiliki efek steroid-sparing dalam penelitian pada
kelompok-kelompok kecil pasien [ 2 , 77 ].
3.9. Manajemen bedah
thymectomy -
Bedah pengobatan sangat dianjurkan untuk pasien dengan timoma. Kemanjuran klinis
dari thymectomy dalam situasi lain telah dipertanyakan karena bukti yang mendukung
penggunaannya tidak kokoh. Bedah pengobatan sangat dianjurkan untuk pasien
dengan timoma. Manfaat thymectomy berkembang selama beberapa tahun.
Thymectomy disarankan segera gelar pasien kelemahan yang cukup dikendalikan
untuk memungkinkan operasi. Pasien yang menjalani operasi biasanya pra-perawatan
dengan glukokortikoid dosis rendah dan IVIg. Thymectomy mungkin bukan
pendekatan terapi yang layak untuk pasien antibodi-positif anti-Musk karena Thymi
mereka tidak memiliki pusat-pusat germinal dan infiltrat limfosit yang menjadi ciri
Thymi pada pasien yang memiliki antibodi anti-AChR. Ini mendukung mekanisme
patologis yang berbeda di anti-Musk Ab-positif dan anti-AChR Ab-positif MG [ 78 , 79
]. Kebanyakan ahli menganggap thymectomy menjadi pilihan terapi di GMG anti-
AChR Ab-positif dengan onset penyakit sebelum usia 50 tahun [ 2 ].
3.10. Rehabilitasi
Sebuah program rehabilitasi dalam kombinasi dengan bentuk-bentuk lain dari
perawatan medis dapat membantu meringankan gejala dan meningkatkan fungsi di
MG. Tujuan utama adalah untuk membangun kekuatan individu untuk memfasilitasi
kembali bekerja dan kegiatan hidup sehari-hari. Intensitas dan perkembangan latihan
tergantung pada tahap penyakit dan kesehatan secara keseluruhan. Pendekatan
interdisipliner termasuk obat neuromuskuler, rehabilitasi, dan terapi pernapasan
dianjurkan. Terapi fisik bermanfaat untuk pemulihan jangka panjang kekuatan otot.
latihan penguatan Dinilai membantu individu tetap sebagai fungsional mungkin. terapi
okupasi membantu individu beradaptasi dengan cara baru melakukan tugas sehari-
hari hidup menggunakan konservasi energi dan teknik kompensasi. Ada terapi bicara
untuk pelatihan pidato esofagus berikut trakeostomi. konseling kejuruan mungkin
diperlukan jika persyaratan kerja saat ini tidak dapat dipenuhi. intervensi psikologis
untuk mengatasi penyakit mungkin diperlukan.

singkatan
Sakit: enzim esterase asetilkolin
AChR: reseptor asetilkolin

Anti-AChR abs: antibodi reseptor Antiacetylcholine

APC: antigen-presenting

EAMG: Eksperimental myasthenia gravis autoimun

EOMs: otot ekstraokular

GMG: myasthenia gravis Generalized

hz: Hertz

interferon: interferon

IL: interleukin

IVIg: immunoglobin intravena

LEMS: Lambert Eaton sindrom miastenia

musk: Otot-spesifik tirosin kinase

MG: Myasthenia gravis

MGFA: Myasthenia gravis dasar America

sel NK: sel pembunuh alami

sel NKT: Sel T pembunuh alami

NMJ: neuromuscular junction

Oh Tuhan: myasthenia gravis okular

SFEMG: Single-serat elektromiografi

sel Th: Sel T pembantu

Tregs: sel regulator T

TGF: Faktor pertumbuhan jaringan

TNF: Tissue necrosis factor.


Referensi
1. Robertson N. Menghitung neurologi. Otak . 2000; 123 (4): 663-664. [ PubMed ]

2. Conti-Baik BM, Milani M, Kaminski HJ. Myasthenia gravis: masa lalu, sekarang,
dan masa depan. Journal of Clinical Investigation . 2006; 116 (11): 2843-2854. [ PMC
gratis artikel ] [ PubMed ]

3. Grob D, Brunner N, Namba T, Pagala M. saja Lifetime dari myasthenia gravis. Otot
dan saraf . 2008; 37 (2): 141-149. [ PubMed ]

4. Zhang X, Yang M, Xu J, et al. Studi klinis dan serologis myasthenia gravis di Hu Bei
Province, China. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry . 2007; 78 (4): 386-
390. [ PMC gratis artikel ] [ PubMed ]

