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COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE E CLULAS

APRESENTADORAS DE ANTGENO

As molculas de MHC so chamadas de antgeno leucocitrio humano- so


protenas de superfcie celular presente em todas as clulas humanas
especializadas na apresentao de molculas antignicas aos linfcitos T;
Reconhece eptopos conformacionais; Molcula envolvida na rejeio de enxertos;
Diferencia em plasmcitos e prolifera; A imunoglobulina pronta ter diversas
funes biolgicas (neutralizao, opsonizao ou ativao do complemento)

As principais funes dos linfcitos T so a defesa contra mos intracelulares e a ativao de outras
clulas, tais como macrfagos e linfcitos B. Os receptores de antgenos das clulas T s podem reconhecer
antgenos que so apresentados por outras clulas. Essa especificidade dos linfcitos T contrasta com o que
ocorre com os linfcitos B e os produtos que eles secretam, os anticorpos, que podem reconhecer tanto os
antgenos solveis quanto os associados a outras clulas. A funo de apresentar antgenos associados a
clulas para serem reconhecidas pelas clulas T desempenhada por protenas especializadas que so
codificadas por genes em um lcus chamado de complexo principal de histocompatibilidade(MHC), que tem
como funo fisiolgica a apresentao de peptdeos s clulas T. Existem dois tipos principais de produtos dos
genes do MHC, chamados de molculas classe I e molculas classe II, que testam tipos diferentes de antgenos
proticos, antgenos citoslicos e extracelulares que tenham sido endocitados em vesculas, respectivamente.
As molculas classe I apresentam peptdeos aos linfcitos citolticos CD8+(CTLs), enquanto as molculas
classe II os apresentam s clulas T auxiliares CD4+.

Linfcito T: Tem receptor de antgeno; duas cadeias polipeptdicas alfa e beta. Ele
reconhece uma sequncia de aminocidos. No reconhece antgenos na forma livre ou solvel > reconhece
pores de antgenos proticos apresentado pela APC. O anticorpo reconhece conformao (estrutura
secundria ou terciria).

CAA ou APC: Clulas apresentadoras de antgeno > macrfago, clulas dendrticas, linfcitos B:
fagocita, processa a protena em pequenos peptdeos e expressa nas molculas do complexo principal de
histocompatibilidade. Pacientes que apresentam rejeio de rgos transplantados ou reao a transfuses de
leuccitos geralmente tem anticorpos circulantes reativos aos antgenos presentes nos leuccitos do sangue ou
do rgo do doador. Essa rejeio tem a ver com a diferena entre as molculas desse complexo recebido e as
naturais. Isto faz com que os linfcitos T se proliferem. Eles so de dois tipos:

Linfcitos T auxiliares (TCD4+) ou T-Helper: Coordenador da resposta imune. Secreta citocinas-


agentes secretados por um tipo de clula imunolgica que estimula um outro tipo de clula; so protenas com
atividades diversificadas: mediao de respostas imunes e inflamatrias, atuao sobre vrios tipos de clulas,
atuao sobre o processo de sntese de RNAm. Estes linfcitos so os atingidos pelo vrus HIV- Ele invade
essas clulas pois possuem a superfcie CD4, com o receptor qumico GP-120, assim como o vrus.

Linfcitos T citotxicos (TCD8+) ou CTL: Destri clulas infectadas expressando antgeno


microbiano > clulas infectadas por vrus, bactrias ou clulas tumorais. Todos os linfcitos TCD8+ que tm
receptores que reagem a substncias do prprio corpo morrem durante o seu "estgio" no timo. Quando o
linfcito TCD8+ reconhece um antgeno no prprio com o seu receptor numa molcula MHC classe I de uma
clula do organismo, ele liberta substncias (perforina) que criam um poro na membrana, lisando (rompendo
osmoticamente) a clula, ou ento libertam mediadores (granzima) que induzem a clula a iniciar a apoptose
(morte celular programada).
Exrcito contra
segunda
entrada do
patgeno

Linfcito T + Antgeno na forma tridimensional + clula apresentadora de antgeno -> Causa proliferao celular

(no reconhecido pelo linfcito T) (APC) (memria imunolgica)

LOCI DO MHC HUMANO:

Todos os loci dos genes do MHC esto no complexo gentico HLA. Os genes esto em 3 regies
diferentes, que codificam 3 classes de molculas.

Estrutura das molculas de MHC: As molculas do MHC classe I -> A, C e B: consistem em duas
cadeias polipeptdicas ligadas de forma no-covalente; uma alfa codificada pelo MHC (ou cadeia pesada) e outra
que no codificada pelo MHC chamada de beta2-microglobulina. As molculas do MHC classe II -> DP, DQ e
DR: so compostas de duas cadeias polipeptdicas ligadas de forma no-covalente, uma cadeia alfa e uma
cadeia beta; ao contrrio das molculas do MHC classe I, ambas as cadeias das molculas classe II so
codificadas por genes do MHC polimrficos. Ambas as classes de molculas de MHC so estruturalmente
semelhantes e consistem em uma fenda extracelular de ligao de antgenos, uma regio no polimrfica
semelhante a Ig, uma regio transmembrana e uma regio citoplasmtica. A fenda de ligao de peptdeos das
molculas do MHC constituda de alfa-hlices nas suas laterais e uma base de oito lminas beta pregueadas
antiparalelas. A fenda de ligao de peptdeos das molculas classe I formada pelos segmentos alfa1 e alfa2
da cadeia alfa, enquanto a das molculas classe II formada pelos segmentos alfa1 e beta1 das duas cadeias.
Os domnios semelhantes a Ig das molculas classe I e II possuem os locais de ligao para os co-receptores
das clulasT, CD8 e CD4, respectivamente. 3 lcus: protenas do complemento. C4, FB, C2 e

