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Anne universitaire 2016/2017

DFGSM3

VIROLOGIE
Cours magistraux et Enseignements dirigs

Dpartement de Virologie
Facult de Mdecine Pierre et Marie Curie
Universit Pierre et Marie Curie Sorbonne Universits
SOMMAIRE

Introduction lenseignement de la virologie en DFGSM3 2


Structure, classification et multiplication des virus ; cibles de la chimiothrapie antivirale 3
Physiopathologie des infections virales et diagnostic virologique 13
Caractres gnraux des Retroviridae ; VIH : structure, multiplication et physiopathologie 33
VIH : pidmiologie, diagnostic, traitement ; HTLV 41
Herpsvirus : caractres gnraux et physiopathologie ; Alphaherpesvirinae : HSV, VZV 53
Herpsvirus : Beta- et Gammaherpesvirinae : CMV, EBV, HHV-6, HHV-7, HHV-8,
70
virus B du singe
Virus respiratoires : virus de la grippe 83
Virus respiratoires : Paramyxoviridae et autres (hors virus de la grippe) 92
Rubole, parvovirus B19, oreillons, papillomavirus 100
Rage, entrovirus 114
Virus des hpatites virales 1re Partie 126
Virus des hpatites virales 2me Partie 140
Virus des gastro-entrites aiges 149
Arbovirus 155
ED Herpsvirus 169
ED Virus et grossesse 172
ED Hpatites virales 174
ED Infection VIH 178
Enseignements Virologie DFGSM3 2016-2017 182

-1-
INTRODUCTION A L'ENSEIGNEMENT DE LA VIROLOGIE EN DFGSM3
Le but du cours et des enseignements dirigs (ED) en DFGSM3 est de donner aux mdecins que
vous serez, quel que soit votre futur mode d'activit, les notions essentielles de virologie pour la
comprhension, le diagnostic, le traitement curatif et la prvention des principales infections
virales humaines. Ces indispensables connaissances de base trouveront aussi rapidement pour
vous une application dans la prparation de lExamen National Classant (ECN), les objectifs
pdagogiques de lenseignement de virologie tant en effet tout fait en harmonie avec le
programme de lECN.
Dans ce cours, les infections virales sont abordes travers les principaux virus ou familles de
virus pathognes pour l'homme. Les donnes sur la structure et la rplication virales sont limites
aux seuls lments permettant de comprendre lpidmiologie des infections, leur
symptomatologie clinique, les tests diagnostiques, les vaccinations et la chimiothrapie antivirale.
Ainsi le trajet de l'infection dans l'organisme (notion de porte d'entre et d'organe cible) explique
en grande partie la dure dincubation, la survenue des signes cliniques ainsi les possibilits
diagnostiques et les options thrapeutiques.
L'enseignement magistral comporte 13 heures de cours. Les ED se droulent en 5 sances de 2
heures et votre prsence y est trs vivement recommande. Au cours de ces 4 premiers ED, des
cas cliniques vous permettent de comprendre les principales dmarches du diagnostic virologique
et les approches thrapeutiques en pratique mdicale, ce qui constitue lessentiel des objectifs
pdagogiques et des sujets qui vous sont proposs lors du contrle des connaissances. Le dernier
ED est pour la premire fois un ED-SIDES en microbiologie runissant les 3 disciplines
(bactriologie-virologie-parasitologie) sous forme de dossiers progressifs abordant un syndrome
(Ex : syndrome mning) ou une conduite tenir (Ex : Fivre), vous permettant de commencer
vous prparer une rflexion largie en vue de lECN.
Lenseignement est assur par le Dpartement de virologie de la Facult de mdecine Pierre et
Marie Curie compos de Laurence MORAND-JOUBERT (responsable) et Antoine GARBARG-
CHENON (diteur pdagogique), Corinne AMIEL, David BOUTOLLEAU, Sonia BURREL,
Vincent CALVEZ, Jol GOZLAN, Sidonie LAMBERT-NICLOT, Anne-Genevive MARCELIN,
Aurlie SCHNURIGER, Patrick SOUSSAN, Eve TODESCO. Tous pratiquent quotidiennement la
virologie mdicale lhpital et ont une activit de recherche en virologie.
Le prsent polycopi est le document de rfrence pour valider les notions exposes lors des cours
et des ED, approfondir une question, prparer lexamen.
Faute de temps, il nest pas possible daborder, au cours des cours et des ED, toutes les notions de
virologie qui ont un intrt pour la pratique mdicale ou une activit de recherche. Celles ou ceux
d'entre vous qui souhaiteraient avoir une formation plus approfondie la pratique du diagnostic
virologique et la recherche en virologie sont invits, au del de lenseignement de DFGSM3,
suivre les enseignements spcialiss des Masters 1 et 2, effectuer des stages volontaires dans nos
laboratoires et y occuper dans quelques annes un poste d'interne.

-2-
STRUCTURE DES VIRUS, MULTIPLICATION DES VIRUS ET CIBLES DE LA
CHIMIOTHERAPIE ANTIVIRALE

1. QU'EST-CE QU'UN VIRUS ?

C'est un agent infectieux trs simple, dont la structure se rsume deux ou trois lments. Les virus
sont donc diffrents des bactries ou des parasites, qui sont des cellules procaryotes ou eucaryotes.
"Les virus sont les virus", comme le disait Andr Lwoff, un des pres de la virologie moderne.

1.1. Gnome
Un virus comporte toujours un gnome qui est de lADN ou de lARN. Cest dailleurs le premier
lment de classification des virus. La connaissance de la nature du gnome, ADN ou ARN,
intervient aussi pour comprendre les mcanismes de variabilit gntique et le mode daction de la
chimiothrapie antivirale. Ce gnome est monocatnaire ( simple brin) ou bicatnaire ( double
brin).
D'une faon gnrale, la rplication du gnome est beaucoup moins fidle pour les virus ARN que
pour les virus ADN. En effet, les ARN polymrases des virus ARN nont pas les mcanismes de
dtection et de correction derreurs de copie des ADN polymrases des virus ADN. Ainsi, les
virus ARN sont particulirement sujets aux variations gntiques (HIV, virus de l'hpatite C, par
exemple).
La taille du gnome diffre considrablement pour les virus ADN (de 3 300 kpb), alors quelle
est plus restreinte (de 7 30 kb) pour les virus ARN. La capacit rduite de codage des gnomes
viraux est souvent compense par un chevauchement des cadres de lecture et par le phnomne
dpissage des ARN messagers, dailleurs dcouvert initialement chez les adnovirus.

1.2. Capside
Le gnome est empaquet dans une structure protique appele capside qui est trs stable et le
protge. On appelle nuclocapside lensemble form par la capside et le gnome. La nuclocapside
a une conformation gomtrique qui, selon les virus, est soit hlicodale tubulaire, soit polydrique.
Une nuclocapside tubulaire se prsente comme un tube enroul en peloton. Une nuclocapside
polydrique a les axes de symtrie dun icosadre, polydre rgulier 12 sommets et 20 faces
triangulaires quilatrales.

-3-
1.3. Enveloppe
C'est l'lment le plus externe des virus envelopps. La prsence (virus envelopps) ou l'absence
d'enveloppe (virus nus) a un rle important dans le mode de transmission des maladies virales.
Lenveloppe drive des membranes cellulaires. En effet, les virus envelopps, tel que le virus de la
grippe, terminent leur multiplication dans la cellule par bourgeonnement travers une telle
membrane, aprs insertion de glycoprotines virales dans la bicouche lipidique : le virus est libr
de la cellule par formation dune vagination de la membrane, vagination qui va se dtacher pour
former un virus entier.

Virus de la grippe

(daprs
Trait de
Virologie
mdicale
ESTEM
2003)

Le fait davoir une enveloppe rend le virus fragile. Lenveloppe virale prsente, en effet, la fragilit
des membranes cellulaires dont elle drive. Or, un virus, quel qu'il soit, doit tre entier pour tre
infectieux. En particulier, il est deux endroits o les virus envelopps vont avoir leur enveloppe
rapidement dgrade et du mme coup perdre leur pouvoir infectieux alors que les virus nus y
rsistent beaucoup plus longtemps : le milieu extrieur et le tube digestif. Dans le milieu extrieur,
les virus envelopps sont inactivs par la temprature, mme la temprature ordinaire, et la
dessiccation ; dans le tube digestif, par le pH acide et les enzymes digestives. Les virus envelopps,
comme les virus de la grippe et les virus de la famille des Herpesviridae, sont absents des selles. A
l'inverse, les poliovirus qui sont des virus nus sont trouvs dans les selles qui sont le moyen
essentiel de dissmination de linfection (contamination fcale-orale).
En ce qui concerne la transmission des infections virales d'un individu un autre, on peut donc
opposer nettement la transmission de la grippe celle de la poliomylite et mettre en
correspondance ces diffrences avec les proprits des virus en cause.

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Virus grippe (envelopp) Poliovirus (nu)
Stabilit dans l'environnement non oui
Elimination dans les selles non oui
Elimination dans la gorge oui oui
Contamination interhumaine oui oui
directe, respiratoire ou salivaire
Contamination interhumaine non oui
indirecte, fcale-orale
Temprature minimale de stockage
des prlvements pour isolement - 80C - 20C
viral
Inactivation par l'ther (ou un autre oui non
solvant des lipides)

La transmission de la grippe saisonnire se fait directement par voie arienne lors du contact
rapproch de deux sujets. On respire les microgouttelettes infectantes projetes par la toux du sujet
gripp, ou ventuellement prsentes sur les mains la suite dun mouchage de nez. Les virus de la
grippe ne rsistent pas longtemps l'air libre. Ils ne sont pas excrts dans les selles et on ne les
retrouve ni dans la poussire, ni dans les eaux uses. La brve survie des virus de la grippe dans
l'air, autour des sujets infects, est favorise quand l'air est humide et froid, lenveloppe craignant la
chaleur et la dessiccation. Rien d'tonnant ce que, dans les hmisphres Nord et Sud, la grippe
prdomine pendant l'hiver et non pendant l't.
En ce qui concerne la transmission de la poliomylite, les virus sont excrts non seulement dans
les microgouttelettes respiratoires et la salive mais plus encore dans les selles et cela pendant des
semaines. Ils peuvent persister plusieurs jours dans le milieu extrieur, en particulier dans les eaux
uses. Ainsi, la transmission se fait de deux faons : comme pour la grippe, par contact direct
rapproch avec un sujet infect ; surtout par contamination indirecte aprs ingestion daliments ou
deau contamins par les virus des selles (contamination fcale-orale). Cette transmission est
videmment favorise par les mauvaises conditions d'hygine. Les pidmies de poliomylite, avant
lre de la vaccination gnralise, survenaient surtout pendant l't, saison o l'on se baigne, o
l'on consomme des vgtaux crus, o les orages perturbent la circulation et le traitement des eaux
uses.
Des particularits viennent cependant nuancer ce schma. Les coronavirus, agents de
gastroentrites, de rhumes, et parfois dinfections respiratoires beaucoup plus graves (SARS/SRAS
en 2003, MERS-CoV en 2012-2014), sont des virus envelopps et pourtant limins dans les selles.
Les poxvirus ont des enveloppes complexes, purement virales, synthtises de novo et ne drivant
pas des membranes cellulaires ; ils sont particulirement rsistants dans le milieu extrieur. Le virus
de l'hpatite B (HBV ou VHB) a une enveloppe de structure particulire, acquise au niveau de la
membrane cytoplasmique de l'hpatocyte, portant l'antigne HBs et qui serait plus rsistante.

1.4. Classification des virus


Elle repose dsormais sur la structure des virus et non plus sur leur pouvoir pathogne ou leur taille.
Les trois premiers critres de la classification sont, dans l'ordre, la nature de l'acide nuclique du
gnome (ADN ou ARN), la conformation de la capside (tubulaire ou icosadrique), et enfin la
prsence ou l'absence denveloppe.

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Nous vous proposons ci-aprs une classification trs simplifie des principaux virus prenant
seulement en compte la nature du gnome et la prsence de lenveloppe.

- CLASSIFICATION SIMPLIFIE DES VIRUS -


(les noms officiels des familles virales scrivent en italiques et avec des capitales)

VIRUS A ADN

Virus envelopps Herpsvirus (Herpesviridae)


* Herpes simplex virus 1 et 2 (HSV-1, HSV-2)
* Virus varicelle-zona (VZV)
* Cytomgalovirus (CMV)
* Virus Epstein-Barr (EBV)
* Herpsvirus humains 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8)
Hpadnavirus (Hepadnaviridae)
* Virus de lhpatite B (HBV, VHB)
Poxvirus (Poxviridae)

Virus nus Adnovirus (Adenoviridae)


Papillomavirus (Papillomaviridae)
Polyomavirus (Polyomaviridae)
Parvovirus (Parvoviridae)

Herpsvirus :
virus capside
icosadrique
et enveloppe

Daprs Trait de Virologie


mdicale, 2003, Ed. Estem
ESTEM 2003

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VIRUS ARN

Virus envelopps Orthomyxovirus (Orthomyxoviridae)


* Virus grippaux (influenza) A, B, C
Paramyxovirus (Paramyxoviridae)
* Virus parainfluenza 1 4
* Virus des oreillons
* Virus de la rougeole
* Virus respiratoire syncytial (RSV)
Coronavirus (Coronaviridae)
Rhabdovirus (Rhabdoviridae)
* Virus de la rage
Togavirus (Togaviridae)
* Virus de la rubole
Flavivirus (Flaviviridae)
* Virus de lhpatite C (HCV, VHC)
Arnavirus (Arenaviridae)
* Virus de la choriomningite lymphocytaire
* Virus de la fivre de Lassa
Filovirus (Filoviridae)
* Virus Marburg
* Virus Ebola
Hantavirus (famille des Bunyaviridae)
Rtrovirus (Retroviridae)
* HTLV-1 et 2
* HIV-1 et 2 (VIH-1 et 2)
Virus delta ou de lhpatite D (HDV) ( noter : gnome et
capside de HDV sont associs lenveloppe de HBV)
Virus nus Picornavirus (Picornaviridae)
* Poliovirus
* Coxsackievirus
* Echovirus
* Virus de lhpatite A (HAV, VHA)
Calicivirus (Caliciviridae)
Hepevirus (Hepeviridae)
* Virus de lhpatite E (HEV, VHE)
Rotavirus (famille des Reoviridae)

1.5. Agents des encphalopathies spongiformes transmissibles ou agents transmissibles non


conventionnels (ATNC), encore appels prions
Ils se situent part, au-del des frontires de la virologie. De morphologie non encore identifie
mme en microscopie lectronique, ils rsistent de faon extraordinaire aux procds d'inactivation
physico-chimiques qui dtruisent le pouvoir infectieux des bactries et des virus : chaleur, formol,
ultraviolets. Ils sont constitus seulement de protines et ne contiennent pas de gnome.

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2. MULTIPLICATION DES VIRUS

2.1. Conditions de multiplication des virus


Se multiplier pour un tre vivant, cest reproduire un difice fait d'un ensemble complexe et
prcisment organis de macromolcules. Pour russir un tel difice, il faut quatre sortes d'lments.
1) Le plan de travail : c'est l'information gntique du virus contenue dans son gnome et fonde
sur la squence des bases de son ADN ou ARN.
2) La matire premire : de petites molcules telles quacides amins, acides gras, nuclotides.
Le virus n'a pas de rserves de petites molcules et na pas non plus de systme, mme
primitif, qui lui permettrait de puiser ces composants dans le milieu extrieur.
3) L'nergie : c'est l'nergie libre par hydrolyse de composs tels que l'ATP. Le virus n'a pas
de rserve d'ATP ni les moyens d'en constituer ; il na aucune source dnergie propre.
4) Les acclrateurs biologiques : les enzymes. Sans enzymes, les assemblages ne se feraient
pas ou si lentement que les difices biologiques seraient dtruits durant leur construction.
Les virus n'ont pas les chanes enzymatiques des grandes voies de synthse biologique.
Un virus est donc incapable par lui-mme de synthtiser un autre virus, alors qu'une bactrie est
capable de produire une autre bactrie. Pour se multiplier, un virus n'a que son gnome et doit
lintroduire dans un endroit o se trouvent des sources de matire premire, des sources d'nergie,
des enzymes : l'intrieur d'une cellule vivante. C'est donc la cellule infecte qui va fabriquer de
nouveaux virus, selon un procd de biosynthse que l'on appelle rplication.

2.2. Etapes de la multiplication dun virus

2.2.1. Attachement
Le cycle viral commence par l'attachement de la surface virale la surface cellulaire. Il se fait par
des protines de la capside pour les virus nus, par des glycoprotines de lenveloppe pour les virus
envelopps. Ces protines ou glycoprotines sattachent des rcepteurs spcifiques situs sur la
membrane cytoplasmique de la cellule hte.
Ce besoin de rcepteurs cellulaires spcifiques pour les virus explique qu'un virus donn ne peut
infecter qu'un nombre restreint d'espces animales (tropisme dhte) et que certains tissus ou
cellules chez celles-ci (tropisme tissulaire et cellulaire).
Ainsi, les poliovirus infectent l'homme et, exprimentalement, les singes suprieurs, mais pas les
rongeurs parce que les rcepteurs des poliovirus ne trouvent uniquement sur les cellules de
primates. En revanche, le virus de la fivre jaune, qui se multiplie chez l'homme, le singe et le
moustique, a des rcepteurs la surface des cellules de ces trois espces trs diffrentes.

2.2.2. Pntration
Le virus pntre l'intrieur de la cellule. Pour les virus nus, cela survient essentiellement par un
processus dendocytose. Pour les virus envelopps, cela seffectue par endocytose ou directement
par fusion entre l'enveloppe virale et la membrane cytoplasmique, processus dnomm fusion-lyse.
Cette fusion-lyse conduit la formation d'un pore (trou) qui permet le passage de la capside dans le
cytoplasme. Elle rsulte de laction dune glycoprotine fusogne de lenveloppe virale telle que la
glycoprotine gp41 dans le cas du HIV.

2.2.3. Dcapsidation
Les structures virales sont ensuite dgrades, l'exception du gnome qui, dbarrass de la capside,
se trouve libr dans la cellule. Il est ncessaire que la capside soit dtruite, ou au moins trs
remanie, pour que le gnome puisse interagir avec la machinerie cellulaire.

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Assemblage
Libration

Rplication

Maturation

Fixation
Pntration
Dcapsidation

2.2.4. Rplication
Le gnome viral libr prend la direction des synthses dans la cellule, se substituant en totalit ou
en partie au gnome cellulaire. Dsormais, la cellule va produire des virus. Plus prcisment, elle va
faire des copies (rpliques) du gnome viral, des protines virales de capside et glycoprotines
denveloppe pour les virus envelopps. Le mcanisme de cette rplication virale varie selon que le
gnome est ARN ou ADN. Mais, dans tous les cas, c'est par des ARN messagers viraux que les
gnomes viraux transmettent leur information et donnent leurs ordres la machinerie cellulaire. Ds
que des ARN messagers viraux apparaissent dans la cellule infecte, celle-ci est "pige" : les virus
ont t ainsi compars des agents subversifs.

2.2.4.1. Synthse des ARN messagers


Suivant les virus, l'laboration des messagers viraux ou transcription est une opration plus ou
moins complexe. Pour les poliovirus, tout est simple : le gnome est un ARN qui sert demble de
messager ; il est dit de polarit positive ou "positif" et immdiatement traduit par les ribosomes
cellulaires en protines virales, sans transcription pralable. Pour les virus ADN, il faut
ncessairement une transcription des messagers. Pour les rtrovirus, HTLV et HIV, il y a galement
une transcription mais particulire : transcription du gnome ARN en une copie dADN qui sera
intgre dans lADN cellulaire. Cette transcription est effectue par une transcriptase virale dite
inverse (TI) car elle catalyse l'opration inverse de la transcription cellulaire normale dADN en
ARN (en anglais, reverse transcriptase [RT]). Les ARN messagers des rtrovirus sont ensuite
transcrits partir de la copie dADN intgre, comme pour les gnes cellulaires.

2.2.4.2. Synthse des enzymes et protines codes par le virus


La synthse des composants viraux par la cellule exige gnralement un rajustement de la
machinerie cellulaire. Ainsi, la cellule normale est incapable de rpliquer lARN des poliovirus, ce
qui consiste copier de lARN sur une matrice dARN. Cela ncessite une enzyme appele
rplicase, qui est une ARN polymrase ARN-dpendante. Dans la cellule normale, une telle enzyme
n'existe pas : les ARN cellulaires sont synthtiss par des ARN polymrases ADN-dpendantes,
utilisant une matrice dADN qui est le gnome cellulaire. Pour se multiplier dans une cellule, un
poliovirus et dune faon gnrale tous les virus ARN, doivent faire fabriquer par la cellule
infecte cette enzyme nouvelle, la rplicase, La TI des rtrovirus est galement une enzyme viro-
induite.

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Certains gnes viraux codent des protines transactivatrices. Tel est le cas de la protine TAT du
HIV qui active d'un facteur 50 la transcription des messagers viraux partir de lADN proviral
intgr dans la cellule.
La synthse des protines virales passe, pour certains virus, par la synthse d'un prcurseur unique,
polypeptide gant secondairement cliv par des protases pour obtenir les diffrentes protines
virales. Certaines de ces protases (exemples du HIV et du virus de l'hpatite C) sont des enzymes
virales qui vont s'autocliver partir dun prcurseur protique.

2.2.5. Assemblage
Les nouveaux gnomes fabriqus par la cellule s'entourent de nouvelles protines virales elles-aussi
fabriques par la cellule. Cet emballage est l'encapsidation (l'inverse de la dcapsidation) des
gnomes qui aboutit la formation de nouvelles particules virales.

2.2.6. Libration
Les nouveaux virus sont librs par la cellule par clatement cellulaire pour les virus nus, par
bourgeonnement pour les virus envelopps. C'est lors du bourgeonnement que les virus envelopps
reoivent leur enveloppe hrisse de spicules glycoprotiques. Une cellule infecte produit de
lordre de 100 1000 particules virales. La multiplication d'un virus est donc trs diffrente de la
multiplication d'une bactrie ou dune cellule eucaryote car le virus naugmente pas de taille et ne se
divise pas : il sort sous forme complte de la cellule et ne se modifie plus avant dinfecter une autre
cellule.

3. CHIMIOTHERAPIE ANTIVIRALE

Elle est fonde sur l'introduction dans l'organisme de molcules de synthse qui inhibent la
multiplication virale. Elle ne vise pas directement les particules virales, mtaboliquement inertes et
dont les constituants ne peuvent tre dtruits sans risque pour les constituants cellulaires de l'hte.
La chimiothrapie antivirale a pour cible lusine virus, la cellule infecte, o elle prtend inhiber
la synthse des constituants viraux, sans altrer le mtabolisme cellulaire normal, ce qui conduirait
une cytotoxicit. Les diffrentes tapes du cycle viral cibles par la chimiothrapie sont illustres
ci-aprs par un schma et quelques exemples de molcules antivirales.

3.1. Aciclovir (ACV, Zovirax)


Cest le premier antiviral bien tolr et administrable par voie gnrale, mis au point par Gertrude
Elion (Prix Nobel de mdecine en 1988). Dans ce nucloside artificiel analogue de la guanosine, le
pentose est remplac par une chane hydrocarbone linaire dpourvue de 3'OH. LACV est utilis
contre le virus herpes simplex et le virus de la varicelle et du zona.
Ce nucloside est actif sous la forme de nuclotide triphosphate ACV-TP. Deux phnomnes font
de l'ACV un produit la fois trs actif contre certains virus et peu toxique par voie gnrale :
1) La premire phosphorylation en ACV-MP (monophosphate) est assure par une enzyme
virale, la thymidine kinase. Cela fait que l'ACV n'est activ que dans les cellules infectes.
2) L'ACV-TP inhibe de faon slective lADN polymrase virale, sans interagir avec aucune
des ADN polymrases cellulaires. Cette inhibition se fait de deux faons : de faon
comptitive en tant quanalogue de guanosine triphosphate ; par blocage de la rplication de
lADN viral quand l'ACV-MP est incorpor dans la chane d'ADN, du fait du manque du
radical 3'OH ncessaire la liaison phosphodiester avec le nuclotide monophosphate
suivant.

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Transcription inverse Assemblage et libration
AZT Zanamivir
HIV Grippe

Intgration
Anti-intgrase
Fusion-lyse HIV
T20
HIV

Rplication
Aciclovir
HSV

Dcapsidation
Rimantadine
Grippe Maturation
Antiprotase
HIV

3.2. Azidothymidine (AZT, Retrovir)


L'AZT, premier antiviral anti-HIV, est un nucloside base normale (thymine) mais pentose
modifi sans 3'OH. L'AZT ncessite, pour tre active, une triphosphorylation en AZT-TP. La TI du
HIV est spcifiquement sensible l'AZT-TP avec deux mcanismes possibles dinhibition :
inhibition par comptition de la TI ou incorporation de lAZT-MP dans lADN avec arrt
dlongation de chane.
Une premire diffrence avec l'ACV est que les trois tapes de phosphorylation de lAZT sont
toutes assures par des kinases cellulaires. Une autre diffrence est que l'AZT-TP a une action
parallle sur lADN polymrase gamma (mitochondriale) de la cellule. Ces deux diffrences
expliquent que l'AZT soit plus cytotoxique que l'ACV.

3.3. Autres exemples de molcules antivirales


Contre le HIV, ont t dcouverts et sont aussi utiliss en pratique clinique :
- les inhibiteurs non nuclosidiques de la TI (INNTI ou NNRTI en anglais) qui agissent
spcifiquement sur le HIV-1 (et non sur le HIV-2) ;
- les inhibiteurs de la protase du HIV (IP ou PI en anglais) ;
- les inhibiteurs de lintgrase du HIV ;
- les inhibiteurs de la fixation du HIV sur son co-rcepteur CCR5, tels que le maraviroc ;
- les inhibiteurs de la fusion de l'enveloppe virale avec la membrane cytoplasmique, tel que le
T20, un peptide de synthse qui bloque laction fusogne de la glycoprotine gp41.
Contre les virus grippaux, les inhibiteurs de neuraminidase, tels que le zanamivir et loseltamivir,
bloquent la libration des particules virales partir des cellules infectes.

-11-
POINTS A RETENIR
La structure des particules virales est simple, se limitant grossirement deux ou trois
lments : gnome, capside et enveloppe (dans le cas des virus envelopps
seulement).
Cette structure explique, en grande partie, l'pidmiologie des infections virales : les
virus envelopps sont plus fragiles, conservent moins bien leur infectiosit dans le
milieu extrieur, et sont transmis essentiellement dans des relations de proximit.
Le gnome viral est constitu soit d'ADN, soit d'ARN.
La multiplication des virus se fait ncessairement l'intrieur d'un hte cellulaire et
sous le contrle du gnome viral : le cycle viral inclut plusieurs tapes dont
l'attachement un rcepteur spcifique, la libration du gnome viral dans la cellule,
la rplication des composants viraux, l'auto-assemblage des particules virales et leur
sortie hors de la cellule infecte.
La chimiothrapie antivirale vise inhiber le droulement du cycle viral et se fonde
principalement sur des inhibiteurs spcifiques des enzymes codes par le gnome
viral.

-12-
PHYSIOPATHOLOGIE ET DIAGNOSTIC DES INFECTIONS VIRALES

1. PHYSIOPATHOLOGIE DES INFECTIONS VIRALES

1.1. Rappel
Les virus sont des micro-organismes la fois rudimentaires et complexes. Dots dune information
gntique (ADN ou ARN) plus ou moins importante, ils ne possdent en revanche pas les lments
cruciaux qui autoriseraient leur multiplication autonome, comme les acides amins, certaines
enzymes ou les sources dnergies (ATP). Pour cette raison, les virus ont besoin de la cellule hte
pour se multiplier.
La notion dhte est ainsi fondamentale en virologie, et ceci deux niveaux :
a) lhte en tant que en tant que cellule cible de linfection virale : nous verrons dans ce
chapitre les principaux dterminants autorisant (ou non) la multiplication dun virus dans
une cellule, les consquences de cette infection sur le phnotype cellulaire et, linverse,
limpact ventuel que peut avoir le phnotype de la cellule cible sur la multiplication virale ;
b) lorganisme atteint par linfection virale : nous verrons notamment limportance de la
rponse immunitaire (et donc limpact de limmunocomptence ou, linverse, de
limmunodpression) dans le retentissement clinique des infections virales, avec en
particulier la notion de maladies virales opportunistes.

1.2. Multiplication des virus dans la cellule

1.2.1. Conditions ncessaires la multiplication des virus


Leur simplicit structurale empche les virus de se multiplier, du moins par eux-mmes. La
multiplication d'un virus va donc impliquer, aprs introduction du gnome viral dans une cellule
sensible, le dtournement son profit de la machinerie dune cellule permissive, selon un procd
de biosynthse que l'on appelle rplication. Deux notions essentielles :
a) La sensibilit dune cellule linfection virale est sa capacit tre infecte par le virus, ce
qui va essentiellement dpendre de lexpression la surface cellulaire de rcepteurs (et
parfois de co-rcepteurs) autorisant lattachement et la pntration du virus dans la cellule.
b) La permissivit dune cellule linfection virale est sa capacit autoriser un cycle viral
complet (et notamment la rplication du gnome viral), aboutissant la formation par la
cellules de nouvelles particules virales.
Ces deux notions sont indpendantes : toute cellule sensible nest pas permissive, et toute cellule
permissive nest pas forcment sensible.

1.2.2. Les 6 tapes de la formation dun virus (voir le prcdent cours et la figure suivante)
Ces 6 tapes sont
- lattachement,
- la pntration,
- la dcapsidation,
- la rplication,
- lassemblage, incluant lencapsidation du gnome,
- la libration.

-13-
1.2.3. Consquences possibles de la multiplication virale pour la cellule infecte

1.2.3.1. Mort de la cellule


La cellule meurt car les synthses cellulaires ont t gravement perturbes par le virus. C'est
l'infection lytique. C'est ce que provoquent la plupart des virus humains dans des cellules
permissives. C'est in vivo l'quivalent de l'effet cytopathique ou cytopathogne (ECP), altration
morphologique de la cellule infecte, visible en microscope optique et observ in vitro en culture de
cellules. Lors de l'infection lytique, l'accumulation dans la cellule infecte de matriel viral
dsorganise les structures et les fonctions cellulaires. La cellule infecte meurt, soit par ncrose, soit
par apoptose. Tout le problme est de savoir si ces cellules peuvent tre remplaces par d'autres
cellules au sein de l'organisme. Ainsi, au cours des infections poliovirus, la destruction des
neurones de la corne antrieure de la moelle pinire donne des paralysies dfinitives, car un
neurone dtruit n'est pas remplac. En revanche, si ce sont seulement les cellules gliales qui sont
dtruites, certaines paralysies finiront par rgresser.

1.2.3.2. Tolrance de linfection


La cellule tolre l'infection. Le gnome viral et le gnome cellulaire se partagent le potentiel de
synthse de la cellule et les deux mtabolismes, cellulaire et viral, coexistent, selon un "compromis"
acceptable. L'infection latente induite par certains virus (notamment ceux de la famille des
herpsvirus) est un bon exemple de ce modus vivendi.

1.2.3.3. Transformation cellulaire maligne


La cellule infecte se multiplie de faon anarchique : cest la transformation cellulaire maligne.
Dune faon gnrale, les cellules transformes s'obtiennent partir de tissus cancreux ou partir
de cellules normales transformes in vitro, soit spontanment au cours de la culture, soit par l'action
de cancrognes chimiques, de radiations ionisantes ou de virus cancrignes.

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Le premier virus cancrigne connu, dcouvert au dbut du sicle par Rous, est responsable de
sarcomes dveloppement rapide chez le poulet. C'est un rtrovirus dont le gnome comporte, en
plus des gnes codant pour les protines constituant le virus (gnes gag pour antigne de groupe,
pol pour polymrase [transcriptase inverse] et env pour enveloppe), un oncogne v-sarc responsable
du pouvoir sarcomatogne du virus. Dautres rtrovirus oncognes existent chez lanimal, et
notamment chez le flin.
Chez l'homme, cinq catgories de virus sont lies un cancer :
1) l'HTLV-1 humain (human T lymphotropic virus type 1), rtrovirus responsable de
leucmies et sarcomes lymphocyte T de l'adulte dans des zones gographiques
particulires (Carabe, Japon, Afrique) ;
2) le virus de l'hpatite B (HBV), impliqu dans le cancer primitif du foie, endmique dans la
zone intertropicale ;
3) le virus de lhpatite C (HCV), aussi impliqu dans le cancer primitif du foie ;
4) les papillomavirus humains (HPV) 16, 18 et 31, associs notamment au cancer du col
utrin ;
5) deux herpsvirus de la sous-famille des Gammaherpesvirinae : le virus Epstein-Barr ou
EBV, associ notamment au lymphome africain de Burkitt, au carcinome nasopharyng
des Chinois de la rgion de Canton et aux lymphoprolifrations de limmunodprim ; le
8me herpsvirus humain ou HHV-8, associ notamment au sarcome de Kaposi.
Nous y reviendrons dans les cours consacrs ces diffrents virus.

1.3. Moyens de dfense contre linfection virale

Trois lignes de dfense successives sopposent l'infection virale : 1/ la frontire de lorganisme,


la peau et les muqueuses ; 2/ limmunit inne; 3/ limmunit acquise.

1.3.1. La peau et les muqueuses


La peau prsente en surface une couche de kratinocytes morts, de sorte quune peau saine
constitue une barrire efficace contre les infections virales sauf accident : cette barrire peut
tre franchie par les virus en cas de piqre, rosion ou morsure (ou artificiellement par transfusion
de sang, greffe dorgane ou de tissu).
Les muqueuses, au niveau de lil, larbre respiratoire, le tube digestif, le tractus gnito-urinaire,
prsentent en surface des cellules pithliales vivantes. Certains lments protecteurs sont associs
aux muqueuses : scrtion de mucus, pH extrmes (tube digestif, vagin), enzymes protolytiques
(larmes, tube digestif), tapis muco-ciliaire (bronches). Cependant, ces cellules constituent une
barrire moins efficace que la peau, voire une vritable porte dentre, en raison de leur caractre
frquemment sensible et permissif vis vis de nombreux virus. De fait, de nombreuses infections
virales ont une porte dentre muqueuse, les virus infectant lhomme par inhalation (grippe),
ingestion (entrovirus) ou par rapport sexuels (HIV, herps gnital). noter que des ulcrations de
la muqueuse gnitale, dans le cadre dune maladie sexuellement transmissible (MST) comme
lherps gnital, favorisent la transmission du HIV.

1.3.2. Immunit naturelle inne


Elle est non spcifique, distinguant le soi du non-soi, et se dirige contre ce dernier. Les virus sont
constitus dacides nucliques spcifiques et d'antignes, structuraux et/ou fabriqus par les cellules
infectes. Ces motifs microbiens (ou PAMPS pour pathogen associated molecular patterns ),
sont reconnus comme trangers par l'organisme, suite leurs interactions avec des rcepteurs de
type PRR (pour pathogen recognition receptor ) exprims la surface de nombreuses cellules
immuno-comptentes.

-15-
Cette reconnaissance dclenche limmunit naturelle inne, qui ne ncessite aucune immunisation
pralable. Ainsi, elle intervient dans les heures, voire les minutes suivant linfection. Elle met en jeu
de nombreux acteurs (cytokines, cellules sentinelles, cellules NK) aux actions diverses et
enchevtres : action proprement antivirale, mais aussi potentialisation mutuelle de ces lments de
dfense naturelle, et prparation de la ligne de dfense suivante constitue par limmunit acquise.

1.3.2.1. Cytokines
Parmi une vingtaine de cytokines, les interfrons alpha et bta (IFN-) sont produits par les
cellules infectes et les cellules dendritiques. En se fixant aux cellules saines, ils y induisent un tat
antiviral par la synthse de protines antivirales d'information cellulaire. Ces dernires bloquent la
traduction des ARN messagers viraux par des mcanismes complexes. Par ailleurs, ces IFN
stimulent les cellules NK.
Ces IFN ont une spcificit d'espce mais n'ont pas de spcificit de virus (large spectre): les virus
sont tous inducteurs d'interfrons et sensibles aux interfrons, mais des degrs divers. Les IFN
sont, comme les hormones, actifs trs faibles doses et peu toxiques. Leur rle dans les dfenses
naturelles antivirales est probablement trs important car des animaux des laboratoires, infects de
faon asymptomatique par divers virus, font aprs administration de srum anti-interfron une
infection mortelle. La fixation des IFN sur la cellule y induit la transcription de plus de 300 gnes,
et lon est loin de connatre tous leurs effets. Le traitement par IFN- a une activit partielle mais
bien dmontre dans les hpatites B et C.

1.3.2.2. Cellules prsentatrices dantigne


Les cellules dendritiques et les macrophages produisent de lIFN et dautres cytokines et elles
prsident la mise en place de limmunit acquise : elles internalisent et apprtent (processing) les
antignes viraux. Ces cellules migrent dans les ganglions lymphatiques pour y informer ("duquer")
les cellules T et B.

1.3.2.3. Cellules NK
Les cellules NK (natural killer) ont une activit antivirale directe : elles reconnaissent les cellules
infectes comme tant anormales et les lysent (comme elles lysent les cellules cancreuses). Par
ailleurs, elles secrtent diverses cytokines. Elles expriment leur surface des rcepteurs de type Toll
Like (TLR), qui font partie des PRR, impliques dans la reconnaissance du non-soi. Ainsi, vis--vis
dun agent infectieux ou dune cellule cancreuse, elles dveloppent une manifestation de
xnophobie primaire, indiffrencie, rapide, et souvent efficace. A contrario, la sensibilit
particulire du nouveau-n certaines infections virales, comme lherps, sexplique par
limmaturit physiologique transitoire de ses macrophages et de ses cellules NK.
1.3.2.4. Complment
En coopration avec des anticorps naturels, spcificit large, le complment lyse les cellules
infectes et les virus enveloppe.
1.3.2.5. Fivre
La fivre est un autre moyen de dfense de premire ligne : au fur et mesure que la temprature
augmente, la multiplication virale diminue, car la plupart des virus ne se multiplient pas ou mal
40C.

-16-
1.3.3. Immunit acquise spcifique

1.3.3.1. Schma gnral


Limmunit acquise est plus subtile que limmunit inne. Les cellules effectrices sont, pour
lessentiel, les lymphocytes B ( lorigine de la scrtion danticorps) et les lymphocytes T CD8+
(aboutissant la lyse les cellules infectes, appels alors CTL pour cytotoxic T lymphocytes).
Chaque lymphocyte cible un antigne particulier, fait de quelques peptides (pitopes), grce un
rcepteur spcifique situ sa surface, anticorps pour les lymphocytes B, et TCR (T cell receptor)
pour les lymphocytes T.
Pour sattacher de faon spcifique aux divers pitopes des innombrables agents infectieux
menaant notre organisme, une varit considrable de ces rcepteurs est ncessaire alors que
quelques centaines de gnes suffisent coder les rcepteurs impliqus dans limmunit inne. Les
gnes codant cette multitude danticorps et de TCR proviennent de multiples rarrangements,
seffectuant dans les cellules lymphocytaires, entre gnes du gnome humain.
Les lymphocytes T CD4+ sont, en position centrale, les chefs dorchestre de limmunit acquise :
une fois informs par les cellules dendritiques qui leur prsentent les antignes viraux labors
partir du virus infectant (processing ou apprtement), des lymphocytes CD4+ auxiliaires (helper ou
Th) favorisent, par la scrtion de diverses cytokines, dune part lvolution des lymphocytes B en
plasmocytes producteurs danticorps circulants, et dautre part lvolution des lymphocytes T CD8+
en CTL.
La mise en place de limmunit acquise demande un dlai de plusieurs jours ou semaines. Il persiste
ensuite une mmoire immunitaire : grce la constitution de cellules mmoire B ou T, longue
dure de vie et spcifiques de lantigne immuno-inducteur, une rinfection par le mme virus
entrane un redploiement rapide de limmunit acquise (anticorps et CTL spcifiques), et cela
particulirement au niveau des muqueuses, porte dentre de la plupart des virus dans lorganisme.

1.3.3.2. Anticorps
Les anticorps sont produits par les lymphocytes B (dont ils sont les rcepteurs de surface) et
excrts sous forme circulante (dans le sang et les liquides biologiques) par les plasmocytes. Les
anticorps protecteurs peuvent tre assimils aux anticorps neutralisants. Ceux-ci annulent ou
rduisent le pouvoir infectieux des virus in vitro en culture cellulaire, ou in vivo chez l'animal
d'exprience. Ces anticorps neutralisants sont dirigs contre les antignes de surface du virus
(capside pour les virus nus, glycoprotines denveloppe pour les virus envelopps). Les anticorps
dirigs contre les antignes internes du virus, galement suscits par linfection, ne sont pas
protecteurs ; ils tmoignent simplement de l'infection. En effet, la neutralisation par les anticorps est
la consquence dune altration de l'attachement du virus, de sa pntration, voire de sa
dcapsidation. Les anticorps neutralisants ont donc pour cible les virus extracellulaires. Les
anticorps ne pntrent pas dans les cellules et sont donc sans action sur la rplication.
Les anticorps viraux sont des immunoglobulines (Ig) appartenant essentiellement aux IgA dans les
scrtions muqueuses, et aux IgG et IgM dans le srum. Les IgM antivirales disparaissent
gnralement quelques semaines aprs la primo-infection.
Le titre des anticorps viraux culmine la convalescence. Ils interviennent moins dans la gurison de
l'infection que dans la protection vis--vis d'une rinfection ultrieure.

1.3.3.3. Lymphocytes T CD8+ cytotoxiques ou CTL


Les antignes impliqus ici sont les antignes viraux prsents par la cellule infecte au niveau de
sa membrane cytoplasmique. Ces antignes proviennent des protines virales produites lintrieur
de la cellule infecte et apprtes par passage travers le protasome (processing, qui fragmente la
protine en courts polypeptides ou pitopes).

-17-
Point important, ces antignes viraux ne sont reconnus par le TCR de la surface des lymphocytes T
CD8+ que sils sont transports et prsents la surface de la cellule infecte par un composant du
complexe majeur dhistocompatibilit (CMH, ou MHC en anglais) de classe-I. On dit que la
cytolyse par les CTL connat une restriction CMH-I. Cette lyse exige le contact entre cellules cibles
et cellules immunitaires travers une double reconnaissance de lantigne viral, par le CMH-I et par
le TCR ("complexe ternaire"). C'est le "baiser qui tue", avec les "deux bras" du CTL : scrtion
dune part de perforines et de granzymes (srines protases) qui ncrosent la cellule infecte, et
dautre part de Fas-ligand qui en se liant au Fas de la cellule infecte y dclenche un signal de mort
programme (apoptose).
Il existe dautres mcanismes de cytotoxicit mdiation cellulaire, notamment la cytotoxicit des
cellules tueuses (cellules K, pour Killer) dpendant des anticorps, ou ADCC (antibody-dependant
cell-mediated cytotoxicity). Grce un rcepteur au fragment Fc des IgG, ces cellules reconnaissent
et tuent les cellules infectes recouvertes danticorps viraux IgG.

1.3.4. Interactions et ambivalence des ractions de dfense


1.3.4.1. Complmentarit
Il n'est pas facile de dissocier les diffrents moyens de dfense, tant ils sont la fois redondants et
complmentaires :
* L'ADCC met en jeu l'immunit humorale (anticorps) et l'immunit cellulaire.
* ct des cytotoxicits mdiation cellulaire par les cellules NK, les lymphocytes T, les
cellules K, il existe une cytotoxicit par anticorps dpendant du complment, aboutissant
elle aussi la lyse des cellules infectes.
* Une certaine varit d'IFN (IFN immun ou gamma) est scrte par les cellules NK ou les
lymphocytes T sous l'effet d'une stimulation antignique virale (ou d'une stimulation non
spcifique).
* Les IFN- activent les cellules NK. De plus, en augmentant lexposition du CMH-I la
surface des cellules infectes, ils en favorisent la lyse par les CTL.
On pourrait multiplier linfini les exemples de tels enchevtrements. Il y a finalement
"surdtermination" des divers mcanismes de dfenses contre l'infection virale (un mme effet est
produit par diffrents acteurs), et un mme acteur, les cytokines notamment, joue dans plusieurs
pices (pliotropisme).

1.3.4.2. Immunopathologie
Ces moyens de dfense sont "ambivalents", c'est--dire tantt favorables, tantt dfavorables.
Lorsque la rponse immunitaire est dltre pour lorganisme, on parle dimmunopathologie. Les
exemples en sont nombreux :
* Dans la redoutable pneumopathie interstitielle cytomgalovirus (CMV) de lallogreff de
moelle, la destruction du parenchyme pulmonaire, certes initie par linfection virale, serait
due une rponse T incontrlable provenant du donneur. De la mme manire, les ractions
du greffon contre lhte (GVHD pour graft versus host disease) proviennent dune raction
immune inapproprie provenant des cellules du donneur dans laquelle on discute le rle de
certaines infections virales.
* Les hpatites aigus (voire fulminantes) observes au cours des infections par le virus de
lhpatite B sont dues une cytotoxicit T dirige contre les hpatocytes infects.
* Lessentiel de la dpltion en cellules T CD4+ observe au cours du SIDA porte sur des
cellules non infectes par le VIH mais dtruites par une activation inapproprie du systme
immunitaire induite par linfection virale.
* Le dpt de complexes immuns circulants au niveau des articulations ou de la peau est
impliqu dans un grand nombre de signes cutans ou articulaires, notamment observs au
cours des primo-infections par diffrents virus.

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* La mononuclose infectieuse observe au cours de la primo-infection par le virus Epstein-Barr
rsulte dune rponse T physiologique (et salutaire) dirige contre les lymphocytes B
infects.
* Une dissmination de linfection est parfois la consquence de la diffusion de macrophages
infects dans les tissus, comme cela est observ pour le CMV ou le HIV. On parle alors du
macrophage comme dun "cheval de Troie".
* dose infra-neutralisante, les anticorps dirigs contre le virus de la dengue stimulent
l'infection, in vitro en culture de cellule, comme in vivo chez le singe infect
exprimentalement (anticorps facilitants). Ceci pourrait expliquer que les r-infections par
dautres srotypes de ce virus soient plus graves que les infections initiales.

1.3.5. Immunodpression et infections virales


Ltat dimmunocomptence de lorganisme infect a un impact primordial sur le retentissement
clinique de linfection virale. Ainsi les tats d'immunodpression aggravent les infections virales,
surtout quand la dpression porte sur l'immunit cellulaire : destruction des lymphocytes T CD4+
par le HIV au cours du SIDA, traitement immunodpresseur anti-lymphocytes T CD8+ pour viter
le rejet de greffe. On parle dinfection ou de maladie opportuniste, lorsquune infection est
classiquement bnigne, voire inapparente chez un hte immunocomptent, alors quelle savre
grave, voire mortelle chez limmunodprim. Lexemple type de virus opportuniste est le CMV.
Rappelons enfin que tous les tats d'immunodpression contre-indiquent les vaccins vivants, dous
de pouvoir infectieux.

1.3.6. Echappement aux dfenses immunitaires


Les virus ont volu en dveloppant de nombreux mcanismes d'chappement aux dfenses
immunitaires, selon un processus dadaptation rciproque et co-volution des virus et de leurs htes.
Ces stratgies dchappement sont notamment utilises par les virus capables dinduire des
infections chroniques ou persistantes. Les deux principales stratgies utilises (de faon non
exclusive lune de lautre) sapparentent respectivement au camouflage et au sabotage.

1.3.6.1. Camouflage
Le camouflage des virus consiste ne pas se faire reconnatre du systme immunitaire. Trois
procds essentiels sont utiliss :
* Variabilit gnique ou antignique : cest la modification des pitopes par mutation (ou
parfois par recombinaison gntique). Cela concerne surtout les virus ARN, comme les
virus de la grippe et le virus de l'hpatite C, car lARN polymrase ARN-dpendante qui
rplique le gnome n'a pas de mcanisme de correction des erreurs, d'o la facilit des
mutations. La transcriptase inverse (ADN polymrase ARN-dpendante) du HIV manque
galement d'un mcanisme de correction d'erreur.
* Latence virale : aprs la primo-infection, le gnome viral persiste dans la cellule, intgr ou
non dans le gnome cellulaire, mais il ne s'exprime pas, ou n'exprime qu'une partie de son
information gntique. Ainsi, il ne produit pas d'antigne et chappe donc aux dfenses
immunitaires. C'est le cas, notamment, des herpsvirus, des polyomavirus, des
papillomavirus, du virus de l'hpatite B, des rtrovirus. Ces virus latents chappent
galement aux antiviraux qui sont essentiellement des inhibiteurs de la multiplication virale.
Donc, le virus en phase de latence "survit en faisant le mort" et il est difficile ou impossible
de le dloger.

-19-
* Perturbation des processus de prsentation antignique : les herpsvirus, en particulier, sont
passs matres en la matire, inhibant soit le processing des antignes viraux et leur
transport la surface des cellules (infectes ou prsentatrices dantigne), soit lexpression
des molcules du CMH (classe I ou II), dont la co-expression est ncessaire la bonne
reconnaissance de ces antignes viraux par limmunit adaptative.
1.3.6.2. Sabotage
Le sabotage des mcanismes de dfense de l'hte consiste dtruire ou perturber directement les
acteurs et mcanismes de la rponse immunitaire, inne ou adaptative. Ainsi, les herpsvirus (et en
premier lieu, le CMV) peuvent perturber le fonctionnement des cellules NK, tandis que le HIV va
essentiellement toucher les cellules T CD4+, acteurs essentiels de limmunit adaptative.
A ct de ces effets cellulaires directs, un autre mcanisme important repose sur la production de
protines virales altrant ou bloquant les diffrents mcanismes de dfense. C'est le fait des gros
virus ADN (poxvirus, adnovirus, herpsvirus) chez qui une grande partie du gnome va coder
pour des protines capables de perturber le fonctionnement des facteurs cellulaires solubles
impliqus dans limmunit : il s'agit en particulier de protines capables d'antagoniser les IFN et
autres cytokines antivirales, ou le complment. Ces protines virales sont, pour une grande part, des
homologues de protines cellulaires de notre systme de dfense antivirale, jouant ainsi le rle de
leurres. Elles viennent sans doute du piratage de gnes cellulaires. Ainsi on parle de virokines,
analogues de cytokines cellulaires, de virorcepteurs, analogues des rcepteurs de virokines
cellulaires.
Enfin, certains virus (adnovirus et herpsvirus) sont capables d'inhiber l'apoptose des cellules
infectes induites par limmunit, facilitant ainsi la persistance de linfection virale.

1.4. Les tapes de la pathogense virale


1.4.1. Transmission de linfection virale selon deux modalits

1.4.1.1. Transmission verticale


Cest la transmission de la mre lenfant (ou lembryon ou au ftus). Trois moments cls des
interactions mre-enfant sont propices la transmission dune infection virale :
* Transmission in utero
Certains virus sont capables de traverser la barrire foetoplacentaire (parfois par
lintermdiaire dune infection du placenta). Cette transmission est notamment mise en jeu lors
des infections congnitales par le CMV, le virus de la rubole ou le virus B19. Notons quune
virmie maternelle est ncessaire ce type de transmission, virmie essentiellement observe
au cours des primo-infections maternelles impliquant ces virus.
* Transmission per partum
Laccouchement est le moment dun contact troit entre la mre et lenfant, tant au niveau
sanguin quau niveau des muqueuses. Une transmission de certains virus seffectue
lectivement ce moment, responsable notamment des infections nonatales par lherpes
simplex virus-1 et -2, le HIV et le virus de lhpatite B.
* Transmission post-natale
Le maternage et lallaitement peuvent enfin tre responsables dune transmission dune
infection virale de la mre lenfant, notamment pour les virus prsents au niveau du lait
maternel. Ceci est surtout vrai et proccupant pour le HIV dans les pays en voie de
dveloppement : les efforts pour une prvention de la transmission du virus au moment de
laccouchement risquent dtre annihils si lon nest pas capable de permettre ces femmes
davoir accs un allaitement artificiel prolong de qualit.

-20-
1.4.1.2. Transmission horizontale
Elle rend compte de la majorit des transmissions des infections virales entre un sujet infect et un
sujet cible. Cette transmission est dite directe lorsquelle implique un contact entre le sujet source
et sa cible. Trois voies de transmission directe sont principalement utilises :
* voie arienne ou salivaire, pour les virus excrts au niveau salivaire ou au niveau des voies
ariennes suprieures ;
* voie fco-orale, pour les virus excrts au niveau des selles (souvent par lintermdiaire des
mains contamines) ;
* voie sexuelle, pour les virus se rpliquant au niveau du tractus gnital.
La transmission peut galement se faire de faon indirecte, lorsque le virus infectant se retrouve au
niveau daliments ou deaux souills (ex : pidmies de gastro-entrites virales), de supports
inertes (seringues ou autre matriel biomdical) ou biologiques (produits sanguins contamins ou
greffes), ou bien quil passe par un intermdiaire animal (arthropodes ou mammifres infects).

1.4.2. Infections localises ou gnralises


Une fois le sujet cible infect, linfection peut rester localise au niveau de la porte dentre, ou se
dissminer lensemble de lorganisme.
Dans les infections aigus localises, le virus se multiplie au niveau de la porte d'entre du virus
dans l'organisme et sy cantonne. Porte d'entre et organe cible (lorgane dont l'infection donne les
signes cliniques de la maladie) sont confondus, do une incubation courte, de l'ordre de quelques
jours.
Dans les infections gnralises, aprs multiplication du virus au niveau de la porte d'entre,
l'infection gagne les organes cibles situs distance, d'o l'existence d'un trajet par voie sanguine,
lymphatique ou neuronale selon les virus, avec une incubation ncessairement longue, de l'ordre
de deux semaines, si ce n'est plus. Une dissmination de linfection par voie sanguine implique la
prsence dune virmie, un moment ou un autre de linfection.
Les caractristiques et exemples de ces 2 types dinfections figurent dans le tableau suivant.

Infection localise Infection gnralise


Porte dentre Respiratoire, digestive ou Respiratoire, digestive,
cutanomuqueuse. sanguine ou
cutanomuqueuse.
Multiplication initiale Au niveau de la porte
dentre Au niveau de la porte dentre
Multiplication secondaire
dans autres organes avec Non Oui (virmie si dissmination
virmie par voie sanguine)

Localisation de lorgane cible Porte dentre distance de la porte dentre

Dure de lincubation Quelques jours Plusieurs semaines

Exemples Grippe, rhume, gastro- HIV, CMV, poliovirus,


entrite rubole, HBV

-21-
1.5. Consquences cliniques et devenir des infections virales

Les interactions de l'infection virale avec les mcanismes de dfense de l'organisme et la


constitution gntique de lhte dterminent la fois son expression clinique et son devenir.

1.5.1. Infections symptomatiques et asymptomatiques


Toute infection ne donne pas de maladie, les infections symptomatiques reprsentant la partie
visible de liceberg.
Nous distinguerons les infections aigus et les infections chroniques. Ainsi, dans l'infection
poliovirus, on observe environ un cas d'infection manifeste avec paralysies pour 100 cas d'infection
asymptomatique. Pour la rougeole, c'est l'inverse puisque toutes les infections donnent l'ruption
morbilleuse. A l'extrme, l'infection par le virus de la rage est toujours symptomatique et toujours
mortelle.
Dans le cas des infections chroniques, le caractre asymptomatique de linfection nest pourtant pas
toujours dnu de consquences, qui parfois se manifestent long terme. Ainsi, les infections
chroniques HCV et HBV peuvent rester asymptomatiques pendant des annes, tout en lsant le
parenchyme hpatique, avec terme un risque de complications sous forme d'insuffisance
hpatique, de cirrhose ou de cancer primitif du foie. De la mme manire, la phase asymptomatique
de linfection par le HIV, qui peut durer des annes aprs la contamination, nest absolument pas
une latence virale : aprs la primo-infection marque par une multiplication virale intense, persiste
une infection bas bruit, partiellement contrle par le systme immunitaire jusqu' l'effondrement
immunitaire final du SIDA marqu, nouveau, par une multiplication finale intense.
Le terrain joue un rle crucial: gravit de l'infection herpes simplex chez le nouveau-n ou chez le
nourrisson atteint d'eczma, gravit gnrale des infections herpsvirus chez les sujets
immunodprims.
L'ge intervient, avec, paradoxalement pour certains virus, davantage de formes symptomatiques
chez l'adulte que chez l'enfant : pour les infections poliovirus (paralysies), virus de l'hpatite A
(ictre), virus Epstein-Barr (mononuclose infectieuse).

1.5.2. Eradication versus persistance


Toujours dans le cadre des infections aigus, certaines voluent non seulement vers la gurison
mais, de plus, le virus se trouve totalement limin de l'organisme. C'est le cas d'infections plus ou
moins graves initialement comme la grippe, les oreillons, les infections poliovirus, la variole, la
fivre jaune.
Dans d'autres cas, au dcours de l'infection initiale asymptomatique ou cliniquement manifeste,
s'installe vie dans l'organisme une infection persistante, symptomatique ou non. Deux types
dinfections persistantes doivent tre diffrencie.
* Linfection latente, o le virus persiste dans certains sites cellulaires et certains organes, sans
multiplication virale. Cest notamment le cas de toutes les infections herpsvirus. Le virus
persiste vie, cette latence tant entrecoupe de priodes o il entre de nouveau en phase
replicative, avec de nouveau production et excrtion virale, et donc contagiosit pisodique. On
parle de ractivations virales, ces ractivations tant symptomatiques (zona, rcurrences
dherps gnital ou oro-labial) ou non.
* Linfection chronique o linfection persiste bas bruit, avec niveau faible et variable de
production virale, et donc contagiosit persistante. Cest le cas de linfection par le HIV ou des
infections chroniques HBV ou HCV. Si linfection chronique HIV est une consquence
quasi inluctable de linfection virale, il nen est pas de mme pour les virus des hpatites.
Ainsi, dans l'infection par HBV, l'volution chez l'adulte se fait 9 fois sur 10 vers la gurison
complte, (mais seulement une fois sur 10 chez le nouveau-n). Pour le virus de lhpatite C
(HCV), lvolution vers la chronicit survient dans 70% 80% des cas, avec le risque terme
de cirrhose et de cancer primitif du foie.

-22-
La diffrence entre infection latente et chronique nest toutefois pas absolue, et dpend encore de
ltat immunitaire de lhte. Ainsi chez limmunodprim, une infection thoriquement latente
herpsvirus peut se transformer en infection chronique, avec excrtion prolonge de virus.

-23-
2. DIAGNOSTIC VIROLOGIQUE DES INFECTIONS VIRALES

2.1. Les deux approches diagnostiques des infections virales


Le diagnostic virologique repose, comme le diagnostic bactriologique, sur 2 approches (fig. 1) :
* le diagnostic direct, dcelant dans les produits biologiques la prsence du virus ou de ses
composants, antignes ou gnomes viraux ;
* le diagnostic indirect, dcelant l'apparition dans le sang dune rponse immunitaire sous
forme d'anticorps spcifiques du virus. Ces deux approches ne s'excluent pas et sont parfois
complmentaires.

Diagnostic indirect Diagnostic direct

isolement
IgG

antignes

IgM
acides
nucliques

Figure 1 : Les 2 approches du diagnostic virologique

Indiquons d'emble que recherche d'antignes et recherche d'anticorps utilisent des ractions
antigne-anticorps au mcanisme identique, la diffrence venant de l'origine des composants de la
raction. Dans le diagnostic direct, on recherche, laide danticorps de rfrence (souvent
monoclonaux) contenus dans la trousse de ractifs, la prsence ventuelle dans les produits
biologiques d'antignes viraux correspondants. En revanche, dans le diagnostic indirect, on
recherche, laide dantignes viraux de rfrence contenus dans la trousse de ractifs, la prsence
ventuelle dans le sang d'anticorps antiviraux correspondants.

2.2. Diagnostic direct

Diverses techniques sont utilisables.


