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Alteraes morfolgicas no hemograma nas sndromes mielodispl-

sicas: sua relao com os tipos OMS e as alteraes encontradas na


imunofenotipagem
Morphological changes in the blood smear in myelodysplastic syndromes:its relation with the types
WHO and immunophenotypics changes

Ana Paula Racanelli1,2, Monica Almeida Falconi2, Sueillen Carvalho Reis Alves2, Irene Lorand-Metze2, Maristela
Ruberti1
1
Curso de Biomedicina da Universidade Paulista, Campinas-SP, Brasil; 2Centro de Hematologia e Hemoterapia, Hemocentro da Unicamp,
Campinas-SP, Brasil.

Resumo
Objetivo Analisar as alteraes morfolgicas nas clulas do sangue perifrico de pacientes com SMD e relacionar as alteraes en-
contradas com os tipos de SMD descritos pela Organizao Mundial da Sade (OMS), com os ndices prognsticos e com as alteraes
fenotpicas. Mtodos Foram analisadas lminas de hemograma de pacientes com SMD, a fim de observar o nmero de alteraes na
morfologia dos leuccitos e das hemcias, seus respectivos hemogramas e os dados da imunofenotipagem da medula ssea. Resultados
A alterao de neutrfilo mais frequente foi a hipogranulao, presente em todos os tipos. A presena de mieloblastos circulantes foi
mais frequente nas Anemias Refratrias com Excesso de Blastos. Em relao aos grupos OMS, a maioria dos casos foi de Citopenia Re-
fratria com Displasia Multilinhagem. Nos piores ndices prognsticos a hemoglobina apresentou-se baixa. Quanto maior o nmero de
alteraes fenotpicas, menor foi o total de leuccitos, de segmentados e de hemoglobina encontrados. Concluso Nenhuma alterao
morfolgica de hemcia e de neutrfilo teve relao com a classificao, com os ndices prognsticos e com os dados da citometria.
Descritores: Imunofenotipagem; Neutrfilos; Sndromes mielodisplsicas

Abstract
Objective To analyze the peripheral blood morphological changes, in cases with MDS, and to relate with the types of MDS described
by World Health Organization (WHO), with the prognostic value and with the immunophenotype changes. Methods Were analyzed
peripheral blood smear to observe the number of changes in the morphology of leukocytes and erythrocytes, their blood counts and
their bone marrow immunophenotyping. Results The most frequent Neutrophil change was the hypogranulation, present in all kinds.
The presence of circulating myeloblasts was more frequent in Refractory Anemias with Excess Blasts. Regarding WHO groups, the most
cases was Refractory cytopenia with multilineage dysplasia. In the worst prognostics, the hemoglobin was low. It was observed that the
greater the number of phenotypic changes, lower the total leukocytes, the hemoglobin and the neutrophil. Conclusion No morpholo-
gical alteration of red cell and neutrophil was related to the classification, with prognostic and cytometric data.
Descriptors: Immunophenotyping; Neutrophil; Myelodysplastic syndromes

