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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

FACULDADE DE FARMÁCIA

Resistência às Quinolonas em membros da família
Enterobacteriaceae

BELO HORIZONTE

2014

AENDER LUIS DO CARMO TRIGUEIRO

Resistência às Quinolonas em membros da família
Enterobacteriaceae

Monografia de Trabalho de Conclusão de Curso,
como requisito parcial para obter o grau de
Bacharel em Farmácia, apresentada ao Colegiado
de Coordenação Didática do Curso de Farmácia
da Universidade Federal de Minas Gerais.

Orientador Professor: Bruno Eduardo Fernandes
Mota. Professor Adjunto, DACT/FAFAR/UFMG.

BELO HORIZONTE

2014

Trigueiro, Aender Luis do Carmo.

T828r Resistência às Quinolonas em membros da família

Enterobacteriaceae. / Aender Luis do Carmo Trigueiro. – 2014.

69 f. : il.

Orientador: Bruno Eduardo Fernandes Mota.

Trabalho de Conclusão de Curso – Colegiado de Farmácia,
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais.

1. Enterobactérias. 2. Bactérias gram-negativas. 3. Bactérias –
Infecções. 4. Quinolonas - resistência. I. Mota, Bruno Eduardo
Fernandes. II. Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de
Farmácia. III. Título.

CDD:616.014

.

A resistência a Quinolonas em Enterobactérias era habitualmente interpretada como cromossômica.6%) e no México (50%). especialmente no Brasil (33. A frequência da resistência de Enterobacterias às Quinolonas tem aumentado em todo o mundo com a descoberta dos RMQPs. apresentando prevalências bastante elevadas na América Latina. visto que a maioria dos genes que conferem esses mecanismos encontra-se em plataformas móveis. o número de cepas bacterianas resistentes às Quinolonas vem aumentando nos últimos anos. porém. sendo estas infecções geralmente causadas por bactérias provenientes do intestino. As infecções do trato urinário em sua grande maioria não são causadas por bactérias que colonizam esse sítio anatômico. fornecendo dados epidemiológicos e conduzindo à descoberta de outros RMQPs. Os microrganismos são geralmente colonizadores de diferentes mucosas. . uma das classes de antibacterianos mais comumente prescritas no mundo. Palavras-Chave: Quinolona. intestinal e do trato urinário. Enterobacteriaceae. resistência bacteriana. podendo ser transferidos entre bactérias. O tratamento de infecções causadas por Enterobactérias é efetuado recorrendo à utilização de antibióticos. levando a uma propagação em grande escala destes marcadores de resistência. devido à ampla utilização destes fármacos. responsáveis por um número considerável de infecções. Porém. resistência a Quinolonas. Enterobactérias. a descoberta recente de mecanismos de resistência a Quinolonas mediados por plasmídeos (RMQP) veio acrescentar uma nova dimensão a este problema. dentre os quais se encontra a classe das Quinolonas. Com a descoberta do primeiro mecanismo de resistência a Quinolonas mediado por plasmídeos vários estudos foram desenvolvidos. 3 RESUMO Enterobacteriaceae é uma família ampla e heterogênea de bactérias Gram negativas. A presente revisão aponta a gravidade da situação atual da resistência bacteriana a quinolonas. especialmente.

However. Microorganisms are usually settlers of different mucous membranes. among which is the class of quinolones of the classes of antibiotics most widely prescribed in the world. .6%) and Mexico (50%). The resistance to quinolones in Enterobacteriaceae was usually interpreted as chromosomal. since most of the genes that confer these mechanisms is on mobile platforms. providing epidemiological data leading to the discovery of other RMQPs. providing very high prevalence in Latin America. leading to large-scale propagation of these resistance markers. 4 ABSTRACT Enterobacteriaceae is a large and heterogeneous family of Gram negative bacteria. especially. The frequency of resistance to quinolones of Enterobacteria has increased around the world with the discovery of RMQPs. especially in Brazil (33. the number of resistant bacterial strains to quinolones has been increasing in recent years. Keywords: quinolone. antimicrobial resistance to quinolones resistance. This review shows the seriousness of the current situation of bacterial resistance to quinolones. the recent discovery of quinolones resistance mechanisms mediated by plasmids (RMQP) has added a new dimension to this problem. and these infections usually caused by bacteria from the gut. Enterobacteriaceae. may be transferred between bacteria. responsible for a number of infections. With the discovery of the first quinolone resistance mediated mechanism plasmids many studies have been developed. Enterobacteriaceae. The treatment of infections caused by Enterobacteriaceae is effected through the use of antibiotics. intestinal and urinary tract. due to the widespread use of these drugs. however. The urinary tract infections mostly are not caused by bacteria that colonize this anatomical site.

Figura 11. Estrutura química base das quinolonas. Representação da alteração da permeabilidade da membrana externa 41 de algumas bactérias. Figura 10. Coli. Quinolonas: classificação e décadas de sua descoberta e uso. Coli (a) e K. que levam à formação do supercoil negativo no DNA. Representação dos diversos tipos de mecanismos de resistência 33 bacteriana. 23 e topoisomerase IV). Estruturas dos domínios das duas topoisomerases. Mecanismo de ação das quinolonas. Representação dos mecanismos de resistência através da existência de 42 bombas de efluxo. Percentagem de resistência a fluoroquinolonas em E. Distribuição geográfica dos genes qnrA. 54 Figura 13. Figura 9. 25 Figura 6. Antibióticos afetados pelos diversos mecanismos de resistência das 33 bactérias. 19 Mecanismo de ação das topoisomerases tipo II bacterianas (DNA girase Figura 4. 57 Pneumoniae (b) isoladas em países da União Européia no ano de 2009. Figura 12. Representação ilustrada da transferência horizontal de gene. 5 LISTA DE FIGURAS Figura 1. Esquema mostrando os principais sítios acometidos pelas infecções 14 causadas por E. 31 Figura 8. Figura 5. . 28 Figura 7. qnrB e qnrS à data de 2006. 18 Figura 3. Klebsiella e Proteus. Figura 2.

30 Tabela2 Mutações em GyrA associadas a resistência a quinolonas. 38 . 6 LISTA DE TABELAS Tabela1 Descrição dos tipos de mutação que podem ocorrer.

 SMR – Small multidrug resistance  Tyr – Tirosina  UPEC – Escherichia coli uropatogênica . 7 LISTA DE ABREVIATURAS  ABC – Adenosine triophosphate binding cassette  ATP – Adenosina Tri-fosfato  CIM – Concentração Inibitória Mínima  DEC – Escherichia coli diarreiogênica  FQ – Fluoroquinolonas  ITU – Infecção do Trato Urinário  MATE – Multidrug and Toxic Efflux  MFS – Major Facilitator  Qep – Quinolone efflux pump  Qnr – Quinolone resistance  QRDR – Quinolone Resistance-Determining Region (Região Determinante da Resistência a Quinolonas)  RMQP – Resistência a Quinolona Mediada por Plasmídeo  RND – Resistance nodulation-division  ROS – Espécies reativas de oxigênio (Reactive oxygen species).

3.3 A classe das quinolonas.5. 8 SUMÁRIO 3 RESUMO 4 ABSTRACT 5 LISTA DE FIGURAS 6 LISTA DE TABELAS 7 LISTA DE ABREVIATURAS 10 1 INTRODUÇÃO 12 2 DESENVOLVIMENTO 12 2.1.1. 35 2.2 Resistência Adquirida 34 2. 39 2.1 Resistência a quinolonas mediada por mutações cromossômicas.4 Resistência bacteriana a antibióticos 31 2.1.4.2 As topoisomerases. 17 2. 29 2.1 Mutações nas enzimas alvo. 36 2.3 Mecanismo de ação das quinolonas.5.1 A família Enterobacteriaceae: característica e importância clínica 17 2.4.3.5.2 Diminuição do acúmulo de antibióticos no interior da célula bacteriana.5 Mecanismos de resistência à quinolonas em Enterobactérias 34 2.3.1 Alterações na DNA girase e na Topoisomerase IV.2 Antibióticos com atividade em Enterobacteriacea 17 2. .5.1 Resistência natural 32 2. 26 2.1 Classificação e relação estrutura atividade 22 2.

5. 61 3 DISCUSSÃO 63 4 CONCLUSÃO 64 5 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS . Epidemiologia da resistência às quinbolonas em Enterobactérias. 52 2.3 Bombas de efluxo codificadas por genes de localização plasmídica: QepQ e OqxAB.1 Determinantes Qnr.2. 45 2. 49 2.3 Resistência adquirida: resistência a quinolonas mediada por plasmídeos (RQMP).3.5.3.5.1 Alterações nas porinas.2 Bombas de efluxo ativas 44 2.2. 9 41 2.5.5.5.2 Determinantes AAC(6’)-lb-cr 50 2.3. 42 2.6.

2002). citado por MONTEIRO. dotados de propriedades antimicrobianas. sendo estas infecções causadas por diferentes cepas de bactérias. hoje em dia. 10 1. sobretudo epidêmicas. em especial a E. especialmente intestinal e do trato urinário.. Os microrganismos são geralmente colonizadores de diferentes mucosas. as Sulfas. os quais são os principais sítios anatômicos afetados por infecções causadas por estas bactérias (GRAGERA. 2006. a Penicilina viria a ser considerada o primeiro fármaco dotado de propriedades antibacterianas (SOUSA. tanto em pacientes imunocompetentes quanto em imunocomprometidos. A elevada mortalidade provocada pelas doenças infecciosas. porém. cuja descoberta ocorreu no ano de 1932. 2011). causadoras de um número considerável de infecções. Enterobacteriaceae é uma família ampla e heterogênea de bactérias Gram negativas. 2011). normalmente provenientes do intestino. mobilizou os cientistas na pesquisa de outros compostos. o número de novas classes de antibióticos desenvolvidos tem sido limitado (MONTEIRO. coli uropatogênica (UPEC). a qual é responsável por cerca de 70- 95% das infecções do trato urinário (ITUs) adquiridas na comunidade e 50% das ITUs nosocomiais (WILES et al. foram introduzidas no mercado em 1936. Historicamente. INTRODUÇÃO Em 1928. naturais ou sintéticos. dado o comprometimento do tratamento de várias doenças infecciosas. as infecções do trato urinário não são causadas por cepas das bactérias que colonizam esse sítio anatômico. 2006. 2011). A emergência e disseminação de bactérias resistentes a múltiplos antibióticos constituem por isso um importante problema de Saúde Pública. originando as alternativas terapêuticas hoje existentes (SOUSA. dois anos antes das Penicilinas (LEWIS. Ao longo dos tempos outras moléculas foram surgindo. . levantam sérias preocupações. citado por MONTEIRO. 2013). 2008). Adicionalmente. Em pacientes hospitalizados as enterobactérias são a causa mais freqüente de infecções nosocomiais. o crescente uso dos antibióticos ao longo dos anos levou à emergência de resistências bacterianas que. Alexander Fleming revolucionou a terapêutica das doenças infecciosas de origem bacteriana através da descoberta acidental da Penicilina. Porém. Porém.

A descoberta de mecanismos de resistência a quinolonas mediados por plasmídeos (RQMP) veio acrescentar uma nova dimensão ao problema da resistência a esta classe de antibióticos. Estes mecanismos conduzem habitualmente a uma diminuição da susceptibilidade a quinolonas. As Quinolonas são uma das classes de antibacterianos mais comumente prescritas no mundo. até hoje. Devido à ampla utilização (e excesso de uso) destes fármacos. 11 produzindo uma ampla variedade de condições clínicas. o número de cepas bacterianas resistentes às Quinolonas vem crescendo de forma constante desde a década de 1990. infecção respiratória. quer em medicina veterinária. como de origem animal (MONTEIRO. O tratamento de infecções causadas por Enterobactérias é efetuado recorrendo a antibióticos. A resistência a Quinolonas em Enterobactérias era habitualmente interpretada como cromossômica. . sendo usadas para tratar uma variedade de infecções bacterianas em seres humanos. Assim. o presente trabalho visa descrever as principais formas de resistência descritas. mas parecem facilitar a seleção de mutantes com alto nível de resistência. e também avaliar as consequências que essa resistência acarreta para a Saúde Pública. o aumento da resistência às Quinolonas ameaça a utilidade clínica dos fármacos desta classe importante (ALDRED. 2011). como a infecção urinária. o seu uso exacerbado. os quais fazem parte do principal arsenal terapêutico para o tratamento das infecções causadas por estas bactérias. 2011). tanto em Enterobacteriaceae de origem humana. A identificação de genes que conferem resistência a quinolonas localizados em plasmídeos tem aumentado por todo o mundo. quer em medicina humana. 2002). infecção de feridas operatórias ou bacteremia primária (GRAGERA. Todavia. Como no caso de outros agentes antibacterianos. tem levado à emergência e disseminação de marcadores de resistência (MONTEIRO. das bactérias integrantes da família Enterobacteriaceae em relação aos antibióticos da classe das quinolonas. 2014). encontrando-se as classes dos β-lactâmicos e das Quinolonas entre as opções terapêuticas de primeira linha.

podendo encontrar-se também em solos. 2011).A família Enterobacteriaceae: característica e importância clínica As Enterobactérias constituem uma família bacteriana numerosa. 2000 citado por MONTEIRO.. citado por MONTEIRO. 2002. 2000 citado por MONTEIRO.. Quando no âmbito hospitalar. sendo estes sítios anatômicos os principais locais acometidos por infecções por bactérias desta família (GRAGERA. São causadoras de um número considerável de infecções. FERREIRA et al. As Enterobactérias têm distribuição ubiquitária. DESENVOLVIMENTO 2. catalase positivos e na sua maioria citocromo-oxidase negativos. 12 2. em águas para consumo humano) (FERREIRA et al. 2011). Podem ser imóveis ou móveis. são anaeróbios facultativos. Quando são móveis possuem habitualmente flagelos perítricos (MURRAY et al. 2007. uma vez que no organismo humano estas se encontram colonizando as mucosas intestinais e do trato urinário. para detecção de contaminação fecal (por exemplo. FERREIRA et al. tanto em pacientes imunocompetentes quanto em imunocomprometidos. porém. ou seja. 2007. 2011. a colonização do trato urinário é mais transiente do que a que ocorre no trato gastrointestinal. MURRAY et al.. 2002). fermentadores de glicose (a fermentação de outros carboidratos é variável). algumas espécies compõem a microbiota indígena do intestino do ser humano e de animais.1. 2000.. de vias .). na qual se incluem diversas espécies de bacilos Gram negativos. as enterobactérias são a causa mais freqüente de infecções nosocomiais. O fato de algumas espécies de Enterobacteriaceae estarem presentes na flora comensal de mamíferos faz com que sejam incluídas nos microrganismos a pesquisar em meios aquáticos. As infecções causadas pelos microrganismos dessa família estão correlacionadas à sua distribuição.. produzindo uma ampla variedade de condições clínicas. além de estarem presentes na mucosa do trato urinário (GRAGERA. As principais infecções causadas por essas bactérias são as infecções do trato urinário. plantas e águas.

