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NEURONAS Y NEUROTRANSMISORES

El sistema nervioso es un sistema en extremo importante.


Gracias a su funcionamiento integrado, el hombre tiene
conciencia de su ambiente; esta capacitado para comprender
y asignar un significado a lo que contempla y aprender,
manipular y abstraer de un modo sumamente eficiente.
Adems de establecer contacto con el ambiente externo, el
sistema nervioso realiza tambin una funcin integradora que
coordina las actividades de todos los diferentes sistemas del
cuerpo.

Antecedentes histricos

El cientfico espaol Santiago Ramn y Cajal logra describir


por primera vez los diferentes tipos de neuronas en forma
aislada. Al mismo tiempo plantea que el sistema nervioso
estara constituido por neuronas individuales, las que se
comunicaran entre s a travs de contactos funcionales
llamados sinapsis (teora de la neurona).

La hiptesis de Cajal se opona a la de otros cientficos de su


poca que conceba al sistema nervioso como una amplia de
red de fibras nerviosas conectadas entre s formando un
continuo (en analoga a los vasos sanguneos)

Clulas del sistema nervioso

En la estructura del sistema nervioso se observan adems de


las neuronas dos tipos principales de clulas: neuroglia
(clulas gliales) y microglia.

La neuroglia o clulas gliales se encargan de la reparacin,


sostn y proteccin de las delicadas clulas nerviosas. Estn
constituidas por el tejido conectivo y las clulas de sostn.

Las clulas microgliales funcionan como fagotitos, eliminando


los desechos que se forman durante la desintegracin normal.
Tambin son efectivas para combatir infecciones del sistema
nervioso.

Neurona

Son las clulas funcionales del tejido nervioso. Ellas se


interconectan formando redes de comunicacin que
transmiten seales por zonas definidas del sistema nervioso.
Las funciones complejas del sistema nervioso son
consecuencia de la interaccin entre redes de neuronas, y no
el resultado de las caractersticas especficas de cada neurona
individual.

La forma y estructura de cada neurona se relaciona con su


funcin especfica, laque puede se:

recibir seales desde receptores sensoriales

conducir estas seales como impulsos nerviosos, que


consisten en cambios en la polaridad elctrica a nivel de su
membrana celular

transmitir las seales a otras neuronas o a clulas efectoras

En cada neurona existen cuatro zonas diferentes

El pericarion que es la zona de la clula donde se ubica el


ncleo y desde el cul nacen dos tipos de prolongaciones las
dendritas que son numerosas y aumentan el rea de
superficie celular disponible para recibir informacin desde los
terminales axnicos de otras neuronas

El axn que nace nico y conduce el impulso nervioso de


esa neurona hacia otras clulas ramificndose en su porcin
terminal (telodendrn).

Uniones celulares especializadas llamadas sinapsis,


ubicadas en sitios de vecindad estrecha entre los botones
terminales de las ramificaciones del axn y la superficie de
otras neuronas

El tamao de las clulas nerviosas es muy variable pero su


cuerpo celular puede llegar a medir hasta 150 um y su axn
ms de 100 cm Cada zona de las clulas nerviosas se localiza
de preferencia en zonas especializadas del tejido nervioso.

Los cuerpos celulares, la mayor parte de las dendritas y la


arborizacin terminal de una alta proporcin de los axones se
ubican en la sustancia gris del SNC y en los ganglios del SNP.
Los axones forman la parte funcional de las fibras nerviosas y
se concentran en los haces de la sustancia blanca del SNC; y
en los nervios del SNP

Clasificacin de las neuronas

De acuerdo a su funcin:

Neuronas sensitivas. Conducen los impulsos de la piel u


otros rganos de los sentidos a la mdula espinal y al cerebro

Neuronas motoras. Llevan los impulsos fuera del cerebro


y la mdula espinal a los efectores (msculos y glndulas)

Las neuronas internunciales forman vnculos en las vas


neuronales, conduciendo impulsos de las neuronas aferentes
a las eferentes.