2.2.1. Microscopie lectronique
Elle recherche des particules virales ; elles ne sont dcelables quen concentration suffisante dans
les prlvements examins (106 par mL), seuil rarement atteint en dehors des diarrhes virales ou
des liquides de vsicules. Ce dfaut de sensibilit, ajout la lourdeur de la technique, fait que la
microscopie lectronique ne peut pas tre considre comme une approche diagnostique. .
2.2.2. Isolement viral
Cest une technique classique au cours de laquelle les virus prsents dans un chantillon se
multiplient dans une culture cellulaire in vitro, ralise avec des cellules dites permissives
(capables de subir un cycle replicatif complet du virus en question), linstar des cultures
bactriennes en bouillon ou sur glose. La multiplication virale qui suppose plusieurs cycles de
rplication demande quelques jours, voire quelques semaines. Tous les virus ne se multiplient pas
en culture de cellules in vitro et il nexiste pas un type de culture polyvalent, de sorte que pour
ratisser au plus large, le laboratoire doit recourir plusieurs types de cultures cellulaires.

-24-
Dans les cas les plus vidents, la multiplication virale se traduit par un effet cytopathique (ECP).
C'est le tmoin, visible en microscopie optique, de la multiplication lytique du virus. Les cellules
dans les cultures in vitro (qui sur le support de verre ou de plastique, apparaissent normalement
plates, confluentes, peu rfringentes) s'arrondissent, deviennent rfringentes et se dtachent du
support dans le milieu de culture ; certains virus induisent l'apparition de syncytiums par fusion de
la membrane cytoplasmique de cellules voisines, de proche en proche. Cet aspect de l'ECP peut
donc tre plus ou moins vocateur d'un virus ou d'une famille virale..

effet cytopathique

antignes ou gnomes viraux

Cellules permissives
Figure 2 : Culture cellulaire

Lisolement en culture de cellules in vitro est fastidieux, mais il garde lavantage de produire des
virus infectants, utiles pour certaines caractrisations ultrieures comme la capacit de
multiplication ou la dtermination de la concentration inhibitrice dun antiviral (antivirogramme).
Lorsque l'ECP est tardif ou lorsqu'il est absent, on peut tre conduit rechercher dans des cultures
apparemment normales un antigne viral ou des gnomes viraux (ou plus rarement une activit
enzymatique spcifique comme une activit transcriptase inverse par exemple) (fig. 2). Cette
approche est notamment utilise dans le cadre des cultures rapides, o lon recherche un antigne
viral prcoce aprs 24h dinoculation dun prlvement sur une culture cellulaire.

2.2.3. Dtection rapide dantigne viral directement dans les produits biologiques
Ce diagnostic direct pratiqu l'aide d'anticorps souvent monoclonaux est trs largement utilis
car c'est une technique rapide, vitant les alas de la culture cellulaire in vitro, pouvant de surcrot
sappliquer des virus impossibles cultiver.
* Limmunocytodiagnostic sur un prlvement cellulaire (scrtions muqueuses, frottis de
lsion, sang ou biopsie) consiste en la recherche de matriel viral dans le cytoplasme ou le
noyau en immunofluorescence ou immunoperoxydase. Les anticorps antiviraux sont
directement marqus ou reconnus par un deuxime anticorps conjugu un fluorochrome ou
une enzyme catalysant une raction colore (fig. 3). Les applications les plus frquentes de ce
type de diagnostic sont la recherche dantignes de virus respiratoires dans les scrtions naso-
pharynges et la recherche dantigne du CMV dans les polynuclaires (antignmie CMV).

Cellule infecte Ac spcifique Anti-IgG marqu

Figure 3 : Dtection dantignes

-25-
* La dtection d'antignes solubles (indpendants de tout support cellulaire) dans les produits
pathologiques liquides ou extraits liquides, seffectue selon plusieurs techniques :
- technique ELISA o la raction antigne-anticorps implique une adsorption de
ractifs sur le fond d'un puits en plastique, puis une raction enzymatique colore
dans le liquide du puits (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay) ;
- immunodiffusion sur bandelette de papier ou immunofiltration ("savonnette") ;
- test au latex o une suspension de particules de latex enrobes d'anticorps antiviraux
est mlange un extrait liquide de produits biologiques ; les particules de latex vont
se trouver agglutines par l'intermdiaire de l'antigne viral correspondant, et lil
nu, la suspension de particules de latex, d'homogne va devenir granuleuse.
Les applications les plus frquentes de ce type de diagnostic sont la recherche dans le sang des
Ag HBs du HBV et p24 du HIV, ou la recherche dantignes de rotavirus dans les selles.

2.2.4. Dtection des gnomes viraux directement dans les produits biologiques
Comme lapproche prcdente, elle est applicable a priori tous les virus, notamment des virus
difficiles ou impossibles isoler. Elle repose sur l'hybridation dune sonde nuclique spcifique
(complmentaire d'un segment d'acide nuclique viral connu) avec les acides nucliques du virus
correspondant ventuellement prsents dans le produit biologique.
Cette raction d'hybridation peut se faire directement sur les produits biologiques ou aprs
amplification in vitro de la squence nuclique virale par raction de polymrisation en chane
(PCR). La PCR (dont il existe diverses variantes) a rvolutionn le diagnostic virologique en
raison de sa sensibilit, de sa spcificit, de son automatisation.
Elle a cependant quelques inconvnients : sa sensibilit extrme expose au risque de
contamination d'un chantillon l'autre entre malades diffrents, tandis que sa spcificit expose
au risque de mconnatre les variants gntiques d'un virus.
Une approche quantitative de la PCR a maintenant supplant les techniques initiales, qui taient
uniquement qualitatives. Cette quantification est cruciale :
* pour affiner la valeur prdictive dune dtection dun virus vis vis dune maladie lie ce
virus ;
* pour suivre lvolution - spontane ou sous traitement - dune infection virale, aigu ou
chronique.
Lapproche quantitative la plus utilise aujourdhui est celle de la PCR en temps rel , dont le
principe est de regarder quel cycle damplification va apparatre un signal dtectable. Plus ce
cycle threshold (CT) est bas, plus il y avait de cibles molculaires dans lchantillon au dpart,
ce qui quivaut donc une charge virale leve. Une gamme talon est associe la srie o sont
tests les chantillons, permettant lappareil de calculer, par rgression linaire logarithmique, la
charge virale en fonction des CT observs.
Des approches syndromiques utilisant ces techniques molculaires sont galement
dveloppes, avec diffrentes gnomes viraux dtectes de faon simultane (techniques
multiplex ) et choisies selon le type de latteinte clinique ou du terrain. Des kits adaptes des
atteintes respiratoires, neuro-mninge, digestives sont ainsi disponibles, comme dautres adaptes
au suivi des sujets greffs.
Les techniques des biopuces, permettant de rechercher par hybridation les gnomes d'une trs
grande diversit de virus, grce des sondes spcifiques fixes sur un support microscopique,
risquent de simplanter dans un avenir plus ou moins proche dans les laboratoire, mais restent
aujourdhui encore exprimentales

-26-
2.3. Diagnostic indirect

2.3.1. Principe
Il consiste rechercher dans le srum la prsence danticorps spcifiques dune infection virale,
au moyen dantignes viraux. La dtection peut tre qualitative ou quantitative et porter sur les
anticorps totaux, sur les IgG ou sur les IgM thoriquement spcifiques dune primo-infection.
Elle peut se faire sur un seul prlvement, ou sur deux srums conscutifs afin de mettre en
vidence une sroconversion (anticorps absents dans le premier srum et dtectables dans le
second) ou une augmentation significative du titre des anticorps.
La seule prsence d'IgG spcifiques dans un srum unique signifie trace immunitaire de
linfection mais ne permet pas de dater cette infection. En effet un titre lev ne signe pas une
infection rcente chez un individu donn, tant est grande la variabilit individuelle de la rponse
immunitaire humorale, en termes de rapidit, de niveau danticorps et de persistance. Cela tant,
la seule prsence d'IgG spcifiques dans un srum constitue une information suffisante pour le
praticien, en cas d'infection chronique telle qu'une infection par le HIV ou le HCV ou pour
dterminer si le patient est protg vis--vis du virus correspondant (titre d'anticorps anti-HBs
10 units internationales par mL pour protger vis--vis du virus de lhpatite B).
Des techniques plus fines peuvent enfin rechercher un profil danticorps dirigs spcifiquement
contre certains antignes viraux, ce qui peut tre utile dans certains cas pour confirmer une
infection, ou pour essayer de la dater.
2.3.2. Principales techniques utiliss
Toutes utilisent une raction de type antigne/anticorps, dans laquelle lantigne viral est apport
par le ractif de dtection, et lanticorps prsent ou non dans le srum test.
2.3.2.1. Les techniques de type ELISA
Cette technique est de loin la plus utilise. Lutilisation de supports en plaque 96 puits, sur
lesquels sont fixs les antignes viraux, permet la ralisation standardise et automatise de
grandes sries, avec un cot rduit et une grande fiabilit (fig. 4).

1 2 3 4
substrat raction colore

Puits + Srum + Anti-Ig conjugue Raction enzymatique colore


Antigne (Ag) Anticorps (Ac)

Figure 4 : Technique ELISA : principe

2.3.2.1. Les techniques dimmunofluorescence


Ces techniques utilisent comme source dantignes viraux des cellules infectes, fixes sur des
puits de lames pour immunofluorescence (fig. 5). Elles sont moins utilises car plus dlicates
raliser, avec une lecture au microscope plus ou parfois difficiles dinterprtation.

-27-
Figure 5: Immunofluorescence : principe

1 2 3 4 UV

Cellule infecte fixe Srum + Ac Anti-Ig conjugue Microscope


fluorescence

2.3.2.2. Les techniques de type immunoblot (ou Western blot)


Ces techniques permettent de dterminer un profil anticorps, caractrisant la prsence dans le
srum danticorps dirigs spcifiquement contre diffrents types dantignes viraux.
Elles sont surtout utilises dans un deuxime temps, aprs un premier dpistage positif (ou
douteux) par ELISA, pour confirmer linfection par le HIV (Western Blot HIV). Le principe du
Western blot traditionnel, utilisant des protines natives, est schmatis dans la figure 6.

3 Srums tester 2 Transfert 1


Migration dun extrait
protique provenant de
cellules infectes.

Figure 6 : Western Blot : principe

Les fabricants de tests diagnostiques fournissent au laboratoire des bandelettes prtes lemploi, sur
lesquelles sont dj fixs les antignes viraux, dorigine cellulaire ou recombinante, voire de simples
peptides spcifiques des pitopes viraux devant tre reconnus.

2.3.3. Avantages et limites du diagnostic indirect


Les avantages de cette approche diagnostique sont essentiellement :
* la simplicit de collecte du prlvement et de sa conservation,
* le caractre standardis et automatisable des techniques de type ELISA, expliquant
* le faible cot et la possibilit de raliser de grandes sries.
En revanche, ce diagnostic souffre de limites importantes, dont les principales sont :
* le dlai dapparition des anticorps aprs une infection aigu (dfinissant la fentre
srologique), plus ou moins longue selon le virus infectant et le niveau dimmunocomptence de
lhte ;

-28-
* le manque de fiabilit de certaines srologies chez limmunodprim ;
* la difficult dinterprtation des tests srologiques chez un patient transplant ou ayant reu des
produits dorigine sanguine, cause du risque dun passage passif danticorps dans ces
circonstances. Cette dernire limite est rapprocher du cas du ftus ou nouveau-n, chez qui la
prsence dIgG na pas de signification, en raison du passage de la barrire placentaire par les
anticorps maternels ;
* ces techniques ne sont pas adaptes au diagnostic des ractivations (observes notamment au
cours des infections herptiques) ou rinfections virales car ces atteintes ne saccompagnent pas
toujours dune augmentation du taux des anticorps ;
* le srodiagnostic peut enfin tre faussement positif du fait de ractions croises entre les
membres d'une mme famille virale ou du fait que certains virus sont capables de dclencher par
stimulation polyclonale B des ractions immunitaires trs larges, non spcifiques.

Pour toutes ces raisons, le diagnostic direct revt souvent une importance majeure, et doit tre
privilgi lorsquil est ralisable, notamment en cas dinfection aigu.

2.4. Les techniques rapides dorientation diagnostique (TROD).


Laccs large au dpistage et laccs aux soins est un enjeu majeur, notamment pour certaines
populations risque mais tenues lcart, pour diffrentes raisons, des systmes de sant. Ces
populations sont entre autres, les migrants, les toxicomanes ou les personnes dmunies socialement
et/ou dpourvues de protection sociale. Des tests rapides ont ainsi t conus pour augmenter
lefficacit du dpistage sur ces populations. Ces TROD sont galement utiles dans les pays en voie
de dveloppement, dans les services durgence ou dans les CDAG.
Ces tests reposent essentiellement sur des systmes immuno-chomatographiques unitaires (bandelette
ou savonettes) utilisables sur srum mais aussi sur sang capillaire (voire pour certaines cibles sur
liquide salivaire), permettant dobtenir un diagnostic immdiatement, sans ncessit dune structure
de laboratoire. Les principales infections cibles par ces dispositifs sont linfection par le VIH
(dtection rapide dAc anti VIH), le VHC (dtection rapide dAc anti-VHC) ou le VHB (dtection
rapide de lAg HBs). Les performances de ces tests, en gnral lgrement infrieurs celles des tests
de rfrence, doivent tre values et valides avant utilisation, et tout diagnostic positif port par un
TROD doit tre confirm par un test classique.

2.5. Modalits dutilisation des diffrentes techniques


Le choix des techniques utiliser pour raliser le diagnostic virologique va dpendre de diffrents
paramtres. Ceux ci sont :
* le virus recherch et le site de linfection
* le type de l'infection : - chronique ou aigu,
- bnigne ou svre,
- degr durgence et possibilits thrapeutiques.
* le terrain - immunocomptent ou immunodprim,
- polytransfus ou greff,
- femme enceinte ou nouveau-n.
* ce que lon attend du laboratoire : - statut immunitaire vis vis dun virus,
- diagnostic dune infection en cours,
- suivi dune infection.
Si le choix des techniques du diagnostic direct ou du diagnostic indirect appartient au biologiste,
celui-ci a besoin d'tre orient par les renseignements cliniques fournis par le praticien. Cest ce
dernier que revient de mettre en oeuvre les prlvements ncessaires au diagnostic direct ou au
diagnostic indirect.

-29-
2.5.1. Les prlvements : o, quand, comment, pourquoi faire ?
Pour le diagnostic indirect, ils sont simples : c'est du sang ou du srum, transportable
temprature ambiante. Le srum dcant se conserve des annes 20 ou 80C.

Les prlvements pour le diagnostic direct sont plus divers et complexes. Il faut rechercher le
virus l o il se multiplie :
* en cas de localisation secondaire accessible, les prlvements seront raliss ce niveau
(liquide cphalo-rachidien pour mningite, liquide de vsicule ; frottis conjonctival pour
conjonctivite, par exemple) ;
* au niveau de la porte d'entre du virus, respiratoire ou digestive ;
* au niveau de la voie d'excrtion des virus (urine, selles),
* au niveau du sang, en cas de virmie.
Pour la recherche des virus les plus fragiles par isolement en culture de cellules, il faudra
transporter les prlvements en vitant la perte de l'infectiosit du virus par la dessication ou la
temprature ambiante (transport dans la glace, expression d'un ventuel couvillon dans du milieu
de transport liquide). La conglation 20C est dltre pour la plupart des virus enveloppe et
toute conglation est proscrire si lon prvoit de faire un immunocytodiagnostic direct sur le
prlvement, dont les cellules doivent rester intactes.
Les virus les plus dangereux exigent un triple emballage de scurit pour les prlvements.
Les modalits prcises des prlvements variant en fonction du syndrome clinique et des
techniques utilisables par le laboratoire, il faudra s'en remettre des protocoles tablis en
concertation entre clinicien et virologiste.

2.5.2. Principales approches diagnostiques et mthodes appropries

2.5.2.1. Dtermination du statut immunitaire vis vis dune infection virale


Il sagit ici du diagnostic d'une infection ancienne, indiqu par exemple avant un don de sang ou
dorgane, dans le cadre dune vaccination, ou pour mettre en uvre certaines procdures
prventives avant une greffe par exemple. Il peut galement sagir du diagnostic dune infection
virale chronique. Les techniques les plus appropries et les plus simples sont dans ce cadre celles
du diagnostic indirect.
2.5.2.2. Diagnostic dune infection aigu
Cest ici que la prise en compte de la gravit de linfection ainsi que du terrain est primordiale.
Une infection bnigne chez un sujet adulte immunocomptent ne ncessite le plus souvent pas de
diagnostic virologique.
Si linfection est svre, ou si elle survient sur un terrain particulier (immunodprim, nourrisson
ou nouveau-n, femme enceinte), un diagnostic virologique est ncessaire et utilisera si possible
des techniques de diagnostic direct.
2.5.2.3. Suivi dune infection chronique et/ou suivi thrapeutique
2.5.2.3.1. Les techniques molculaires quantitatives ont pris dans ce cadre une place majeure,
depuis que lon connat les valeurs prdictives des charges virales dans lvolutivit dune maladie
virale chronique, ou dans la rponse thrapeutique. La quantification virale est ainsi un excellent
indice de lvolutivit dune infection virale et de l'efficacit des traitements antiviraux.
En l'absence d'une rponse satisfaisante, c'est--dire en cas dchappement au traitement, on est
contraint de revoir celui-ci : contrle de lobservance (parfois complt par le dosage de lantiviral
dans le sang), recherche de l'mergence de virus rsistant aux antiviraux prescrits, ceci pour
dcider dun changement thrapeutique adapt.

-30-
2.4.2.3.2. Le test gnotypique de rsistance consiste squencer les gnes viraux cibles et donc
impliqus dans la rsistance aux anti-viraux (ex : transcriptase inverse, protase et intgrase du
HIV, polymrase du HBV) afin de dtecter des mutations connues comme confrant une
rsistance aux molcules antivirales utilises. Le squenage de ces gnes est entr dans la
pratique courante, grce des automates dont disposent, dans nos pays, les laboratoires de
virologie mdicale. Linterprtation de ce test gnotypique est souvent dlicate et ncessite
lapplication rigoureuse dalgorithmes de rsistance rgulirement mis jour et corrlant la
prsence dune ou plusieurs mutations caractristiques des rsistances phnotypiques et
cliniques.
2.5.2.3.3. Le test phnotypique de rsistance est la mesure de la concentration inhibitrice 50%
(CI50) ou de la concentration inhibitrice 90% (CI90) dun antiviral vis--vis dun virus donn, en
culture de cellules in vitro, pour dterminer si ce virus est sensible ou rsistant cet antiviral
(analogie avec la CMI en bactriologie). Pour cela, on ajoute des sries de cultures de cellules in
vitro, infectes par un inoculum viral fixe, des concentrations croissantes dantiviral. Puis lon
dtermine, au bout de quelques jours dincubation 37C, les quantits de virus produites sous ces
diffrentes concentrations dantiviral, et on les compare celles produites par une culture tmoin,
infecte mais laisse sans antiviral. CI50 et CI90 sont les concentrations rduisant respectivement
de 50 % et de 90 % la production virale par rapport au tmoin. On parle de virus rsistant quand
ces valeurs sont "significativement augmentes" par rapport un virus de rfrence sensible
(significativement augmentes voulant dire, non sans quelque arbitraire, x 3 ou x 5, selon les cas).

2.5.2.3.4. Que choisir ? Pour le HIV, lapproche par test phnotypique de rsistance est
impraticable, vu le nombre dantiviraux tester, la lourdeur des manipulations de ce virus en
culture de cellules in vitro, contrastant avec la relative facilit du squenage des gnes viraux,
impliqus dans la rsistance. De mme pour le HBV, lanalyse gntique de la polymrase virale
est prfre au test phnotypique, uniquement ralis dans quelques laboratoires spcialiss. Pour
un virus comme celui de lherpes simplex (HSV-1 ou -2), une approche phnotypique reste
possible (manipulation aise de ces virus en culture cellulaire, faible nombre dantiviraux tester),
en complment du gnotype de rsistance (par squenage des gnes de lADN polymrase et de
la thymidine kinase)

2.5.2.4. Infection ou maladie virale ?


Aprs avoir mis en uvre la ou les techniques adaptes et dcel une infection virale, il importe
enfin de sassurer que celle-ci est bien responsable de latteinte clinique du patient prlev, car une
infection virale nest pas forcment associe des signes cliniques. Il faut ici tenir compte bien sr
de paramtres cliniques (anamnse, terrain, type de latteinte) mais galement de paramtres
virologiques (technique utilise, localisation du virus, charge virale) et dautres donnes
biologiques (lsions histologiques associes, diagnostics diffrentiels).
Ceci est important en particulier pour dfinir les seuils dintervention et poser lindication de
traitements anticips. Pour certains virus leucotropes donnant une infection latente, il peut tre
banal de trouver une petite quantit de gnomes viraux dans le sang (la plupart des adultes bien
portants ont de l'ordre de une copie de gnome de virus EBV par million de lymphocytes sanguins
circulants). La quantification des gnomes viraux dans le sang est alors cruciale, notamment chez
limmunodprim chez qui lon peut dfinir des seuils dintervention au-del desquels il faut
intervenir prcocement, avant que ne se dclenche une maladie lie linfection virale. On parle
ici de traitement anticip (pour preemptive therapy chez les anglo-saxons). Les deux exemples les
plus importants sont lEBV, capable dinduire des lymphomes chez limmunodprim, et le CMV,
responsable de pneumopathies interstitielles gravissimes chez lallogreff de moelle osseuse.

-31-
2.5.2.5. Les indications dintrt collectif
Rappelons enfin quoutre ces examens utiles pour le patient proprement dit, dautres sont utiles
pour lentourage, lorsque celui-ci comporte des personnes susceptibles de dvelopper une
infection grave (ex : diagnostic dune ruption compatible avec une rubole dans lentourage
dune femme enceinte non vaccine ; diagnostic dune ruption vsiculeuse pouvant tre due au
virus de la varicelle et du zona dans lentourage dun enfant immunodprim, susceptible de
dvelopper une varicelle maligne) ou pour la collectivit (suivi dpidmie et/ou dpizootie
susceptible de se transmettre de lanimal lhomme, diagnostic dune infection silencieuse par le
VIH permettant de traiter le patient et donc de rduire sa contagiosit).

En conclusion, la quantit sans cesse croissante des techniques ralisables dans les laboratoires de
virologie impose leur utilisation raisonne. Le prescripteur se doit de rflchir, avant de prescrire
un examen, ce qu'il attend du laboratoire et le virologue doit lui aussi sinterroger sur la
pertinence de la mthode mise en oeuvre.
Une collaboration troite entre les services cliniques et le laboratoire est ncessaire pour rpondre
ces impratifs, ainsi que pour valuer de faon conjointe les nouveaux outils disponibles.

-32-
CARACTERES GENERAUX DES RETROVIRIDAE
VIH : STRUCTURE, MULTIPLICATION ET PHYSIOPATHOLOGIE

1. INTRODUCTION : GNRALITS SUR LES RTROVIRUS

Virus ARN monocatnaire, capside polydrique et enveloppe, les rtrovirus ont en commun
le fait que leur gnome doit tre transcrit en ADN par une ADN polymrase ARN-dpendante
(synthtisant lADN sur une matrice qui est lARN gnomique), autrement dit une transcriptase
inverse (TI ou RT pour reverse transcriptase en anglais). LADN proviral ainsi synthtis sinsre
dans lADN cellulaire par ses deux extrmits appeles LTR (pour long terminal repeat,
squences terminales redondantes). Linformation gntique virale se trouve ainsi intgre
dfinitivement dans le gnome cellulaire ("archive"), do elle sera exprime, comme celle des
gnes cellulaires, par lappareil de transcription de la cellule. Cette transcription cellulaire aboutit
la synthse de nouveaux gnomes viraux et dARN messagers viraux qui seront traduits en
protines : protine Gag (pour group antigen), protines Pol (pour polymrase virale, associes
des activits de transcription inverse, de protase et dintgrase) et protine Env (la glycoprotine
de surface gp120 et la glycoprotine transmembranaire gp41 du VIH-1).
On compte parmi les rtrovirus qui nous intressent : 1) des rtrovirus oncognes animaux,
oncognes lents ou rapides ; 2) les HTLV; 3) les lentivirus comportant les VIH ct de virus
animaux (virus du visna, virus des syndromes dimmunodficience du singe, du chat, du buf).

2. LE VIH, VIRUS DE LIMMUNODEFICIENCE HUMAINE

La dcouverte du VIH-1, sous le nom de LAV en 1983, revient Franoise BARR-SINOUSSI,


Jean-Claude CHERMANN et leurs collgues cliniciens, virologistes et immunologistes uvrant
autour de Luc MONTAGNIER de lInstitut Pasteur. Le virus dcouvert lanne suivante par
Robert GALLO ntait autre que cette mme souche, reue de L. MONTAGNIER.
En 1986, un 2me type de VIH a t dcouvert par lquipe de Virologie de lHpital Claude
Bernard sous la direction de Franoise BRUN-VZINET, et caractris par Franois CLAVEL de
lInstitut Pasteur comme tant le VIH-2, en raison de diffrences sensibles dans la structure du
virus. La plupart des VIH-1 appartiennent au groupe M (majoritaire), compos des sous-types ou
clades A, B, C, D, F, G, H, J, et K, le sous-type ou clade B tant le plus rpandu dans les pays
occidentaux. LAfrique, origine de lpidmie, est le continent le plus riche en sous-types
diffrents, avec des recombinants entre sous-types (mosaques A/E, B/C, par exemple, appels
CRF pour Formes Circulantes Recombinantes). Le groupe O (outlier) comporte des VIH-1 rares et
surtout localiss en Afrique de lOuest, au Cameroun notamment, trs diffrents des sous-types du
groupe M. Rcemment, un nouveau variant du VIH-1 appartenant un nouveau groupe P a t
identifi chez une patiente dorigine camerounaise.

-33-
Les deux types de virus (VIH-1 et VIH-2) infectant l'espce humaine drivent des virus de
l'immunodficience simienne (SIV), quivalents simiens des VIH. Cependant, ces deux types sont
assez loigns l'un de l'autre ; alors que le VIH-1 est proche du SIVcpz (infectant une sous-espce
de chimpanzs dits Pan troglodytes troglodytes), le VIH-2 est plus proche des SIVsmm (infectant
les mangabeys enfums) et des SIVmac (infectant les macaques). Ainsi, le VIH serait issu de deux
introductions spares, une pour le VIH-1 et une autre pour le VIH-2. Le passage des diffrentes
souches de SIV, du singe l'Homme, peut tre expliqu par le fait que les singes sont souvent
capturs pour servir de gibier ou d'animal de compagnie. Des expositions du sang contamin,
lors de morsures ou par blessures lors du dpeage des animaux peuvent expliquer comment ces
virus ont infect l'homme.
2.1. Structure du virus

Il comporte, de lextrieur vers lintrieur, une enveloppe dont la bicouche lipidique provient de la
membrane cytoplasmique et se trouve hrisse de spicules glycoprotiques. Celles-ci comportent
une partie interne, la gp41 ou glycoprotine transmembranaire (TM) et une partie externe, la
gp120 (SU pour surface).

-34-
La face interne de lenveloppe est tapisse dune matrice protique faite de la p17 (MA). La
capside virale en forme de cne tronqu est faite de p24 (CA). lintrieur se trouve lARN,
entour de la protine de nuclocapside (NC).

La transcriptase inverse (TI) ou RT, qui intervient en dbut de cycle, est lintrieur de la capside,
associe une intgrase (IN, enzyme ncessaire lintgration de lADN proviral dans lADN
cellulaire) et une protase (PR). Ces 3 enzymes sont des cibles potentielles pour la
chimiothrapie antirtrovirale. LARN viral se trouve en deux exemplaires identiques.

Le gnome viral comporte en plus des gnes classiques de structure qui sont les gnes gag, pol et
env, des gnes de rgulation qui ont un rle essentiel dans le pouvoir pathogne du virus : parmi
ces derniers tat, rev et nef ont t les premiers tudis. Tous ces gnes utilisent les 3 phases de
lecture du gnome comme lindique leur disposition en 3 strates sur la figure. Dautre part, pour
utiliser au maximum les possibilits dinformation du gnome, certains gnes fonctionnent avec
un pissage des ARN messagers ; cest en particulier le cas de tat et de rev.
Certains gnes expriment leur information sous forme de prcurseurs polypeptidiques
secondairement clivs. Il en est ainsi de Gag et Pol dune part, et dautre part de gp120 et gp41. Le
clivage du prcurseur Gag-Pol, assur par la protase virale, est ncessaire laccomplissement du
cycle viral ; elle intervient en fin de cycle. En revanche, le clivage de la gp160, prcurseur des
deux glycoprotines denveloppe, en gp41 et gp120, est assur par des protases cellulaires.
Les 3 enzymes cibles du traitement antirtroviral actuel sont la transcriptase inverse, la protase et
lintgrase ; lon dispose par ailleurs danti-gp41, inhibiteurs de la fusion-lyse et dinhibiteurs du
corcepteur CCR5.

2.2. Cycle de multiplication du VIH au niveau de la cellule

Maturation
(protase)
ARN ARN

VIRUS VIRUS
CD4 CCR5/CXCR4

ARN

Protines
PROVIRUS
Transcription inverse
(transcriptase inverse)

ADN ARN
Intgration ARNm
ADN (intgrase)

-35-
2.2.1. Etapes initiales du cycle viral

2.2.1.1. Attachement sur les rcepteurs et corcepteurs


Lattachement est d une interaction trs forte entre la gp120 virale et le rcepteur cellulaire
CD4. De plus, lattachement du VIH exige, ct du rcepteur CD4, un corcepteur. Cest une
molcule protique insre dans la membrane cytoplasmique. Sur les monocytes-macrophages
infectables par les souches monocytotropes (M-tropes ou R5), cest la molcule CCR5 (rcepteur
des chimiokines RANTES, MIP1- et MIP1-) ; sur les lymphocytes T infectables par les souches
lymphotropes (L-tropes ou X4), cest la molcule CXCR4 (rcepteur de la chimiokine SDF-1).

2.2.1.2. Fusion-lyse
Les interactions de la gp120 avec le CD4 et le corcepteur induisent un changement de
conformation de la gp120, avec clivage de cette molcule et, fait important, dgagement de la
gp41 et arrimage de la gp41 dans la membrane cytoplasmique. Le raccourcissement de la gp 41
entrane le contact entre enveloppe membranaire virale et membrane cytoplasmique avec, au
niveau de la gp41, un phnomne de fusion-lyse qui cre un trou (pore). A travers ce pore,
sintroduit la capside virale et son contenu dans le cytoplasme. Donc, la gp120 est responsable de
lattachement, et la gp41 de la fusion-lyse

2.2.1.3. Cellules infectables


Trois principales catgories de cellules sont infectes par le virus : les lymphocytes T CD4 +, en
particulier les cellules T CD4+ mmoires, les cellules du systme monocyte macrophage, ces
dernires exprimant la molcule CD4 un niveau moindre que les lymphocytes T CD4+, et les
cellules dendritiques.
Linfection virale a sur les lymphocytes T CD4+ un effet ltal qui, dans les cas les plus
dmonstratifs, consiste en un ECP type de syncytia et aboutit la mort des cellules (pour
mmoire, les lymphocytes T CD4+ auxiliaires ont un rle essentiel dans la rgulation de lactivit
des lymphocytes B et des lymphocytes T CD8+).
En revanche, monocytes et macrophages peuvent supporter sans ECP et sans dommage
linfection, constituant ainsi un rservoir pour les virus, mais aussi un vhicule pour infecter
prcocement, ds la primo-infection, divers compartiments de lorganisme, et en particulier le
systme nerveux central.
Dans les follicules lymphodes (qui sont le principal organe/tissu cible de linfection virale), les
cellules folliculaires dendritiques, lment architectural essentiel de ces follicules, capturent les
particules virales et les prsentent aux cellules lymphodes. un stade avanc de linfection, les
cellules folliculaires dendritiques sont dtruites, ce qui participe latrophie finale des formations
lymphodes au stade du SIDA.
Chez un individu infect, les souches virales sont tropisme monocytaire ou macrophagique (R5)
en dbut dinfection, mais gnralement tropisme lymphocytaire (X4) et de plus en plus
cytolytiques lorsque linfection est volue.

2.2.2. La transcriptase inverse (TI) ou rtrotranscriptase (RT)


Elle procde une opration complexe. En forme de main droite, elle reoit la matrice dARN
entre le pouce et la base des autres doigts. Cest l quest synthtis, en dbut de cycle, avec
comme matrice lARN gnomique, lADN proviral ou cADN.
En outre, lenzyme fonctions multiples quest la RT assure la duplication de cet ADN,
lhydrolyse de la matrice dARN, et des oprations de transfert de brin dADN, notamment pour
produire les deux LTR.
La RT doit donc, de faon rpte, sattacher et se dtacher de lADN et de lARN viral, avec un
risque derreur par drapage (frameshift) chaque r-attachement. Autrement dit, se montre
infidle.

-36-
Comme par ailleurs la RT na pas de mcanisme de correction, une incorporation errone survient
tous les 10.000 nuclotides. Sachant que le gnome viral est fait de 10.000 nuclotides, il faut
sattendre une mutation chaque cycle viral. Il en rsulte que la population virale est un mlange
en quilibre instable de virus gntiquement diffrents mais voisins : on parle de quasi-espce,
do vont merger les variants antigniques et les mutants rsistants aux antiviraux.
Dautre part, un 10 milliard de virus composant la population virale sont renouvels tous les 2
jours par lorganisme infect (dure de vie moyenne des particules virales), et lon assiste, grce
ce turn over trs important et linfidlit de la RT, une drive de la population virale au cours
du temps, volution impose par la pression de slection quexercent la rponse immunitaire et le
traitement antirtroviral.
De fait, on observe une modification progressive de la population virale vers la rsistance aux
antiviraux, tout comme vers lchappement aux anticorps neutralisants et aux lymphocytes CD8+
anti-VIH, initialement produits en rponse la primo-infection. La variabilit du VIH est
importante. Cest particulirement le cas de la boucle V3 (V pour variable) au niveau de la gp120
o se fixent les anticorps neutralisants.
Cela rduit considrablement les possibilits de neutralisation efficace par les anticorps ou les
CTL du sujet infect ou de toute autre source. Cest un obstacle norme toute stratgie vaccinale.
Quant aux mutants rsistants aux antiviraux, ils mergent inluctablement sous monothrapie
(traitement par un seul antiviral). Linfection par le VIH na pu tre contrle (avec rgression des
symptmes du SIDA et retour une infection asymptomatique) qu partir du moment o lon a
pu associer simultanment plusieurs antirtroviraux (trithrapie) vis--vis desquels il ny a pas de
rsistance croise (c.a.d. des antirtroviraux slectionnant chacun des mutations de rsistance
diffrentes).

2.2.3. Expression de lADN proviral


Elle est soumise un mcanisme complexe de rgulation. Le LTR nest pas quun site dinsertion
de lADN proviral dans le gnome cellulaire. Cest aussi le site dattachement de lARN
polymrase cellulaire, o sinitie la transcription.
Le LTR est sensible diffrents facteurs de transcription, certains viraux comme les protines Tat
et Rev, dautres cellulaires comme NF-kappaB. NF-kappa B est activ par des mitognes, des
cytokines ou par la surinfection par un autre virus ; il se fixe alors sur un site spcifique du LTR.
Quant la protine Tat, elle se fixe non pas sur le LTR mais proximit, sur la structure en
pingle cheveux marquant en 5 le dbut de tous les messagers viraux prcoces dont elle stimule
la synthse par un facteur 50. Rev intervient plus tard sur le transport des messagers tardifs
traduits en prcurseurs des protines de structure ce qui permet lexpression des protines de
structure et la constitution de particules virales matures. Le rle des autres facteurs viraux, Nef,
Vif, Vpr et Vpu est complexe.

-37-
2.3. Multiplication virale au niveau de lorganisme

Lorgane cible principal est constitu par les formations lymphodes, mais le cerveau est
galement un organe cible. Linfection volue en 3 phases : primo-infection, phase
asymptomatique et SIDA.
2.3.1. Entre du virus dans lorganisme
Le virus est transmis par transmission materno-foetale par les rapports homo- ou htrosexuels,
par transfusion avec du sang de sujet infect ou par change de seringue chez les drogus. La
transmission materno-ftale, en absence de traitement, est de 20 40 % pour le VIH-1 et plus
faible de 1 4% pour le VIH-2. Elle survient principalement en fin de grossesse et
laccouchement.
Le virus peut aussi tre transmis par le lait lors de lallaitement. Sous traitement anti-rtroviral
efficace, le taux de transmission est extrmement faible de 0,7%, variant selon la prcocit du
traitement par rapport la grossesse.
La transmission sexuelle se trouve facilite par la multiplicit des partenaires. Le risque de
transmission sexuelle du VIH varie selon les pratiques. Les rapports sexuels peuvent tre classs
par niveau de risque dcroissant : acte anal rceptif avec jaculation, vaginal rceptif avec
jaculation, anal insertif, vaginal insertif, fellation rceptive, pratique de fellation.

-38-
Le risque de contamination par le VIH est estim 40 fois plus lev pour un rapport anal rceptif
que pour une fellation rceptive en prsence de sperme. Une charge virale leve, en particulier
lors de la primo-infection, augmente le risque de transmission, de mme que la prsence de sang
du sujet source lors du rapport sexuel et la prsence de lsions gnitales ulcres telles quen
donnent les autres IST.
Il sagit donc dune transmission par les 3S (sang, sexe et seringue) et dune transmission
mre-enfant. En revanche, la salive est considre comme non contagieuse et le virus nest pas
transmis par les insectes hmatophages (moustiques ou punaises).
La contamination professionnelle des soignants, par piqre accidentelle, est rare mais existe
(risque de 0,3 % [0,18-0,45] en labsence de traitement ARV chez la personne source). Les
facteurs qui augmentent ce risque sont la profondeur de la blessure, le calibre de laiguille, la
prsence de sang frais dans laiguille. linverse, le port de gants et une charge virale indtectable
chez le patient source diminuent le risque de transmission.
Le risque est bien moindre que pour la transmission professionnelle du VHB sans vaccination
(pour mmoire la rgle des 3 : le risque moyen dinfection est environ de 30%, 3%, 0,3% et 0,03%
pour, respectivement, un accident dexposition au sang VHB+, VHC+, VIH+ et pour une
exposition sexuelle au VIH).
On attribue un rle important aux cellules dendritiques prsentes au site dinoculation muqueux.
Ce sont ces cellules qui fixent le virus et qui le transportent aux organes lymphodes. Cette
fixation se fait par un rcepteur, une lectine appele DC-SIGN.

TRANSMISSION POPULATION TAUX DE


INFECTEE TRANSMISSION

Transmission sexuelle Homosexuels* 0,4 8,2%


Htrosexuels* 0,04 1,7%

Transmission par voie Transfuss Risque rsiduel 0,0002%


sanguine Toxicomanes 0,67%
Exposition professionnelle 0,32%

Transmission verticale Enfant n de mre infecte 20% en France, sans


In utero traitement
En fin de grossesse et 5% sous AZT
laccouchement 0,7% sous trithrapie efficace
Par lallaitement
* probabilit par acte

2.3.2. Primo-infection
La primo-infection par le VIH correspond la priode dinvasion virale survenant dans les 10 12
jours aprs linfection, pendant lesquelles les rponses immunes antivirales apparaissent et le
rservoir viral se constitue. Un quilibre immuno-virologique (appel tat dquilibre) est atteint
dans les six premiers mois de linfection, qui conditionne la progression clinique et
immunologique ultrieure. La priode de primo-infection a plusieurs spcificits : une
prsentation clinique trs variable dun individu lautre, un diagnostic qui peut tre mis en dfaut
par les tests srologiques en cas dinfection trs rcente et qui ncessite imprativement la
recherche directe du virus par PCR (charge virale VIH-1).
Elle est symptomatique une fois sur deux environ, avec souvent une association de signes non
spcifiques type de fivre, adnopathies, angine mais aussi druption, de mningite, voire
dencphalite. Un syndrome mononuclosique peut aussi tre le signe dune primo-infection
VIH.

-39-
Cette phase est marque par un premier pic, trs lev, de virmie (antignmie p24 positive et
ARN viral plasmatique trs lev), contemporain des signes cliniques (figure ci-dessus).
Linfection stablit trs rapidement en 48 heures dans les ganglions lymphatiques, le virus y tant
apport par les cellules folliculaires dendritiques. Cest l que les deux principales catgories de
cellules cibles, les lymphocytes T CD4+ et les monocytes-macrophages seront infectes par le
virus.

La consquence de linfection VIH est la baisse des lymphocytes T CD4+ sanguin. Elle survient
dj durant la primo-infection, puis se corrige partiellement en mme temps quapparaissent les
anticorps neutralisants et les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques spcifiques du virus. Puis durant
la phase de latence clinique, la baisse des lymphocytes T CD4+ procde lentement pour
sacclrer lors du passage au stade de SIDA.

2.3.3. Priode de latence clinique


La priode asymptomatique, qui spare la primo-infection et le SIDA, nest pas une priode
dinfection virale latente : le taux de lymphocytes T CD4+ sanguins ne retrouve pas son niveau
initial et, si lantigne p24 a gnralement disparu, il existe une vritable rplication virale ltat
dquilibre avec une persistance de lymphocytes sanguins circulants infects. Dailleurs, durant
cette phase dinfection cliniquement asymptomatique, en labsence de traitement antirtroviral, la
transmission au partenaire sexuel, ou la transmission par transfusion ou change de seringue est
toujours possible.

2.3.4. SIDA
Le passage des lymphocytes T CD4+ circulants sous la barre des 200/mm3 de sang (normale :
environ 1000/mm3), marque lentre dans le SIDA, en moyenne aprs 10 ans dvolution, sans
traitement. Le rseau des cellules folliculaires dendritiques est dtruit, et avec lui les centres
germinatifs des formations lymphodes, tandis que les virus sont relargus dans la circulation :
lantigne p24 rapparat, avec un titre nouveau lev de virus dans le plasma ou les
lymphocytes sanguins priphriques, et en miroir une baisse des anticorps anti-p24. Cette phase de
multiplication virale incontrle est aussi celle o les souches de virus rsistantes aux antiviraux
deviennent prdominantes. Le SIDA est caractris par la survenue dinfections opportunistes,
dune encphalite VIH (marque par un tat de dmence), ou de cancers dont il existe trois
varits lies des virus : le sarcome de Kaposi (HHV-8), des lymphomes B (EBV), des cancers
anognitaux, notamment des cancers du col utrin (HPV-16 et 18).

2.3.5. Formes de lenfant


Chez lenfant, on distingue deux formes cliniques : la forme prcoce et rapide, minoritaire (15%
des enfants infects), menant en quelques mois la mort dans un tableau dencphalopathie
subaigu et lie une infection in utero ; la forme majoritaire (85%), lie une infection en fin de
grossesse ou laccouchement conduisant plus frquemment une symptomatologie tardive,
proche de celle de ladulte.

-40-
VIH : EPIDEMIOLOGIE, DIAGNOSTIC, TRAITEMENT
HTLV

2.4. Epidmiologie

Fin 2014, on estimait environ 36,9 [34,3-41,4] millions de personnes vivant avec le VIH, dont 2
[1,9-2,2] millions de nouvelles infections par an dans le monde. LAfrique subsaharienne, o 25,8
[23,5-26,1] millions de personnes vivaient avec le VIH en 2014, est la rgion la plus touche. Elle
concentre galement prs de 70% des nouvelles infections dans le monde. Dans certaines zones de
lAfrique, plus de 30 % des sujets sont infects.
La transmission y est essentiellement htrosexuelle et materno-foetale. Dans les mgapoles du
monde occidental, les hommes ayant des relations avec des hommes (HSH) et les toxicomanes
usant de la voie veineuse ont jou un rle important dans linitiation de lpidmie. Partout, la
prostitution sans protection est un facteur de risque. Ainsi lAmrique du Sud et lAsie du Sud-
Est, et lEurope de lEst prennent le chemin menant une situation de type africain .
En France, lpidmie est toujours trs active. La prvalence de linfection est estime 150 000
personnes avec 6600 nouvelles contaminations et 1 700 dcs par an. Parmi elles, 111 500 taient
connues et prises en charge, 9 600 taient diagnostiques mais non prises en charge et 28 800
ignoraient leur sropositivit.
En 2014, les personnes de moins de 25 ans reprsentent 11% des dcouvertes de sropositivit, les
HSH 42% et les htrosexuels 56% avec une majorit de personnes nes ltranger.
Les personnes qui mconnaissent leur sropositivit sont lorigine de 60% des nouvelles
contaminations. De plus, malgr un nombre de dpistages lev (5,3 millions de tests raliss par
an dont 7% raliss dans le cadre dune consultation de dpistage anonyme et gratuit), la moiti
des personnes dcouvrent leur sropositivit VIH avec un nombre de lymphocytes CD4 infrieur
au seuil de 350/mm3, cest--dire un stade o le dficit immunitaire est dj important et 26%
avec un nombre infrieur 200/mm3. Ces diagnostics tardifs constituent donc une relle perte de
chance pour les individus, en raison du retard la mise en route du traitement. Tout diagnostic de
IST ou tout comportement risque doit mener la prescription du dpistage VIH ; et tout
diagnostic dinfection par le VIH doit mener la prescription dun dpistage HBV et HCV, tant
sont frquentes les co-infections VIH+VHB ou VIH+VHC (10 et 20 % des infections VIH,
respectivement), auquel il convient maintenant dajouter TPHA et VDRL, pour la syphilis.
Il est ainsi, ncessaire de renforcer les stratgies de dpistage, notamment par une proposition de
dpistage largie la population gnrale et dun dpistage rpt et cibl dans les populations les
plus exposes. Le dpistage de linfection VIH a un intrt individuel indiscutable comme
lamlioration de la sant et de lesprance de vie mais aussi un intrt collectif avec un impact
probable sur la dynamique de lpidmie car le traitement antirtroviral rduit nettement le risque
de transmission au niveau individuel.

2.5. VIH-2

Les infections par VIH-2 reprsentent 2 % des dcouvertes de sropositivit en France. Le VIH-2
a pour particularit dtre lorigine localis la partie Ouest de lAfrique noire, davoir un
potentiel pidmique moindre que le VIH-1 et dvoluer plus lentement vers le SIDA. Il existe des
ractions antigniques croises entre les 2 types de VIH, notamment pour la protine de capside,
p24 pour le VIH-1 et p26 pour le VIH-2, mais pas pour les glycoprotines denveloppe. Sa
sensibilit aux antirtroviraux diffre de celle du VIH-1 (rsistance aux INNTI et au T20, moindre
sensibilit certains inhibiteurs de protase), do limportance de ne pas les confondre.

-41-
2.6. Diagnostic virologique et suivi au laboratoire de linfection VIH

2.6.1. Diagnostic

2.6.1.1. Indications et principe


Le dpistage de linfection est, dans notre pays, volontaire, propos, prescrit par un mdecin,
gnraliste, spcialiste, ou travaillant dans un CeGIDD (Centre Gratuit d'Information, de
Dpistage et de Diagnostic). Loffre de dpistage sest enrichie ces dernires annes, en termes de
lieux et doutils (dpistage classique en laboratoire, dpistage anonyme et gratuit, dpistage
communautaire par tests rapides d'orientation diagnostique, autotests), dans le but de diminuer le
nombre de personnes qui ignorent leur infection par le VIH et la part des diagnostics tardifs. Le
dpistage est obligatoire pour les dons du sang, dorganes de tissus ou de sperme. La
confidentialit de lexamen est requise pour garder la coopration des sujets infects, sans laquelle
on ne saurait lutter efficacement contre une maladie sexuellement transmissible et mortelle.
Le diagnostic biologique de linfection par le virus de limmunodficience humaine (VIH-1 et 2)
repose dsormais sur un seul test immunologique mixte, combin, lecture objective permettant la
dtection des anticorps anti-VIH-1 et 2 et de lantigne p24 du VIH-1 avec un seuil minimal de
dtection de lantigne p24 du VIH-1 de deux units internationales par millilitre (50 pg/mL). Ces
tests sont communment appels tests combins de 4e gnration.
En cas de rsultat positif, une analyse de confirmation par Western blot/Immunoblot VIH-1 est
ralise linitiative du biologiste mdical sur le mme chantillon sanguin. Ces tests trs
sensibles peuvent prsenter un dfaut de spcificit (0,5% de faux positifs dans la population
gnrale). La prsence des anticorps anti-VIH-1 et 2 ou de lantigne p24 du VIH-1 chez un
individu nest valide quaprs confirmation du diagnostic biologique sur un chantillon sanguin
issu dun second prlvement pour parer toute erreur dtiquetage sur le premier prlvement,
compte tenu de la gravit du diagnostic. Il est ncessaire cette tape de diffrencier une infection
VIH-1 ou VIH-2.

-42-
2.6.1.2. Dpistage par test rapide dorientation diagnostique (TROD)
Ces tests unitaires dits rapides peuvent dtecter les anticorps anti-VIH 1 et 2 sur sang total, srum
ou plasma. Ces tests sont facilement ralisables sans appareillage, avec nanmoins une lecture
subjective du rsultat.
Le recours aux tests de dpistage rapide du VIH peut se rvler particulirement adapt dans
quatre circonstances durgence ncessitant quun diagnostic puisse tre rapidement obtenu :
- Accident professionnel dexposition au sang, pour la dtermination du statut srologique du sujet
source afin dclairer rapidement la dcision de prescription dun traitement antirtroviral
prventif ;
- Accident dexposition sexuelle, pour la dtermination du statut srologique des deux partenaires
afin dclairer rapidement la dcision de prescription dun traitement antirtroviral prventif ;
- Accouchement chez les femmes enceintes dont le statut srologique par rapport au VIH nest pas
connu ou chez les femmes enceintes ayant eu une exposition suppose au VIH depuis la
ralisation du dernier test de dpistage au cours de la grossesse afin de pouvoir envisager une prise
en charge thrapeutique immdiate adapte et de rduire le risque de transmission mre-enfant ;
- Urgence diagnostique devant la survenue dune pathologie aigu vocatrice du stade SIDA.

Ces tests peuvent tre aussi utiliss par des professionnels de sant sur leurs lieux dexercice ou
par des associations. La contribution des TROD raliss par des associations, marginale en
nombre (4000 en 2011, 31700 en 2012), se caractrise par une plus forte proportion de srologies
positives : 10,5/1000, contre 3,5/1000 en CDAG et 2/1000 au niveau national.
Toutefois, ces tests noffrent pas le mme niveau de sensibilit que les tests Elisa combins au
cours de la primoinfection. Ils ne sont donc pas recommands en cas de suspicion dinfection
rcente (datant de moins de 3 mois) car ils risquent dtre ngatifs et donc de retarder voire
dexclure le diagnostic dinfection VIH.

La possibilit de raliser seul un test chez soi par un autotest de dpistage du VIH est autorise
officiellement et disponible en pharmacie depuis septembre 2015. Ce moyen supplmentaire
devrait permettre de dpister un plus grand nombre de sropositifs qui cherchent la discrtion et la
simplicit ou jugent les autres modalits trop contraignantes. En cas de rsultat positif, la
confirmation par un test de dpistage combine puis par Western blot reste indispensable pour
affirmer le diagnostic.

2.6.1.3. Confirmation par Western blot


Le Western blot est compos des principaux antignes viraux spars les uns des autres par
lectrophorse et disposs en bande sur une languette de nitrocellulose. Le Western blot est
considr comme positif quand le srum du sujet contient des anticorps rendant visibles au moins
deux bandes denveloppe parmi les suivantes (gp160, 120 ou 41), et une autre bande
correspondant une ractivit gag (p55, p24, p18) ou une ractivit pol (p68, p52, p34). Le
profil gp160 plus p24 voque le plus souvent, le dbut dune sroconversion. Un Western blot
douteux ou dit indtermin , comportant des anticorps anti-p24 isols par exemple, oblige un
nouveau Western blot 1 2 semaines plus tard avec ventuellement un Western blot VIH-2 car
cette situation peut correspondre 3 ventualits : un dbut de sroconversion qui se compltera
en 3 semaines, une positivit en VIH-2, ou le plus souvent une raction non spcifique (non lie
au VIH). Il existe dautres critres dinterprtation du Western blot comme celui de lOMS, qui
considre une positivit partir dau moins deux bandes denveloppe.

2.6.1.4. Dtection de lantignmie p24


Elle se fait en ELISA. Son intrt actuel est le diagnostic dune primo-infection avant la
sroconversion. Celui-ci est dtectable environ 15 jours aprs le contage alors que les anticorps
sont prsents seulement 22 26 jours aprs.

-43-
Lantignmie p24 doit tre prescrite chaque fois que le dpistage est faiblement positif ou
quon suspecte une infection rcente et en labsence de charge virale disponible rapidement.

2.6.1.5. Dtection de lARN viral par PCR (ou charge virale VIH)
Plus sensible que la dtection de lantignmie p24, elle remplace celle-ci, notamment en cas de
suspicion de primo-infection. LARN viral est dtectable ds 7 10 jours aprs le contage.

2.6.2. Suivi virologique

2.6.2.1. Dtection et quantification virale par PCR.


La PCR ARN sur le plasma ( la recherche du gnome viral) comporte une tape initiale de
rtrotranscription et lon parle donc de RT-PCR. Elle peut tre qualitative ou quantitative. Il existe
des substituts la PCR ARN quantitative, appels technique des ADN branchs, NASBA
(nucleic-acid sequence based amplification) et LCR (ligase chain reaction), qui permettent aussi
une quantification de lARN gnomique. La PCR ADN recherche de lADN proviral intgr et
non intgr dans les PBMC du patient. Toutes ces techniques prsentent des risques de faux
ngatifs mais aussi de faux positifs en raison des contaminations possibles, contrepartie de leur
sensibilit : les PCR multiplient par un facteur dun million le nombre de copies dADN ou
dARN contenues dans le prlvement.
Ces techniques ont rcemment volu vers des techniques de PCR en temps rel sur des automates
ferms, rduisant le risque de faux positifs. Elles permettent de dterminer la "charge virale",
cest--dire le nombre de copies dARN viral par ml de plasma. Plus ce nombre est lev, plus
linfection volue rapidement vers le SIDA. Dsormais, une dtermination de la charge du plasma
en ARN viral est propose en pratique mdicale courante de faon systmatique (en France du
moins) chez les sujets sous traitement antirtroviral pour suivre lefficacit du traitement.
Les tests commerciaux largement utiliss pour mesurer la charge virale permettent uniquement de
quantifier le VIH-1. Le recours des laboratoires spcialiss est ncessaire pour dtecter et
quantifier la charge virale du VIH-2.

2.6.2.2. Test de rsistance gnotypique


La ralisation dun test de rsistance gnotypique est propose lors de la dcouverte de la
sropositivit ou avant linitiation du traitement avec lidentification du sous-type du VIH-1 pour
rechercher une rsistance transmise. En France, la prvalence de la rsistance transmise au
moins un antirtroviral est stable, 10%.

-44-
Le test de rsistance gnotypique est aussi recommand en cas dchec du traitement (charge
virale restant ou redevenant leve malgr une bonne observance du traitement par le patient) par
squenage des gnes impliqus (transcriptase inverse, protase, intgrase, gp41) la recherche de
mutations de rsistance. Le squenage de la boucle V3 de la gp120 permet de dterminer le
tropisme viral. La caractrisation phnotypique par calcul de la concentration inhibitrice 50% de
lantiviral test (CI50) nest plus pratique en routine car fastidieuse et trs coteuse.

2.6.2.3. Isolement du virus en culture cellulaire


Il doit tre effectu dans un laboratoire de scurit P3 accs contrl. Le virus est recherch soit
partir du plasma, soit partir des cellules mononucles sanguines (PBMC pour peripheral
blood mononuclear cells). On inocule ces prlvements des PBMC de donneurs sains
pralablement stimuls par la phytohmagglutinine (PHA) et cultivs en suspension. La
multiplication du virus dans cette culture est dtecte par lapparition dans le surnageant de
lantigne p24 ou plus universellement par lapparition dune activit de transcriptase inverse. Les
principales indications de lisolement en culture de PBMC sont aujourdhui trs restreintes : cas
dinfection atypique; isolement de la souche virale dans le cadre de protocole de recherche.

2.6.3. Indications des examens virologiques dans certains cas particuliers

2.6.3.1. Slection des donneurs de sang


Cest la mme dmarche de dpistage que celle prcdemment dcrite. Un dpistage clinique des
donneurs risque est effectu auparavant par un entretien mdical approfondi, aussi important que
le test lui-mme. Dautre part, la recherche dans tous les dons du sang, du gnome du VIH sur des
pools de prlvements est obligatoire en France depuis 01/07/2001. On peut en rapprocher le
dpistage de linfection VIH chez les personnes donneuses de tissus, de sperme, de lait,
dorgane.

2.6.3.2. Dpistage de linfection du nouveau-n


La dtection danticorps anti-VIH est sans valeur en raison de la transmission passive des
anticorps maternels chez lenfant. Le diagnostic repose sur la recherche du virus par PCR ADN
dans les PBMC ou RT-PCR ARN dans le plasma dont la sensibilit est identique celle de
lADN. Elle est effectue la naissance, puis 1, 3 et 6 mois dge de lenfant. Labsence de
transmission mre-enfant peut tre affirme aprs 2 PCR ngatives dont lune est pratique au
moins 1 mois aprs larrt du traitement prventif. Pour affirmer quun enfant est infect, il faut 2
prlvements positifs.
En cas dallaitement maternel, il est ncessaire de poursuivre la recherche du virus dans les 3 mois
qui suivent larrt de lallaitement.
Une srologie 18-24 mois reste justifie pour identifier les trs rares cas de contamination post-
natale, notamment par allaitement mconnu.

2.6.3.3. Accident dexposition du sang ou un autre liquide biologique infect (dorigine


professionnelle (AES) ou dorigine sexuelle
Il faut rechercher la prsence danticorps anti-VIH-1 et 2, de toute urgence, chez la personne
source pour dcider dun traitement antirtroviral chez la personne accidente. Ce test doit tre fait
le plus rapidement possible pour instaurer un ventuel traitement au mieux dans les 4 heures
suivant lexposition et jusqu 48 heures. Dans certaines situations, il faudra recourir un test
rapide dorientation diagnostique.
Compte-tenu de la performance des techniques actuellement disponibles sur le march europen,
un rsultat ngatif du test de dpistage combin 6 semaines aprs lexposition suppose pourra
tre considr comme signant labsence dinfection par le VIH.

-45-
En cas de traitement prophylactique post-exposition dune dure dun mois, le dlai reste de 3
mois aprs larrt du traitement.

Ainsi, en cas de traitement de lAES par une trithrapie pendant 1 mois, le suivi est dcal
dautant et par consquent, la recherche des anticorps seffectue aprs 2 mois et 4 mois par rapport
lexposition et aprs 2 mois pour la recherche de lantigne p24.

2.6.3.4. Pays en dveloppement / dpistage communautaire


Dans les pays en dveloppement, o un automate ELISA peut tre considr comme dentretien
trop complexe et trop coteux, on utilise pour dtecter les anticorps VIH des tests rapides plus
simples dexcution. Si le test est ngatif, le patient est considr comme non infect. Si le test est
positif, le patient doit tre prlev de nouveau et test par un test diffrent du premier. Le cot du
suivi immuno-virologique (taux de lymphocytes CD4+ et charge virale) reste encore trop lev et
est un frein majeur la bonne prise en charge thrapeutique.