5. Kurukumbi M, Weir RL, Kalyanam J, Nasim M, Jayam-Trouth A. Langka asosiasi


thymoma, myasthenia gravis dan sarkoidosis: laporan kasus. Journal of Medical Case
Reports . 2008; 2, pasal no. 245 [ PMC gratis artikel ] [ PubMed ]

6. Marsteller HB. Kasus Amerika pertama myasthenia gravis. Archives of Neurology .


1988; 45 (2): 185-187. [ PubMed ]

7. Wilks, Sir Samuel, Bart. Dalam: Gulung Munk ini, editor. Dicetak ulang RCPs 1955,
hal.86.

8. Willis T. Pathologiae Cerebri et Nervosi Generis Spesimen . Oxford, UK: Ja Allestry;


1667.

9. Jolly F. Ueber Myasthenia Gravis Pseudoparalytica . Vol. 32. Berlin, Jerman: Klin
Wochenschr; 1895.

10. Hughes T. Sejarah awal myasthenia gravis. Gangguan neuromuskular . 2005; 15


(12): 878-886. [ PubMed ]

11. Walker MB. Kasus yang menunjukkan efek prostigmin pada myasthenia gravis.
Journal of Royal Society of Medicine . 1935; 28: 759-761. [ PMC gratis artikel ] [
PubMed ]

12. Pascuzzi RM. Sejarah myasthenia gravis. Neurologis Klinik . 1994; 12 (2): 231-242. [
PubMed ]

13. Nastuk WL, Strauss AJL, Osserman KE. Mencari agen neuromuscular blocking
dalam darah pasien dengan myasthenia gravis. The American Journal of Medicine .
1959; 26 (3): 394-409. [ PubMed ]

14. Simpson JA. Myasthenia gravis, hipotesis baru. Scott Medis . 1960; 5: 419-436.

15. Patrick J, Lindstrom J. autoimun menanggapi reseptor asetilkolin. Ilmu . 1973; 180
(4088): 871-872. [ PubMed ]
16. Sathasivam S. Steroid dan obat imunosupresan di myasthenia gravis. Nature
Clinical Practice Neurology . 2008; 4 (6): 317-327. [ PubMed ]

17. Gilhus NE, Owe JF, Hoff JM, Romi F, Skele GO, Aarli JA. Myasthenia gravis:
review dari pendekatan pengobatan yang tersedia. Penyakit autoimun . 2011; 10: 1-6. [
PMC gratis artikel ] [ PubMed ]

18. Leite MI, Waters P, penggunaan Vincent A. Diagnostik autoantibodi di myasthenia


gravis. Autoimunitas . 2010; 43 (5-6): 371-379. [ PubMed ]

19. Meriggioli MN, Sanders DB. Myasthenia gravis autoimun: muncul heterogenitas
klinis dan biologis. The Lancet Neurology . 2009; 8 (5): 475-490. [ PMC gratis artikel ] [
PubMed ]

20. Vernino S, Lennon VA. Profil autoantibodi dan korelasi neurologis thymoma.
Clinical Cancer Research . 2004; 10 (21): 7270-7275. [ PubMed ]

21. Leite MI, Scrbel P, Jones M, et al. Perubahan timus lebih sedikit musk antibodi-
positif dibandingkan musk MG antibodi-negatif. Annals of Neurology . 2005; 57 (3):
444-448. [ PubMed ]

22. Vincent A, McConville J, Farrugia ME, Newsom-Davis J. seronegatif myasthenia


gravis. Seminar di Neurology . 2004; 24 (1): 125-133. [ PubMed ]

23. Morgenthaler TI, Brown LR, Colby TV, Harper CM, Coles DT. Thymoma. Mayo
Clinic Proceedings . 1993; 68 (11): 1110-1123. [ PubMed ]

24. Romi F, Skeie GO, Gilhus NE, Aarli JA. Antibodi Striational di myasthenia gravis:
reaktivitas dan mungkin signifikansi klinis. Archives of Neurology . 2005; 62 (3): 442-
446. [ PubMed ]

25. Romi F, Skeie GO, Aarli JA, Gilhus NE. Tingkat keparahan myasthenia gravis
berkorelasi dengan konsentrasi serum antibodi Titin dan reseptor Ryanodine. Archives
of Neurology . 2000; 57 (11): 1596-1600. [ PubMed ]