. coli e também pelo seu mecanismo de virulência (PATERSON et al. os membros dos gêneros Klebsiella. os microrganismos que compõem a família Enterobacteriaceae podem ser divididos em microrganismos oportunistas e patógenos obrigatórios. peritonites e outras infecções intra- abdominais. S. e Enterobacter sp. 2000 citado por MONTEIRO. coli diarreiogenica (DEC) é uma das principais causas. 2006).. rubidaea e S. coli. Citrobacter. 2006. O gênero Serratia apresenta um grande número de espécies que se comportam como microrganismos oportunistas principalmente em infecções hospitalares. 2011. que apesar de fazer parte da microbiota indígena do intestino de mamíferos. As principais infecções causadas pela . Assim como a maioria das Enterobactérias. As infecções provocadas por Enterobacteriaceae podem ser adquiridas na comunidade ou no hospital. porém. odorifera. Assim como a E. 2011). LOZER. 13 respiratórias. de feridas pós-operatórias ou bacteremia primária (GRAGERA. sendo estes diferenciados pela combinação dos diversos antígenos O e K presentes na E. De um modo geral.). 2002). assim como enterites. septicemias. sendo estas mais freqüentes em ambiente hospitalar. a Serratia também coloniza o trato trointestinal. porém. 2007. 2000 citado por MONTEIRO. as infecções nosocomiais apresentem habitualmente maior gravidade e sejam mais difíceis de tratar (PATERSON et al.). a maioria das infecções em seres humanos é causada por S. FERREIRA et al. as quais a E. pois encontram-se frequentemente na origem de infecções oportunistas no ser humano.. Um exemplo seria a Eschericia coli. liquifaciens. a Serratia também se encontra presente na microbiota comensal das vias respiratórias e urinárias de pacientes adultos hospitalizados. coli. Esse grupo é composto por diverso sorotipos de E. Os microrganismos oportunistas são aqueles que fazem parte da microbiota comensal do indivíduo. FERREIRA et al. Proteus e Serratia também são considerados patogênicos oportunistas. infecções de sítio cirúrgico. só causando infecções quando ocorre mudança de sítio anatômico ou quando há alguma baixa da imunidade do indivíduo. diferentementes destas. 2011. tais como infecções do trato urinário e respiratório (sobretudo Klebsiella sp. marcescens. Enterobacter. sendo raras as infecções causadas por S. possui cepas patogênicas que provocam frequentemente infecções urinárias e outras infecções (MURRAY et al...

são bacilos Gram-negativos não-móvel. de ferida operatória ou pele (Figura 1) (GRAGERA. 14 S. coli e Klebsiella. Figura 1. marcescens são bacteremia. O gênero Shigella é dividido em quatro grupos . Salmonella. 2007. as quais são as duas espécies de bactérias mais prevalentes dentre as enterobactérias. mas são considerados agentes patogênicos obrigatórios para o ser humano. como a febre tifóide (PATERSON et al. Esquema mostrando os principais sítios acometidos pelas infecções causadas por E.. membros deste gênero tem adquirido especial importância clínica. 2011.). embora os animais possam constituir um reservatório importante de alguns deles (MURRAY et al. ou através da ingestão de alimentos e água contaminados. Fonte: Medical Microbyology. 2006. Coli. 2002). causando graves infecções. 2007.. No esquema são indicados pelos círculos pretos os principais sítios anatômicos acometidos por infecções originada por E. FERREIRA et al. FERREIRA et al. 2011. pneumonia e infecções do trato urinário. e na maioria dos casos encontram-se colonizando o ser humano.. 2000 citado por MONTEIRO. O seu principal reservatório são os animais e estes são também os principais responsáveis pela transmissão ao ser humano. já que estão associados a infecções de transmissão fecal-oral. 2000 citado por MONTEIRO. não encapsulados e não fermentadores de lactose. Se tratando de Salmonella.). MURRAY et al. Klebsiella e Proteus. tais como enterites e infecções disseminadas... Shigella e Yersinia são três gêneros bacterianos também incluídos na família Enterobacteriaceae. Shigella spp.

provavelmente em relação ao desenvolvimento progressivo do imunidade no hospedeiro a uma dada espécies. sendo observada principalmente em épocas de calor ou chuva. A primeira é a de colonização intestino proximal e multiplicação bacteriana sem invasão da mucosa. dysenteriae). Com exceção da S. Outras espécies toxina de Shigella podem produzir Toxinas Shiga em menor quantidade ou outras toxinas similares (GRAGERA. 15 com base nassemelhanças observadas em pesquisa sorológica e reações de fermentação: A (S. e as espécies de Shigella causadoras da Shiguellose variam entre as diferentes áreas geográficas e apresentar um padrão cíclico no tempo. flexneri). dysenteriae 1 produz um tipo exotoxina chamada toxina Shiga com atividade neurotóxica. o que resulta em diarréia sanguinolenta. que afeta principalmente crianças com menos de 10 anos de idade. boydii) e D (S. Neste estádio pode produzir uma enterotoxina que é responsável pela clínica inicial. . ulceração da superfície e formação de pequenos abscessos. B (S. Subnutrição é um fator importante na frequência e a gravidade da infecção. Em áreas subdesenvolvidas as espécies maior prevalência são S. existem duas fases da infecção. a qual é a gastroenterite com maior risco de contágio. enterotóxica e citotóxica. Isso explica a raridade de bacteremia. uma vez que tem sido demonstrado que menos 200 bactérias viáveis pode produzir doença em adultos saudáveis. provocando destruição da superfície da mucosa intestinal. flexneri. Na segunda fase. as bactérias invadem camadas mais profundas do intestino. há um total de 40 sorotipos diferentes dentro dos diferentes grupos. C (S. sonnei). com infiltrado neutrofílico. Shigelose é a diarreia bacteriana conhecida como disenteria bacilar. as bactérias atingem o cólon e invadem a mucosa. nos países industrializada mais de 80% dos casos são causados por S. Além do processo invasivo em mucosa. Do ponto de vista patogênico e clínico. dysenteriae e S. 2002). A Shigelose é uma infecção de ampla distribuição. é sabido que S. os quais se baseiam nos diferentes tipos de antígenos O. A maioria dos casos de shigelloses é causada por transmissão de pessoa para pessoa através da via fecal-oral. sonnei. O resposta histológica para a invasão do mucosa intestinal é uma reação inflamatória do cólon distal difuso e reto. O homem é o único reservatório de Shigella. sonnei. Atualmente. Só em casos raros. com apenas um sorotipo.

2003). Os reservatórios naturais desta bactéria são roedores urbanos e selvagens. São produtoras de endotoxinas e têm diversos animais como reservatório natural (GRAGERA. Apesar de se encontrarem disponíveis diversas alternativas terapêuticas para o tratamento de infecções causadas por Enterobacteriaceae. fatores de aderência. FERREIRA et al. sendo o homem um hospedeiro acidental. A elevada resistência. . vindo este a contrair a bactéria após ser picado por pulgas de roedores infectados. estas continuam a constituir um problema de Saúde Pública. o tratamento das infecções por Enterobacteriaceae deverá ser escolhido em função dos resultados dos ensaios de susceptibilidade realizados in vitro (PATERSON. preocupam a comunidade clínica (MURRAY et..). que muitas espécies de Enterobacteriaceae apresentam aos principais grupos de antibióticos (LIVERMORE. 2006. peste pneumônica (quando ocorre envolvimento pulmonar) e meningite (devido ao tratamento inadequado da doença).. sendo a infecção mais conhecida como “Peste bubônica”. cápsula. MURRAY et al. causadoras de diferentes quadros gastrointestinais. à possibilidade de aquisição contínua de genes de resistência oriundos de outras bactérias. enterocolitica e Y. a artrite reativa. evoluir para diversas doenças autoimunes como. Dado o crescente aumento de resistência a diversas classes de antibióticos e o comportamento heterogêneo das diferentes espécies face a estas moléculas. em adultos. al. entre outros) e. pseudotuberculosis são bactérias intracelulares. 2000 citado por MONTEIRO. 2007. natural ou adquirida. a Y. pestis (causadora da peste bubônica). associada a diversos fatores de virulência (produção de toxinas. como diarreia e dor abdominal. 1998). pestis produziram ao longa da história grandes situações de epidemia e pandemias em todo o mundo. ainda. podendo. A peste bubônica pode evoluir para diferentes quadros: peste septisêmica (quando ocorre disseminação hematogênica da bactéria). enterocolitica e a Y.. As infecções por Y. 2011. 16 O gênero Yersinia apresenta três espécies principais de bactérias causadoras de infecções no ser humano: Y. Y.. Por sua vez. por exemplo. pseudotuberculosis. 2002).

. citado por MONTEIRO. 2007). O uso clínico deste grupo de antimicrobianos de síntese química foi aprovado em 1967 (EMMERSON et al. à notável qualidade das quinolonas como agentes antimicrobianos (LASTOURS et al. CATTOIR et al..Antibióticos com atividade contra Enterobacteriacea Os principais grupos de antibióticos usados na terapêutica de infecções causadas por Enterobacteriaceae são os β-lactâmicos (antibióticos antiparietais). dentre outros (FERREIRA et al. 17 2. 2006. as quinolonas (inibidores da síntese de ácidos nucléicos).A classe das quinolonas 2. MA et al. 2011).. 1962.3. 2005.3. 2. Isto se deve... 2009. 2000. 2002). SOUSA et al.2. 2003)... citado por MINARINI.. Os antibióticos do grupo dos β-lactâmicos e das quinolonas constituem opções terapêuticas de primeira linha para infecções por Enterobactérias (DENTON. Constituem uma das maiores classes de agentes antimicrobianos sendo muito usadas quer em medicina humana.1 Classificação e relação estrutura atividade As quinolonas são moléculas sintéticas desenvolvidas a partir de modificações da estrutura 4-quinolona (Figura 2) (LESCHER et al. quer em medicina veterinária (BAMBEKE et al. 2008). 2011). 2009. HERRERA-LEÓN et al. especialmente. aminoglicosídeos-aminociclitóis e tetraciclinas (inibidores da síntese protéica) e o sulfametoxazol-trimetoprim (inibidor da síntese de metabólitos essenciais).. podendo-se utilizar ainda as sulfonamidas e os aminoglicosídeos (GRAGERA. 2010)..

quer pela alta incidência de efeitos secundários e de resistências bacterianas (BAMBEKE et al. 2011). R6 e R7 que também contribuem para o espectro de ação dessa geração de quinolonas. Fonte: Minarini. a sua utilização clínica tornou-se muito limitada. indicando diversos radicais (R1-R3 e R5-R8). SOUSA. além das modificações em R5. O ácido nalidíxico foi a primeira quinolona a ser utilizada. Estes radicais muito importantes para as quinolonas. a 7-cloroquinolina. 2008). Por fim. consequentemente. 2005. sendo as modificações realizadas nas posições R6 e R7 importantes para a segunda geração de quinolonas. A partir das modificações estruturais na primeira geração .. pois as modificações moleculares realizadas nestas posições são responsáveis pelo aumento do espectro de ação. O ácido nalidíxico foi usado inicialmente em medicina humana para o tratamento de infecções urinárias não complicadas (por exemplo. 2011). causadas por bactérias Gram negativas (exceto Pseudomonas aeruginosa) (CATTOIR et al. a quarta geração é caracterizada por uma inserção de um radical metoxi na posição 8. Na figura está representada a estrutura química base das quinolonas.. 1990 citado por MONTEIRO. GUIMARÃES et al. 2008. 1962. 2010. 2006 citado por MONTEIRO. sendo útil apenas no tratamento de infecções do trato urinário). um composto com atividade antibacteriana contra Gram negativas foi descoberto. 2009. 2011). os quais são os principais pontos nos quais foram realizadas modificações na estrutura visando aumentar o espectro de ação das moléculas dessa classe de antibióticos. o seu espectro de ação e atividade microbiológica (LUZZARO. STHALMANN. Ao longo de vários anos foram efetuadas diversas modificações estruturais. MÉRENS et al.. 2006.. Estrutura química base das quinolonas. 2008. conseguindo-se melhorar progressivamente as características das quinolonas e. citado por MONTEIRO. tendo sido obtido a partir de um produto secundário da síntese da cloroquina. EMMERSON et al. durante a síntese e a purificação da cloroquina (agente contra a malária). sendo chamado de ácido nalidíxico (LESCHER et al. 2006 citado por MONTEIRO... cistites). na qual se verificaram propriedades bactericidas (SOUSA. citado por MINARINI. Já as quinolonas de terceira geração são caracterizadas por modificações também nas posições R1 e R8. No entanto. 2011). Em 1962. quer pelas suas características farmacocinéticas (atinge concentrações terapêuticas apenas na urina. 18 Figura 2. 2009.

