Un desafío en la terapia de drogas moderna es desarrollar estrategias para un objetivo

más seguro y selectivo de la administración de fármacos durante el embarazo.
Específicamente, se necesitan enfoques que restrinjan la exposición innecesaria de
fármacos a la madre o al feto. Existe evidencia que indica que la placenta expresa
procesos naturales de transporte y metabolismo que funcionan para controlar la
distribución de fármacos y nutrientes entre la madre y el feto. Además, las técnicas in
vitro desarrolladas en los últimos diez años proporcionan algunas de las herramientas
necesarias para elucidar los procesos de transporte y metabolismo típicos de la
placenta humana. Como consecuencia, los científicos farmacéuticos están en
condiciones de contribuir significativamente al diseño y desarrollo de fármacos para el
embarazo.

1. Introducción

Hasta que los defectos de nacimiento inducidos por talidomida ocurrieron a principios
de los años 60, los médicos generalmente creían que el útero proporcionaba un
ambiente protector para el feto. Posteriormente, se ha aceptado que cualquier
sustancia química, incluyendo cualquier agente terapéutico, administrada a una madre
es capaz de permear a través de la barrera placentaria (Yaffe, 1998). Durante las
últimas cuatro décadas, la incapacidad para controlar la distribución de fármacos en la
placenta ha sido aceptada y el progreso en el establecimiento de una mayor seguridad
y selectividad de la terapia con fármacos durante el embarazo no ha sido
necesariamente una prioridad en el diseño y desarrollo de fármacos. Hay una continua
necesidad de que muchas madres sigan recibiendo medicamentos para la epilepsia, la
diabetes, el asma y una variedad de otras condiciones médicas durante el embarazo.
En general, el uso de drogas durante el embarazo está aumentando en los últimos
años (Yaffe, 1998). Esto se ha atribuido a una falta de conciencia de las consecuencias
de la exposición a fármacos y productos químicos. En consonancia con esa
observación, y también de gran preocupación, es la conclusión de que la terapia con
fármacos en el embarazo ahora es a menudo sin una justificación específica que no sea
para tratar los síntomas que acompañan al embarazo (Yaffe, 1998).
Se proporciona un comentario para indicar que hay evidencia que sugiere la capacidad
de la placenta para controlar la exposición fetal a los fármacos. También se han
desarrollado herramientas experimentales en la última década para investigar los
mecanismos fundamentales de la placenta. Los científicos farmacéuticos tienen la
oportunidad de emplear estas técnicas in vitro para investigar el transporte placentario
humano y mecanismos de metabolismo y jugar un papel de liderazgo en la elaboración
de estrategias para un mejor control de la entrega de fármacos en el embarazo a la
madre y el feto.

2. La barrera placentaria humana

A diferencia de otras especies (Enders y Blankenship, 1999), la barrera placentaria
humana está compuesta por una única capa limitante de células multinucleadas, los
sincitiotrofoblastos. Durante la placentación en el humano, los tejidos fetales erosionan
los vasos sanguíneos maternos para lograr una mayor proximidad a la circulación
materna. Las vellosidades coriónicas que contienen vasos sanguíneos fetales penetran
en los vasos maternos y establecen una sinusoide en la que las vellosidades son
bañadas por la sangre materna (Dancis, 1987, Enders y Blankenship, 1999). A nivel
celular, la superficie materna de las vellosidades está cubierta por una capa de
sincitiotrofoblastos con células precursoras intercaladas llamadas citotrofoblastos o
células Langhans. Varios citotrofoblastos se fusionan o se agregan para formar un
sincitiotrofoblasto multinucleado (Ringler y Strauss, 1990). Subyacente al
sincitiotrofoblasto es una membrana basal compartida con las células endoteliales del
capilar fetal, sin embargo, la barrera limitante de la velocidad para la permeación a