2.7. Thrapeutique antirtrovirale

Cinq classes dantirtroviraux se rpartissent sur les quatre cibles que sont la transcriptase inverse,
la protase, lenveloppe et lintgrase :
- les inhibiteurs nuclosidiques de la transcriptase inverse (INTI ou NRTI, pour nucleoside reverse
transcriptase inhibitors),
- les inhibiteurs non nuclosidiques de la trancriptase inverse (INNTI ou NNRTI pour non
nucleoside reverse transcriptase inhibitors),
- les inhibiteurs dintgrase (IN),
- les inhibiteurs de la protase (antiprotases, IP ou PI, pour protease inhibitors),
- les inhibiteurs dentre de deux sortes : les inhibiteurs de la fusion, cibls sur la gp41, comme le
T-20 ou enfuvirtide (se fixant sur la gp41, ils en empchent le repliement), et les antagonistes des
corcepteurs, avec notamment ceux agissant au niveau du CCR5

-46-
Plus de 20 antirtroviraux dans six classes mdicamenteuses sont actuellement disponibles :
Inhibiteurs dentre : T-20, anti-CCR5 (Maraviroc)
Inhibiteurs de la RT :
- Nuclosidiques : Zidovudine, Stavudine, Lamivudine, Emtricitabine, Didanosine, Abacavir
- Nuclotidiques : Tnofovir
- Non nuclosidiques : Nvirapine, Efavirenz, Etravine, Rilpivirine

Inhibiteurs de l'intgrase : Raltegravir, Elvitegravir, Dolutegravir

Inhibiteurs de la protase : Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Lopinavir, Fos-Amprenavir,


Atazanavir, Tipranavir, Darunavir

Aujourdhui, le traitement du VIH sest considrablement simplifi par la disponibilit de


plusieurs associations fixes comprenant 3 ARV sous une forme combine en un seul comprim
par jour.

2.7.1. Zidovudine
Le premier antirtroviral a t lazidothymidine (AZT) ou zidovudine. Cest un 2-3
didsoxynucloside dont la forme triphosphate (AZT-TP), obtenue in vivo par laction de kinases
cellulaires, interagit avec la transcriptase inverse (TI ou RT). Il en rsulte, ou bien une inhibition
de cette enzyme, ou bien une incorporation de lAZT avec arrt de la chane d longation au
niveau de lADN viral naissant. En effet, lAZT, en tant que didsoxynucloside, manque de
radical 3OH pour accrocher de nouveaux nuclotides.

Un succs marquant de lAZT a t la rduction de deux tiers de la contamination materno-foetale,


par un traitement pre-, per- et post-partum (de 20% 5%).
Des rsistances lAZT sont slectionnes. On les dfinit sur un plan thorique par une
augmentation des concentrations inhibitrices 50% ou 90%. Elles sont lies des mutations
prsentes sur la transcriptase inverse elle-mme, comme la mutation au niveau de lacide amin
215.

2.7.2. Autres 2-3 didsoxynuclosides anti-VIH


Dautres 2-3 didsoxynuclosides anti-VIH ont t utiliss : la ddI pour 2-3didsoxyinosine, la
d4T pour didhydro-dsoxythymidine, la 3TC pour 2-3 didsoxythiacytidine, la FTC, voisine de
la prcdente, et labacavir.

-47-
Leur cytotoxicit est diffrente : mitochondriale pour les premiers comme lAZT, ddI et d4T,
cutane pour lABC et rnale pour le TDF.
Deux associations fixes dINTI sont recommandes prfrentiellement en raison de leur efficacit,
leur tolrance et leur simplicit demploi (un comprim par jour) : tnofovir
disoproxilfumarate/emtricitabine et abacavir/lamivudine.

2.7.3. Inhibiteurs non nuclosidiques (INNTI)


Sur la transcriptase inverse peuvent agir aussi des inhibiteurs non nuclosidiques.
Ils sont cibls trs prcisment sur une petite poche hydrophobe situe au-dessous du site
catalytique de la trancriptase inverse du VIH-1, la jonction du "pouce et des autres doigts. Leur
inclusion dans cette poche fait perdre la TI sa mobilit, indispensable son fonctionnement car
la main doit alternativement souvrir et se refermer pour admettre les nuclotides et expulser
les radicaux pyrophosphates. Ces inhibiteurs ne sont pas efficaces sur le VIH-2, naturellement
rsistant cette classe.
Une seule mutation ce niveau peut entraner une rsistance haut niveau et une rsistance
croise pour toute la classe des INNTI, (nvirapine, efavirenz, rilpivirine). On parle donc dune
barrire gntique basse des INNTI. Ils doivent tre imprativement utiliss en association.
Ltravirine prsente une barrire gntique plus leve.

2.7.4. Inhibiteurs dintgrase


Lintgration dans le gnome de la cellule hte comporte 3 tapes : une premire dite de 3-
processing puis la formation du complexe de pr-intgration, suivie de ltape de transfert de
brin. Les inhibiteurs disponibles actuellement empchent le transfert de brin. LADN non intgr
est ensuite dgrad. Cette nouvelle classe thrapeutique prsente une puissance virologique trs
importante avec une dcroissance initiale de la charge virale plus rapide quavec les autres classes
dARV. Pour les inhibiteurs de premire gnration (Raltgravir et Elvitgravir), la barrire
gntique est faible avec une rsistance croise importante. Le dolutgravir, nouvel inhibiteur
dintgrase prsente une barrire gntique plus leve.

2.7.5. Inhibiteurs de protase


Une autre famille dinhibiteurs a pour cible la protase, donc une cible situe, non pas au dbut du
cycle du virus comme pour les INTI ou les INNTI, mais en fin du cycle, lors de la maturation de la
particule virale. Il en rsulte la production de particules virales non infectieuses.
Ces molcules ont toutes t dcouvertes, non par criblage (screening), mais par modelage
molculaire sur le site actif de la protase. Ainsi, troitement adaptes leur cible, elles agissent
elles aussi doses nanomolaires. Pour les IP de seconde gnration, la barrire gntique la
rsistance est plus leve : celle-ci napparat gnralement quaprs accumulation dun nombre
lev de mutations de rsistance.
Les premiers IP entranaient des effets secondaires gnants, notamment digestifs et mtaboliques
(lipohypertrophie, hyperlipidmie, diabte). Ils donnent des interactions avec nombre de
mdicaments, positives ou ngatives selon les cas. Une interaction positive est apparue
intressante : de faibles doses de ritonavir renforcent (boost en anglais) la concentration sanguine
(laire sous courbe) des autres IP, et leur sont donc quasi systmatiquement associes ; on parle
dIP/r.

2.7.6. Inhibiteur de fusion


Le T-20, utilisable seulement par voie sous-cutane, est rserv aux personnes infectes par une
souche de VIH-1 multirsistante.

-48-
2.7.7. Inhibiteurs de CCR5
Les inhibiteurs dentre du virus fonctionnant comme "antagonistes des corcepteurs" : ce sont des
substances synthtiques qui miment les chimiokines dont CCR5 et CXCR4 sont les rcepteurs, de
sorte quils entrent en concurrence avec le VIH en empchant son accs ces corcepteurs. Le
maraviroc est le premier antagoniste du co-rcepteur CCR5, mis sur le march. La dtermination
dun tropisme viral R5 est recommande avant ladministration dun inhibiteur du CCR5 pour
sassurer de lefficacit potentielle de cet antirtroviral.

2.7.8. Modalits du traitement anti-rtroviral


Notion essentielle : quelle que soit sa modalit, le traitement antiviral ne fait rien sur lADN
proviral intgr dans le gnome cellulaire, qui persiste tant que vit la cellule. Les rservoirs de
VIH sont constitus de cellules T CD4 infectes latentes prsentes dans le sang et dans de
nombreux tissus (tube digestif, ganglions, rate, foie, poumons et systme nerveux central). La
longue dure de vie de ces cellules latentes infectes ainsi que leur capacit prolifrative est la
principale cause de la persistance virale dans lorganisme. Ainsi, le traitement na, quune action
suspensive : en cas darrt du traitement, le rebond virologique survient invitablement, en dehors
de cas trs particuliers.
Lobjectif du traitement est de rendre la charge virale plasmatique indtectable (<20 copies/mL) et
datteindre un nombre de CD4 >500/mm3 par une association de trois antirtroviraux, pour viter
lapparition de rsistances. Plusieurs trithrapies defficacit quivalente sont prconises dans le
cas gnral : 2 INTI + 1 IP/r ou 2 INTI + 1 INNTI ou 2 INTI + 1 IN. Grce des recherches
constantes, les traitements antirtroviraux se sont considrablement amliors en tolrance et se
sont aussi simplifis dans leur administration avec laccs des combinaisons fixes, dans un seul
comprim.
Selon le dernier rapport du groupe dexperts du Ministre charg de la Sant (Rapport Morlat), il
est recommand dinstaurer un traitement anti-rtroviral chez toute personne vivant avec le VIH,
quel que soit le nombre de CD4, y compris sil est > 500 /mm3. Linitiation prcoce du traitement
ARV quel que soit le nombre de CD4 est associe un bnfice individuel en termes de
diminution de la mortalit ou de progression vers le Sida, de rduction des comorbidits associes
linfection mais aussi un bnfice collectif en termes de rduction du risque de transmission du
VIH.
On a compar lvolution de linfection vers le SIDA un train fou roulant vers un prcipice, la
distance au prcipice tant proportionnelle au taux de lymphocytes CD4+, et la vitesse du train
proportionnelle la charge virale. Ainsi, pour esprer faire remonter le taux des lymphocytes
CD4+, on attend du traitement une diminution de la charge virale dau moins 2 log aprs un mois
de traitement et lindtectabilit (< 20 copies/ml) de cette charge virale au bout de 6 mois.
Chez les patients en succs virologique (CV infrieure au seuil de quantification), que ce soit
aprs une premire ligne dARV, ou un traitement de relais, une optimisation thrapeutique peut
tre propose dans lobjectif damliorer la qualit de vie, de favoriser lobservance sur le long
terme et ainsi de prvenir la survenue dun chec virologique. Plusieurs modalits sont possibles.

En cas dchec, il faut chercher atteindre et maintenir une charge virale plasmatique <20
copies/ml), quelle que soit la situation. Le schma thrapeutique de relai doit comporter si possible
trois mdicaments actifs. Les checs sont dus avant tout des dfauts dobservance (do
limportance de la consultation initiale dexplication du traitement et du suivi de son acceptation),
et la slection de souches rsistantes au traitement, les deux phnomnes tant trs souvent lis.
La dtection des mutations de rsistance repose sur le squenage des gnes correspondant aux
cibles de la chimiothrapie antirtrovirale actuelle : lenveloppe virale, la transcriptase inverse,
lintgrase et la protase. On dtecte les mutations qui rendent inefficace tel ou tel antiviral, ce qui
aide choisir le meilleur traitement alternatif (voir le site http://www.hivfrenchresistance.org).

-49-
Dans le cadre de la primoinfection, il faut instaurer le plus rapidement possible une trithrapie
comportant prfrentiellement un inhibiteur de protase ou un inhibiteur dintgrase,
indpendamment de la situation clinique et du taux de lymphocytes CD4. Plusieurs arguments
plaident pour instaurer rapidement un traitement ce stade mme sil nest pas symptomatique :
des arguments virologiques montrent que ce traitement diminue la dissmination virale trs
prcoce et ainsi la taille du rservoir viral. Ainsi, traiter tt pour obtenir un rservoir bas peut
constituer une approche pour viser la rmission ; des arguments immunologiques montrent quen
labsence de traitement, la persistance de la rplication virale conduit une activation chronique
dltre pour le systme immunitaire et pour dautres organe ; et enfin des arguments
pidmiologiques, dans la mesure o un traitement prcoce permet de rduire aussi la charge
virale au niveau du tractus gnital et donc de diminuer la transmission.
Diffrentes stratgies dradication virale sont actuellement envisages, comme lactivation des
cellules latentes infectes combine un traitement antirtroviral puissant.
Enfin, chez la femme enceinte et le nouveau-n, on a amlior la prvention de la transmission
materno-ftale (TMF) en remplaant la monothrapie lAZT par une trithrapie. Ce traitement
antirtroviral est systmatique, quels que soient le taux de lymphocytes CD4+ et la charge virale.
Si la femme est dj sous traitement, celui-ci est poursuivi ou modifi en cas de traitement non
recommand pendant la grossesse (comme lefavirenz).
Si, la grossesse est loccasion de dcouvrir la sropositivit, le traitement est commenc demble
si ltat de la mre le ncessite, sinon partir de 14 semaines damnorrhe et au plus tard 24
semaines. Le risque de TMF du VIH-1 est de 0,7% lorsque la charge virale maternelle est
infrieure 50 copies/mL et de 0,2% lorsquen plus le traitement a t initi avant la grossesse.
Une perfusion IV dAZT est mise en route ds le dbut du travail. Celle-ci peut tre discute en
cas de charge virale indtectable pendant toute la grossesse. Lenfant reoit de lAZT par voie
orale pendant 4 semaines.
Un renforcement de ce traitement peut tre propos si la mre na pas reu de traitement pendant
sa grossesse ou si la charge virale est >1000 cp/ml laccouchement. Ainsi, en France, il nat
moins de 20 enfants infects par an (1000 par jour dans le monde).
Quant la csarienne " froid" (c.a.d. hors indication obsttricale et avant la rupture des
membranes) visant viter la transmission du virus lenfant lors des contractions utrines et lors
du passage dans la filire gnitale, elle doit tre envisage en cas dchec du traitement
antirtroviral (> 50 copies/mL 36 SA). En France, lallaitement maternel pour les femmes
infectes est strictement contre-indiqu. En Afrique, le risque de transmission par lallaitement
maternel doit prvenu par un traitement antirtroviral chez la mre ou bien chez lenfant pendant
toute la dure de lallaitement.
Par la rduction des cots des anti-rtroviraux et lintroduction des gnriques, laccs aux
antirtroviraux a t rendu possible dans les pays du sud mme si le taux de couverture reste
insuffisant. Au premier semestre 2015, plus de 15,8 millions de personnes vivant avec le VIH
taient sous traitement antirtroviral au niveau mondial. Les nouvelles recommandations de l'OMS
concernant le VIH appellent un traitement plus prcoce de la maladie, ds que le taux de CD4
devient infrieur 500 cellules/mm3. On estime 26 millions, le nombre de personnes ayant
besoin de suivre un traitement contre le VIH. En cas dchec, la disponibilit des ARV de 2e ligne
reste cruciale pour viter la survenue de virus rsistants.
Dans les pays faibles ressources, on a pu dmontrer la rduction de moiti de la transmission
mre-enfant par une dose unique de nvirapine la mre durant le travail et au nouveau-n.
Cependant, cette stratgie slectionne invitablement des mutants rsistants la nvirapine. Les
nouvelles recommandations de lOMS prconise la mise au traitement par une association de
toutes les femmes quel que soit le nombre de CD4 et de le poursuivre jusqu la fin de
lallaitement.

-50-
2.8. Prvention

En France, les stratgies usuelles de prvention nont pas permis de rduire lincidence de
linfection par le VIH except pour la lutte contre la toxicomanie et le partage de seringues.
Il est aujourdhui recommand deffectuer une prvention combine en associant les mthodes de
prventions comportementales, llargissement des indications du dpistage avec un ciblage des
populations risque, le traitement post-exposition (PEP) et aussi la mise au traitement
antirtroviral ds le dpistage afin de rduire la transmission du VIH (TASP : Treatment as
Prevention, avec une rduction du risque de 92%). Dautres approches comme le traitement-
prexposition (PREP) base de deux INTI (TDF/FTC) ont rcemment dmontr leur efficacit
(86%) chez les HSH trs exposs au VIH. Dans les pays du Sud, les stratgies comme les
microbicides et la circoncision ont dmontr aussi leur intrt. En revanche, le dveloppement du
vaccin est jusqu prsent un chec.

POINTS A RETENIR

Linfection VIH entrane un dficit immunitaire grave appel SIDA avec survenue
dinfections opportunistes et de cancers.

Le VIH est un rtrovirus du genre lentivirus, envelopp, avec une capside contenant un gnome
ARN et 3 enzymes virales : la transcriptase inverse, lintgrase et la protase. Ces trois
enzymes sont les principales cibles des traitements antirtroviraux, car elles sont spcifiques aux
rtrovirus.

Le VIH prsente une forte variabilit gntique. On distingue deux types de VIH : le VIH-1 et le
VIH-2, avec pour chaque type, des sous-types et des recombinants. La variabilit existe et
volue chez un mme patient lorigine des quasi-espces virales . Cette diversit est un
obstacle majeur la mise au point dun vaccin. Elle a aussi des consquences dans le diagnostic,
la transmission du VIH et sa pathognicit.

Les voies de transmission du VIH sont les les 3S (sang, sexe et seringue) avec la
transmission mre-enfant.

Le dpistage chez ladulte repose sur la srologie avec un seul test combin Ag/Ac. Le
diagnostic doit tre confirm par un Western blot et sur un second prlvement. Le diagnostic
de la primoinfection ou de linfection chez lenfant ncessite la dtection directe du virus par
PCR.

Le suivi des patients infects et traits repose sur la charge virale, marqueur de la rplication
virale. La mise en vidence de mutations de rsistance est recommande avant la mise sous
traitement et en cas dchec virologique pour adapter le traitement ultrieur antirtroviral.

Sans radication possible, le traitement de linfection repose sur une trithrapie


dantirtroviraux, instaure prcocement quel que soit le stade, le taux de CD4 et le niveau de la
charge virale en raison des bnfices sur la morbi-mortalit et sur le risque de transmission du
VIH. En labsence actuelle de vaccin, plusieurs stratgies de prvention existent et ont fait
preuve de leur efficacit.

-51-
3. HTLV

Dcouvert simultanment par lquipe de R. GALLO et celle dY. HINUMA, lHTLV-1 est un
rtrovirus oncogne humain. Il a un tropisme pour les lymphocytes T et est impliqu dans
certaines leucmies lymphodes et lymphomes cellules T matures de ladulte. Il est galement
responsable de la paraparsie spastique tropicale qui a des similarits cliniques avec la sclrose en
plaques.
Ces manifestations graves ne sont pas une complication inluctable de linfection HTLV-1 (1 5
% des cas seulement parmi les 20 millions de sujets infects par HTLV-1 dans le monde). Celle-ci
svit de faon endmique en Afrique intertropicale. Du fait du commerce maritime et de
l'esclavage, elle sest tablie galement dans le bassin des Carabes comme dans les provinces
mridionales du Japon. Sa prvalence dans les Carabes est de 2% (de l'ordre de 0,05% en
mtropole). Le HTLV-2 est beaucoup moins frquent et concerne surtout les usagers de drogue
partageant leur seringue ; son pouvoir pathogne chez lhomme nest pas tabli.
Inocul des PBMC de donneurs sains in vitro, le HTLV-1 nentrane, au contraire du VIH, aucun
ECP. Il donne une prolifration des lymphocytes T CD4+ qui ont intgr lADN proviral et
produisent des antignes viraux. LHTLV-1, bien quinducteur de cancer, ne porte aucun
oncogne. Le mcanisme des leucmies et lymphomes fait intervenir la protine virale TAX,
transactivateur quivalent de la protine TAT du VIH. Elle stimule la production dinterleukine 2
(IL2) ainsi que lexpression sur les lymphocytes T CD4+ du rcepteur lIL2. Cette stimulation
autocrine des lymphocytes T CD4+ aboutit, dans une minorit de cas seulement, lapparition du
clone malin responsable de la leucmie ou du lymphome T.
Bien que la transcriptase inverse de l'HTLV-1 soit par nature aussi infidle que celle du VIH-1, la
variabilit du HTLV-1 est trs rduite (1 4% de diffrence nuclotidique entre les souches
d'HTLV-1 contre 30% pour les souches de VIH-1). C'est d au fait que la transmission de
l'HTLV-1 et son maintien dans la population se font essentiellement par les cellules ayant intgr
lADN, qui se multiplient par mitose, et non par les particules virales extracellulaires issues dune
rplication virale.
Dans les conditions naturelles, le HTLV-1 est transmis, comme le VIH, par voie materno-ftale et
par lallaitement, ainsi que par les rapports sexuels, la transfusion sanguine (uniquement par les
produits cellulaires) et le partage de seringues ("les 3 S"). La transmission par le lait semble le
principal vecteur. Une rduction de la prvalence apparat donc possible.
En ce qui concerne le diagnostic, le criblage par ELISA est devenu systmatique chez les
candidats au don du sang, de sperme ou dorgane. Il est ncessaire de confirmer tout ELISA
positif par un Western blot, en sefforant de faire la diffrence entre 1 et 2. Les critres de
positivit du Western blot sont la prsence la fois danticorps dirigs vers lenveloppe (anti-
gp62/68 ou -gp46 ou -gp21, respectivement prcurseur, protine de surface et protine
transmembranaire) et vers les structures internes (anti-p24 ou -p19, respectivement core et
matrice). La lecture du Western blot HTLV nest pas toujours vidente de sorte que lon peut tre
amen pratiquer une PCR.directement sur les PBMC du patient.

POINTS A RETENIR

L'HTLV-1 est un rtrovirus mitogne T, oncogne et neuropathogne


Il est pathogne chez seulement un faible pourcentage des personnes infectes
Sa rpartition gographique particulire
Son mode de transmission par lintermdiaire des cellules infectes, par les "3 S" et
surtout avec le lait.

-52-
HERPESVIRUS : CARACTERES GENERAUX ET PHYSIOPATHOLOGIE ;
ALPHAHERPESVIRINAE : HSV, VZV

1. CARACTERES GENERAUX DES HERPESVIRIDAE

1.1. Classification

Au sein de la famille des Herpesviridae, les 9 herpsvirus strictement humains sont rpartis en 3
sous-familles selon certaines proprits biologiques : dure du cycle de multiplication, tropisme
cellulaire, manifestations cliniques associes la primo-infection ou aux rcurrences, pouvoir
transformant.

Sous-familles Genres Espces

Simplexvirus Virus herpes simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2)


Alphaherpesvirinae
Varicellovirus Virus varicelle-zona (VZV)

Cytomegalovirus Cytomgalovirus humain (CMV)

Betaherpesvirinae Herpsvirus humain 6A (HHV-6A)

Roseolovirus Herpsvirus humain 6B (HHV-6B)

Herpsvirus humain 7 (HHV-7)

Lymphocryptovirus Virus Epstein-Barr (EBV)


Gammaherpesvirinae
Rhadinovirus Herpsvirus humain 8 (HHV-8)

1.2. Structure des virions

La particule virale des herpsvirus se compose de 4 lments :


Gnome ADN linaire bicatnaire de poids molculaire lev (125 230 kilopaires de bases)
Capside icosadrique (162 capsomres)
Enveloppe drive de membranes cellulaires et portant les glycoprotines virales (spicules) :
structure fragile, d'o une transmission interhumaine directe au cours de contacts rapprochs
(oraux ou sexuels)
Tgument (entre la capside et lenveloppe) de structure fibrillaire, constitu de phosphoprotines
gnralement trs immunognes (ex : pp65 du CMV)
Glycoprotines

Enveloppe

Tgument

Capside
Gnome

-53-
1.3. Rplication virale lchelle cellulaire

La rplication des herpsvirus seffectue selon les tapes suivantes :


Attachement de la particule virale la surface de la cellule cible via linteraction entre
glycoprotines virales et rcepteurs cellulaires ; Fusion-lyse de lenveloppe virale et de la
membrane cytoplasmique (a)
Libration de la nucloprotine (capside + gnome) qui entre dans le noyau de la cellule
Transcription de lADN viral avec expression des gnes viraux en trois phases successives (b) :
1- Gnes trs prcoces : synthse de protines activatrices
2- Gnes prcoces : synthse de protines enzymatiques, en particulier les enzymes ncessaires
la rplication du gnome viral comme lADN polymrase (cible de tous les antiviraux
actifs sur les herpsvirus)
3- Gnes tardifs : synthse des protines structurales (capside, glycoprotines denveloppe)
Rplication de lADN : entre les phases prcoce et tardive. Elle est assure par lADN
polymrase virale (c)
Encapsidation de lADN viral dans le noyau (d)
Libration des particules virales par bourgeonnement de la membrane nuclaire et acquisition de
lenveloppe dfinitive partir de la membrane de lappareil de Golgi modifie par l'adjonction
des glycoprotines virales (d)

Coen and Schaffer, Nat Rev Drug Discov, 2003

L'effet cytopathique (ECP) des herpsvirus, quand il existe (HSV, VZV, CMV), consiste en des
modifications du noyau, avec prsence dinclusions nuclaires.

-54-
1.4. Physiopathologie

Aprs la primo-infection (qui survient gnralement au cours de lenfance), les herpsvirus


persistent toute la vie dans l'organisme de lhte : cest la latence. Cette infection latente permet au
virus dchapper au systme immunitaire et aux antiviraux. Ainsi, ces virus qu'on ne peut radiquer
deviennent, aprs la primo-infection, des constituants de notre organisme. A partir de cet tat de
latence, des ractivations sont possibles, lorigine de rinfections endognes appeles rcurrences.
Les rcurrences sont l'occasion d'une excrtion virale, souvent asymptomatique, assurant la
transmission virale et l'infection de nouveaux htes. La ractivation virale peut tre conscutive
certains stimuli : fatigue, stress, rayonnement UV, immunodpression. Dun point de vue clinique,
primo-infection et ractivations peuvent tre asymptomatiques, ou saccompagner de signes
cliniques plus ou moins spcifiques de lherpsvirus impliqu. Par exemple, la varicelle correspond
la primo-infection par le VZV, et le zona, la ractivation de ce virus. Enfin, lEBV et le HHV-8
possdent un pouvoir oncogne.

Primo-infection Latence Ractivation

1.5. Sites de latence

Les cellules constituant le sige de la latence virale diffrent selon les virus. On distingue les
herpsvirus neurotropes (-herpsvirus) dont la latence se situe dans les neurones des ganglions
sensitifs crniens et/ou rachidiens, et les herpsvirus leucotropes (- et -herpsvirus) dont la
latence se situe dans les leucocytes. Lors de la latence, le gnome viral (ADN) persiste dans le
noyau cellulaire sous forme circularise (= pisome) : il ne sintgre pas au gnome cellulaire. Son
expression est alors limite quelques gnes dits de latence, les autres tant rduits au silence.

Virus Sige de linfection latente


HSV-1 Corps cellulaires des neurones du ganglion de Gasser (ganglion trigminal)
HSV-2 Corps cellulaires des neurones des ganglions sacrs
VZV Neurones et cellules gliales satellites des ganglions sensitifs rachidiens et des paires crniennes
CMV Monocytes-macrophages, cellules CD34+ de la moelle osseuse, cellules endothliales
EBV Lymphocytes B
HHV-6A
Monocytes-macrophages, cellules pithliales salivaires
HHV-6B
HHV-7 Monocytes-macrophages, cellules pithliales salivaires
HHV-8 Lymphocytes B

-55-
Il est signaler cependant que le gnome des HHV-6A et HHV-6B est capable de sintgrer dans
les chromosomes cellulaires humains chez environ 1% des individus. Les consquences
potentielles de cette intgration chromosomique virale sont ce jour mconnues.

1.6. Sroprvalence

Les herpsvirus sont largement rpandus dans la population gnrale. En France, les
sroprvalences lge adulte sont de lordre de :

-herpsvirus -herpsvirus -herpsvirus


HSV-1 70-80% CMV 50-60% EBV > 90%
HSV-2 20-30% HHV-6 > 90% HHV-8 2-5%
VZV > 90% HHV-7 > 90%
Sroprvalence du HHV-8 en Afrique : 30-50 %

1.7. Caractre opportuniste des herpsvirus

Les herpsvirus se propageant surtout directement de cellule cellule, cellules NK et lymphocytes


T cytotoxiques (CTL) ont le rle principal dans les dfenses antivirales. Ces virus grand gnome
et riches en protines immunognes seraient des cibles faciles pour nos dfenses antivirales s'ils ne
consacraient nombre de leurs gnes contrer nos dfenses, soit passivement par camouflage grce
aux gnes de latence, soit activement grce des homologues modifis de protines cellulaires
produits grce des gnes pris aux cellules par piraterie gnique : inhibition de la prsentation des
antignes par le CMH et de la lyse des cellules infectes par les CTL. Une excellente illustration
de ces mcanismes actifs dchappement au systme immunitaire est constitue par le CMV. Ainsi
au cours d'une co-volution sur des millions d'annes, homme et Herpesviridae ont trouv un
quilibre leur vitant la destruction mutuelle, bon nombre dinfections virales tant
asymptomatiques ou bnignes. Cependant cette situation est remise en question en cas
d'immunodpression de lhte : greffe dorgane solide ou de cellules souches hmatopotiques,
corticothrapie fortes doses, chimiothrapie anticancreuse, infection par le VIH. Lquilibre
infection virale/rponse immune de lhte est alors rompu, et les manifestations cliniques
opportunistes des infections herpsvirus peuvent tre trs graves.

Virus Manifestations cliniques opportunistes graves chez les patients immunodprims


HSV Herps progressif, eczma herptis
VZV Varicelle maligne, zona progressif
CMV Opportuniste majeur chez les patients greffs ou infects par le VIH : encphalite,
rtinite, colite, hpatite
EBV Lymphomes
HHV-6B Encphalite, hpatite, aplasie mdullaire
HHV-8 Maladie de Kaposi, lymphome des sreuses

Remarques
a. Le HHV-6A est exceptionnellement lorigine dinfections opportunistes chez les patients
immunodprims
b. Hormis quelques cas dexanthme subit chez le nourrisson, il nexiste pas de preuve formelle
pour impliquer le HHV-7 dans une pathologie humaine chez la personne immunocomptente
ou immunodprime.

-56-
2. VIRUS HERPES SIMPLEX DE TYPE 1 (HSV-1) ET DE TYPE 2 (HSV-2)

2.1 Gnralits

Les HSV sont des virus dermo-neurotropes qui donnent, aprs la primo-infection, une infection
latente dans le ganglion sensitif du territoire cutano-muqueux de la primo-infection : ganglion de
Gasser aprs primo-infection orale par le HSV-1, et ganglions sacrs aprs primo-infection gnitale
par le HSV-2. A partir de ces sites d'infection latente peuvent survenir des ractivations conduisant
des pousses d'herps rcurrent ou des excrtions asymptomatiques de virus dans la salive ou les
scrtions gnitales. Cela assure la dissmination de linfection aux personnes rceptives. A ct
des manifestations cutano-muqueuses localises banales de l'herps oral et de l'herps gnital, on
observe dans certaines conditions des infections plus graves, voire mortelles, o l'usage de
l'aciclovir a un intrt vital.

2.2 Epidmiologie

Il existe deux espces de HSV : HSV-1 et HSV-2. Le rservoir des HSV est strictement humain et
leur rpartition gographique est mondiale. Selon les pays, la sroprvalence du HSV-1 varie de 50
95%, et celle du HSV-2, de 10 60%. Schmatiquement, le HSV-1 est responsable de l'herps
oral (avec infection latente du ganglion de Gasser) est le HSV-2 est responsable de l'herps gnital
(avec infection latente des ganglions sacrs). Cependant les contacts oro-gnitaux modifient cette
rpartition : prs dun tiers des herps gnitaux sont dus au HSV-1. La transmission interhumaine
de ces virus fragiles (car envelopps) se fait au cours de contacts troits. Classiquement, le HSV-1
se transmet chez lenfant par la salive ou le liquide de vsicules, et le HSV-2 se transmet chez
ladolescent ou le jeune adulte au cours des relations sexuelles. Ainsi, lherps gnital constitue une
infection sexuellement transmissible (IST) : lincidence augmente avec le nombre de partenaires. Il
existe une immunit croise mais partielle entre HSV-1 et HSV-2. Ainsi, une primo-infection orale
et des rinfections endognes avec HSV-1 n'empchent pas de s'infecter ultrieurement avec HSV-2
au niveau gnital.

2.3 Physiopathologie

La physiopathologie des infections par les HSV suit les tapes suivantes :
- Primo-infection : le virus se multiplie au niveau de la porte dentre (a), muqueuse orale (HSV-
1) ou gnitale (HSV-2), atteint les terminaisons nerveuses sensitives, et est transport par voie
neuronale centripte vers le ganglion sensitif correspondant (b)
- Latence : le virus tablit sa latence dans le corps cellulaire des neurones sensitifs priphriques
innervant le territoire de la primo-infection. Ces corps cellulaires forment un renflement, un
ganglion sensitif sur la racine postrieure des nerfs. Le HSV-1 tablit sa latence dans le ganglion
de Gasser (port par la racine postrieure du nerf trijumeau qui innerve la cavit orale), et le
HSV-2, dans les ganglions sacrs. Seul lADN viral est prsent sous forme pisomale
(circulaire), sans rplication ni expression de protines, mais transcription dARN viraux
particuliers, anti-sens, associs la latence : LAT (Latency Associated Transcripts)
- Ractivation : divers stimuli peuvent entraner une ractivation de la rplication virale au
niveau du ganglion sensitif : fivre, exposition aux rayonnements UV, approche des rgles ou
encore contrarits pour l'herps labial. Le virus est alors transport par voie nerveuse centrifuge
vers le territoire cutano-muqueux correspondant o il se multiplie nouveau (c). Il sagit dune
rinfection endogne. Paradoxalement, la ractivation de linfection dans le ganglion ne dtruit
pas le ganglion alors que le virus est trs neurotrope.

-57-
2.4 Manifestations cliniques habituelles des infections par le HSV-1

C'est vers 6 mois un an, aprs la perte des anticorps maternels, que la plupart des individus
s'infectent par le HSV-1 partir de lexcrtion salivaire dune personne de lentourage, enfant ou
adulte. Cette primo-infection orale est symptomatique uniquement chez 10% des individus avec une
gingivostomatite faite de vsicules multiples sur la muqueuse buccale et sur les lvres. Sur les
muqueuses, les vsicules sont fragiles et elles s'ulcrent rapidement. Ces ulcrations sont
douloureuses et peuvent gner considrablement l'alimentation. Il s'y associe habituellement de la
fivre et des adnopathies cervicales, parfois une virmie. La gingivostomatite herptique
s'accompagne parfois d'un panaris herptique des doigts ou des orteils, par auto-inoculation
(succion). Cette primo-infection suscite une rponse immunitaire locale et gnrale avec l'apparition
d'anticorps (sroconversion).
Aprs gurison de cette primo-infection, nombre de personnes ont des rcurrences, dans le mme
territoire que la primo-infection, malgr la prsence d'anticorps. L'infection est plus limite que
durant la primo-infection : bouquet de vsicules la jonction de la peau et de la muqueuse buccale,
sur le bord des lvres. Il sagit de l'herps labial rcidivant. Il existe galement des rcurrences
inapparentes cliniquement, se limitant des excrtions salivaires asymptomatiques de HSV-1.
Herps labial rcidivant et excrtion salivaire asymptomatique permettent la diffusion de linfection
aux individus plus jeunes et rceptifs.
Il faut savoir que la plupart des personnes bien portantes ont de temps en temps du HSV-1 sur les
lvres ou dans la salive, et c'est essentiellement par la salive des personnes de leur entourage que les
enfants s'infectent trs tt avec le HSV-1.

-58-
2.5 Manifestations cliniques habituelles des infections par le HSV-2

Le HSV-2 est prsent dans les scrtions gnitales et c'est surtout lors des premiers rapports sexuels
que survient la primo-infection. Asymptomatique dans 2/3 des cas, elle se manifeste dans l'autre
tiers sous forme de vsicules sur le gland et le prpuce, ou sur la vulve et le vagin, voire le col
utrin, donnant alors une vulvo-vaginite avec cervicite. Ce sont des vsicules ulcres,
douloureuses. Cette primo-infection HSV-2 s'accompagne souvent de fivre, d'adnopathies
inguinales, parfois d'une rtention d'urine, et mme de mningite liquide clair. Comme pour toute
IST, la frquence de l'herps gnital augmente avec le nombre de partenaires sexuels.
Les rcurrences qui frappent certaines personnes, sous forme de pousses d'herps gnital
rcidivant, sont moins intenses que la primo-infection, mais restent cependant douloureuses. Il peut
aussi exister une excrtion asymptomatique intermittente de virus rendant la personne
potentiellement contagieuse, mme en l'absence de lsions. L'herps gnital rcidivant facilite la
contamination sexuelle par le HIV, comme toute affection gnitale ulcrative. A noter que le HSV-2
peut aussi tre responsable de la mningite multircurrente bnigne de Mollaret.

2.6 Manifestations cliniques graves des infections par les HSV

2.6.1 Encphalite herptique


Elle touche surtout l'adulte avec un pic de frquence vers 40-50 ans. En France, c'est la plus
frquente des encphalites virales, toujours due HSV-1 : il en survient environ 100 cas par an.
Cest une encphalite par multiplication intracrbrale du virus au niveau des neurones. Elle est
gnralement localise au lobe temporal, souvent d'un seul ct, sous forme d'un foyer de ncrose
hmorragique (encphalite aigu ncrosante herptique). Elle dbute brutalement par de la fivre et
divers signes datteinte crbrale dvolution rapidement progressive : cphales, troubles du
comportement, aphasie, paralysies, crises convulsives, le plus souvent accompagns de troubles de
la conscience qui peuvent aller jusqu'au coma. Llectroencphalogramme est presque toujours
perturb prcocement, les signes de localisation temporale unilatrale (scanner, IRM) tant plus
tardifs. Lvolution spontane est catastrophique avec une mortalit de 70% ou de trs lourdes
squelles neuropsychiques.
Ainsi, en pratique, ds qu'on suspecte cliniquement une encphalite herptique, on met en place
d'urgence deux mesures simultanes :
- le traitement par aciclovir IV (15-20 mg/kg/8h), sans attendre les rsultats du diagnostic
virologique
- la recherche de lADN viral dans le LCR par PCR (parfois ngative au tout dbut).

Seul un traitement prcoce, entrepris ds la suspicion clinique, offre une chance de survie sans
squelle. Tout retard la perfusion IV daciclovir constitue une "perte de chance". Lencphalite
herptique touche des individus immunocomptents et survient gnralement au cours de
ractivations virales. La physiopathologie de cette encphalite reste mal connue. Il semble que
certains dficits immunitaires dorigine gntique au niveau de la voie des interfrons /
pourraient expliquer en partie sa survenue

-59-
2.6.2 Kratite herptique

Latteinte oculaire, gnralement par HSV-1, peut se manifester par une


conjonctivite, avec congestion de la conjonctive oculaire et palpbrale. L'il
est rouge, avec impression de douleur ou de "sable dans l'il". Il arrive que
l'infection dpasse la conjonctive pour toucher la corne, ce qui donne alors
une kratite. Une kratite avec ulcre dendritique (= dentel en feuille de
fougre) est pathognomonique de l'herps oculaire.
C'est une infection grave car les lsions de la corne peuvent laisser une cicatrice fibreuse opaque,
appele taie. Si elle se trouve au niveau de la pupille, elle peut rendre aveugle. Cette taie peut se
constituer lors d'une kratite de primo-infection ou plus souvent lors de rcurrences. Il arrive que
le passage de la conjonctivite la kratite soit d lapplication de corticodes. C'est une lourde
erreur que de donner un collyre aux corticodes une personne qui a un il rouge pour calmer la
douleur, sans avoir auparavant limin une conjonctivite herptique. On risque en effet une
perforation de la corne.

2.6.3. Herps nonatal


Il sagit dune forme rare et gravissime dinfection herptique qui touche environ 1 5 nouveau-ns
pour 10.000. L'infection du nouveau-n est due un herps gnital maternel (gnralement
HSV-2) avec contamination de l'enfant lors du passage dans la filire gnitale maternelle infecte.
Dans 2/3 des cas, l'herps du nouveau-n rvle un herps maternel asymptomatique.
Contrairement l'adulte, le nouveau-n ne fait pas d'infection herptique asymptomatique. Les
formes bnignes (10%) sont les formes strictement localises, et qui le restent, au niveau cutan
(vsicules en bouquet), buccal ou oculaire (conjonctivite). Les formes graves prdominent et sont
de 2 types :
- L'infection dissmine tous les organes : hpatite ncrosante grave avec ictre, purpura,
hmorragies muqueuses, pneumonie avec dtresse respiratoire, mningo-encphalite avec
trouble de la conscience, hypotonie, crises convulsives
- L'infection localise au systme nerveux central
Au total, la mortalit sans traitement est de 50% avec des squelles neuropsychiques graves chez
50% des survivants.

Linfection herptique gnitale maternelle causale correspond lune des 4 situations suivantes :

Situation maternelle Frquence chez les mres Estimation du risque


denfants infects dherps pour
lenfant
I Herps gnital initial au moment
du travail ou dans le mois Rare > 50%
prcdant l'accouchement
II Herps gnital rcurrent durant le
travail ou dans la semaine + < 1%
prcdant l'accouchement
III Histoire antrieure d'herps gnital,
chez la mre ou son conjoint ++ 1/1000
IV Aucune histoire antrieure d'herps
gnital, ni chez la mre ni chez son +++ 1/10000
conjoint (2/3 des cas)

60
Le traitement de l'herps nonatal dclar ou mme simplement souponn est l'administration au
nouveau-n en urgence par voie IV d'aciclovir forte dose (20 mg/kg/8h) durant 2 3 semaines,
suivie d'un traitement de consolidation par voie orale pour viter les rcurrences au niveau crbral.
Les moyens de prvention de lherps nonatal sont :
- l'ducation sexuelle avec, durant le dernier trimestre, stabilit du couple et usage du
prservatif
- la dsinfection de la filire gnitale (Btadine ou chlorhexidine) au moment du travail
- la csarienne
- l'aciclovir la mre et l'enfant en cas de risque majeur
Il existe des herps du nouveau-n dus HSV-1 qui ne sont pas d'origine maternelle gnitale mais
qui proviennent d'une autre personne de l'entourage : pre ou personnel soignant excrteur salivaire
de virus. Donc une personne souffrant d'une rcurrence d'herps labial ne doit pas embrasser un
nouveau-n.

2.6.4 Herps des sujets fragiliss


Chez la personne immunodprime (greffe ou infecte par le HIV), il est frquent et banal
d'observer une limination orale ou gnitale de HSV-1 ou de HSV-2. Parfois, ces infections se
traduisent par les lsions extensives chroniques et dlabrantes de l'herps cutano-muqueux
progressif : ulcrations buccales ou gnitales, creusantes et persistantes, trachite, oesophagite
douloureuse. Parfois, la dissmination de l'infection peut aboutir une hpatite, une pneumonie, ou
une encphalite.
Chez une personne la peau abrase (brlure, eczma), l'inoculation d'un HSV peut donner des
lsions vsiculo-ulcreuses. Cest le cas de leczma herptis du nourrisson (ou syndrome de
Kaposi-Juliusberg), grave et parfois mortel, justifiant un traitement durgence par aciclovir IV. Un
nourrisson eczmateux ne doit pas tre embrass par une personne souffrant d'herps labial.
A noter aussi lhpatite herptique, chez limmunodprim ou la femme enceinte, aussi rare que
redoutable.

2.7 Diagnostic virologique

2.7.1 Indications
L'herps labial rcidivant se passe de diagnostic virologique car la clinique suffit devant les lsions
vsiculeuses et ulcres de la jonction cutano-muqueuse. En revanche, l'herps gnital de l'homme
ou de la femme exige confirmation virologique car c'est un diagnostic aux consquences
importantes pour l'avenir de la personne, homme ou femme : il est potentiellement contagieux pour
son partenaire, mme en dehors de rcurrence manifeste, de par une excrtion asymptomatique. De
plus, la clinique est trompeuse. Enfin, reconnatre HSV-1 au cours d'une primo-infection gnitale
permet de prdire que les rcurrences seront rares : en effet, seul HSV-2 donne un herps gnital
hautement rcidivant. Les manifestations graves de l'herps exigent chaque fois que possible,
confirmation virologique. Enfin, le diagnostic virologique est utile en cas de rsistance au
traitement antiviral.

2.7.2. Prlvements
Ils porteront chaque fois que possible sur les lsions : liquide de vsicule prlev la seringue,
couvillonnage nergique du plancher de la vsicule ou de l'ulcre avec expression de l'couvillon
dans un tube de milieu de transport pour virus. Il est important de noter que les prlvements sur
lsion doivent intervenir avant toute application de dsinfectant et sur des lsions fraches : au stade
de crote, c'est trop tard. On fait un prlvement de liquide cphalorachidien (LCR) en cas
d'encphalite herptique ou d'herps dissmin du nouveau-n.

61
En cas de recherche d'une excrtion gnitale asymptomatique chez une femme enceinte
antcdents d'herps gnital pour elle-mme ou son partenaire (situation III), la recherche est
effectue une seule fois, lors du travail (avant toute dsinfection la Btadine ou la
chlorhexidine), par couvillonnage.

2.7.3 Techniques
Dans le cas des infections HSV, seul le diagnostic direct est significatif car il est gnralement
facile et rapide alors que la rponse immunitaire humorale ne se dveloppe qu'aprs une ou deux
semaines d'volution et ne se modifie gure par la suite lors des rcurrences. Le srodiagnostic est
donc trs peu contributif en cas dinfection virale aigu. Il na dintrt que pour les tudes
pidmiologiques.
L'isolement en culture de cellules a longtemps constitu la technique de rfrence car HSV-1 et
HSV-2 se multiplient trs bien en cultures couramment utilises au laboratoire (cellules VERO ou
fibroblastes humains). Ces virus donnent rapidement (en 1 4 jours) un effet cytopathique (ECP)
trs vocateur : cellules rondes et rfringentes en foyers (grappes de raisin). Le diagnostic de types
1 ou 2 est confirm en immunofluorescence (IF) ou en immunoperoxydase (IP) avec des anticorps
monoclonaux spcifiques. Toutefois, cette mthode de diagnostic a depuis plusieurs annes t
supplante par les techniques de biologie molculaire : on effectue dsormais la recherche dADN
viral par PCR en temps rel sur diffrents types de prlvements : LCR (encphalite herptique,
herps nonatal), prlvements cutano-muqueux (herps labial ou gnital notamment), mais aussi
sang priphrique, LBA, ou encore biopsie. A noter quen cas de ngativit de la PCR HSV sur le
LCR dans le cadre dune suspicion dencphalite herptique, lexamen doit tre rpt sur un
deuxime prlvement mme si la personne est traite par aciclovir.

2.8. Traitement antiviral

La principale molcule antivirale utilise pour traiter les infections HSV est laciclovir (ACV,
Zovirax). Cest un analogue nuclosidique de la guanosine (acycloguanosine) qui inhibe lADN
polymrase virale. Il doit tre triphosphoryl pour tre actif : comptition avec le nucloside
naturel, incorporation dans la chane dADN viral en formation avec arrt de llongation de cette
chane. La 1re phosphorylation est assure par la thymidine kinase virale (TK), et les deux autres
par des kinases cellulaires. L'ACV, en tant qu'inhibiteur de la rplication de lADN viral, n'a pas
d'action sur les virus latents dans les ganglions sensitifs, puisque leur ADN ne se rplique pas.
Ainsi, l'ACV n'radique pas l'infection, mais inhibe seulement la rplication virale lors de
linfection active.
LACV est administr en perfusion IV dans les formes graves dinfection HSV : encphalite
herptique, herps nonatal, eczma herptis du nourrisson, hpatite herptique. La posologie
habituelle est de 10 mg/kg/8h (jusqu 20 mg/kg/8h) pendant au moins 14 jours. Il existe aussi des
crmes et des pommades ophtalmiques pour les applications locales. LACV a une trs mauvaise
biodisponibilit par voie orale. Il existe un promdicament de lACV, le valaciclovir (Zlitrex),
qui possde une biodisponibilit orale 5 fois suprieure celle de lACV. Il est indiqu pour le
traitement curatif des herps au niveau labial ou gnital (1g/jour), ou pour le traitement prventif
des herps gnitaux rcidivants (au moins 6 pousses par an) (500mg /jour). A noter que lACV est
quasiment atoxique.
Deux autres molcules peuvent tre utilises, notamment en cas de rsistance du HSV lACV : il
sagit du foscarnet (FOS, Foscavir), un driv de pyrophosphate directement actif, et du cidofovir
(CDV, Vistide), un analogue nuclotidique qui doit tre diphosphoryl par les kinases cellulaires
pour tre actif. Ces 2 molcules sont administres par voie IV et possdent des effets indsirables
(en particulier une nphrotoxicit). A noter que le CDV fait dsormais lobjet dune autorisation
temporaire dutilisation (ATU) nominative en Europe.

62
Analogues de Analogue de Analogue de
guanosine cytosine pyrophosphate

Aciclovir Valaciclovir Cidofovir Foscarnet

ACV CDV FOS


Thymidine kinase
virale (UL23)

ACV-P

Kinases cellulaires
ACV-PP CDV-P

ACV-PPP CDV-PP FOS

ADN polymrase
virale (UL30) Ralentissement/Arrt de
llongation dADN viral

Mcanisme daction des antiviraux anti-HSV

Il nexiste pas actuellement de vaccin contre l'herps.

63
3. VIRUS DE LA VARICELLE ET DU ZONA (VZV)

3.1. Gnralits

Le virus de la varicelle et du zona (VZV) est un herpsvirus dermo-neurotrope. La varicelle est une
infection gnralise point de dpart respiratoire. Le zona est une rcurrence localisation
radiculaire. Il peut se compliquer chez la personne ge de douleurs rsiduelles trs intenses. La
varicelle correspond la primo-infection de l'enfant ; le zona, gnralement unique, la rcurrence
de cette infection habituellement chez l'adulte.

3.2 Epidmiologie

Il existe un seul type antignique de VZV. Cest un virus strictement humain dont la rpartition
gographique est mondiale, et la sroprvalence trs leve (proche des 100%) dans la population
adulte.
La varicelle est une maladie trs contagieuse chez l'homme. La transmission interhumaine
seffectue partir des scrtions respiratoires des personnes atteintes de la varicelle, parfois partir
du liquide de vsicules. Ds le stade des crotes, la contagiosit cesse. Un sujet varicelleux est dj
contagieux quelques jours avant l'apparition de l'ruption. Les pidmies de varicelle surviennent
gnralement chez les enfants (2 6 ans) pendant l'hiver et le printemps.
En ce qui concerne le zona, il n'y a pas de transmission du zona, puisque c'est une rinfection
endogne. Parler de contage ou d'incubation en matire de zona est un non-sens. Les rcurrences de
zona se rptent rarement (gnralement une fois dans la vie dune personne immunocomptente),
alors que les rcurrences d'herps sont gnralement multiples. Il n'y a donc pas d'pidmie de zona,
mais comme les vsicules de zona contiennent le virus, un zona peut tre l'origine d'une pidmie
de varicelle, par exemple dans les units de cancrologie ou d'hmatologie infantile. Le zona d'un
grand-parent peut tre l'origine de la varicelle de ses petits-enfants.
La transmission du VZV au ftus travers le placenta peut se faire tout au long de la grossesse,
mais les consquences varient en fonction du terme. Ainsi, le risque de varicelle congnitale est de
lordre de 2% aprs une varicelle maternelle survenue pendant les 2 premiers trimestres, et
quasiment nul au 3e trimestre. Une varicelle prinatale peut tre observe si lruption maternelle
survient dans les 5 jours qui prcdent ou les 2 jours qui suivent laccouchement.

3.3 Physiopathologie

Au cours de la primo-infection, le VZV est inhal. Il se multiplie la porte d'entre dans l'arbre
respiratoire, se dissmine dans l'organisme par virmie, et migre au niveau de la peau, entranant
alors une ruption vsiculeuse gnralise.
Linfection latente sinstalle vie dans divers ganglions nerveux sensitifs rachidiens et crniens.
Des annes plus tard, la ractivation de linfection peut avoir lieu dans un de ces ganglions. Le virus
migre par voie neuronale centrifuge vers la peau et les muqueuses, entranant alors les douleurs puis
lruption vsiculeuse, radiculaire et unilatrale, caractristique du zona, au niveau du mtamre
correspondant.

64
Primo-infection Latence Ractivation
(varicelle) (zona)

Trait de Virologie Mdicale, 2003

3.4. Varicelle
Il sagit de la primo-infection par le VZV. Elle est presque toujours apparente. La priode
d'incubation est de 12 20 jours (en moyenne 14 jours). La priode dinvasion, brve, associe fivre
modre 38-38,5C et signes gnraux, puis survient lruption. Cette ruption comporte un
exanthme et un nanthme. Lruption dbute gnralement au niveau du cuir chevelu, puis atteint
la face, le tronc, les membres, les paumes, les plantes, parfois les muqueuses. Lruption parcourt
les stades suivants : macules, papules, vsicules. Il n'y a pas de pustules. Les vsicules sont pleines
d'un liquide clair, transparent "en goutte de rose". Ultrieurement la vsicule s'aplatit, se dessche,
apparat une crote, et la gurison se fait sans cicatrice, moins que l'enfant ne se soit gratt. Il y a
plusieurs pousses, 2 3, de sorte qu' un moment donn on observe dans un mme territoire la
juxtaposition d'lments d'ge diffrent : des macules mlanges des papules et des vsicules.
La varicelle est une maladie bnigne. Les complications sont rares. L'encphalite de la varicelle est
exceptionnelle. C'est une encphalite par dmylinisation pri-veineuse et non pas par
multiplication intracrbrale de virus. Trs souvent elle est localise au cervelet, ralisant une ataxie
crbelleuse aigu, c'est--dire des troubles de l'quilibre. Cette ataxie rgresse sans squelle. Elle
n'a donc pas la gravit de l'encphalite herptique.

3.5. Formes graves de la varicelle

3.5.1. Chez ladulte


Lorsque la primo-infection survient tardivement chez un adulte, on risque une pneumonie nodulaire
diffuse, qui est mortelle dans 10% des cas. Quand elle gurit, elle laisse souvent des nodules
calcifis dans le parenchyme pulmonaire.

65
3.5.2. Chez le nouveau-n
On peut observer une varicelle no-natale grave la suite d'un fcheux concours de circonstances :
il faut 1) une mre parvenue l'ge adulte sans avoir fait la varicelle, de sorte que son enfant ne
reoit pas d'anticorps maternels IgG anti-VZV, et 2) que cet enfant soit contamin peu avant sa
naissance, par une varicelle de sa mre (ruption maternelle 5 jours avant ou 2 jours aprs
laccouchement).
Cette varicelle de nouveau-n est mortelle dans 20 30% des cas par dissmination de l'infection
tous les organes (atteinte polyviscrale).
La varicelle en dbut de grossesse (24 semaines) donne de faon exceptionnelle (2%) une
embryopathie, dont la forme la plus grave est caractrise par une atrophie cicatricielle des
membres, des anomalies de la peau et du cortex crbral. Cette infection in utero rsulte du passage
transplacentaire du virus lors de la virmie caractristique de linfection gnralise quest la
varicelle.

3.5.3. Chez les personnes immunodprimes


La varicelle est souvent grave ralisant ce qu'on appelle une varicelle progressive qui comporte 5
facteurs de gravit :
- Les lments ruptifs sont nombreux, de grande taille, hmorragiques, ncrotiques parfois,
sans tendance la gurison
- Une dissmination du virus tous les organes : atteinte polyviscrale
- Un risque de complication de coagulation intravasculaire dissmine (CIVD)
- Des surinfections bactriennes graves
- Chez un enfant leucmique ou trait pour tumeur maligne, le risque de varicelle grave - la
simple notion d'un contage - conduit interrompre ou rduire la chimiothrapie,
perturbation qui peut faire manquer la gurison de la leucmie ou de la tumeur maligne
(perte de chance).
La mortalit de cette varicelle progressive est donc trs leve si on ne traite pas par aciclovir. Cette
volution se voit chez des personnes soumises un traitement immunosuppresseur ou des
corticodes, surtout lorsque ces traitements sont prescrits pour une maladie leucmique ou
cancreuse (qui en elle-mme est dj immunosuppressive). Cependant, un simple traitement par
corticodes pour asthme peut favoriser une varicelle maligne. En pratique, de tels enfants, s'ils n'ont
pas fait la varicelle, doivent tre carts de tout risque de contage et vaccins en priode de
rmission. S'ils sont soumis un contage, il faut de toute urgence leur administrer des
immunoglobulines spcifiques titre lev d'anticorps anti-VZV, ainsi que de l'aciclovir per os ou
IV.

3.6. Zona

Il survient le plus souvent l'ge adulte, au-del de 50 ans, mais parfois plus tt en cas
d'immunodpression et, exceptionnellement, chez lenfant. Le zona est une rinfection endogne,
une rcurrence de l'infection chez une personne qui a dj fait la varicelle, et qui possde donc des
anticorps. Il sagit dune infection localise, lexpression clinique tant limite au dermatome
correspondant au ganglion sensitif dans lequel a lieu la ractivation du virus : c'est gnralement un
ganglion qui correspond au territoire o l'ruption de la varicelle avait t particulirement intense
(classiquement le tronc ou la tte). Le zona se caractrise par deux manifestations cliniques :
d'abord une nvralgie, c'est--dire une douleur type de brlures, sur le trajet du nerf, puis une
ruption vsiculeuse localise au territoire cutano-muqueux innerv par ce ganglion sensitif. Il
sagit donc dune ruption topographie nerveuse, radiculaire, unilatrale, douloureuse. Le zona le
plus frquent est le zona thoracique ou abdominal mais il y a aussi des zonas sacrs (touchant le
prine, les organes gnitaux, la fesse) et l'autre extrmit, des zonas cphaliques correspondant
l'atteinte des nerfs crniens.

66
3.7. Complications du zona

Chez la personne de plus de 60 ans, le zona laisse souvent, aprs la gurison des vsicules, des
douleurs nvralgiques extrmement vives et tenaces appeles les algies post-zostriennes (APZ).
Elles sont dfinies par la persistance de douleurs au-del de 6 mois. Ces douleurs semblent en partie
lies une destruction directe par le virus des neurones sensitifs. Il existe un risque d'atteinte
cornenne en cas de zona ophtalmique, c'est--dire de zona dans le territoire du nerf ophtalmique
(V1), branche du nerf trijumeau issue du ganglion de Gasser. Chez la personne immunodprime
(cancer, hmopathie maligne, SIDA), le zona survient n'importe quel ge et il est volontiers
extensif. Il peut y avoir une virmie, l'ruption peut dpasser le territoire du ganglion sensitif sous
forme d'une ruption gnralise ressemblant fort la varicelle de primo-infection, il peut y avoir
une atteinte polyviscrale. Contrairement la varicelle, le zona en cours de grossesse ne fait courir
aucun risque au ftus, car c'est une maladie localise, sans virmie.

3.8. Diagnostic virologique

Le diagnostic de la varicelle et du zona est essentiellement clinique. Cependant il y a des indications


du diagnostic virologique :
- Les formes graves de varicelle ou de zona
- Une ruption atypique dans l'entourage d'une personne immunodprime
- Toute tude vise pidmiologique ou thrapeutique sur la varicelle ou le zona
- La dtermination de l'immunit chez une personne jeune avant mise sous un traitement
immunodpresseur.

3.8.1. Diagnostic virologique direct


Le VZV est un virus trs fragile difficile isoler en culture de cellules (cellules VERO ou
fibroblastes humains), l'ECP apparaissant au plus tt entre 3 et 7 jours aprs l'inoculation. Comme
pour le HSV, le diagnostic direct dinfection VZV est effectu par la recherche du gnome viral
par PCR en temps rel sur diffrents types de prlvements biologiques : liquide de vsicule
(varicelle, zona), LCR (signes neurologiques), liquide amniotique (en cas de varicelle maternelle).

3.8.2. Diagnostic virologique indirect


La recherche d'une rponse humorale (anticorps) dans le srum se fait en pratique par mthode
ELISA. Comme dans le cas du HSV, le srodiagnostic est surtout intressant en cas de primo-
infection, c'est--dire en cas de varicelle. Pour le zona, le srodiagnostic a moins d'intrt car
l'lvation du titre des anticorps s'observe moins constamment. Il faut donc privilgier le diagnostic
direct si l'on veut vraiment faire un diagnostic virologique. En revanche, il est intressant de faire
un srodiagnostic aux personnes adultes (ex : femme enceinte) sans antcdents connus de varicelle
exposes un contage, pour dterminer leur statut immunitaire, et en l'absence d'anticorps VZV,
instituer un traitement prventif afin d'viter la varicelle grave de l'adulte.