Segn el nmero y la distribucin de sus


prolongaciones, las neuronas se clasifican en:

seudo-unipolares, desde las que nace slo una prolongacin


que se bifurca y se comporta funcionalmente cono un axn
salvo en sus extremos ramificados en que la rama perifrica
reciben seales y funcionan como dendritas y transmiten el
impulso sin que este pase por el soma neuronal; es el caso de
las neuronas sensitivas espinales

Bipolares, que adems del axn tienen slo una dendrita; se


las encuentra asociadas a receptores en la retina y en la
mucosa olfatoria

Multipolares desde las que, adems del axn, nacen desde


dos a ms de mil dendritas lo que les permite recibir
terminales axnicos desde mltiples neuronas distintas. La
mayora de las neuronas son de este tipo. Un caso extremo do
lo constituye la clula de Purkinje que recibe ms de 200.000
terminales nerviosos

Fisiologia de la celula nerviosa

Cuando la neurona conduce un impulso de una parte del


cuerpo a otra, estn implicados fenmenos qumicos y
elctricos. La conduccin elctrica ocurre cuando el impulso
viaja a lo largo del axon; la transmisin qumica esta
implicada cuando el impulso se trasmite (salta) al otro lado
de la sinapsis, desde una neurona a otra. Una sinapsis es en
realidad el espacio que existe entre los pies terminales de una
axon y las dendritas de una segunda neurona o la superficie
receptora del msculo o clula glandular.

En general un impulso nervioso se define como una onda de


propagacin de actividad metablica que puede considerarse
como un fenmeno elctrico que viaja a lo largo de la
membrana neuronal. Las dendritas y el cuerpo celular de una
unidad nerviosa pueden ser estimulados o excitados por
estmulos dbiles, pero no generan un impulso conocido. Sin
embargo, los axones no responden a los estmulos inferiores
al valor requerido para iniciar un impulso (un valor umbral),
los axones responden con conduccin mxima o no responden
en absoluto

Neurotransmisor

Un neurotransmisor (o neuromediador) es una sustancia


qumica que transmite informacin de una neurona a otra
atravesando el espacio que separa dos neuronas consecutivas
(la sinapsis). El neurotransmisor se libera en la extremidad de
una neurona durante la propagacin del influjo nervioso y
acta en la neurona siguiente fijndose en puntos precisos de
la membrana de esa otra neurona.

Principios bsicos de la neurotransmisin

El cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que estn


implicadas en la sntesis de la mayora de los NT. Estas
enzimas actan sobre determinadas molculas precursoras
captadas por la neurona para formar el correspondiente NT.
ste se almacena en la terminacin nerviosa dentro de
vesculas

El contenido de NT en cada vescula (generalmente varios


millares de molculas) es cuntico. Algunas molculas
neurotransmisoras se liberan de forma constante en la
terminacin, pero en cantidad insuficiente para producir una
respuesta fisiolgica significativa. Un PA que alcanza la
terminacin puede activar una corriente de calcio y precipitar
simultneamente la liberacin del NT desde las vesculas
mediante la fusin de la membrana de las mismas a la de la
terminacin neuronal. As, las molculas del NT son
expulsadas a la hendidura sinptica mediante exocitosis.
La cantidad de NT en las terminaciones se mantiene
relativamente constante e independiente de la actividad
nerviosa mediante una regulacin estrecha de su sntesis.
Este control vara de unas neuronas a otras y depende de la
modificacin en la captacin de sus precursores y de la
actividad enzimtica encargada de su formacin y
catabolismo.

La estimulacin o el bloqueo de los receptores postsinpticos


pueden aumentar o disminuir la sntesis presinptica del NT.

Los NT difunden a travs de la hendidura sinptica, se unen


inmediatamente a sus receptores y los activan induciendo una
respuesta fisiolgica. Dependiendo del receptor, la respuesta
puede ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o
inhibitoria (frenando el desarrollo de un nuevo PA).

La interaccin NT-receptor debe concluir tambin de forma


inmediata para que el mismo receptor pueda ser activado
repetidamente. Para ello, el NT es captado rpidamente por la
terminacin postsinptica mediante un proceso activo
(recaptacin) y es destruido por enzimas prximas a los
receptores, o bien difunde en la zona adyacente.