Introduo sociao. Podem apresentar alteraes na srie ver-


A Sndrome Mielodisplsica (SMD) compreende um melha, como anemia, macrocitose, poiquilocitose,
grupo heterogneo de doenas clonais originadas nas anisocitose e hipocromia; na srie branca pode-se en-
clulas-tronco hematopoticas1. caracterizada por ci- contrar leucopenia, hipogranulao, hipossegmenta-
topenias perifricas causadas pela hematopoese ineficaz o em que os neutrfilos se apresentam com dois lo-
e displasia em uma ou mais linhagens celulares, devido bos (Pseudo-Pelger-Huet) e com apenas um lobo
diferenciao anormal dos progenitores mieloides na (Pelger-Huet); na srie plaquetria pode haver mega-
medula ssea. Possui risco aumentado de evoluir para plaquetas, plaquetopenia e em apenas em alguns casos
leucemia mieloide aguda2-3. (sndrome 5q-) plaquetose. Pode haver blastos em at
A SMD pode ser primria, tambm chamada de de 20% do total de leuccitos, lembrando que em um
novo, quando surge sem uma etiologia definida ou se- sangue normal no h presena blastos. Tambm po-
cundria, quando surge aps a exposio a quimioterpi- dem ser encontrados eritroblastos4-5. Na citologia da
cos, radioterapia ou transplante autlogo. A SMD primria medula ssea, observa-se displasia em mais de 10%
acomete principalmente indivduos com mais de 60 anos1. das clulas de uma ou mais linhagens e aumento de
O diagnstico da Sndrome Mielodisplsica (SMD) blastos, que pode chegar a 19%, acima de 20% ocorre
determinado atravs de parmetros clnicos, de da- a transformao em Leucemia Aguda, segundo a
dos do hemograma, da citologia da medula ssea e OMS6-7. A medula ssea normalmente hipercelular
do caritipo2. O sangue perifrico geralmente apre- ou normocelular, sendo assim a medula est cheia de
senta citopenia(s), que podem ser isoladas ou em as- clulas, porm, as clulas sofrem apoptose antes de

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Tabela 1. Classificao da Organizao Mundial da Sade OMS
Tipo Sangue perifrico Medula ssea
Anemia Refratria (AR) Anemia Blastos <5%
Blastos < 1% ou ausncia
Anemia Refratria com Sideroblastos Anemia Blastos <5%
em Anel (ARSA) Ausncia de blasto Sideroblastos em Anel 15%
Citopenia Refratria com displasia Bi ou Pancitopenia Displasia em mais de duas linhagens
de Multilinhagem (CRDM) Blastos <1% Blastos <5%
15% Sideroblastos em anel
Anemia Refratria com Citopenia(s) Displasia uni ou multilinhagem
Excesso de Blastos-1 (AREB-1) Blasto <5% Blastos 5-9%
Anemia Refratria com Citopenia(s) Displasia uni ou multilinhagem
Excesso de Blastos-2 (AREB-2) Blasto 5-19% Blastos 10-19%
Sndrome Mielodisplsica Inclassificvel Citopenias Blastos <5%
Blastos 1% (citogentica anormal)

Sndrome Mielodisplsica associada Anemia Blastos <5%


com Del (5q) isolada Plaquetas normais ou elevadas Megacaricitos hipolobulados
Blastos <1% ou ausentes Del (5q) isolada
Fonte: Bortolheiro, TC, 200611

Tabela 2. Sistema Internacional de Escore Prognstico (IPSS): Variveis de prognsticos


Pontos 0 0,5 1,0 1,5 2,0
Blastos na MO (%) <5% 5-10% _ 11-20% 21-30%
Caritipo Bom Intermedirio Ruim
Citopenias 0-1 2-3
Fonte: NIMER, S.D., 200815

Tabela 3. Sistema Internacional de Escore Prognstico (IPSS): Classificao de grupos de risco


Grupo de risco Pontos (IPSS) Sobrevida (anos) Tempo de Progresso para LMA (anos)
Baixo 0 5,7 9,4
Intermedirio-1 0,5-1,0 3,5 3,3
Intermedirio-2 1,5-2,0 1,2 1,1
Alto 2,5 0,4 0,2
Fonte: NIMER, S.D., 200815