3.9. Traitement

3.9.1. Traitement symptomatique


Dans les formes habituelles bnignes de la varicelle, des traitements symptomatiques suffisent :
- Antiseptiques (chlorhexidine)
- Anti-histaminiques pour viter les lsions de grattage
- Paractamol en cas de fivre. Attention : pas daspirine (risque de syndrome de Reye)

67
3.9.2. Traitement curatif
Dans les formes graves d'infections VZV, on utilise laciclovir (Zovirax) par voie IV forte dose
(10 20 mg/kg/8h pendant 8 10 jours) : immunodprims, varicelle du nouveau-n, formes graves
chez lenfant < 1 an, pneumopathie varicelleuse. Rappelons quil sagit dun antiviral virostatique,
sans effet sur les virus latents. Le promdicament de laciclovir, le valaciclovir (Zlitrex ), ainsi
quun antiviral proche, le famciclovir (Oravir), ont une meilleure biodisponibilit orale. Ils sont
administrs per os pour le traitement des formes non graves mais cependant proccupantes : le zona
ophtalmique (fort douloureux et avec risque pour la vision) et le zona aprs 60 ans, pour tenter de
rduire le risque dAPZ (Zlitrex : 3x1g/jour pendant 7 jours).

3.9.3. Traitement prventif


Suite un contage chez une personne immunodprime, une mesure logique consiste en
l'administration dans les 48h dimmunoglobulines titre lev en anticorps anti-VZV (ZIG). Ces
immunoglobulines ne sont toutefois pas aisment disponibles en France actuellement.
La prvention des varicelles graves ncessite un traitement antiviral, effectu selon les cas soit par
voie IV avec l'aciclovir, ou par voie orale avec le valaciclovir ou le famciclovir. Cela concerne les
personnes immunodprimes ou les femmes enceintes reconnues srongatives par une recherche
danticorps en urgence laide dun test rapide.
Il existe un vaccin contre la varicelle (Varivax, Varilrix) et un vaccin contre le zona
(Zostavax). Il sagit dans les deux cas dun vaccin vivant attnu (souche Oka), mais avec un
titre du vaccin anti-zona 10 fois plus lev. Le but de la vaccination anti-varicelle est de protger
un individu nayant jamais rencontr le virus, alors que le but de la vaccination anti-zona est de
stimuler le systme immunitaire dun individu dj infect par le VZV afin dviter la ractivation
du virus et la survenue dun zona.
Avis du Haut Conseil de la Sant Publique relatif aux recommandations
de vaccination contre la varicelle (juillet 2007) et le zona (octobre 2013)

La vaccination contre la varicelle est recommande pour :


- les adolescents gs de 12 18 ans nayant pas dantcdent clinique de varicelle ou dont lhistoire est
douteuse ; un contrle srologique pralable peut tre pratiqu
- les femmes en ge de procrer, notamment celles ayant un projet de grossesse, et sans antcdent clinique
de varicelle ; un contrle srologique pralable peut tre pratiqu
- les femmes nayant pas dantcdent clinique de varicelle (ou dont lhistoire est douteuse) dans les suites
dune premire grossesse
- les adolescents partir de 12 ans et les adultes exposs la varicelle, immunocomptents sans antcdent
de varicelle ou dont lhistoire est douteuse (le contrle de la srologie tant facultatif), dans les trois jours
suivant lexposition a un patient avec ruption
- toute personne sans antcdent de varicelle (ou dont lhistoire est douteuse) et dont la srologie est
ngative, en contact troit avec des personnes immunodprimes (les sujets vaccins doivent tre informs
de la ncessite, en cas de rash gnralis, dviter les contacts avec les personnes immunodprimes
pendant 10 jours)
- les enfants candidats receveurs, dans les six mois prcdant une greffe dorgane solide, sans antcdent de
varicelle (ou dont lhistoire est douteuse) et dont la srologie est ngative (avec deux doses a au moins un
mois dintervalle, et en pratiquant une surveillance du taux danticorps aprs la greffe).
- les personnes sans antcdent de varicelle (ou dont lhistoire est douteuse) et dont la srologie est
ngative, qui exercent les professions suivantes :
professionnels en contact avec la petite enfance (crches et collectivits denfants notamment)
professions de sant en formation ( lentre en premire anne des tudes mdicales ou
paramdicales), a lembauche ou dfaut, dj en poste, en priorit dans les services accueillant des sujets
a risque de varicelle
Contre-indication de la vaccination contre la varicelle : grossesse (vaccin vivant attnu )
La vaccination contre le zona est recommande pour : les adultes ges de 65 74 ans rvolus
Contre-indication de la vaccination contre le zona: personnes immunodprimes

68
POINTS A RETENIR

Herpsvirus humains
- Neuf herpsvirus humains
- Virus envelopps, fragiles
- Transmission interhumaine au cours de contacts troits (oraux, sexuels)
- Prvalence leve dans la population gnrale adulte
- Physiopathologie : primo-infection, latence, ractivation
- Virus dermo-neurotropes (-herpsvirus) et leucotropes (- et -herpsvirus)
- Virus opportunistes : limmunodpression de lhte favorise la ractivation virale
- ADN polymrase virale = cible des antiviraux actuellement disponibles

Virus herpes simplex (HSV)


- Deux espces diffrentes : HSV-1 et HSV-2
- Latence : ganglion de Gasser (HSV-1) et ganglions sacrs (HSV-2)
- Notion dexcrtion virale asymptomatique
- Formes cliniques habituelles : herps labial et herps gnital
- Formes cliniques graves : encphalite herptique, kratite herptique, herps nonatal, herps
progressif de limmunodprim
- Antiviral de 1re intention : aciclovir (formes cliniques graves, voie intraveineuse) et
valaciclovir (formes cliniques bnignes, voie orale)
- Antiviral de 2e intention (en cas de rsistance du HSV laciclovir) : foscarnet

Virus Varicelle-Zona (VZV)


- Primo-infection par le VZV : varicelle (virmie)
- Ractivation du VZV : zona (pas de virmie : infection limite un dermatome)
- Varicelle : maladie trs contagieuse
- Gravit de la varicelle chez la femme enceinte (varicelle congnitale et prinatale)
- Zona : pathologie de la personne de plus de 50 ans
- Risque dalgies post-zostriennes (APZ)
- Antiviral de premire intention : (val)aciclovir
- Existence de vaccins anti-varicelle et anti-zona (vaccins vivants attnus : souche Oka)

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HERPESVIRUS : BETAHERPESVIRINAE (CMV, HHV-6, HHV-7) ET
GAMMAHERPESVIRINAE (EBV, HHV-8)

1. CYTOMGALOVIRUS HUMAIN (HCMV ou CMV)

1.1. Gnralits sur le virus


Le CMV est un Herpesviridae ubiquitaire, class dans la sous-famille des Betaherpesvirinae. Il se
caractrise par un cycle rplicatif prolong et par un spectre cellulaire tendu. Il est responsable
dinfections le plus souvent bnignes ou asymptomatiques, mais aussi dinfections graves voire
mortelles, notamment chez limmunodprim. Il reprsente ce titre lexemple type de virus
opportuniste .
Comme tout virus envelopp, le CMV est fragile mais il peut persister quelques temps sur des
objets inertes (jouets des enfants en crche, couches). Le CMV est lun des virus les plus dous
pour chapper nos dfenses immunitaires, notamment par le nombre de gnes pirats au gnome
cellulaire et codant pour des leurres des lments du systme immunitaire.

1.2. Epidmiologie et histoire naturelle de linfection


Virus strictement humain, le CMV est ubiquitaire, infectant dans nos pays la moiti de la
population adulte, mais prs de 100% des sujets adultes dans les pays en dveloppement (voir
figure). Un pour cent des nouveau-ns sont infects congnitalement par ce virus. Le CMV persiste
toute la vie dans les monocytes (il fait partie avec lEBV, le HHV-6 et le HHV-8 des herps virus
leucotropes) mais aussi dans un grand nombre dautres types cellulaires, notamment les cellules
endothliales vasculaires.
Comme tous les Herpesviridae, il peut tre lorigine de ractivations, expliquant notamment sa
dtection dans les scrtions cervicales de 1/10 1/4 des femmes enceintes. Des cas de rinfections
par des sous-types diffrents de celui de la souche initiale, ont t rapports, chez la femme
enceinte et chez limmunodprim.
Il est transmis par contacts intimes : la grossesse, laccouchement, les soins de maternage dont
lallaitement et le changement des couches, les jeux entre enfants en crche, les rapports sexuels. Il
tait transmissible par transfusion sanguine (2,5 5 % des dons du sang non slectionns taient
contaminants), mais la dleucocytation systmatique du sang en France depuis 1998 a presque
annul ce risque. Il est galement transmissible par greffe dorganes, de moelle ou de cellules
souches hmatopotiques (CSH) priphriques.

CMV : tudes de sroprvalence selon lge


Prvalence
(%)
100 Tanzanie
Birmingham (USA)
80
Limoges
60

40
Rochester (USA)
20

4-9 10-15 16-21 22-27 28-38 36-50 >50


(ge en annes)
70
1.3. Pouvoir pathogne
1.3.1. Chez ladulte immunocomptent
La primo-infection est gnralement asymptomatique, mais peux aussi se manifester par une fivre
et/ou une asthnie prolonge, ventuellement associe une ruption maculo-papuleuse, un
syndrome mononuclosique ( diffrencier de la mononuclose infectieuse due au virus Epstein-
Barr, de la primo-infection HIV, de la toxoplasmose), une leucopnie, une hpatite cytolytique.
Des atteintes plus svres, type de syndrome de Guillain-Barr, de pneumopathie ou d'encphalite
peuvent sobserver de faon exceptionnelle.
1.3.2. Infection du nouveau-n
Cette infection est frquente, puisquelle touche 1% des naissances.
Elle peut survenir in utero, essentiellement loccasion dune primo-infection maternelle en
gnral inapparente. Celle-ci est le plus souvent transmise une mre non protge (CMV-
srongative) par un enfant plus g vivant en collectivit (crche) et y ayant contract linfection.
On estime quen prsence dune primo-infection maternelle, le risque dinfection congnitale est de
40%. Dans ces conditions, lenfant est infect in utero, alors quil ny a pas danticorps maternels
prexistants pour le protger, do cette frquence leve de transmission et le risque de
complications. En dpit de ce risque, linfection congnitale est le plus souvent asymptomatique
(voir figure). Les complications doivent tre dpistes lchographie (retard de croissance intra-
utrin [RCIU], placentite, calcifications ventriculaires crbrales) pour reconnatre les formes
graves, notamment, la redoutable maladie des inclusions cytomgaliques, et discuter dans ce cas
dune interruption mdicale de grossesse au cours dun conseil antnatal. La maladie des inclusions
cytomgaliques (MIC) est donc la forme la plus grave de latteinte no-natale associant deux sries
de symptmes graves.
- des signes dinfection gnrale : hpato splnomgalie, ictre, thrombopnie, pneumonie,
chez un enfant de petit poids (< 2,5 kg, retard de croissance) ;
- des signes datteinte encphalique : microcphalie, calcifications intracrbrales pri
ventriculaires, choriortinite.
Il en rsulte une mortalit leve ou de lourdes squelles psychomotrices et sensorielles : ces
enfants, sils survivent, sont sourds, aveugles et infirmes moteurs-crbraux. Cette MIC est
heureusement rare (2 5 nouveau-ns sur 10.000 naissances), c..d. 30 fois plus rare que linfection
inapparente des nouveau-ns, observe dans 1 % des naissances.
Primo-infection CMV pendant la grossesse

Ftus non infects : 60 % Ftus infects : 40%

Nouveaux-ns symptomatiques : 10% Avortements


Nouveaux-ns asymptomatiques : Embryopathie
Atteintes mineures exceptionnels
90% MIC (1 5/10 000 naissances)

Dveloppement normal Squelles tardives Dveloppement normal Squelles 71


Mortalit
90% 10% 10% 80% 10%
La femme enceinte peut aussi prsenter une ractivation lie limmunodpression physiologique
de la grossesse. Ces femmes excrtant du CMV au niveau du col utrin en fin de grossesse peuvent
contaminer leur enfant in utero ou au moment de la naissance, mais l'infection nest pas aussi grave
qu'en cas de primo-infection maternelle car lenfant est protg par les anticorps maternels
prexistants.
Quelle que soit la modalit de transmission, un risque de complications neurosensorielles distance
(essentiellement une surdit) pourrait concerner 10 % des enfants infects asymptomatiques, qui
devront donc bnficier dune surveillance audiomtrique jusqu lge de 6 ans.

1.3.3. Infections opportunistes des immunodprims


Linfection CMV, le plus souvent inapparente ou bnigne chez limmunocomptent, peut savrer
redoutable voire mortelle chez limmunodprim. Le CMV reprsente ce titre larchtype du
pathogne opportuniste. Il peut sagir dune primo-infection survenant chez un sujet CMV
srongatif, essentiellement par lintermdiaire dune greffe dorgane provenant dun donneur
CMV sropositif. Il peut sagir tout autant dune ractivation dun virus endogne, dclenche par
limmunodpression et/ou la stimulation immunitaire provoque par une greffe allognique.
La gravit de linfection dpend du degr et de la nature de limmunodpression, ainsi que des sites
o le virus se rplique. Les atteintes viscrales associes l'infection CMV de l'immuno-dprim
peuvent tre : les choriortinites avec, au fond dil, des infiltrats cotonneux pri vasculaires
lorigine de ccit (surtout observes au cours du SIDA), les ulcrations digestives (colites et/ou
sophagite), les pancytopnies par infection mdullaire, ou les encphalites, gravissimes. Des
syndromes gnraux fbriles sont galement dcrits, associes ou non une atteinte mdullaire ou
hpatique. Des phnomnes immunopathologiques font que linfection CMV peut galement tre
implique dans le rejet de greffe dorganes solides et est frquemment associe une GVH
(raction du greffon contre lhte) au cours des greffes de moelle ou de CSH.
Il faut considrer part la pneumonie interstitielle des greffs de moelle/CSH), en raison de sa
gravit (50 % de mortalit lorsquelle est dclare, mme sous traitement antiviral) et sa nature
probablement immunopathologique : elle survient ainsi, non pas en pleine immunodpression mais,
au contraire, au moment o la greffe prend (au sortir de laplasie). Le traitement de linfection
par les antiviraux, une fois la pneumonie dclare, est efficace sur linfection elle-mme, sans pour
autant empcher parfois son volution mortelle. De ce constat dcoulent les approches de
traitement anticip de linfection, avant que ne se dveloppent les atteintes cliniques redoutables.

1.4. Diagnostic au laboratoire


1.4.1. Diagnostic direct
Il doit tre privilgi, en raison de la forte sroprvalence de linfection chez ladulte et la gravit
particulire de linfection chez limmunodprim, chez qui le diagnostic indirect est moins fiable.
Une excrtion urinaire ou salivaire de CMV chez un nouveau-n (avant 2 semaines) est indicative
dune infection congnitale, au mme titre que la dtection du virus dans le liquide amniotique,
dans le cadre dun dpistage antnatal. La virurie CMV est en revanche frquente et banale chez les
jeunes enfants, ainsi que chez les immunodprims, o elle n'a pas de valeur diagnostique.
La dcouverte du virus dans le sang est plus significative, et sa valeur diagnostique vis vis dune
maladie CMV sera dautant plus leve que la quantit de virus retrouve est importante. Le
CMV peut galement tre recherch sur dautres chantillons, selon le tableau clinique :
prlvement pulmonaire, liquide cphalo-rachidien (LCR), biopsie digestive, liquide amniotique.

72
1.4.1.1. Isolement et dtection rapide en culture cellulaire
L'isolement sur cellules fibroblastiques fait apparatre, entre quelques jours et quelques semaines,
un effet cytopathique (ECP) sous forme de grosses cellules rondes en foyers, remplies dinclusions
d'o le nom de cytomgalie .
L'infection peut tre mise en vidence bien avant l'apparition de l'ECP (24 heures aprs
l'inoculation), par examen immunocytologique sur la culture, en immunofluorescence (IF) ou en
immunoperoxydase (IP), grce un anticorps monoclonal spcifique des antignes trs prcoces
(cf. Cours consacr au Diagnostic ). On parle alors de culture rapide . Ces techniques de
cultures sont aujourdhui supplantes par les techniques molculaires.
1.4.1.2. Antignmie CMV
Plus rapide encore est la dtection directe et quantitative, par immunofluorescence (IF), d'un
antigne viral dans les noyaux des polynuclaires du sang circulant : c'est l'antignmie CMV. Plus
lantignmie CMV est leve, plus elle sera prdictive dune infection svre associe des signes
cliniques. Cette technique est galement moins utilise que les techniques molculaires.
1.4.1.3. PCR
La quantification de lADN viral par PCR en temps rel a transform le diagnostic des infections
CMV. Rapide, sensible et quantifiable, elle est fondamentale pour le suivi systmatique des sujets
immunodprims et/ou le diagnostic d'une infection active, en cas datteinte clinique. Elle
seffectue le plus souvent partir du sang priphrique, avec un risque datteinte svre qui est
thoriquement fonction du niveau de charge virale. Elle peut galement tre ralise sur des
chantillons respiratoires, urinaires ou salivaires (surtout chez le nouveau-n), des biopsies
(notamment digestives), du LCR (suspicion dencphalite), du liquide amniotique (diagnostic
antnatal de linfection congnitale), voire de l'humeur aqueuse (diagnostic de choriortinite, si le
fond dil na pas t contributif). Lutilisation de PCR quantitatives est obligatoire, notamment au
niveau sanguin, car le niveau de charge virale est en gnral corrl avec le risque dtre associ ,
ou dtre prdictif, dune atteinte clinique.

1.4.2. Diagnostic indirect


Il est d'intrt limit, sauf dans le cas dune suspicion de primo-infection rcente, notamment dans
un contexte de grossesse. .
La recherche d'IgG anti-CMV est en fait surtout utile pour classer donneurs et receveurs d'organe,
de moelle/CSH ou de sang en sujets sropositifs ou srongatifs, et pour ventuellement dpister
les femmes srongatives avant la grossesse.
La dtection d'IgM spcifiques est un argument en faveur d'une infection active. Elle sera
constamment positive en cas de primo-infection, mais elle peut tre prsente en cas de ractivation.
Ce test n'est donc pas assez fiable pour qu'on le pratique titre systmatique chez les femmes
enceintes. Cest la mesure de lavidit des IgG spcifiques qui permet dliminer linfection rcente
lorsque lavidit est leve.

1.4.3. Interprtation
Avec un virus aussi ubiquitaire que le CMV, l'interprtation des rsultats virologiques n'est pas
sans difficult, d'autant qu'elle dbouche sur des indications de traitements antiviraux
potentiellement toxiques. La mise en vidence du virus dans des sites tels que le LCR ou lhumeur
aqueuse suffit dclencher un traitement antiviral, ainsi que pour toute atteinte clinique svre
survenant dans un contexte dimmunosuppression.
Chez les sujets immunodprims, il existe galement des indications de traitement anticip
( preemptive therapy en anglais), c'est dire administr avant les signes d'atteinte viscrale, sur
la seule dtection du virus lorsque celle-ci est considre comme prdictive dune maladie
CMV (du fait de son sige et surtout de sa quantification).

73
Il est donc courant de quantifier le gnome viral de faon priodique chez les receveurs dorganes
ou de moelle/CSH, afin de dclencher un traitement antiviral anticip partir dun certain seuil de
positivit. La charge virale, exprime en nombre de copies (ou mieux en UI, cad units
internationales) dADN par mL, est dtermine par PCR en temps rel. Les seuils dintervention
varient selon le niveau de limmunosuppression. Ils sont plus bas chez les greffs de moelle/CSH
ou les greffs pulmonaires (autour de 1000 UI/ml), que chez les greffs de rein ou de foie.
Enfin, pour compliquer la situation, il arrive que l'atteinte viscrale soit due l'association de
l'infection CMV et d'une autre infection, en particulier bactrienne ou parasitaire, favorise par
l'immunodpression que peut induire le CMV lui-mme.

1.5. Prvention et traitement


1.5.1. Vaccin
Aprs plusieurs dcennies de recherche, il ny a toujours pas de vaccin actuellement disponible
contre le CMV, champion de lchappement au systme immunitaire par camouflage (latence) et
sabotage (piraterie gnique). Des rsultats encourageants ont rcemment t apports par un vaccin
ADN, dans un contexte de greffe de moelle/CSH, mais doivent tre confirmes dans des essais de
phase 3.

1.5.2. Antiviraux
LADN polymrase virale est sensible lacide phosphonoformique ou foscarnet (PFA,
Foscavir) et la forme triphosphate du ganciclovir (Cymvan). Il ny a pas de thymidine
kinase virale mais la premire phosphorylation du ganciclovir est assure par le produit dun gne
du CMV appel UL97, enzyme ayant une activit phosphotransfrase.
On dispose ainsi de deux antiviraux principaux, le ganciclovir (GCV) et l'acide phosphonoformique
ou foscarnet (PFA), administrs par perfusion IV dans le traitement des infections graves des sujets
immunodprims. Contrairement l'acyclovir, bien tolr et actif sur HSV et VZV (mais bien peu
sur le CMV), ces deux antiviraux des effets secondaires srieux : hmatologique (cytopnies) pour
le GCV, insuffisance rnale pour le PFA. Un troisime mdicament, le cidofovir (CDV, HPMPC,
Vistide), nphrotoxique, est rserv aux cas de rsistance aux deux prcdents. Depuis 2005, un
pro mdicament du ganciclovir dot dune bonne biodisponibilit, le valganciclovir, est utilisable
par voie orale.

1.5.3. Immunoglobulines
Les gammaglobulines polyvalentes forte doses auraient une activit prventive, en particulier
pour les receveurs srongatifs de greffon de sujets donneurs sropositifs. Elles sont galement
associes au traitement antiviral en cas de pneumopathie CMV chez lallogreff de moelle/CSH,
amliorant ainsi le pronostic de cette atteinte redoutable.

1.5.4. Slection des donneurs


On s'efforce dviter, autant que faire se peut, de greffer lorgane dun donneur sropositif chez un
receveur srongatif (couples "R-D+") mais il y a des urgences vitales (greffe de cur ou de foie)
qui ne laissent pas le choix. Dans le mme ordre dide, on vite la transfusion de sang de donneur
sropositif pour le CMV un receveur srongatif risque dinfection grave (immunodprim ou
femme enceinte), lusage du sang dleucocyt ayant considrablement diminu le risque de
transmission transfusionnelle du CMV ces dernires annes.

1.5.5. Prvention de linfection congnitale


Les mesures pour tenter d'viter les infections congnitales sont de porte trs limite du fait des
rares signes d'alarme chez la femme enceinte, de l'absence de vaccin efficace et de la signification
incertaine de la prsence d'IgM anti-CMV en cours de grossesse.

74
D'o, par opposition ce qui est fait en matire de rubole, l'absence d'une politique consensuelle
systmatique de prvention. Cela ne fait que souligner l'intrt des mesures ponctuelles suivantes,
en attendant la mise au point d'un vaccin :
- Contrler l'immunit des femmes jeunes en ge d'tre enceintes et susceptibles de soigner des
nouveau-ns, carter si possible les femmes enceintes srongatives de la pratique des
soins de tels enfants ;
- En labsence de connaissance du statut immunitaire ou en cas de srongativit chez une
femme enceinte, dautant plus si elle a dj un premier enfant, appliquer les mesures
prventives suivantes durant les soins ce premier enfant : se laver les mains aprs le
changement de couche, ne pas partager le linge de toilette ni la nourriture (ne pas sucer la
ttine des biberons ou finir les petits pots). Ces mesures sont appliques la mre et au
pre, la primo-infection de celui-ci pouvant secondairement tre transmise la mre ;
- Faire respecter les mesures universelles d'hygine aux puricultrices des crches ;
- Pas de transfusion de sang de donneur sropositif une femme enceinte srongative ; depuis
1998, les culots de globules rouges transfuss sont systmatiquement dleucocyts mais ce
nest en fait quune leucorduction ;
- En cas de syndrome mononuclosique chez une femme enceinte, vrifier que ce n'est pas une
primo-infection CMV, de mme qu'il faut vrifier que ce n'est pas une toxoplasmose ou
une primo-infection VIH-1 ;
- Exceptionnellement, l'alarme peut tre donne au cours de la grossesse par un retard de
croissance intra-utrin avec microcphalie, dclenchant alors une exploration du ftus
(recherche dans le liquide amniotique du virus par culture et par PCR, chographie
spcialise ). Les indications dinterruption mdicale de grossesse lies cette
infection restent rares et doivent faire lobjet dune discussion multidisciplinaire
impliquant videmment la famille.

75
POINTS A RETENIR

Le CMV est le principal agent responsable dinfection virale congnitale. 1 % des


nouveau-ns naissent ainsi infects, la majorit d'entre eux tant
asymptomatiques. Linfection congnitale peut en revanche tre svre,
responsable au pire de la maladie des inclusions cytomgaliques (MIC) du
nouveau-n, greve d'une mortalit leve ou de lourdes squelles sensorielles et
psychomotrices.
L'infection congnitale est presque toujours conscutive une primo-infection
maternelle (40 % de taux de transmission), qui concerne surtout les femmes
srongatives avant la grossesse en contact avec un enfant gard en collectivit.
Linfection CMV de ladulte immunocomptent est presque toujours
asymptomatique, seule la primo-infection pouvant donner, rarement, une fivre
prolonge, un syndrome mononuclosique, une hpatite aigu.
Le CMV est un virus opportuniste chez les sujets immunodprims : rtinite
(apanage du SIDA), encphalite, pneumonie, ulcrations du tube digestif,
pancytopnie chez les greffs de moelle/CSH.
Hormis le cas rare dune primo-infection symptomatique, le srodiagnostic nest
utile que pour classer les donneurs et receveurs d'organes en sropositifs et
srongatifs et pour dpister les femmes srongatives avant la grossesse.
La dtection de lADN viral par PCR quantitative a transform le diagnostic et le
suivi des infections CMV.
Les niveaux exacts de seuil dintervention en matire de virmie (ou de charge
virale) CMV restent prciser. La prsence du CMV dans le sang prcde la
survenue d'une maladie CMV chez les sujets immunodprims. Sa
quantification par PCR en temps rel conditionne la mise en place d'un traitement
anticip (preemptive) par ganciclovir ou foscarnet.
La prvention des infections congnitales repose essentiellement sur le dpistage
des femmes srongatives en contact avec des enfants. En l'absence de
connaissance du statut immunitaire ou en cas de srongativit chez une femme
enceinte, des mesures dhygine prventive simposent la mre et au pre lors
des soins un premier enfant.
Il n'y a pas de vaccin actuellement disponible contre le CMV.

76
2. LE VIRUS EPSTEIN-BARR (EBV)

2.1. Historique et gnralits

L'EBV est un Herpesviridae trs rpandu et ubiquitaire, dont le tropisme pour les lymphocytes le
fait classer dans la sous-famille des Gammaherpesvirinae.
Il a t initialement dcouvert dans des lignes issues de lymphoprolifrations malignes B, par
EPSTEIN et BARR en 1964. La tumeur en question tait le lymphome de Burkitt africain ( ne pas
confondre avec le lymphome de Burkitt europen de ladulte, qui prsente un aspect clinique et
une physiopathologie diffrents). Elle touche les enfants au niveau des mchoires et svit dans la
zone intertropicale en zone d'endmie palustre, sous forme de petits foyers pidmiques. EPSTEIN
et BARR ont montr que dans les cultures in vitro de cellules obtenues partir du lymphome de
Burkitt, apparaissait, au fur et mesure des subcultures, un virus ayant lallure dun Herpesviridae
(virus ADN, icosadrique 162 capsomres, envelopp). Trs vite, il est apparu que ce nouveau
virus infectait bien d'autres sujets que les enfants africains porteurs de tumeur de Burkitt : 90 % des
sujets adultes, possdent des anticorps anti-EBV, et l'infection par l'EBV se fait trs tt dans
l'enfance, puisqu' l'ge de 4 ans, un enfant sur deux, dans nos pays, prsente dj des anticorps.
La principale pathologie associe la primo-infection (PI) de ladulte est connue depuis lAntiquit.
Il sagit de la mononuclose infectieuse (MNI). Elle sobserve surtout lorsque linfection survient
lge l'adulte ou chez ladolescent. Dans l'immense majorit des cas, la PI survient dans lenfance,
,sans aucune maladie apparente. LEBV est galement associ 2 types de cancers : les lympho-
prolifrations (B essentiellement) de limmunodprim et une tumeur pithliale de loropharynx :
le cancer du cavum.

2.2. Mononuclose infectieuse


2.2.1. Description
C'est une maladie bnigne de l'adulte jeune, caractrise par l'association de 3 lments cliniques et
de 3 lments biologiques.
Les signes cliniques sont :
- la fivre et la fatigue trs marques ;
- l'angine le plus souvant simple et exsudative, mais parfois fausses membranes simulant une
diphtrie ou une leucose aigu ;
- les adnopathies, en particulier cervicales postrieures, quasi constantes et frquemment
associes une splnomgalie.
De plus, en cas d'administration d'ampicilline, une ruption rythmateuse allergique s'observe
souvent, contre-indiquant cet antibiotique.
Les signes biologiques sont :
- le syndrome mononuclosique : la numration formule sanguine, existe une augmentation du
nombre des lments mononucles, monocytes et lymphocytes, qui forment alors plus de
50% de la formule blanche. Associs aux lymphocytes et monocytes normaux, on observe
dans le sang des lymphocytes anormaux, car de grande taille et hyperbasophiles, qui
reprsentent au moins 10% des leucocytes. Le chiffre total des globules blancs, normal au
tout dbut, n'est que modrment augment, dpassant rarement 20.000/mm3 ;
- la cytolyse hpatique : une augmentation du taux des enzymes d'origine hpatique, les
transaminases, est observe dans presque tous les cas ;
- le troisime lment biologique est la prsence transitoire d'anticorps particuliers dans le
srum. Ce sont des anticorps htrophiles, dirigs vers d'autres espces que l'homme :
anticorps anti-globules rouges de mouton, anti-globules rouges de buf, anti-globules
rouges de cheval. Ces anticorps sont dcels par des ractions dagglutination dont le MNI
test (agglutination sur lame de globules rouges formols de cheval) ou la raction de Paul-
Bunel-Davidson.

77
Ces test sont trs rapides, mais manquent de sensibilit (20% de faux ngatifs). Ils restent
nanmoins utiles pour le diagnostic diffrentiel avec une leucmie aigu en urgence, mme
si les srologies EBV spcifiques ont tendance les remplacer.

2.2.2. Complications
Elles sont trs rares : encphalite, myocardite, purpura, thrombopnie et rupture spontane de la
rate. La plus importante est une lymphoprolifration B potentiellement mortelle chez les sujets
immunodprims. Cette lymphoprolifration est, dans un premier temps, polyclonale et rgressive
si lon peut corriger limmunodpression, puis elle peut voluer pour son propre compte sur un
mode monoclonal et malin, incontrlable (lymphome B non hodgkinien).

2.2.3. Epidmiologie de la mononuclose infectieuse


Pour qu'apparaisse une mononuclose infectieuse, il faut un adulte jeune, sans anticorps anti-EBV,
soumis une contamination interhumaine directe, comme pour tous les herps virus. La
contamination salivaire joue un rle important, tel point qu'on a parl pour la mononuclose
infectieuse de "maladie des fiancs" ou du baiser. La primo-infection de l'enfant, elle, est presque
toujours inapparente, sans les lments cliniques et biologiques de la mononuclose infectieuse.
La mononuclose infectieuse est une maladie des pays riches . Dans les pays en dveloppement,
la promiscuit entrane une primo-infection prcoce un ge o l'expression clinique de l'infection
EBV est trs rduite. D'une faon gnrale, les infections humaines Herpesviridae sont plus
frquentes et prcoces parmi les classes socio-conomiques dfavorises.

2.3. Physiopathologie de la mononuclose infectieuse et histoire naturelle de linfection


La mononuclose infectieuse est une lymphoprolifration bnigne, du moins chez ladulte
immunocomptent.
Le virus infecte d'abord de faon lytique les cellules pithliales du pharynx et des glandes
salivaires, puisqu'on le retrouve ce niveau l'tat infectieux. Il infecte aussi les lymphocytes B
mais cette infection est abortive, avec un ADN viral prsent sous forme d'pisome, mais un arrt du
cycle viral. Cette infection induit pourtant une prolifration polyclonale des lymphocytes B qui va
elle-mme stimuler une rponse immunologique sous forme d'une prolifration polyclonale de
lymphocytes T CD8+ (cf. figure). C'est cette dernire qui est responsable du syndrome
mononuclosique. Les lymphocytes anormaux hyperbasophiles sont des lymphocytes T CD8+ qui
vont limiter la prolifration des lymphocytes B infects. Les anticorps htrophiles de la
mononuclose infectieuse sont produits par les lymphocytes B infects en phase de prolifration
temporaire.
Les adnopathies et le syndrome mononuclosique refltent donc la raction immunitaire cellulaire
des lymphocytes T CD8+ contre les lymphocytes B infects par le virus. L'angine et l'hpatite
seraient l'expression clinique des destructions cellulaires entranes par cette raction qui persiste
sous la forme de lymphocytes T mmoires (Tm).
1. pithlium :
infection productive
2. cellules B:
gnralisation de
linfection et
tablissement de
la latence

B
B
B T CD8
Tm
B

Tm Tm
T CD8 Tm
Tm

3. mise en place de la
rponse CTL : contrle
clef de linfection in
78
vivo
Une hyporactivit des lymphocytes T, telle qu'on en voit au cours de divers dficits
immunologiques (SIDA, traitement antirejet de greffe), va favoriser une mononuclose grave,
prolifration sans frein de lymphocytes B infects. Dabord polyclonale et rversible, cette
lymphoprolifration B peut devenir monoclonale et alors irrversible et maligne, sous forme de
lymphome B non-hodgkinien.

2.4. Infection latente et ractivation


Aprs la primo-infection, lEBV persiste vie dans quelques lymphocytes B (un sur 10 6) sous la
forme de quelques copies dADN gnomique circulaire ferm (pisomes). Ces lymphocytes B sen
trouvent immortaliss et les pisomes viraux se dupliquent chaque mitose. Cette infection latente
saccompagne de lexpression dune partie du gnome viral codant pour les antignes de latence,
dont les EBNA (Epstein-Barr nuclear antigen) et les LMP (latent membrane protein)
Sporadiquement, une minorit de lymphocytes B infects de faon latente entrent en infection
lytique, par expression dune protine virale transactivatrice appele ZEBRA (cf figure). Il sen suit
lexpression des protines tardives, structurales de lEBV, dont la protine de capside VCA (viral
capsid antigen) et les glycoprotines denveloppe. Ainsi sont fabriqus et librs des virus
infectieux. Par ce processus, des sujets sains en ractivation excrtent sporadiquement du virus dans
leur salive et le transmettent dautres personnes.

LATENCE REACTIVATION

Gnome pisomal Gnome linaire


commutation

EBNA ZEBRA EA
LMP VCA

expression des protines de latence) expression de la totalit du gnome viral

immortalisation et prolifration B production virale et lyse cellulaire

2.5. EBV et cancer

2.5.1. Lymphoprolifrations

2.5.1.1. Lymphoprolifrations de limmunodprim


Ce sont aujourdhui les cancers lis lEBV les plus frquents sous nos contres. Les personnes
immunodprimes sont en effet exposes au risque de lymphome B, hodgkinien ou non-hodgkinien,
aprs primo-infection EBV ou ractivation dune infection latente, provoque le plus souvent par un
dficit de limmunit cellulaire T. Ainsi, les lymphomes post-transplantation (LPT) induites par
lEBV sont, avec linfection par le CMV lune des deux principales complications infectieuses du
sujet transplant, en particulier de lallogreff de moelle/CSH.

2.5.1.2. Lymphome de Burkitt africain


LEBV nest probablement pas le seul lment responsable du lymphome de Burkitt africain. Le
point commun tous les lymphomes de Burkitt est en effet une anomalie chromosomique : des
translocations qui font passer l'oncogne myc situ dans le chromosome 8 sous le contrle des
promoteurs trs puissants des immunoglobulines des chromosomes 14, 2 ou 22 (translocations 8:14
; 8:2 ; 8:22).

79
On pense que cette translocation est le rsultat accidentel d'une multiplication prolonge et intense
des lymphocytes B sous l'influence du gnome viral et du paludisme endmique.

2.5.2. Carcinome nasopharyng


Le carcinome nasopharyng (CNP) est une tumeur pithliale, la premire cause de cancer chez les
Chinois de la rgion de Canton, mme quand ils ont migr dans un autre pays. Les cellules
pithliales malignes contiennent toutes le gnome de l'EBV. On souponne l'intervention d'un
facteur alimentaire dans la dtermination de cette tumeur, associe une participation ventuelle du
virus. Un titre lev d'IgA anti- VCA est un signe prdictif de ce cancer.

2.6. Diagnostic virologique de linfection EBV et de la mononuclose infectieuse

2.6.1. Diagnostic direct


L'isolement du virus dans la gorge ou dans les globules blancs est impraticable en virologie
courante car ce virus ne se multiplie in vitro que dans les lymphocytes B et sans donner d'effet
cytopathique. Lisolement se fait par un test de transformation des lymphocytes de sang de cordon
ombilical en cellules lymphoblastodes, aprs inoculation de lymphocytes ou de salive du patient.
Il est en pratique bien plus ais soit de dtecter le gnome du virus par PCR quantitative, soit de
mettre en vidence dans des biopsies tumorales des antignes viraux de latence par
immunohistochimie ou des ARN viraux (les EBER) par hybridation in situ.

2.6.2. Diagnostic indirect


Cest le srodiagnostic spcifique de l'EBV. Il est possible de titrer les anticorps anti-EBV, mais
l'lvation du titre de certains d'entre eux chappe souvent aux investigations du fait que la
mononuclose infectieuse dbute trs progressivement : ainsi les anticorps VCA (contre l'antigne
de la capside virale) sont en gnral leur titre maximal (au plateau) dans le premier srum, et on
ne peut donc plus observer d'lvation de titre l'examen comparatif des 2 srums. Cependant,
d'autres anticorps anti-EBV, les anticorps EBNA (contre un antigne nuclaire) sont d'apparition
beaucoup plus tardive et particulirement utiles pour le diagnostic. Ainsi, la prsence dans le srum
d'anticorps VCA sans anticorps EBNA voque une primo-infection rcente, ce que peut confirmer
la mise en vidence d'anticorps VCA de la classe des IgM (cf figure)

IgM
VCA IgG VCA

IgG EBNA

MNI

phase aigu latence

IgM VCA IgG VCA IgG EBNA


Sujet non infect - - -
Primo-infection + + -
Infection ancienne - + +

80
2.6.3. Diagnostic de la mononuclose infectieuse
Il repose sur la recherche des anticorps htrophiles par MNI test et sur le diagnostic indirect
spcifique de lEBV : IgG VCA positives et IgG EBNA ngatives, avec confirmation par la
prsence dIgM VCA. Le diagnostic diffrentiel de la mononuclose infectieuse est pour l'essentiel
le syndrome mononuclosique de la primo-infection CMV, HIV, ou de la toxoplasmose.

2.6.4. PCR dans la cadre du suivi des greffes risque de lymphoprolifrations B induites par lEBV.
Dans toute situation risque de LPT, on surveille priodiquement le niveau de la charge virale EBV
par PCR en temps rel dans le sang total (ou dans les lymphocytes sanguins) : pass un certain
seuil (variable selon le niveau dimmunosuppression), on craint la constitution d'un lymphome B,
qu'on s'efforce d'viter en rduisant, si possible, l'immunodpression ou en administrant des
anticorps monoclonaux dirigs contre les lymphocytes B transforms (anti-CD20).

2.7. L'EBV outil de laboratoire


Il sert immortaliser les lymphocytes B de sujets atteints de maladies gntiques intressantes
explorer et permet ainsi la constitution de banques cellulaires dans le cadre des centres de
ressources biologiques.

POINTS A RETENIR

L' EBV est un Herpesviridae lymphotrope.


Dans la majorit des cas, la primo-infection survient dans l'enfance et est
asymptomatique, comme pour le CMV.
Quand elle survient tardivement chez l'adulte, elle donne dans 1 cas sur 2 la
mononuclose infectieuse (MNI) qui associe des signes cliniques et des signes
biologiques non spcifiques, incluant un syndrome mononuclosique.
Le virus infecte les cellules pithliales du pharynx et des glandes salivaires, et les
lymphocytes B dans lesquels il persiste vie.
Cette infection induit une rponse immunologique faite d'une prolifration
polyclonale des lymphocytes T CD8+ qui est responsable du syndrome
mononuclosique.
En cas d'immunodpression T, la lymphoprolifration B induite par l'EBV se trouve
incontrle et peut aboutir un lymphome B non-hodgkinien.
Au cours d'une primo-infection rcente, le diagnostic biologique repose sur la mise
en vidence d'anticorps anti-EBV IgM et IgG VCA (viral capsid antigen), sans
anticorps anti-EBNA ( nuclear antigen).
L'EBV est associ au lymphome de Burkitt et au carcinome nasopharyng.

81
3. HERPESVIRUS HUMAIN 6 (HHV-6)

Dcouvert dans le sang de sujets immunodprims (SIDA notamment) il se multiplie dans les
lymphocytes T CD4+ en culture de cellules, avec un effet cytopathique marqu. Il est largement
rpandu dans la population. La primo-infection survient le plus souvent entre 6 mois et 2 ans et est
le plus souvent asymptomatique. En dehors de la sixime maladie (ruptive) ou exanthme subit du
nourrisson, cette primo-infection est responsable d'un tiers des convulsions fbriles de l'enfant.
L'HHV-6 est leucotrope, mais galement neurotrope, et hpatotrope. Cest aussi un virus
opportuniste car responsable, chez limmunodprim d'encphalites ou de pneumopathies. Chez le
greff de moelle/CSH, il est galement responsable de syndromes fbriles accompagns
dinsuffisance mdullaire, avec anmie. Il est responsable dhpatites aigus, surtout chez lenfant,
o il a t mis en cause dans des cas dhpatite fulminante. Ces divers tropismes le rapprochent
donc du CMV (CMV et HHV-6 sont classs dans la mme sous-famille, celle des
Betaherpesvirinae) et de lEBV.

LHHV-7, proche du HHV-6, est trs largement rpandu et parait "orphelin" de maladie.

4. HERPESVIRUS HUMAIN 8 (HHV-8)

Identifi initialement par des fragments de squence gnomique, ce nouvel herps virus apparat
proche de lEBV, comme lui ayant un pouvoir oncogne et tant class dans la sous-famille des
Gammaherpesvirinae. Il est associ la maladie de Kaposi (appele autrefois sarcome de Kaposi),
que celle-ci soit ou non associe linfection HIV. On le trouve aussi dans deux maladies
lymphoprolifratives rares : le lymphome diffus des sreuses et la maladie de Castleman, pour
lesquelles un rle causal, au moins partiel, du virus est trs vraisemblable.
Ce virus semble transmis par voie communautaire (salivaire) chez les enfants et, plus tard dans la
vie et pour une part du moins, par voie sexuelle. Sa prvalence est faible, de l'ordre de quelques %
dans nos rgions, alors qu'il est beaucoup plus rpandu en Afrique (prvalence de 50% en
Ouganda) avec acquisition avant la pubert, ce qui confirme la transmission communautaire
intrafamiliale.
LHHV-8 est un virus opportuniste pathogne chez les personnes immunodprimes, greffs
dorganes, malades du SIDA. Chez le receveur de greffe de rein sropositif notamment, sa
ractivation du fait de l'immunodpression est cause de sarcome de Kaposi.
Le diagnostic repose sur la recherche des anticorps spcifiques et la recherche du gnome viral par
PCR.

82
GENERALITES SUR LES VIRUS RESPIRATOIRES

Les virus respiratoires sont les virus qui ont pour organe-cible principal larbre respiratoire. Il
peut sagir de la partie haute de larbre respiratoire (rhinite, pharyngite, rhinopharyngite, laryngite)
ou de la partie basse (bronchite, pneumonie, bronchopneumopathie).

La plupart des infections virus respiratoires sont des infections localises au niveau de la
muqueuse respiratoire. La porte dentre et lorgane cible tant confondus, lincubation de la
maladie est courte (quelques jours).

Toutes ces infections surviennent habituellement tt dans l'enfance et durant la saison froide et
humide. Les virus entrent par inhalation, se multiplient dans l'pithlium respiratoire et sont
excrts dans les scrtions respiratoires. Ainsi, leur transmission se fait essentiellement par
voie respiratoire, avec une forte contagiosit.

Nous tudierons ici :


- le virus de la grippe ou virus influenza,
- les paramyxoviridae (virus de la rougeole, virus des oreillons, virus respiratoire syncytial (VRS),
virus parainfluenza, mtapneumovirus),
- les adnovirus, les rhinovirus, les coronavirus, et les bocavirus

A lexception des adnovirus et des bocavirus (virus ADN, nus) et des rhinovirus (virus ARN
nus), il sagit de virus ARN pourvus dune enveloppe.

Le diagnostic est presque toujours direct :


- recherche dAg viraux sur prlvements respiratoires (immunofluorescence) (de moins en
moins)
- recherche de lARN ou ADN gnomique par biologie molculaire ( PCR pour
polymerase chain reaction). Il existe de nouveaux tests diagnostiques multiplex qui
permettent, sur un seul prlvement respiratoire de rechercher plusieurs virus (et
bactries) simultanment par PCR.

83
LE VIRUS DE LA GRIPPE OU VIRUS INFLUENZA
On parle chez lhomme de grippe saisonnire pour les virus qui circulent lors des pidmies
annuelles (virus H1N1, H3N2, B) et de grippe aviaire , pour les virus qui infectent
principalement lespce aviaire, mais qui peuvent donner des cas sporadiques de transmissions
humaines (virus H5N1, H7N9)

1. Virus de la grippe

Les virus de la grippe ou orthomyxovirus influenzae (virus influenza) appartiennent la famille des
Orthomyxoviridae. Il existe trois types de virus grippaux: A, B et C.
Le virus de type A est le seul responsable de pandmies.
Les espces sensibles sont les mammifres terrestres et marins et surtout lespce aviaire qui
reprsente LE rservoir de la diversit gntique virale.

1.1. Gnome viral

Le virus de la grippe est un virus ARN, envelopp. LARN est prsent sous forme segmente (8
segments pour le type A). Cest ce caractre segment du matriel gntique du virus qui favorise
les rassortiments gntiques (changes de segments dARN).

1.2. Enveloppe virale

Lenveloppe virale drive de la membrane cytoplasmique de la cellule hte. Elle porte deux
glycoprotines virales principales, en forme de spicules : l'hmagglutinine (H ou HA), et la
neuraminidase (N ou NA).
Au total, 16 hmagglutinines et 9 neuraminidases sont recenses dans lespce aviaire, avec
diffrentes combinaisons possibles HxNx.

Lhmagglutinine permet l'attachement du virus la membrane cytoplasmique des cellules htes


par lintermdiaire dun rcepteur cellulaire qui est lacide sialique.

La neuraminidase lyse lacide sialique qui, en fin de cycle rplicatif viral, retient les nouvelles
particules virales bourgeonnant la surface de la cellule ; elle permet ainsi leur dtachement de la
cellule. Elle est galement la cible des principaux traitements antiviraux (inhibiteurs de
neuraminidase comme le Tamiflu).

84
L'infection entrane la production danticorps (Ac) dirigs contre l'hmagglutinine et la
neuraminidase. Ces anticorps sont dits neutralisants car ils vont s'opposer la multiplication
virale. Cest ce principe de production dAc qui est utilis pour la vaccination.

2. Diversit gntique

Aprs une pidmie de grippe HxNx, l'hiver suivant, la plupart des sujets ont des anticorps anti-Hx
ou anti-Nx ce qui cre une barrire immunitaire vis--vis du virus de l'pidmie prcdente.
Mais les virus influenza prsentent une diversit gntique qui leur permet de contrer le systme
immunitaire.

Cette diversit gntique sexprime selon 2 niveaux dintensit:


- des modifications lgres par mutation ponctuelle, appeles glissement ou
drive : elles sont lorigine de nouveaux variants
- des modifications importantes par rassortiment (change de gne) appeles
cassure ou saut : elles sont lorigine de nouveaux sous-types ; elles modifient
compltement la constitution antignique de la neuraminidase et/ou de l'hmagglutinine et
sont responsables des pandmies.

2.1. Glissement ou drive

Les glissements antigniques concernent les virus influenza A et B.


Ce sont des modifications mineures favorises par le caractre infidle de lARN polymrase virale
qui na pas de mcanisme de relecture ni de correction d'erreur et qui laisse ainsi apparatre des
mutations ponctuelles, en particulier sur le gne de l'hmagglutinine et/ou de la neuraminidase.
Ces mutations donnent des pidmies limites car le systme immunitaire reste partiellement
efficace ; mais elles ncessitent de r-valuer, tous les ans, la composition du vaccin trivalent
(la nouvelle composition vaccinale est dcide gnralement en fvrier pour mise disposition du
vaccin en octobre de la mme anne, en prvention de lpidmie de lhiver prochain).

2.2. Cassure ou saut antignique (rassortiment)

Ces modifications antigniques majeures de l'hmagglutinine ou de la neuraminidase ne concernent


que les virus de type A, et font apparatre de nouveaux sous-types.
Ce sont des modifications brutales, qui correspondent des remaniements gntiques beaucoup plus
importants que des mutations ponctuelles : ce sont des "rassortiments" gntiques, c'est dire
des changes complets de gnes entiers.

Ces changes se font entre des virus influenza A issus despces diffrentes (porcs, oiseaux
homme). Le porc, qui possde des rcepteurs la fois pour les virus influenza A aviaires et pour les
virus influenza A humains, est un hte intermdiaire o peuvent se faire les rassortiments
gntiques.
Rassortiment nouveau sous-type

Hx Nx Hy Ny Hy Nx

1 = PB2 1 = PB2 1 = PB2


2 = PB1 2 = PB1 2 = PB1
3 = PA 3 = PA 3 = PA
4 = HA
5 = NP
+ 4 = HA
= 4 = HA
5 = NP 5 = NP
6 = NA 6 = NA 6 = NA
7 = M1/M2 7 = M1/M2 7 = M1/M2
8 = NS1/NS2 8 = NS1/NS2 8 = NS1/NS2
85
3. Causes de pandmie

Le risque pandmique persistant peut tre associ des rassortiments (en particulier chez le porc ;
ventuellement chez lhomme), la r-mergence dun sous-type ancien et pour lequel nous
navons plus de mmoire immunitaire, o la transmission directe dun virus de lanimal
lhomme.

Les diffrentes causes de pandmie

1. r-mergence chez lhomme dun sous-type jadis humain (pandmie russe H1N1 en 1977)

2. rassortiment entre 2 virus parentaux dorigine diffrente (pandmie dAsie H2N2; H-Kong H3N2)

3. transmission intgrale dun sous-type de virus animal lhomme (pandmie espagnole H1N1; pandmie 2009)

oiseaux aquatiques 1.
sauvages rassortiment chez Porc

3.

2
3.
+/- adaptation lhomme par mutations?

4. Epidmiologie Les grandes pandmies

La grippe est une maladie qui svit essentiellement sous forme pidmique, dimportance ingale
dune anne sur lautre, entre octobre et avril (avec un pic le plus souvent fin janvier- dbut fvrier).
Diffrents sites internet permettent de suivre lvolution de la grippe (site de lInstitut National de
Veille Sanitaire (InVS), site du ministre des affaires sociales et de la sant).
Les pidmies de grippe saisonnire sont annuelles contrairement aux pandmies qui auraient lieu
tous les 10 40 ans et affecteraient plus de la moiti de la population avec un taux de mortalit
lev.
La grippe saisonnire touche 2 8 millions de personnes en France chaque anne.

Pour info
Trois importantes pandmies sont apparues au XXme sicle :
- la pandmie de 1918 (grippe espagnole) due au virus H1N1; ce virus a persist pendant quarante
ans, a disparu puis a r-merg en 1977 pour donner lpidmie de grippe russe.
- la pandmie de 1957 (grippe asiatique) due au virus H2N2 qui a persist une dizaine dannes.
- la pandmie de 1968 (grippe de Hong-Kong) due au virus H3N2 qui circule toujours
actuellement.

86
La dernire pandmie de grippe a eu lieu en 2009 avec un nouveau variant H1N1 diffrent de
celui qui re-circulait depuis 1977. Ce nouveau virus A(H1N1)pdm09 est un quadruple rassortant
chez le porc (rassortiment entre 1 virus humain, 1 virus aviaire et 2 virus porcins).

Depuis 2009, circulent les 3 virus A(H1N1)pdm09, A(H3N2) et B des proportions variables
dune anne lautre.
La dernire pidmie (2015-2016) a t longue et tardive; 71% des virus dtects taient de type
B et 1050 cas de grippe svre (lie un virus de type A dans 60% des cas) ont t signals
linstitut national de veille sanitaire (InVS) avec un taux de mortalit de 16% (167 cas) : la moiti
de ces patients avait entre 15 et 64 ans et 39% avaient 65 ans et plus; 58% des patients
dclaraient ne pas tre vaccins, et 16% dclaraient avoir t vaccins (notion de vaccination non
renseigne pour 26%). On ne retrouvait aucun facteur de risque de grippe svre dans plus de
20% des cas. Enfin, la couverture vaccinale des personnes risque durant cette pidmie tait
estime 48% de la population.

5. Physiopathologie

La grippe saisonnire classique est l'exemple mme d'une maladie localise, bien qu'on observe des
signes gnraux trs diffus et trs intenses.
Le virus pntre par voie respiratoire (salive, postillons, toux) et se multiplie aussitt dans l'arbre
respiratoire cili (qui va du nez jusqu'aux bronchioles). Sauf exception, il n'y a pas de virmie (pas
de passage du virus dans le sang) et la multiplication virale reste localise; d'o la brivet de
l'incubation, de 1 2 jours.
Cette rplication virale donne une ncrose de l'pithlium respiratoire cili qui s'accompagne
d'hyperscrtion de mucus bronchique.

6. Clinique de la grippe humaine saisonnire

6.1. Symptomatologie clinique

- La grippe touche plus les enfants que les adultes et ce sont souvent les enfants qui sont touchs en
premier et qui entranent la diffusion du virus dans la population.
- Les personnes ges reprsentent moins de 15% de lensemble des gripps; mais elles sont plus
fragiles et risquent plus den mourir.
- La contamination se fait 1 2 jours avant les signes cliniques et jusqu 4-5 jours aprs le dbut
des symptmes. La dure de portage et la charge virale sont plus leves chez les enfants et les
sujets immunodprims.

Il existe des formes asymptomatiques ou paucisymptomatiques de grippe saisonnire ce qui pose


le problme de la transmission.

La forme symptomatique classique survient brutalement.


Aprs une incubation de 1 3 jours, apparat soudainement une fivre 40C, accompagne de
douleurs diffuses (polyalgies), avec cphales, arthralgies (rachialgies, lombalgies), myalgies.
Le malade a parfois l'impression d'tre rou de coups.
Il existe des signes respiratoires, mais ils peuvent tre discrets : un coulement nasal (rhinorrhe),
une toux sche, parfois des douleurs pharynges. Chez le jeune enfant une otite peut tre associe,
et lintensit de la fivre peut dclencher une crise convulsive.
L'examen physique est habituellement ngatif, contrastant avec l'intensit des signes gnraux.
L'auscultation pulmonaire est le plus souvent normale ainsi que la radiographie pulmonaire.

87
Trois 5 jours plus tard tout est rentr dans l'ordre, et la fivre a disparu, du moins dans les formes
simples. Il existe parfois une reprise de la fivre aprs un intervalle libre : cest le classique V
grippal de la courbe thermique qui s'observe surtout en cas de complications secondaires comme
les surinfections bactriennes.

Ainsi la grippe donne un syndrome fbrile de dure limite avec classiquement une fivre
leve dapparition brutale et des algies svres qui entranent lalitement.

6.2. Mortalit lie la grippe saisonnire

Le taux de mortalit est classiquement de 0,1 % des malades. Daprs les donnes de 2000
2006 on estime quil y aurait en fait 7500 dcs annuels, la moiti lis la grippe, lautre moiti
correspondant des dcs indirects (en particulier des dcompensations de pathologies sous-
jacentes).

La mortalit de la grippe est essentiellement lie aux 2 principales complications: surinfection


bactrienne et grippe maligne.

6.2.1. Surinfection bactrienne

C'est surtout en cas de surinfection bactrienne que l'on voit le classique V grippal de la courbe
thermique, et une hyperleucocytose polynuclaires : les bactries commensales de l'arbre
respiratoire suprieur profitent de la destruction de lpithlium respiratoire ("tapis muco-ciliaire")
pour descendre dans larbre respiratoire infrieur, normalement strile (Haemophilus influenza,
Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Neisseria,). Une antibiothrapie est alors tout
fait justifie

6.2.2. Grippe maligne

Il sagit dune pneumopathie purement virale qui associe la ncrose de la muqueuse respiratoire
cilie, un dme hmorragique massif qui remplit compltement les alvoles. Cest la rponse
immune avec la scrtion inapproprie de cytokines (protines rgulatrices du systme
immunitaire), qui est tenue responsable de la grippe maligne. Elle survient surtout sur des terrains
risque, en particulier dans les insuffisances cardiaques et respiratoires et durant la grossesse.

6.3. Sujets risque

Certains sujets sont risque de faire des grippes saisonnires svres voire mortelles : les femmes
enceintes, les sujets obses, les sujets gs de plus de 65 ans et/ou les sujets prsentant des
pathologies sous-jacentes svres :
* Maladies cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, accident vasculaire crbral, )
* Maladies respiratoires chroniques (mucoviscidose, bronchite chronique, )
* Maladies mtaboliques (diabte, )
* Maladies rnales (nphropathies chroniques, )
* Affections neurologiques (pilepsie, ),
* immunodprims (transplants, dialyss, HIV+)
* drpanocytose,
La vaccination est ainsi recommande pour ces sujets (voir chapitre 10.2)
88
8. Grippe aviaire

Le rservoir aviaire des virus influenza A est constitu surtout par les oiseaux aquatiques,
sauvages, migrateurs qui peuvent facilement contaminer les oiseaux domestiques (poules,
canards). La grippe peut tre hautement pathogne pour lespce aviaire ou au contraire totalement
asymptomatique, comme chez le canard sauvage.

Sur les centaines de souches de virus grippaux aviaires A, certains ont provoqu des rares infections
humaines (H5N1, H5N6, H5N8, H5N9 et H7N7, H7N9 et H9N9 et) par contact troit avec la
volaille ou lenvironnement contamin. La transmission inter-humaine reste exceptionnelle.

le virus H5N1 (dtect pour la 1re fois chez lhomme en 1996) donne un tableau grippal
classique avec volution vers une insuffisance respiratoire associe une pneumopathie
interstitielle, et vers une infection systmique possible avec diarrhe voire encphalite. Le
virus peut ainsi tre dtect dans scrtions respiratoires, les selles, le LCR, le srum.
En mai 2016, lOMS rapportait 850 cas cumuls de grippe aviaire H5N1 ayant contamin
lhomme depuis 2003, dont 449 dcs (53% de mortalit). Les pays les plus concerns sont :
1) lEgypte avec 350 cas 2) lIndonsie avec 199 cas) 3) le Vietnam avec 127 cas. On note de
moins en moins de cas en Asie (0 cas dclars en 2016, et 6 en 2015).
En mars 2013 sont apparus en Chine des cas humains de grippe H7N9 qui donne galement
des tableaux cliniques svres. Au total 790 cas ont t rpertoris dont 378 dcs.