Es sabido que los péptidos con pesos moleculares de 1000 d como la oxitocina pasan pasivamente a través de la barrera placentaria con concentraciones sanguíneas sostenidas en la madre (Willis et al. Como es el caso con los endotelios y los epitelios. portadores de glucosa. 1993).. 1993. Malek et al. 1988. Tabla 1 Factores primarios que determinan la penetración del fármaco a través de la barrera placentaria Propiedades del fármaco  Bajo grado de ionización  Lipofilicidad  Bajo enlace proteico  Peso molecular -600 Da o menos Características placentarias  Flujo sanguíneo (intermunicipal materno y fetal) - influenciado por condiciones fisiopatológicas y fármacos  Gradiente de concentración del fármaco a través de la barrera Gradiente hidrostático . etc.disminución de la concentración de albúmina en el compartimento materno  Con avance del embarazo.. con baja unión a proteínas. . Varios factores adicionales influyen en los fármacos globales de permeación placentaria y se resumen en la Tabla 1. las propiedades fisicoquímicas de los fármacos juegan un papel importante en la determinación de la permeación de los transtrofoblastos. Las moléculas que son relativamente lipófilas... 1996).)  Además de la difusión pasiva. menor concentración de glicoproteína a1-ácido en el compartimento fetal  Transportadores de nutrientes (por ejemplo.ligeramente ácido compartimiento fetal  Adelgazamiento y barrera de envejecimiento con el avance del embarazo  Aumento de la superficie con el avance del embarazo  Desarrollar metabolismo que en gran medida no se aprecia  Gradientes de proteínas . Sin embargo. portadores de monoamina. El mecanismo predominante por el cual las sustancias atraviesan la barrera placentaria humana es la simple difusión pasiva ya sea transcelularmente a través de las membranas plasmáticas del sincitiotrofoblasto o paracelularmente a través de canales acuosos putativos que penetran a través de la capa de sincitiotrofoblasto (Robinson et al. 1993. 1994). 1986.través de la placenta humana es la capa de sincitiotrofoblasto (Ala-Kokko et al. un bajo grado de ionización y tienen pesos moleculares inferiores a 600 d. 1999). portadores de aminoácidos. Estos factores incluyen los cambios en el desarrollo de la barrera placentaria como el pH y los gradientes de proteínas. los fármacos pueden ser transportados a través de la placenta por los . penetran fácilmente a través de la capa de sincitiotrofoblasto (Ala-Kokko et al. el espesor y el área superficial de la barrera. Blankenship.. el cutoff de peso molecular real para la penetración a través de la barrera placentaria ha sido difícil de definir con precisión.ligero movimiento hacia el compartimento fetal  Gradiente de pH . Sibley.

1996.. 1998). Al. 1998). estudios posteriores con membranas microvíricas humanas de trofoblastos humanos de término han indicado un MDR1 activo (Nakamura et al. 1987). cannabinoides) logren la distribución a través de la barrera placentaria mediante la utilización tanto de vías de difusión pasiva como de los mecanismos portadores destinados a sustratos endógenos (Ganapathy et al. Un resultado directamente demostrado cuando la Pgp era inexistente en animales knockout. Allikmets et al.. También se puede demostrar una expresión similar de Pgp funcional en cultivos primarios de citotrofoblastos humanos que se fusionan para formar sincitiotrofoblastos y la línea celular humana BeWo.. Lankas et al. cocaína. nicotina. Basándose en la acumulación de pruebas.. transportadores de péptidos) que están bien caracterizados en otros tejidos y. en un estudio reciente con un modelo de ratón. El hecho de que la placenta MDR1 es funcional en el último embarazo humano fue cuestionado por Macfarland et al. 1996. Sin embargo. Un punto clave en la comprensión de la barrera placentaria de los Lankas et al... transportadores de aminoácidos. transportadores de serotonina. 1999). que es una mezcla de predominantemente citotrofoblastos y unos pocos sincitiotrofoblastos (Utoguchi et al. transportadores de monoamina. Evidencia del control placentario de la permeabilidad y el metabolismo La placenta ha llegado a ser conocida como una barrera pobre para la distribución de fármacos entre las circulaciones materna y fetal (Ala-Kokko et al.. La placenta expresa una serie de mecanismos portadores (por ejemplo. 1998) y específicamente en el citotrofoblasto (Mylona et al. las drogas de abuso y los nutrientes pueden competir por los portadores en la barrera placentaria y . Sin embargo. sin embargo. Sólo los nocautos presentaban defectos de nacimiento. es muy probable que una serie de drogas de abuso (por ejemplo. los fármacos. (1998) han proporcionado pruebas que sugieren que la placenta limita la exposición a fármacos o productos químicos mediante la expresión de un producto génico funcional 1 (MDR1a) o P-glicoproteína (Pgp) resistente a múltiples fármacos. transportadores de cationes orgánicos. Dancis. 1997). tienen una importancia fisiológica desconocida en la función placentaria. Las implicaciones obvias para una Pgp en la barrera placentaria incluyen la posibilidad de que los inhibidores del mecanismo de eflujo pudieran contribuir a la teratogénesis inducida químicamente. Nakamura et al.. anfetaminas. extraneuronales. (1998) es que la placenta reduce más que impide la exposición de fármacos o químicos del feto cuando se observan las concentraciones de fármacos en fetos de animales normales en comparación con los fetos de los animales knockout. Por lo tanto. En consecuencia. 1997). transportadores de norepinefrina. (1994) que aportó alguna evidencia de que el mecanismo de flujo de salida aparentemente estaba activo sólo al comienzo del embarazo y no siempre estaba restringido a los trofoblastos.. se podría proponer que el uso de fármacos que son sustratos para la Pgp reduciría la exposición al fármaco fetal (Lankas et al. 1993. En la placenta humana existe una expresión abundante del gen MDR1 durante el embarazo (Mylona et al. portadores de nutrientes Factores maternos y fetales  Crecimiento y desarrollo fetales adicionales  Metabolismo fetal  Fetal tissue binding  Metabolismo materno  Condiciones de salud materna 3.