2006. (adaptado por Emmerson et al.. 2011. 2009. o Ácido Oxolínico e a Cinoxacina (CATTOIR et al. 19 de quinolonas. como o ácido oxolínico e cinoxacina (SPANGLES et al. 2011). citado por MONTEIRO. 2004. o Ácido Pipemídico. o Ácido Nalidíxico. Quinolonas: classificação e décadas de sua descoberta e uso. 2005. As quinolonas de primeira geração têm ação antimicrobiana sobre bactérias Gram negativas (exceto Pseudomonas aeruginosa). a Norfloxacina. 2011). 2006 citado por MONTEIRO. SOUSA. 2003) Fonte: Monteiro. Figura 3. SOUSA. os primeiros compostos da segunda geração foram desenvolvidos. citado por MINARINI. e são praticamente desprovidas de atividade contra bactérias Gram positivas. Embora os critérios utilizados pelos diferentes autores para a classificação das quinolonas sejam controversos. Esta classe inclui as quinolonas monofluoradas como a Ciprofloxacina.. bactérias atípicas e anaeróbias (LUZZARO. 2006 citado por MONTEIRO. BLONDEAU. como exemplo. estas são geralmente agrupadas em quatro gerações de acordo com as suas características e espectros de ação (Figura 3) (BAMBEKE. a . 2008SOUSA. Neste grupo incluem-se moléculas que apresentam distribuição sistêmica diminuta. 2011). As quinolonas de segunda geração surgiram em 1980 e foram as primeiras quinolonas fluoradas ou fluoroquinolonas (FQ). 2008). 1996.

citado por MONTEIRO. 2006. 1980. Porém. citado por MONTEIRO. 2006. a introdução de radicais cíclicos azotados na posição 7 também aumentou a eficácia das quinolonas contra bactérias Gram negativas (EMMERSON et al. a Grepafloxacina e a Gatifloxacina.. citado por MONTEIRO. 2006. 2011). A terceira geração reúne as FQ bi. de carbono para nitrogênio. 2008.. 2011). 2008. De forma similar. 2011). levou ao aparecimento das quinolonas de terceira e quarta geração (SOUSA. citado por MONTEIRO. A constante evolução que as fluoroquinolonas foram sofrendo. 2011).. 2011).. citado por MONTEIRO. rapidamente se tornaram num tratamento revolucionário para certas infecções. A introdução de um átomo de flúor ligado ao carbono 6 e de um ciclo aminado na posição 7 aumentou o espectro de atividade destas moléculas (SOUSA. contra patógenos atípicos intracelulares e contra bactérias Gram positivas. 2007. A atividade contra bactérias Gram positivas está associada a três diferentes alterações em sua estrutura: a fluoração na posição 6. caracterizaram os compostos de terceira geração . citado por MINARINI. 2003. 2006 citado por MONTEIRO. 2006 citado por MONTEIRO. SOUSA. A estrutura base das fluoroquinolonas (FQ) conserva o anel de naftiridina. A atividade contra Gram positivos. 2006. a Tosufloxacina e a Ofloxacina. Esta geração possui boa atividade contra bactérias Gram negativas. Após a sua descoberta. como por exemplo. entre outras sete (SOUSA. 2008). 20 Enrofloxacina. associada com a fluoração na posição 6. SOUSA. aumentando a utilidade terapêutica das quinolonas (ITO et al. 1980. 2009. a introdução de um grupo NH2 na posição 5 e à introdução de um segundo radical cíclico azotado na posição 7 (ITO et al. o que permite manter as propriedades de antibiose (MONTEIRO. o ácido carboxílico na posição 3 e a ligação dupla entre o carbono e o oxigênio na posição 4. CATTOIR et al. 2011). 2011). 2011).e tri- fluoradas. apresentaram uma ação contra bactérias Gram positivas limitada e praticamente não apresentavam atividade contra anaeróbios (LUZZARO. A presença de um grupo ciclopropilo na posição 1 contribui para a boa atividade sobre bactérias Gram negativas (SOUSA. SOUSA. sobretudo devido à sua elevada potência antimicrobiana contra bactérias Gram negativas e contra patógenos atípicos intracelulares. 2006. As substituições nas posições 1 e 8. SOUSA. citado por MINARINI. resultou em maior solubilidade desses fármacos em soluções oftálmicas.

. 2011). 2001. citado por MINARINI. 21 (APPELBAUM & HUNTER. permitiu que as quinolonas deixassem de ser apenas consideradas antimicrobianos utilizados apenas em infecções urinárias. 2005. citado por MINARINI. 2006. Estas características.. Isto se deve principalmente à introdução de um radical metoxi na posição 8 (SOUSA. 2008).. muito boa atividade sobre bactérias Gram positivas e sobre bactérias atípicas intracelulares. 2008). 2006. MÉRENS et al.. a qual originou os compostos moxifloxacina e gatifloxacina. 2010). de boa penetração intracelular.. 2000. usadas atualmente como terapêutica de primeira linha no tratamento de diversas infecções (incluindo infecções sistêmicas graves) e/ou como alternativas terapêuticas aos mais eficazes agentes anti-infecciosos disponíveis (GUIMARÃES et al. 2011). de que é exemplo a Trovafloxacina. Esta geração é caracterizada pela adição do grupamento metoxi na posição 8. as quinolonas de terceira geração apresentam ainda ação limitada contra anaeróbios. 2008). citado por MONTEIRO. Estas alterações permitiram reduzir o efluxo da célula bacteriana e aumentar a potência contra Staphylococcus spp. CATTOIR et al. Contudo. iniciou-se o desenvolvimento de novas quinolonas. Em virtude da emergência da resistência bacteriana às gerações citadas anteriormente. de atividade bactericida e de eficácia clínica (embora dependente da concentração que se alcançará no foco infeccioso) (BAMBEKE et al. enquanto o outro composto carrega um grupamento metil no anel piperazinílico. de uma excelente biodisponibilidade (que permite tratamentos por via oral). O primeiro deles apresenta um anel bicíclico ligado à posição 7. A quarta geração de quinolonas. 2009. de uma excelente difusão tecidual. associadas à boa tolerância destas moléculas e a uma segurança relativa. citado por MONTEIRO. caracterizando a quarta geração desses compostos (APPELBAUM & HUNTER. e Streptococcus spp. 2000. apresenta boa atividade contra bactérias Gram negativas anaeróbias obrigatórias. transformando-se em poderosos agentes antibacterianos. citado por MINARINI. As alterações estruturais descritas dotaram as quinolonas de um largo espectro de ação antibacteriana. resistentes a outras quinolonas (FUKUDA et al...

A DNA girase e topoisomerase IV geram cortes escalonados na cadeia do DNA. MONTEIRO. que constituem o núcleo da função destas enzimas. A classificação destas enzimas na classe das topoisomerases II se dá pois elas necessitam de energia da clivagem de ATP para catalisar suas reações específicas. 2005. 2. e que.. 2014). Os complexos formados pela ligação covalente do DNA clivado com as enzimas são conhecidos como "complexos de clivagem" (ALDRED et al.3. incluindo as pertencentes à família Enterobacteriaceae (NORDMANN et al. quer em bactérias de origem humana.. 2006. 2010) tem contribuído para o aumento da prevalência da resistência às quinolonas. 2011). quer em bactérias de origem animal. portanto as bactérias não viriam a desenvolver facilmente resistência a estes antibióticos (ROBICSEK et al. 2008. mas homólogas. 2006... utilizam um mecanismo envolvendo dois íons metálicos não catiônicos.. diferindo assim da família das topoisomerases I. . denominadas de DNA girase e topoisomerase IV.. o incremento exponencial do seu consumo desde 1980 (LASTOURS et al. acreditava-se que não existiriam disponíveis mecanismos de resistência que pudessem ser mobilizados do cromossomo de certas bactérias para elementos genéticos móveis. pertencentes à classe das topoisomerases II.2 As topoisomerases. FERECH et al. A manutenção da integridade do genoma durante esse processo decorre da capacidade das enzimas formarem ligações covalentes entre resíduos de tirosina presentes em seu sítio de ação e a extremidade 5’livre do DNA. 22 Uma vez que as quinolonas constituem antibióticos de origem inteiramente sintética.. As reações de clivagem e ligação do DNA. citado por MONTEIRO. sendo que estes cortes são feitos numa distância de 4 pb e em fitas opostas (deixando a extremidade 5' exposta). A maioria das espécies bacterianas codificam duas enzimas distintas. A DNA girase e topoisomerase IV modulam o estado topológico do DNA durante a replicação deste ácido nucleico (ALDRED et al. MADRUGA et al. 2014). Contudo. 2011). Estas enzimas desempenham papéis essenciais nos processos de replicação do DNA.

Já a Topoisomerase IV parece desempenhar um papel menor do que a DNA girase. 23 Apesar de suas semelhanças mecânicas e estruturais.. a DNA girase é primariamente responsável pela remoção da tensão que se acumula em frente às forquilhas de replicação do DNA (ALDRED et al. como resultado de processos celulares fundamentais. catalisado pela topoisomerase IV. que levam à formação do superenovelamento negativo e positivo no DNA bacteriano. Figura 4: Mecanismo de ação das topoisomerases tipo II bacterianas (DNA girase e topoisomerase IV). Fonte: REDGRAVE et al.. Contudo. porém também atua na manutenção do arranjo superhelicoidal cromossômico e alivia a tensão acumulada em frente à forquilha de replicação. a DNA girase e a topoisomerase IV possuem funções fisiológicas diferentes. e também durante a separação das fitas filhas de DNA após a replicação (ALDRED et al. como. por exemplo. 2014). A enzima funciona em conjunto com a proteína ω (um tipo de topoisomerase I) para definir a arranjo superhelicoidal do cromossomo bacteriano. A DNA girase é a única topoisomerase tipo II que pode introduzir ativamente torções no DNA. além da separação de cromossomos filhos após a divisão celular. 2014. sua principal função é a remoção de nós que se acumulam no cromossomo bacteriano. DNA girase e topoisomerase IV são compostas de duas subunidades funcionais distintas e funcionam como heterotetrâmeros (Figura . 2014) (Figura 4).. Ambas. Além disso. a multiplicação celular.

2006.. 2011). No final. topoisomerase IIα e topoisomerase IIβ. É notável que os seres humanos também expressem duas enzimas do tipo II. eventualmente. o DNA volta a unir-se e a DNA girase fica livre (CÉSPEDES.. 2014). 2008. ALDRED et al. 2011. citado por MONTEIRO. unir-se às extremidades 5’-fosfato do DNA que ficam livres (CÉSPEDES. A atividade da DNA girase requer a presença de ambas as subunidades e de ATP (CÉSPEDES. levando a que cada uma das bactérias fique com seu próprio genoma (CÉSPEDES. O superenrolamento negativo do DNA é imprescindível para a replicação. 2008). 2009. 2008). respectivamente.. necessita da presença de ambas as subunidades e de energia sob forma de ATP para exercer a sua atividade (CÉSPEDES. MÉRENS et al. por sua vez... sendo formada por duas subunidades C e duas subunidades E (C2E2). 24 2). 2010). 2009). 2010. 2011).. 2008. o enrolamento do DNA bacteriano numa direção oposta ao da dupla hélice de DNA (CÉSPEDES.. Este estado de superenrolamento negativo torna também possível a compactação da longa cadeia de DNA dentro da célula bacteriana (SOUSA. DOUGHERTY et al. 2008. 2010). ou seja. 2001 citado por MONTEIRO. em bactérias Gram negativas e grlA e grlB em bactérias Gram positivas (DOUGHERTY et al. Esta enzima está envolvida no relaxamento e na separação do DNA e permite a separação dos cromossomos no final da replicação. DOUGHERTY et al. através de resíduos de Tirosina-122 (N-terminal) da subunidade A. Tal como a DNA girasse. 2006 citado por MONTEIRO. codificadas pelos genes parC e parE. 2011). A ação conjunta com a DNA girase assegura o desdobramento do DNA durante a replicação e a segregação do DNA. MÉRENS et al. A subunidade B. No . respectivamente (CATTOIR et al. A DNA girase é uma enzima tetramérica constituída por duas subunidades A e duas subunidades B (A2B2). 2008. 2011). MÉRENS et al.. permitindo assim à DNA girase. Estas duas subunidades são responsáveis por induzir o superenrolamento negativo no DNA. citado por MONTEIRO.. recombinação do DNA bacteriano e. codificadas pelos genes gyrA e gyrB. 2001. CATTOIR et al. 2001 citado por MONTEIRO. A Topoisomerase IV também é uma enzima tetramérica. 2009. A subunidade A efetua cortes em certas regiões da molécula de DNA. transcrição.. para a sua reparação (CATTOIR et al. induz o superenrolamento negativo. SOUSA. Ambas partilham semelhança de sequências de aminoácidos significativa com as enzimas bacterianas.

No entanto. Portanto. a similaridade destas enzimas apresenta um problema para a concepção de novas drogas do grupo das quinolonas (ALDRED et al. A representação da estrutura tridimensional de topoisomerases do tipo II é mostrada na parte inferior da figura. 2014. as subunidades A e B se fundiram numa única cadeia polipeptídica. respectivamente) e contém os domínios ATPase e TOPRIM. GyrA em girase e ParC e GrlA na topoisomerase IV de bactérias Gram-negativas e Gram-positivas respectivamente) contém um resíduo de tirosina em seu sítio ativo que se liga covalentemente à extremidade 5’ terminal do DNA durante a reação de clivagem. As subunidades A (azul e vermelha. as diferenças de aminoácidos específicos fornecem a base para que as quinolonas tenham atividade diferencial entre as enzimas humanas e bacterianas de topoisomerase II. durante o curso da evolução. 25 entanto. Topoisomerase I humana IIα é homóloga à enzima bacteriana Tipo II. A DNA girase e topoisomerase IV são enzimas heterotetraméricas constituídas por duas subunidades A e duas subunidades B. as enzimas tipo II do ser humano funcionam como homodímeros. Figura 5: Estruturas dos domínios das duas topoisomerases. Os domínios C-terminais (CTDs. sendo este último que se liga cataliticamente a íons de metais bivalentes essenciais para a atividade da enzima. GyrB de girase e parE e GrlB na topoisomerase IV de bactérias Gram-negativas e Gram-positivas.. No entanto. Por conseguinte. As subunidades B (verde. . Como discutido mais adiante. as topoisomerases tipo II eucarióticas funcionam como homodímeros. durante o curso da evolução. vermelhas) nas subunidades A são variáveis e permitem a DNA girase introduza supertorções negativas no DNA. os genes que codificam as subunidades A e B foram fundidos. Fonte: Aldred. 2014). resultando numa cadeia polipeptídica simples (Figura 5).

No interior da célula bacteriana. PIDDOCK et al. 2009. a qual constitui a principal barreira à sua ação (CHAPMAN et al. como o ácido nalidíxico ou o ácido oxolínico. esta enzima também possui duas subunidades.3 Mecanismo de ação das quinolonas O DNA é classicamente retratado como um par de filamentos helicoidais fechados. Por sua vez. 2011). Em bactérias.3. Nas bactérias Gram positivas. 1999. A DNA girase. 1980. 2008). precisam recorrer às proteínas transmembranas OmpF e OmpC para permearem a membrana externa da parede celular deste tipo de bactérias (CÉSPEDES. Já nas bactérias Gram negativas. citado por MONTEIRO. As quinolonas exercem a sua atividade intracelular.. existe ainda a possibilidade de permearem a parede celular por difusão passiva (CHAPMAN et al. as quinolonas atuam por inibição da atividade das enzimas DNA girase e Topoisomerase IV. as enzimas que agem sobre o DNA pertencem à classe das topoisomerases do tipo II.. 1988. Outra enzima responsável por esse processo é a topoisomerase IV. que permitem a passagem destes antibióticos pela parede celular de bactérias Gram negativas. as informações dos códigos não são acessíveis para a transcrição e o DNA não pode se replicar para a divisão celular. denominadas GyrA e GyrB. 1991. a separação e reunificação dos filamentos são processos essenciais para a multiplicação celular (COZZARLLI. 2006 citado por MONTEIRO. as quinolonas atingem o citoplasma após ultrapassarem a parede celular e a membrana citoplasmática (MÉRENS et al. respectivamente. que converte sua hélice numa forma super-helicoidal negativa para preparar a separação dos filamentos. Esta inibição é . 2008). ParC e ParE (REECE & MAXWELL. A forma primária desta enzima é um tetrâmero com duas subunidades A e duas subunidades B. que provoca a separação (decatenação) dos círculos ligados resultantes da duplicação do DNA bacteriano. 2010). citado por MINARINI. Ambas as subunidades contêm uma região que liga a enzima ao DNA. 2008). citado por MINARINI. Quando a hélice se encontra compactada.. 2011). 1988.. SOUSA. Assim. citado por MONTEIRO. No caso de quinolonas mais hidrofóbicas. interferindo com estas enzimas essenciais à multiplicação bacteriana (CATTOIR et al. 26 2. 2011). Estas proteínas transmembranas designadas porinas formam canais aquosos.