26. Jaretzki A, Barohn RJ, Ernstoff RM, et al. Myasthenia gravis: rekomendasi untuk
standar penelitian klinis. Annals of Thoracic Surgery . 2000; 70 (1): 327-334. [ PubMed ]

27. Hughes BW, Kusner LL, Kaminski HJ. Arsitektur molekul sambungan
neuromuskuler. Otot dan saraf . 2006; 33 (4): 445-461. [ PubMed ]

28. Kaca DJ, Bowen DC, Stitt TN, et al. Agrin bertindak melalui sebuah kompleks
reseptor musk. Sel . 1996; 85 (4): 513-523. [ PubMed ]

29. Morgutti M, Conti-Tronconi BM, Sghirlanzoni A, Clementi F. Seluler respon imun


terhadap reseptor asetilkolin di myasthenia gravis: II. Thymectomy dan kortikosteroid.
Neurologi . 1979; 29 (5): 734-738. [ PubMed ]

30. Weiner HL. Induksi dan mekanisme kerja mengubah faktor-pertumbuhan


-secreting Th3 sel peraturan. Ulasan imunologi . 2001; 182: 207-214. [ PubMed ]
31. Christadoss P, Goluszko E. Pengobatan myasthenia gravis autoimun eksperimental
dengan rekombinan manusia tumor necrosis factor receptor Fc protein. Jurnal
Neuroimmunology . 2002; 122 (1-2): 186-190. [ PubMed ]

32. Feferman T, Maiti PK, Berrih-Aknin S, et al. Berlebih dari IFN-diinduksi protein 10
dan reseptornya CXCR3 di myasthenia gravis. Journal of Immunology . 2005; 174 (9):
5324-5331. [ PubMed ]

33. Shi FD, Wang HB, Li H, et al. Sel-sel pembunuh alami menentukan hasil dari B
autoimunitas diperantarai sel. Nature Immunology . 2000; 1 (3): 245-251. [ PubMed ]

34. Jander S, Stoll G. tingkat Peningkatan serum dari interferon -inducing sitokin
interleukin-18 di myasthenia gravis. Neurologi . 2002; 59 (2): 287-289. [ PubMed ]

35. Keesey JC. Evaluasi klinis dan pengelolaan myasthenia gravis. Otot dan saraf . 2004;
29 (4): 484-505. [ PubMed ]

36. Vincent A, Leite MI. Neuromuscular junction penyakit autoimun: otot tertentu
antibodi kinase dan pengobatan untuk myasthenia gravis. Opini saat di Neurology .
2005; 18 (5): 519-525. [ PubMed ]

37. Grob D, Arsura L, Brunner NG, Namba T. Jalannya myasthenia gravis dan terapi
yang mempengaruhi hasil. Annals of the New York Academy of Sciences . 1987; 505: 472-
499. [ PubMed ]

38. Pal S, kelemahan otot Sanyal D. Jaw: indikator diferensial pengamatan kelemahan-
awal neuromuskular. Otot dan saraf . 2011; 43 (6): 807-811. [ PubMed ]

39. Grob D. Course dan pengelolaan myasthenia gravis. Jurnal Asosiasi Medis Amerika .
1953; 153 (6): 529-532. [ PubMed ]

40. Werner P, Kiechl S, Lscher W, Poewe W, Willeit J. myasthenia gravis Distal-


frekuensi dan perjalanan klinis dalam prospektif seri besar. Acta Neurologica
Scandinavica . 2003; 108 (3): 209-210. [ PubMed ]

41. Pascuzzi RM. Tes edrophonium. Seminar di Neurology . 2003; 23 (1): 83-88. [
PubMed ]

42. Meriggioli MN, Sanders DB. Kemajuan dalam diagnosis gangguan neuromuscular
junction. American Journal of Medicine Fisik dan Rehabilitasi . 2005; 84 (8): 627-638. [
PubMed ]

43. Sethi KD, Rivner MH, Swift TR. Test pack es untuk myasthenia gravis. Neurologi .
1987; 37 (8): 1383-1385. [ PubMed ]

44. Sanders DB, Howard JF, Johns TR. Single-serat elektromiografi di myasthenia
gravis. Neurologi . 1979; 29 (1): 68-76. [ PubMed ]

45. Oh SJ, Kim DE, Kuruoglu R, Bradley RJ, sensitivitas Dwyer D. diagnostik dari tes
laboratorium di myasthenia gravis. Otot dan saraf . 1992; 15 (6): 720-724. [ PubMed ]
46. Lindstrom JM, Seybold ME, Lennon VA. Antibodi reseptor asetilkolin di
myasthenia gravis. Prevalensi, berkorelasi klinis, dan nilai diagnostik. Neurologi . 1976;
26 (11): 1054-1059. [ PubMed ]

47. Lennon VA. Profil serologi dari miastenia gravis dan perbedaan dari Lambert-
Eaton sindrom miastenia. Neurologi . 1997; 48 (4): S23-S27.