Las alteraciones de la sntesis, el almacenamiento, la


liberacin o la degradacin de los NT, o el cambio en el
nmero o actividad de los receptores, pueden afectar a la
neurotransmisin y producir ciertos trastornos clnicos.

Clasificacin

Los neurotransmisores pueden clasificarse segn su tamao


en:

Neurotransmisores de pequeo tamao: aminocidos


(glicina, cido glutmico, cido asprtico), derivados de
aminocidos (GABA, histamina, serotonina y catecolaminas )
acetilcolina , ATP.

Neuropptidos, compuestos por ms de 3 aminocidos:


Somatostatina, vasopresina, oxitocina. Muchos de estos
neuropptidos actan tambin como hormonas, conocindose
como neurohormonas.

Principales neurotransmisores

Un neurotransmisor (NT) es una sustancia qumica liberada


selectivamente de una terminacin nerviosa por la accin de
un PA, que interacciona con un receptor especfico en una
estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad
suficiente, produce una determinada respuesta fisiolgica.
Para constituir un NT, una sustancia qumica debe estar
presente en la terminacin nerviosa, ser liberada por un PA y,
cuando se une al receptor, producir siempre el mismo efecto.
Existen muchas molculas que actan como NT y se conocen
al menos 18 NT mayores, varios de los cuales actan de
formas ligeramente distintas.

Los aminocidos glutamato y aspartato son los principales NT


excitatorios del SNC. Estn presentes en la corteza cerebral, el
cerebelo y la ME.

El cido g-aminobutrico (GABA) es el principal NT inhibitorio


cerebral. Deriva del cido glutmico, mediante la
decarboxilacin realizada por la glutamatodescarboxilasa.

Tras la interaccin con los receptores especficos, el GABA es


recaptado activamente por la terminacin y metabolizado. La
glicina tiene una accin similar al GABA pero en las
interneuronas de la ME. Probablemente deriva del
metabolismo de la serina.

La serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) se origina en el


ncleo del rafe y las neuronas de la lnea media de la
protuberancia y el mesencfalo. Deriva de la hidroxilacin del
triptfano mediante la accin de la triptfano-hidroxilasa que
produce 5-hidroxitriptfano; ste es descarboxilado, dando
lugar a la serotonina.

Los niveles de 5-HT estn regulados por la captacin de


triptfano y por la accin de la monoaminooxidasa (MAO)
intraneuronal.

La acetilcolina es el NT fundamental de las neuronas motoras


bulbo-espinales,las fibras preganglionares autnomas, las
fibras colinrgicas posganglionares (parasimpticas) y muchos
grupos neuronales del SNC (p. ej., ganglios basales y corteza
motora). Se sintetiza a partir de la colina y la acetil-coenzima
A mitocondrial, mediante la colinacetiltransferasa. Al ser
liberada, la acetilcolina estimula receptores colinrgicos
especficos y su interaccin finaliza rpidamente por hidrlisis
local a colina y acetato mediante la accin de la
acetilcolinesterasa.

Los niveles de acetilcolina estn regulados por la


colinacetiltransferasa y el grado de captacin de colina.

La dopamina es el NT de algunas fibras nerviosas y perifricas


y de muchasneuronas centrales (p.ej., en la sustancia negra,
el diencfalo, el rea tegmental ventral y el hipotlamo). El
aminocido tirosina es captado por las neuronas
dopaminrgicas y convertido en 3,4-dihidroxifenilalanina
(dopa) por medio de la tirosina-hidroxilasa. La dopa se
decarboxila hasta dopamina por la accin de la descarboxilasa
de l-aminocidos aromticos. Tras ser liberada, la dopamina
interacta con los receptores dopaminrgicos y el complejo
NT-receptor es captado de forma activa por las neuronas
presinpticas. La tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan las
tasas de dopamina en la terminacin nerviosa.