atingir a corrente sangunea, o que explica as citope- As classificaes e os sistemas prognsticos visam
nias perifricas. A anlise do caritipo avalia numeri- definir melhor as sndromes mielodisplsicas quanto
camente e morfologicamente os cromossomos, obser- sobrevida global, risco de transformao leucmica e
vam-se monossomias e delees, determina a alte- critrios para iniciar diversos tipos de tratamento. Os
rao clonal de 30% a 80% dos casos3. principais fatores prognsticos estudados so: idade,
A imunofenotipagem usada como diagnostico di- mielodisplasia primria ou secundria, nmero de blas-
ferencial entre citopenias no clonais (reacionais) e tos medulares, nmero de citopenias perifricas, n-
SMD8. Tambm um critrio adicional em casos de mero de linhagens hematopoiticas displsicas, imu-
SMD, por auxiliar no diagnstico e prognstico da nofenotipagem, expresso gnica molecular, cito-
doena observando as anormalidades fenotpicas rela- gentica, dependncia e carga transfusional12.
cionadas linhagem e maturao das diversas sries O Sistema Internacional de Escore Prognstico (IPSS),
hematopoticas, principalmente de pacientes com ca- o principal sistema prognstico, foi desenvolvido por
ritipo normal, baixa contagem de blastos e ausncia Greenberg, em 199713. Classifica o paciente em baixo,
de displasia acentuada9-10. intermedirio 1, intermedirio 2 e alto risco, de acordo
A primeira classificao foi proposta pelo grupo Fran- com as citopenias, com o risco citogentico e com a
co-Americano-Britnico (FAB). Hoje se utiliza a classi- quantidade de blastos na medula ssea como so mos-
ficao da OMS que associa a citogentica s altera- trados nas Tabelas 2 e 314.
es morfolgicas medulares, porcentagem de blastos Posteriormente, em 2005 a OMS props o WPSS,
no sangue perifrico e na medula ssea. A diminuio que considera a dependncia transfusional como
do nmero de blastos para se considerar uma LMA, um fator prognstico negativo, o que foi recente-
passou de 30% (FAB) para 20% (OMS), conforme apre- mente substitudo pela taxa de hemoglobina no
sentado na Tabela 15,11. hemograma.

Racanelli AP, Falconi MA, Alves SCR, Lorand-Metze I, Ruberti M. 13 J Health Sci Inst. 2014;32(1):12-7
Tabela 5. Casos divididos por grupo segundo os tipos FAB, OMS e os respectivos ndices prognsticos IPSS e WPSS.
Tipos FAB Tipos OMS IPSS* WPSS Risco Citogentico
AR: 25 AR: 4 Baixo: 18 Muito Baixo: 3 Muito Baixo: 3
ARSA: 7 CRDM: 28 Intermedirio 1: 15 Baixo: 15 Baixo: 33
AREB: 11 AREB 1: 5 Intermedirio 2: 9 Intermedirio: 14 Intermedirio: 4
AREB-T: 2 AREB 2: 8 Alto: 1 Alto: 14 Alto: 0
LMMC: 1 Muito Alto: 3
*3 casos no tiveram o IPSS definidos pela ausncia do caritipo. IPSS: Sistema Internacional de Escore Prognstico; WPSS:Classificao proposta pela OMS
baseada no Sistema de Escore Prognstico.

Tabela 6. Alteraes no sangue perifrico encontradas em cada grupo (total e porcentagem)


Alteraes AR (n=4) CRDM ( n=28) AREB 1 e 2 (n=13)
Hipogranulao 2 (50%) 16 (57,1%) 5 (38,5%)
Hiposegmentao 0 (0%) 6 (21,4%) 3 (23,1%)
Hipersegmentao 1 (25%) 2 (7,1%) 2 (15,4%)
Macrocitose 2 (50%) 22 (78,6%) 11 (84,6%)
Microcitose 3 (75%) 24 (85,7%) 10 (76,9%)
Anisocitose 3 (75%) 24 (85,7%) 12 (92,3%)
Poiquilocitose 2 (50%) 12 (42,9%) 6 (46,2%)
Policromatofilia 1 (25%) 7 (25%) 3 (23,1%)
Hipocromia 0 (0%) 18 (64,3%) 7 (53,8%)
Megaplaquetas 1 (25%) 6 (21,4%) 1 (7,7%)
Mieloblastos 0 (0%) 3 (10,7%) 4 (30,8%)
Eritroblastos 1 (25%) 2 (7,1%) 2 (15,4%)
N total de alteraes de segmentados (mediana) 0,5 (0 2) 1 (0 2) 1 (0 2)
N total de alteraes de hemcias (mediana) 3 (0 5) 4 (0 6) 3 (2 6)
AR: Anemia Refratria; CRDM: Citopenia Refratria com Displasia Multilinhagem; AREB: Anemia Refratria com Excesso de Blastos.