Fabentech est une socit lyonnaise fonde en 2009 par un ancien cadre de Sanofi et spcialise
dans le traitement des maladies infectieuses mergentes. Elle propose des solutions
dimmunothrapie passive anti-infectieuse, bases sur les anticorps polyclonaux spcifiques
hautement purifis pour apporter des solutions thrapeutiques aux pays, industrialiss ou
mergents, devant faire face des risques de pandmies et de maladies infectieuses mergentes :
grippes aviaires H5N1 et H7N9, virus Ebola, maladies respiratoires lies aux Coronavirus,.
Ainsi, le premier produit de la socit qui est dj disponible cible la grippe aviaire H5N1 pour un
usage compassionnel et pour des stocks de prcaution en Asie.

9. Diagnostic au laboratoire

9.1. Indications

En pratique, on a rarement recours au diagnostic virologique de la grippe. Les principales


indications sont :
- les suspicions de grippe chez la femme enceinte
- les formes graves
- les formes bnignes ou svres mais pour lesquelles il est ncessaire disoler le virus pour
ltudier (dans les rseaux de surveillance par exemple)
- les essais cliniques (par exemple pour tudier l'efficacit d'un vaccin antigrippal ou d'une
chimiothrapie antivirale)

9.2. Diagnostic direct

Il se fait, au dbut des signes cliniques, par couvillonnage nasal (ne pas faire de prlvement de
gorge ; celle-ci n'est pas tapisse par l'pithlium respiratoire cili et donc il ny a pas de virus).
Ces virus sont fragiles, d'o l'importance du milieu de transport.
89
Le diagnostic direct repose soit sur linoculation sur culture cellulaire (non effectu en routine), soit
sur la dtection des Ag viraux (immunofluorescence, immunochromatographie), soit surtout sur la
dtection dune fraction du gnome viral par biologie molculaire (PCR).

A noter quil existe des TROD (test rapide dorientation diagnostique) qui peuvent tre utiliss au
lit du malade avec 1 rsultat en 30mn (ex : Sofia de chez Ingen ou BD Veritor de BD). Ces
tests sont de sensibilit variables (en moyenne 62%) : ils sont plus efficaces chez les enfants (charge
virale leve) et pour les type A. Leur spcificit est de 100%. Ils sont recommands en priode
pidmique dans les collectivits de personnes ges.

9.3. Diagnostic indirect (srologie)

Le srodiagnostic (=srologie) est inutile en pratique courante. Il se fait sur lanalyse de 2 srums espacs
de 3 semaines (on recherche une lvation significative du taux des anticorps) et le rsultat arrive
tardivement au moment de la convalescence.

10. Traitement et prvention de la grippe

10.1. Traitement symptomatique

Le traitement est essentiellement symptomatique (rhydratation ; antipyrtiques).


Une antibiothrapie sera prescrite seulement si lon a des signes objectifs en faveur dune
surinfection bactrienne dbutante

10.2. Vaccination

Conformment aux recommandations mises par lOMS, les vaccins contre la grippe saisonnire
sont trivalents et sadressent aux virus : A(H1N1)pdm09 , A(H3N2) et B.

Ce sont des vaccins trivalents inactivs (le virus est le plus souvent obtenus en culture sur uf de
poule embryonn). Cinq principaux vaccins sont disponibles en France (aggripal, influvac,
fluarix, immugrip et vaxigrip).
La vaccination est durable tout au long de lhiver ; elle ncessite au moins 1 injection annuelle (IM
ou sous cutane profonde). Son taux de protection est variable, gnralement autour de 60-70%.

La vaccination n'est pas obligatoire mais il est conseill de la faire chez les sujets risque.

Le Haut Conseil de la Sant Publique (HSCP) recommande de vacciner :


Les personnes ges de plus de 65 ans
Tout individu g de plus de 6 mois soufrant daffections chroniques svres : maladies
cardiovasculaires, maladies respiratoires chroniques, maladies mtaboliques, maladies rnales,
affections neurologiques
Lentourage familial de nourrissons de moins de 6 mois prsentant des facteurs de risque
de grippe grave (prmaturs, cardiopathie congnitale, pathologies pulmonaires,
neurologiques, musculaires,)
Les patients atteints de dficit immunitaire grave (greffs; infection HIV)
Les femmes enceintes
Les sujets obses (IMC > 40kg/m2)
Les agents de sant en contact avec des personnes haut risque

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10.3. Les antiviraux

On utilise des inhibiteurs de la neuraminidase des virus de la grippe A et de la grippe B.

Le zanamivir (Relenza), peu utilis, est administr en pulvrisation par voie respiratoire
(bronchique ou nasale). Il nest prescrit que chez ladulte titre curatif.

L'oseltamivir (Tamiflu) se donne par voie orale ; il peut tre prescrit titre curatif chez
ladulte et lenfant de plus de 1 an, ainsi qu titre prventif chez ladulte.
La posologie du Tamiflu chez ladulte en curatif est de 2 x 75mg/j pendant 5 jours en curatif, et
pendant 10 jours en prventif. Il est responsable de rares troubles gastro-intestinaux (nauses).

Il doit tre prescrit dans les 48 heures qui suivent le contage ( titre prventif) ou dans les 48
heures qui suivent lapparition des signes cliniques ( titre curatif).

Il est actuellement prescrit systmatiquement toute personne prsentant une forme grave de
grippe, toute personne prsentant des facteurs de risque, et toute femme enceinte quel
que soit le trimestre de grossesse.

POINTS A RETENIR

Les virus de la grippe A et de la grippe B sont des virus ARN segment


Ce sont des virus envelopps qui portent leur surface deux glycoprotines qui
induisent la production danticorps neutralisants protecteurs : l'hmagglutinine
(implique dans lattachement du virus la cellule) et la neuraminidase
(implique dans le dtachement de la particule virale ; cible thrapeutique).
La grippe est une infection virale localise, ayant pour cible l'pithlium
respiratoire cili.
Les virus grippaux ont des variations antigniques : mutations ponctuelles et
rassortiments
Les causes possibles de pandmies sont : 1) les rassortiments en particulier chez
le porc ; 2) la r-mergence dun sous-type ancien 3) la transmission directe de
lanimal lhomme (avec adaptation lhomme dune souche aviaire ou autre).
Lobsit est un nouveau facteur de risque de grippe, dcouvert dans le cadre de
la pandmie grippale de 2009
Toute femme enceinte grippe doit tre traite quel que soit le trimestre de
grossesse.
Les vaccins de la grippe saisonnire sont ractualiss tous les ans en fvrier ; ils
sont trivalents (AH1N1, AH3N2 et B), et sont administrer tous les ans aux
sujets fragiles et aux personnels soignants
Il est recommand de vacciner les femmes enceintes et les sujets obses, en plus
des sujets risque classiques (>65 ans, patho sous-jacentes)
Des cas sporadiques de passage de souches aviaires (H5N1, H7N9) directement
lhomme, sans passer par le porc sont observs surtout en Asie, avec un taux lev de
mortalit.

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VIRUS RESPIRATOIRES
EN DEHORS DU VIRUS DE LA GRIPPE

1. LE VIRUS DE LA ROUGEOLE

Le virus de la rougeole appartient la famille des Paramyxoviridae.


La contamination se fait par voie respiratoire. La rougeole est une virose gnralise, point de
dpart respiratoire. Le virus diffuse par virmie et possde un tropisme respiratoire, lymphocytaire
et nerveux.

1.1. Manifestations cliniques

La rougeole

Le virus de la rougeole (ou virus morbilleux) donne une infection presque toujours
symptomatique avec ruption.

La phase dincubation est silencieuse et 10 jours,


Puis la phase d'invasion est marque par une fivre leve 40C et deux signes
particuliers vocateurs : le catarrhe oculo-naso-pharyng et l'nanthme ( ruption
muqueuse) : l'enfant a un larmoiement, le nez qui coule, une hyperscrtion des voies
respiratoires avec une laryngite (toux rauque); sy associe parfois une bronchite voire une
diarrhe. L'nanthme est fugace, mais pathognomonique, c'est le signe de Kplik. Il
sagit de petites taches blanches en grains de semoule sur un fond rythmateux, situes
sur la face interne des joues au niveau des prmolaires.

La phase dtat survient 14 jours aprs le contage avec un exanthme (ruption


cutane) constitu d'une ruption maculopapuleuse diffuse (exanthme morbilliforme),
qui dbute la face et derrire les oreilles.

Les complications

La frquence et la svrit de ces complications dpendent de lge (gravit avant un an) et du


terrain (gravit dans les pays en voie de dveloppement et en cas dimmunodpression).

Dans les pays industrialiss, les complications les plus frquentes sont la diarrhe, les otites et les
pneumopathies (souvent par surinfection bactrienne).
Les complications neurologiques sont rares, mais trs svres (l'encphalite aigu post-
infectieuse et la panencphalite sclrosante subaigu).

Il faut noter la gravit de la rougeole chez les patients immunodprims: malgr labsence
frquente druption, linfection peut se compliquer dune pneumonie interstitielle ou dune
encphalite.
Dans les pays du sud, la malnutrition et la survenue de linfection avant lge de 1 an expliquent
la mortalit leve de la rougeole (5-15% ; > 300.000 morts/an). Lruption est plus svre et les
surinfections bactriennes sont frquentes avec des bronchopneumopathies et de la diarrhe. De
plus, la conjonctivite ( l'origine du larmoiement banal dans les pays industrialiss), induit des
ccits dans les pays en voie de dveloppement, en raison du dficit en vitamine A et de
surinfections bactriennes.

92
1.2. Traitement et prvention

En cas de maladie, il ny a pas de traitement antiviral spcifique, le traitement est donc


symptomatique et inclut notamment le traitement des surinfections bactriennes.

La prvention est fonde sur la vaccination.

Le vaccin est un vaccin virus vivant attnu, injectable, disponible en France sous deux
formes : monovalent (Rouvax) ou trivalent associ aux vaccins contre les oreillons et la rubole :
cest le ROR (Priorix ou ROR Vax).
Comme tout vaccin virus vivant, il est contre-indiqu chez les sujets immunodprims et
dconseill chez les femmes enceintes.

Le taux actuel de couverture vaccinale est encore insuffisant pour liminer la maladie, et un
certain nombre dadolescents et de jeunes adultes ne sont pas immuniss.

Dans le cadre dune politique dlimination de la rougeole, les recommandations vaccinales sont
dutiliser le ROR selon les schmas suivants:

Nourrissons : 1 dose du vaccin trivalent 12 mois et une 2me dose entre 16 et 18


mois (pour les enfants accueillis en collectivit avant lge de 1 an : 1 dose 9 mois et une
2me dose entre 12 et 15 mois)

Les personnes nes depuis 1980 devraient avoir reu au total deux doses de vaccin
trivalent en respectant un dlai minimum dun mois entre les deux doses, quels que soient
les antcdents vis--vis des trois maladies (vaccination de rattrapage).

En cas de contage chez un sujet non vaccin, 1 dose de vaccin est recommande en
urgence, dans les 72 heures pour atteindre un total de 2 doses.

1.3. Diagnostic virologique

Le diagnostic virologique n'est gnralement pas ncessaire en pratique mdicale courante


puisque la clinique est trs vocatrice. Cependant il est utile pour un diagnostic de certitude devant
une forme atypique, en particulier pour distinguer rougeole et rubole chez une femme enceinte ou
dans l'entourage d'une femme enceinte.

1.3.1. Diagnostic indirect : la srologie


Cest la mthode diagnostique de choix : recherche d'IgM spcifiques dans un srum prlev en
phase aigu.

1.3.2. Diagnostic direct


La recherche du virus sur les cellules respiratoires (frottis nasal, aspiration nasopharynge)
seffectuer par biologie molculaire (PCR)

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2. LES OREILLONS

Le virus des oreillons ou virus ourlien appartient la famille des Paramyxoviridae.


Il ne donne aucune manifestation respiratoire mais un tropisme particulier pour le systme
glandulaire et le systme nerveux central

2.1. Manifestations cliniques

La transmission est inter-humaine directe par voie arienne. Il y a dabord une phase de
multiplication virale dans la muqueuse respiratoire, habituellement sans signes cliniques. Puis le
virus diffuse par virmie dans tout lorganisme (on le retrouve dans les urines) toujours sans
signes cliniques.

Cest aprs une incubation de 18-21 jours quapparat la parotidite, forme classique de
linfection.

Dautres localisations glandulaires et des localisations neuro-mninges sont possibles : le virus


ourlien peut donner :
une orchite de ladulte jeune (20% des cas doreillons aprs la pubert ; risque
secondaire de baisse de la fertilit),
une pancratite,
une mningite lymphocytaire, voire exceptionnellement une mningo-encphalite.

Ces manifestations sont diversement associes.


La parotidite nest pas constante ; il existe ainsi des mningites ourliennes isoles sans autres
signes.
Un tiers des infections virus ourlien sont asymptomatiques.
Enfin, linfection chez la femme enceinte peut entraner un avortement mais le rle dans dautres
atteintes ftales est controvers.

2.2. Diagnostic

Diagnostic indirect
Cest la mthode diagnostique de choix : recherche d'IgM spcifiques dans un srum prlev en
phase aigu.
Un marqueur non spcifique est classiquement associ au diagnostic srologique : llvation des
amylases lie la lyse des cellules parotidiennes.

Diagnostic direct
On peut rechercher le virus par PCR dans la salive, le nasopharynx, les urines ou le LCR dans les
formes mninges.

2.3. Traitement et prvention

Il ny a pas de traitement spcifique ; il est uniquement symptomatique.


Il existe un vaccin vivant attnu, disponible en France sous la fore dun vaccin trivalent, le
ROR (rougeole oreillons rubole).
Il a permis de rduire lincidence de linfection moins de 100 cas/100.000 ; cependant des cas
surviennent plus frquemment chez les adultes non immuniss avec un plus grand risque de
complications type dorchite notamment.

94
3. LE VIRUS RESPIRATOIRE SYNCYTIAL

3.1. Epidmiologie

Le virus respiratoire syncytial (VRS) appartient la famille des Paramyxoviridae.


Cest le principal agent des bronchiolites du nourrisson et reprsente un vritable problme de
sant publique.
Les infections VRS surviennent par pidmies tous les hivers, entranant alors, avec les diarrhes
concomitantes rotavirus, une surcharge d'activit des pdiatres en ville ou lhpital.

La transmission seffectue :
- par voie arienne inter-humaine directe
- mais aussi de faon indirecte par les mains sales, objets (stthoscope) ou vtements
souills.

Bien quil sagisse dun virus envelopp donc fragile, son pouvoir infectieux persiste environ 6
heures dans le milieu extrieur. Ceci explique la frquence des infections nosocomiales en
priode pidmique.

3.2. Manifestations cliniques

Linfection VRS reste localise l'arbre respiratoire (multiplication virale dans les cellules de
lpithlium respiratoire et diffusion par contigut).
Le VRS est responsable de rhinite, rhinopharyngite, laryngite, bronchite, bronchiolite, pneumonie.

La gravit de la maladie est la bronchiolite VRS, touchant le nourrisson de moins de 2 ans

Plus de 50% des bronchiolites du nourrisson sont dues au VRS ; dautres virus peuvent tre
responsables comme le mtapneumovirus et le virus parainfluenza de type 3, mais aussi les
adnovirus, les rhinovirus.

(Lobstruction des bronchioles chez les nourrissons est lie aux dbris cellulaires associs une
raction inflammatoire avec hyperscrtion bronchique, dme de la muqueuse bronchique et
libration de substances bronchoconstrictrices. De plus, limmaturit pulmonaire du nourrisson
(faible diamtre bronchique et faible dveloppement de la musculature lisse) contribue au
rtrcissement du diamtre des bronches, responsable de la symptomatologie).

Aprs une incubation courte de 2 4 jours, le tableau dbute par une rhinite banale ou une
rhinopharyngite.
Dans 30% des cas, linfection diffuse dans le tractus respiratoire infrieur et donne aprs 2-4 jours
un tableau de bronchiolite associant toux (quintes), polypne, dyspne expiratoire, distension
thoracique ; la fivre inconstante reste modre.
Lvolution est le plus souvent favorable en une dizaine de jours ; parfois une hyperractivit
bronchique favorise le dclenchement de crises dasthme.
Chez certains nourrissons (< 2% des bronchiolites), en particulier avant 3 mois et chez les
prmaturs, les bronchiolites sont trs svres, entranant une insuffisance respiratoire aigu,
avec risque dapne et de mort subite, qui oblige des mesures de ranimation. La mortalit peut
alors atteindre 3%.

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Les rinfections chez ladulte ne causent habituellement qu'une rhinite rare et bnigne. Cependant,
une infection svre peut sobserver chez les adultes immunodprims ou chez les personnes
ges.

3.3. Traitement et prvention

Il n'y a pas actuellement de vaccin contre l'infection VRS ni de chimiothrapie valide.

Le traitement est avant tout symptomatique par dsobstruction nasale, ventuellement


kinsithrapie respiratoire, hydratation, couchage en proclive dorsal dans un environnement ar
et frais. Les infections respiratoires svres ncessitent une hospitalisation pour oxygnothrapie.

Un traitement antiviral par arosol de ribavirine (Virazole), action antivirale large spectre,
est parfois utilis chez les nourrissons risque (efficacit controverse)

Un vaccin contre le VRS serait trs utile mais non disponible actuellement.

Ladministration danticorps monoclonaux anti-VRS (palivizumab Synagis) permet de


prvenir linfection. Son utilisation trs coteuse est limite la priode pidmique chez les
enfants risque (bronchodysplasiques, cardiopathie congnitale, ns prmaturs de moins de
deux ans).

Lessentiel de la prvention consiste limiter la diffusion de linfection communautaire et


nosocomiale : viter dexposer le nourrisson (collectivits, lieux publics, hpital, port de masque
pour les sujets contacts enrhums) ; viter dembrasser le nourrisson sur le visage ; viter le
partage dobjets entre enfants ; lavage des mains ; lhpital, isolement des enfants infects.

3.4. Diagnostic virologique

Le srodiagnostic na aucun intrt.


On privilgie les mthodes de diagnostic direct par PCR (ou recherche dantignes viraux, de
moins en moins) qui seffectuent sur les scrtions respiratoires.

4. LES VIRUS PARAINFLUENZA

Les virus parainfluenza appartiennent la famille des Paramyxoviridae.


Ils sont au nombre de 4 (PIV 1 4) et donnent des infections localises l'arbre respiratoire,
incubation courte. Ces infections surviennent dans la petite enfance, et reprsentent 25% des
infections respiratoires du jeune enfant.

ct de nombreuses infections inapparentes, les virus parainfluenza peuvent tre responsables


de rhinites, de laryngites et laryngo-trachites, des bronchiolites et des pneumonies.

Comme pour le VRS, le diagnostic est essentiellement fond sur des mthodes de diagnostic direct
rapide et seffectue sur les scrtions respiratoires (PCR ou recherche dAg viraux).
Le traitement est symptomatique.

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5. LE METAPNEUMOVIRUS HUMAIN (hMPV)

Le hMPV appartient la famille des Paramyxoviridae.


Cest un virus ubiquitaire comme le VRS et 90% des enfants au-del de 10 ans sont sropositifs
pour ce virus. Il est cliniquement proche du VRS donnant ainsi des bronchiolites et des
pneumonies.

La prsence du hMPV dans les prlvements respiratoires est mise en vidence essentiellement
par PCR.
Actuellement, le diagnostic nest pas toujours effectu dans les laboratoires de virologie de routine
mais il pourrait se dvelopper dans le futur, notamment dans le cadre de la dtection simultane de
plusieurs virus respiratoires par PCR (multiplex).

6. LES ADENOVIRUS

La famille des Adenoviridae comporte plus de 51 adnovirus humains diffrents antigniquement.


Ce sont des virus nus ADN double brin, trs rsistants.

A ct des portes dentre digestive et oculaire, les adnovirus sont transmissibles par voie
arienne et leur pouvoir pathogne sexerce alors principalement sur le tractus respiratoire.

Les infections adnovirus chez le sujet immunocomptent sont asymptomatiques dans 50% des
cas, et sont trs frquentes chez le jeune enfant (faible protection croise entre les srotypes).

Les adnovirus causent 5 10% des viroses respiratoires et 10 15% des gastro-entrites
intestinales de lenfant (dues certains srotypes). Ils peuvent occasionner des infections
systmiques graves chez les patients immunodprims, notamment les greffs de moelle.

Parmi les infections respiratoires, les adnovirus sont responsables de rhinopharyngites aigus
banales, dun syndrome adno-pharyngo-conjonctival (APC), dotites, voire de bronchites et de
pneumopathies.

Le diagnostic virologique se fait par PCR (ou recherche dAg). Chez les sujets immunodprims
(surtout sujets greffs), on peut galement faire une PCR quantitative sur sang total.
Il n'y a pas actuellement de vaccin disponible en France, ni de chimiothrapie valide. Nanmoins,
le cidofovir est utilis en traitement curatif ou premptif des formes svres chez les patients
immunodprims.

7. LES RHINOVIRUS

Les rhinovirus sont des petits virus nus ARN qui appartiennent la famille des Picornaviridae.
Le genre rhinovirus regroupe plus de 100 srotypes, avec une faible protection croise.

Contrairement aux entrovirus qui appartiennent la mme famille, les rhinovirus ne se


transmettent donc pas par voie digestive.

Ce sont les principaux responsables des rhumes de cerveau (20 40% des rhumes de
ladulte). Chaque individu peut faire plusieurs rhumes par an tout au long de sa vie du fait des
nombreux srotypes.

97
Les rhinovirus peuvent galement tre responsables (rarement) dautres infections respiratoires
moins bnignes (bronchiolite, dcompensation respiratoire sur bronchite chronique, exacerbation
de crises dasthme).

Le diagnostic est peu pratiqu et seffectue prfrentiellement par PCR.

8. LES CORONAVIRUS

Ce sont des virus ARN envelopps, appartenant la famille des Coronaviridae. Ils ont une
frquence leve de mutations et de recombinaisons.
Les trs larges spicules d'enveloppe donnent la particule virale un aspect en couronne
( corona ), et une relative rsistance dans l'environnement, allant de pair avec la prsence dans
les selles de ces virus envelopps.

Les coronavirus sont une vaste famille de virus susceptibles de provoquer un large ventail de
maladies chez lhomme, depuis le rhume banal jusquau SRAS (syndrome de dtresse respiratoire
aigu). Les virus de cette famille provoquent galement plusieurs maladies chez lanimal. Il ny a
pas de traitement antiviral valid.

Les principaux coronavirus chez lhomme sont:

* Les coronavirus humains classiques (coronavirus 229E et OC43), principaux agents du


rhume de cerveau chez ladulte derrire les rhinovirus. Le diagnostic peut tre fait par PCR
principalement dans les scrtions respiratoires.

* Le SRAS-CoV, responsable du syndrome respiratoire aigu svre et qui a occasionn une


pidmie svre en 2002-2003.

* Le MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrom) apparu en 2012. Cest un nouveau


coronavirus identifi en Arabie Saoudite. Linfection se manifeste par une fivre et des signes
respiratoires (toux, pneumonie) pouvant se compliquer par un syndrome de dtresse respiratoire
aige et une insuffisance rnale aigu. La priode dincubation est actuellement estime 10-14
jours. La transmission interhumaine semble rare, et lhte intermdiaire pourrait tre le
dromadaire.
En mai 2016, 1733 cas cumuls (depuis septembre 2012) confirms de MERS-CoV ont t rapports
lOMS, dont 628 dcs (36%). Au total 27 pays ont rapport des cas 28 dcs. La majorit des cas ont t
diagnostiqus au moyen-orient : Arabie saoudite (grande majorit des cas), mirats arabes unis, Qatar,
Jordanie, Koweit, Oman, Iran, Egypte. Quelques cas dimportation ont galement t rapports en Afrique
du nord, en Europe (dont la France), en Amrique du Nord et en Asie.

Il convient de faire un dpistage du MERS-CoV pour les voyageurs rcemment revenus du


Moyen-Orient (plerinage la Mecque) chez lesquels une insuffisance respiratoire aigue
svre se manifeste.

Dans la mesure du possible, il faut alors prlever des chantillons provenant des voies
respiratoires infrieures pour poser le diagnostic. Il est rappel aux cliniciens que, chez les sujets
immunodprims, une infection par le MERS-CoV doit tre envisage mme en prsence de
signes ou symptmes atypiques, comme une diarrhe.

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9. LES BOCAVIRUS

Les bocavirus appartiennent la famille des Parvoviridae, ce sont de trs petits virus nus ADN
simple brin.
Le premier bocavirus humain a t identifi en 2005 en Sude dans des pathologies respiratoires.
Ils ont depuis t dtects par PCR dans 5% des infections respiratoires de lenfant. Cependant,
dans une forte proportion des cas (35 55%), ils sont retrouvs en association avec un autre
pathogne respiratoire. Leur pouvoir pathogne intrinsque est donc actuellement controvers.

POINTS A RETENIR

Les virus de la rougeole et des oreillons persistent toujours en France du fait de


labsence de couverture vaccinale, en particulier chez les jeunes adultes. Un rattrapage
vaccinal est toujours possible.
La rougeole peut tre responsable de pneumopathies et de rares atteintes encphalitiques
Les oreillons donnent classiquement une parotidite mais peuvent aussi atteindre dautres
glandes comme les testicules donnant des orchites avec risque secondaire de baisse de la
fertilit
Le VRS est un virus ubiquitaire qui donne des infections respiratoires tous les tages
du tractus, mais avec un risque de bronchiolite, rare, mais qui peut tre potentiellement
grave chez le nourrisson ; un traitement prventif par anticorps monoclonaux existe chez
les nourrissons risque
Les adnovirus peuvent donner des atteintes respiratoires svres associes une
diffusion systmique du virus chez le sujet immunodprim
Le MersCoV est un nouveau coronavirus identifi en 2012 au Moyen-Orient. Il donne
des infections respiratoires svres avec risque de moralit dans 1/3 des cas.

99
RUBEOLE, PARVOVIRUS B19, PAPILLOMAVIRUS

1. VIRUS DE LA RUBOLE

L'intrt de la rubole tient au risque de rubole congnitale et sa prvention. Nous disposons


actuellement de moyens diagnostiques et d'une vaccination efficaces, le seul problme tant de les
utiliser bon escient. Or, des erreurs sont souvent faites lors de l'interprtation des srodiagnostics
de la rubole, notamment chez la femme enceinte. Actuellement en France, plus de 90% des
femmes en ge de procrer sont immunises contre la rubole, ce qui a considrablement diminu
le nombre de cas de rubole congnitale (<1/100.000 naissances).

1.1. Caractristiques du virus de la rubole

C'est un virus ARN, capside icosadrique, envelopp. Parmi les Togaviridae, il est unique,
bien individualis. Comme tout virus envelopp, il ne persiste pas dans l'environnement, s'inactive
rapidement dans les selles, ne se transmet pas distance. Fragile et strictement humain, il est
transmis par contacts interhumains directs, respiratoires.
Le virus est prsent dans la gorge des sujets infects et la priode de contagiosit va de 5 8 jours
avant, 5 8 jours aprs le dbut de l'ruption. La rubole est moins contagieuse que la varicelle
ou la rougeole. On observe des cas tout au long de l'anne, mais avec prdominance au printemps.

1.2. Physiopathologie et manifestations cliniques

1.2.1. Primo-infection rubolique (figure 1)


Chez un sujet infect pour la premire fois, le virus inhal se multiplie dans les voies respiratoires,
puis diffuse largement, par virmie, tout l'organisme, entranant donc une infection gnralise.
L'ruption apparat au terme d'une incubation de 16 jours en moyenne, cette incubation longue
tant une caractristique des infections gnralises avec virmie. Apparaissant en mme temps
que les anticorps circulants, lruption est trs probablement due laction des immuns complexes
virus-anticorps sur les capillaires sanguins.

infection g nralise
risque d infection cong nitale

Virmie

Signes
Signescliniques
cliniques

incubation
Eruption (50%)
16 jours Adnopathies
Voies Fivre modre
respiratoires

J0 J16
Contage -8 contagiosit +8

Figure 1 : Primo-infection rubolique

100
L'ruption de la rubole peut prendre de nombreux aspects. Il en est un considr tort comme
typique de rubole et qu'il vaudrait mieux qualifier simplement de ruboliforme : ruption
dbutant sur le visage, rapidement gnralise, faite de petites macules (<3 mm,) rose ple, durant
3 jours. Le syndrome infectieux est discret, la fivre modre (<38,5C). Deux signes compltent
le tableau : des adnopathies quasi-constantes, apparues avant l'ruption, gnralises et
notamment cervicales postrieures, et, chez l'adulte, des arthralgies.
Assimiler les ruptions ruboliformes la rubole serait tout fait faux, pour trois raisons :
- La rubole donne parfois des ruptions intenses, morbilliformes (c.a.d. ressemblant la
rougeole), scarlatiniformes ou purpuriques.
- Au cours de la primo-infection, l'ruption est inconstante, et l'on observe un grand nombre
de primo-infections inapparentes. Une femme enceinte peut infecter son ftus sans faire
elle-mme de manifestations cliniques.
- En dehors d'une pidmie de rubole caractrise, la moiti des ruptions ruboliformes
"typiques" sont en fait dues dautres virus : adnovirus, entrovirus, EBV, parvovirus
B19, voire HHV-6.

Le diagnostic de la rubole n'est donc pas clinique. C'est un diagnostic de laboratoire qui
comporte, comme l'examen clinique, ses rgles et ses limites. En pratique, toute ruption
maculopapuleuse ou purpurique, survenant chez une femme enceinte ou dans son entourage, doit
tre considre comme suspecte de rubole, et impose un diagnostic au laboratoire.
La rponse anticorps observe lors de la primo-infection (figure 2) est de type
primaire (sroconversion) :
- Apparition danticorps antiruboliques de type IgM (qui ne vont persister que 4 8
semaines aprs lruption, soit 6 10 semaines aprs le contage)
- Apparition danticorps antiruboliques de type IgG. Lavidit de la liaison antigne-
anticorps de ces IgG est faible (avidit <30%). Le taux dIgG est variable selon les
individus.
Compte tenu du temps dincubation de 16 jours , les anticorps ne seront dtectables en moyenne
que 3 semaines aprs le contage

Taux Ac 3j 3sem QuickTime et un


dcompresseur

Ac IgG
IgG
IgGruboliques
ruboliques

QuickTime et un
dcompresseur
sont requis pour visionner cette image.
Signes cliniques

QuickTime et un

Anticorps
QuickTime et un
dcompresseur
sont requis pour visionner cette image.

Ac IgG rsiduels

incubation
Ac IgM
IgM ruboliques
IgM ruboliques

16 jours

//
J0 J16 Mois/annes
Contage 4 8 semaines

Figure 2 : Rponse anticorps lors de la primo-infection rubolique

101
1.2.2. La rinfection rubolique
Les sujets qui, aprs primo-infection, ont gard un titre d'anticorps ruboliques insuffisant peuvent
se rinfecter au contact d'un sujet contagieux. Mais, aprs inhalation du virus, l'infection se limite
la porte d'entre respiratoire, sans donner de virmie, donc sans ruption et surtout sans risque de
rubole congnitale. La rinfection rubolique est donc une infection localise asymptomatique.
La rponse anticorps observe lors de la r-infection est de type secondaire (rponse
anamnestique):
- Absence danticorps antiruboliques de type IgM
- Augmentation des anticorps antiruboliques de type IgG. Lavidit de la liaison antigne-
anticorps de ces IgG est forte (avidit >70%)

1.2.3. La rubole congnitale


Il est important de souligner que le nombre annuel dinfections ruboliques acquises pendant la
grossesse en France est aujourdhui trs faible. Le nombre dinfections ruboleuses
maternofoetales a diminu de 80% entre 2001 (31 cas) et 2006 (7 cas). Depuis 2006, moins de 10
cas dinfections maternelles sont recenses par anne. En 2011, 8 infections maternelles ont t
recenses, un enfant est n atteint de rubole congnitale malformative.
Seule la primo-infection maternelle qui saccompagne dune virmie prsente un risque de rubole
congnitale. Le risque de malformation varie selon l'ge gestationnel lors de l'infection : il est
estim 85% pour un ge gestationnel de 5 8 semaines, 52% entre 9 et 12 semaines, 16% entre
13 et 20 semaines, et nul au-del. Quoi qu'il en soit, le risque d'anomalies congnitales, maximal
pour le premier mois, persiste encore, bien que rduit, au-del du premier trimestre de grossesse,
avec notamment un risque de surdit rvlation retarde. Cela impose, aprs la naissance d'un
enfant apparemment indemne, des bilans rgulirement rpts.
Il n'y a pas de risque d'embryopathie en cas de rubole avant la date des dernires rgles.
L'infection de l'enfant suppose une virmie maternelle lors d'une primo-infection. Dans l'embryon
infect par voie transplacentaire, le virus dtermine une angiopathie, sans cytolyse majeure, mais
avec un ralentissement des mitoses, d'o les malformations et, la naissance, un nouveau-n de
poids insuffisant par dficit quantitatif en cellules. Ce virus, in vivo comme in vitro, ne donne
qu'un effet cytopathique modr, d'o son pouvoir tratogne (un virus plus cytolytique tuerait
purement et simplement l'embryon dans 100% des cas).

Les consquences de la rubole congnitale se groupent sous deux rubriques, embryopathie et


ftopathie.
- Lembryopathie lie un trouble de l'embryogense peut entraner des malformations qui
peuvent toucher simultanment ou isolment trois organes : l'il, sige de cataracte et de
chorio-rtinite ; l'oreille, o l'atteinte de la cochle et de l'organe de Corti entrane une
surdit ; et le cur, dont les deux malformations les plus frquentes sont la persistance du
canal artriel et la stnose de l'artre pulmonaire.
- La ftopathie rsulte de l'infection persistante des diffrents organes au-del de leur
formation et donne, outre une hypotrophie, une hpatite avec ictre et purpura
thrombopnique, une pneumonie, des bandes claires mtaphysaires la radiographie des os
longs. Ces enfants supportent une multiplication virale intense et prolonge sur un an, avec
excrtion du virus dans la gorge, les urines, les larmes, les rendant trs contagieux.

102
1.3. Diagnostic virologique : indications et conduite a tenir

Le diagnostic est avant tout indirect et repose sur la dtection des anticorps antiruboliques
(srodiagnostic). On a la chance d'avoir affaire un virus antigniquement unique et les anticorps
de type IgG et IgM sont dtectables par des techniques ELISA. Cette technique permet galement
de mesurer lindex davidit des IgG en faisant le rapport des rsultats obtenus avant et aprs
dissociation des complexes antigne-anticorps par de lure.
Le diagnostic direct par isolement du virus en cultures de cellules ou par recherche du gnome par
RT-PCR est possible mais rserv quelques laboratoires spcialiss, essentiellement dans le
cadre du diagnostic des infections congnitales
En fait, tant donn la couverture vaccinale actuelle, et la raret des infections ruboliques
survenant durant la grossesse, la srologie rubole est le plus souvent demande dans un cadre
systmatique (et lgal) pour connatre le statut immunitaire dune femme en ge de procrer vis
vis de la rubole (immunit ou absence dimmunit ?), et non pour faire le diagnostic dune
infection aigu. La distinction entre les deux objectifs est fondamentale et va dterminer les
paramtres rechercher et linterprtation des rsultats.

1.3.1. Srologie de la rubole pratique dans le cadre de la recherche dune immunit


La dtermination du statut immunitaire a pour but de savoir si le sujet test a t infect par le
virus de la rubole, sans prjuger de la date de linfection, ou sil a t correctement vaccin. La
dtermination du statut immunitaire devrait toujours se faire en dehors de la grossesse car les
srologies effectues pendant la grossesse sont souvent la source de problmes.
Le dcret n92-143 du 14 fvrier 1992 stipule que le dpistage des anticorps antiruboliques doit
obligatoirement tre effectu en labsence de rsultats crits permettant de considrer limmunit
comme acquise, lors du premier prlvement prnatal.
La dtermination du statut immunitaire doit se limiter rechercher des IgG antiruboliques
Un rsultat suprieur au seuil de positivit de la technique (10-15 UI/mL) doit tre considr
comme le tmoin dune dimmunit. Un titre faible dIgG antiruboliques ne doit pas conduire
une re-prescription de srologie ni une vaccination. En effet, la concentration en anticorps nest
pas le reflet direct de la protection et partir du moment o des anticorps sont dtects, quel que
soit leur titre, on peut considrer que la patiente est protge. Inversement, un titre lev dIgG
antiruboliques nest pas vocateur dune infection rcente et ne doit jamais conduire une
recherche dIgM.
En cas dabsence dimmunit (IgG negatives <10-15 UI/mL) dtecte en dehors de la grossesse,
une vaccination doit tre propose (sous contraception efficace).
En cas de dabsence dimmunit dtecte lors du premier examen prnatal chez une femme
enceinte, on peut recommander deffectuer une deuxime srologie vers la 20 me semaine
damnorrhe pour vrifier quil ny a pas eu de sroconversion entre temps, une priode
critique de la grossesse. Il ne faudra pas oublier en post partum de vacciner les femmes
srongatives, et ce imprativement avant leur sortie de la maternit.

1.3.2. Diagnostic dune infection rubolique pendant la grossesse


Les circonstances de ce diagnostic sont les suivantes :
- contexte clinique vocateur de rubole (ruption, adnopathies) ou contage rubolique
chez une femme enceinte nayant pas de srologie antrieure positive ou nayant pas t
vaccine ;
- dcouverte, en labsence de vaccination, dune srologie positive lors du suivi dune
grossesse chez une femme connue srongative ;
- dcouverte d anomalies chographiques vocatrices chez une femme non correctement
suivie.

103
Rappelons quil est fondamental avant tout examen de sassurer de labsence de vaccination ou de
rsultats antrieurs de srologie.

Les examens mettre en uvre et leur chronologie sont fonction des circonstances du diagnostic.
Il faut en effet garder prsents lesprit les dlais moyens entre le contage (J0), lapparition des
signes cliniques (J16) et le dveloppement dune rponse anticorps dtectable (J21).

* En cas de contage rcent (<15j), il faut immdiatement faire un prlvement de sang pour
rechercher des IgG. Si les IgG sont positives ce stade elles tmoignent dune immunit
antrieure au contage, et on peut rassurer la patiente sur labsence de risque. Si la srologie
est ngative il faudra effectuer un deuxime prlvement 3 4 semaines aprs la date du
contage. La prsence dIgG spcifiques dans ce deuxime prlvement (sroconversion)
indiquera la possibilit dune primo-infection qui sera confirme par la dtection dIgM
spcifiques toujours prsentes dans ce cas.
* En cas de contage ancien (>15j) ou de signes cliniques pouvant voquer une rubole, on
recherchera demble de faon conjointe les IgG et IgM antiruboliques. Dune faon
gnrale, si les IgG sont positives, la prsence dIgM ce stade tmoigne dune trs
probable primo-infection. Inversement leur absence permet dexclure une primo-infection,
condition bien sr dtre dans la priode de temps o les IgM sont supposes tre encore
toujours dtectables (les IgM persistent en moyenne 4 semaines 8 semaines aprs le
dbut des signes cliniques, soit 6 10 semaines aprs le contage).

Cependant les choses ne sont pas toujours aussi simples :


* La srologie peut avoir t ralise trop tardivement, une date o les IgM peuvent dj
ntre plus dtectables. Cest souvent le cas lorsque la srologie est demande devant la
dcouverte danomalies chographiques. A linverse, aprs une vaccination, les IgM
peuvent persister plusieurs mois.
* Des IgM antiruboliques peuvent galement tre dtectes en dehors de toute primo-
infection en raison de ractions croises ou de stimulations polyclonales non spcifiques du
systme immunitaire. En cas de difficult dinterprtation, une mesure de lavidit des IgG
antiruboliques peut tre ncessaire, un index davidit faible (<30%) tant en faveur dune
infection rcente, un index lev (>70%) en faveur dune infection ancienne.

En cas de primo-infection rubolique au cours des 4 premiers mois de grossesse, un diagnostic


antnatal de linfection ftale peut tre ralise. Il est rserv aux laboratoires ayant un agrment
ministriel. Lamniocentse (ou la cordocentse) doit tre ralise, au moins 6 semaines aprs
linfection et, de prfrence, partir de la 22me semaine damnorrhe. Le diagnostic peut se faire
par la recherche des IgM spcifiques sur le sang ftal mais, aujourdhui, il se fait essentiellement
par la recherche de lARN viral sur le liquide amniotique.
Aprs la naissance, le diagnostic de linfection congnitale chez lenfant se fait par la recherche
des IgM antiruboliques dans le sang

1.4. Le vaccin

Le vaccin utilis en France est un vaccin attnu par passages en srie sur cultures cellulaires.
C'est un vaccin vivant, donn en injection sous-cutane. Il est contre-indiqu chez les sujets
immunodprims et chez la femme enceinte. La vaccination chez une femme en ge de procrer
ncessite donc une contraception efficace un mois avant et deux mois aprs la vaccination. (bien
que la vaccination accidentelle de femmes enceintes srongatives n'ait entran aucune anomalie
congnitale !).

104
En France, comme dans la majorit des pays dvelopps, la vaccination cherche empcher la
circulation du virus, en instaurant une immunit de groupe par la vaccination des enfants des deux
sexes (rservoir du virus), et protger les femmes en age de procrer en vaccinant celles qui
seraient srongatives.
Il est donc recommand de vacciner :
- les jeunes enfants des deux sexes 12 mois, en association avec la vaccination anti-rougeole
et oreillons (ROR), puis deffectuer une deuxime injection de ROR entre 16 et 18 mois. Pour
toutes les personnes nes aprs 1980 et ges de plus de 24 mois, un rattrapage est ncessaire
pour obtenir au total 2 doses de ROR, quels que soient les antcdents vis--vis de ces 3
maladies.
- les jeunes femmes adultes qui nauraient pas t vaccines, cela avant grossesse et sous
contraception. Mme pour ces dernires, on peut trs bien se passer du contrle pralable de
limmunit afin d'allger la mise en uvre de la vaccination. On ne doit pas dispenser de la
vaccination une femme sous le prtexte qu'elle aurait des antcdents d'ruption prtendue
typique de rubole. (Question aux tudiantes : tes-vous bien vaccines ?)
- les personnels de sant (recommand)

POINTS A RETENIR

Le risque dinfection congnitale en cas de primo-infection en dbut de grossesse


o Embryopathie touchant il oreille et cur
Les caractristiques de la primoinfection : incubation de 16 jours, infection
gnralise avec virmie, ruption maculopapuleuse.
La cintique de la rponse anticorps lors de linfection
Les indications du diagnostic (srologie)
Linterprtation de la srologie et la conduite tenir chez une femme enceinte :
o dans le cadre de la recherche dune immunit
o dans le cadre dun contage rubolique
o dans le cadre dune suspicion de primoinfection
Le vaccin et ses indications (vaccin vivant attnu donc contre indiqu chez la femme
enceinte)

105
2. PARVOVIRUS B19 (VIRUS B19)

2.1. Introduction

Le parvovirus B19 fut dcouvert fortuitement en 1975 chez un donneur de sang asymptomatique
lors de lexamen dun srum en microscopie lectronique visant rechercher de lantigne HBs.
Le nom de B19 drive dailleurs de lidentifiant de lchantillon analys. Son appartenance la
famille des Parvoviridae, propose sur des caractres morphologiques, fut ensuite confirme par
ltude du gnome. Ce nest quau cours des annes 1980-1985, que ce virus fut reconnu
lorigine de pathologies trs diverses chez lhomme. Le parvovirus B19 est notamment
responsable des erythroblastopnies aigus chez des patients porteurs dune anmie
constitutionnelle, du mgalrythme pidmique, de polyarthrites, et danasarque foeto-
placentaire.

2.2. Classification et proprits du virus B19

Le parvovirus B19, actuellement appel virus B19, est la seule espce du genre Erythrovirus dans
la sous-famille des Parvovirinae. Ce virus strictement humain est class part des nombreuses
espces de virus animaux qui sont regroupes dans le genre Parvovirus. Le virus B19 est un virus
nu de petite taille (18 25 nm) capside icosadrique. Son gnome est un ADN simple brin
denviron 5600 bases qui code 2 protines de capside : VP1 (minoritaire) et VP2 (majoritaire) et 1
protine non structurale NS1. Le virus B19 qui ne possde pas dADN polymrase utilise
lenzyme cellulaire pour sa rplication et ne se multiplie donc que dans les cellules en division. Le
rcepteur cellulaire est lantigne rythrocytaire P. Bien que ce rcepteur soit prsent la surface
dun grand nombre de cellules, la rplication virale et la production de virus ne sont possibles que
dans les prcurseurs rythrodes

2.3. Epidmiologie

Le virus B19 est ubiquitaire. Les infections surviennent de faon sporadique ou par petites
pidmies, souvent intra-familiales ou en milieu scolaire, en fin dhiver et en dbut de printemps.
La sroprvalence, tmoin de la frquence de linfection, augmente rgulirement avec lge : elle
est denviron 10% 5 ans, de 40% entre 20 et 30 ans, et de 70 80% aprs 60 ans. La
transmission est essentiellement interhumaine directe, par voie respiratoire. La transmission par
voie sanguine est galement possible, lie la grande stabilit du virus qui rsiste aux procdures
usuelles dinactivation. Ce sont essentiellement les produits stables drivs du sang, fabriqus
partir de pools de plasmas dun grand nombre de donneurs (en particulier facteurs anti-
hmophiliques) qui sont susceptibles de transmettre linfection. Enfin la transmission peut tre
verticale de la mre au ftus. En cas de primo-infection chez une femme enceinte non-immune, le
passage transplacentaire du virus sobserve dans environ 30% des cas

2.4. Physiopathologie (figure 3)

Seuls les individus de groupe sanguin P peuvent tre infects par le virus B19. Le virus pntre
dans lorganisme par voie respiratoire, puis vers le 6me 8me jour, gagne la moelle osseuse o il
se multiplie dans les rythroblastes. La multiplication virale induit une lyse des prcurseurs
erythrodes et une virmie, le virus tant prsent dans le plasma en trs grande quantit (1012
virus/mL). Cest au cours de cette phase virmique que le virus peut tre transmis au ftus. A
partir du 12me jour la rponse anticorps apparat (IgM puis IgG) et va neutraliser le virus. En cas
dimmunodficience, linfection peut tre chronique avec persistance du virus B19 dans la moelle.

106
La lyse des rythroblastes est gnralement sans traduction clinique chez le sujet sain, car la dure
de vie des hmaties (120 jours) permet de compenser larrt transitoire de lrythropose (on
observe une rticulopnie sans anmie). Paradoxalement cest la rponse immunitaire qui est
lorigine des manifestations cliniques les plus frquentes, le dpt dimmuns complexes au niveau
des cellules endothliales ou synoviales tant respectivement responsable druption ou
darthralgies.
Chez le ftus, le virus B19 entrane une destruction des prcurseurs rythrodes au niveau du foie
responsable dune anmie. Lanmie conduit une insuffisance cardiaque fonctionnelle, souvent
aggrave par une myocardite directement due au virus. Il en rsulte des panchements au niveau
des sreuses du ftus (anasarque).

J0 Pntration par
voie respiratoire Lyse des prcurseurs rythrodes

Asymptomatiquele + souvent chez sujets sains

V Crise rythroblastopnique si anmie hmolytique


chronique constitutionnelle
Multiplication virale I
J6-J8 dans la moelle R
Atteinte ftale
E -Lyse des prcurseurs rythrodes du
Passage foie ftal
M transplacentaire -Insuffisance cardiaque
I -Myocardite
-Anasarque foeto-placentaire
E
Neutralisation
du virus
Pathologies les plus frquentes
Oui Formation de complexes immuns
J12-J15 Rponse Anticorps
immunitaire au niveau des
(IgM puis IgG) -Cellules endothliales : ruption
Infection (mgalrythme pidmique)
chronique Non -Cellules synoviales (arthralgies)
(anmie chronique) (immunod pression)

Figure 3 : Physiopathologie de linfection virus B19

2.5. Aspects cliniques

Les manifestations cliniques de linfection par le virus B19 sont trs diverses : les plus rares sont
lies la multiplication virale, les plus frquentes sont lies la rponse immunitaire de lhte.

2.5.1. Pathologies lies la multiplication virale


* Chez le sujet sain immunocomptent, latteinte des rythroblastes na pas de traduction
hmatologique. Durant cette phase linfection est gnralement asymptomatique ou
marque par des signes non spcifiques : fivre, syndrome pseudogrippal.
* Chez les patients atteints danmie hmolytique chronique constitutionnelle, lrythropose
trs active permet une multiplication virale intense. La lyse des rythroblastes par le virus
conjugue une dure de vie courte des globules rouges entrane une anmie aigu
brutale : cest la crise rythroblastopnique.
* Chez les sujets immunodficients, la persistance de la multiplication virale dans les
rythroblastes peut conduire une anmie chronique. Linfection non permissive des
autres lignes peut galement entraner, du fait de laction cytotoxique de la protine NS1,
une thrombopnie et une neutropnie.

107
* Au cours de la grossesse, le retentissement clinique de la transmission transplacentaire du
virus B19 est diversement apprci : 1 10% des cas selon les tudes. Linfection ftale
est responsable davortements dans le 1er trimestre, et surtout danasarque ftoplacentaire
dans le 2me et plus rarement le 3me trimestre de grossesse, pouvant conduire la mort
ftale in utero. Lanasarque est souvent une dcouverte dchographie, linfection de la
mre, frquemment asymptomatique, tant passe inaperue.

2.5.2. Pathologies lies la rponse immunitaire


* Manifestations cutanes
Le virus B19 est responsable du mgalrythme pidmique ou 5me maladie ruptive de
lenfant. Cette ruption maculopapuleuse dbute sur le visage (aspect en paire de claques)
puis stend au tronc et aux membres (macules roses en carte de gographie). Lruption,
souvent accompagne de fivre et de rhinopharyngite, gurit en quelques jours Chez
ladulte lruption est souvent atypique (morbilliforme, ruboliforme ou purpurique)
* Manifestations articulaires
Les atteintes articulaires sont plus frquentes chez ladulte que chez lenfant, et ont une
nette prdominance fminine. Le tableau classique est celui dune polyarthrite dapparition
brutale, bilatrale et symtrique dbutant aux extrmits et stendant aux grosses
articulations des membres. Cette polyarthrite gurit gnralement en 3 semaines, mais des
volutions prolonges sur plusieurs mois sont possibles.

2.6. Diagnostic virologique

2.6.1. Mthodes diagnostiques


Dans la majorit des cas, le diagnostic de linfection par le virus B19 ne ncessite quun
prlvement de sang destin la srologie, et, dans de rares indications, la dtection du virus
dans le srum. Certaines circonstances cliniques peuvent ncessiter dautres prlvements pour la
recherche directe du virus : liquide amniotique, ascite ou sang ftal pour le diagnostic dinfection
ftale.
La srologie suffit gnralement au diagnostic dinfection par le virus B19. Les IgM sont le
tmoin dune infection rcente : elles apparaissent 10 12 jours aprs linfection et disparaissent
en 2 3 mois. Les IgG apparaissent dcales de 2 3 jours par rapport aux IgM et persistent de
trs nombreuses annes.
La dtection du gnome viral par PCR dans le sang (diagnostic direct) rpond des indications
prcises (infection aigue vue prcocement, infection chronique). Attention lADN du virus B19
peut tre dtect dans les organes (moelle, foie, peau, cur) de personnes saines, des annes
aprs linfection initiale sans quil y ait de rplication ni de virmie associe. Seule la dtection de
lADN viral dans le sang tmoigne dune infection active rplicative.

2.6.2. Indications et interprtation des examens virologiques


* Diagnostic dune primo-infection chez le sujet immunocomptent
Devant une ruption ou des arthralgies vocatrices de primo-infection virus B19, la
srologie est le seul examen indiqu (la recherche du virus est inutile mme si le sujet peut
encore avoir une virmie dtectable ce stade). Elle permettra de dtecter des IgM,
tmoins dune infection rcente, et des IgG qui sont le plus souvent prsentes ce stade.
En cas dinfection confirme chez une femme enceinte, une surveillance chographique est
ncessaire, les signes datteinte ftale apparaissant 1 16 semaines aprs la date prsume
de la contamination.
* Diagnostic dune crise rythroblastopnique chez le sujet atteint danmie hmolytique
chronique constitutionnelle

108
La srologie est toujours indique dans ce cas. Cependant, les anticorps peuvent ne pas tre
dtectables dans un srum prcoce prlev dans les premiers jours de la crise. En cas de
srologie ngative il est licite de rechercher le gnome viral par PCR sur le srum prcoce,
si un diagnostic urgent est requis ou de rpter la srologie sur un srum prlev 8 jours
plus tard afin dobjectiver la sroconversion avec prsence dIgM.
* Diagnostic dune infection chronique chez le sujet immunodficient
Dans ce cas la srologie est gnralement peu contributive, labsence danticorps IgG et/ou
IgM nliminant pas le diagnostic dinfection. La recherche du gnome viral par PCR dans
le sang est ici la clef du diagnostic. Il existe de rares cas dinfection chronique persistante
(gnralement asymptomatique) chez des personnes immunocomptentes, lADNmie
pouvant rester dtectable durant plusieurs annes en faible nombre de copies.
* Diagnostic de linfection materno-ftale
Il se pose le plus souvent devant la dcouverte fortuite, lors dun examen chographique
ralis au cours de la grossesse, de signes vocateurs dinfection virus B19 (anasarque).
Le diagnostic dinfection chez la mre repose sur la srologie, afin dobjectiver la prsence
dIgM. Leur absence nlimine pas le diagnostic, les IgM pouvant avoir disparu si
linfection maternelle date de plusieurs semaines.
Le diagnostic de linfection ftale doit tre effectu sous la responsabilit dun biologiste
agr pour le diagnostic antnatal. Les prlvements peuvent tre effectus aprs la 17me
semaine damnorrhe. Le diagnostic repose sur la dtection de lADN viral par PCR dans
le liquide amniotique ou le sang ftal. Le prlvement de sang ftal a en outre lintrt de
faire la preuve de lanmie ftale et permet si ncessaire de pratiquer une transfusion in
utero.

2.7. Conclusion

Le virus B19 est lorigine de pathologies trs diverses chez lhomme. Linfection est
gnralement bnigne chez le sujet sain immunocomptent, mais peut tre grave chez le sujet
porteur dune hmolyse chronique et au cours de la grossesse. Dans la majorit des cas le
diagnostic repose sur la srologie, la recherche directe du virus par des techniques molculaires
tant rserve des indications prcises.
Il nexiste pas de vaccin ni de traitement antiviral spcifique. En cas danmie, le traitement est
essentiellement symptomatique pouvant ncessiter des transfusions (en particulier in utero). En
cas dinfection persistante chez le sujet immunodprim, les immunoglobulines humaines
polyvalentes sont efficaces pour neutraliser le virus.

POINTS A RETENIR

Virus du genre erythrovirus (tropisme pour les prcurseurs rythroides)


Multiplication dans les cellules en division car ne possde pas dADN polymrase virale
(utilise lADN polymrase cellulaire)
La physiopathologie de linfection
Les pathologies lies la multiplication virale
o Crise erythroblastopnique chez les sujets ayant une anmie hmolytique
constitutionnelle
o Atteinte ftale (anasarque ftoplacentaire)
Les pathologies lies la rponse immunitaire
o Mgalrythme pidmique (ruption maculopapuleuse)
o Atteintes articulaires
Le diagnostic virologique

109
3. LES PAPILLOMAVIRUS HUMAINS (HPV)

3.1. Caractristiques gnrales

3.1.1. Physiopathologie
Les papillomavirus (HPV pour human papillomavirus) sont des virus icosadriques (45 55 nm),
nus, et ADN bicatnaire circulaire.
On trouve des papillomavirus l'origine de tumeurs bnignes de la peau et des muqueuses
malpighiennes chez l'homme. Ces tumeurs appeles papillomes sont classes en plusieurs
catgories : les verrues cutanes (verrues vulgaires, verrues plantaires et verrues planes) ; les
condylomes ano-gnitaux acumins ou "crtes de coq" ; les condylomes plans gnitaux ; les
condylomes laryngs. Dune faon gnrale, on appelle verrues les lsions cutanes, et
condylomes les lsions des muqueuses, en distinguant les condylomes acumins (en relief) et les
condylomes plans. Parmi les condylomes plans ano-gnitaux, il convient de distinguer les
condylomes plans externes, des organes gnitaux externes, et les condylomes plans du col utrin,
ces derniers, particulirement importants en terme d'pidmiologie du cancer du col.
La rplication de ces virus, qu'on ne sait pas reproduire in vitro, (virus non cultivables), ne prend
place que dans les cellules pithliales (figure). Ils sont dits pithliotropes. Initialement, par une
brche dans le revtement cutan ou muqueux, le virus est inocul aux cellules basales de
l'pithelium qui, en se multipliant, "montent" vers la surface tout en se diffrenciant. Or seules les
cellules les plus diffrencies des couches superficielles - les cellules en voie de kratinisation -
assurent le cycle viral complet (expression des gnes prcoces, non structuraux, et des gnes
tardifs, structuraux) avec une abondante production de particules virales ; la desquamation de ces
kratinocytes infects assure la diffusion du virus dans la population. En revanche, une expression
des seuls gnes viraux prcoces dans les couches basales de l'pithlium rend compte de
l'acanthose et de l'hyperplasie l'origine de la tumeur.

Brche cutane ou muqueuse

Rplication des HPV dans les cellules pithliales

3.1.2. Epidmiologie des HPV

Les HPV sont strictement humains et la contamination se fait par contact direct travers des
abrasions cutanes (verrues plantaires contractes au bord des piscines) ou bien par rapports
sexuels. Comme pour toute maladie sexuellement transmissible (MST), les HPV s'acquirent
d'autant plus facilement que les rapports sexuels ont dbut tt et ont impliqu un nombre lev de
partenaires.

110
Ces virus nus sont trs rsistants dans le milieu extrieur, et des lsions gnitales par HPV chez un
enfant ne signifient pas abus sexuel. Des rinfections endognes sont probablement l'origine de
l'closion des lsions verruqueuses ou papillomateuses souvent observe au cours de la grossesse,
et surtout aprs transplantation d'organe et chez les malades du SIDA.
Plus de 150 HPV ont t identifis, trs diffrents les uns des autres par leur ADN. On parle ainsi
de gnotypes. Chaque gnotype parat associ prfrentiellement une certaine catgorie de
tumeur : ainsi le l'HPV-1 et les verrues plantaires ; l'HPV-2 et les verrues vulgaires ; l'HPV-3 et
les verrues planes ; l'HPV-4 et les verrues palmaires ; les HPV-6 et 11 et les condylomes ano-
gnitaux sans potentiel cancreux ou les condylomes laryngs ; les HPV-16, 18, 31 et les lsions
dysplasiques pr-cancreuses du col utrin. En fonction de leur potentiel risque oncogne, on
distingue ainsi classiquement les HPV bas risque, des HPV haut risque (dont les principaux
sont HPV16 et 18)

3.2. HPV et cancer

La transformation maligne peut apparatre, non pas avec les verrues cutanes, mais avec les
condylomes plans gnitaux, et aussi avec les papillomes (condylomes) laryngs (aprs
radiothrapie), les papillomes (condylomes) oraux. Une transformation maligne complique
souvent l'pidermodysplasie verruciforme, maladie rare, autosomale et rcessive ; cette
"gnodermatose" est marque de verrues planes cutanes diffuses secondaires une infection
chronique HPV qui peut voluer vers la cancrisation.
La relation entre les condylomes plans et le cancer du col utrin est un problme majeur de sant
publique. Les condylomes plans sont reconnaissables en colposcopie, aprs application d'une
solution d'acide actique 5 %, qui les fait apparatre en blanc. Ces lsions cervicales ont une
marque cytologique d'infection par HPV, la prsence de kolocytes : cellules large halo clair
cytoplasmique (kolos signifie creux en grec) cernant deux noyaux qui contiennent des particules
virales visibles en microscopie lectronique. Surtout, ces lsions correspondent des dysplasies du
col et sont classes en CIN de grade I III (CIN pour cervical intraepithelial neoplasia). Elles
risquent en effet d'voluer vers le cancer du col.
Dans une proportion proche des 100%, les personnes atteintes de cancer du col ont t infectes
par les HPV-16 ou 18 (plus rarement par quelques autres HPV) et le restent. On trouve lADN de
ces virus intgr dans les cellules cancreuses (alors qu'il est sous forme d'pisome libre dans les
tumeurs bnignes). Mais, dans le sens inverse, la relation est beaucoup moins nette : nombre de
personnes infectes par ces HPV risque de cancer n'auront pas de cancer, puisqu'on estime que
80 % des femmes sont infectes par HPV-16 ou 18 et les liminent, et que mme les dysplasies du
col de haut grade ne mnent pas forcment au cancer du col. Une sensibilit de l'hte intervient
certainement dans la survenue du cancer, avec le rle possible de cofacteurs comme le tabagisme.
L'association aux HPV-16 ou 18 se retrouve pour le cancer anal chez les homo- ou bisexuels. Les
HPV-16 ou 18 sont considrs comme des cancrignes ncessaires mais non suffisants pour le
cancer du col utrin. Ce cancer pose un problme important de sant publique : 500.000 cas par an
dans le monde, 2e cause de cancer de la femme aprs le cancer du sein.
Le mcanisme de loncognse induite par les HPV de Haut Risque (HPV-16 et 18) est complexe
et implique une drgulation des protines prcoces (E pour Early) de lHPV. Lintgration du
gnome viral au gnome cellulaire conduit linactivation du gne de la protine E2 qui
normalement rgule ngativement lexpression des gnes prcoces E6 et E7.
Les protines codes par ces gnes sont alors surexprimes, se lient et inhibent les produits de
gnes cellulaires anti-oncognes pro-apoptotiques que sont (pour E6) la protine p53 (appele
parfois le "gardien du gnome") et (pour E7) la protine Rb. Ainsi E6 et E7 dHPV-16 et 18 sont
anti-anti-oncognes et anti-apoptotiques.