La noradrenalina es el NT de la mayor parte de las fibras


simpticas posganglionares y muchas neuronas centrales (p.
ej., en el locus ceruleus y el hipotlamo). El precursor es la
tirosina, que se convierte en dopamina, sta es hidroxilada
por la dopamina b-hidroxilasa a noradrenalina. Cuando se
libera, sta interacta con los receptores adrenrgicos,
proceso que finaliza con su recaptacin por las neuronas
presinpticas, y su degradacin por la MAO y por la catecol-O-
metiltransferasa (COMT), que se localiza sobre todo a nivel
extraneuronal. La tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan los
niveles intraneuronales de noradrenalina.

La b-endorfina es un polipptido que activa muchas neuronas


(p. ej., en el hipotlamo, amgdala, tlamo y locus ceruleus).
El cuerpo neuronal contiene un gran polipptido denominado
proopiomelanocortina, el precursor de varios neuropptidos
(p. ej., a, b y g-endorfinas). Este polipptido es transportado a
lo largo del axn y se divide en fragmentos especficos, uno
de los cuales es la bendorfina, que contiene 31 aminocidos.
Tras su liberacin e interaccin con los receptores opiceos, se
hidroliza por accin de peptidasas en varios pptidos menores
y aminocidos.
La metencefalina y leuencefalina son pequeos pptidos
presentes en muchas neuronas centrales (p. ej., en el globo
plido, tlamo, caudado y sustancia gris central). Su precursor
es la proencefalina que se sintetiza en el cuerpo neuronal y
despus se divide en pptidos menores por la accin de
peptidasas especficas.

Los fragmentos resultantes incluyen dos encefalinas,


compuestas por 5aminocidos cada una, con una metionina o
leucina terminal, respectivamente.

Tras su liberacin e interaccin con receptores peptidrgicos,


son hidrolizadas hasta formar pptidos inactivos y
aminocidos, como son las dinorfinas y la sustancia P.

Las dinorfinas son un grupo de 7 pptidos con una secuencia


de aminocidos similar, que coexisten geogrficamente con
las encefalinas. La sustancia P es otro pptido presente en las
neuronas centrales (habnula, sustancia negra, ganglios
basales, bulbo e hipotlamo) y en alta concentracin en los
ganglios de las races dorsales. Se libera por la accin de
estmulos dolorosos aferentes.

Otros NT cuyo papel ha sido establecido menos claramente


son la histamina, la vasopresina,la somatostatina, el pptido
intestinal vasoactivo, la carnosina, la bradicinina, la
colecistocinina, la bombesina, el factor liberador de
corticotropina, la neurotensina y, posiblemente, la adenosina.

Principales receptores
Los receptores de los NT son complejos proteicos presentes en
la membrana celular. Los receptores acoplados a un segundo
mensajero suelen ser monomricos y tienen tres partes:

-una extracelular donde se produce la glucosilacin, una


intramembranosa que forma una especie de bolsillo donde se
supone que acta el NT y una parte intracitoplasmtica donde
se produce la unin de la protena G o la regulacin mediante
fosforilacin del receptor. Los receptores con canales inicos
son polimricos. En algunos casos, la activacin del receptor
induce una modificacin de la permeabilidad del canal. En
otros, la activacin de

-Un segundo mensajero da lugar a un cambio en la


conductancia del canal inico. Los receptores que son
estimulados continuamente por un NT o por frmacos
(agonistas) se hacen hiposensibles (infrarregulados); aquellos
que no sonestimulados por su NT o son bloqueados
crnicamente (antagonistas) se hacen hipersensibles
(suprarregulados). La suprarregulacin o infrarregulacin de
los receptores influye de forma importante en el desarrollo de
la tolerancia y dependencia fsica. La retirada es un fenmeno
de rebote debido a una alteracin de la afinidad o densidad
del receptor. Estos conceptos son particularmente importantes
en el trasplante de rganos o tejidos, en los que los receptores
estn deprivados del NT fisiolgico por denervacin.

La mayora de NT interactan principalmente con receptores


postsinpticos, pero algunos receptores estn localizados a
nivel presinptico, lo que permite un control estricto de la
liberacin del NT.

Los receptores colinrgicos se clasifican en nicotnicos N1


(en la mdula adrenal y los ganglios autnomos) o N2 (en el
msculo esqueltico) y muscarnicos m1 (en el sistema
nervioso autnomo, estriado, corteza e hipocampo) o m2 (en
el sistema nervioso autnomo, corazn, msculo liso, cerebro
posterior y cerebelo).