2001. estas duas enzimas possuem regiões de homologia na sequência de aminoácidos codificada pelos genes parC e parE e gyrA e gyrB. CATTOIR et al. particularmente na região QRDR permite que as quinolonas possam ter atividade em bactérias Gram positivas e também em Gram negativas. As quinolonas habitualmente utilizadas para o tratamento de infecções por Enterobacteriaceae (e outros bacilos Gram negativos) atuam. citado por MONTEIRO. Esta similaridade nas sequências de aminoácidos entre DNA girase e Topoisomerase IV. 2008). impedem a replicação do DNA.. dando origem a rupturas permanentes ao longo de todo o DNA e conduzindo a célula à morte celular (CÉSPEDES. CATTOIR et al. 27 conseguida através da interferência com o controle topológico que estas enzimas exercem sobre o DNA cromossomal (CATTOIR et al. Quinolone Resistance- Determining Region). 2009 citado por MONTEIRO. Será a estrutura química das quinolonas que determinará o seu modo de ação (BAMBEKE et al. 2008. A capacidade bactericida que lhes é atribuída deve-se à manutenção das rupturas introduzidas. . 2009) (Figura 6). A DNA girase é o alvo principal das quinolonas que atuam em bactérias Gram negativas e a Topoisomerase IV é o principal alvo das quinolonas com ação em bactérias Gram positivas (SOUSA.. 2009). 2008. Contudo. sendo a região correspondente designada Região Determinante da Resistência a Quinolonas (QRDR. as quais vão funcionar como sinais para as exonucleases bacterianas (CATTOIR et al. 2011). 2009.. As exonucleases vão clivar nucleotídeos (VIDEIRA. 2006. 2009). sobretudo por ligação à subunidade A da DNA girase. desde que tenham características que permitam a passagem pela parede celular nestes dois tipos de células bacterianas (CÉSPEDES. 2011). citado por MONTEIRO. Desta forma. impedindo o fecho dos cortes produzidos por esta enzima no DNA. exercendo um efeito bacteriostático (CÉSPEDES.. CÉSPEDES. 2005). 2011).

Disponível em Monteiro. De modo geral. as quinolonas tiram vantagem da capacidade das topoisomerases de fragmentar o genoma para matar as células bacterianas. citado por MINARINI. O grau de ligação de uma quinolona a cada uma das topoisomerases difere de um fármaco para outro e. 1980. consequentemente. 1991. aparecem rupturas nos dois filamentos e. 2010). Mecanismo de ação das quinolonas. morte da célula bacteriana (COZZARELLI. 28 Figura 6.. As quinolonas atuam por inibição da atividade das enzimas DNA girasse e Topoisomerase IV. . 1998. aumentando a concentração de complexos de DNA-enzima de clivagem. As quinolonas habitualmente utilizadas para o tratamento de infecções por Enterobacteriaceae (e outros bacilos Gram negativos) atuam sobretudo por ligação à subunidade A da DNA girase. Entretanto. em certa medida. a ação do fármaco é reversível. exercendo um efeito bacteriostático. Desta forma. 1990. 2011. 2008). ambas da classe das topoisomerases tipo II. MOREAU et al. REECE & MAXWELL. criando um complexo medicamento-enzima-DNA com rupturas em um único filamento que impede a passagem contínua do DNA pelo mecanismo de replicação. de um microrganismo para outro (COURTHIGHT et al. impedem a replicação do DNA. as quais vão funcionar como sinais para as exonucleases. atuando como inibidores calatíticos. 2008). Neste estágio. citado por MINARINI. dando origem a rupturas permanentes ao longo de todo o DNA e conduzindo à morte celular (adaptado por Kohanski et al. impedindo o fecho dos cortes produzidos por esta enzima no DNA.. As quinolonas capturam uma ou ambas as enzimas do cromossomo bacteriano. na presença de concentrações medicamentosas mais altas. A capacidade bactericida que lhes é atribuída deve-se à manutenção das rupturas introduzidas.

a resistência conferida por mutações cromossômicas envolve a modificação do alvo (NEIHARDT. desde que a pressão seletiva (antibiótico) esteja . A resistência acontece através de dois grandes mecanismos: mutação num loci do cromossomo ou transferência horizontal de genes. é imprescindível referir-se as mutações que possam ocorrer. (SANTOS. que podem ocorrer durante a replicação. Uma conseqüência natural da seleção de células bacterianas resistentes pela exposição destas aos antibióticos. a oportunidade da bactéria ser exposta aos mesmos. como no caso da resistência aos antibióticos. como por exemplo. Aquela oportunidade facilita a aquisição de mecanismos de resistência. afetando todos os países. Em contraste. 2008). (SANTOS. Quando se fala da evolução das bactérias. O uso intenso de antibióticos na medicina. então tenderá a predominar naquela espécie. na produção de alimentos para animais e na agricultura tem causado um aumento na resistência àquelas drogas em todo mundo. os agentes alquilantes. 2004 citado por BAPTISTA. Se o erro for um benefício para a bactéria. a hidroxilamina ou a presença de espécies reativas de oxigénio (ROS). isto é. também. 2004) A resistência antimicrobiana tornou-se o principal problema de saúde pública no mundo. 2004). a ultravioleta ou ionizante.4 Resistência bacteriana a antibióticos A resistência aos antibióticos se desenvolve como uma natural conseqüência da habilidade da seleção de clones dentro de uma população bacteriana. por aquisição de genes de resistência anteriormente presentes em outros microrganismos (DZIDIC et al. 2013). A resistência aos antibióticos é inevitável e irreversível. quer sejam induzidas quer sejam espontâneas. 29 2. 2004). normalmente codificam enzimas que inativam os antibióticos ou reduzem a permeabilidade das células. desenvolvidos ou não. As mutações são alterações na estrutura dos genes. e encontram-se sumariamente descritas na tabela 1. O uso indiscriminado de antibióticos aumenta a pressão seletiva e. Os genes responsáveis pela resistência contidos em plasmídeos. (SANTOS. As mutações induzidas devem-se à ação da radiação.

Deleção Macrodeleção Remoção de vários Peptídeos incompletos nucleotídeos Microdeleção Remoção de um ou dois Frame shift resulta em nucleotídeos códons nonsense ou em peptídeos incompletos Inserção Macroinserção Inclusão de vários Peptídeos incompletos nucleotídeos Microinserção Inclusão de um ou dois Frame shift resulta em nucleotídeos códons nonsense ou em peptídeos incompletos Inversão Remoção de uma porção Codificação de de DNA e inserção da proteínas não mesma noutro local do funcionais cromossoma (Adaptada de Baptista. 2013. transdução ou conjugação (ver Figura 7) e ainda por transposição (TODAR. DZIDIC et al. Tipo de mutação Descrição Consequências da mutação Reposição Transição Troca de uma pirimidina Formação de códons por outra ou de uma nonsense que origina purina por outra peptídeos incompletos Transversão Troca de uma purina por ou formação de códons uma pirimidina ou vice. Tabela1. 2013). Descrição dos tipos de mutação que podem ocorrer. 2008). 2004. 2012 citado por BAPTISTA. missense que alteram a versa proteína. 30 presente. Pode ocorrer por três mecanismos: transformação. 2013) A transferência horizontal de genes é um processo observado entre bactérias da mesma espécie ou espécies diferentes. 1984 citado por BAPTISTA. Assim o maior problema da resistência mediada por mutação é a sua transmissão às gerações seguintes. . NEIHARDT. o que torna a bactéria resistente predominante (MAYER. 2012. VEIGA.

em bactérias nas quais os processos onde os antibióticos atuam estão ausentes. O conhecimento da resistência intrínseca das diferentes espécies ajuda a escolher as estratégias de tratamento empírico (RICE & BONOMO. 2005 citado por BAPTISTA. que ocorre sem uma exposição prévia ao antibiótico. 2013). 2013)  A ausência de um processo metabólico influenciável pelo antibiótico: os antibióticos atuam nas bactérias interferindo em processos metabólicos presentes nestas tendo efeito bacteriostático ou bacteriolítico. assim.1 Resistência natural A resistência natural é uma característica intrínseca de um microrganismo. Fonte: Furuya & Lowy.4. 2013). 1984 citado por BAPTISTA. 31 Figura 7. 2006.  Existência de enzimas que apresentem a capacidade de inativar o antibiótico: a presença de enzimas capazes de inativar o antibiótico impede que o antibiótico atinja as bactérias devido a degradarem este . Disponível em Baptista. 2013 2. estes perdem seu efeito (VEIGA. Representação ilustrada da transferência horizontal de gene em bactérias. A resistência das bactérias a determinados antibióticos deve-se a três possíveis razões: (BAPTISTA.

4. 2013). por exemplo. a superexpressão de bombas de efluxo e o mecanismo enzimático que altera a estrutura química do antibiótico. . a alteração do local de ação. a apresentação de mais ou menos canais de porinas ou mesmo de bombas de efluxo ativa são características essenciais para favorecer ou não que o medicamento alcance o interior das bactérias e tenha sua ação (BAPTISTA. moléculas muito hidrofílicas tendem a terem dificuldade de atravessar essas paredes e com isso chegam em menor quantidade no interior das bactérias o que pode prejudicar a ação do antibiótico. Estes mecanismos estão representados na figura 8 e os antibióticos afetados pelos mesmos estão enumerados na figura 9 (BAPTISTA. ou mesmo a presença de enzimas intracelulares capazes inserir grupamentos na estrutura de antibióticos. o caráter de hidrofilicidade da estrutura. inativando os mesmos (VEIGA. 2013) 2. Como as paredes celulares das bactérias têm caráter hidrofóbico. e com isso. 32 no meio extracelular. levam à inibição da entrada destes nas células bacterianas ou pelo menos levam à diminuição da CIM. 1984 citado por BAPTISTA.  Presença de particularidades: como toda substância química os antibióticos apresentam diversos parâmetros físico-químicos como. Além disso.2 Resistência Adquirida Existem quatro grandes mecanismos de resistência aos antibióticos que são: a alteração da permeabilidade. 2013).

2013. 2013.a. 2009. 2012. Fonte: S. 33 Figura 8 . Disponível em Baptista. Figura 9.Representação dos diversos tipos de mecanismos de resistência bacteriana aos antibióticos. Fonte Schmieder & Edwards. . Disponível em Baptista. Antibióticos afetados pelos diversos mecanismos de resistência das bactérias.

RQMP em português).1 Resistência a quinolonas mediada por mutações cromossômicas. 2011). LUNN et al. 2009. BAE et al. quer em medicina veterinária. CORVEC et al. BAE et al.. 2006. 2011. 2006 citado por MONTEIRO. 2005 citado por MONTEIRO. 2010 citado por MONTEIRO.. 2010. 2009. As mutações cromossômicas podem ser divididas em dois grupos: mutações nas enzimas alvo e mutações que conferem diminuição do acesso às enzimas alvo (PATERSON et al. aparece intimamente ligado ao incremento constante das resistências a estes fármacos em Enterobacteriaceae (PATERSON et al. 2007. 34 2. LASCOLS et al. LARSTOURS et al. 2009. POIREL et al.. sendo certo que o aumento do grau de resistência às quinolonas se deve à atuação de vários mecanismos em simultâneo (RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al.. foram descritos mecanismos de resistência a quinolonas mediados por plasmídeos (PMQR. transmitidos horizontalmente (CATTOIR et al. 2009.WHITE... LASCOLS et al. DENTON. Plasmid Mediated Quinolone Resistance. 2009. 2.... 2006.. WHITE.. 2011). 2009. MÉRENS et al. 2010. 2006. 2009.. Estes mecanismos de resistência podem surgir isoladamente ou em combinação.. 2010 citado por MONTEIRO. RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al. CORVEC et al. CATTOIR et al. ..5. 2010. 2005. 2009. CANTÓN et al. STRAHILEVITZ et al... tal como se tem assistiso nos últimos anos. O uso exacerbado de quinolonas quer em medicina humana.5 Mecanismos de resistência a quinolonas em enterobactérias As bactérias têm desenvolvido diversos mecanismos para resistir aos efeitos tóxicos dos agentes antibacterianos. 2010). HERRERA – LEÓN et al..). 2007.. RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al.. 2010.. 2007. STRAHILEVITZ et al.. Contudo.. 2011). 2010. HOLZBAUER et al. 2011. A resistência às quinolonas em Enterobacteriaceae ocorre usualmente por mutações cromossomais (CATTOIR et al..