111
3.3. Diagnostic des infections HPV

Le diagnostic est avant tout clinique, cytologique (frottis cervical) ou histologique (sur biopsie
d'exrse). Ainsi, on fait le diagnostic de condylome plan avec la prsence de kolocytes, et l'on
classe les dysplasies du col utrin en CIN I III, recherchant des foyers de micro-invasion. La
place des examens virologiques est discute. La dtection du gnome viral et la dtermination du
gnotype par des techniques de biologie molculaire constituent lessentiel du diagnostic
virologique. Lintrt de la dtection et du typage est surtout dordre pidmiologique (notamment
depuis lintroduction de la vaccination dans le cadre de la surveillance post vaccinale des HPV-16,
18 potentiel cancrigne) plus que diagnostique. En effet, sachant que les HPV-16 ou 18
prcdent l'apparition de la dysplasie mais qu'en cas d'infection par ces HPV, l'volution vers le
cancer est tout fait inconstante, et que toute lsion de dysplasie inquitante fait l'objet d'une
exrse, lintrt du diagnostic virologique nest pas vident.
Le frottis classique reste donc le test de dpistage du cancer du col, la biologie molculaire des
HPV pouvant constituer un appoint dans les cas o ce frottis donne un rsultat inclassable : la
mise en vidence dune infection par HPV-16 ou 18 caractre persistant constitue alors un signe
dalarme supplmentaire conduisant une surveillance plus serre.

3.4. Traitement et vaccination

3.4.1. Traitement des verrues et des condylomes


Il consiste tout simplement dtruire les tumeurs par lectro-coagulation, cryothrapie ou
application de podophylline. Le Cidofovir en topique local a galement t propos dans le
traitement des lsions HPV.

3.4.2. Vaccination
Des vaccins anti-HPV sont disponibles depuis 2007. Parmi les vaccins commercialiss, lun est
dirig contre les deux principaux HPV potentiel cancrigne HPV-16 et HPV-18 (Cervarix), et
lautre inclut galement les HPV-6 et 11 en plus des 2 prcdents (Gardasil). Ces vaccins
utilisent des pseudo-particules virales (VLP, pour virus-like particules) constitues par lauto-
assemblage de la principale protine de capside virale. Ces VLP dpourvues dADN sont non
infectieuses ; mais elles suscitent des anticorps neutralisants. De fait, on rduit considrablement,
chez les personnes vaccines par rapport au groupe tmoin, la survenue dinfection par ces virus
ainsi que la survenue de dysplasies du col de lutrus. Cest donc le 2 e vaccin contre le cancer (le
1er tant le vaccin anti-HBV, contre le cancer du foie), vaccin contre le 2e cancer de la femme !
Le vaccin HPV est dsormais recommand toutes les jeunes filles de 11 14 ans, afin de les
protger avant quelles ne soient exposes au risque dinfection HPV. Le vaccin est galement
propos en rattrapage aux jeunes filles et jeunes femmes de 15 20 ans, sachant que la vaccination
est dautant plus efficace que ces femmes nont pas encore t exposes au risque dinfection par
le HPV.(de fait ces vaccins ne sont pas efficaces chez les femmes dj infectes par HPV-16
et18).
Attention : la vaccination nest pas efficace 100% (en particulier pas de protection contre les
autres types dHPV potentiellement haut risque) et ne dispense donc pas du dpistage du cancer
du col par ralisation de frottis qui doit tre imprativement poursuivie chez toutes les femmes
vaccines ou non.

112
POINTS A RETENIR

Virus nus ADN trs rsistants ; se rpliquent dans les cellules pithliales
A lorigine de tumeurs bnignes de la peau (verrues) et des muqueuses (condylomes)
Existence de nombreux gnotypes dont certains ont un potentiel oncogne (HPV haut
risque)
Association entre Infection chronique par HPV de haut risque (principalement HPV 16
et 18) et cancer du col utrin
ADN viral intgr dans le gnome cellulaire dans les cellules cancreuses
Existence dun vaccin (pseudo particules virales) et indications de la vaccination

113
VIRUS DE LA RAGE ENTEROVIRUS

Il sagit dun regroupement quelque peu artificiel de virus qui partagent nanmoins les proprits
communes dtre des virus ARN, ayant un tropisme pour le systme nerveux et bnficiant
dune vaccination efficace (seulement dans le cas des poliovirus pour les entrovirus).
Lpidmiologie du virus de la rage est cependant trs diffrente de celle des entrovirus, cette
diffrence tant lie en particulier la structure diffrente des particules virales : elle illustre la
classique opposition entre la transmission des virus envelopps et celle des virus nus.

1. VIRUS DE LA RAGE

La rage est une encphalomylite animale touchant les mammifres, transmise accidentellement
l'homme par inoculation transcutane, en gnral par morsure. Elle comporte une priode
dincubation en gnral suffisamment longue pour qu'on ait le temps, aprs une morsure
contaminante, de faire une srothrapie et une vaccination du sujet. On le protge ainsi de la
maladie avant que le virus n'ait atteint le cerveau. Ds que le cerveau est atteint et qu'apparaissent
les signes d'encphalite rabique, la mort est quasi inluctable.
Depuis Louis Pasteur, rendu clbre par la vaccination de Joseph Meister en 1885, les progrs ont
t modestes : amlioration de la tolrance des vaccins, contrle de la rage animale dans les pays
riches, et trs peu de rsultats dans le traitement mdical de la rage installe.

1.1. Structure du virus


Le virus rabique appartient au genre Lyssavirus (lyssa signifiant rage en grec) et la famille des
Rhabdoviridae. Cest un virus ARN envelopp. Il a une capside tubulaire. Il est allong, en forme
de balle de revolver ou d'obus (figure). LARN est de polarit ngative.

Figure 10.1 : Glycoprotine G denveloppe


Structure du virus rabique

ARN polymrase
ARN-dpendante

ARN ngatif

Son enveloppe, drive de la membrane cytoplasmique, porte des spicules constitues d'une
glycoprotine. Cette glycoprotine G est un antigne immunoprotecteur : les anticorps anti-
glycoprotine induits par la vaccination sont neutralisants et protgent de l'infection.
Le virus rabique est extrmement fragile et ne survit pas dans le milieu extrieur : c'est son mode de
transmission transcutan par morsure qui lui permet de remdier cette fragilit.
Il nexiste pas actuellement dinhibiteur de la rplication virale utilisable en traitement curatif,
malgr lexistence de la cible potentielle qu'est la rplicase virale (ARN polymrase ARN-
dpendante).

114
1.2. Rservoir du virus
Dans nos rgions, le rservoir du virus tait, au temps de Pasteur, constitu par les chiens errants.
Puis ce furent les renards aprs la Deuxime Guerre Mondiale, suite une amplification de ce
rservoir animal survenue initialement en Pologne et tendue toute lEurope. L'extension
concomitante de la rage a atteint lEurope de lOuest, en particulier le Nord et l'Est de la France au
dbut des annes 1970. La maladie a t finalement arrte grce la vaccination efficace des
renards.
Dans la plupart des pays du Tiers-Monde le rservoir reste constitu par les chiens errants. A ce
rservoir traditionnel, s'ajoutent quelques animaux spcifiques : les loups en Iran, les vampires
(chauves-souris hmatophages) en Amrique du Sud, la mouffette (sorte de putois) en Amrique
du Nord. Il sagit, pour tous ces animaux comme pour les chiens et le renard, de souches de rage
"classique" (gnotype 1, rage des mammifres terrestres et des chauves-souris amricaines).
A ct de cela, les chauves-souris insectivores sont apparues comme un rservoir de varits
particulires de virus rabique dans diverses parties du monde, dont lEurope, France comprise,
avec l'EBL-1 et lEBL-2 (EBL pour European Bat Lyssavirus) correspondant aux gnotypes 5 et
6. Il faut dsormais en tenir compte, mme si les cas de rage humaine par ces deux gnotypes en
Europe sont rarissimes, et se souvenir que les souches de virus rabique des chauves-souris ont, au
cours de lvolution, prcd celles des carnivores. Les chauves-souris sont sans doute encore des
rservoirs potentiels de nouvelles souches de virus rabique qui pourraient merger si la rage
classique du chien et des carnivores (gnotype 1) quittait le devant de la scne

Figure 10.2 : Epidmiologie de la rage en Europe


(avant la vaccination des renards qui a fait
que cet animal nest plus actuellement un
rservoir) (daprs Trait de Virologie
mdicale, Editions ESTEM, 2003)

115
1.3. Contamination de lhomme
L'homme peut tre contamin par morsure dun animal sauvage enrag, mais surtout par
l'intermdiaire d'animaux domestiques eux-mmes mordus par la faune sauvage: chiens, chats et
btail (figure). Dans tous les cas, c'est la salive des animaux qui est infectante. Chez l'animal
enrag, le virus est dans le cerveau, surtout dans le lobe temporal et la corne d'Ammon ou
hippocampe (systme limbique dont dpend l'humeur de l'animal). Il passe aussi dans la salive et
cela, quelques jours avant les premiers signes de rage. Cette excrtion salivaire pr-clinique fait que
la rage peut tre transmise par un animal apparemment sain.
Ce virus prsent dans la salive n'est pas capable par lui-mme de traverser la peau saine, mais il
pntre travers la peau par le fait dune morsure, dune griffure ou mme par de simples
excoriations cutanes, lors dun lchage sur une peau lse par exemple. Ainsi les herbivores
domestiques enrags ne mordent gnralement pas, mais leur salive peut fort bien contaminer les
exploitants agricoles qui ont trs souvent sur les mains de petites excoriations cutanes.

1.4. Trajet du virus dans lorganisme (figure)


Dans l'organisme, l'infection va gagner le cerveau en cheminant le long des nerfs, par voie axonale
centripte. Ce trajet correspond l'incubation de la rage, incubation de dure trs variable, de 6
jours un an ou plus. Elle est d'autant plus brve que la morsure sige plus prs du cerveau ( la
face), ou dans une zone richement innerve (doigts, organes gnitaux), ou que l'inoculum viral est
massif, par morsures multiples ou profondes. Ultrieurement, le virus diffuse du cerveau tout
lorganisme par voie nerveuse centrifuge : il est retrouv alors au niveau de la peau, des
muqueuses, des glandes salivaires.
En ce qui concerne la physiopathologie de la maladie, on ne comprend pas bien le mcanisme de la
rage (perturbation de la neurotransmission, le virus tant relativement peu pathogne pour les
cellules htes ?), ni dailleurs le mcanisme exact de la protection induite par le vaccin aprs
morsure.

Figure 10.3 : Trajet du virus rabique dans lorganisme infect (daprs Trait
de Virologie mdicale, Editions ESTEM, 2003)

116
1.5. Signes cliniques de la rage
Les prodromes consistent en une insomnie, de lanxit, une hyperesthsie gnralise. Le sujet ne
supporte pas le contact de ses vtements ; parfois il souffre de priapisme. Lhydrophobie est un
signe classique mais non constant de rage : il correspond un spasme pharyngo-laryng la
dglutition des liquides. Il entrane des touffements par fausse route, stend largement jusqu la
musculature respiratoire et, tel un rflexe pavlovien, sinstalle la seule vue ou vocation de leau.
Larophobie est un spasme facio-cervical extensif, dclench par insufflation dair derrire
loreille.
Lencphalite proprement dite est plus tardive. A noter que 10% des cas de rage humaine sont
purement paralytiques, sans hydrophobie, sous forme de paralysies ascendantes voquant une
poliomylite ou un syndrome de Guillain-Barr. Cest un pige diagnostique auquel il faut penser.
Chez lanimal, la rage peut tre furieuse (cas habituel chez le chien, le chat, le renard) ou
paralytique (cas habituel chez les ovins et les bovins). Chez lanimal sauvage, le premier signe est la
perte de linstinct de conservation, ce qui fait que lanimal approche lhomme sans crainte.

1.6. Dtection du virus dans lorganisme infect


Le virus est cherch du vivant du malade dans les cellules dun frottis conjonctival ou nasal ou
dune biopsie cutane. Le diagnostic rapide se fait par la RT-PCR, ou limmunocytodiagnostic par
immunofluorescence (IF) ou immunoperoxydase (IP) cherchant des corps de Negri (inclusions
intracytoplasmiques). Ces techniques de diagnostic direct rapide ont remplac la classique
inoculation la souris ou des cellules neuronales en culture (dans lesquelles on recherchait
galement des corps de Negri). La recherche de virus peut tre effectue aussi dans la salive, le
liquide cphalorachidien, les urines, voire une biopsie crbrale.

1.7. Mesures prendre aprs exposition potentielle au virus

1.7.1. Vis--vis de lanimal mordeur


S'il a des signes neurologiques d'encphalomylite, c'est--dire des troubles du comportement, il
faut le considrer comme enrag, l'abattre et joindre un laboratoire spcialis (Institut Pasteur
Paris). Ce laboratoire recherche le virus dans le cerveau, en particulier au niveau de lhippocampe,
grce un test diagnostique direct rapide : limmunocytodiagnostic par IF ou IP recherche
directement de l'antigne viral sous forme de corps de Negri dans les cellules de la corne
d'Ammon ; surtout, on utilise de plus en plus la recherche de gnome viral par RT-PCR.
Si l'animal domestique mordeur est apparemment sain, il faut le faire examiner par un vtrinaire
toutes les semaines pendant 3 semaines, la recherche des signes cliniques de la rage. Le
vtrinaire tablit un certificat chaque visite. Le mdecin a tout pouvoir - y compris de police -
pour exiger cette dmarche d'un propritaire ventuellement rcalcitrant.

1.7.2. Vis--vis du sujet mordu


Dans l'immdiat, il faut procder une dsinfection de la plaie. Autrefois, on la cautrisait au fer
rouge ; on utilise actuellement des produits antiseptiques virucides, le plus courant tant leau de
javel. C'est urgent et capital, en raison de la fragilit du virus. Mme l'eau savonneuse est efficace.
Il ne faut pas oublier la prophylaxie antittanique et l'antibiothrapie.
La dcision du traitement antirabique est facile prendre en cas de morsure par un renard ou tout
autre animal sauvage. Un tel animal est srement enrag. En effet, linstinct de conservation fait que
les animaux sauvages fuient lhomme, moins davoir des troubles du comportement dus une
encphalite dont la cause majeure dans nos pays est la rage. De mme, il faut traiter sans discussion
en cas de morsure par un chien qui a disparu, ou en cas de blessure risquant de donner une rage
incubation courte (morsure la tte, en zone richement innerve comme les doigts ou les organes
gnitaux externes, ou bien morsures multiples ou profondes). Parfois la dcision de traiter ou de ne
pas traiter est plus difficile prendre.
117
De toute faon, il faut toujours demander conseil un centre de traitement antirabique. Il en existe
plus de 80 dans les diffrents dpartements franais et le centre national de rfrence se trouve
lInstitut Pasteur de Paris (consulter le site : www.pasteur.fr > sant > centre antirabique).
Le traitement est la vaccination sans retard, laquelle il faut adjoindre une srothrapie antirabique
(immunoglobulines antirabiques) ds qu'on a la moindre raison de craindre une incubation courte.
Le vaccin destin l'homme est un vaccin inactiv (tu) prpar partir de "virus fixe", une souche
dj attnue par Pasteur par passages en srie sur cerveau de lapin. Actuellement, on dispose de
vaccins prpars en culture de cellules (fibroblastes embryonnaires humains ou cellules VERO).
Ces vaccins actuels sont bien mieux tolrs que les vaccins antrieurs qui donnaient parfois une
encphalomylite allergique, du fait quils contenaient du matriel crbral d'animaux adultes (cas
du premier vaccin de Pasteur prpar sur moelle de lapin). Il faut d'urgence dbuter une srie de 4
injections intramusculaires (sans le deltode) : deux injections J0 (une dans chaque deltode) puis
une J21 et J30. L'efficacit des mesures disponibles a t prouve par le fait qu'en France, mme
au cours de l'endmie de rage du renard, on na observ aucun cas de rage humaine autochtone.

1.7.3. Cas particulier des chauves-souris.


Est suspect tout animal au sol ou au comportement agressif. En cas de rencontre "inattendue",
mme sans morsure vidente (les morsures de chauve-souris, gnralement minimes, passent
inaperues), il faut dsinfecter immdiatement et joindre le Centre de traitement antirabique le plus
proche.

1.8. Prvention
En France, il faut vacciner chiens, chats et btail en zone endmique et autour de cette zone. On
vaccine aussi titre prventif les sujets professionnellement exposs : vtrinaires, gardes-chasses,
techniciens de laboratoire, voire ranimateurs en neurologie. L'efficacit de la vaccination
prventive est suivie sur le titre des anticorps anti-glycoprotine d'enveloppe (anticorps
neutralisants).
En ce qui concerne la rage du renard, un remarquable succs a t obtenu par la vaccination de ces
animaux. Cela a consist rpandre par hlicoptre, dans la zone d'endmie, des "croquettes"
labores au got du renard, contenant dans une ampoule de verre cassable du vaccin vivant attnu
(virus de la vaccine recombinant exprimant le gne de la glycoprotine d'enveloppe). Il en est
rsult un arrt puis un recul du front de la rage dans l'Est de la France et sa disparition. En 1995, on
a observ en France 40 cas de rage animale (3.000 au maximum de lpidmie) et l'on a procd
prs de 6.000 traitements antirabiques chez l'homme. Il ny a dsormais plus de cas de rage de
carnivore autochtone en France. Mais il ne faut pas oublier la menace que constitue toujours pour
l'homme la rage du renard hors de France, et surtout la rage canine dans le Tiers Monde. Il ne faut
pas ngliger non plus le risque li aux nouveaux animaux de compagnie illgalement imports.
Dans le Tiers Monde, la situation reste trs proccupante. Au total dans le monde, plus de 50.000
morts par rage sont dclares tous les ans dont la majorit en Inde et 60% des cas chez les enfants.
Deux millions de sujets exposs par an ne reoivent pas le traitement antirabique souhaitable,
nouvelle illustration criante du foss Nord-Sud. On envisage dinclure la vaccination antirabique
parmi les vaccinations obligatoires et de vacciner les chiens errants l'instar des renards en Europe.
Il vous est recommand de vous vacciner contre la rage si vous devez sjourner de faon prolonge
ou aller laventure dans le Tiers Monde : vous pouvez vous faire mordre par un chien enrag, loin
de toute ressource mdicale ou dans des pays o les vaccins sont parfois mdiocres en termes
defficacit et de tolrance (des cas de rage sy dveloppent aprs vaccination !). De plus, si vous
avez t vaccin(e), vous pourrez donner votre sang pour fabriquer des immunoglobulines
antirabiques.

118
POINTS A RETENIR

Le virus de la rage est un virus ARN, envelopp et fragile.


Le virus de la rage infecte les mammifres, l'homme tant contamin par morsure ou
contact direct avec la salive infecte de ces animaux. Le rservoir du virus est constitu
principalement par les chiens errants, certains carnassiers sauvages et les chauves-
souris.
Le trajet du virus dans l'organisme se fait par voie nerveuse, allant du site d'inoculation
au cerveau. L'incubation de la maladie correspond au cheminement priphrique du
virus. Quand le systme nerveux central est atteint, la maladie se dclenche de faon
irrversible. Le virus diffuse alors dans les tissus priphriques, dont les glandes
salivaires, ce qui permet sa transmission d'autres individus ou animaux.
La maladie provoque est une encphalomylite constamment mortelle.
Le diagnostic virologique de l'infection se fait actuellement prfrentiellement par RT-
PCR sur le cerveau ou les prlvements priphriques (salive, frottis conjonctival,
biopsie cutane) des animaux ou sujets atteints.
Il n'existe pas (encore) de chimiothrapie efficace sur le virus rabique.
Le traitement de la rage humaine se fonde sur sa prvention par un vaccin inactiv
injectable administr en centre spcialis, auquel s'ajoute l'administration d'anticorps
(immunoglobulines) quand l'inoculation a t importante et/ou un site proche du
systme nerveux central.
Le vaccin est administr habituellement immdiatement aprs exposition, au tout dbut
de la priode d'incubation ; il peut tre administr avant toute exposition chez des
sujets risque particulier du fait de leur profession ou de leurs dplacements.
La vaccination des animaux domestiques participe la prvention de la rage humaine.
La rage humaine persiste de faon endmique au niveau mondial, tuant plus de 50 000
personnes par an.

2. ENTROVIRUS

2.1. Gnralits

2.1.1. Dfinition et classification


Les entrovirus font partie de la famille des Picornaviridae, petits (pico en grec) virus ARN (rna).
Ils sont, dans les conditions naturelles, strictement humains. LARN viral est simple brin, non
segment, de polarit positive. Les particules virales sont dpourvues denveloppe et ont toutes la
mme morphologie en microscopie lectronique : virus icosadriques nus, de 27 nm de diamtre.
Comme les autres virus nus, ils sont trs rsistants. Il faut demble prciser que les entrovirus, en
dpit de leur nom, ne donnent pas frquemment des gastroentrites.
Les entrovirus comportent plusieurs espces virales : poliovirus, coxsackievirus A et B, chovirus,
selon une classification ancienne tablie partir du pouvoir pathogne exprimental observ chez
lanimal (souriceau nouveau-n et singe). Le nom de Coxsackie vient de la ville des Etats-Unis o
l'on a isol le premier des coxsackievirus. Echo est un acronyme : E pour entrique, C pour
cytopathique, H pour Humain et O pour orphelins, "orphelins" de maladie car, lpoque de leur
dcouverte, on ne leur connaissait aucune maladie associe, ce qui n'est plus vrai maintenant.
Une nouvelle classification des entrovirus fonde sur lanalyse gntique distingue maintenant
quatre groupes : les entrovirus humains A, B, C et D. Ainsi, les trois poliovirus appartiennent au
groupe des entrovirus C, le coxsackievirus A-1 au groupe des entrovirus B.
119
Cette nouvelle classification a t applique aux entrovirus plus rcemment dcouverts quon
dsigne par un numro en fonction de la chronologie de leur identification : par exemple,
lentrovirus 71 qui appartient au groupe des entrovirus A ou lentrovirus 94 qui appartient au
groupe des entrovirus D. Cependant, la classification ancienne reste pertinente en pratique
mdicale et sera conserve pour ce cours.

2.1.2. Epidmiologie
Ces virus nus sont stables, dans le milieu extrieur et le tube digestif. A titre indicatif, les
entrovirus persistent de quelques jours 5 mois dans l'eau du robinet, la mer ou le sol, 2 3 mois
dans les hutres. Ils rsistent mieux la chloration et aux autres traitements des eaux que les
bactries. Ils rsistent aux pH acides, l'acidit gastrique. Ils sont capables de se multiplier sur toute
la hauteur de la muqueuse du tube digestif, de la gorge l'intestin. Ils sont limins dans les selles.
Ces virus, qui se multiplient dans la gorge, peuvent tre projets par la toux et donner lieu une
contamination respiratoire directe en face du sujet infect. Mais c'est essentiellement par
contamination fcale-orale que se propagent les entrovirus. En effet, l'limination fcale favorise
une contamination indirecte par l'intermdiaire d'aliments ayant t au contact deau souille. Cette
contamination est plus frquente l't et dans les pays trs peupls souffrant de mauvaises
conditions d'hygine. Leur diffusion se trouve limite par les mesures dhygine collectives et
individuelles, la mise disposition deau potable et le lavage des mains.
Dans l'immense majorit des cas, les entrovirus donnent des infections inapparentes,
asymptomatiques, qui ne dpassent gure le tube digestif. Les infections expression clinique sont
l'exception, et rsultent pour la plupart d'une diffusion du virus dans l'organisme donnant une
infection gnralise avec virmie ou dune infection localise (atteintes oculaires par exemple).

2.1.3. Multiplication
La plupart des entrovirus se multiplient en culture de cellules : ceci est vrifi pour les trois
poliovirus, certains coxsackievirus A (mais pas tous), les six coxsackievirus B et la trentaine
d'chovirus. La multiplication de ces virus ARN est intra-cytoplasmique. Elle donne un effet
cytopathique (ECP) qui est le mme pour tous les entrovirus : une vaste inclusion cytoplasmique
osinophile repousse et aplatit le noyau contre le bord de la cellule.
Du point de vue molculaire, lARN viral est de polarit positive c'est dire immdiatement traduit
sur les ribosomes en protines virales. Cet ARN est donc la fois gnomique et messager. D'autre
part, il est traduit d'un coup en une polyprotine gante qui est secondairement clive pour donner
les protines virales matures : protase virale (qui s'autoclive partir de la polyprotine et effectue
les autres clivages), ARN polymrase ARN-dpendante (ou rplicase, indispensable la rplication
du gnome viral car il n'existe pas d'enzyme ayant cette fonction dans la cellule non infecte),
protines structurales constituant la capside.

2.1.4. Caractres antigniques


Les entrovirus humains, dont le nombre actuel dpasse 100, sont antigniquement distincts.
Contrairement aux adnovirus par exemple, il n'y a pas de raction de groupe, ni pour l'ensemble
des entrovirus, ni pour les poliovirus, ni pour les coxsackievirus, ni pour les chovirus. Cela a des
consquences pratiques pjoratives pour le srodiagnostic, lidentification/typage et les possibilits
de vaccination.
Ainsi, il n'existe pas un srodiagnostic spcifique de groupe entrovirus, ni mme un srodiagnostic
de groupe poliovirus, mais trois distincts, un pour chacun des trois types de poliovirus. En ce qui
concerne l'identification des entrovirus, il n'y a pas de raction immunologique de reconnaissance
pour l'ensemble des entrovirus, ni mme pour les poliovirus. Autrement dit, il n'existe pas une
raction unique permettant de dire d'un entrovirus que c'est un poliovirus. Mais il existe trois
ractions de typage permettant de dire qu'un entrovirus est un poliovirus de type 1, ou bien de type
2, ou bien de type 3, ou bien qu'il n'est pas un poliovirus.

120
Toutefois, par RT-PCR, il est possible de dpister des squences nuclotidiques conserves cest
dire communes tous les entrovirus. Cela a transform le diagnostic des infections entrovirus,
grce une RT-PCR dite "consensus".
Il n'y a pas un seul vaccin efficace contre les trois poliovirus, mais trois vaccins distincts runis en
un vaccin trivalent.

2.2. Poliomylite et poliovirus

2.2.1. Introduction
La poliomylite, due aux trois types de poliovirus, est une maladie en voie dradication : selon
lOMS, en 2016, il ne reste plus que deux pays dendmie (Afghanistan et Pakistan), alors quils
taient plus de 125 en 1988. La probabilit dtre confront un cas de poliomylite, quil sagisse
dun cas autochtone ou import, est donc faible mais non nulle. En effet, des flambes pidmiques
ont t rcemment dcrites hors des trois pays dendmie. Par ailleurs, cette maladie reste
emblmatique en virologie mdicale tant pour la comprhension des maladies virales que pour les
progrs observs dans le diagnostic virologique et la vaccination.

2.2.2. Clinique
Polio (sans y) veut dire gris en grec. La poliomylite antrieure aigu est en effet une mylite de la
substance grise, plus prcisment de la corne antrieure de la moelle pinire. Elle est caractrise
par des paralysies apparues au cours d'un syndrome infectieux avec fivre et douleurs diffuses,
aprs une priode dincubation denviron deux semaines (voir figure 10.5). Ces paralysies sont
parfois prcdes de rtention d'urine et d'un syndrome mning associant cphales et raideur de la
nuque. Elles sont brutales, asymtriques, priphriques, c'est--dire flasques avec abolition des
rflexes osto-tendineux correspondants, sans signe de Babinski, sans troubles de la sensibilit
objective.
Chez l'adulte, on observe des paralysies plus graves et plus frquentes que chez l'enfant. En phase
aigu, une atteinte respiratoire peut rsulter de trois mcanismes : la paralysie des muscles
respiratoires, latteinte du centre respiratoire bulbaire, latteinte du noyau du IX. Dune faon
gnrale, les paralysies ont des facteurs favorisants : la fatigue, les traumatismes, les injections,
l'amygdalectomie, la grossesse et l'ge. Ainsi, quand l'hygine s'est amliore dans les pays
industrialiss, les risques de contamination fcale-orale ont diminu et les habitants de ces pays ont
rencontr les poliovirus plus tard dans leur vie, do une frquence plus leve des paralysies au
cours des infections comme on la observ dans les pays occidentaux dans les annes 1950 ; on
assiste actuellement un phnomne analogue avec un autre picornavirus, le virus de l'hpatite A,
donnant une hpatite clinique plus souvent et plus svrement chez l'adulte que chez l'enfant.
Figure 10.5 : Pouvoir pathogne des poliovirus chez lhomme

121
La rgression des paralysies commence au bout de deux semaines. Elle est trs lente, pouvant
s'taler sur plusieurs annes, et trs souvent incomplte : les squelles paralytiques sont le principal
problme de la poliomylite. De plus, des annes plus tard, certains malades atteints de squelles
vont connatre une aggravation de leurs paralysies : c'est le syndrome post-poliomylitique dont le
mcanisme nest pas bien connu.
Ces formes neurologiques, c'est--dire avec paralysies, sont en fait l'exception, ne reprsentant
gure plus de 1 2 % des infections poliovirus. Dans 5 % des cas environ, l'infection poliovirus
donne uniquement le malaise gnral fbrile de trois jours. Dans l'immense majorit des cas, les
infections poliovirus sont inapparentes, surtout chez les jeunes.

2.2.3. Parcours de linfection dans lorganisme


La diversit dans l'expression clinique correspond au fait que, dans l'organisme, le virus va plus ou
moins loin, comme lont montr les tudes exprimentales chez le singe. Ce parcours, lorsqu'il est
complet, comporte quatre phases successives :
- Phase digestive pendant laquelle le virus, inhal ou plus souvent ingr, se multiplie dans la
muqueuse pharynge et intestinale, de sorte qu'il est prsent dans la gorge et dans les selles.
- Phase de multiplication dans les formations lymphodes : amygdales et ganglions cervicaux
profonds pour la gorge, plaques de Peyer et ganglions msentriques pour le tube digestif.
- Phase de virmie au cours de laquelle, chez certains sujets seulement, partir des ganglions
lymphatiques, le virus atteint les monocytes-macrophages du systme rticuloendothlial et
la graisse brune. Il s'y multiplie, ce qui donne le malaise fbrile de trois jours, et entretient la
virmie.
- Phase nerveuse qui ne concerne que 1 2 % des sujets infects et consiste en une atteinte du
systme nerveux central. Elle fait suite toutes les phases prcdentes, notamment la
virmie. Cette atteinte du systme nerveux central donne les paralysies ou une mningite
lymphocytaire, ou ces deux manifestations associes. Selon les cellules nerveuses atteintes,
neurones ou cellules gliales, les paralysies seront dfinitives ou rgressives.

2.2.4. Diagnostic au laboratoire


Lisolement du virus est relativement facile car il est prsent en abondance dans la gorge et les
selles au dbut de la maladie. Il ne reste que quelques jours dans la gorge, mais il persiste durant des
semaines dans les selles, et contamine ainsi l'environnement. De plus, les trois virus sont rsistants,
suscitant peu de problmes pour le transport des prlvements qui peut se faire simplement dans la
glace ordinaire. Les trois poliovirus se multiplient trs bien et rapidement en cultures de cellules
courantes. Le typage par sroneutralisation se fait en trois jours. On diffrencie souches sauvages et
souches vaccinales par des anticorps monoclonaux.
Le diagnostic rapide par RT-PCR est devenu la mthode de rfrence. Il utilise des amorces
correspondant une rgion conserve du gnome des entrovirus.
Le srodiagnostic recherche une lvation du titre des anticorps sur deux srums, prcoce (S1) et
tardif (S2). Le srodiagnostic se fait en neutralisation avec des souches de rfrence, une pour
chaque type. En raison de la longue incubation de la maladie, il est souvent en dfaut : lors du
prlvement de S1, les anticorps sont dj leur maximum dans la moiti des cas et l'on ne peut
alors pas dtecter l'lvation du titre des anticorps.
Lindication indiscutable de ce diagnostic est une suspicion de poliomylite, la gravit de la maladie
imposant cette dmarche, ncessaire la fois pour le sujet atteint et pour la collectivit. L'intrt
pidmiologique de ce diagnostic est aussi vident.

122
2.2.5. Vaccination contre la poliomylite
On n'a pas ce jour de chimiothrapie active sur ces virus, malgr l'existence d'une ARN
polymrase ARN dpendante et d'une protase virales qui constituent en thorie de trs bonnes
cibles. Le seul traitement est donc prventif. C'est la vaccination, trs efficace, par un vaccin triple
dirig contre les poliovirus 1, 2 et 3. Il en existe deux sortes, le vaccin inactiv (tu) et le vaccin
attnu (vivant), mais actuellement en France, on utilise essentiellement le vaccin inactiv (voir
Tableau).

2.2.5.1. Vaccin inactiv


Le vaccin tu est prpar partir de virus inactivs par divers moyens physico-chimiques : le
formol et la chaleur. Ce vaccin est donc fait d'antigne inerte qui ne se multiplie pas et s'administre
en injection par voie intra-musculaire ou sous-cutane. Il suscite des anticorps circulants, qui
empchent la phase virmique et la phase nerveuse de linfection en cas de contamination ultrieure
par les poliovirus. En revanche, le vaccin tu ne suscite pratiquement pas d'anticorps de type IgA
dans les scrtions digestives et donc pas de barrire immunitaire digestive. Il n'empche donc pas
ultrieurement une infection par les poliovirus et la dissmination dautres personnes, mais cette
infection, si elle survient, ne dpassera pas les phases digestive et lymphatique. Le vaccin tu a
l'avantage de ne prsenter aucun danger, il est utilisable chez la femme enceinte et chez les sujets
immunodprims.

2.2.5.2. Vaccin attnu


Il est fait de mutants attnus obtenus par passages en srie (une cinquantaine de fois) de poliovirus
naturels en culture de cellules. Cette opration a slectionn des mutants bien adapts ces cellules
mais qui ont perdu lessentiel de leur pathognicit vis--vis du systme nerveux central. Le vaccin
est donc fait de virus vivants qui se multiplient dans l'organisme vaccin mais n'atteignent pas le
systme nerveux central, chez l'hte normal du moins. Ainsi, quand on inocule exprimentalement
les virus mutants attnus au singe directement dans la moelle pinire, ils se multiplient au point
d'inoculation, mais pas au-del, alors que les poliovirus naturels, dits sauvages, donneraient par
cette voie des paralysies foudroyantes du fait d'une extension de l'infection tout le systme
nerveux central.
Le vaccin vivant est administr par voie orale (en gouttes), ce qui le rend moins coteux que le
vaccin tu. Le vaccin se multiplie dans le tube digestif et peut diffuser aux membres de l'entourage.
Il suscite des anticorps digestifs de type IgA et induit ainsi une barrire immunitaire locale. Son
action est plus durable que celle du vaccin tu.
En revanche, il est plus thermolabile que le vaccin inactiv et rapidement invalid par rupture de la
chane du froid ; il peut tre concurrenc dans lintestin par dautres entrovirus qui vont
lempcher de se multiplier (phnomne dinterfrence), ce qui est frquent dans les pays du Tiers-
Monde o ces entrovirus circulent de faon endmique.
Comme tout vaccin vivant, le vaccin antipoliomylitique attnu est contre-indiqu chez la femme
enceinte. Il est formellement contre-indiqu chez les sujets immunodprims car il donne parfois
sur ce terrain une atteinte du systme nerveux central faite de paralysies progressives et d'une
encphalite souvent mortelle.
De plus, mme chez le sujet immunocomptent, il donne exceptionnellement des paralysies
identiques celles de la poliomylite, du fait de mutations rverses ou de recombinaisons
gntiques avec dautres entrovirus qui restaurent la neurovirulence. Un tel vnement est rare
(une fois pour plusieurs millions de prises du vaccin) et concerne le sujet vaccin lui-mme, mais
aussi les membres de l'entourage. Ces mutations rverses sont en effet favorises par les passages
d'homme homme, telles qu'on en voit dans l'entourage des sujets vaccins. Donc, quand on
vaccine un enfant par le vaccin vivant, il est conseill de vacciner simultanment les membres de
lentourage qui ne lauraient pas t auparavant comme il est impratif de vrifier labsence de
sujets immunodprims dans lentourage (leucmie, greffe, par exemple).

123
Tableau : Proprits compares des deux types de vaccins antipoliomylitiques

Poliovaccin oral (attnu) Poliovaccin injectable (inactiv)


Nature Virus mutants attnus par Virus sauvages inactivs par des
passages en srie au laboratoire agents physicochimiques
Valence Triple (poliovirus 1, 2 et 3) Triple (poliovirus 1, 2 et 3)
Multiplication dans lorganisme Oui Non
Induction dune immunit locale Oui Non
digestive
Induction dune immunit gnrale Oui Oui
protgeant le systme nerveux
Diffusion possible lentourage Oui Non
Risque de paralysies par mutation Oui Non
rverse ou recombinaison
Risque de paralysies chez les Oui Non
personnes immunodprimes
Utilisation chez la femme enceinte Non Oui
Cot de production et Modr Elev
dadministration

2.2.5.3. Pratique de la vaccination


En France, o la circulation des poliovirus est extrmement rduite depuis plusieurs annes, seul est
utilis le vaccin inactiv. Appliqu correctement et exclusivement dans les pays nordiques, il y a
fait disparatre totalement la poliomylite, sans les risques du vaccin vivant, depuis plusieurs
dcennies. Le calendrier vaccinal 2013 propose un schma simplifi de primovaccination
comportant deux injections aux ges de 2 et 4 mois, suivies dun rappel avanc lge de 11 mois,
en association avec les vaccins diphtrique, ttanique, coquelucheux acellulaire, Haemophilus
influenza b et hpatite B. Chez ladulte, les rappels sont recommands aux ges de 25, 45 et 65 ans,
puis tous les 10 ans, aprs 65 ans.
LOMS poursuit sa campagne dradication de la poliomylite dans le monde. Ce programme
sappuie sur lutilisation conjointe des deux formes de vaccin, avec une priorit marque pour le
vaccin attnu. Cette radication est compromise par les oppositions culturelles et religieuses,
parfois violentes, la vaccination dans les derniers pays dendmie.

2.3. Echovirus, coxsackievirus et nouveaux entrovirus (entrovirus EV-68 EV-108)

2.3.1. Expression clinique


Les infections par les entrovirus autres que les poliovirus sont trs frquentes et, parmi elles, les
formes asymptomatiques sont les plus frquentes. Dans les formes symptomatiques, les
manifestations cliniques sont trs varies, avec des syndromes spcifiques rattachs
particulirement certains de ces entrovirus et des syndromes non spcifiques qui peuvent tre
provoqus par nimporte lequel dentre eux.
Lherpangine et le syndrome main-pied-bouche, dus aux coxsackievirus A (en particulier le CA-16)
ou lentrovirus 71 (EV-71), comportent des ruptions vsiculeuses caractristiques. Le
coxsackievirus A-24 et lEV-70 sont des agents de conjonctivite hmorragique. Les coxsackievirus
B (de B-1 B-6) sont responsables de myocardites, pricardites, de pleurodynies (maladie de
Bornholm). Lchovirus 16 est lagent de lexanthme de Boston. LEV-68 a t reconnu comme
agent de bronchiolite. LEV-71 peut tre responsable dinfections du systme nerveux svres, en
particulier chez lenfant et lors d'pidmies en Asie du Sud-Est.

124
De faon moins spcifique, les entrovirus autres que les poliovirus provoquent des syndromes
fbriles isols, des fivres ruptives type dexanthme maculeux, daffections des voies ariennes
suprieures et infrieures, dvolution spontane favorable. Ils sont la premire cause de mningites
lymphocytaires aigus bnignes. Moins frquemment, ils sont responsables dencphalites et,
parfois, de paralysies voluant le plus souvent vers une rgression totale. Ils peuvent induire des
infections dissmines svres, comportant des atteintes hpatiques, cardiaques, neurologiques et
engageant le pronostic vital, chez les nouveau-ns et les sujets immunodprims.
Les entrovirus sont souponns dinduire parfois des infections voluant sur le mode chronique ou
conduisant des maladies chroniques. En particulier, les infections coxsackievirus B seraient
impliques dans le dclenchement dun diabte juvnile et dans certaines myocardiopathies.

2.3.2. Diagnostic
L'isolement du virus se fait partir de prlvement de gorge et de selles, ventuellement du liquide
cphalo-rachidien ou du liquide de vsicule. Ces virus se multiplient en culture de cellules, mais
trs difficilement pour certains dentre eux. Le test diagnostique direct essentiel pour les entrovirus
est maintenant la RT-PCR, grce lexistence de squences gnomiques conserves.
Le srodiagnostic passe ncessairement par l'isolement pralable du virus chez le malade, car il n'y
a pas un srodiagnostic spcifique de lensemble des entrovirus non poliovirus et le nombre des
srotypes diffrents interdit de pratiquer ce diagnostic sans orientation virale prcise. En pratique,
son intrt est trs limit.

2.3.3. Traitement
Il n'y pas de vaccin, vu la multiplicit des srotypes (plus dune centaine) ni de chimiothrapie
spcifique actuellement disponibles. Certains inhibiteurs spcifiques du cycle viral (notamment le
plconaril, un inhibiteur de dcapsidation) ont t tudis mais nont pas connu de dveloppement
clinique significatif jusqu prsent.

POINTS A RETENIR
Les entrovirus sont des petits virus nus ARN de la famille des Picornaviridae.
Les entrovirus comportent plus d'une centaine d'espces virales dont les poliovirus,
coxsackievirus A et B, chovirus.
Ce sont des virus rsistants, transmis principalement par voie fcale-orale.
La plupart se multiplient dans le tube digestif (d'o leur nom) et souvent de faon
asymptomatique.
Dans une minorit de cas, les infections entrovirus diffusent partir du tube digestif
et donnent des maladies soit non spcifiques (fivre, mningites, ruptions cutanes,
affections des voies ariennes) soit spcifiques dpendant de l'espce virale en cause
(poliomylite, herpangine, myocardites). On observe des formes trs svres chez les
immunodprims et les nouveau-ns.
La poliomylite, due un des trois poliovirus 1, 2 et 3, est une mylite touchant les
neurones moteurs de la moelle pinire, se manifestant par des paralysies aigus et
voluant vers des squelles motrices. Cette maladie est en voie d'radication grce la
vaccination.
Les entrovirus sont la premire cause virale de mningites aigus.
Le diagnostic virologique se fait principalement par RT-PCR sur les prlvements
pharyngs, de selles, de lsions cutanes, de LCR, de liquides oculaires, effectus en
fonction des signes cliniques.
Il n'existe pas de chimiothrapie active et commercialise contre les entrovirus.
Le traitement prventif n'existe que contre les trois poliovirus avec un vaccin trivalent
existant sous deux formes : vaccin tu (inactiv) et vaccin vivant (attnu), dots de
proprits et d'indications diffrentes.
125
VIRUS DES HPATITES VIRALES - 1re partie

LES "VIRUS DES HPATITES"


Bien que des virus comme lEBV, le CMV ou le virus de la fivre jaune puissent donner
dauthentiques hpatites, on rserve le nom gnrique de virus des hpatites aux virus des
hpatites A, B, C, D, E.
Ces derniers ont en commun, outre leur hpatotropisme, des difficults, voire une impossibilit
disolement en culture, ce qui explique lapport dterminant de la virologie molculaire dans leur
tude.
Une particularit remarquable des virus B, C et D est leur aptitude donner une hpatite
chronique, greve des complications long terme que sont la cirrhose et le cancer primitif du foie,
alors que les hpatites A se limitent une hpatite aigu. Enfin, les hpatites E gnrent le plus
souvent une infection aigu qui peut dans de rares cas tre lorigine dune infection chronique
(dans un contexte dimmunodpression associe) et entrainer des complications associes une
atteinte chronique du foie.

CARACTERES GENERAUX DES HPATITES VIRALES AIGUES


Dans les formes expression clinique, latteinte hpatique se traduit par linstallation dun ictre,
dune anorexie importante avec asthnie. La dcoloration des selles et la couleur fonce des urines
tmoignent de ce que lictre qui suit est en partie par obstruction des voies biliaires. La fivre est
surtout le fait de lhpatite A. Le signe biologique essentiel est laugmentation des transaminases
(ALAT/ASAT) dans le srum, tmoin de la cytolyse hpatique et de la bilirubine lorigine de
lictre cutano-muqueux.
Histologiquement, 3 lments sont prsents : une ncrose cellulaire, prdominance
centrolobulaire, une raction inflammatoire qui mobilise surtout des cellules mononucles et
prdomine dans les espaces porte, une rgnration des cellules hpatiques. Le diagnostic
diffrentiel comprend notamment la mononuclose infectieuse, les hpatites mdicamenteuses ou
toxiques, et en pays tropical la fivre jaune ou la Dengue.

1. LE VIRUS DE LHPATITE A (HAV ou VHA).

Diagnostic dune infection par le VHA

126
Class pour un temps parmi les entrovirus, cest un virus nu ARN de la famille des
Picornaviridae. Comme pour les entrovirus ou les salmonelles, la transmission, interhumaine, est
essentiellement fco-orale, avec un large rservoir de virus dans le Tiers Monde. Un risque
particulier est li la consommation de coquillages et de crudits souilles. Comme pour les
poliovirus, lexpression clinique est dautant plus marque que lge est plus avanc.

Ainsi la circulation du HAV, intense dans les pays chauds et pauvres, y passe souvent inaperue
car les enfants sont infects tt un ge o lexpression clinique de la maladie est restreinte. Les
visiteurs venus de pays riches, exempts danticorps, y risquent une infection cliniquement
manifeste avec hpatite. La circulation des poliovirus dans les mmes pays pose un problme
analogue. La contagiosit de linfection HAV va environ de deux semaines avant une semaine
aprs lapparition de lictre (voire plus longtemps).

Le virus a t dtect pour la premire fois dans les selles par une technique dimmuno-
lectromicroscopie. Cela a consist traiter en phase aigu un extrait de selles avec un srum de
convalescent dhpatite A. Les anticorps spcifiques anti-HAV rassemblent les particules virales
en agglomrats plus faciles voir en microscopie lectronique que des particules disperses.
En fait en pratique mdicale courante, le diagnostic dhpatite A repose sur la dtection dans le
srum danticorps spcifiques de classe IgM par technique ELISA. La recherche dune
sroconversion en IgG anti-HAV nest pas faite car, avec une incubation allant de 2 6 semaines,
le patient est vu aprs la sroconversion.
Chez un individu sans signe d'hpatite, la prsence d'IgG anti-HAV signe soit un contact antrieur
avec le virus soit une vaccination; cette immunit confrant une protection contre l'infection.

Lvolution de lhpatite A est favorable car le risque dhpatite aigu fulminante est faible et
linfection chronique inexistante. Cependant la svrit de linfection augmente avec lge avec un
risque d'hpatite fulminante de lordre de 2 % si l'infection survient aprs 40 ans.

Il nexiste pas de traitement de lhpatite A aigu autre que le traitement symptomatique.

Le vaccin inactiv est recommand aux voyageurs, aux adultes non immuniss et enfants au-
dessus de 1 an voyageant en zone dendmie, jeunes des internats des tablissements et services
pour lenfance et la jeunesse handicapes, et les personnes exposes des risques particuliers
(personnes atteintes de maladie chronique du foie, qui peut se dcompenser par survenue dune
hpatite A, patients atteints de mucoviscidose), les hommes ayant des relations sexuelles avec des
hommes (HSH). Ce vaccin, administr en 2 injections (0-M6 ou 12), est efficace et bien tolr.

127
2. LE VIRUS DE LHPATITE B (VHB ou VHB)

Il est trs diffrent du virus de lhpatite A, tant par sa structure que par son pouvoir pathogne. Il
expose au risque dhpatite fulminante, dun portage sain, dhpatite chronique active, dhpatite
occulte, de cirrhose et de cancer primitif du foie.

2.1. Structure du virus

Il est class parmi les Hepadnaviridae en raison de son tropisme hpatique et de la nature de son
gnome. Celui-ci est un ADN circulaire, partiellement bicatnaire (sur environ 3/4 de sa
circonfrence), de petite taille (3200 paires de bases = le plus petit gnome ADN parmi les virus
humains connus), associ lADN polymrase virale.

Gnome du VHB

La compacit de lADN gnomique viral est telle que les protines virales sont codes par des
cadres de lecture partiellement chevauchants. Ces gnes sont le gne S pour lantigne HBs (en
fait subdivis en 3 squences denveloppe codant les protines prS1-prS2-S, prS2-S et S), le
gne C pour lantigne HBc et pour lantigne HBe ( partir de deux sites dinitiation diffrents en
prC pour lantigne HBe et C pour lantigne HBc), le gne P pour lADN polymrase virale et
le gne X pour une protine transactivatrice.

La capside ou core qui contient le gnome est forme de protines HBc (c pour capside et portant
lAgHBc) associ en dimre. Elle a un diamtre de 27 nm, elle est entoure dune enveloppe virale
forme de lipides cellulaires provenant du rticulum endoplasmique et de glycoprotines virales.
Ces protines denveloppe sont appeles : petites protines denveloppe ou antigne S ou HBs ou
AgHBs (s pour surface), protines moyennes denveloppe ou antigne PrS2-S et grandes
protines denveloppe ou antignes PrS1-PrS2-S. La synthse virale dans les hpatocytes
produit un large excs dantigne HBs scrt sous forme de particules virales vides en forme de
tubules de 100 nm et de sphrules de 22 nm de diamtre, dpourvus de gnome viral.

128
Le virus infectant est comme toujours la particule virale complte, appele particule de Dane, de
42 nm de diamtre, o la nuclocapside est entoure dune enveloppe constitue dantigne HBs
mais galement des protines denveloppe moyennes et grandes. Les particules de Dane
infectieuses sont trs minoritaires par rapport aux sphrules et tubules dantignes HBs en excs
(103 106 fois plus nombreux que les particules virales infectieuses).

Le virus VHB est un virus relativement rsistant malgr sa structure enveloppe (il rsiste
lther, une temprature de 56 C pendant 30 minutes). On ne sait pas produire facilement le
virus en ligne cellulaire (sauf en culture primaire dhpatocytes ou sur ligne dhpatome mais
aprs diffrentiation cellulaire) mais plusieurs modles animaux ont t dvelopps comme
linfection chez le chimpanz ou des modles de souris transgnique qui ont permis de mieux
cerner le rle du VHB dans latteinte hpatique. Le rcepteur hpatocytaire du VHB a t identifi
rcemment. Il sagit dun rcepteur aux sels biliaires, le rcepteur NTCP (sodium taurocholate
cotransporter polypeptide).

Lantigne HBs est le principal marqueur srique dinfection. Il est prsent dans le cytoplasme des
hpatocytes (hpatocytes en verre dpoli aprs coloration non spcifique). Lantigne HBs
comporte un dterminant constamment prsent, le dterminant antignique a , auquel sajoutent
des dterminants spcifiques de srotypes diversement associs : adw, adr, ayw et ayr. Ces
dterminants antigniques ont permis dtablir une classification par srotypage. Aujourdhui,
cette classification a t abandonne au profit du gnotypage (classification sur la squence
nuclotidique du VHB) allant du gnotype A H avec 8% de diffrence gntique entre chaque
gnotype.

Lantigne HBc, constituant la capside ou core, prsent dans le noyau et le cytoplasme des
hpatocytes infects, ne passe pas isolment dans le srum (il est toujours associ lenveloppe
virale dans les particules de Dane). Enfin, une forme tronque drive de cet antigne HBc (par
maturation post traductionnelle), nomme antigne HBe est lui secrte de la cellule infecte par
le VHB vers le sang. La prsence de lantigne HBe dans le srum tmoigne dune rplication
active en absence de traitement antiviral.

129
2.2. Multiplication dans lhpatocyte infect

plication du HBV
s lhpatocyte

pteur = ?

e de transcription inverse
mrase]
ongue demi-vie du cccADN

ECP

On a avanc que lattachement du virus sur la cellule cible (les hpatocytes) se faisait par
interaction avec lantigne prS1 ct virus. De nombreux candidats (lalbumine humaine
polymrise) ont t voqus comme possibles rcepteurs du VHB sur lhpatocyte mais ce nest
que rcemment quil a t dmontr que le rcepteur NTCP tait essentiel linfection par le
VHB. Aprs endocytose du virus, la nuclocapside virale migre jusquau noyau et libre le
gnome viral au niveau dun pore nuclaire. Dans le noyau de lhpatocyte, le 2me brin de lADN
viral est complt puis le gnome se circularise et se compacte en cccDNA (pour covalently
closed circular DNA). Ce cccADN ou ADN superenroul sert de matrice la transcrition virale. Il
est recouvert dhistone et ressemble un minichromosome. Ce cccDNA a une trs longue demi-
vie et pourrait persister mme au-del de la gurison biologique (sroconversion du systme
HBs).

Le cccDNA permet la transcription de 4 ARN viraux non pisses, dont lARN prgnomique,
plus grand que le gnome viral. Dans le cytoplasme de lhpatocyte, la premire tape de la
rplication passe par lincorporation dun ARN prgnomique et dune molcule de polymrase
virale dans une capside intra-cytoplasmique constitue de protines HBc et prenant spontanment
une structure icosadrique. Cette structure forme une nuclocapside. LARN prgnomique est
ensuite rtrotranscrit en ADN gnomique sous sa forme dfinitive (ADN circulaire partiellement
bicatnaire) par lADN polymrase virale, doue dune activit transcriptase inverse. La prsence
de cette activit enzymatique de transcriptase inverse explique la sensibilit du VHB au traitement
par des analogues nuclos(t)idiques qui ont dabord t connus pour leurs activits anti-VIH.

Le VHB n'est pas un virus cytopathique et sa multiplication au sein des hpatocytes ne provoque
gnralement pas de cytolyse. C'est la rponse immune de l'hte, en particulier l'immunit
mdiation cellulaire, dirige contre les protines virales exprimes la surface des hpatocytes qui
est responsable de la cytolyse. Schmatiquement, une rponse immune adapte mnera la
gurison, une rponse trop intense se traduira par une hpatite svre voire fulminante alors qu'une
rponse de faible intensit contribuera ltablissement dune infection chronique.

130
Le principal site de multiplication du VHB est constitu par le foie et les hpatocytes. Les
lymphocytes constituent un rservoir accessoire extra-hpatique rendant compte de la rinfection
par le VHB du foie greff en absence de traitement antiviral post-greffe.

2.3. La transmission du VHB

2.3.1. Transmission parentrale


Le principal vecteur de transmission du virus est le sang do ce quon appelle une contamination
parentrale, cest--dire par transfusion de sang, par injection ou piqre accidentelle avec du
matriel non ou mal strilis. Le VHB est trs rpandu chez les drogus par voie veineuse
partageant leurs seringues, contamination galement possible par acupuncture, rasage, tatouage.
Avec ce virus rsistant et titre lev dans le sang, une effraction cutane ou muqueuse mme
minime peut tre lorigine dune contamination sil y a mise en contact de cette plaie minime
avec du sang contenant le virus. Une piqre dun personnel avec une aiguille ayant servi pour un
malade infect expose un risque dinfection du personnel non vaccin denviron 30 % (cest un
risque de 3% pour le virus de lhpatite C et de 0,3% pour le VIH).
Il faut bien retenir que le sang est le vecteur principal mais non exclusif du VHB et quil existe des
professions risque : le personnel de laboratoire et le personnel soignant, les services les plus
dangereux tant de loin les centres dhmodialyse chronique et les laboratoires qui leur sont
attachs. Jusqu la vaccination, il y avait dans les centres dhmodialyse une situation endmique,
avec de nombreux patients porteurs chroniques ; le personnel soignant y tait expos un risque
dhpatite B de 10 20 fois suprieur celui encouru par le personnel soignant dans son
ensemble. Dentiste est galement une profession expose.
Cette situation sest transforme depuis la vaccination systmatique des sujets exposs ou entrant
dans une profession expose. Il importe en effet de vacciner, avant exposition au risque, tous les
tudiants futurs mdecins, dentistes, infirmiers, sages-femmes, techniciens danalyses biologiques
mdicales et biologistes en contact avec des prlvements humains.

2.3.2. Transmission sexuelle


Le VHB est prsent dans les secrtions gnitales, et donc les rapports sexuels sont galement
sources de contamination et cette infection fait partie des IST (favorise par les rapports sexuels
prcoces et nombreux partenaires). De plus, le VHB est galement prsent en petite quantit
dans toutes autres sortes de liquides biologiques potentiellement contaminants (salive, urine,
selles, sueur, larmes).

2.3.3. Transmission mre-enfant


La transmission mre-enfant est trs importante par sa frquence et sa gravit long terme. Les
femmes enceintes porteuses chroniques, mme asymptomatiques, de lantigne HBs (porteuses
inactives ) peuvent transmettre le virus leur enfant. La transmission est accrue par la prsence
de lantigne HBe et de charge virale leve dans le srum (risque de 90 % en cas dHBe+ et 5
20 % en cas dHBe-). La transmission du virus lenfant est exceptionnelle en cas dhpatite B
aigu de la mre au dbut de grossesse. En revanche lenfant court un risque dinfection dans 50
% des cas dhpatite B aigu maternelle durant le troisime trimestre de la grossesse.
En cas de rplication virale leve (>107 UI/ml) au cours du dernier trimestre de grossesse, une
prise en charge thrapeutique doit tre envisage afin de diminuer le risque de transmission mre
enfant. Sauf exception, la contamination nest pas intra-utrine, mais prinatale ( J0) et postnatale
(dans les premires annes de vie de lenfant). Cette transmission peut tre bloque par une
srovaccination du nouveau-n (administration conjointe du vaccin et dimmunoglobulines
spcifiques).

131
Il faut souligner lefficacit trs importante de cette srovaccination du nouveau-n dans la
prvention de la transmission de cette infection mais elle ncessite d'tre obligatoirement initie
dans les 12-24 premires heures de vie.
En absence de srovaccination, la majorit des enfants infects sont anictriques, sans signe
dhpatite aigu et lhpatite B fulminante est exceptionnelle. Cependant, ils restent porteurs
chroniques, ce qui terme, conduit lapparition de complications tardives redoutables que sont
lhpatite chronique active, la cirrhose et le cancer primitif du foie : pour un nouveau-n infect ce
risque de complications tardives redoutables est de 40 % aprs 40 ans de vie.