48. Vincent A, Newsom-Davis J. Asetilkolin reseptor antibodi sebagai uji diagnostik


untuk myasthenia gravis: hasil di 153 kasus divalidasi dan 2.967 tes diagnostik. Journal
of Neurology Neurosurgery dan Psikiatri . 1985; 48 (12): 1246-1252. [ PMC gratis artikel
] [ PubMed ]

49. Mittag TW, Caroscio J. positif palsu immunoassay untuk antibodi asetilkolin-
reseptor di amyotrophic lateral sclerosis. The New England Journal of Medicine . 1980;
302 (15): p. 868. [ PubMed ]

50. Koon HC, Lachance DH, Harper CM, Lennon VA. Frekuensi seronegativity di
myasthenia umum dewasa diperoleh gravis. Otot dan saraf . 2007; 36 (5): 651-658. [
PubMed ]

51. Cikes N, Momoi MY, Williams CL, et al. Autoantibodi Striational: deteksi
kuantitatif dengan enzim immunoassay di myasthenia gravis, thymoma, dan penerima
D-penicillamine atau alogenik sumsum tulang. Mayo Clinic Proceedings . 1988; 63 (5):
474-481. [ PubMed ]

52. Suzuki S, Satoh T, Yasuoka H, et al. Autoantibodi baru untuk saluran kalium KV1.4
tegangan-gated dalam bentuk parah dari myasthenia gravis. Jurnal Neuroimmunology .
2005; 170 (1-2): 141-149. [ PubMed ]

53. Leite MI, Jacob S, Viegas S, et al. Antibodi IgG1 untuk reseptor acetylcholine dalam
"seronegatif" myasthenia gravis. Otak . 2008; 131 (7): 1940-1952. [ PMC gratis artikel ]
[ PubMed ]

54. Chagnac Y, Hadani M, Goldhammer Y. krisis miastenik setelah pemberian


intravena zat kontras iodinasi. Neurologi . 1985; 35 (8): 1219-1220. [ PubMed ]

55. Eliashiv S, Wirguin saya, Brenner T, Argov Z. Kejengkelan dari myasthenia


manusia dan eksperimental gravis oleh media kontras. Neurologi . 1990; 40 (10): 1623-
1625. [ PubMed ]

56. Drachman DB. Kemajuan medis: gravis miastenia. The New England Journal of
Medicine . 1994; 330 (25): 1797-1810. [ PubMed ]

57. Bosch EP, Subbiah B, Ross MA. Krisis kolinergik setelah dosis konvensional obat
antikolinesterase pada gagal ginjal kronis. Otot dan saraf . 1991; 14 (10): 1036-1037. [
PubMed ]

58. Batocchi AP, Evoli A, Schino CD, Tonali P. apheresis Terapi di myasthenia gravis.
Apheresis terapi . 2000; 4 (4): 275-279. [ PubMed ]
59. Emas R, Schneider-Emas C. Saat ini dan standar masa depan dalam pengobatan
myasthenia gravis. Neurotherapeutics . 2008; 5 (4): 535-541. [ PMC gratis artikel ] [
PubMed ]

60. Samuelsson A, Towers TL, Ravetch JV. Aktivitas anti-inflamasi IVIG dimediasi
melalui Fc reseptor penghambatan. Ilmu . 2001; 291 (5503): 484-486. [ PubMed ]

61. Psaridi-Linardaki L, Trakas N, Mamalaki A, Tzartos SJ. Immunoadsorption


spesifik dari autoantibodi dari pasien miastenia menggunakan domain ekstraseluler
dari asetilkolin otot reseptor manusia subunit. Pengembangan strategi terapi antigen
spesifik. Jurnal Neuroimmunology . 2005; 159 (1-2): 183-191. [ PubMed ]

62. Brannagan TH, Nagle KJ, Lange DJ, Rowland LP. Komplikasi pengobatan immune
globulin intravenous pada penyakit neurologis. Neurologi . 1996; 47 (3): 674-677. [
PubMed ]

63. Barth D, Nabavi Nouri M, Ng E, Nwe P, BRIL V. Perbandingan IVIg dan PLEX
pada pasien dengan myasthenia gravis. Neurologi . 2011; 76 (23): 2017-2023. [ PMC
gratis artikel ] [ PubMed ]

64. Robinson J, Eccher M, Bengier A, Liberman J. Biaya dan biaya untuk pertukaran
plasma (PLEX) dibandingkan imunoglobulin intravena (IVIG) dalam pengobatan
penyakit neuromuskular. Neurologi . 2012; 78, pasal PD6.008.