... Por lo tanto. Además. 1979. CYP19 (aromatasa) y CYP11B (enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol) están presentes en la placenta durante el embarazo. aunque las actividades de las principales carboxi y amino-peptidasas también parecen estar reguladas por el desarrollo y los componentes del humo del tabaco (Kenagy et al. Tomas et al. muchos de estos sistemas son actualmente las principales herramientas en el diseño de fármacos y la interfaz de desarrollo de la industria farmacéutica. La especulación actual es que las peptidasas juegan un papel en la regulación de la distribución hormonal peptídica derivada de la madre.. Shum et al. 1998. 1999). la placenta también expresa enzimas del citocromo P450 (CYP) (Pasanen. 1999). 1985). 1995). Kenandy et al.. Sin embargo.. La isoforma 1A1 / 1A2 es el CYP dominante presente en la placenta y es inducible a una actividad significativa después de exposiciones a xenobióticos incluyendo componentes de hidrocarburos aromáticos policíclicos del humo de tabaco. Esta es una estrategia que se ha propuesto en el desarrollo de analgésicos peptídicos con fines obstétricos (Rapaka y Porecca.pueden dar lugar a circunstancias en las que la exposición fetal a los fármacos se intensifica a expensas de los nutrientes. Por ejemplo. 1995. El surgimiento de modelos in vitro para la placenta humana en la última década abre la puerta a investigaciones de mecanismos de transporte y metabolismo de fármacos y aplica ese conocimiento a fármacos en desarrollo que selectivamente se dirigen a la madre o al feto en terapia farmacológica (Dancis y Liebes. Allen y Barsotti. Wong et al. Chandorkar et al. nuestro desarrollo de una base de conocimiento sobre la función de los sistemas de transporte placentario es importante para establecer una comprensión de los mecanismos de transporte endógeno que regulan y contribuyen a la exposición al fármaco fetal (Ganapathy et al. De hecho. la placenta tiene el potencial de expresar una serie de isoformas CYP dependiendo de la duración de la gestación y de la salud de la madre (Pasanen. Una implicación es que el metabolismo placentario regula la entrega de nutrientes al feto.. A pesar de que se ha pasado por alto en gran medida. 1999). 1991). No existe un esfuerzo o interés similar por caracterizar la barrera placentaria... 1998). 1999). Que el metabolismo placentario puede influir en la exposición fetal a las drogas y los nutrientes no está claro. 1999. También se sabe que las isoformas adicionales. También existen . los hidrocarburos aromáticos policíclicos son sustratos para CYP1A1 y la exposición a estas moléculas se correlaciona con el bajo peso al nacer en seres humanos y en otras especies (Khera et al.. La caracterización de los mecanismos bioquímicos y de transporte de trofoblasto ha tenido el beneficio de proporcionar una base para las investigaciones en curso dirigidas a dirigir la entrega de genes a la placenta (Parry et al. Chandorkar et al. Aún menos se sabe de las peptidasas. 1994. Enfoques para la investigación de la barrera placentaria humana Existe actualmente una variedad de sistemas in vitro para evaluar los procesos de transporte y metabolismo de muchas de las barreras importantes del tejido endotelial y epitelial a la liberación del fármaco. 1972. 1976. La presencia de un "escudo metabólico" en la barrera placentaria plantea la posibilidad de considerar el diseño de fármacos que son metabolizados por la placenta reduciendo así la exposición fetal.. los sistemas de perfusión de lóbulos placentarios humanos han demostrado que los mecanismos de las velocidades y extensión del transporte de fármacos placentarios pueden investigarse in vitro (Bassily et al. 4. 1999) y peptidasas (Johnson et al. el feto y la placenta a través de la placenta (Kenagy et al..

Ganapathy et al. El uso seguro y eficaz de las drogas durante el embarazo dependerá de que el científico farmacéutico pueda desarrollar enfoques que aprovechen los mecanismos únicos de transporte y metabolismo de la placenta. fármacos y drogas de abuso a lo largo de la placenta humana (Knight et al. la placenta expresa algunos mecanismos que participan en la regulación de la distribución de agentes terapéuticos entre la madre y el feto.. . Para concluir. lo que conducirá a estrategias para el uso de agentes terapéuticos en el embarazo que no comprometan la salud del feto o la madre. los sistemas in vitro han proporcionado en última instancia lo que pocos detalles tenemos sobre mecanismos específicos que median la distribución de nutrientes. Liu et al. se espera un mejor conocimiento de la fisiología placentaria básica y la bioquímica a través de la explotación de las actuales técnicas de laboratorio in vitro. 1999. 1994 . 1999).. Cabe señalar que los sistemas in vitro se derivan más frecuentemente de la placenta madura y pueden no representar el embarazo temprano cuando la exposición al fármaco puede ser aún más crítica para el feto en desarrollo. Tuntland et al. 1999. Yui et al. Sastry. En conjunto. 1990. Sastry.. incluyendo aquellos que forman monocapas.sistemas de cultivo de trofoblasto humano. tanto cultivos primarios como líneas celulares.. hormonas. 1999. 1999). y se han usado para estudiar mecanismos de captación y transporte a nivel celular y molecular (Ringler y Strauss.. Bloxam et al. Por lo tanto.. 1997. 1997.