Cest par cette transmission mre-enfant que lon explique lendmie de portage chronique propre
aux rgions en voie de dveloppement, soit 240 millions de porteurs chroniques : jusqu 20 % de
la population est porteur du VHB dans le sang dans certaines rgions dAfrique sub-saharienne ou
dAsie du sud-est. Depuis quelques annes, la vaccination systmatique de nouveau-n la
naissance en Asie a rduit cette prvalence de portage chronique du VHB et montre dj un
impact par une diminution de lincidence du cancer du foie.

Les dernires donnes indiquent quen France mtropolitaine la transmission sexuelle est devenue
la premire cause dinfection par le VHB, depuis que lon dpiste systmatiquement lantigne
HBs chez les femmes enceintes et que la plupart des usagers de drogue ne partagent plus leurs
seringues.

2.4. Evolution des marqueurs biologiques au cours de linfection aigu rsolutive par le VHB

Alors que lincubation est en moyenne de 1 2 mois (4 semaines 6 mois), lantigne HBs
apparat dans le sang quelques semaines aprs le contage et prcde laugmentation des
transaminases hpatiques ALAT et de lictre. Il persiste environ deux mois et cest au cours de la
convalescence quil disparat dans les formes rsolutives (95% des cas chez les adultes
immunocomptents). Lorsque cet antigne HBs perdure, il signe la persistance de linfection
virale. On dfinit le portage chronique (ou infection chronique) du VHB par la persistance de
lantigne HBs au-del de 6 mois.
Lantigne HBc est masqu par lantigne HBs (enveloppe) et nest pas dtect par les tests
usuels. Le diagnostic de linfection par le VHB utilise galement des paramtres viraux indirects
et en particulier les anticorps dirigs contre les antignes HBs, HBc et HBe.
Au cours de linfection aigu par le VHB, ce sont dabord les anticorps anti-HBc qui sont dtects.
Les IgM anti-HBc signent cette infection aigu, disparaissant plusieurs mois aprs le contage,
tandis que les IgG anti-HBc sont durables et persistant vie. Les anticorps anti-HBs apparaissent
les derniers, durant la convalescence, mais ils peuvent persister des annes aprs la rsolution de
linfection virale. Ce sont des anticorps neutralisants. Ils ne sont pas dtects chez les porteurs
chroniques du VHB. La sroconversion du systme antigne/anticorps HBs est actuellement le
meilleur signe de rsolution (avec lamlioration clinique) de cette infection virale. Au cours de
linfection aigu, entre la disparition de lantigne HBs et lapparition des anticorps HBs, il peut y
avoir une fentre srologique de courte dure o le diagnostic dinfection aigu ne peut tre
voqu que sur la prsence des anticorps IgM anti-HBc.
Quant lantigne HBe (marqueur de rplication virale), il a une signification pronostique. Il
apparat en phase aigu (contribuant ltablissement de la persistance virale). Le systme
antigne/anticorps HBe est donc un indicateur dvolutivit et dinfectiosit. Il en va de mme de
lADN srique du VHB.
Enfin, la charge virale (mesure par PCR en temps rel) est souvent trs leve au cours de la
phase aigu de linfection par le VHB.

132
En phase aigu, la complication redouter est lhpatite fulminante, mortelle spontanment dans
90% des cas, le seul traitement tant la greffe de foie. Les 2 critres principaux d'hospitalisation en
urgence sont un taux de prothrombine < 50 % et des signes d'encphalopathie hpatique. Le risque
dhpatite VHB fulminante est actuellement estim environ 0,1%.
Lge au moment de la contamination conditionne lvolution : plus le sujet est jeune, plus
linfection est trs souvent asymptomatique court terme, mais avec un risque de chronicit lev
: le nouveau-n dveloppe presque toujours un portage chronique. Le risque de passage la
chronicit est de 90 % pour le nouveau-n, de 5% pour ladulte. De la mme faon, le statut
immunologique impacte sur ltablissement dune infection chronique par le VHB.
Limmunodpression accroit le risque de passage la chronicit.

Ci-dessous lvolution des marqueurs du VHB au cours de linfection aigu rsolutive :

* Ne met pas labri dune ractivation grave en cas dimmunodpression.

2.5. Evolution des marqueurs biologiques et pronostic de linfection chronique par le VHB

Le portage chronique de linfection par le VHB se dfinit par la prsence dantigne HBs dans le
sang sur une priode dau moins 6 mois.
Ci-aprs lvolution des marqueurs du VHB au cours de linfection chronique :

133
Le portage chronique (ou infection chronique) apparat chez environ 5% des sujets adultes
immunocomptent ayant fait une infection aigu. La prvalence de porteurs chroniques varie selon
les pays de 20 % 0,1 % (en Europe 0,1 %). En 2004, lestimation de l'Institut national de veille
sanitaire (InVS) pour la France est denviron 280.000 porteurs d'Ag HBs.
Dans 1/3 des cas, ce portage chronique se fait sans aucune lsion hpatique. Les sujets sont des
porteurs inactifs avec des transaminases normales et une rplication virale faible ou
indtectable.
Dans le reste des cas, on distingue un portage chronique du virus saccompagnant de lsions
histologiques faibles ou nulles associes avec une charge virale trs leve. On voque alors une
phase dimunotolrance de linfection chronique. En prsence de lsions hpatiques
volutives, on parle dhpatite chronique active (HCA). Aprs plusieurs annes, une HCA peut
conduire une cirrhose, puis un cancer primitif du foie. L'volution de la cirrhose se fait vers le
cancer du foie dans 30 50 % des cas aprs 10 40 ans (incidence 3 5% par an). Cette HCA doit
tre pris en charge par une thrapie antivirale afin dviter cette volution clinique. Enfin, une
rsolution spontane de linfection chronique par le VHB peut galement tre observe dans
moins de 10% des cas.
Au cours de linfection chronique par le VHB, la disparition de lantigne HBe (marqueur de
rplication virale), a une signification pronostique mme sil ne signe pas une quelconque
rsolution. Ainsi chez les porteurs chroniques, ceux qui ont des anticorps anti-HBe ont une charge
virale plus faible. Le systme antigne/anticorps HBe est donc un indicateur dvolutivit et
dinfectiosit. Il en va de mme de lADN srique du VHB.
Le suivi de linfection chronique par le VHB est srologique (recherche de lAgHBs et AgHBe) et
par la mesure de la charge virale du VHB par PCR en temps rel.

2.6. Diagnostic
Le diagnostic au laboratoire repose en pratique courante sur la mise en vidence dans le sang des
marqueurs du virus de lhpatite B, principalement de lantigne HBs. Les techniques de dtection
sont varies. Actuellement la plus utilise est lELISA.
En pratique, devant un ictre par hpatite (transaminases ALAT augmentes), on value le statut
du VHB en demandant une recherche dans le srum dantigne HBs, danticorps anti-HBc et
danticorps anti-HBs, permettant de dfinir dans 95% le statut clinique dun patient vis vis du
VHB.
La prsence dantigne HBs signe linfection VHB, mais celle-ci ne peut tre considre
aigu que si les IgM anti-HBc sont galement dtects.
Une hpatite aigu B peut tre vue juste aprs la disparition de lantigne HBs et avant
lapparition de lanticorps HBs, cest dire au cours de la fentre srologique (exceptionnelle). On
fait alors le diagnostic dinfection rcente au VHB par la dtection des IgM anti-HBc et un suivi
srologique. On notera que les IgM anti-HBc peuvent parfois rapparatre au dcours d'une
hpatite chronique lors d'une ractivation virale (forte reprise de la rplication virale) ; en
l'absence de donnes antrieures srologiques, il n'est donc pas toujours possible d'affirmer avec
certitude le caractre aig de l'infection par le VHB.
La dtection de lantigne HBs peut persister pendant plusieurs dizaines dannes chez un
porteur chronique. Il ny a en gnral pas danticorps HBs quand lantigne est prsent au cours de
linfection chronique. La sroconversion de lantigne HBs (disparition de lantigne HBs et
apparition des anticorps anti-HBs) est ce jour le meilleur marqueur virologique de la rsolution
de linfection par le VHB.

134
Les anticorps anti-HBc tmoignent dun contact avec le VHB. Cest galement un
marqueur trs sensible et durable de linfection ancienne rsolutive, aprs disparition de lantigne
HBs. Un sujet anticorps IgG anti-HBc positif, antigne HBs ngatif et anticorps HBs positif est un
sujet guri dune infection et protg ; un sujet anticorps IgG anti-HBc positif, antigne HBs
positif et anticorps HBs ngatif est probablement un porteur chronique dont on prcise lactivit
rplicative du VHB par tude du systme HBe et de la quantification du gnome viral. Il faut
savoir quil est totalement inutile dtudier le systme HBe chez un sujet antigne HBs ngatif.
Quant au profil IgG anti-HBc ngatif, antigne HBs ngatif et anticorps anti-HBs positif, cest le
profil type dun(e) tudiant(e) en mdecine nayant pas rencontr le virus mais sen tant protg
par la vaccination. La protection vaccinale est considr efficace si le taux danticorps anti-HBs
est suprieur 10 mUI/ml et avoir t au moment de la vaccination suprieur 100 mUI/ml.
La recherche de lAntigne HBe et des anticorps correspondant (Ac anti-HBe) complte le
diagnostic srologique et renseigne sur le suivi virologique et thrapeutique.
Enfin, la charge virale du VHB (par PCR en temps rel) mesurant la quantit de gnome
viral circulant dans le sang, est trs leve au cours de linfection aigu (jusqu 1011 UI/ml) puis
dcroit rapidement en cas de rsolution. Par contre, la charge virale du VHB peut-tre variable au
cours de linfection chronique par le VHB. Une infection chronique active peut persister plusieurs
dizaines dannes avec une volution clinique variable pouvant conduire au cancer primitif du
foie, le plus souvent sur foie cirrhotique. Il est donc important dapprcier lintensit de la
multiplication virale qui est facteur de risque de la progression vers la cirrhose et le cancer en
parallle la contagiosit du sujet.
Deux approches virologiques permettent dvaluer cette activit rplicative et la contagiosit du
sujet:
- La prsence dantigne HBe sans anticorps HBe est, en labsence de traitement, signe de
rplication virale.
- Mais cest surtout la quantification du gnome viral (ADN) dans le srum recherch par
amplification gnique (PCR en temps rel), qui est le meilleur marqueur de rplication virale.
Aujourdhui le seuil de dtection de la charge virale du VHB est autour de 40 copies/ml. Ce
rsultat peut galement sexprimer en Units Internationales par millilitre (UI/ml) aprs
standardisation de la technique de biologie molculaire avec un talon international.

Tableau rsumant les diffrents marqueurs biologiques du VHB et leurs valeurs au cours
des diffrents stades de linfection par le VHB.

Marqueurs VHB Ag HBs AcHBs Ag HBe AcHBe AcHBc ADN


IgM IgG
Hpatite aigu + - + - + +/- +
Hpatite gurie - +/- - +/- - + -
Infection chronique + - +/- +/- - + +/-
Si Hpatite chronique active + - + - - + +
Si Porteur inactif + - - + - + -
Si Sroconversion e + - - + - + -
Si Mutant pr-C (chap 2.10) + - - - - + +/-
Ractivation virale + - + - +/- + +

2.7. Traitement curatif


Historiquement, c'est l'interfron alpha recombinant qui a donn la meilleure efficacit
thrapeutique. Aujourd'hui, il existe une forme retard de l'interfron, l'interfron coupl une
molcule de polythylne glycol ou PEG-IFN, administr la dose de 180 g/semaine par voie
sous-cutane qui offre une rponse dans environ 30 % des cas en particulier chez les patients
porteurs de l'Ag HBe.
135
Les inconvnients de cette molcule sont la voie d'administration et de nombreux effets
secondaires dont un syndrome pseudogrippal, une neutropnie et plus rarement un tat dpressif
potentiellement dangereux (suicide).
Si le traitement interfron a t longtemps le traitement de rfrence de linfection par le VHB, il
nest plus que rarement prescrit depuis lavnement des analogues nucliques. En effet, plusieurs
molcules, analogues nuclosidiques ou nuclotidiques (certains semblables ceux actifs contre le
HIV) administres par voie orale ont montr une excellente efficacit dans le contrle de la
rplication virale, avec des effets secondaires modestes. Parmi ceux-ci, on peut citer : la 3TC, qui
a donn des rsultats encourageants, avec peu d'effets secondaires mais slectionne des mutants
rsistants (incidence d'environ 15 % par anne de traitement) ; l'adfovir, sous sa forme dipivoxyl
qui possde une efficacit comparable la 3TC mais est associ une moindre slection de virus
rsistants ; la telbivudine (LdT) de structure proche de celle de la 3TC ou encore l'entcavir, dont
l'avantage serait une meilleure efficacit et une moindre slection de variants rsistants. Plus
rcemment, un autre analogue nuclotidique largement utilis dans linfection par le VIH-1, le
tnofovir a t indiqu dans le traitement de lhpatite virale VHB. Aucune rsistance vis--vis de
ce dernier traitement, largement prescrit aujourdhui, na t clairement identifie lheure
actuelle. Enfin, la multithrapie est, comme pour le HIV, envisage en asssociant un ou plusieurs
analogues nuclosidiques et/ou un traitement immunomodulateur. Il faut noter que ces traitements
bloquent la rplication sans bloquer la transcription virale. Il arrive donc de rencontrer des
situations cliniques ou la charge virale est indtectable avec un antigne HBe positif.
Ces traitements par analogues nuclot(s)idiques sont prescrits pendant des annes, en thorie
jusqu la disparition de lAntigne HBs. Dans la pratique cette disparition napparat que
rarement (5 10% des patients traits).
Le traitement de lhpatite fulminante reste la transplantation de foie en urgence.

2.8. Prvention
2.8.1. Exclusion des donneurs infects
On carte systmatiquement les candidats donneurs de sang porteurs dantigne HBs et mme
danticorps anti-HBc dans le sang, par dpistage systmatique. Mme chose pour les dons
d'organe, de moelle, de sperme. En revanche, il est conseill aux donneurs vivants de se vacciner
avant un don.

2.8.2. Immunoglobulines spcifiques


Il existe des gammaglobulines danticorps anti-HBs prpares partir de donneurs slectionns.
Elles ont deux indications :
1) une indication durgence en cas de contamination prcise dun sujet non vaccin partir de
produit sanguin provenant de sujet infect. Quil sagisse de piqre avec du matriel souill
de sang, dingestion ou mme de projection dans lil ou sur le visage. Il y a urgence
injecter ces globulines quon se procure au Centre de Transfusion le plus proche.
Simultanment, on commence une vaccination.
2) la srovaccination du nouveau n de mre porteuse chronique du VHB.

2.8.3. Prvention des contaminations professionnelles


Une troisime srie de mesures prventives concerne la faon de travailler du personnel risque.

Ce sont des mesures videntes de prvention.


- Il ne faut pas pipeter la bouche les produits biologiques, mais adapter une poire sur la
pipette ou utiliser une pipette automatique.
- Il ne faut ni fumer, ni manger, ni boire dans les services dangereux, les laboratoires et les
centres dhmodialyse.
- Il ne faut pas recapuchonner les aiguilles.

136
- En cas dcorchure au niveau des doigts, il faut mettre au minimum un pansement occlusif.
- Il faut porter des gants lors de la manipulation de prlvements contamins et les prises de
sang.

2.8.4. Gestion des conduites risques


Il faut inclure la lutte contre les IST (ducation sexuelle, usage de prservatifs) et la lutte contre la
toxicomanie, avec fournitures de seringues individuelles.

2.8.5. Le vaccin contre lhpatite B


Cest une acquisition remarquable. Le gne de lantigne HBs ayant t clon dans une levure,
cest sur un vaccin de gnie gntique base dantigne HBs recombinant que repose dsormais la
vaccination. Lefficacit du vaccin et son innocuit sont certains. Le risque de sclrose en plaques
(SEP) ne repose que sur peu ou pas de fondement. Ne plus vacciner contre l'hpatite B par crainte
de SEP est une erreur pouvant conduire un risque de cancer primitif du foie en cas dinfection
par le VHB. Ce vaccin a t le premier vaccin anti-cancer.
Il donne des anticorps anti-HBs (qui sont neutralisants, protecteurs) mais sans anticorps anti-HBc.
La vaccination est faire sans recherche pralable de limmunit.
La vaccination contre lhpatite B est imprative pour les sujets des groupes risques : tudiants
des mtiers de la sant, drogus par voie intraveineuse, partenaires sexuels et proches dun sujet
infect aigu ou chronique, sujets partenaires sexuels multiples, cooprants partant en zone
dendmie et bien sr nouveau-ns de mre dpiste porteuse dantigne HBs. Le vaccin (chez
ladulte) se donne en 3 injections (M0, M1, M6), avec un intervalle dun mois entre la premire et
la deuxime injection et cinq mois entre la deuxime et la troisime injection. Aucun rappel nest
ncessaire. Un schma de vaccination a deux doses est galement possible avec certains vaccins
(calendrier de vaccination 2015).
La contamination de lenfant se fait essentiellement la naissance et dans les semaines qui
suivent, les mesures visant prvenir linfection de lenfant consistent lui injecter des
immunoglobulines titre lev danticorps anti-HBs ds la naissance si la mre a eu une hpatite
B en fin de grossesse ou si elle est porteuse chronique dantigne HBs. On dbute simultanment
une vaccination. Dans notre pays, le dpistage de lantigne HBs est devenu obligatoire en cours
du premier trimestre de grossesse, pour, la naissance, instituer si ncessaire, dans les 12 24
premires heures de vie, cette srovaccination.

Il faut soutenir le principe dune vaccination largie. Pour tenter dradiquer linfection VHB
l'chelle mondiale, il est recommand une vaccination aux deux priodes critiques de la vie : la
vaccination des nouveau-ns ou des nourrissons 2, 4 et 11 mois (vaccin hexavalent) et la
vaccination des pradolescents (11-15 ans en deux ou trois injections selon le vaccin) avant lge
des premiers rapports sexuels (en mme temps que le 3me rappel DT Coq Polio et un ventuel
rattrapage ROR), il peut tre co-administr avec le vaccin contre les Papillomavirus humains chez
la jeune fille. La vaccination contre lhpatite B est recommande en priorit tous les
nourrissons.

137
2.9. Un problme trs important de sant publique
Il existe une association indiscutable entre le cancer primitif du foie qui svit particulirement en
Asie et en Afrique et linfection au VHB. La relation de cause effet ne fait plus aucun doute. On
sait que lADN du VHB peut tre intgr dans le gnome cellulaire des hpatocytes. Par ailleurs,
la cirrhose en soi est un processus cancrigne par la multiplication cellulaire anarchique dans les
nodules de rgnration hpatique.
Le risque de cancer primitif du foie (hpatocarcinome), daprs une tude ralise Tawan est
multipli par 100 en cas dinfection chronique par le VHB. Chez les sujets infects la naissance,
le risque long terme d'hpatocarcinome est de 10 50% pour les hommes. Ce risque est moins
lev chez la femme. Do lintrt des vastes campagnes de vaccination grande chelle contre
lhpatite B en pays dendmie. La prvention de l'hpatocarcinome par le vaccin contre l'hpatite
B est le premier succs dun vaccin anti-cancreux efficace.

2.10. VHB et mutations


Le passage par une rtrotranscription pour la rplication du VHB, avec une ADN polymrase ne
corrigeant pas ses erreurs, prte 4 catgories de mutations :
- Mutations de rsistance aux antiviraux, sous traitement prolong par des analogues
nuclosidiques (-tidiques), portant sur le gne P de lADN polymrase. Comme pour le
VIH-1, certaines de ces mutations gnrent une rsistance croise avec plusieurs analogues
nuclosidiques. Par contre, la diffrence du VIH-1, la puissance inhibitrice de certains
traitements est suffisamment leve pour quaucune mutation de rsistance nait t
observe, ce jour.
- Mutations d'chappement la srothrapie par immunoglobulines riches en Ac anti-HBs et en
mme temps d'chappement la vaccination (faite d'Ag HBs). Cela consiste en des
mutations au niveau du gne S, apparaissant lors de traitement prventif de la transmission
mre-enfant ou des campagnes de vaccination de masse. Elles n'ont pas jusqu' prsent
conduit modifier la stratgie de ces mesures prventives mais c'est quand mme une
invitation la vigilance.
- Mutants "prcore" ou pr-C, au niveau du gne C ou de son promoteur, rendus incapables de
synthtiser l'Ag HBe. Les malades sont devenus Ag HBe ngatifs mais ce n'est pas un signe
de rmission de l'infection virale. La quantification du gnome viral reste essentielle dans le
suivi de ces infections. En cas de rplication active de ce virus mutation prC, lvolution
vers une hpatite chronique svre reste possible. On notera que ce type de variants existe
chez plus de 50% des patients infects chroniquement en France.
- Autres mutants sur les gnes du VHB touchant la rplication virale (gne de la polymrase),
la prolifration cellulaire (gne HBx), la rponse immunitaire (gnes HBe, HBc, HBs)

138
POINTS A RETENIR

Le virus de l'hpatite A
C'est un hpatovirus de la famille des Picornaviridae.
Sa rsistance dans le milieu extrieur et sa forte contagiosit.
L'expression clinique augmente avec l'ge ; absence de forme chronique.
Le diagnostic srologique de l'hpatite aigu par dtection des IgM anti-VHA.
La prvention base sur les mesures dhygine et la vaccination.

Le virus de l'hpatite B
C'est un hepadnavirus.
240 millions de sujets infects dans le monde.
La structure du gnome et de la particule virale.
Sa rplication par une phase de transcription inverse.
Les modalits volutives de l'infection selon lge lors de la contamination.
Les diffrents marqueurs biochimiques et virologiques de l'infection et leur volution
dans l'infection aigu et dans l'infection chronique.
La transmission du virus et sa prvention.
Le principe du traitement.
La vaccination, principe, modalit, innocuit, efficacit : 1er vaccin anticancreux.

La co-infection deux ou trois virus : HIV, VHB, VHC, due au mode de contamination.

139
VIRUS DES HPATITES VIRALES - 2e partie

1. LE VIRUS DELTA ou VIRUS DE LHPATITE D (HDV)

LHDV, satellite de lHBV

Cest un trs petit virus ARN (avec 1,7 kb, cest le plus petit gnome de virus de mammifre),
virus dfectif, incapable de se rpliquer sans le VHB qui lui fournit son enveloppe, constitu par
lantigne HBs mais galement de grandes protines denveloppe (PrS1-PrS2-S) essentielles
la reconnaissance et lentre du VHB mais galement du VHD dans les hpatocytes.
Linfection virus delta ne survient quen prsence dune infection par le VHB dont le
pronostic sen trouve alors aggrav : risque accru dhpatite fulminante, de cirrhose et de cancer
du foie.
Il peut donc sagir soit dune co-infection du patient par les deux virus en mme temps ou
soit dune surinfection par le virus delta dun patient dj porteur chronique du VHB pouvant
alors acclrer la progression de latteinte hpatique.
Le mode de transmission est principalement la voie parentrale (pas de transmission mre-enfant).
Le virus delta est surtout rpandu en France chez les drogus par voie veineuse, et endmique
dans certains pays notamment dans le bassin mditerranen, en Europe de lEst, au Moyen-Orient
et dans certains pays dAfrique et dAmrique latine.
La recherche d'une infection par le VHD peut se faire chez tout porteurs de l'antigne HBs
par la recherche des marqueurs sriques dirigs contre le virus delta. Des tests de type ELISA
permettent la dtection des Ac totaux, des IgM ou de lantigne delta (trs fugace) dans le srum
mais aujourdhui, la recherche du gnome viral (un ARN double brin de type virode) par RT-PCR
ou charge virale permet dvaluer linfection par le VHD.
Cette recherche est particulirement indique en cas de discordance entre le niveau de
rplication du VHB et latteinte clinique. En effet, la co ou sur-infection par le VHD rduit
considrablement la rplication du VHB au profit de celle du VHD. En consquence, un profil
dhpatite chronique active sans dtection du gnome du VHB par charge virale chez un patient
ayant des antcdents de toxicomanie doit conduire la recherche du gnome du VHD.
140
A la diffrence de linfection par le VHB, le VHD nest pas sensible aux traitements par
analogues nuclos(t)idiques. A ce jour, seul le traitement par interfron pgyl permet dobtenir
une rsolution de cette infection virale. Le faible taux de russite de ce traitement (autour de 30%)
conduit actuellement tester de nouvelles approches thrapeutiques de cette co ou sur-infection
par le VHD. Un inhibiteur dentre (Myrcludex), bloquant linteraction entre les protines
denveloppe du VHB recouvrant la nuclocapside du VHD (ou du VHB) par comptition pourrait
tre une nouvelle alternative thrapeutique de cette infection virale. Cette approche thrapeutique
est actuellement en valuation clinique (tude de phase II en cours)
Enfin, il faut noter que la vaccination contre le VHB protge galement de linfection par le virus
delta !

2. LE VIRUS DE LHPATITE C (VHC)

Historiquement avant son identification, ce virus tait appel virus de lhpatite non A et non
B . Lorsquon a contrl les dons de sang en en excluant les donneurs porteurs dantigne HBs,
on stait aperu quon ne diminuait que de moiti le nombre dhpatites virales post-
transfusionnelles. Do la notion de virus ni A-ni B . En fait en 1989 le virus de lhpatite C qui
rend compte de la plupart des hpatites ni A ni B post-transfusionnelles a t dcouvert par
technique de biologie molculaire, sans isolement pralable de la particule virale. Pendant
longtemps, il a t difficile de cultiver ce virus en culture cellulaire et le seul modle animal tait
le chimpanz. Grace lapprofondissement des connaissances sur ce virus et son hte, il est
aujourdhui possible de cultiver ce virus en culture cellulaire ce qui a permis le dveloppement
rapide de thrapie antivirale efficace.
C'est un virus ARN, envelopp, de 50 nm de diamtre.

2.1. Le virus
Dcouverte : partant du plasma dun chimpanz infect par du srum de patient prsentant une
hpatite dite lpoque Non A Non B, les acides nucliques ARN en ont t purifis pour tre
rtrotranscrits en ADN complmentaires. Ceux-ci ont t insrs dans le gnome dun
bactriophage pour expression de linformation gntique sous forme de segment de protines.
Parmi les trs nombreux clones ainsi produits, lun deux a t reconnu comme exprimant une
protine virale, car cette protine a t reconnue par un srum de convalescent dhpatite ni A ni
B. partir de ce premier clone, utilis comme sonde nuclique, on a pu, de proche en proche,
reconstituer tout le gnome.
Ci -dessous : Schma synthtisant les diffrentes tapes ayant permis didentifier pour la premire
fois le VHC. Ce virus est le premier virus avoir t identifi par une approche de biologie
molculaire.

141
Aprs identification du VHC on sest aperu que ce gnome ARN a une organisation proche de
celle des flavivirus avec 9500 nuclotides (9,5 kbases), des extrmits 5 et 3 non codantes, et en
partant de lextrmit 5 des gnes de capside (C), denveloppe (E1 et E2) et de protines non
structurales (NS2 NS5), la protine NS3 tant une protase virale et la protine NS5 tant lARN
polymrase ARN-dpendante. Toutes ces protines virales sont produites sous forme d'un
prcurseur polypeptidique unique gant, dont le clivage implique la protase virale et des
protases cellulaires. La rgion 5 non codante est la mieux "conserve" parmi les diffrents
isolats.
La variabilit gntique de ce virus est considrable. Elle est lie aux erreurs de lARN
polymrase qui est dpourvue de mcanisme de correction (cest une ARN polymrase ARN-
dpendante virale). Cette variabilit gntique est lorigine dune classification dfinissant 6
gnotypes (de 1 6), eux-mmes subdiviss en sous-types (1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b...) et, chez un
mme individu, on trouve souvent simultanment une myriade de variants d'un mme sous-type
dfinissant une quasi-espce. Les variations antigniques portent surtout, comme c'est le cas d'une
faon gnrale pour les virus, sur la surface virale, c'est dire ici l'enveloppe (E1 et E2).
Lanalogie avec le HIV est frappante.
Comme pour le HIV, les anticorps neutralisants dirigs contre les glycoprotines d'enveloppe sont
trs peu protecteurs (cela semble d au fait que le virus s'associe aux lipoprotines de l'hte). De
fait, les virus infectieux sont apparus agrgs et entours de lipoprotines de faible densit (LDL,
pour low-density lipoprotein). Ils forment ainsi des viro-lipo-particules, qui ne sont synthtisables
que dans les cellules productrices de telles lipoprotines, c'est--dire dans les hpatocytes,
auxquels elles sattachent par les rcepteurs des LDL. Ainsi sexplique le tropisme trs troit du
VHC, ainsi que son chappement au systme immunitaire. Autre analogie avec le HIV, son niveau
lev de rplication : jusqu 1012 virions produits par jour, avec une demi-vie de 2 3 heures,
chaque hpatocyte infect produisant une cinquantaine de particules virales par jour.
La rplication du VHC seffectue exclusivement dans le cytoplasme de la cellule infecte. Elle
passe par la synthse dun brin dARN ngatif qui sert de matrice la synthse de novo du
gnome viral (ARN de polarit positive). Le rticulum endoplasmique joue un rle essentiel dans
la maturation du VHC.

VHC : Rplication

142
Le gnome viral, un ARN de polarit positive, est traduit par les ribosomes en une polyprotine
virale qui sera clive par des enzymes virales et cellulaires en protines structurales (S) et non
structurales (NS) permettant la formation des particules virales du VHC.

Ci-dessous, le gnome viral du VHC : un ARN de polarit positive denviron 9500 bases
nuclotidiques.
Il faut souligner la prsence dune partie 5non codante (5NC), trs conserve, dans laquelle se
trouve lIRES (Internal Ribosome Entry Signal), essentiel la traduction de cet ARN viral en
polyprotine. La partie 3non codante est essentielle pour la formation dun brin dARN de
polarit ngative par lARN polymrase virale, ce brin servant de matrice pour la rplication du
gnome viral. En gris les rgions nuclotidiques structurales et en blanc les rgions non
strucurales (protines de rgulation, enzyme, polymrase).

2.2. Epidmiologie et histoire naturelle de linfection


Le VHC est strictement humain. Il se transmet par le sang contamin. Le mode de contamination
est donc principalement parentral.
En France, les contaminations les plus anciennes ont t essentiellement lies des
transmissions nosocomiales (transfusions, actes mdicaux et chirurgicaux) alors que les plus
rcentes sont lies la toxicomanie (par voie IV, nasale ou inhalation). Dans les pays pauvres,
c'est par transfusion de sang sans dpistage des donneurs ou par utilisation d'aiguilles non
strilises. En Occident, c'est surtout par partage de seringue chez les utilisateurs de drogue par
voie veineuse. De ce fait la co-infection VHC/HIV est frquente et tout utilisateur de drogue par
voie IV doit bnficier du double dpistage VHC/HIV (30% des sujets HIV+ sont infects par
VHC). Enfin, il existe des cas sporadiques (~ 10 % 20% des cas) probablement lis lentourage
familial ou comportemental.
Les contacts sexuels ou la transmission materno-ftale (risque dans ce dernier cas de
moins de 3% sauf en cas de co-infection par le VIH-1) et l'allaitement interviennent trs peu,
contrairement ce quil en est pour le VHB ou le VIH-1. Dans les couples srodiffrents (lun
avec, lautre sans anticorps anti-VHC), lusage du prservatif nest pas formellement
recommand, contrairement ce quil en serait pour le HIV.
En cas de piqre par seringue ayant servi prlever une personne infecte (AES, accident
d'exposition au sang) le risque de contamination est estim 3 % (30 % pour AES avec le VHB et
0,3 % pour AES avec le HIV; et 0,03% pour exposition sexuelle avec le HIV).

143
Cette transmission nosocomiale se fait principalement aux dpens des malades mais parfois aussi
aux dpens des soignants.

L'incubation dtermine dans le cas des hpatites C post-transfusionnelles peut tre de dure trs
variable est en gnral de 1 2 mois. Cependant, elle reste difficile prciser car linfection aigu
par le VHC est trs souvent asymptomatique. La prvalence de linfection dans le monde, juge
daprs la prvalence des anticorps dirigs contre le VHC, est denviron 1 % dans les pays
occidentaux, alors quelle peut approcher les 10 % en Afrique. Cette infection touche environ 170
millions de personnes dans le monde.
Llment le plus remarquable de lhpatite C est, quau-del dune primo-infection
gnralement asymptomatique (90 % des cas) et sans forte lvation des transaminases,
lvolution se fait dans 70 80 % des cas vers la chronicit. Chez 25 % des infects chroniques,
existe un risque de cirrhose et de cancer primitif du foie aprs une incubation de 20 ans en
moyenne pour la cirrhose et de 30 ans pour le cancer. Le risque d'hpatocarcinome est multipli
par 100 chez les sujets infects chroniquement par le VHC et atteints de cirrhose. Cette infection
concerne 360.000 Franais dont 70% seraient atteints dhpatite chronique. Linfection par le
VHC peut-tre sournoise avec des transaminases fluctuantes et constitue donc un trs grave
problme de sant publique terme. Lvolution vers la cirrhose, par fibrose, est dautant plus
craindre que le sujet est g, du sexe masculin, avec un index de masse corporel leve et
consommateur dalcool. En France, on estime que 40% des porteurs chroniques du VHC ne
seraient pas effectivement diagnostiqus.
En plus de cette hpatite virale, de nombreuses manifestations extra-hpatiques sont
associes avec linfection chronique par le VHC. Parmi celles-ci, une cryoglobulinmie,
phnomne immunopathologique li une lymphoprolifration B bnigne, est une complication
frquente de linfection VHC responsable de vascularites cutanes, dsordres rnaux. Plus
rares sont les lymphoprolifrations B malignes lies une infection par le VHC ( type de
lymphomes). Dautres manifestations extra-hpatiques, comme par exemple un syndrome
mtabolique (diabte) ou des maladies auto-immunes peuvent galement tre associes avec cette
infection virale.

Une question demeure partiellement rsolue : quel est le mcanisme de l'infection


chronique du VHC ? C'est un virus gnome ARN, comme celui du HIV, mais contrairement
ce dernier il n'est pas rtrotranscrit et ne s'intgre pas dans le gnome humain (pas darchivage).
La production incessante de mutants chappant la rponse immunitaire contribue
l'infection chronique. D'autres mcanismes tels que l'interaction de plusieurs protines virales
(structurale ou non) avec de nombreuses voies de signalisation intracellulaires, impliques dans la
prolifration et la rponse immunitaire ont t dcrits et pourraient participer ltablissement de
cette persistance virale.

2.3. Diagnostic
Les circonstances justifiant le diagnostic virologique de l'infection par le VHC sont :
l'appartenance un groupe risque, une asthnie persistante (signe d'alarme d'une hpatite
chronique), une augmentation des transaminases, des manifestations extrahpatiques autoimmunes
de l'infection (cryoglobulinmie, vascularite).
Le diagnostic de linfection repose sur la recherche des anticorps en ELISA, qui, depuis les
premires trousses, a gagn en sensibilit et en spcificit.
Avec les premires trousses (antigne unique NS4) les anticorps se positivaient au cours du 3 e
mois, dlai actuellement raccourci avec les nouvelles trousses combinant la dtection des
anticorps viraux et de lantigne de capside du VHC.

144
La dtection danticorps anti-VHC met en jeu des antignes structuraux (S pour la Capside et
lenveloppe) et non structuraux (NS) sur les tests ELISA. En cas dELISA positif, un second
srum peut tre analys par une technique srologique pour se mettre labri de toute erreur
intervenue sur le premier srum (tiquetage notamment). Cependant, une srologie positive vis--
vis du VHC ne permet que daffirmer un contact ancien (gurie) ou actuel par le VHC. Seule la
recherche du gnome viral permettra de prciser le statut du patient vis--vis du VHC.
En cas dexploration dune infection aigu qui risque fort dtre vue avant la sroconversion (en
cas dAES, par exemple), une recherche directe de lARN gnomique peut-tre associe avec le
dosage des transaminases sriques. Aujourdhui, on utilise essentiellement des techniques de RT-
PCR en temps rel. Pour mmoire, dans le premier temps de la RT-PCR, lARN gnomique est
transcrit en ADN complmentaire ou cADN par une prparation de transcriptase inverse puis ce
cADN est amplifi par raction de polymrisation en chane ou PCR. Enfin, lADN amplifi est
dtect par hybridation au cours de ltape damplification gnique. Ces tests sont sensibles et
spcifiques mais ont des contraintes techniques importantes. La recherche directe du gnome du
VHC dans le sang de porteurs chroniques par PCR permet galement de caractriser le gnotype
infectieux du virus soit par squenage soit par hybridation molculaire.
Sil y a objectivation dune rplication virale par des tests de dtection du gnome, le diagnostic
dinfection par le VHC peut alors tre port.
Une infection chronique par le VHC est dfinie par une recherche du gnome virale positive sur
une priode dau moins 6 mois.
La quantification de lARN viral srique par RT-PCR quantitative en temps rel permet
davoir une valeur initiale de charge virale avant lventuelle prise en charge thrapeutique.
Cette quantification virale est donc indique dune part dans ltablissement du diagnostic de
linfection par le VHC et dautre part dans le suivi virologique du traitement antiviral des patients
porteurs chroniques du VHC. Lefficacit de ces traitements pourra ainsi tre rapidement value,
en suivant la diminution de la charge virale du VHC. Des valuations dans le srum/plasma de la
dtection et quantification de lARN gnomique viral ( charge virale ) ds la 1me semaine
dinstauration du traitement et 12 semaines aprs larrt du traitement permettent dvaluer
lefficacit thrapeutique du traitement instaur. En cas de persistance dune indtctabilit du
gnome virale dans le sang, 4 6 mois aprs larrt du traitement, on parle alors de rponse
virologique soutenue (RVS) qui atteste de la rsolution dfinitive de linfection (attention au
risque de r-infection possible car peu dimmunit croise entre les diffrents gnotypes viraux).
Le risque rsiduel de cancer du foie doit cependant tre valu en poursuivant la surveillance
clinique de ces patients.
Enfin, lidentification du gnotype du VHC infectieux est doit tre ralise avant
linstauration dun traitement. En effet, la stratgie thrapeutique la plus efficace varie en fonction
du gnotype infectieux.
Quoi quil en soit et ds prsent, on estime que le dpistage actuel des donneurs de sang
ayant des anticorps ou de lARN VHC ne laisserait plus passer qu1/8150000 dons. La scurit
transfusionnelle est donc assure.

2.4. Traitement
Le traitement de linfection par le VHC a vcu en 2014 avec le dveloppement des DAA
(Direct Antiviral Agent) une priode rvolutionnaire qui se poursuit encore aujourdhui. En effet,
cette efficacit thrapeutique pourrait nous permettre l'radication mondiale de cette infection
virale persistante (ngativation de la recherche de lARN viral aprs larrt du traitement (RVS)).
En 2015, malgr lefficacit proche de 100% de ces nouvelles thrapies antivirales, du fait
de son cot, seules les personnes prsentant des lsions histologiques hpatiques avres avec une
hpatite active (F2 ou +) ou des manifestations extra-hpatiques ou en pr-transplantation ou co-
infects par le VIH taient traits (reprsentant environ 60% des patients diagnostiqus en France).
Depuis Juin 2016, le traitement universel des patients infects par le VHC a t autoris en France.

145
Historiquement, le premier traitement disponible a t linterfron (IFN) alpha
recombinant administr par injection sous-cutane la dose de 3 millions dUI 3 fois par semaine
durant 6 ou 12 mois. Une gurison ntait obtenue que chez 20 25 % des patients, au mieux et
avec de nombreux effets secondaires. Cette chimiothrapie a tout dabord t amliore grce la
liaison de l'interfron alpha au polythylne glycol. Le PEG-interfron ou interfron pegyl (PEG-
IFN) a une demi-vie augmente, de sorte qu'une injection hebdomadaire unique assure un taux
plasmatique stable d'interfron et donnait des rsultats suprieurs l'interfron seul en 3 injections
hebdomadaires. On associait au PEG-IFN la ribavirine, analogue de nucloside antiviral non
dpourvu de risque (tratogne) et de mode d'action complexe (il agit par renforcement des effets
de l'interfron, plus que par inhibition directe de la rplication virale). Les principaux effets
secondaires lis au traitement PEG-IFN + ribavirine taient le syndrome pseudogrippal, la
neutropnie et la dpression pour le premier et l'anmie pour le second. Les rsultats des
traitements associant le PEG-IFN et la ribavirine indiquent une efficacit de plus de 80% pour les
patients infects par un virus de gnotype 2 ou 3 mais de seulement environ 50% pour le gnotype
1 (le plus frquent en France). Ces rsultats ont permis de dmontrer que la rponse thrapeutique
variait selon le gnotype infectieux et quil existe vis--vis de ce traitement des gnotypes bons
rpondeurs et dautres moins bon comme le gnotype 1. Il a mme t montr quun
polymorphisme gntique sur un gne impliqu dans la rponse immunologique (IL-28B) pouvait
rendre compte du diffrentiel de rponse vis--vis de cette chimiothrapie.
Aujourd'hui, la chimiothrapie anti-VHC se trouve dans une priode rvolutionnaire grce
au dveloppement de nouvelles stratgies trs efficaces qui pourrait nous conduire dans un futur
proche a radiqu linfection par le VHC. En effet, aprs 10 ans de thrapie par interferon +
ribavirine, la premire grande rvolution thrapeutique rcente (2011) de linfection par le VHC
rside dans le renforcement du traitement du gnotype 1 du VHC par larrive des antiprotases
(anti-NS3) (telaprevir, boceprevir), mdicaments donns en association avec PEG-IFN et
ribavirine. Cette nouvelle approche a considrablement amliore la rponse au traitement de
patients infects par le gnotype 1 du VHC (jusqu 80% de RVS) mais avec une tolrance
mdiocre notamment chez les patients non rpondeurs une premire ligne de traitement.

La seconde rvolution a commenc en Janvier 2014 et se poursuit actuellement. Elle


correspond la mise sur le march dinhibiteur de la polymrase virale (NS5B) (Sofosbuvir,
Sovaldi et dautres) et du dveloppement de nouveaux antiviraux ciblant la protase (NS3)
(Simeprevir, Olysio et dautres), ou de nouvelles cibles comme des inhibiteurs du complexe NS5A
(Daclastavir, Daklinza,; Valapstavir ; Ledispavir) mais galement en combinaison
(Sofosbuvir+Ledipasvir, Harvoni) avec une activit puissante et efficace contre lensemble des
gnotypes viraux (pan-gnotypes). Ces nouvelles approches thrapeutiques ont dors et dj
dmontr une grande efficacit (suprieure 95 % des cas) sans association avec linterfron et la
ribavirine. Les recommandations actuelles proposent un traitement pendant 12 semaines et en cas
datteinte hpatique svre jusqu 24 semaines. Il est probable que dans un futur trs proche
quune combinaison de traitements par ces nouveaux antiviraux (par voie orale) puisse trs
rapidement (en 8 semaines voire moins !!!) conduire une rsolution complte de linfection
virale par le VHC.
Les conditions de prescription sont pour le moment limites une prescription dorigine
hospitalire dans le cadre de RCP (runion de concertation pluridisciplinaire).
Enfin, la prise en compte du gnotype infectieux du VHC peut conditionner le choix du traitement
(mme si de plus en plus de nouvelles molcules sont pan-gnotypes).

Enfin, il faut cependant rester attentif la possibilit de r-infection (en particulier chez les
usagers de drogue) car limmunit acquise ne prsente pas forcment de ractivit croise entre les
diffrents gnotypes viraux et nest donc pas protectrice.

146
Lindication dun traitement par PEG-IFN (avec ou sans ribavirine) instaur dans la phase
aigu de la maladie (dans les 3 mois suivant le contage) aboutit une gurison dans plus de 90%
des cas. Ces rsultats incitent un traitement prcoce lors d'une hpatite C aigu afin dviter un
risque dinfection chronique. Limpact des nouveaux traitements au cours de linfection aigu par
le VHC est encore en valuation mais semble galement prometteurs.

La principale mesure de prvention est le rejet des dons de sang positifs pour les anticorps ou
lARN VHC. Sont importantes galement la lutte contre la toxicomanie et le partage de seringues,
les bonnes pratiques de soins (mdicaux et dentaires) pour viter les accidents dexposition au
sang (AES) et la contamination des patients par un matriel mal strilis. Par contre, les espoirs
de prvention de cette infection reposant sur une vaccination ne semblent pas tre sur la voie
daboutir prochainement.
La cirrhose par VHC est une indication la greffe de foie (c'en est actuellement une des plus
frquentes indications), mais malheureusement l'infection rcidive aprs 100% des greffes (cela
viendrait de linfection des lymphocytes B, cible extrahpatique probable du VHC). Cest
pourquoi, les nouveaux traitements dirigs contre le VHC sont galement indiqus dans ce
contexte particulier.

Au total, la rvolution thrapeutique de la prise en charge de linfection par le VHC que nous
vivons depuis 2014 est sans prcdent dans le monde de linfectiologie. Elle augure pour un futur
trs proche de la premire radication complte dune infection virale persistante associe au
cancer.

3. LE VIRUS DE LHPATITE E ou HEV

Il sagit dun petit virus nu ARN, appartenant la famille des Hepeviridae. Le HEV nest pas
cultivable. Le diagnostic, effectu dans quelques laboratoires spcialiss, repose sur la dtection
des anticorps sriques spcifiques en ELISA et la recherche de lARN viral par RT-PCR dans le
sang ou les selles.

La contamination par voie fcale-orale est lorigine dpidmies importantes en zone dendmie,
principalement en Asie, en Afrique et en Amrique centrale. La premire pidmie reconnue, en
Inde, suivait la contamination de citernes par des eaux dgout. Dans les pays dvelopps, il sagit
de cas dimportation aprs un voyage en zone dendmie, mais il existe aussi des cas autochtones,
lis en particulier la consommation de viande contamine mal cuite (charcuteries base de foie
de porc, gibier, saucisson). En effet les animaux domestiques, en particulier les porcs, et certains
animaux sauvages seraient des rservoirs du virus. Enfin, une contamination inter-humaine directe
aprs transfusion ou transplantation dorgane est galement possible.

La symptomatologie lie l'infection par le HEV ressemble celle induite par le HAV. L'hpatite
E a toutefois deux particularits encore mal expliques sur le plan physiopathologique : 1) une
svrit importante chez les femmes enceintes, la fois chez la mre et lenfant, avec une
mortalit qui peut atteindre 20% et 2) une persistance virale pouvant tre associe une atteinte
hpatique chronique (jusqu ltablissement dune cirrhose) essentiellement dans un contexte
dimmunodpression associ. Dans ce cadre dune infection chronique par le VHE, un
traitement par Ribavirine par voie orale (voir chapitre sur le VHC) permet de contrler et rsoudre
cette infection virale.
Le diagnostic de linfection par le HEV est essentiellement ralis par la recherche des anticorps
dirig contre ce virus (IgM et /ou IgG). Il peut tre ensuite confirm par la recherche du gnome
viral par PCR dans le srum le plus souvent ou dans les selles.

147
4. LE VIRUS DIT DE LHPATITE G et LE TTV.

LHGV, comme lVHC, a t mis en vidence par des techniques de biologie molculaire ayant
permis disoler des squences gnomiques dans du srum de sujet infect. Ce nouveau virus est
proche du VHC et se classe parmi les Flaviviridae. Il est largement rpandu (4 % de la population
gnrale, donneurs de sang compris). Son pouvoir pathogne est en premire analyse trs limit et
il ne semble pas hpatotrope. Mieux vaudrait donc lappeler virus G plutt que HGV. On le
dtecte par RT-PCR dans le srum et une srologie en ELISA est disponible. Celle-ci se positive
lors de la disparition du virus de la circulation (marqueur de gurison ?).

Le TTV est un virus dcouvert associ la transfusion, TT tant les initiales de la personne chez
qui il a t dcouvert. Cest un petit virus ADN, nu, largement rpandu dans la population
(prvalence variable, suprieure 50 %), de pouvoir pathogne encore imprcis, en premire
analyse trs limit
On voit que le raffinement des techniques de virologie molculaire mne la dtection de virus
nouveaux, largement rpandus dans la population et bien peu pathognes.

POINTS A RETENIR

Le virus de l'hpatite D
Les particularits de sa structure.
Sa dpendance vis--vis du virus de lhpatite B.
Le rle du vaccin contre lhpatite B.

Le virus de l'hpatite C
C'est un flavivirus, virus RNA et envelopp.
170 millions de sujets infects dans le monde dont 400.000 en France.
La structure du gnome et de la particule virale.
Les modalits volutives de l'infection (chronique dans 70 % des cas, menant la
cirrhose et au cancer du foie).
Les marqueurs de l'infection et les modalits du diagnostic.
La transmission du virus, ses inconnues, sa prvention.
Le principe du traitement.

La co-infection 2 virus ou plus : VIH, VHB, HDV, VHC, due au mode de contamination.

148
LES VIRUS DES GASTROENTERITES AIGUS (GEA)

La diarrhe infectieuse est une des premires causes de morbidit et de mortalit dans le monde :
plus de 1 milliard de cas /an dont 3 millions de dcs /an. En France elle est la cause de 3 millions
de consultations/an. Ltiologie virale est de loin la plus frquente et plus des 2/3 des pidmies de
GEA sont dorigine virale.

La GEA virale est une maladie dincubation et de dure brve caractrise par une diarrhe
aqueuse, des vomissements et de la fivre. Cest une maladie habituellement bnigne condition
de prvenir le risque de dshydratation. La dshydratation aigu est la principale complication,
lorigine de formes svres chez le nourrisson et le sujet g

De trs nombreux virus appartenant diffrentes familles peuvent tre lorigine de gastro-
entrite aigu, dont les principaux sont : les calicivirus, les rotavirus, les adnovirus entriques 40
et 41, et les astrovirus. Tous nont cependant pas la mme importance mdicale. Les rotavirus
(chez les enfants de moins de 3 ans) et les calicivirus (chez les enfants et chez les adultes) sont de
trs loin les virus les plus frquemment en cause.

1- LES CALICIVIRUS

Les calicivirus humains sont des virus nus de petite taille (27 30 nm) dont la capside
icosadrique est constitue dune seule protine. Le gnome est un ARN simple brin de polarit
positive long denviron 7,5 kb. Il sagit dun groupe htrogne comprenant de nombreux virus
diffrents sur leur aspect morphologique, leur antignicit, et leur gnome.

Sapovirus Gnogroupe I

Parkville
Sapporo

QuickTime et un
dcompresseur

Minoritaires
sont requis pour visionner cette image.

Jeune enfant (3mois-3ans) Gnogroupe II


London 100nm

Norwalk virus
QuickTime et un
dcompresseur
sont requis pour visionner cette image.

Norovirus Bristol
Gnogroupe II
Mexico

Snow Mountain 100nm


Frquents tout ge
(y compris chez le jeune enfant) Hawaii
Gnogroupe II le plus frquent Norwalk Desert Shield

Etiologie la plus frquente des pidmies de GEA Southampton


dans les communauts de grands enfants et dadultes Gnogroupe I
Epidmies dorigine alimentaire

Figure 1 : Les calicivirus humains

La classification, anciennement fonde sur les critres morphologiques, distinguant les petits
virus ronds structurs (SRSVs) des calicivirus typiques, est actuellement tablie sur
lorganisation du gnome et le degr de divergence des squences. Les calicivirus humains sont
diviss en 2 genres : Norovirus et Sapovirus (figure 1).

149
Au sein de chaque genre lanalyse des squences permet de distinguer des gnogroupes eux
mmes subdiviss en gnotypes qui comprennent de nombreux virus diffrents. Ces virus sont
gnralement dsigns en fonction de leur lieu disolement (virus Norwalk, Mexico,
Snowmountain, Hawai, etc) ou de leur circonstances disolement (Desert Shield Virus).
Les calicivirus humains sont actuellement reconnus comme des agents tiologiques majeurs des
gastro-entrites. A la diffrence des rotavirus, ils touchent aussi bien ladulte que lenfant.
Les norovirus sont les plus importants sur le plan pidmiologique. Ils sont lorigine de la
grande majorit des pidmies de gastro-entrites dans les collectivits denfants ou dadultes
(coles, centres de vacances, cantines, casernes, hpitaux, maisons de retraite, bateaux de
croisire) et/ou dorigine alimentaire. Ils sont galement lorigine de gastro-entrites
sporadiques qui surviennent tout au long de lanne avec un pic pidmique en hiver. Compares
aux diarrhes rotavirus, celles causes par les norovirus sont moins graves chez le nourrisson,
mais elles sont tout aussi frquentes. La transmission des norovirus est fco-orale, interhumaine
directe ou indirecte, via les surfaces ou les objets contamins en particulier par les arosols
gnrs par les vomissements. Leau et les aliments contamins sont galement une source
importante de transmission. En particulier, les coquillages (hutres et moules), qui concentrent les
virus prsents dans lenvironnement, sont souvent lorigine dpidmies. Les sapovirus sont
moins frquents, lorigine dpidmies ou de cas sporadiques de gastro-entrites surtout (mais
non exclusivement) chez les jeunes enfants.

Le diagnostic repose exclusivement sur des techniques de dtection directe du virus dans les
selles. Le prlvement de selles ralis la phase aigu de la maladie est donc le seul utile.
Il existe des tests unitaires immunoenzymatiques sur membrane pour la dtection des norovirus,
mais ces tests manquent de sensibilit, et surtout ne dtectent quenviron 70% des virus de ce
genre, du fait de leur grande variabilit antignique.
Les techniques damplification gnique aprs rtrotranscription (RT-PCR) sont utilises pour
dtecter lARN des calicivirus prsents dans les selles ou dans lenvironnement. La diversit
gntique des calicivirus oblige utiliser plusieurs couples damorces ou des amorces dgnres
afin de pouvoir amplifier lARN des diffrents virus. Lidentification est fonde sur la
dtermination de la squence des produits de PCR. Lanalyse phylognique de la squence
permet, par comparaison aux autres virus, de dfinir le gnogroupe et le gnotype du virus en
cause.
La recherche de calicivirus est surtout pratique pour dterminer la cause dune pidmie de
gastro-entrite survenant dans une collectivit et pour rechercher une source de contamination
alimentaire ou hydrique. La similitude des squences des souches isoles chez les patients et des
souches retrouves dans leau, lalimentation ou les coquillages permet dtablir le lien
pidmiologique. A loppos, les diffrentes pidmies sont le plus souvent dues des virus
diffrents.

2- LES ROTAVIRUS

Les rotavirus sont rpandus dans tout le rgne animal et peuvent infecter la plupart des jeunes
mammifres (dont lhomme) et certains oiseaux. Si globalement les souches diffrent dune
espce animale lautre, il nexiste pas de barrire despce stricte et la transmission inter-espce
dun rotavirus (en particulier animal-homme) est possible en conditions exprimentales comme en
conditions naturelles. Ceci est la base de lapproche jennrienne de la vaccination.

150
2.1. Epidmiologie et transmission
Les rotavirus sont ubiquitaires et constituent la principale tiologie (environ 40%) des diarrhes de
lenfant avant 5 ans. Le nombre de rotaviroses est estim 140 millions de cas par an, dont 18
millions de diarrhes svres responsables de 800.000 dcs. La mortalit est essentiellement
observe dans les pays en voie de dveloppement. Dans les pays industrialiss, les rotavirus sont
responsables dune morbidit importante et sont une des principales causes dhospitalisation des
nourrissons.

Dans les pays temprs, les pidmies rotavirus sont saisonnires. En Europe, elles surviennent
pendant lhiver avec un pic en dcembre-janvier, et sont concomitantes des pidmies de viroses
respiratoires (virus respiratoire syncytial, grippe), ce qui pose dimportants problmes logistiques
aux hpitaux pdiatriques en terme daccueil des patients et de matrise des infections
nosocomiales. La saisonnalit est moins marque dans les pays chauds, avec cependant une
prdominance en saison humide.
Les infections symptomatiques rotavirus touchent essentiellement le nourrisson entre 6 mois et 2
ans. Jusqu 3 ans, les rinfections sont trs frquentes, de symptomatologie variable. Aprs 3 ans
la sroprvalence est voisine de 100%, tmoignant de la frquence du virus. Chez le grand enfant
et ladulte les infections sont plus rares, mais possibles notamment chez les cas contact
intrafamiliaux.
La transmission est essentiellement fco-orale, interhumaine vhicule par les mains ou indirecte
par les surfaces et objets contamins. Elle est favorise par labondance de lexcrtion virale dans
les selles et par la rsistance du virus dans lenvironnement. Lalimentation et leau peuvent
galement tre source de transmission surtout dans les pays en voie de dveloppement.
Le rotavirus est la premire cause dinfection nosocomiale en pdiatrie et, malgr des mesures
dhygine trs strictes, il est trs difficile dendiguer la transmission.

2.2. Caractristiques structurales et antigniques des rotavirus (figure 2)


Les rotavirus sont non envelopps et ont une capside icosadrique forme dune triple couche de
protines. En microscopie lectronique, les virus ont une forme de roue (do leur nom). Le
gnome est constitu de 11 segments dARN double brin. Le profil de migration de lARN viral
obtenu par lectrophorse en gel de polyacrylamide (lectrophortype) est un marqueur utilis en
pidmiologie, les diffrences de migration dun ou plusieurs segments dARN permettant de
distinguer les souches de rotavirus.

Figure 2 : Structure et proprits antigniques des rotavirus


Les protines virales comprennent 6 protines structurales (VP) et 6 protines non structurales
(NSP).
151
La surface du virus (couche externe) est constitue majoritairement par la glycoprotine VP7 et
comporte des spicules formes par la protine VP4. La protine VP6 forme la couche
intermdiaire. Le core du virus (couche interne) est form par VP2, et les protines VP1 et VP3
sont associes au gnome.
Les trois principales protines antigniques du virus sont VP4, VP6, et VP7.
VP6 porte des dterminants antigniques qui permettent de classer les rotavirus animaux en 7
groupes antigniques (groupes A G). Pratiquement tous les rotavirus humains sont du groupe A.
Chez les rotavirus humains du groupe A, les protines externes de capside portent des
dterminants antigniques de type. La glycoprotine VP7 porte la spcificit de type G (note G1,
G2). La protine VP4 porte la spcificit de type P (note P[1], P[2]).
90% des souches de rotavirus humains sont de type G1, G2, G3, ou G4. Ces types G sont
combins 2 types P :P[8] avec G1, G3 et G4 et P[4] avec G2. Ces souches sont ubiquitaires et
cocirculent lors des pidmies. La prdominance des types G1-G4 a orient les recherches
vaccinales vers des vaccins capables dinduire une rponse efficace contre ces quatre types.
Le rassortiment gntique (change de segments dARN entre 2 virus lors de la rplication
virale) est le principal mcanisme lorigine de la variabilit des rotavirus. De nombreux rotavirus
isols chez lhomme sont en fait des virus rassortants entre des virus humains ou entre des virus
humains et animaux.

2.3. Pouvoir pathogne


Les rotavirus ont un pouvoir pathogne exclusivement entrique et sont responsables des gastro-
entrites aigus du nourrisson principalement entre 6 mois et 2 ans. Lincubation est courte, 24
48 h en moyenne. La maladie associe typiquement une diarrhe aqueuse gnralement non glairo-
sanglante, des vomissements parfois au premier plan du tableau et prcdant la diarrhe, et de la
fivre ( 38C). Il peut exister des douleurs abdominales et une anorexie. Moyennant une
rhydratation adapte, la maladie gurit en 5 7 jours. Lexpression clinique est toutefois
extrmement variable. Les infections pauci-symptomatiques ou asymptomatiques sont trs
frquentes tout ge, et particulirement avant 3 mois et aprs 3 ans. Inversement, linfection peut
tre symptomatique chez ladulte.
Chez le nourrisson, la diarrhe peut tre limite quelques selles molles par jour ou tre profuse.
Si, le plus souvent, il sagit dune maladie bnigne, les formes svres justifiant lhospitalisation
sont loin dtre exceptionnelles. Elles sont lies la dshydratation qui constitue la principale
complication. La diarrhe, la fivre et les vomissements sont trois facteurs de perte hydro-
lectrolytique, et peuvent chez le nourrisson entraner en quelques heures une perte de poids
suprieure 10 %. Ces dshydratations svres accompagnes de perturbations de lquilibre
acido-basique, engagent le pronostic vital.

