Universidades de Alcalá, Complutense y S.

Pablo-CEU
Doctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA

Metodologías químicas en el descubrimiento
de nuevos fármacos

FARMACOS QUIRALES
Juan José Vaquero 1

QUIRALIDAD

Quiralidad
ƒ Quiral:
Quiral: objeto que no es superponible con su imagen
especular
ƒun objeto quiral no posee planos de simetría

ƒ Aquiral:
Aquiral: objeto superponible con su imagen especular
ƒ un objeto aquiral posee un plano de simetrí
simetría

2

1

QUIRALIDAD-ACTIVIDAD OPTICA

“El universo es disimétrico; si todo el conjunto de cuerpos
celestes que componen el sistema solar se emplazase delante
de un espejo manteniendo sus movimientos individuales,
la imagen especular no podría ser superpuesta con la realidad...”

Louis Pasteur (1858)

3

QUIRALIDAD-ACTIVIDAD OPTICA

Biot (1815)

LUZ POLARIZADA
α = rotación optica

ROTACION OPTICA
ESPECIFICA

(α) = α/cxl

l = longitud tubo muestra (dm)
c = concentración g/mL

4

2

el movimiento contrario denomina al enantiomero como S Cahn/Ingold/Prelog (Nobel 1956) 6 3 . QUIRALIDAD-ESTEREOISOMERIA Vant´t Hoft/le Bel (1874) Vant´t Hoft “Propuesta espacial para las formulas estructurales utilizadas en química y nota adicional relacionandola actividad óptica y la constitución química de los compuestos orgánicos” 5 QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA •Se asigna la prioridad de cada atomo unido al carbono •La prioridad se establece por el numero atomico •Se orienta la molecula con el atomo menos prioritario hacia atrás del plano de proyeccion •Se visualiza la molecula desde delante del plano de proyeccion •Se va del mas al menos prioritario obviando el que presenta la menor prioridad •Si el movimiento que se describe sigue el movimiento de las agujas del reloj el enantiomero se denomina R.

Los enantiomeros son ópticamente activos y uno de ellos desvía el plano de polarización hacia la derecha (+) y el otro la misma magnitud hacia la izquierda (-) Un racémico o racemato es una mezcla al 50% de cada enantiomero. Solo difieren en su comportamiento frente a la luz polarizada. Son ópticamente inactivos 8 4 . QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA Los enantiomeros tienen todas sus propiedades químicas y físicas iguales. Un racémico es ópticamente inactivo ( + ) Separación de los enantiomeros Mide la pureza de un 7 enantiomero frente a otro QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA Si una molécula tiene más de un carbono asimétrico el número de combinaciones distintas es de 2n donde n es el número de carbonos asimétricos o centros estereogenicos Enantiomeros Diastereoisomeros Formas MESO Estereisomeros que no son enantiomeros Moléculas con carbonos asimétricos que tienen un plano de simetría.

u) (syn) Z X OH Chemical Abstracts Carey y Kuehne (2. Vol.3S) X Sub.. 2006. eclipsados (treo) Masamune Seebach y Prelog OH (unlike. No. 2416 5 .3-SYNCAT) (2R*. 6. Org. Chem. carbono asimétrico) •Homoquiral (para compuesto enantiomericamente puro) •Escalemico (para mezcla no racémica de enantinmeros) 10 J. 71. 3S*) (parf) Aldolica (eritro) 9 QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA Terminología incorrecta •Centro quiral (para centro estereogénico. QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA Z R H OH Fischer S HO H (2R.

QUIRALIDAD-REPRESENTACIONES CHO CHO CHO H H * OH H OH CH2OH CH2OH CH2OH HO D-gliceraldehido R-gliceraldehido (+)-gileraldehido PROYECCION DE FISCHER 11 FARMACOS QUIRALES H Me O O * N N * OH Me OH H N Propanolol Antihipertensive Oxacepam Ansiolytic OH OH OH Cl Me * * * * Cl Me * O HO * * Chloramphenicol MeO Antibacterial Mestranol Contraceptive Me Me Son compuestos O orgánicos O O N * O H Me Me N N N O N* * Me * N H H Me S H N N * N OO Son compuestos quirales * Me N O O * N O * N O Me O Me Me Me Son medicamentos Echinomycin 12 Antibiotic anticancer 6 .

QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA 1982 1999 (900 compuestos) (1200 compuestos) Aquirales 32% Racematos 17% Aquirales 48% Quirales Enantiomeros 52% 51% 13 QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA MEDICAMENTOS 1675 NAT + SEMIS SINTETICOS 475 1200 QUIRALES AQUIRALES AQUIRALES QUIRALES 469 6 720 480 ENANTIOMERO ENANTIOMERO RACEMATOS RACEMATOS 8 461 519 58 422 14 430 7 .

QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA 60 50 Enantiomeros 40 sintéticos 30 Enantiomeros de fuentes naturales 20 Racémicos 10 Aquirales 0 1980 1990 2000 Fuente: C&EN 15 QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA 30 25 Enantiomeros 20 Aquirales 15 Racémicos 10 5 0 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 Fuente: C&EN 16 8 .

202. 1 753 17 QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA Antibioticos Cardiovascular Endocrino-hormonal Cancer SNC Hematología 1 Vacunas Antivirasicos Ap. respiratorio Analgésicos Dermatología Optalmicos 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 otros Fuente: C&EN 18 9 . QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA Distribucion porcentual de los medicamentos aprobados (1985-2001) Racem atos "Enantiom eros" Aquirales 2001 2000 1999 1998 1997 1996 1995 1990 1985 0% 20% 40% 60% 80% 100% Fuente: Nature Reviews Drug Discovery.

• Enantiomero con mayor afinidad: EUTOMERO • Enantiomero con menor afinidad: DISTOMERO • RELACION EUDISMICA = EUTOMERO/DISTOMERO • INDICE EUDISMICO = Log RELACION EUDISMICA • ANALISIS EUDISMICO cuantificación de datos de diferentes series de compuestos para validar le regla de Pfeiffer. (p.e. un fármaco puede tener poca afinidad pero gran aficacia y aparecer como muy potente) • ANTAGONISTA: molécula capaz de competir con el farmaco en su unión al receptor pero carente de eficacia y por tanto previene la respuesta al fármaco. • POTENCIA: La capacidad de un farmaco para provocar una respuesta. menores diferencias de potencia entre enantiomeros. mayores diferencias de potencia entre enantiomeros. 19 INTERACCION FARMACO-RECEPTOR La idea de stereoespecificidad en la interacción farmaco quiral-recptor fué propuesta por primera vez en 1926 por Cushny. En compuestos moderadamente activos. INTERACCION FARMACO-RECEPTOR • Tratamiento teórico: REGLA DE PFEIFFER (1956): A mayor potencia de un compuesto. Básicamente es un producto de la AFINIDAD y EFICACIA. Estudios posteriores sobre esta idea permitieron a Easson y Stedman en 1933 proponer el "MODELO DE CONTACTO EN TRES PUNTOS" 20 10 . • AGONISTA: farmaco que tiene afinidad por un receptor y tambiém una eficacia o actividad intrinseca en el receptor que da lugar a una respuesta.

5-bisphosphate (PIP2) an inhibitor of capping protein 21 INTERACCION MOLECULAS QUIRALES RECEPTORES BIOLOGICOS Huele a limón Huele a naranja (S.S) (R.INTERACCION FARMACO-RECEPTOR Phosphatidylinositol-4.R) Sabor dulce Sabor amargo 22 11 .

. ¾Autorizar el racemato exige un estudio completo de ambos enantiomeros.. TOXICOLOGICAS. ECONOMICOS) •Síntesis •Normativas •Comercialización.. I+D..... ÖPUREZA ENANTIOMERICA SE EMPLEA COMO ARGUMENTO DE VENTA ÖLOS GASTOS EN I+D ASOCIADOS A PASAR DE UN RACEMATO A UN SOLO ENANTIOMERO SON MUCHO MENORES QUE DESARROLLAR UN MEDICAMENTO EX-NOVO 24 12 . 23 COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. uno de los enantiomeros puede llegar a ser considerado una impureza. METABOLICAS) •Actividad •Potencia •Toxicidad •Propiedades químico-físicas. ENANTIOMEROS ÖTENDENCIAS GENERALIZADAS A COMERCIALIZAR ENANTIOMEROS PUROS ÖNORMATIVAS MAS ESTRICTAS PARA AUTORIZAR RACEMATOS ¾En un racemato. ENANTIOMEROS ÖPROPIEDADES INTRINSECAS (FARMACOLOGICAS. ÖASPECTOS DE MERCADO (QUIMICO..

COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. ENANTIOMEROS AVANCES EN METODOLOGIA ESTEREOSELECTIVA 25 COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS • LA ACTIVIDAD FARMACOLOGICA SOLO RESIDE EN UNO DE LOS ESTEREOISOMEROS • LOS ESTEREOISOMEROS PRESENTAN LA MISMA ACTIVIDAD DESDE UN PUNTO DE VISTA CUALITATIVO PERO NO CUANTITATIVO 26 13 .

COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS • LOS ESTEREOISOMEROS PRESENTAN DIFERENCIAS CUALITATIVAS DE ACTIVIDAD NH O NH O OMe Ritalin OMe H H Ph Ph R.R SS Anti-ADHD Antidepresivo ADHD: attention deficit hyperactivity disorder 27 COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS • UNO DE LOS ESTEREOISOMEROS TIENE EFECTOS SECUNDARIOS INDESEABLES (TOXICIDAD) 28 14 .