Presumivelmente. Porém. 35 2.. No que se refere às quinolonas. as duas enzimas são afetadas dependendo da fluoroquinolona considerada (DZIDIC et al. em estirpes resistentes a quinolona. FLUIT. Têm sido descritas substituições de aminoácidos nas proteínas GyrA/GyrB (DNA girasse) e ParC/ParE (Topoisomerase IV).. A seleção para níveis mais elevados de resistência (~10-100-vezes) geralmente produz cepas com mutações em ambas as enzimas (ALDRED. Nas bactérias Gram negativas a DNA girase é mais susceptível à ação das quinolonas. 2009.5. Geralmente. associadas ao surgimento de resistência às quinolonas por redução da afinidade destes antibióticos ao seu local de ligação (BAMBEKE et al.. que habitualmente ocorrem primeiro no gene que codifica a subunidade GyrA da DNA girase e só depois no gene que codifica a . 2014). porque a mutação da serina é encontrada com maior freqüência (ALDRED.1 Mutações nas enzimas alvo.1. 2005). os aminoácidos mais frequentemente mutados são a serina e os resíduos ácidos que ancoram as pontes entre a água e íons metálicos. MÉRENS et al. Nas bactérias Gram positivas. a resistência a quinolonas resulta de um acúmulo de mutações. Embora as mutações tenham sido mapeadas nas subunidades A e B da girase e C e E da topoisomerase IV. 2014). As mutações de resistência no resíduo de serina na girase e topoisomerase IV não parecem afetar negativamente a atividade catalítica da bactéria na ausência do medicamento. VISSER & SCHIMITZ. 2010). 2001 citado por BAPTISTA. 2008. Isto pode explicar. a topoisomerase IV é o principal alvo. a perturbação das pontes água-íon metálico faz com que seja observada a resistência à quinolona (ALDRED. pelo menos em parte. as mutações no resíduo ácido diminui a atividade catalítica global ~5-10. As mutações que conduzem a alterações no local de ação dos antibióticos constituem importantes mecanismos de resistência bacteriana a diversas classes de antibióticos (MÉRENS et al. estas mutações ocorrem nos genes que codificam as topoisomerases (DNA girase e Topoisomerase IV) (CATTOIR et al.vezes. Em contraste. Em Enterobacteriaceae. 2010). 2013). mutação de uma enzima do tipo II confere resistência à droga ≤10 vezes. 2014)..

confere resistência somente ao ácido nalidíxico (RUIZ. CORVEC et al..1 Alterações na DNA girase e na Topoisomerase IV. EVERETT et al. 81. sendo Ser83 o ponto mais comum em E. 2010). nos códons 83 e 87. estas mutações espontâneas são um evento genético demasiado raro. 82. é necessária a presença de mutações adicionais em gyrA e/ou em outro alvo. conferem resistência a todas as quinolonas e. Algumas mutações nos códons 51. 2008) Algumas mutações em gyrB. coli. A presença de uma única mutação em alguma posição já mencionada em QRDR de gyrA.1. 67. 2011). Porém. para obter alto nível de resistência às fluoroquinolonas. citado por MINARINI 2008).. As mutações descritas no gene gyrA geralmente estão localizadas entre os nucleotídeos 199 e 318 na sequência do gene em E.. próximo ao sítio de restrição de HinfI. 1990. mais frequentemente. 2010.. 2009 citado por MONTEIRO. Entretanto.5.1. como no gene parC (MINARINI. 2008). na posição 447. Os aminoácidos codificados por estes códons interagem com radicais nas posições R1 e R7 da estrutura das quinolonas. . coli em uma área designada região determinante de resistência à quinolona (QRDR). 2001. 1996. até que surjam microrganismos resistentes às quinolonas (RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al. 1994. FRIEDMAN et al. coli (VILA et al. 2008). 36 subunidade ParC da Toppoisomerase IV (CATTOIR et al. principalmente na posição 426. próximos ao sítio Tyr122. o qual liga momentaneamente o DNA clivado durante a atividade da enzima em E. Estas mutações são encontradas. 1996.. 2003 citado por MINARINI.. Mas. 2008). 2009. citado por MINARINI. RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al. coli (YOSHIDA et al. isto é. sendo necessárias múltiplas mutações até que apareça um resultado clinicamente importante... a frequência de mutações em gyrB em bactérias Gram negativas é muito menor quando comparada com a frequência de mutações em gyrA (DEGUCHI et al. geralmente resulta em alto nível de resistência ao ácido nalidíxico. 2. citado por MINARINI. 84 e 106 no gene gyrA também têm sido responsáveis pelo desenvolvimento de resistência às quinolonas em E.

1994. 2009. As alterações descritas na proteína GyrA de uma vasta variedade de Enterobacteriaceae encontram-se fundamentalmente situadas na região determinante da resistência a quinolonas (QRDR.. 2009. citado por MINARINI.. VILA et al. VILA et al. têm sido descritas numerosas mutações no gene gyrA que se traduzem em alterações aminoacídicas associadas à resistência a quinolonas. 2011). . 2008). 1996. ou seja.. 80 e 84 (EVERETT et al. que se localiza entre os aminoácidos Alanina-67 e Glutamina-106 da proteína GyrA (CATTOIR et al. 1997. as quais se encontram indicadas na Tabela 2. MADRUGA et al. ocorrem substituições nos códons 78.  Mutações do gene gyrA... VILA et al. 2011). As mutações em parC são mais comuns que em parE. 2008). 1999. alterações em topoisomerase IV desempenham papel secundário no desenvolvimento da resistência em bactérias Gram negativas (BREINES et al. mais comumente. 2008 citado por MONTEIRO.. Segundo Vila (1994) e Hooper (2003).. sendo que estas conferem resistência às quinolonas somente na presença concomitante de alterações de DNA girase. coli. onde se considera que a DNA girase se une ao DNA quando este é clivado (CATTOIR et al. 1994 citado por MONTEIRO. Esta região encontra-se perto dos resíduos de Tirosina na posição 122. citado por MINARINI. 37 No gene parC de E.

Trp. Asp = Ácido aspártico. Tir = Tirosina. Val 87 Asp Asn. 2009. Contudo. citado por MONTEIRO.. Arg = Arginina. Trp = Triptofano. para que surjam altos níveis de resistência bacteriana às fluoroquinolonas. Associa-se à alteração em Serina-83 uma resistência moderada às fluoroquinolonas e uma resistência de alto nível ao ácido nalidíxico (SÁNCHEZ – CÉSPEDES et al. é necessário a ocorrência de ambas as mutações ou a existência simultânea de mutações na subunidade ParC (SÁNCHEZ – CÉSPEDES et al. Isto se deve ao fato da cadeia lateral de resíduos deste aminoácido ser responsável pela ligação da fluoroquinolona à DNA girase (CÉSPEDES. His = Histidina. 2008).. 2009. 2008. uma vez que é nesta zona da proteína GyrA que se dá a interação com o grupo nitrogênio da fluoroquinolona (CÉSPEDES.. 38 Tabela2: Mutações em gyrA associadas a resistência a quinolonas (adaptado de Céspedes. 2011). CATTOIR et al. Gli = Glicina.. 2008. 2009. Val 84 Ala Pro.. e como já foi referido anteriormente. Pro = Prolina. estas conferem um nível mais elevado de resistência às fluoroquinolonas. His 106 Gln Arg. 2007. Disponível em Monteiro. Leu = Leucina. 2011). Ser = Serina. Gli. Ala.. Asn = Asparagina. o mesmo não se verificando para as fluoroquinolonas (CATTOIR et al. 2011 Códon Aminoácido presente Aminoácido(s) nas estirpes selvagens presente(s) nos mutantes 51 Ala Val 67 Ala Ser 81 Gli Cis. Tir. CORVEC et al. 2009). CATTOIR et al... citado por MONTEIRO. No caso das alterações ocorridas em Ácido aspártico-87. Gln = Glutamina. Val = Valina Mutações isoladas em gyrA são suficientes para causar um alto nível de resistência às quinolonas de primeira geração. Val. Asp 82 Asp Gli 83 Ser Leu. CORVEC et al. . 2007. citado por MONTEIRO. 2008). MADRUGA et al. Frequentemente as mutações localizam-se nas posições Serina-83 e Ácido aspártico-87 (SÁNCHEZ – CÉSPEDES et al. 2009. 2011).. Cis = Cisteína. His Ala = Alanina. 2007).

As quinolonas podem atravessar a membrana externa de bactérias de duas diferentes formas: através de porinas específicas ou por difusão na camada fosfolipídica. como linhagens de laboratório (CÉSPEDES. HEISEG. citado por MINARINI. conferem os altos níveis de resistência às fluoroquinolonas verificados em algumas Enterobacteriaceae (CATTOIR et al. Contudo. 2. As mutações que ocorrem nos genes gyrB e parE. têm sido descritas mutações aminoacídicas nos resíduos 80 e 84. tanto em linhagens isoladas de amostra clínicas.2 Diminuição do acúmulo de antibióticos no interior da célula bacteriana. que codificam a subunidade GyrB e ParE. 1988. 2011). Vários autores têm referido que a existência de uma ou de mais mutações neste gene. associadas à existência de uma ou mais mutações em gyrA. mas. 2009). GEORGOPAPADOKOU. também foi descrita em E. 1994 citado por MONTEIRO.coli uma mutação na posição 78.5. 2009. Em Enterobacteriaceae. não se traduzem em um resultado clinicamente relevante no contexto da resistência às quinolonas (CATTOIR et al. respectivamente. O papel do gene parE no desenvolvimento de resistências a quinolonas parece ser mesmo irrelevante. 39  Mutações no gene parC As mutações em parC dão-se na região homóloga à região determinante da resistência a quinolonas do gene gyrA. 2011). parecem ser raras e. somente aquelas com alta hidrofobicidade podem se difundir pela camada fosfolipídica (CHAPMAN. VILA et al.  Mutações nos genes gyrB e parE. . só se conhecendo uma mutação obtida in vitro (CÉSPEDES. 2008). Todas as quinolonas podem atravessar a membrana externa através de porinas. 1996 citado por MONTEIRO.. 2008).. no caso de parE. 2008. O grau de difusão é fortemente associado e dependente de hidrofobicidade do fármaco. Desta forma.

citado por MINARINI. 2008.. 2008). OmpC e OmpF. por difusão na bicamada fosfolipídica ou por transporte ativo (dependente de ATP). o caráter lipídico das membranas externa e celular confere uma lenta penetração do fármaco. que formam canais hidrofílicos. Nas bactérias Gram negativas. 2008). 2008). através da difusão pela porinas.g. 40 alterações na composição de porinas ou nos lipopolissacarídeos podem alterar o perfil de sensibilidade da bactéria (MONIOT-VILLE et al. sendo a passagem deste pela membrana externa realizada através das porinas. baixando o nível de antibiótico no interior da bactéria. Desta forma os compostos hidrofílicos penetram através das porinas (e. A diminuição da expressão de OmpF está relacionada com o aumento da resistência a muitas quinolonas e antibióticos β-lactâmicos (COHEN et al. A membrana externa de E.. A penetração na bactéria depende das características intrínsecas das moléculas de antibiótico. . da seletividade ou do tamanho das porinas. citado por MINARINI. do número.. A permeabilidade da membrana celular é essencial para que o antibiótico tenha o efeito desejado. coli e outras bactérias Gram negativas (VILA et al. quer seja bactericida quer bacteriostático (GOODMAN & GILMAN'S. As alterações na permeabilidade da membrana são geralmente associadas com a diminuição da expressão de porinas em E. citado por MINARINI. 2013). 2009 citado por BAPTISTA. 1991. fluoroquinolonas e tetraciclinas penetram no interior da célula através de porinas presentes na membrana externa. aminoglicosídeos) (DZIDIC et al. 2013). Os antibióticos como os β-lactâmicos. DECLOUR. Os fármacos podem penetrar através da membrana celular de três formas. tal como está representado na figura 10 (DECLOUR. Qualquer diminuição na função ou quantidade de porinas levará à resistência da bactéria ao antibiótico. Neste tipo de resistência.g. 1989. 2009 citado por BAPTISTA.. 2008). a modificação da permeabilidade do antibiótico pode dever-se às alterações estruturais. 1991. β- lactâmicos) ou por transporte ativo (e. coli possui três principais porinas: OmpA.

1 Alterações nas porinas. Como já foi referido anteriormente. 1996 citado por BAPTISTA. Este é o mecanismo de resistência observado relativamente aos aminoglicosídeos. os canais de porina exercem um papel fundamental na passagem das quinolonas através da membrana externa das bactérias Gram negativas.2. quinolonas e tetraciclinas. modificações nos padrões de porinas (por mutações nos genes correspondentes) podem conduzir a alterações nos padrões de susceptibilidade bacteriana às quinolonas (RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al. onde estão localizadas as enzimas DNA girase e topoisomerase IV. 2013). esta diminuição da captação do antibiótico ainda não foi comprovada. 2010). 2005 citado por BAPTISTA. (NEU & GOOTZ.. 41 Figura 10. no entanto.5. 2013) Para que as fluoroquinolonas exerçam a sua função é necessário alcançarem o citoplasma. 2011). citado por MONTEIRO. grau de hidrofilia e carga elétrica (CHAPMAN et al. 2013. Fonte: Baptista. sendo a velocidade de passagem condicionada pelo seu tamanho. verificam-se baixos níveis intrínsecos de resistência às fluoroquinolonas (RICE & BONOMO. 2. No entanto as alterações que ocorrem na membrana externa das bactérias Gram negativas estão relacionadas com um decréscimo da captação do antibiótico e aumento da resistência a esta classe de antibióticos. à fosfomicina. No que diz respeito às Gram positivas. Desta forma. . Representação do mecanismo da alteração da permeabilidade da membrana externa de algumas bactérias.. 1988.

2009. o que leva a crer que são eventos demasiados raros (ROBICSEK et al. OmpC e OmpF.. A diminuição da permeabilidade não é. 2010).2.. 2004. Neste tipo de resistência ocorre um efluxo. 2011). CATTOIR et al.2 Bombas de efluxo ativas As bombas de efluxo são proteínas presentes nas membranas. Figura 11 . 2. 2011). diminuindo a concentração intracelular destas substâncias.. MONTEIRO. obviamente. 2009. Tem sido descrito que a diminuição da expressão de OmpF se relaciona com o aumento da resistência a algumas quinolonas. o transporte ativo dos antibióticos do meio intracelular para o meio extracelular (DZIDIC et al. CAGNACCI et al.5.. RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al.. com exceção da Tosufloxacina e Esparfloxacina (CÉSPEDES. 2008). 2008 citado por MONTEIRO. somente proporciona um atraso na sua entrada (VILA et al.. 2010. 42 Algumas Enterobacteriaceae apresentam três porinas maioritárias: OmpA. Fonte: Baptista. são poucos os que confirmam a sua presença. 2009. RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al.Representação dos mecanismos de resistência através da existência de bombas de efluxo. isto é. 2008. 2013.. Vários estudos referem esse evento como um mecanismo que confere resistência a quinolonas (CATTOIR et al. Contudo. STRAHILEVITZ et al. 2008). 2006b... . STRAHILEVITZ et al. representadas na figura 11. suficiente para contrariar a acumulação do agente antibacteriano no interior da bactéria. que ativamente bombeiam os antibióticos para fora da célula.

citado por MONTEIRO. 2003. multidrug and toxic efflux (MATE). Para que as fluoroquinolonas exerçam sua ação. que é um repressor dos genes que codificam este sistema de transporte (acrA. 2011). HOOPER et al. Em Enterobacteriaceae tem sido descrito o sistema de transporte de AcrAB. Tanto as bactérias Gram negativas como as bactérias Gram positivas apresentam sistemas de efluxo dependente de energia não específicos (JACOBY. SÁNCHEZ – CÉSPEDES et al. e o canal TolC. 2007. Trata-se de uma bomba pertencente à família RND (Resistance- Nodulation-Division). citado por MONTEIRO.coli e é constituída por três elementos: uma proteína integral de membrana citoplasmática (AcrB)... 2011)... pois estes inibem a biossíntese de proteínas e de DNA (DZIDIC et al. É de salientar que os genes que codificam o sistema de transporte AcrAB são co-ativados pelos operóns MarAB e SoxSR (HOOPER et al. e que utiliza o fluxo de prótons como fonte de energia (VILA et al. 2004. tetraciclinas e fluoroquinolonas.. existente na membrana externa e que faz o efluxo do fármaco (SÁNCHEZ – CÉSPEDES et al. small multidrug resistance (SMR). HOOPER et al.. 43 Este mecanismo afeta todas as classes de antibióticos. uma mutação no repressor marR. Foi descrita pela primeira vez em E. 2005 citado por BAPTISTA. que reprime o RNA antisense durante a transcrição de ompF. MATE. acrB e tolC). 2003.. 2007. RND e SMR funcionam por troca de prótons. 2008). major facilitator family (MFS). resistance-nodulation-division family (RND). estes óperons regulam a expressão do gene micF. 2008). adenosine triphosphate binding cassette (ABC). levam a uma hiperexpressão dos mesmos (SÁNCHEZ – CÉSPEDES et al. 2003 citado por MONTEIRO. COYNE et al. incluindo as quinolonas. 2003 citado por MONTEIRO. Assim. 2007. 2011). HOOPER et al.. Mutações no gene acrR. As bombas de efluxo da família MFS. é necessário que estas entrem na célula bacteriana. 2011). que provoca o efluxo de uma enorme variedade de substratos. no entanto apresenta maior eficácia na presença de macrólideos.. Existem diversos tipos de bombas de efluxo. Da mesma forma. 2011. tais como. enquanto que a ABC atua por hidrólise de ATP (DZIDIC et al. induz a expressão dos genes acrA e acrB e reduz a expressão de . uma lipoproteína periplasmática (AcrA) que faz a ligação com as proteínas da membrana externa. que são divididas em cinco classes de transportadores. 2013).