O Grupo de Risco Citogentico pela nova classifica- e eritroblastos, segundo os critrios estabelecidos por
o distribui os grupos segundo o caritipo, determi- Ligia Niero4. As alteraes morfolgicas das hemcias
nando a sobrevida global e o risco de transformao observadas foram hipocromia, macrocitose, microci-
leucmica. Classifica em: Muito baixo, baixo (onde tose, poiquilocitose e anisocitose, nos neutrfilos hi-
est includo o caritipo normal), intermedirio, alto e posegmentao, hipersegmentao e hipogranulao,
muito alto (mais que 3 anormalidades)16. nas plaquetas a presena de megaplaquetas, verifi-
Neste contexto, este trabalho teve como objetivo ana- cando apenas a presena e o total de alteraes pre-
lisar a morfologia das clulas do sangue perifrico de sentes. Foram analisados os resultados dos hemogra-
pacientes com sndrome mielodisplsica e relacionar mas realizados em analisadores hematolgicos (CELL
as alteraes encontradas com os tipos descritos pelos DIN modelos: RUBI, 1700 e SAFIRA; e ADVIA 120)
parmetros da OMS, com o Sistema Internacional de pelo Laboratrio de Rotinas Hematolgicas do He-
Escore Prognstico (IPSS) e com as alteraes fenotpi- mocentro (UNICAMP) das respectivas lminas, desta
cas obtidas por citometria de fluxo. forma foram obtidos o total de leuccitos, plaquetas e
de hemoglobina.
Mtodos Foram examinados os resultados de Imunofenotipa-
Este trabalho foi aprovado pelo Comit de tica em gem para SMD realizados pelo citmeto FACScalibur
Pesquisa do hemocentro da UNICAMP (Protocolo n (BD-Bioscience, Becton and Dickinson Company,
800/2009), trata-se de um estudo retrospectivo. Foram Franklin Lakes, NJ, USA), utilizando medula ssea da
utilizadas lminas de sangue perifrico (coradas por mesma data ou prxima ao do hemograma, pelo La-
Leishman) de pacientes com diagnstico de SMD boratrio de Citometria de Fluxo do Hemocentro (UNI-
atendidos pelo Servio de Hematologia e Hemotera- CAMP). Os anticorpos especficos usados foram: CD34,
pia da Unicamp (Hemocentro), confeccionadas no CD45, CD64, CD14, CD16, CD11b, CD13, CD 117,
perodo de 2006 a 2011. Os 45 pacientes estudados CD10, CD19, CD15, CD7, CD 56, CD33 e HLA-DR;
foram divididos em 3 grupos de acordo com os tipos os fluorocromos utilizados foram: FITC, PE, PERCP e
classificados pela OMS. No grupo das Anemias Re- APC. Atravs destes resultados foram obtidas as infor-
fratrias com Excesso de Blastos esto contidas as maes necessrias para a comparao entre as alte-
AREBs 1 e 2. raes fenotpicas das clulas medulares e as alteraes
Utilizando um microscpio ptico, foram realizadas morfolgicas das clulas perifricas observadas na
a contagem diferencial dos leuccitos, a anlise da microscopia.
srie vermelha e a verificao da presena de blastos Os resultados foram analisados utilizando o software

J Health Sci Inst. 2014;32(1):12-7 14 Alteraes no hemograma nas sndromes mielodisplsicas


Winstat atravs de estatstica descritiva e do teste no
paramtrico de Kruskal-Wallis.