Los receptores adrenrgicos se clasifican en a1


(postsinpticos en el sistema simptico), A2 (presinpticos en
el sistema simptico y postsinpticos en el cerebro), b1(en el
corazn) y b2 (en otras estructuras inervadas por el
simptico).

Los receptores dopaminrgicos se dividen en D1, D2, D3,


D4 y D5. D3 y D4 desempean un papel importante en el
control mental (limitan los sntomas negativos en los procesos
psicticos) mientras que la activacin de los receptores D2
controla el sistema extrapiramidal.

Los receptores de GABA se clasifican en GABAA (activan los


canales del cloro) y GABAB (activan la formacin del AMP
cclico). El receptor GABAA consta de varios polipptidos
distintos y es el lugar de accin de varios frmacos
neuroactivos, incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos
antiepilpticos (p. ej., lamotrigina), los barbitricos, la
picrotoxina y el muscimol.

Los receptores serotoninrgicos (5-HT) constituyen al


menos 15 subtipos, clasificados en 5-HT1 (con cuatro
subtipos), 5-HT2 y 5-HT3. Los receptores 5-HT1A, localizados
presinpticamente en el ncleo del rafe (inhibiendo la
recaptacin presinptica de 5-HT) y postsinpticamente en el
hipocampo, modulan la adenilato-ciclasa. Los receptores 5-
HT2, localizados en la cuarta capa de la corteza cerebral,
intervienen en la hidrlisis del fosfoinostido (v. tabla 166-2).
Los receptores 5-HT3 se localizan presinpticamente en el
ncleo del tracto solitario.

Los receptores de glutamato se dividen en receptores


ionotropos de N-metil-daspartato (NMDA), que se unen a
NMDA, glicina, cinc, Mg++ y fenciclidina (PCP, tambin
conocido como polvo de ngel) y producen la entrada de Na+,
K+ y Ca++; y receptores no-NMDA que se unen al quiscualato
y kainato. Los canales no-NMDA son permeables al Na+ y K+
pero no al Ca++. Estos receptores excitadores median en la
produccin de importantes efectos txicos por el incremento
de calcio, radicales libres y proteinasas. En las neuronas, la
sntesis del xido ntrico (NO), que regula la NO-sintetasa,
aumenta en respuesta al glutamato.

Los receptores opiceos (de endorfina-encefalina) se


dividen en m1 y m2 (que intervienen en la integracin
sensitivo-motora y la analgesia), D1 y D2 (que afectan a la
integracin motora, la funcin cognitiva y la analgesia) y k1,
k2 y k3 (que influyen en la regulacin del balance hdrico, la
analgesia y la alimentacin). Los receptores s, actualmente
clasificados como no-opiceos se unen a la PCP y se localizan
fundamentalmente en el hipotlamo.
Transporte de los neurotransmisores

Existen dos tipos de transportadores de los NT esenciales para


la neurotransmisin. El transportador de recaptacin,
localizado en las neuronas, presinpticas y en las clulas
plasmticas, bombea los NT desde el espacio extracelular
hacia elinterior de la clula. Repone el abastecimiento de NT,
ayuda a concluir su accin y, en el caso del glutamato,
mantiene sus niveles por debajo del umbral txico. La energa
necesaria para este bombeo del NT proviene del ATP.

El otro tipo de transportador localizado en la membrana de las


vesculas concentra el NT en las mismas para su posterior
exocitosis. Estos transportadores son activados por el pH
citoplasmtico y el gradiente de voltaje a travs de la
membrana vesicular. Durante la anoxia y la isquemia cambia
el gradiente inico transmembrana, y el glutamato se
transporta desde las vesculas hasta el citoplasma,
aumentando su concentracin hasta niveles potencialmente
txicos.

Los sistemas de segundo mensajero consisten en protenas G


reguladoras y protenas catalticas (p. ej., adenilato-ciclasa,
fosfolipasa C) que se unen a los receptores y a los efectores.
El segundo mensajero puede ser el desencadenante de una
reaccin en cadena o el blanco de una va reguladora