. 2007. 2010. HOOPER et al. conduz a uma diminuição da concentração do fármaco dentro da célula bacteriana (SÁNCHEZ – CÉSPEDES et al. CATTOIR et al. mas não completamente impedida (SÁNCHEZ – CÉSPEDES et al. 2009. AAC(6’)-Ib-cr.. RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al.. 2011). BAE et al. 44 ompF. consequentemente. ZHAO et al.. 2011). RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al. 2003 citado por MONTEIRO. QnrB.. STRAHILEVITZ et al. 2... RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al. 2010. ii) a variante de uma aminoglicosídeo acetiltransferase.. 2010).. 2010. 2009. 2010. as quais pertencem a uma família de pentapeptídeos repetidos que protegem a DNA girase e a Topoisomerase IV da inibição das quinolonas (ROBICSEK et al. 2011). JACOBY et al. QnrS. capaz de acetilar e consequentemente reduzir a atividade da norfloxacina e da ciprofloxacina (ROBICSEK et al. 2006. CATTOIR et al. KARAH et al.. KARAH et al.. Entre os mecanismos de resistência a quinolonas mediados por plasmídeos incluem-se: i) a proteção das enzimas alvo por proteínas Qnr (QnrA... 2009. É importante referir que a hiperexpressão de bombas de efluxo não é suficiente para conferir resistência de alto nível às fluoroquinolonas. 2010 citado por MONTEIRO.. 2009 . 2011). STRAHILEVITZ et al. 2010. Este evento leva a uma hiperexpressão da bomba AcrAB e a uma diminuição de porinas OmpF e..5. a qual tem sido associada à transferência horizontal de genes mediada por plasmídeos (RQMP).. 2010. uma vez que a acumulação de elevadas concentrações de antibiótico no interior da bactéria é prevenida. 2006. RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al. HAWKEY.. 2003 citado por MONTEIRO.3 Resistência adquirida: resistência a quinolonas mediada por plasmídeos (RQMP) A descoberta da resistência adquirida a quinolonas.. 2010.. Torna-se necessária a associação com mutações nos genes gyrA ou parC para que a resistência seja clinicamente significativa (SÁNCHEZ – CÉSPEDES et al. QnrD).. 2003 citado por MONTEIRO.. RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al. 2009. 2007. QnrC. HAWKEY. . veio acrescentar uma nova dimensão ao problema da resistência a esta família de antibióticos (STRAHILEVITZ et al. 2009. 2007.

iii) bombas de efluxo proteicas (QepA e OqxAB) que expulsam fluoroquinolonas para fora da célula bacteriana (CATTOIR et al.. realizada por Martinez-Martinez e colaboradores em 1994 (MARTÍNEZ – MARTÍNEZ et al. a DNA girase e a topoisomerase IV. 2010 citado por MONTEIRO. 2008). 2009. 2008).. MA et al. 2009. 2011). 2009. RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al. O gene responsável por este fenótipo foi clonado e a proteína . RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al..5. O primeiro determinante plasmideal de resistência às quinolonas foi identificado no cromossomo de Shewanella algae. 2008. 2010.. 2010).. a linhagem de E. HERRERA – LÉON et al.3. BAE et al.. 2010. 2009. embora facilitem a aquisição de outros mecanismos de resistência a quinolonas na presença de concentrações terapêuticas ou sub-terapêuticas destes antibióticos (STRAHILEVITZ et al.. Os mecanismos de RQMP conferem um baixo nível de resistência a quinolonas. 45 KARAH et al. coli utilizada como receptora para esse plasmídeo e que continha suas porinas intactas.. KARAH et al. e mais recentemente. que são codificadas por genes cromossômicos. KARAH al. citado por MINARINI. Porém. que continha vários genes de resistência. 2010. 2005.. desde a descoberta de um plasmídeo que carrega gene de resistência à quinolona. 2010). denominado pMG252. CATTOIR et al. A origem dos determinantes Qnr permanece pouco conhecida (POIREL et al. 2. a investigação e a caracterização de determinantes plasmidiais responsáveis por este fenótipo têm sido exaustivamente reportadas. 1998. citado por MINARINI. durante um experimento no qual uma quinolona foi utilizada como antibiótico seletivo a fim de se caracterizar um plasmídeo. 2011.. Inesperadamente.. STRAHILEVITZ et al..1 Determinantes Qnr O mais importante e frequente mecanismo de resistência em enterobactérias é a alteração das enzimas consideradas sítios ativos de quinolonas.. apresentou um aumento da concentração inibitória mínima (CIM) da droga entre 8 e 64 vezes após a aquisição deste plasmídeo.

2010). uma vez que se liga às subunidades de ambas as enzimas e forma o complexo QnrA-topoisomerase.. No entanto. Fenilalanina]3-[Serina. As proteínas Qnr protegem a DNA girase e a Topoisomerase IV da ação inibidora das quinolonas.. Sabe-se que a proteína QnrA protege a DNA girase e a Topoisomerase IV. há ainda a possibilidade dos genes que codificam para estas proteínas (os genes qnr) permanecerem na célula bacteriana sem se expressarem. Esta família. A formação deste complexo reduz a formação do complexo binário topoisomerase-DNA e inibe a ligação das quinolonas às enzimas. e posteriormente. 2008. sendo a Shewannela algae. 2005. POIREL et al. devido à descoberta de novos variantes dessa proteína. o que faz com que não haja alteração do perfil de susceptibilidade (RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al. por interferência com o complexo topoisomerase/DNA/quinolonas. Treonina ou Arginina]4-[Glicina]5 (CATTOIR et al.. Este mecanismo de proteção das enzimas alvo não se encontra completamente elucidado e até o momento apenas foi estudado para a proteína QnrA (RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al. TEO et al. 2010). Tal pode ser . 2009. Alanina ou Valina]1-[Ácido aspártico ou Asparagina]2-[Leucina. 2009. Treonina. com mais de 500 membros. As proteínas Qnr conferem resistência ao ácido nalidíxico e diminuição da susceptibilidade à ciprofloxacina (STRAHILEVITZ et al.. apresenta na sua estrutura base uma sequência de cinco aminoácidos repetidos. 2010). esta passou a ser denominada como QnrA.. As proteínas Qnr (quinolone resistance) pertencem à família dos pentapeptídeos repetidos. 2009 citado por MONTEIRO. STRAHILEVITZ et al. 2008). 2010. com presença de um resíduo de cisteína na zona central da repetição: [Serina. 2010. RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al. cuja formação é essencial para que estes antibióticos exerçam a sua atividade antibacteriana (MINARINI et al. designada como um possível reservatório deste gene. por ter sido o primeiro microrganismo no qual esse gene foi identificado. citado por MINARINI. STRAHILEVITZ et al. 2009). 46 codificada por este gene chamada de Qnr..... admite-se que toda a família tenha a mesma forma de atuar. 2009... 2009. No entanto. evitando desta forma a formação do complexo topoisomerase-DNA-quinolona (RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al.. 2011). RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al. STRAHILEVIZ et al..

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revertido pela presença de quinolonas em níveis terapêuticos, os quais podem
induzir a expressão destes genes (RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al., 2010).
Até o momento foram identificados os seguintes tipos de genes qnr:

 qnrA. Codifica para a proteína QnrA, constituída por 218 aminoácidos e
que protege a DNA girase e a Topoisomerase IV da ação das
quinolonas (CATTOIR et al., 2009; RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al.,
2010). O gene qnrA foi o primeiro gene qnr encontrado, constituindo
também a primeira descrição de uma mecanismo de resistência a
quinolonas mediado por plasmídeos. Foi identificado num plasmídeo
conjugativo de 56 kb (pMG252) codificando também a β-lactamase FOX-
5, obtido de uma Klebsiella pneumoniae isolada da urina de um paciente
(1994, Birmingham) (CATTOIR et al., 2009; RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ
et al., 2010). A presença do gene qnrA na célula bacteriana pode levar
ao aumento da CiM para as quinolonas (geralmente conduz a um
aumento da CMI das fluoroquinolonas até cerca de 20 vezes) e pode
facilitar a aquisição de mecanismos de resistência de alto nível a estes
antibióticos (CATTOIR et al., 2007; RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al.,
2010. LASCOLS et al; 2007 citado por MONTEIRO, 2011). Até o
momento foram identificadas sete variantes deste gene (qnrA1 a qnrA7).

 qnrB. A primeira descrição do gene qnrB ocorreu em 2004, em isolados
de K. pneumoniae recolhidos na Índia durante o ano de 1994 (JACOBY
et al., 2006. citado por MONTEIRO, 2011). Este gene codifica uma
proteína de 214 aminoácidos com 43% e 44% de semelhança com as
proteínas QnrA e QnrS, respectivamente (STRAHILEVITZ et al., 2009;
RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al., 2010). Até o momento, foram
encontradas 31 variantes do gene qnrB (qnrB1 a qnrB31).

 qnrS. O primeiro gene qnrS (qnrS1) foi descoberto em 2003 num
plasmídeo conjugativo presente num clone de Shigella flexneri, no Japão
(HATA et al., 2005. citado por MONTEIRO, 2011). Este gene codifica
uma proteína com 218 aminoácidos e com 59% de semelhança com

48

QnrA (CATTOIR et al., 2009; STRAHILEVITZ et al., 2009; RODRÍGUEZ
– MARTÍNEZ et al., 2010). Até o momento, foram identificadas quatro
variantes deste gene (qnrS1, qnrS2, qnrS3 e qnrS4) .

 qnrC. O gene qnrC foi recentemente descoberto na China (2009), num
isolado clínico de Proteus mirabilis (Wang et al., 2009). Este gene, com
um tamanho de 666 bp, é transportado num plasmídeo conjugativo
(pHS9) e codifica uma proteína de 221 aminoácidos (CATTOIR et al.,
2009; STRAHILEVITZ et al., 2009; WANG et al., 2009; RODRÍGUEZ –
MARTÍNEZ et al., 2010). A proteína que codifica, QnrC, apresenta
homologia de 64%, 41%, 59% e 43% com QnrA, QnrB, QnrS e QnrD,
respectivamente (RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al., 2010).

 qnrD. O gene qnrD foi também descrito recentemente, num isolado de
Salmonella enterica de origem humana (China, 2009) (CATTOIR et al.,
2009. CAVACO et al., 2009. citado por MONTEIRO, 2011). Encontra-se
localizado num plasmídeo conjugativo de 4,3 kb e codifica uma proteína
de 214 aminoácidos que apresenta baixa homologia com as restantes
proteínas Qnr (48%, 61% e 32% com QnrA, QnrB e QnrS,
respectivamente) (STRAHILEVITZ et al, 2009; RODRÍGUEZ –
MARTÍNEZ et al., 2010).

A pesquisa dos progenitores dos genes qnrB e qnrS permitiu identificar
três genes cromossômicos estruturalmente similares nas espécies marinhas,
Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus e Photobacterium profundum. A
expressão destes genes clonados em E. coli confere o mesmo fenótipo de
resistência às quinolonas que aquele observado com os determinantes Qnr
(NORDMANN & POIREL, 2005).
A variabilidade das estruturas associadas com os diferentes
determinantes Qnr revela a diversidade dos sistemas de captura e de
mobilização dos genes responsáveis pela disseminação destes determinantes.
A emergência mundial desse novo mecanismo de resistência não provém da
disseminação de uma única estrutura genética, mas da presença de várias

49

estruturas provenientes de eventos de mobilização diferentes (NORDMANN &
MAMMERI, 2007. citado por MINARINI, 2008).

2.5.3.2 Determinantes AAC(6’)-lb-cr

As quinolonas podem ser parcialmente degradadas por enzimas, o que
provoca uma redução da sua atividade nos seus alvos de ação (MÉRENS et
al., 2010). Este processo de inativação enzimática das quinolonas ocorre no
interior da célula bacteriana antes da sua ação sobre as topoisomerases.
Em 2005, um novo mecanismo de resistência às quinolonas responsável
pela inativação enzimática de algumas fluoroquinolonas foi reportado por
Robicsek e colaboradores nos Estados Unidos (ROBICSEK et al., 2006b).
Alguns transconjugantes obtidos após experimentos de conjugação
realizados em amostras clínicas isoladas na China, que continham o gene
qnrA, apresentavam valores de CIM para ciprofloxacina superiores àqueles
geralmente encontrados em transconjugantes qnrA. Os experimentos
realizados, subsequentemente, demonstraram que não houve aumento da
expressão do gene ou número de cópias de qnrA. Os autores caracterizaram o
integron contendo o gene qnrA e detectaram múltiplos genes de resistência na
região do cassete gênico, onde o gene aac(6’)-lb estava presente. O gene
aac(6’)-Ib pode estar localizado no cromossomo de bactérias Gram positivas ou
Gram negativas, ou em plasmídeos, transposons ou integrons, conferindo,
habitualmente, resistência a aminoglicosídeos como a tobramicina, a
netilmicina, e a canamicina, dentre outros (ROBICSEK et al., 2006; JACOBY et
al., 2009. BONOMO et al., 2007 citado por MONTEIRO, 2011).
Após a caracterização desses genes, comprovou-se que o responsável
por este fenótipo de resistência às fluoroquinolonas foi o gene aac(6’)-lb, então
designado variante cr (do inglês ciprofloxacin resistance). Este variante codifica
uma acetiltransferase que inativa aminoglicosídeos (amicacina, canamicina,
tobramicina) e confere sensibilidade reduzida à ciprofloxacina e norfloxacina
por N-acetilação do radical amino piperazinil (PARK et al., 2006; ROBICSEK et
al., 2006b; PITOUT et al., 2008; JACOBY et al., 2009; KIM et al., 2009c). Esta
capacidade advém de mutações nos códons 102 (Triptofano → Arginina) e 179
(Ácido aspártico →Tirosina), embora tenha como consequência uma

Nos Estados Unidos. em seu estudo original. 2008). ROBICSEK et al. pneumoniae e Enterobacter spp. 2004. 2007 citado por MINARINI. 2008). 2006b. 2008) e recentemente na América do Sul (CORDEIRO et al. que apresentaram o gene aac(6’)-lb-cr e não encontraram nenhuma relação entre estes encontro e dados clínicos dos pacientes. Este variante foi encontrado apenas em enterobactérias isoladas na Ásia. foi identificado em um plasmídeo pHPA da linhagem E. levaria à falência terapêutica (MINARINI. 2006.. 2008. K.. consequentemente. 50 diminuição da sua atividade em aminoglicosídeos (PARK et al. Uma grande diversidade de plasmídeos foi encontrada carreando este gene (PARK et al. 2007 citado por MINARINI. coli C316 em um elemento de transposição. foi demonstrado que a presença de um deles facilita a sobrevida da célula bacteriana exposta a uma concentração de ciprofloxacina próxima àquela obtida em níveis séricos durante a terapia. Eslovênia (AVGUSTIN et al. ROBICSEK et al. citado por MINARINI. 2. QUIROGA et al. ou seja. Os autores ainda relataram a presença desse gene em amostras resistentes e sensíveis à ciprofloxacina.3. Park e colaboradores reportaram 44 isolados de E. KIM et al. facilita a seleção de mutantes com alterações nos genes cromossômicos responsáveis pela resistência à quinolona e que.. Recentemente... o gene qepA que codifica uma proteína que participa da regulação do sistema de efluxo.3 Bombas de efluxo codificadas por genes de localização plasmídica: QepQ e OqxAB. e ainda sugeriram que a disseminação de aac(6’)-lb-cr pode não ter sido desencadeada por um único clone ou um único tipo de plasmídeo. Pouco se sabe sobre a epidemiologia do determinante AAC(6’)-lb-cr desde seu primeiro estudo em 2004 (ROBICSEK et al. coli. em algumas regiões da América do Norte.5... compondo uma bomba de efluxo proteica denominada QepA. 2009d). É importante destacar ainda que.. 2006. 2006). apesar dos genes qnrA e aac(6’)lb-cr gerarem apenas redução da sensibilidade à ciprofloxacina. entre duas cópias de IS26 (YAMANE . 2008)..