Resultados
Foram analisados 45 casos de Sndrome Mielodis-
plsica com idade mediana de 65,5 anos (Tabela 4). Ti-
veram valores de hemoglobina <10g/L 2/4 dos casos
de Anemia Refratria (AR), 18/28 de Citopenia Refratria
com Displasia Multilinhagem (CRDM), e 7/13 de Ane-
mia Refratria com Excesso de Blastos (AREB). Neutr-
filos <1,0x109/L foram achados em 1/4 de AR, em 9/28
de CRDM e em 5/13 de AREB.
Em relao aos dados prognsticos avaliados na imu-
nofenotipagem, o nmero total de clulas CD34+ e
suas fraes apresentaram-se aumentados em 2/4 dos
casos de AR, em 12/28 casos de CRDM e em todos os
casos de AREB.
O nmero de alteraes fenotpicas teve uma corre-
lao inversa com o total de leuccitos no sangue pe-
rifrico (p=0,01), com a hemoglobina (p=0,002) e com
a porcentagem de neutrfilos (p=0,03).
Em relao aos grupos OMS, a maioria dos casos foi
de CRDM (Tabela 5). O caritipo foi normal em 72%
dos casos, tendo a maioria apresentado um IPSS de
risco baixo ou intermedirio I e risco baixo pela nova
classificao citogentica revista.