65. Pascuzzi RM, Cabang Coslett H, Johns TR. Pengobatan kortikosteroid jangka
panjang myasthenia gravis: Laporan dari 116 pasien. Annals of Neurology . 1984; 15
(3): 291-298. [ PubMed ]

66. Evoli A, Batocchi AP, Palmisani MT, Lo Monaco M, hasil Tonali P. jangka panjang
dari terapi kortikosteroid pada pasien dengan myasthenia gravis. Eropa Neurology .
1992; 32 (1): 37-43. [ PubMed ]

67. Kupersmith MJ, Moster M, Bhiiiyan S, Warren F, efek Weinberg H.


Menguntungkan kortikosteroid pada myasthenia gravis okular. Archives of Neurology .
1996; 53 (8): 802-804. [ PubMed ]

68. Bhanushali MJ, wuu J, Benatar M. Pengobatan gejala okular di myasthenia gravis.
Neurologi . 2008; 71 (17): 1335-1341. [ PubMed ]

69. Palace J, Newsom-Davis J, Lecky B. A acak percobaan double-blind prednisolon


sendiri atau dengan azathioprine di myasthenia gravis. Neurologi . 1998; 50 (6): 1778-
1783. [ PubMed ]

70. Kissel JT, Levy RJ, Mendell JR, Griggs RC. Toksisitas azathioprine pada penyakit
neuromuskular. Neurologi . 1986; 36 (1): 35-39. [ PubMed ]

71. Chaudhry V, Cornblath DR, Griffin JW, O'Brien R, Drachman DB. Mycophenolate
mofetil: a imunosupresan aman dan menjanjikan pada penyakit neuromuskular.
Neurologi . 2001; 56 (1): 94-96. [ PubMed ]
72. Ciafaloni E, Massey JM, Tucker-Lipscomb B, Sanders DB. Mycophenolate mofetil
untuk myasthenia gravis: sebuah studi percontohan open-label. Neurologi . 2001; 56 (1):
97-99. [ PubMed ]

73. Meriggioli MN, Ciafaloni E, Al-Hayk KA, et al. Mycophenolate mofetil untuk
myasthenia gravis: analisis efikasi, keamanan, dan tolerabilitas. Neurologi . 2003; 61
(10): 1438-1440. [ PubMed ]

74. Musim Semi PJ, Spies JM. Myasthenia gravis: Pilihan dan waktu pengobatan
imunomodulator. BioDrugs . 2001; 15 (3): 173-183. [ PubMed ]

75. Tindall RSA, Phillips JT, Rollins JA, Wells L, Balai K. Sebuah uji terapi klinis
cyclosporine di Myasthenia gravis. Annals of the New York Academy of Sciences . 1993;
681: 539-551. [ PubMed ]

76. Pescovitz MD. Rituximab, anti-CD20 monoklonal antibodi: sejarah dan mekanisme
kerja. American Journal of Transplantation . 2006; 6 (5): 859-866. [ PubMed ]

77. Tzn E, Meriggioli MN, Rowin J, Yang H, Christadoss P. Myasthenia gravis pasien
dengan plasma rendah IL-6 dan IFN- gamma manfaat dari pengobatan etanercept.
Jurnal Autoimunitas . 2005; 24 (3): 261-268. [ PubMed ]

78. Gronseth GS, Barohn RJ. Parameter praktek: thymectomy untuk autoimun
myasthenia gravis (review berbasis bukti): Laporan Standar Mutu Sub-komite dari
American Academy of Neurology. Neurologi . 2000; 55 (1): 7-15. [ PubMed ]

79. Lavrnic D, losen M, Vujic A, et al. Fitur dari myasthenia gravis dengan autoantibodi
ke musk. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry . 2005; 76 (8): 1099-1102. [
PMC gratis artikel ] [ PubMed ]