2010)... A bomba de efluxo QepA. no Japão. codificada pelo gene de localização plasmídica qepA. ciprofloxacina.. 2010) A sua ação conduz a um aumento de 32 a 64 vezes no valor da CiM das estirpes selvagens (CATTOIR et al. O gene codificante. por exemplo. 2007. incluindo fluoroquinolonas. 2008).. É responsável por um aumento significativo do nível de resistência à fluoroquinolonas. pertence à família de transportadores de 14 segmentos transmembranares. Foi descrita pela primeira vez em 1995. PERICHON et al. QepA do inglês Quinolone eflux pump (bomba de efluxo de quinolonas) constitui uma bomba de efluxo de natureza proteica. composta por uma proteína de 511 aminoácidos. 2010... STRAHILEVITZ et al. 2007 citado por MINARINI. 2008). num plasmídeo (pHPA) contendo também genes codificando para a resistência a β-lactâmicos e aminoglicosídeos (CÁNTON et al. É codificada por dois genes de .. RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al.. 2008.. integrada na superfamília MFS (Major Facilitator Superfamily Transporters).. RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al. PERICHON et al. O gene qepA foi identificado pela primeira vez em 2002. descobriu-se que esta bomba de efluxo pertence à família de transportadores ativos RND capaz de conferir resistência a múltiplos antibióticos. e enrofloxacina devido à excreção do antibiótico para o exterior da célula bacteriana (YAMANE et al. denominada bomba de efluxo OqxAB. 2009b. 2008). STRAHILEVITZ et al. Além da bomba de efluxo QepA existe ainda uma segunda bomba proteica que confere resistência às quinolonas. 2009). respectivamente. sendo semelhante a proteínas de actinomicetos do ambiente. principalmente das hidrofílicas como. 2009. Atualmente existem descritas duas variantes.. RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al. MINARINI et al. 2009.. 2009. ZHAO et al. 2009.coli proveniente de uma suinocultura (STRAHILEVITZ et al. 2009.... QepA1 e QepA2. norfloxacina. codificadas pelos genes qepA1 e qepA2. oqxAB foi encontrado num plasmídeo conjugativo que conferia resistência ao antibiótico Olaquindox. 2007 citado por MINARINI. numa amostra de E. 2010). Valina134→Isoleucina) (KIM et al. 51 et al. Anos mais tarde. um derivado da quinolaxina usado em agricultura e veterinária como promotor do crescimento (STRAHILEVITZ et al. CATTOIR et al. 2007. as quais diferem apenas em dois aminoácidos (Alanina99→Glicina.

que se encontram no mesmo óperon e que são ativados na presença de Olaquindox (ZHAO et al. 1997. 2006b. pneumoniae (99. 2002. oqxA e oqxB. COYNE et al..6. À semelhança dos demais membros desta família de transportadores ativos. CHENIA et al. 2008).. RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al. o agente antimicrobiano mais consumido em todo o mundo (ACAR & GOLDSTEIN.. Pensa-se que os genes que codificam para esta bomba de efluxo ativo tenham origem no cromossoma de K. Desde a introdução do ácido nalidíxico em 1960.0%.. 2006 citado por MINARINI. 2010. 52 localização plasmídial. não relacionada com a dispersão clonal de estirpes bacterianas (ROBICSEK et al.. as fluoroquinolonas têm sido extensivamente prescritas como terapia empírica em muitos casos de infecções em hospitais e na comunidade devido à alta frequência de patógenos com elevada percentagem de resistência a várias classes de antibióticos e à gravidade da doença (HURST et al. Epidemiologia da resistência às quinolonas em Enterobactérias Os antibióticos da classe das quinolonas apresentam potente atividade contra grande número de bactérias Gram positivas e Gram negativas e ainda apresentam conveniência quanto ao seu uso e à sua biodisponibilidade (HURST et al. necessita da presença do canal transmembranar TolC (codificado pelo gene tolC) para o efluxo ativo do fármaco (ZHAO et al. 2008). Como resultado de seu amplo espectro de ação. em geral. 2006 citado por MINARINI. entre as quinolonas. 2011).. pneumoniae. 2009). 2010). 2010). Decorridos mais de vinte anos desde a introdução das fluoroquinolonas na prática clínica. 2008).. respectivamente) (KIM et al. . 2. CHENIA et al. o antibiótico ciprofloxacina é considerado. a resistência de Enterobactérias a estes agentes começa a ser comum e dispersa territorialmente e. dada a similaridade da sequência de nucleotídeos dos genes oqxA e oqxB presentes no cromossoma de K.. 2002 citado por MINARINI.5% e 99.

2008). elementos móveis têm sido descritos carreando diversos genes. 2002 citado por MINARINI. 2007). A frequência da resistência de Enterobacteriaceae às quinolonas parece ter aumentado com a descoberta dos mecanismos de resistência a quinolonas mediados por plasmídeos (DENTON. a resistência às quinolonas esteve presente em menos de 1% de enterobactérias isoladas na Europa e nos Estados Unidos (BAQUERO. a resistência às fluoroquionolonas tem se tornado problema crescente na medicina clínica.. O alto consumo de quinolonas e fluoroquinolonas bem como erros em seu emprego na terapêutica têm sido considerados fatores responsáveis pelo rápido desenvolvimento de resistência bacteriana a esta classe de antibióticos.8 a 3. Em adição aos mecanismos de resistência mediados por genes cromossômicos.coli (de 0.1%) e E. 2006 citado por MINARINI. entre 1990 e 1999. em países europeus (LIVERMORE et al. Em países com intenso uso terapêutico de quinolonas. coli resistente à ciprofloxacina (WANG et al. sendo mais de 50% das amostras de E. 53 Em meados de 1990.. 2008). 2008). limitando os agentes disponíveis para o tratamento de vários tipos de infecções (HOOPER.7%) resistentes às fluoroquinolonas isoladas de hemocultura. aumento no percentual de Escherichia coli resistente à ciprofloxacina está sendo observado na Europa e países da América Latina. Diferentes mecanismos de resistência estão envolvidos no desenvolvimento de resistência às fluoroquinolonas. 2002. Entretanto. atendendo à facilidade com que os genes que codificam esta resistência se disseminam em escala global e ao consequente comprometimento do tratamento das doenças . BIEDENBACH et al. como os genes qnr e aac(6’)-Ib-cr. 2004. Na China. 2008). pneumoniae (3. 1990 citado por MINARINI. 2003 citado por MINARINI. os quais são mediados por genes cromossômicos (VILA et al. associado com o uso acentuado desses agentes (GALES et al. esta percentagem encontra-se bem mais elevada.5 a 7. Livermore e colaboradores identificaram um aumento da prevalência de amostra de K. os quais conferem baixo nível de resistência às quinolonas e são transferíveis horizontalmente (RUIZ. RUIZ... 2001 citado por MINARINI. NAHEED et al. 2008).. 2008). 1994. 2008). 2003 citado por MINARINI. constituindo atualmente um problema de saúde pública que requer atenção imediata. por exemplo.. 2000 citado por MINARINI.

. 2011). 2006. 2009.. 2009. 2006b). 2006. 2011).. 2008. 2009 citado por MONTEIRO. 2008 citado por MONTEIRO. 2009. A Figura 12 apresenta a distribuição geográfica dos genes qnrA. 54 infecciosas (PATERSON et al. 2010. oqxAB) (HANSEN et al. 2009. PITOUT et al. 2009. LIU et al. qnrB e qnrS à data de 2006. mais de setenta publicações em revistas científicas e resumos de congressos demonstravam a presença de genes que codificam resistência adquirida a quinolonas em cerca de vinte e uma mil amostras bacterianas de Enterobactérias (STRAHILEVITZ et al. 2004. Estes estudos não só forneceram dados epidemiológicos acerca do gene qnrA... Figura 12: Distribuição geográfica dos genes qnrA. qnrB e qnrS à data de 2006.. 2011). qepA. pneumoniae em Birmingham.. WANG et al. STRAHILEVITZ et al. aac(6)-Ib-cr. 2010.. Após a descoberta do primeiro mecanismo de RQMP (QnrA) num isolado de K.. (Adaptado por Robicsek et al. qnrB. 2007.. qnrD. STRAHILEVITZ et al.. 2009. vários estudos foram desenvolvidos para encontrar este gene em outras regiões geográficas (FANG et al.. MONTEIRO.. ROBICSEK et al. Até o final de 2008.. RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al. como conduziram à descoberta de outos genes que codificam para resistência adquirida a quinolonas (qnrS. LASCOLS et al. CAVACO et al.. ... 2007 citado por MONTEIRO. 2011. qnrC. YAMANE et al. RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al. JACOBY et al. Fonte: Monteiro.

2009). nos quais alguns estudos descrevem prevalências entre os 50% e os 90% (CORVEC et al.6% e 2.. CAVACO et al. seguindo-se K.. 2010. STRAHILEVITZ et al. Para os genes qnr recentemente descobertos (qnrC e qnrD). 2009.. coli. e Klesbsiella spp. citado por MONTEIRO..8%. 2006. 2011). 2011. CATTOIR et al. sakazakii. amnigenus.. existem poucos estudos epidemiológicos disponíveis. coli e Proteus spp. na China.. coli.. respectivamente. Após a descoberta inicial de qnrC na China. PARK et al. A maioria dos estudos refere uma maior prevalência de genes qnr entre gêneros Enterobacter spp.4%. não se relatou mais a sua presença em outras amostras bacterianas. coli. oxytoca. pneumoniae. cloacae e E. OGBOLU et al. A mesma compilação de dados refere ainda uma prevalência média do gene aac(6’)-Ib-cr de 10. 2011. K.5%. Citrobacter freundii e Providencia stuartii. A média da prevalência de genes qnrA. K.. KARAH et al... 2009)... E. 2011. 2009). 2009. foi identificado em E. STRAHILEVITZ et al. Apesar dos genes qnr e o aac(6’)-Ib-cr serem relatados por todo o mundo. transformando este gene no mais prevalente por todo mundo (STRAHILEVITZ et al. e em isolados de Salmonella spp. 55 2011). entre outros (PITOUT et al. tem sido mais frequente em E. 2006. pensa-se que o seu principal reservatório sejam países dos Continentes Asiático e Americano. qnrB e qnrS nesta base de dados compilada era de 1. pneumoniae. 2009. LAVILLA et al. 2007. 2009c. após a primeira descrição em Salmonella enterica.. agglomerans (PARK et al. 4. 2009 citado por MONTEIRO. VELDMAN et al.. nomeadamente E. 2010). tendo sido encontrados em todos os continentes numa vasta variedade de plasmídeos e espécies de Enterobacteriaceae. CATTOIR et al. sendo também evidente a maior ocorrência do gene qnrB (ROBICSEK et al. 2008. JACOBY et al. 2009. 2008.... obtidos de 13 países europeus (ZHAO et al. levando a supor que o reservatório de qnrC esta associado a Proteus mirabilis (WANG et al. 2009).... Ainda que seja encontrado numa vasta variedade de Enterobacteriaceae. E. A análise dos estudos realizados até o momento permite ainda concluir que existe uma relação entre a presença destes mecanismos de resistência adquirida a quinolonas e produção de beta-lactamases de amplo espectro .. 2009c). E. Enterobacter cloacae. Quanto a qnrD.. seguidos de E. 2006b.. KIM et al. KIM et al. STRAHILEVITZ et al.

CATTOIR et al. pneumoniae encontrar-se taxas de resistência superiores a 50% em alguns países. podendo mesmo no caso de K. 2009c. 2004.. 2009 citado por MONTEIRO. STRAHILEVITZ et al. ROBICSEK et al. No que se refere à epidemiologia de qepA. 2005). poucos estudos foram realizados até o momento. LASTOURS et al. 2010). E. 2009).. FANG et al. Assim não existem conclusões muito claras quanto à sua prevalência e disseminação mundiais.. 2008 citado por MONTEIRO. coli e K. STRAHILEVITZ et al. a disseminação do gene oqxAB parece ter abrandado nos últimos anos.... coli (CATTOIR et al. 2007. 2006b. Duas das principais espécies bacterianas da família Enterobacteriaceae. CORVEC et al.. Com a abolição do uso do Olanquidox na Europa. Tem sido mais frequente em E. Contudo. 2009.. 2009. 2009. apresentam taxas de resistência elevadas a fluoroquinolonas (20%-50%). MA et al..pneumoniae. 2009. 2006. ZHAO et al. HANSEN et al.. 2011).. HERRERA – LÉON et al.. 2011. 2008. em países asiáticos a sua prevalência continua elevada. 2009). KIM et al. RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al.. Dados recentemente publicados refletem um aumento significativo da resistência a quinolonas nos últimos anos por toda a Europa (ECDC. No entanto. 2011).. 56 (ESBLs) (PARK et al.. 2009.. . chegando a atingir-se valores de 90% de prevalência em bactérias produtoras de 16S rRNA metiltransferases (codificadas pelo gene rmtB) (MA et al. 2009.. parece não ter sido mais encontrado (HANSEN et al. não se verificando tendência a baixar (Figura 13) (ECDC. coli (KIM et al.. CAGNACCI. Finalmente. sendo o seu principal reservatório a espécie E. 2010). 2010. as poucas investigações que foram realizadas parecem apontar para uma baixa prevalência na Europa e uma prevalência elevada na Ásia e nos Estados Unidos.