Hyde 29 COMERCIALIZACION DE RACEMATOS • LOS ENANTIOMEROS (O ESTEREOISOMEROS) PRESENTAN EL MISMO PERFIL FARMACOLOGICO (actividad.Racemates in Medicinal Chemistry: The Truly History of Jekyll and Mr. potencia. toxicidad. etc) ? • LOS DOS ENANTIOMEROS PRESENTAN DIFERENTE ACCION FARMACOLOGICA POTENCIANDO UNA ACCION DETERMINADA POR DIFERENTES MECANISMOS (R)-Indacrinona (S)-Indacrinona (Diuretico) (Uricosurico) 30 15 . propiedades químico fisicas.

ibutilide. tratamiento del SIDA) • • UNO DE LOS ENANTIOMEROS DEL RACEMATO SE "SACRIFICA" A NIVEL ENZIMATICO.e. PERMITIENDO AL OTRO DESARROLLAR SU ACCION (hipotesis).e. 32 16 .COMERCIALIZACION DE RACEMATOS • ENANTIOMEROS CON ELEMENTOS DE QUIRALIDAD INESTABLES QUE RACEMICEN A UNA VELOCIDAD CONSIDERABLEMENTE MAS ELEVADA QUE SU VIDA MEDIA DE ACCION BIOLOGICA (p. dietilpropion) 31 COMERCIALIZACION DE RACEMATOS • EL RACEMATO ES LA PRIMERA ENTIDAD QUIMICA EN SER EFICAZ FRENTE A UNA DETERMINADA PATOLOGIA O REPRESENTA UN AVANCE NOTABLE EN SU TRATAMIENTO ( p.

.e.. P.. Me Me F3C NH F3C NH Et Et Inhibidor del R-Fenfluoramine S-Fenfluoramine apetito + Phentermine Antiobesidad 34 17 . Perhexilina (antiarrítmico) H N H Perhexiline 33 COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. ENANTIOMEROS No siempre el paso de un racemato a un sólo enantiomero se ha saldado con éxito desde el punto de vista comercial. ENANTIOMEROS En algunos casos se han descrito diferencias de comportamiento no solo en la actividad sino tambien en la farmacocinética de los enantiomeros. COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs.

infection. 35 TENDENCIAS (En miles de millones de $) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1990 1993 2000 2004 2010 Fuente: C&EN 36 18 . TENDENCIAS The Emergence of Chiral Drugs Jennifer V. Bacteriostatic Bacteriostatic agent agent indicated indicated for for the the treatment treatmentofofhospital-acquired hospital-acquired infections infections Protease Proteaseinhibitor inhibitorfor forthe thetreatment treatment ofofHIV HIVinfection. reduce reduce levels levelsofoftotal totalcholesterol cholesteroland andLDL. statins. Boston. The The most most potent potent ofof statins. Schaus Metcalf Center for Science and Engineering. LDL. 590 Commonwealth Avenue.

" •Tendencias generalizadas a la comercialización de enantiomeros •Comercialización de racematos solo en casos excepcionales •Desarrollo de síntesis estereoselectivas más eficaces •Producción industrial de intermedios quirales •Introducción de nuevas tecnologías quirales •Control de quiralidad en otros productos de consumo 37 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Fermentación Fermentación QUIRALES AQUIRALES CEP Aislamiento de de Síntesis Síntesis Aislamiento fuentes naturales naturales asimétrica asimétrica fuentes Semisíntesis Semisíntesis 38 19 . You win more than you lose with single enantiomers. CONCLUSIONES "Any new drug that's chiral is likely to be developed and marketed as a single enantiomer.

2) Elevados rendimientos químicos. 10) Bajo coste. FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP) a partir de moléculas aquirales: Síntesis asimétrica “Síntesis asimétrica es aquella en la que se producen moléculas quirales en forma enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o medios quirales pero con la exclusión de cualquier proceso analítico” X X Grupos B A Caras enantiotópicos Moléculas aquirales enantiotópicas X A B X B Y A Molécula quiral 39 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP) a partir de moléculas aquirales: Síntesis asimétrica “Síntesis asimétrica es aquella en la que se producen moléculas quirales en forma enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o medios quirales pero con la exclusión de cualquier proceso analítico” SïNTESIS ASIMETRICA IDEAL 1) Alta inducción asimétrica. 11) Compatible con los principios de Química Verde 40 20 . reproducibles y seguros. 5) Compatibilidad con grupos funcionales. 6) Aplicable a un amplio rango de problemas sintéticos. 3) Configuración absoluta de cada centro seleccionable de manera independiente. b) Procedimientos de laboratorio sencillos. 4) Número ilimitado de centros estereogénicos. 9) Auxiliares quirales reciclables sin pérdida de pureza enantiomérica. 7) Productos de partida asequibles.