Figura 1. Neutrfilo hiposegmentado (Pseudo Pelger Huett). Au-


mento 1000x

Grfico 1. Anemia e neutropenia presentes em cada grupo (%). Au-


mento 1000x Figura 2. Megaplaqueta. Aumento 1000x

Racanelli AP, Falconi MA, Alves SCR, Lorand-Metze I, Ruberti M. 15 J Health Sci Inst. 2014;32(1):12-7
A taxa de hemoglobina apresentou correlao inversa com idade superior a 60 anos18, em geral os indivduos
com os trs ndices prognsticos, IPSS, WPSS e Risco do sexo masculino19. No presente estudo a idade me-
Citogentico, j os leuccitos tiveram correlao inversa diana foi 65,5 anos e homens na maioria dos casos,
apenas com o IPSS e o WPSS. A porcentagem de seg- comprovando os dados da literatura.
mentados teve correlao inversa com o IPSS (p=
0,003), com o Risco Citogentico (p=0,01) e com os ti- Concluso
pos OMS (p=0,04).
A anlise comparativa entre imunofenotipagem e an-
As AREBs apresentaram maior nmero de alteraes
lise morfolgica, visou melhorar o diagnstico das
morfolgicas nas hemcias, com no mnimo 2 altera-
SMDs atravs da observao da morfologia do sangue
es em cada lmina e tambm maior nmero de blas-
perifrico e da imunofenotipagem, com o intuito de
tos circulantes.
diagnosticar a doena atravs de alteraes na morfo-
Os casos com anemia no apresentaram relao com
logia das clulas sanguneas. Neste estudo foi possvel
o total de alteraes de hemcias, assim como os casos
observar que quanto maior o nmero de alteraes fe-
com neutropenia no tiveram relao com o nmero
notpicas, piores foram os ndices prognsticos. Os ca-
total de alteraes de segmentados. O Grfico 1 repre-
sos com anemia no tiveram relao com o nmero
senta a porcentagem de anemia e de neutropenia pre-
total de alteraes de hemcias, assim como os casos
sente em cada grupo.
com neutropenia no tiveram relao com o nmero
A alterao de neutrfilo mais frequente nas lminas
total de alteraes de segmentados. As AREBs tiveram
foi a hipogranulao, presente em 51,1% dos casos
maior presena de mieloblastos circulantes e maior n-
(Figura 1). Nas hemcias a anisocitose foi presente em
86,7% dos casos. As megaplaquetas encontraram-se mero de alteraes morfolgicas nas hemcias. Foram
presentes em 17,8% dos casos (Figura 2). encontrados em todos os grupos analisados hiposeg-
mentao e hipogranulao que so caractersticos das
Sndromes Mielodisplsicas.
Discusso
Este estudo evidenciou que so poucas as correlaes
As Sndromes Mielodisplsicas apresentam citopenias entre as alteraes morfolgicas no sangue perifrico
perifricas em conjunto com alteraes nas hemcias com as alteraes fenotpicas da medula ssea. Porm,
incluindo macrocitose, poiquilocitose, anisocitose e hi- o encontro de alteraes morfolgicas nas hemcias e
pocromia4. Os neutrfilos apresentam ausncia ou di- granulcitos, levam a suspeitar do diagnstico de SMD
minuio dos grnulos citoplasmticos, hiposegmen- atravs da anlise morfolgica das clulas.
tao nuclear e s vezes hipersegmentao. Pode haver
a presena de mieloblastos circulantes, tambm de
Referncias
eritroblastos17.
No nosso estudo constatamos anemia em 58,7% dos 1. Moraes AC, Licnio MA, Pagnussat L, Del Moral JAG, Santos-
Silva MC. Sndromes mielodisplsicas: aspectos moleculares, la-
casos, plaquetopenia em 60,9% e neutropenia em
boratoriais e a classificao OMS 2008. Rev Bras Hematol
28,3% dos casos. De modo geral, todos os subtipos Hemoter. 2009;31(6):463-70.
apresentaram alteraes morfolgicas nas hemcias,
2. Valent P, Orazi A, Bsche G, Schmitt-Grff A, George TI, Sotlar
nos neutrfilo e nas plaquetas (plaquetopenia e mega-
K, Streubel B, Beham-Schmid C, et al. Standards and impact of
plaquetas). Porm, as AREBs apresentaram maior n- hematopathology in myelodysplastic syndromes (MDS). Leuk Res.
mero de alteraes morfolgicas nas hemcias, assim 2007;31:727-39.
como de blastos circulantes. No encontramos asso-
3. Chauffaille MLLF. Alteraes moleculares em sndrome mielo-
ciao entre o tipo de alteraes das hemcias e os displsica. Rev Bras Hematol Hemoter. 2006;28(3):188-93.
tipos OMS ou os ndices prognsticos.
4. Niero-Melo L. Diretrizes para diagnstico morfolgico em sn-
importante ressaltar que a intensidade referente a
dromes mielodisplsicas. Rev Brs Hemoter. 2006;28(3):167-73.
cada tipo de alterao comumente classificada como
do tipo leve, moderada e acentuada, no foi avaliada 5. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Or-
ganization (WHO) classification of the myeloid neoplasms.
no presente estudo. O trabalho apresenta o total das
Blood. 2002;100(7):2292-302.
alteraes na morfologia das hemcias e dos granul-
citos, tendo sido realizadas anlises qualitativas. 6. Amin HM, Yang Y, Shen Y, Estey EH, Giles FJ, Pierce SA, et al.
Having a higher blast percentage in circulation than bone mar-
Tomados em conjunto os resultados mostram que
row: clinical implications in myelodysplastic syndrome and
quanto maior o nmero de alteraes fenotpicas, acute lymphoid and myeloid leukemias. Leukemia 2005;19:
menor ser o total de leuccitos, de hemoglobina e 1567-72.
de neutrfilos. Observamos ainda que quanto mais
7. Wimazal F, Fonatsch C, Thalhammer R, Schwarzinger I, Ml-
baixa a hemoglobina, maior a categoria de risco nos lauer L, Sperr WR, et al. Idiopathic cytopenia of undetermined
ndices prognsticos IPSS, WPSS e o Risco Citoge- significance (ICUS) versus low risk MDS: the diagnostic interface.
ntico. O caritipo normal apresenta um ndice prog- Leuk Res. 2007;31:1461-68.
nstico baixo pela classificao citogentica re- 8. Reis-Alves SC. Avaliao multiparametrica por citometria de
vista 16 , 72% dos casos estudados apresentaram fluxo de um painel racionalizado de quatro cores para o diag-
caritipo normal. nostico de sindromes mielodisplasicas. Campinas: Unicamp;
A mielodisplasia acomete principalmente indivduos 2009.

J Health Sci Inst. 2014;32(1):12-7 16 Alteraes no hemograma nas sndromes mielodisplsicas


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Endereo para correspondncia:


Maristela Ruberti
Curso de Biomedicina
Universidade Paulista
Av. Comendador Enzo Ferrari, 280 Swift
Campinas-SP, CEP 13042-900
Brasil

E-mail: maris.ruberti@gmail.com

Recebido em 16 de janeiro de 2013


Aceito em 16 de outubro de 2013

Racanelli AP, Falconi MA, Alves SCR, Lorand-Metze I, Ruberti M. 17 J Health Sci Inst. 2014;32(1):12-7