. 2009. Coli (a) e K. em isolados bacterianos contendo também o gene rmtB (CANTÓN et al.. HERRERA – LÉON et al. É o que acontece. França. 2009. Bélgica e Reino Unido. 2009. o gene qepA foi apenas identificado na França.. por exemplo. Disponível em Monteiro. Pneumoniae (b) isoladas em países da União Européia no ano de 2009. CATTOIR et al. não só porque as mutações cromossômicas são eventos demasiado raros para servir de justificativa dos valores aqui apresentados.. 2009.. Em alguns países onde a taxa de resistência a quinolonas é elevada verifica-se também uma alta incidência de mecanismos de RQMP. STRAHILEVITZ et al. Apesar do fenótipo de resistência não diferenciar entre mutações cromossômicas ou mecanismos de RQMP. 2008. (Adaptado de ECDC.. 2010. em Espanha. 2010).. Suécia e Reino Unido (LAVILLA et al. Estima-se que os genes que codificam para a resistência adquirida a quinolonas estejam disseminados por toda a Europa (CATTOIR et al.. Itália.. 2010). Contudo. 2010. FANG et al 2009. relatos relativos aos mecanismos de RQMP mais recentes (qepA e oqxAB) são nulos ou quase nulos na Europa. contribuindo ainda para a seleção e aquisição posteriores de mutações cromossômicas conduzindo a altos níveis de resistência a quinolonas (STRAHILEVITZ et al. 2009). 2009. 2011. RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al. Até ao momento. é inegável o contributo destes últimos para o aumento generalizado da resistência a quinolonas por toda a Europa. RODRÍGUEZ – MARTÍNEZ et al. ZHAO et al. 57 Figura 13: Percentagem de resistência a fluoroquinolonas em E. mas também porque o fato dos genes que codificam para a resistência adquirida a quinolonas se localizarem em plataformas genéticas móveis permite sua ampla e rápida disseminação. 2011). RODRÍGUEZ – ... KARAH et al.

De acordo com um estudo realizado pelo “AENTRY Antimmicrobial Surveillance Program”. Todas as amostras que apresentaram mutações simples no gene gyrA exibiram CIM ≥16µg/mL para o ácido nalidíxico. HANSEN et al. Este encontro sugere que o ácido nalidíxico poderia ser um bom marcador para avaliar a . pneumoniae e E. publicado em 2006 por este mesmo programa de vigilância. 2007). Em outro estudo realizado no Brasil por Minarini (2008) observou-se ainda que 95. Pereira e colaboradores reportaram significante aumento na taxa de resistência às quinolonas em um centro médico brasileiro entre 2002 e 2003. nos códons 80 e 84. 2008). 2008). sendo que nenhuma mutação em parC foi registrada em enterobactérias que não apresentaram alterações na sequencia de gyrA.. sendo considerada mais alta no México (50%) e no Brasil (33. HANSEN et al. o Brasil apresentou 10 a 20% de K..8% das amostras de E. O Brasil tem uma das mais altas percentagens de resistência às quinolonas entre os países da América Latina. 2006 citado por MINARINI.3%). que pode estar relacionado com o aumento do uso deste medicamento nas infecções adquiridas na comunidade (PEREIRA et al. entre os anos de 1997 e 2001.. 2004. 2007 citado por MINARINI. revelou que a percentagem de resistência ao ácido nalidíxico foi mais alta na América Latina (15%) comparada à América do Norte (6. 2008).. 2005.6%) (BIEDENBACH et al.. o qual analisou dados referentes ao perfil de sensibilidade de vários patógenos isolados em países da América Latina. Confirmando esta informação. A presença do gene oqxAB só foi descrito até o momento na Dinamarca e na Suécia em E.. e em parC. Esta mesma percentagem foi encontrada em um estudo conduzido por Gales e colaboradores (2000) no Brasil. A comparação das sequências do gene gyrA obtidas das enterobactérias com resistência às fluoroquinolonas revelou numerosas diferenças e similaridades entre as espécies avaliadas neste estudo. 2004 citado por MINARINI. 58 MARTÍNEZ et al. coli obtidos antes da proibição do uso de Olanquidox enquanto promotor de crescimento (HANSEN et al.coli resistentes à ciprofloxacina (SADER et al. 2010). Um estudo mais recente. sendo que as principais mutações observadas em gyrA ocorreram nos códons 83 e 87. coli resistentes às fluoroquinolonas apresentavam mutações em gyrA acrescidas de alterações em parC..

o que demonstra que o número de bactérias resistentes a quinolonas vem aumentando no pais de modo alarmante. 2013). coletadas de mulheres com diagnostico clínico e laboratorial de ITU adquiridas na comunidade entre maio e novembro de 2009 na cidade de Belo Horizonte. verificou-se estes genes na mesma frequência. Em um terceiro estudo realizado no Brasil por Ferrari e colaboradores (2013).9) transportavam genes PMQR. sendo esta assim espelho da prevalência de resistência da América Latina (PONS et al. este realizado no Peru por Pons e colaboradores (2014). as quais ao serem submetidas ao ensaio de disco de difusão apresentaram sensibilidade reduzida ou resistência a todas as quinolonas testadas. Neste estudo os fenótipos mais observados foram NalRCipS (67%). coli. no presente estudo. tendendo a aumentar cada vez mais (FERRARI et al. seguido por NalRCipR(25%) e. o qual utilizou 96 cepas de E. Estes achados conflito com os resultados de estudos . Já no estado de Minas Gerais. o que demonstra que a grande maioria das bactérias apresentam ao menos a sensibilidade reduzida a quinolona testada o que mostra a alta taxa de resistência à essa classe de antibióticos no país. Quatro amostras em nosso estudo foram positivas para o gene aac (6 ') . três continham qnrS1 e um contido qnrB19. Em outro estudo. um estudo realizado por Paiva e colaboradores (2012). coli positivas para qnrS1 e qnrB19 foram notificados desde 2008 e a maioria dessas amostras foram isoladas na América do Sul sendo positivas para o gene qnrB19.8% de resistência ao ácido nalidíxico e uma diminuição da susceptibilidade ao ciprofloxacino em 29. Poucas amostra de E.. 59 presença de mutações simples em bactérias sensíveis à ciprofloxacina (GALES et al. coli resistentes a ciprofloxacina. 2000 citado por MINARINI. este não foi observado em nenhuma das amostras utilizadas no presente. 2008). 2014). finalmente NalICipS(7%). Entre os isolados qnr-positivo.Ib-cr.gene Ib-cr seja maior do que qualquer um dos genes qnr. Embora o gene qnrA tenha sido descrito em anteriormente em amostras brasileiras no ano de 2007 por Castanheira e colaboradores. Dentre as amostras testadas 8 das 101 amostras (7. Embora tenha-se indícios de que a prevalência do gene aac (6 ') . foi detectada uma prevalência de 88.1% em cepas de Salmonella spp. as quais apresentavam pelo menos uma mutação na região QRDR do gene gyrA. utilizando-se 101 amostras de E.

podendo variar entre 0. Além disso. o que poderá acarretar. As altas CIM observadoas para quinolonas eram provavelmente uma consequência de mutações cromossômicas nos QRDRs associadas a genes PMQR.2% e 94%. que os genes que codificam mecanismos de RQMP continuam em expansão. A maioria dos isolados apresentou mutações duplas em gyrA e mutações individuais em parC e parE. num futuro bem próximo. o parC e parE entre estes. que indicaram que qnrB foi o PMQR mais difundida no Brasil (MINARINI et al. STRAHILEVITZ et al. que mostraram que as substituições na S83 e D87 em gyrA e S80 no parC são comuns e levam a um alto nível de resistência às quinolonas (Hopkins et al. e esta vem se elevando constantemente. 2012). Nossos resultados estão de acordo com os de trabalhos anteriores. Além disso. CORVEC et al. 2003.. a prevalência exata da RQMP é ainda difícil de determinar. 2012). apenas S458 em Paré tinha sido relatado anteriormente (PAIVA et al. 2009. 2011 citado por PAIVA et al. deve notar-se que os genes PMQR pode facilitar o aparecimento de resistência às quinolonas. 2008. PAIVA et al. Todavia. Neste mesmo estudo.. 2009.. Estes fatos levam a crer que a prevalência destes marcadores de resistência adquirida a quinolonas seja ainda mais elevada do que a publicada até o momento. ... o que teria implicações terapêuticas (Rodriguez-Martinez et al. e nenhuma mutação gyrB.. Sorlozano et al. 60 anteriores.. 2005. foram detectadas mutações raras fora dos QRDRs dos genes gyra. Rodríguez- Martínez et al. 2012). ao se analisar a sequência do cromossomica do QRDR observou-se mutações nos genes gyrA. conforme os critérios usados para o estudo (produção de ESBLs e/ou resistência ao ácido nalidíxico e/ou a escolha de um gênero bacteriano específico) (CATTOIR et al. 2011 citado por PAIVA et al. 2012). Conclui-se assim após diversos relatos. 2007).. numa diminuição considerável do arsenal terapêutico disponível para o tratamento das infecções causadas por essas bactérias.. Trabalhos anteriores também sugeriram que PMQR e mecanismos de resistência cromossômicas são aditivos e pode aumentar a resistência às quinolonas de isolados clínicos (Martínez-Martínez et al. 2011). 2009 citado por MONTEIRO.. o parC e parE.

mutações plasmidiais ou mesmo em transposons. o que leva à uma aumento do gasto de dinheiro público com o tratamento destes pacientes bem como a ocupação dos leitos dos hospitais. Além da diminuição da eficácia do arsenal terapêutico disponível. Para complicar ainda mais esse problema. o que favorece ainda mais que os microrganismos causadores destas doenças desenvolvam resistência às esses medicamentos. veterinária ou mesmo pelo descarte incorreto destes no meio ambiente. DISCUSSÃO Como foi dito anteriormente o desenvolvimento de resistência a antibióticos em bactérias é um problema muito sério para a saúde pública. seja em medicina humana. mas que não podem ser transferidas para outras bactérias. as quais por estarem em fragmentos móveis de DNA podem ser trocadas por diferentes bactérias levando a uma . ou se esses mecanismos são advindos de mutações em plataformas móveis de DNA. visto que algumas destas não possuem uma grande variedade de medicamentos disponíveis para o seu tratamento. As principais causas de desenvolvimento de resistência a esses antibióticos são o uso excessivo e inadequado destas moléculas. Como nas últimas décadas as pesquisas buscando a descoberta ou mesmo o desenvolvimento de novos compostos antimicrobianos foram quase nulas. o desenvolvimento de resistência a antibióticos leva ainda a uma maior permanência de paciente acometido por infecção causada por bactérias resistentes nos hospitais. uma vez que acarreta na diminuição da eficiência do arsenal terapêutico disponível atualmente para o tratamento das infecções bacterianas. quando falamos em mecanismos de resistência em uma determinada família bacteriana temos ainda que observar se esses mecanismos são advindos de mutações cromossômicas. o desenvolvimento de resistência aos antimicrobianos existentes acaba tendo um impacto desastroso para o tratamento de muitas doenças bacterianas existentes em muitas partes do globo. as quais conferem resistência. o qual é proveniente em sua grande maioria de descobertas e síntese de moléculas com atividade antimicrobiana ocorrida entre as décadas de 1940 e 1960. como por exemplo. e quando estas existem praticamente não tem sucesso. 61 3.

caso continuemos utilizando os antimicrobianos de forma abusiva. de modo a diminuir o uso abusivo destes medicamentos e com isso a exposição dos microrganismos causadores de infecção à estes. estes podem não ter mais efeito sobre os principais microrganismos causadores de infecções no ser humano. Na América Latina com um todo. e também como ocorre no Brasil. . o que indica que num futuro próximo. ao se observar os dados apresentados neste trabalho. uma alternativa para tentar controlar o desenvolvimento destes mecanismos é instituir políticas de conscientização da população. independentemente de serem utilizados em medicina veterinária. e com isso infecções que no passado causaram muitas mortes e que hoje não causam mais ou mesmo aquelas que causam pouca ou nenhuma morte. sendo estes mecanismos os mais importantes quando se fala em resistência bacteriana a antibióticos. onde as prevalências desses mecanismos de resistência estão entre as maiores do mundo. Tendo em vista os motivos que levam as bactérias a desenvolverem mecanismos de resistência a antibióticos. na agricultura ou mesmo no tratamento de infecções. e também o impacto destes mecanismos para a Saúde Pública. de médicos e farmacêuticos a não utilizarem de forma abusiva estes medicamentos. controlar a venda destes por meio de normatizações as quais proíbam a venda destes sem a prescrição médica. poderão afligir a população levando muitas pessoas à morte ou mesmo deixando sequelas muito graves devido à falta de medicamentos eficazes contra essas infecções. e com isso tornar mais difícil o desenvolvimento de resistência por parte destes microrganismos. 62 propagação elevada destes entre as diferentes espécies de bactérias. referentes a esses mecanismos de resistência para apenas uma classe de antibióticos – as quinolonas e/ou fluoroquinolonas – apresentados por uma única família bacteriana – Enterobacteriaceae – observa-se que a grande maioria destes encontra-se em plataformas móveis de DNA. em especial no Brasil.

CONCLUSÃO Após a realização do trabalho e a compilação de dados de diferentes fontes. estas plataformas podem ser trocadas entre as diversas bactérias existentes. o fato dos genes que conferem a maioria desses mecanismos de resistência estarem em plataformas móveis agrava ainda mais a situação. 63 4. . classe a qual por se tratar de moléculas sintéticas. tendo em vista que uma única família bacteriana apresenta tantos mecanismos de resistência a apenas uma classe de antibióticos. envolvendo artigos de diferentes partes do mundo e diferentes anos. sejam estas pertencentes à família Enterobacteriaceae ou a qualquer outra família. acarretando muitos problemas no tratamento de infecções simples. Assim. acreditava-se que não seria possível o desenvolvimento de resistência a elas. Além disso. a situação tende só a piorar. comprometendo a Saúde Pública dos países. caso os governos juntamente com profissionais da saúde não tomem diversas medidas para minimizar o desenvolvimento de resistência bacteriana a antibióticos. pois. acarretando assim numa propagação em grande escala destes mecanismos de resistência e com isso à uma redução drástica do arsenal terapêutico existente. pode-se perceber o quão grave é a situação atual da resistência bacteriana aos antibióticos no mundo.

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