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis asimétrica Enantiodiferenciación: discriminación entre grupos o caras enantiotópicas X X B X A B Y X A A B (-) ó (+) X B A B A X Forma MESO 41 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis asimétrica Diastereodiferenciación X X X B B B X A X A Y A Auxiliar quiral X B R + Y A Auxiliar quiral: molécula enantioméricamente pura 42 21 .

Productos Naturales Manipulación química CEP PRODUCTOS PRODUCTOS RACÉMICOS Resolución CEP CEP NATURALES NATURALES FORMAS MESO Estereodiferenciación CEP: compuesto enantioméricamente puro 43 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis EPC a partir de moléculas quirales. FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis EPC a partir de moléculas quirales. Productos Naturales X X X B Y B z A A B z D (-) ó (+) (-) ó (+) (-) ó (+) Infraestructura Producto Natural Compuesto quiral Quiral Enantiomericamente puro Enantiomericamente puro (Chiral Template) (Chiral Building Block) 44 22 . 1. 1.

1. A partir de otras moléculas quirales X X X z W B Y B Y B z A D A A (-) ó (+) (-) (-) ó (+) Inducción asimétrica 46 23 . Productos Naturales Moléculas quirales en el medio natural Hidratos Hidratos Aminoácidos Aminoácidos Hidroxiácidos Hidroxiácidos Terpenos Terpenos Alcaloides Alcaloides de carbono de carbono CHO CO2H CO2H H OH H2N OH H OH HO H H H HO H N H H OH H H CO2H O OH H OH CO2H CH2OH N D-Glucosa L-Glutámico L-Tartárico (+)-Alcanfor Quínina 45 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis EPC a partir de moléculas quirales. 2. FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis EPC a partir de moléculas quirales.

3. FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis EPC a partir de moléculas quirales. A partir de racémicos (RESOLUCIÓN) X B Y A X X (-) B Y Y B A A X (-) (+) Y B A (+) 47 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES RESOLUCIÓN Directa: Reacciones enantiodiferenciadoras X B Y A X X (-) B Y Y B A A X (-) (+) Y B A (+) Vía formación de diastereomeros:Reacciones diasterereodiferenciadoras 48 24 .

Purificacion de enantiomeros simultanea reciproca transformacion parcialmente resueltos Clásica asimétrica inducida Transformación inducida 49 RESOLUCION 1. RESOLUCION RACEMICOS RESOLUCIÓN VIA RESOLUCIÓN RESOLUCIÓN FORMACIÓN DE DIRECTA CINETICA DIASTEREOMEROS RESOLUCION CRISTALIZACION CROMATOGRAFICA Quimica Enzimatica CROMATOGRAFICA CRISTALIZACIÓN Recíproca Cristalizacion Resolucion Cristalizacion. RESOLUCIÓN POR CRISTALIZACION + + Racémico R1 Separación Diastereomeros (+)/(-) (CRISTALIZACIÓN) Mezcla diastereomeros R R2 = CEP 50 25 .RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS 1.1.

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis EPC por FERMENTACION Más microorganismos •Enzimas Microorganismo •Biomasa. Udawant† and Tushar Kanti Chakraborty*‡ Suresh E... A Concise Route to Dihydrobenzo[b]furans: Formal Total Concise Total Synthesis of (-)-8.Tianjin 300071. Hinjewadi. Advinus Therapeutics Ltd. Coster State Key Laboratory of Elemento-organic Chemistry. Abbas I. Hyderabad 500607. 9. 2011. 411008. National Chemical Laboratory (CSIR). India. 411057.. Phase-I. Org. Longguan Xie. and D. Pune. G. Yuzhe.. + + Substrato Productos •Metabolitos Nutrientes •Productos de biotransformación OH Cephalosporium H H OH acremonium H2N S O H HO OH CO2H O OAc O HO CO2H Cefalosporina C 51 MOLECULAS QUIRALES: EJEMPLOS Total Synthesis of (+)-Mupirocin H from D-Glucose¶ Total Synthesis of Isofregenedadiol# Sandip P.† ‡CSIR-Central Drug Research Institute. China Org. Xiaohua Xu* Joshua Fischer. Nankai Org. Srinivasa Reddy*. Dr. Xiaoxiao Qiao. J.. pp 3376–3379 University. Synthesis of (+)-Lithospermic Acid Epigrosheimin Haishen Yang. India. Lucknow 226001. †CSIR-Indian Institute of Chemical Technology. and Mark J. Chem Plot No. Discovery Chemistry.Rajiv Gandhi Infotech Park. Homi Bhabha Road.‡ Velayutham Ravikumar.. Pune. Kurhade. Let. Lett. Sanchawala. 13 (13). Quantum Towers. Let. Org. Debnath Bhuniya. 52 26 . Paul Savage. India.