2.4. Physiopathologie de la diarrhe rotavirus


La diarrhe induite par les rotavirus est multifactorielle (figure 3).
1- La multiplication du rotavirus dans les entrocytes aboutit la drgulation de leurs
fonctions puis leur destruction, ce qui entrane une diarrhe par malabsorption et une
diarrhe osmotique lie la prsence de sucres dans la lumire intestinale.
2- La diarrhe est galement scrtoire, lie:
a) linduction des scrtions intestinales par la protine virale non structurale NSP4.
Chez la souris, la protine NSP4 est capable dinduire elle seule une diarrhe de faon
ge- et dose-dpendante. NSP4, produite dans les cellules infectes, pourrait agir
distance sur les cellules non infectes en activant un signal qui provoque une
augmentation du calcium intracellulaire.
Ceci conduit lactivation dun canal chlore calcium-dpendant et la scrtion de
chlore.

152
NSP4 agit galement sur diffrentes fonctions de lentrocyte en perturbant la
permabilit para-cellulaire, la distribution du rseau dactine et ladressage de certaines
protines cellulaires. Ainsi NSP4 pourrait dclencher une diarrhe scrtoire par un
mcanisme comparable celui dune entrotoxine.
b) lactivation du systme nerveux entrique (SNE) qui pourrait tre responsable des deux
tiers des scrtions induites par le rotavirus. Lintensit de la diarrhe peut tre
significativement rduite par des drogues inhibant le SNE.

Figure 3 : Physiopathologie de la diarrhe rotavirus


2.5. Diagnostic des infections rotavirus humains
Le diagnostic est direct, reposant sur la dtection du virus dans les selles. Le prlvement de selles
est donc le seul utile. La dtection dantignes de rotavirus dans les selles repose sur lutilisation
danticorps dirigs contre la protine de groupe VP6 permettant la dtection des rotavirus du
groupe A. Les techniques utilises sont :
- Des techniques immunoenzymatiques :
* tests ELISA sur plaque qui ont lavantage de pouvoir traiter de faon automatisable un
grand nombre dchantillons en quelques heures,
* ou tests unitaires immunoenzymatiques sur membrane qui sont rapides (10 15 minutes).
- Des techniques dagglutination : tests unitaires rapides (quelques minutes) utilisant des
particules de latex recouvertes danticorps anti-VP6. Le virus prsent dans le prlvement
provoque une agglutination des particules visible macroscopiquement.

2.6.Traitement
Il nexiste pas de traitement spcifique. La prise en charge repose sur la rhydratation conduite et
surveille en fonction de ltat clinique. Lhydratation orale suffit habituellement. Elle utilise des
soluts de rhydratation orale (SRO), commercialiss sous forme de poudre reconstituer, dont la
composition est fonde sur le principe de labsorption couple sodium-glucose. Les SRO doivent
tre administrs rafrachis par petites quantits fractionnes (environ 60 ml toutes les 20-30 min.),
de faon systmatique sans attendre la demande (le nourrisson ne connat pas la soif).
Lallaitement maternel ne doit pas tre suspendu. Un SRO ne doit pas tre utilis seul plus de 24h,
et une ralimentation prcoce est ncessaire. La rhydratation intraveineuse est indique en cas de
dshydratation clinique svre (>10 %) ou dchec du traitement par voie orale li en particulier
aux vomissements.
La place des mdicaments antidiarrhiques est limite. Rcemment, le raccadotril (Tiorfan)
sest rvl remarquablement efficace sur les diarrhes profuses et aqueuses.

153
En inhibant lenkphalinase, il prolonge laction antiscrtoire des enkphalines sur le systme
nerveux entrique, agissant ainsi sur la composante scrtoire de la diarrhe rotavirus.

2.7. Prvention
La prvention sappuie sur des mesures dhygine et la vaccination.
Respecter les mesures dhygine (notamment lavage des mains avec des soluts hydro-
alcooliques), en particulier en milieu hospitalier.

Deux vaccins sont disponibles depuis 2007. Leur objectif nest pas de protger contre linfection,
mais de protger contre les formes svres de la maladie. Ce sont des vaccins vivants administrs
per os dont il existe 2 types:
- Vaccin rotavirus rassortant bovin - humain multivalent (Rotateq)
Approche jennerienne utilisant un virus animal pour vacciner lhomme.
Les virus vaccinaux sont des rassortants entre un virus bovin (non pathogne pour
lhomme) et des virus humains (ce qui permet dapporter lantignicit de type G1, G2, G3
ou G4).
- Vaccin rotavirus humain attnu monovalent G1 (Rotarix )
Virus humain de type G1 attnu par passages en culture cellulaire

Ces 2 vaccins doivent tre administrs prcocement (la vaccination, qui comporte plusieurs doses,
peut tre dbute aprs lge de 6 semaines et doit tre termine avant lge de 6 mois). Ils sont
tous deux bien tolrs et confrent une protection 80 % contre les formes svres.

De faon tonnante, le vaccin rotavirus monovalent G1 sest montr galement efficace contre les
autres types de rotavirus (G2, G3, G4, G9), indiquant que les effecteurs de la rponse immunitaire
capables dinduire une protection ne sont pas limits aux antignes de type mais mettent en jeu
dautres mcanismes actuellement inconnus.

Dans tous les pays o la couverture vaccinale est suprieure 80% (USA, Belgique, Autriche..) on
a constat 2 ans aprs lintroduction du vaccin, une diminution de 80% des hospitalisations lies
au rotavirus, ce qui montre lefficacit du vaccin sur le terrain. En 2011, et pour la premire fois
depuis lexistence du rseau de surveillance, il ny a pas eu dpidmie rotavirus aux USA.

POINTS A RETENIR
GEA = Diarrhe aqueuse, vomissements et fivre ; risque de dshydratation
principales tiologies : Calicivirus : genre Norovirus (plus rarement Sappovirus) : adulte
et enfant ; Rotavirus : essentiellement nourrisson
Transmission fco-orale directe (mains sales) ou indirecte (surfaces, aliments)
NOROVIRUS
o Trs nombreux virus responsables de la majorit des pidmies dans les
collectivits.
o Souvent li une origine alimentaire ou hydrique.
o Diagnostic exclusivement direct : dtection de lARN viral dans un prlvement
de selles par RT PCR
ROTAVIRUS
o Gnome ARN segment : variabilit par rassortiment gntique
o Physiopathologie de la diarrhe
o Diagnostic exclusivement direct : dtection dantigne viral dans un prlvement
de selles par technique immunoenzymatique
o Vaccin vivant administr pers os ; vaccination dbuter aprs 6 semaines et
terminer avant 6 mois.
154
LES ARBOVIROSES

1. Gnralits et dfinitions
Il existe plusieurs centaines darbovirus dont environ 50 intressent l'homme.
Le terme arbovirus signifie ARthropod-BOrne virus, c'est--dire virus vhiculs par les
arthropodes. Ces arthropodes sont des insectes piqueurs : moustiques, tiques, phbotomes

Les arbovirus se multiplient la fois chez les vertbrs et chez les arthropodes. Les vertbrs
constituent le rservoir du virus et ce sont presque toujours des animaux sauvages. Ainsi dans
la plupart des cas, sauf pour la dengue, l'infection de l'homme piqu par le vecteur n'est qu'un
phnomne accidentel, une impasse sur le plan pidmiologique.

Si la plupart des arboviroses sont des maladies tropicales (coexistence des vecteurs et des
rservoirs), on peut tout de mme en voir en France mtropolitaine en particulier dans le midi de
la France (virus west-nile), en Camargue (virus Tahyna), en Alsace (virus de lencphalite tiques
de leurope centrale), en Bretagne (virus Avalon).
On commence galement avoir des cas autochtones de chikungunya.

Les arbovirus intressant l'homme sont des virus ARN envelopps rpartis dans trois familles :
- Flaviviridae : virus de la fivre jaune ; virus de la dengue ; virus Zika, virus de lencphalite
tique europenne (TBE), virus West Nile
- Togaviridae : virus Chikungunya
- Bunyaviridae : fivre de la valle du rift

Lexpression clinique des arboviroses chez lhomme est polymorphe.

Le virus diffuse dans le sang aprs piqre par larthropode : cest la phase systmique,
asymptomatique ou se rsumant syndrome aigu fbrile et algique (syndrome pseudo-
grippal avec fivre, cphales, myalgies, arthralgies). Sy associe parfois une ruption
maculo-papuleuse (dengue, zika, chikungunya)

Dans une deuxime phase ventuellement, l'infection gagne divers organes cibles et donne
des complications : encphalite, hpatite, hmorragies. La maladie, dans ce cas, est
beaucoup plus svre et peut engager le pronostic vital.

Ainsi on dcrit 3 entits cliniques +/- intriques :


- des formes algo-ruptives (dengue, zika, chikungunya),
- des formes hmorragiques (dengue, fivre jaune),
- des formes encphalitiques (encphalite japonaise, fivre de West Nile, encphalite
europenne tique)

Le diagnostic virologique fait appel la srologie (risque de ractions croises) et/ou la PCR
(sang, LCR) plus sensible et spcifique (mais qui se ngative rapidement du moins dans le
sang).

Actuellement, il nexiste pas de chimiothrapie antivirale valide ; on dispose heureusement de


vaccins efficaces vis--vis de certains arbovirus (fivre jaune, encphalite europenne tique,
encphalite japonaise), et prochainement un vaccin contre la dengue.

155
Les arbovirus
= virus ARN envelopps

famille Flaviviridae Togaviridae Bunyaviridae

genre Flavivirus a virus Phlbovirus


Fivre jaune Chikungunya toscanavirus
Encphalite quine fivre de la valle du Rift
Dengue
. Nairovirus
Infection Zikavirus virus tahyna (encphalite
Encphalite europenne tiques
californienne)
Encphalite de West Nile
Encphalite japonaise Orthobunyavirus
Encphalite de St-Louis

- formes asymptomatiques
- tats pseudo-grippaux (fivre + sd algique)
- +/- ruption
- +/- complications : - encphalites
- hpatonphrites
- fivres hmorragiques
- autres ..

2. La fivre jaune (virus amaril)

2.1. Cycles et pidmiologie

Il existe deux cycles de la fivre jaune : la fivre jaune urbaine qui touche lhomme et est
transmise par les moustiques domestiques (Aedes aegypti) et la fivre jaune forestire (ou
sylvatique) qui touche les singes et qui est transmise par les moustiques de singe (Haemogogus).
Ces deux cycles peuvent sentretenir mutuellement quand lhomme ou les singes viennent
accidentellement au contact des moustiques vecteurs de lautre cycle.

On compte environ 200.000 cas annuels en Afrique selon les donnes de lOMS, malgr la
diffusion large dun vaccin efficace. La fivre jaune pargne totalement lAsie et lOcanie.

2.2. Clinique

La fivre jaune est la forme la plus complte de l'infection virus amaril, la majorit des
infections tant inapparentes ou rduites un syndrome fbrile douloureux.
Ces formes inapparentes sont la rgle chez les autochtones, partiellement protgs du fait
dinfections par d'autres arbovirus apparents au virus amaril mais non pathognes.

La fivre jaune volue en deux phases : une phase rouge et une phase jaune
Aprs une incubation de 3 6 jours, la phase rouge est faite de fivre, nauses, et dun
aspect congestif du visage avec douleurs diffuses (rachialgies,...)
La fivre disparat souvent transitoirement avant la deuxime phase qui est marque par une
hpatonphrite : cest la phase jaune.

156
Dans les formes graves, apparaissent des hmorragies notamment digestives, avec
vomissements de sang noir ( vomito negro ), et/ou une encphalopathie.

La mortalit de la fivre jaune varie de 5% 50%. La marque histologique est une ncrose
hpatique sans raction inflammatoire.

2.3. Diagnostic
Il est pratiqu dans des laboratoires spcialiss : 1) srologie (diagnostic indirect) avec titrage des
anticorps partir de 2 srums (prcoce et tardif); la recherche d'IgM spcifiques dans le srum
donne plus prcocement le diagnostic. 2) recherche du gnome viral par RT-PCR (diagnostic
direct) pratique en phase prcoce de linfection.

2.4. Traitement prventif

Il repose sur deux mesures :

1) la vaccination avec une souche virale vivante attnue (vaccin 17D), prpare par passages
sur embryon de poulet.
Toute personne se rendant en zone dendmie doit avoir t vaccine. Une seule injection donne
une immunit trs solide, dans les 10 jours et durant au moins 10 ans. Bien que vivant, ce vaccin
n'est pas contre-indiqu chez la femme enceinte qui en aurait absolument besoin, ni chez le sujet
HIV+ peu immunodprim, compte tenu de la gravit de la fivre jaune.

2) la destruction des moustiques et de leurs repaires ainsi que la protection individuelle par des
habits couvrants, des rpulsifs et des moustiquaires. On contrle ainsi la fivre jaune urbaine, mais
la fivre jaune des singes persiste et reste une menace permanente pour l'homme.

Ces mesures sappliquent toutes les arboviroses transmises par piqres de moustiques
(dengue, zika, chikungunya..) (voir chapitre sur les protections individuelles et collectives)

La fivre jaune n'existe pas en Asie, mais il y a tout ce qu'il faut pour qu'elle apparaisse : des singes
et des moustiques sensibles aux virus. Les autorits sanitaires des pays asiatiques sont donc trs
vigilantes en matire de vaccination de voyageurs venant de zone d'endmie.

2.5. Dclaration obligatoire


La fivre jaune, la dengue, le chikungunya, linfection Zika virus, et les fivres hmorragiques
africianes sont dclaration obligatoire (avec confirmation virologique)

157
3. Dengue, Chikungunya, et infection virus Zika

3.1 Gnralits

Transmission :

Dengue (DENV) , Chikungunya (CHIKV) et infection Zikavirus (ZIKV) sont des infections
virales transmises par piqures dAedes, le plus souvent asymptomatiques.
Les infections virus Zika prsentent galement dautres modes de transmission dtaills dans le
chapitre Zika virus.

Au Brsil et en Polynsie franaise co-circulent ces 3 virus (la dengue est endmique au Brsil
avec 2 millions de cas possibles ou probables dclars fin 2015 ; le brsil a galement dclar en
2015 15.000 cas de chikungunya et entre 500.000 et 1,5 Millions de cas suspects ou confirms
dinfection virus zika)

Clinique :

Ces 3 arboviroses sont le plus souvent asymptomatiques. En cas de symptomatologie, on retrouve le


plus souvent : fivre, myalgies/arthralgies, ruption, douleur rtro-orbitaire et polyadnopathies. Le
diagnostic diffrentiel clinique est donc souvent difficile.

Elles prsentent nanmoins certaines particularits qui peuvent orienter le diagnostic : dengue et
forme hmorragique, zika et conjonctivite, chikungunya et arthrites/arthralgies.

Signes clinico-bio Chikungunya Dengue Zika


Fivre +++ +++ +++
Eruption J1-J4 J5-J7 J1-J4
Douleur rtro-orbit + +++ +++
Myalgies +++ +++ +++
Arthralgies +++++ + ++
Conjonctivite + - +++
Arthrites/oedmes +++ -- ++
Tnosynovites +++ -- --
Hypotension + +++ J5-7 +
Saignements mineurs - +++ J5-7 --
Thrombopnie prcoce et modr ++ J4-5 +
Lymphopnie +++ +++ +

+++++ constant +++ habituel ++ frquent + peu frquent - inhabituel - - jms ou exception

158
Diagnostic de confirmation (diagnostic virologique) :

Le diagnostic est un diagnostic direct par PCR (prcoce mais se ngative vite) et/ou ou indirect par
la srologie (se positive plus tardivement mais restera positive; attention au risque de ractions
croises) .

Les recommandations officielles sont les mmes pour la dengue, le chikungunya et le virus Zika, et
tiennent compte de la date de dbut des signes cliniques ; elles peuvent lgrement varier dun
laboratoire lautre.
Dune manire gnrale, les examens virologiques pratiqus dpendent de la date dapparition des
signes cliniques : sont les suivants :

1) Entre J0 et J4 inclus aprs le dbut des signes cliniques : PCR seule (diagnostic prcoce);
2) De J5 J7 : PCR + srologie
3) A partir de J8 : srologie seule (avec 2 prlvements espacs de 15 jours) (diagnostic tardif)

Pour le virus Zika, on peut le rechercher par PCR galement dans les urines entre J0 et J10

Traitement et dclaration :
Aucun traitement spcifique nexiste pour ces 3 infections qui sont toutes dclaration obligatoire
et pour lesquelles aucun traitement ni aucun vaccin nexiste (sauf pour la dengue pour laquelle un
vaccin dvelopp par Sanofi va tre prochainement commercialis.

Protection individuelle et collective contre les moustiques (site social sant.gouv)

1) Protection individuelle

Elle sadresse aux personnes se rendant en zone endmique et aux patients rsidant ou revenant
dune zone endmique.

Privilgier le port de vtements adquats, amples et longs.


Utiliser des rpulsifs cutans.

159
Utiliser des moustiquaires (moustiquaires de lit, de berceau), de prfrence imprgnes, et
penser vrifier leur intgrit.
Imprgner par un insecticide tissus et vtements.
Limiter les activits en extrieur en fin daprs-midi, au crpuscule et laube (pic
dactivit du moustique).

2) Protection collective

Suppression des gtes larvaires, cest--dire suppression de toute eau stagnante au domicile et
autour.

Vider les vases, les soucoupes des pots de fleurs ou les remplir de sable humide.
Supprimer ou vider rgulirement les petits rcipients pouvant contenir de leau dans les
jardins.
Rendre les bidons de rcupration deau de pluie inaccessibles aux moustiques (les couvrir
dune moustiquaire ou dun tissu fin), retourner les arrosoirs.
Prvoir une pente suffisante pour que leau ne stagne pas dans les gouttires, veiller la
bonne vacuation des eaux de pluie.
Ranger labri de la pluie tous les stockages pouvant contenir de leau: pneus, bches
plastique, jeux d'enfants.

3.2. La dengue

3.2.1. Epidmiologie de la dengue

Le virus de la dengue appartient aux flavivirus. Il existe 4 types de virus de la dengue


(srotypes DENV1 DENV4)

La dengue est l'arbovirose de trs loin la plus frquente dans le monde : plus de 50 millions de cas
par an dont 500.000 cas de dengue hmorragique.
C'est une arbovirose essentiellement urbaine dont le vecteur est le moustique Aedes aegypti ou
Aedes albopictus.

La dengue svit principalement dans lensemble de la zone intertropicale. Longtemps limite


lAsie du Sud-est, elle ne cesse de stendre lOcan Indien, au Pacifique Sud, aux Antilles
franaises, et lAmrique Latine. Depuis fin 2009, la maladie svit sur un mode pidmique aux
Antilles.
Aedes albopictus ou moustique tigre, vecteur de la dengue, du chikungunya, et du virus Zika est
prsent en France mtropolitaine depuis 2004. Il expose au risque de transmission autochtone de ces
arboviroses du fait de lintroduction rgulire des virus par des sujets infects lors de sjours dans
des zones o ils circulent.

Pour info :
Du 1er mai au 30 novembre chaque anne, lInVS coordonne la surveillance renforce saisonnire
du chikungunya et de la dengue dans les dpartements mtropolitains coloniss par le moustique
vecteur, Aedes albopictus, en lien avec les ARS concernes
Le nombre de dpartements concerns par le dispositif rgional de surveillance renforce est
pass 30.

160
Du 1er mai au 27 novembre 2015 :
- 127 cas imports de dengue ont t confirms (60 en PACA et 30 en Rhne Alpes) ;
- 30 cas imports de chikungunya ont t confirms (12 en PACA et 8 en Rhne Alpes);
- quelques cas autochtones de dengue et de chikungunya ont t confirms.

Conformment au plan national "antidissmination du chikungunya et de la dengue" et afin de


limiter la transmission du virus par le moustique Aedes albopictus, des investigations
pidmiologiques et entomologiques ainsi que des actions de dmoustication ont immdiatement t
mises en place. Une information des professionnels de sant, des laboratoires de biologie mdicale
et des tablissements de sant ainsi que des mairies et des collectivits territoriales ont t ralises
dans les zones concernes.

161
3.2.2. Clinique de la dengue :

Lincubation dure de 4 7 jours en moyenne (maximum 12 jours).


Les formes asymptomatiques reprsentent 50 80 % des cas.

Dans la plupart des cas, ce n'est qu'un syndrome fbrile douloureux (ou polyalgique) de quelques
jours (avec fivre, myalgies, arthralgies, cphales, nauses-vomissement) avec gurison spontane
en 1 semaine. On lappelle souvent la grippe tropicale .

Dans la forme complte, il y a deux vagues successives de fivre avec adnopathies, exanthme
maculo-papuleux (50% des cas survenant vers J5; mme type druption que la rougeole) et
lympho-thrombopnie. On retrouve galement des douleurs rtro-orbitaires .

La dengue peut se compliquer de formes hmorragiques, de choc hypovolmique ou de


dfaillance viscrale. Ces complications surviennent dans 1% des cas environ avec 20% de
mortalit. Cette phase critique survient classiquement au moment de la dfervescence thermique
entre J3 et J7 et comprend les signes cliniques suivants douleurs abdominales, vomissements
persistants, saignements muqueux, lthargie ou agitation, hpatomgalie

On parle de dengue primaire lors d'une primo-infection, c'est--dire lorsqu'un individu est infect
par un virus de la dengue pour la premire fois. Lorsqu'il est rinfect par un autre srotype aprs
une primo-infection on parle alors de dengue secondaire. Il semble que lors d'une dengue
secondaire, le risque de dvelopper une forme grave soit plus important que lors d'une dengue
primaire.

En cas de suspicion de dengue, il faut imprativement viter la prise daspirine et danti-


inflammatoires en raison des proprits anticoagulantes de ces produits et des risques
hmorragiques qui sy rattachent

3.2.3. Diagnostic virologique de la dengue


voir gnralits
En plus de la PCR et de la srologie, pour la dengue, il existe galement des tests rapides de
dtection des Ac ou des Ag (Ag NS1) qui peuvent tre utiliss en premire intention dans de
nombreux laboratoires ; mais en cas de forte suspicion de dengue, que le rsultat soit positif ou
ngatif, il faut confirmer (ou infirmer) le rsultat par des PCR et/ou srologies qui seront effectues
dans des centres de rfrence.

3.2.4. Traitement et prvention de la dengue


voir gnralits
Il nexiste pas de traitement spcifique. Des vaccins sont en cours de dveloppement. Le plus
avanc est le vaccin ttravalent dvelopp par Sanofi Pasteur (vaccin virus vivant attnu) qui a
dmontr une bonne rponse immunitaire contre les 4 srotypes et une protection contre 3 dentre
eux (ce sera sans doute le premier vaccin commercialis).
Ce vaccin devrait tre commercialis par Sanofi Pasteur courant 2016. Les rsultats des tudes
cliniques menes en Asie et en Amrique latine semblent encourageants. Toutefois, ce vaccin sera
dans un premier temps destin aux populations des zones endmiques plus fortement exposes au
risque. Il nest pas encore question que ce vaccin constitue une vaccination du voyageur.

3.2.5. Dclaration obligatoire : oui


voir gnralits

162
3.3. Linfection Zika virus (ZIKV)

3.3.1. Epidmiologie de linfection virus Zika

Pour info :
Le Zikavirus ou virus Zika est un flavivirus isol pour la 1re fois en 1947 chez une femelle macaque
dans la fort Zika en Ouganda. Les premiers cas humains ont t rapports en 1954.
Historiquement les infections symptomatiques virus Zika taient sporadiques jusquen 2007
quand la 1re grande pidmie est apparue en micronsie (dans les les Yap) lest des philippines,
o 73% de la population a t infecte, avec des signes cliniques chez 18% des personnes infectes.
Puis des pidmies sont apparues en Polynsie franaise, dans les les Cook, lle de Pques, en
nouvelle caldonie et plus rcemment en Amrique centrale et en Amrique du Sud (Brsil++) avec
quelques cas dimportation en Europe.
En fvrier 2016, 60 pays avaient dclar des cas dinfection ZIKV.

La phylognie montre 2 souches virales : souche asiatique et souche africaine qui ont merg
dafrique de lest dans les annes 1900.

Carte de la circulation connue du virus Zika dans le monde (cas sporadiques, pidmies actives ou
termines et tudes de sroprvalence (donnes disponibles en janvier 2016 : Institut national de
veille sanitaire InVS ; rapport du Haut conseil de la sant publique (HCSPA)

163
La contamination se fait par piqre de moustiques Aedes : A. aegypti (vecteur le plus frquent en
Asie et en polynsie), ou A.albopictus (mais aussi A.africanus, et A.hensilli).

La transmission du KIKV peut galement se faire par voie congnitale, prinatale et sexuelle

La transmission intra-utrine (congnitale) a t confirme par la mise en vidence par


PCR de lARN viral dans le liquide amniotique, mais galement dans le cerveau de
nouveaux-ns atteints de microcphalie.
La transmission en intrapartum a galement t confirme chez des nouveaux-ns
virmiques, ns de mres infectes.
Enfin, on retrouve du virus dans le lait maternel mais aucun cas de transmission par
lallaitement na encore t dmontr.

Linfection par le virus Zika est la seule arbovirose qui peut galement se transmettre par
voie sexuelle. La transmission peut se faire entre 4 et 9 jours aprs le dbut de signes
cliniques chez lhomme. On a pu retrouver des particules virales dans le sperme jusqu 62
jours aprs le dbut de signes cliniques, donc bien aprs la ngativation de la PCR dans le
sang. (Des cas de transmission sexuelle viennent ainsi dtre dcrits en France, dont 1 cas
de transmission dun homme asymptomatique 36 jours aprs le retour dune zone dendmie
une femme galement asymptomatique).

Quelques cas ont galement t dcrits de transmission sanguine (2,8% des donneurs de sang en
polynsie franaise avaient une PCR ZIKV positive), par morsure danimal (singe) ou par
exposition en laboratoire

3.3.2. Clinique de linfection virus Zika:

Lincubation dure de 3 11 jours en moyenne (mdiane 5 jours)


Les formes asymptomatiques reprsentent classiquement 75-80 % des cas mais il est possible que
ce soit moins.

La fivre est gnralement de bas grade (<38C), et le rash (symptme prdominant) est maculo-
papuleux et souvent prurigineux et de rsolution spontane en 1-4 jours. La conjonctivite est trs
frquente.
Lensemble des signes cliniques disparait le plus souvent en 2 semaines.

Alors que le virus Zika paraissait lors des 1res observations cliniques relativement anodin,
responsable de tableau dexanthmes maculo-papuleux peu ou pas fbriles et dvolution favorable,
2 types de complications svres ont t rcemment dcrites probablement en lie avec linfection :

1) chez la femme enceinte avec le risque de microcphalie du nouveau-n (20 cas pour
10.000 naissances au Brsil durant lpidmie contre 0,5/10.000 lanne prcdente). Le
ZIKV a ainsi t dtect dans le tissu crbral de foetus avec microcphalie et dans le
liquide amniotique.
Il est galement possible que le virus Zika soit responsable de malformations au niveau du
systme nerveux central comme en attestent les tudes dans des modles murins et les cas
rapports en polynsie franaise de dysfonctionnements nonataux du tronc crbral et des
malformations neurologiques ftales.

164
2) chez ladulte avec le risque de syndrome de Guillain-barr ou de
(mningo)encphalites. Ainsi une augmentation notable des cas de Guillain-Barr a t
note en Polynsie franaise et au brsil, associs des srologies positives pour le ZIKV.

Enfin quelques cas de perte des cheveux, dhypotension, de troubles gnito-urinaires ou


dhmatospermie ont galement t rapports. Le dcs semble exceptionnel en dehors des
microcphalies chez certains nouveau-ns

3.3.3. Diagnostic virologique de linfection virus Zika


voir gnralits

Le virus persiste plus longtemps dans les urines que dans le sang. Cest pour cette raison, quil est
propos galement une recherche de Zika virus par PCR dans les urines jusqu 10 jours aprs le
dbut des signes cliniques.
Le virus peut tre retrouv dans le sang, les urines, le sperme, mais galement le LCR, la salive, le
liquide amniotique et le lait maternel

3.3.4. Traitement et prvention de linfection virus Zika


voir gnralits

3.3.5. Dclaration obligatoire : oui


voir gnralits

3. 4 Le Chikungunya

3.4.1. Epidmiologie du chikungunya

Le virus responsable du chikungunya qui veut dire maladie de lhomme courb ) est un virus
de la famille des Togaviridae, transmis par les moustiques Aedes comme pour la dengue : Aedes
aegypti et Aedes albopictus (CHIKV).

Pour info :

Les dernires grosses pidmies ont touch lle de la Runion en 2005-2006 avec 224.000 cas et
203 dcs et lInde 1 an plus tard avec plus d1 million de cas. En dcembre 2013, le virus
chikungunya a t mis en vidence pour la premire fois dans la zone mrique-Cara bes, dans la
partie franaise de lle de Saint-Martin. Il est responsable, depuis, dune pidmie dans les
ntilles franaises, qui diffuse dans les Cara bes et menace le continent amricain. Comme cit
prcdemment pour la dengue, on trouve des cas imports de chikungunya (30) et quelques cas
autochtones (un foyer autochtone avec 11 cas confirms dans lagglomration de Montpellier.

165
3.4.2. Diagnostic clinique du chikungunya:

Lincubation dure de 2 7 jours (maximum 15 jours) et les formes asymptomatiques reprsentent


75 95% des cas.

La fivre est gnralement > 38,5-39C dapparition brutale, peu sensible aux antipyrtiques, et
est associe des douleurs articulaires parfois invalidantes (arthralgies +++) avec gonflement
articulaire (oedmes), tnosynovites. Ces arthralgies sont classiquement bilatrales et symtriques,
et touchent les petites et les grosses articulations.
On retrouve galement une ruption maculo-papuleuse qui touche surtout le tronc et labdomen
mais dautres manifestations cutano-muqueuses peuvent se voir (dermatite exfoliative,
photosensibilisation, stomatite, ulcres buccaux)

Classiquement la phase aige de la maladie sinstalle pour 10 jours avec la triade fivre, rash,
arthralgies.

Des manifestations hmorragiques sont dcrites dans 10% des cas, ainsi que des manifestations
cardio-pulmonaires (myocardite, dtresse respiratoire) voire une hpatite, une pancratite, une
encphalite ou une insuffisance rnale.
Les manifestations neurologiques sont frquentes chez lenfant : ophtalmoplgie, neurortinite,
mningisme voire mningoencphalite.

La fivre diminue au bout de 7 10 jours ainsi que lintensit des arthralgies. Cette fivre peut
revenir 3-4 semaines aprs.
Les manifestations rhumatologiques sont les plus importantes dans la phase chronique de
linfection. Dans 80-90% des cas elles apparaissent dans les 3 mois qui suivent linfection aige. Il
sagit dun tableau de polyarthrite proche de la polyarthrite rhumatode avec tnosynovite et
arthropathie destructive chronique.

Enfin, des cas de chikungunya nonataux gravissimes ont t dcrits et associs une infection
maternelle en prpartum ou lors de lallaitement.
166
3.4.3. Diagnostic virologique (voir gnralits)

3.4.4. Traitement et prvention du chikungunya


voir gnralits
Il nexiste pas de traitement spcifique. Un traitement symptomatique avec des anti-
inflammatoires non strodiens est prescrit aux patients. Les corticodes ou le methotrexate
peuvent tre proposs en cas de polyarthrite chronique.
La prvention est la mme que pour les autres arboviroses : rpellents, moustiquaires, vtements
longs.

3.4.5. Dclaration obligatoire : oui


voir gnralits

4. Les encphalites arbovirus

4.1 Lencphalite japonaise


Cest une maladie virale (flavivirus) transmise par les moustiques du genre Culex. Ce virus a pour
rservoir les oiseaux et les porcs
Cest la principale cause dencphalite en Asie avec 50.000 cas/an.
Les populations rurales rsidant en zone dendmie sont particulirement touches.
La transmission est essentiellement lie la saison des pluies en Asie du sud-est; mais la maladie
peut se transmettre aussi tout au long de lanne, en particulier sous les climats tropicaux (rgions
tempres de la Chine, du Japon, de la pninsule corenne et de lest de la Russie).

La majorit des infections sont retrouves chez l'enfant et sont infracliniques ou provoquent une
fivre transitoire et des troubles gastro-intestinaux. Mais on peut retrouver une mningite, une
encphalite ou une mylite, responsables de dficits neurologiques transitoires ou permanents.

La gravit de la maladie justifie une vaccination en cas de voyage dans certaines rgions en
saison humide, en particulier sil y a une activit extrieure importante, plus particulirement dans
les zones de rizires ou de marcages.

4.2. En France mtropolitaine, on trouve principalement 2 encphalites


arbovirus (2 flavivirus) :

l'encphalite tique d'Europe ou mningo-encphalite tique (ou TBE pour tick borne
encephalitis) en Alsace et en Lorraine

Le virus a pour rservoir des rongeurs sauvages (mulot, campagnol) et pour vecteur les tiques
(ixodes ricinus) qui parasitent ces rongeurs et occasionnellement piquent l'homme loccasion de
promenades en prairies ou dans les forts.
Aprs un syndrome grippal, 1/3 des sujets dveloppent une mningite ou une mnigo-encphalite,
lthale dans 2-3% de cas.

Il existe un vaccin inactiv (le Ticovac), recommand avant randonne en zone dendmie, en
Autriche notamment.
167
l'encphalite due au virus West Nile en PACA, camargue, languedoc-roussillon

Cest un flavivirus dcouvert en Ouganda en 1937 dans le district de West-Nile. Il a pour rservoir
des oiseaux sauvages migrateurs et pour vecteur les moustiques de ces oiseaux (culex) qui
piquent occasionnellement l'homme ou le cheval (impasse pidmiologique). Suite aux volutions
climatiques et la prolifration conscutive du vecteur, le virus West Nile est en voie d'expansion.
On le retrouve galement aux Etats-Unis.
Les formes neurologiques reprsentent moins de 1% des infections, celles-ci tant le plus souvent
totalement asymptomatiques

De trs rares cas de Toscana virus ont t dcrits dans le sud de la France ; ce virus donne de la
fivre, mningites ou mningoencphalites. La transmission se fait par des phlbotomes.

POINTS A RETENIR

Arbovirus veut dire : arthropod borne virus (virus transmis par des arthropodes)
La plupart des arbovirus appartiennent aux Togaviridae, Flaviridae et Bunyaviridae, qui
sont des virus ARN avec enveloppe, donc fragiles.
Il ny a pas actuellement de chimiothrapie valide pour les arboviroses.
La fivre jaune se voit en Amrique et en Afrique, pas en Asie.
Le vaccin contre la fivre jaune est trs efficace. Cest un vaccin virus vivant attnu
Le vecteur pour la dengue, le zika virus et le chikungunya est le mme : cest un
moustique (Aedes aegypti et aedes albopictus galement appel moustique tigre)
Aedes albopictus est implant en France mtropolitaine depuis 2004.
La dengue est larbovirose humaine la plus rpandue. On trouve dsormais des cas
autochtones (encore rares) en France mtropolitaine
La dengue comporte des formes graves avec choc hmorragique
Le chikungunya donne la triade classique fivre rash, arthralgies avec risque de
polyarthrite chronique
Dengue, chikungunya et infection zikavirus peuvent tre confondus car ils peuvent
tous les 3 donner fivre + syndrome algique + ruption
Le diagnostic virologique de dengue, chikungunya et infection zikavirus fait appel la
PCR durant les 7 premiers jours et la srologie partir du 5 jour qui suit le dbut des
signes cliniques
Il nexiste actuellement pas de vaccin commercialis contre la dengue (mais le vaccin
virus vivant attnu de Sanofi Pasteur est trs avanc) ni contre le chikungunya ou le
virus Zika
Il existe des cas dencphalites lies des arbovirus en France mtropolitaine comme
lencphalite tique dEurope (TBE) pour laquelle un vaccin inactiv existe, ou
lencphalite lie au virus West Nile
Au total il existe actuellement des vaccins pour 3 arboviroses : fivre jaune, encphalite
europenne (TBE), encphalite japonaise

168
ENSEIGNEMENTS DIRIGES DE VIROLOGIE

ED HERPESVIRUS

Cas clinique N1
Monsieur Z, tudiant de 25 ans, sans antcdent, est amen aux urgences un samedi soir.
Depuis 48 heures, il prsente des cphales intenses. Puis sont apparus des hallucinations, des
troubles du comportement, associs de la fivre. A lexamen clinique, on note une obnubilation
et de la fivre (40C).
LIRM montre des hypersignaux temporaux bilatraux, avec un dme pri-lsionnel important.
La ponction lombaire trouve un liquide clair avec :
- 125 lments/mm3 dont 90% de lymphocytes
- 90 hmaties/mm3
- protinorachie : 0,8g/L (leve)
- glycorachie : 3 mM (normale)
1- Quelle est la principale hypothse diagnostique ?
2- En labsence de confirmation virologique, est-il ncessaire de dbuter un
traitement antiviral. Si oui, lequel ?
3- Quel est lexamen complmentaire pour ce diagnostic ?
4- La recherche du virus dans le LCR par PCR est ngative. Quen pensez-vous ?

Cas clinique N2
Un homme de 75 ans, se plaint depuis 2 jours de douleurs frontales et orbitaires. Il a pour
antcdent un carcinome prostatique avec mtastases osseuses, trait par prostatectomie radicale,
hormonothrapie et chimiothrapie. Puis sont apparus un rythme vsiculeux sur la partie
gauche du front et une fivre 38C.
1- Quel est votre diagnostic ?
2- Comment confirmer le diagnostic ? Comment mettre en vidence lagent viral
responsable ? Quelles conditions de prlvement faut-il alors respecter ?
3- En plus du traitement de la douleur, et de la prise en charge par un
ophtalmologiste, quel traitement antiviral proposez-vous ? Quelles
complications redoutez-vous ?

Cas clinique N3
Mlle C. ge de 28 ans consulte pour une ruption dissmine, une altration de ltat gnral avec
une asthnie importante et de la fivre (38,5C). Elle a une angine depuis 2 jours et sest auto-
prescrit un antibiotique (Clamoxyl). A lexamen clinique, vous notez une angine, des
adnopathies cervicales et axillaires bilatrales, une splnomgalie. Vous constatez un rash
maculaire.
La numration formule sanguine est la suivante :
- GB 9500/mm3
- PNN 2500/mm3
- Lymphocytes 6500/mm3
- Monocytes 400/mm3
avec prsence de lymphocytes hyperbasophiles.
1- Il existe un syndrome biologique caractristique. Lequel ? Citez les 3 principaux
virus qui peuvent en tre responsables.
2- Quel est le diagnostic clinique le plus probable ? Pourquoi ?
169
3- Quel(s) examen(s) virologiques(s) demandez-vous pour confirmer cette hypothse
diagnostique ? Quels rsultats attendez-vous en cas de primo-infection par le
virus que vous souponnez ?

Cas clinique N4
Mme J. 25 ans consulte pour un premier pisode dulcrations gnitales, avec des lsions vulvaires
inflammatoires trs tendues, une dysurie et une asthnie. A lexamen clinique vous trouvez une
adnopathie inguinale.
Quelle est votre premire hypothse diagnostique ? Quelle est votre attitude?

Cas clinique N5
Monsieur F, 43 ans est sropositif pour le VIH depuis 10 ans. Il nest pas suivi rgulirement, et,
en dehors du Bactrim, il ne prend aucun mdicament. Lors de son dernier bilan il y a deux mois,
le taux de lymphocytes T CD4+ tait 10/mm3.
Il se prsente ce jour en consultation pour une baisse de lacuit visuelle de lil gauche apparue
progressivement, avec impression de mouches volantes. Lil nest ni rouge, ni douloureux.
Lexamen du fond dil ralis en urgence montre un foyer de ncrose ischmique hmorragique,
avec des lsions floconneuses proches de la macula.
1- Quel diagnostic voquez-vous ? Sur quels arguments ?
2- Quel examen virologique peut aider orienter le diagnostic tiologique?
3- Quel traitement mettez-vous en route et dans quel dlai ? Avec quelle surveillance
?
4- Une prophylaxie secondaire est-elle ncessaire ? Si oui, laquelle ?
5- Quels sont les deux autres antiviraux actifs sur ce virus ?

Cas clinique N6
Un enfant g de 15 mois est amen aux urgences pour une fivre associe des convulsions et
une ruption. La fivre apparue depuis 4 jours a atteint 397 C la veille et sest associe un
pisode de crise convulsive. Sous antipyrtiques prescrits par le mdecin de garde en ville, la
temprature est revenue la normale mais on note lapparition soudaine dune ruption
maculopapulaire du cou et du tronc. Il ny a pas de signe vident datteinte des voies respiratoires,
pas de signe de Kplik. On note quelques adnopathies cervicales et une discrte pharyngite.
Lexamen clinique est par ailleurs normal et ltat gnral est trs bien conserv. Les vaccinations
sont jour.
1- Quelle est lhypothse diagnostique la plus probable pour une tiologie virale de
lpisode infectieux actuel ? Sur quels arguments ?
2- Quels sont les tests virologiques permettant de confirmer cette hypothse ?
Discuter leur intrt dans le cas prsent.
3- La maman souhaite reconfier son enfant la nourrice durant la journe ds que
possible. Quels conseils lui donner sur la priode dviction et les risques
ventuels pour les autres enfants gards par la nourrice ?

170
Cas clinique N7
Une jeune femme de 33 ans se rveille un matin avec un il rouge, accompagn dune
photophobie, dune sensation de sable, dun larmoiement, et dun blpharospasme. La douleur
lil est devenue intense. Cette patiente, sans antcdent, na pas de notion de traumatisme.
Lexamen ophtalmologique ralis en urgence trouve un ulcre cornen, avec un aspect en feuille
de fougre aprs coloration la fluorescine.
1- Quel est votre diagnostic ? Quel est le traitement antiviral appropri ? Quelles sont
les complications graves de cette pathologie en labsence de traitement ?
2- Comment confirmez-vous votre diagnostic virologique ? Dcrire les modalits du
prlvement ? Quelles sont les techniques utilises pour mettre en vidence le
virus responsable.

Cas clinique N8
M. W., 35 ans, 55 kg, sropositif pour le VIH depuis 6 ans se prsente en consultation pour des
taches indolores et non prurigineuses violines apparues en haut de dos. Lors de son dernier bilan il
y a deux mois, le taux de lymphocytes T CD4+ tait 150/mm3. Il reoit une prophylaxie par
Bactrim et une trithrapie anti-VIH mal observe. Vous constatez des lsions papuleuses
violines.
1- Quel est votre diagnostic clinique ? Quel est le virus en cause ?
2- Quelles cellules ce virus infecte-t-il ?
3- Quelles autres pathologies sont induites par ce virus ?
Le patient reoit une chimiothrapie pendant plusieurs semaines.
4- En plus de la rgression clinique des lsions, quel examen virologique aide suivre
lvolution de la maladie ?
5- Quel autre virus de la famille des Herpesviridae induit des prolifrations
lymphocytaires B malignes?

171
ED VIRUS ET GROSSESSE

Cas clinique N1
Une femme de 29 ans, deuxime pare, enceinte de 10 semaines damnorrhe prsente un rash
maculaire et un fbricule (37,9C). Le fils de la voisine a eu la rubole quelques semaines
auparavant.
1- Quelles sont les tiologies dune ruption maculo-papuleuse ?
2- Quels sont les risques de la rubole congnitale pour lembryon et le foetus?
3- Quels sont les examens prescrire chez cette patiente pour confirmer le
diagnostic? Quels rsultats attendez-vous en cas de diagnostic positif ?
4- Quelle mesure simple et efficace permet de prvenir la rubole congnitale?

Cas clinique N2
Femme ayant dj eu 4 enfants. Lors de plusieurs de ces grossesses, la recherche d'anticorps de la
rubole avait t ngative. En dbut d'une 5e grossesse, elle prsente une ruption maculeuse peu
caractristique au niveau du visage. Trois semaines plus tard, dosage des anticorps IgG anti-
rubole dans un premier prlvement de srum. Le laboratoire trouve 300 UI/mL (en ELISA), et
demande un deuxime srum deux semaines plus tard. L'examen en parallle de ces deux srums
trouve un titre stable 300 UI/mL, ce que le laboratoire interprte comme la preuve d'une
"infection ancienne". L'enfant nat avec une rubole congnitale.
1- Trouvez les trois erreurs.

Cas clinique N3
Mme H. 27 ans, premire visite de suivi de grossesse (8 SA). Interrogatoire : ATCD dherps
gnital chez son mari et chez elle (1 2 rcurrences par an). Examen clinique : normal.
1- Que lui proposez-vous comme prise en charge clinique et/ou virologique de sa
maladie herptique en cours de grossesse ?
Lors dune consultation ultrieure (20 SA), Mme H. vous dcrit une gne douloureuse au niveau
gnital, et vous observez 2 discrtes rosions sur les petites lvres.
2- Quelle est la conduite tenir ?
A 36 SA, elle arrive aux urgences avec des contractions douloureuses apparues il y a 2 heures, et
son col est dilat (2 cm). Elle na pas pris dantiviraux depuis sa prcdente pousse (20 SA).
3- Comment prendre en charge son accouchement vis--vis du risque herptique no-
natal ?

Cas clinique N4
Mme J. 25 ans consulte pour un premier pisode dulcrations gnitales, avec des lsions vulvaires
inflammatoires trs tendues, une dysurie et une asthnie. A lexamen clinique vous trouvez une
adnopathie inguinale.
1- Quelle est votre premire hypothse diagnostique ? Quelle est votre attitude ?
Quelques jours plus tard, alors que la culture virale est revenue positive HSV-2, la patiente
revient pour un retard de rgles. Enceinte de 7 SA, elle est trs inquite pour le risque de
transmission au ftus.
2- Quels sont les risques en fonction du stade de la grossesse ?

172
3- Quelle est la conduite tenir pour prvenir lherpes nonatal en cas de lsions
rcurrentes cliniques chez une femme enceinte terme et chez lenfant la
naissance ?
Cas clinique N5
Femme de 29 ans, 2e pare, enceinte 10 semaines damnorrhe,
Prescription titre systmatique dune srologie CMV. Rsultat : IgG anti-CMV = positif
1- Comment interprtez-vous ce rsultat ? Que faites-vous ?
Vous demandez les IgM CMV.
2- Quen attendez-vous ?
IgM anti-CMV : rsultat positif. Dans 90% des cas, les IgM anti-CMV ne correspondent pas une
primo-infection.
3- Que faites-vous ?
Lavidit des IgG anti-CMV est faible.
4- Comment interprtez-vous ce rsultat ? Que faites-vous ?
Accouchement et tat du nouveau-n la naissance sans particularits
5- Que faites-vous ?

Cas clinique N5bis


Femme de 29 ans, 2e pare, enceinte 10 semaines damnorrhe,
Prescription titre systmatique dune srologie CMV. Rsultat : IgG anti-CMV = ngatif
1- Comment interprtez-vous ce rsultat ?
2- Que faites-vous ?

Cas clinique N6
Mme X enceinte de 36 semaines damnorrhe vous signale que son fils g de 4 ans a dclar la
varicelle depuis la veille.
1- Quels sont les risques pour Mme X ?
2- Que faites-vous ?
La patiente vous rpond : Je ne sais pas .
3- Que faites-vous ?
3- Quels sont les risques pour lenfant en cas de varicelle pri-natale ?
4- Quelle mesure de prvention existe contre le VZV ?

Cas clinique N7
Mme F. 35 ans, 2 pare vient en consultation 25 SA pour une chographie systmatique. Elle ne
prsente aucun signe clinique, mais lchographie rvle un tableau danasarque foeto-placentaire
avec ascite.
1- Quelle est ltiologie virale la plus probable ?
2- Comment fait-on le diagnostic de primo-infection par ce virus ?
3- En cas de primo-infection maternelle par le virus B19, quels sont les risques pour
le ftus ?
Les rsultats de srologie B19 pour cette patiente sont : IgG = positif, IgM = ngatif.
4- Le virus B19 peut-il tre responsable du tableau danasarque ?
5- Que faites-vous ?

173
ED HEPATITES VIRALES

Cas clinique N1

M. S. 64 ans
Asthnie depuis 15j.
Nauses depuis 3j.
Fbricule 38C depuis 3j.
ALAT : 7880 (20-32)
ASAT : 3870 (16-35)
GGT : 133 (11-49)
P. Al. : 168 (40-120)
Bili. T. : 346 mmol/L (2-17)
Bili. Conj. : 290 mmol/L
TP : 58%
F. V : 48%
TCA : 44,6/34,9
1- Conclusions ?Examens complmentaires ?
IgM anti-HAV : Positif
Ag HBs : Ngatif
IgM anti-HBc : Ngatif
Ac anti-VHC : Ngatif
2- Conduite tenir et examens complmentaires ?
Lalgorithme de prise en charge de ce patient sera dfini pendant lED.

174
Cas clinique N2
Mme D. 19 ans
Originaire du Mali (1999)
Douleur hypochondre droit
Cytolyse
ALAT : 1228 (20-32)
ASAT : 1029 (16-35)
GGT : 43 (11-49)
Bili. T. : 20 mmol/L (2-17)
Bili. Conj. : 7 mmol/L
TP : 90%
Plaq. : 250 giga/L (150-400)
NFS : normale
1- Bilan virologique ?

Cas clinique N3
Mme J. 35 ans
Asthnie persistante
Origine asiatique
ALAT : 65 (20-32)
ASAT : 45 (16-35)
GGT : 22 (11-49)
P. Al. : 50 (40-120)
Bili. T. : 5 mmol/L (2-17)
TP : 100%
TCA : 35/34,9
1- Bilan virologique ?
Lvolution virologique de cette patiente sera prcise avec les tudiants pendant
lED.
Linstauration dun traitement antiviral et son suivi seront galement discuts
pendant lED.

Cas clinique N4
Mme G. 25 ans
Origine africaine, enceinte (26 SA)
ALAT : 25 (20-32)
ASAT : 30 (16-35)
GGT : 35 (11-49)
TP : 89 %
Plaq. : 150 giga/L (150-400)
NFS : normale
Ag HBs : Positif
1- Conclusions ?
2- Examens complmentaires ?
3- Mesures prendre l'accouchement ?

175
Histoire naturelle de linfection virale B

80% asymptomatique
Contage Infection aigu 20% hpatite aigu
sang, sexe, mere/enfant
0,1% fulminante
95% 5%

Gurison Infection chronique

70% 30%
Hpatite chronique Portage inactif

20%
Cirrhose
10%
Hpatocarcinome

Cas clinique N5
M. J. 22 ans
Etudiant donnant son sang
ALAT : 20 (20-32)
ASAT : 17 (16-35)
Ag HBs : Ngatif
Ac anti-HBs : 750 mUI/mL
Ac anti-HBc : Ngatif
Ac anti-VHC : Positif
1- Conclusions ?
2- Examens complmentaires ?

Histoire naturelle de linfection virale C

90% asymptomatique
Contage Infection aigu 10% hpatite aigu
Sang+++
fulminante exceptionnelle

20% 80%
Gurison Infection chronique

90%
Hpatite chronique active co-facteurs de svrit :
Alcool
Age > 40 ans
20% Co-infection HIV
Autres : homme,
IMC>25, Tabac, HBV
Cirrhose
10%
Hpatocarcinome
176
Cas clinique N6
M. C. 65 ans
Albumine : 34 g/L (37-46)
Glucose : 6,6 mmol/L (3,9-5,8)
Hb : 13,8 g/dl (13-17)
Plaq. : 61 giga/L (150-400)
NFS : normale
ALAT : 87 (20-32)
ASAT : 86 (16-35)
GGT : 195 (11-49)
P. Al. : 62 (40-120)
Bili. T. : 12 mmol/L (2-17)
TP : 80%
F. V : 85%
TCA : 37,9/34,1
1- Diagnostic probable ?
2- Examens complmentaires ?
Le traitement ventuel sera galement discut pendant lED.

Cas clinique N7
Melle. D. 24 ans
Externe
Piqre lors d'un examen radiologique (produit contraste)
Port d'une paire de gants
1- Que faire ?
Patient source
Mme J. 50 ans
Ag HBs : Ngatif
Ac anti-HIV : Ngatif
Ac anti-VHC : Positif
2- Conclusions ?
3- Examens complmentaires ?
4- Diagnostic probable ?
5- Examens complmentaires ?
Le traitement ventuel sera galement discut pendant lED.

177
ED INFECTION A VIH

Deux thmes sont abords :


Diagnostic de linfection VIH
Suivi virologique au cours de linfection VIH

Trois situations diagnostiques


Au moment du risque (accident dexposition professionnelle ou sexuelle)
Au moment de la primo-infection
Pendant la phase chronique asymptomatique ou au stade SIDA, en dehors dune date de
contamination connue

Cas clinique N1
Suite une rupture de prservatif, un homme de 30 ans vient consulter aux urgences, pour savoir
sil est dj infect.
1) Que rpondez-vous cette question ?
2) Quels sont les lments qui interviennent dans votre dcision thrapeutique ?
3) Quels sont les examens que vous lui prescrivez immdiatement et distance ?

Au bout dun mois, les examens prescrits sont ngatifs. Pouvez-vous liminer le risque
dinfection ?
4) Quel est le dlai de la sroconversion partir de la date de contamination ?
5) Quelles sont les prcautions que cette personne doit prendre ?

Cas clinique N2
Un de vos collgues clinicien ranimateur se pique profondment avec une aiguille de fort calibre
lors d'un acte sur un jeune homme hospitalis en urgence pour une altration de ltat gnral
associe un syndrome dinsuffisance respiratoire aigu.
1) Quelle est la conduite tenir vis--vis du patient et du ranimateur ?
Le rsultat de la srologie VIH du patient source est positif. Le reste du bilan dAES est ngatif
2) Quelle prise en charge doit tre instaure chez le ranimateur?
3) Quel sera le suivi biologique effectu chez le ranimateur?
4) Quel bilan biologique doit tre ralis chez le patient source dont on vient de
dcouvrir la sropositivit ?

Cas clinique N3
M. X. 25 ans prsente une ruption maculo-papuleuse avec un syndrome grippal associ une
angine. Il rapporte des rapports homosexuels non protgs rcents (il y a environ 3 semaines).
1) Quel examen virologique prescrivez-vous?
2) Quelles sont les hypothses diagnostiques?
3) Quels examens virologiques complmentaires prescrivez-vous?
Les rsultats biologiques montrent : un dpistage VIH1/2 par test combin Ag/AC positif ;
Western blot: ngatif ; charge virale VIH-1 (PCR) 300 000 copies/ml
4) Quen concluez-vous ?
5) Quelle attitude thrapeutique adoptez-vous?
Les nouveaux rsultats biologiques montrent : un dpistage VIH1/2 positif avec un Western blot
VIH-1 positif. La charge virale est 10 000 copies/ml et le taux de lymphocytes T CD4+
350/mm3.
178
6) Quel sera le suivi biologique de linfection VIH?

Cas clinique N4
M. F. 40 ans, ATCD de toxicomanie par voie intra-veineuse, vient consulter au CDAG.
1) Quels examens virologiques prescrivez-vous?
2) Au vu de ces premiers rsultats (dpistage VIH positif), quels examens virologiques
complmentaires prescrivez-vous?
3) Conclusion?
4) Quels autres examens allez-vous prescrire pour la prise en charge thrapeutique et
le suivi du patient?

Cas clinique N5
Un jeune homme de 27 ans et sa fiance envisagent des rapports sexuels stables sans prservatif.
Auparavant, le jeune homme juge bon de faire un dpistage de linfection VIH.
1) Son test de dpistage VIH1/2 Ag/Ac est positif. Que dire ? Que faire ?
2) Son test de dpistage VIH1/2 Ag/Ac est ngatif. Que dire ? Que faire ?

Cas clinique N6
Un patient africain originaire de Cte dIvoire est hospitalis pour une tuberculose. Un dpistage
de linfection VIH est demand.
Les rsultats sont les suivants :
- Le test de dpistage VIH1/2 Ag/Ac : Positif (Densit optique > 2 pour une valeur seuil 0,125)
- Western blot VIH-1 :

p24 p33 p55 p66

1) Quelle est votre interprtation?


Une mesure de la charge virale a t effectue et donne le rsultat suivant : charge virale
indtectable (< 20 copies/ml).
2) Ce rsultat modifie-t-il votre interprtation prcdente ?
3) Quel examen devez-vous demander pour affirmer le diagnostic ?

Cas clinique N7
Mme D. 28 ans dorigine ivoirienne est enceinte de 12 semaines damnorrhe. Elle consulte la
maternit pour une prise en charge de sa grossesse.
Le bilan srologique est le suivant:
Srologie Rubole positive
Srologie Toxoplasmose positive
Srologie Syphilis ngative
Ag HBs ngatif
Srologie VHC ngative (ELISA ngatif)
Srologie VIH positive (ELISA positif)

179
1) Quels examens complmentaires prescrivez-vous?
2) Quelle est votre attitude pour la prvention de la transmission du VIH de la mre
lenfant :
- Vis--vis de la femme enceinte ?
- Vis--vis de lenfant ?

3) Pour rechercher une infection VIH chez cet enfant, quels examens faut-il
prescrire et quelles dates ?
4) Que recommandez-vous pour lallaitement de lenfant ?

Cas clinique N8
Mademoiselle P, 32 ans, a dcouvert sa sropositivit VIH, il y a quatre ans. Jusqu prsent, elle
refusait tout traitement antirtroviral puisquelle ntait pas malade . La charge virale de la
patiente tait stable aux alentours de 10 000 copies/ml pendant ces 4 dernires annes. Mais, elle
est 50 000 copies/ml au dernier bilan. Le taux de lymphocytes T CD4+ circulants est
progressivement pass de 800 550/mm3.
Son mdecin parvient la convaincre et dmarre un traitement antirtroviral: TDF+FTC+DRV/r.
Sous ce traitement, la charge virale est indtectable (<20 copies/ml) et le taux de lymphocytes T
CD4+ remonte.
Quelques mois plus tard, la charge virale redevient dtectable 50 000 copies/ml, et le taux de
lymphocytes T CD4+ circulants rebaisse de nouveau.
1) Que se passe-t-il ? Comment le confirmer?
2) Quels examens sont envisager ?
3) Pour quelles raisons associe-t-on plusieurs antirtroviraux ?
4) Quelles sont les limites du traitement antirtroviral, en gnral et plus prcisment
dans cette observation ?

180
ENSEIGNEMENTS VIROLOGIE DFGSM3 2016-2017
(voir par ailleurs la liste prcise des dates des diffrents cours et ED)

N
Cours magistraux
1 Structure et classification des virus
Multiplication des virus et cibles de la chimiothrapie antivirale
2 Physiopathologie des infections virales et diagnostic virologique

3 Grippe et autres virus respiratoires (I)

4 Grippe et autres virus respiratoires (II) - Arbovirus

5 Rubole, parvovirus B19, papillomavirus

6 Virus des gastroentrites (inclus adnovirus digestifs)

7 Rage, entrovirus

8 Herpesviridae : caractres gnraux et physiopathologie


Alphaherpesvirinae : HSV, VZV
9 Beta- et Gammaherpesvirinae : CMV, EBV, HHV-6, HHV-7, HHV-8

10 Caractres gnraux des Retroviridae


VIH : structure, multiplication et physiopathologie
11 VIH : pidmiologie, diagnostic, suivi et approche thrapeutique

12 Virus des hpatites virales A, B, C, D et E (I)

13 Virus des hpatites virales A, B, C, D et E (II)

Enseignements dirigs
1 Herpsvirus

2 Virus et grossesse

3 Hpatites virales

4 Infection VIH

5 SIDES
Diagnostic syndromique BVP

181

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