MHC- classe 2: alfa-hlice(stio de ligao entre alfa1 e beta1 ao peptdeo)

Cadeia alfa

Cadeia Beta = Linfcitos TCD4(auxiliares) na regio beta2

MHC- classe 1: 3 domnios: 1, 2 e 3 + cadeia beta2-microglobulina(estabiliza cadeia 1). Na regio


3 ocorre ligao a TCD8(citotxico) -> beta-folha(local de ligao ao peptdeo) entre 1 e 2.

Classe 1 < Classe 2 (peptdeo que se liga atravs de ligaes no covalentes). Somente um peptdeo
liga-se ao MHC de cada vez. No tem a especificidade das imunoglobulinas. Os aminocidos de um peptdeo
que se ligam s molculas do MHC so distintos daqueles que so reconhecidos pelas clulas T

Resduo polimrfico TCR Resduo ncora - MHC.

LIGAO DOS PEPTDEOS S MOLCULAS DO MHC: Ligao no-covalente

As molculas de MHC se ligam somente a um peptdeo de cada vez, e todos os peptdeos que ligam
uma molcula em particular apresentam padres estruturais comuns. A ligao do peptdeo saturvel e a taxa
de degradao muito baixa; assim, uma vez formados os complexos, eles permanecem coesos por tempo
suficiente para serem reconhecidos pelas clulas T. Toda molcula de MHC possui uma ampla especificidade
para os peptdeos e pode ligar mltiplos peptdeos que possuam caractersticas estruturais semelhantes, como
os aminocidos-ncora. Para cada molcula de MHC h vrios alelos possveis(no h apenas um tipo de cada
gene - existem numerosos genes alelos para cada locus gnico) = polimorfismo= sobrevivncia da espcie,
porque se fosse igual um vrus fatal, por exemplo, dizimaria a populao humana, porm conduz dificuldade de
histocompatibilidade nos transplantes polignico feito atravs de CO-DOMINNCIA.

O MHC classe I est presente nas membranas celulares de todas as clulas, algumas com maior ou
menor intensidade. O MHC classe II est presente, principalmente, nas membranas celulares das clulas
apresentadoras de antgeno, como as clulas dendrticas, os macrfagos e linfcitos B, alm de alguns outros
tipos celulares, incluindo as clulas endoteliais e as clulas epiteliais do timo, mas quando estimuladas por
citocinas: no profissionais. A expresso dos produtos dos genes MHC aumentada por estmulos inflamatrios
e imunolgicos, especialmente pelas citocinas como o IFN-, que estimulam a transcrio desses gene.

IFN e IFNbeta e TNF Aumento


do MHC- I

IFN Aumento do MHC- II

Clula dendrtica PAMP ativa PRR matura pode apresentar antgeno no linfonodo ...

DISTRIBUIO CELULAR DO MHC TIPO I: Todas as clulas nucleadas, mas de forma bastante
varivel.

Clulas musculares, fibroblastos, hepatcitos e clulas neuronais

nveis muito baixos

Neurnios e clulas germinativas

- em algumas fases de diferenciao no apresentam MHC I

Apresentao de peptdeos intracelulares e principalmente Ag virais.

DISTRIBUIO CELULAR DO MHC TIPO II: Clulas dendrticas, macrfagos, clulas B

Estimulao por citocinas

Celulas Epiteliais Podem expressar MHC II

Celulas Endoteliais

Atuam como APCs NO-Profissionais

CLULAS APRESENTADORAS DE ANTGENO

Os trs tipos principais de clulas apresentadoras de antgenos so clulas dendrticas, macrfagos e


clulas B, embora outras clulas, que expressem molculas de MHC classe II, (e.g., clulas epiteliais do timo)
possam agir como clulas apresentadoras de antgenos em alguns casos. Clulas dendrticas, que so
encontradas na pele e outros tecidos, ingerem antgenos por pinocitose e transportam antgenos para os
linfonodos e bao. Nos linfonodos e bao elas so encontrados predominantementemente nas reas de clulas
T. Clulas dendrticas so as clulas apresentadoras de antgenos mais eficientes e podem apresentar antgenos
a clulas no iniciadas (virgens). Alm disso, elas podem apresentar antgenos internalizados em associao
com molculas de MHC classe I ou classe II (apresentao cruzada), embora a via predominante para antgenos
internalizados a via de classe II. O segundo tipo de clula apresentadora de antgeno o macrfago. Essas
clulas ingerem antgenos por fagocitose ou pinocitose. Macrfagos no so to eficientes na apresentao de
antgenos a clulas T no iniciadas mas eles so muito bons na ativao de clulas T de memria. O terceito tipo
de clula apresentadora de antgeno a clula B. Essas clulas se ligam ao antgeno via sua Ig de superfcie e
ingere antgenos por pinocitose. Assim como macrfagos essas clula no so to eficientes como as clulas
dendrticas na apresentao de antgeno a clulas T no iniciadas. Clulas B so muito eficientes na
apresentao de antgeno a clulas T de memria, especialmente quando a concentrao de antgeno baixa
devido s Ig de superfcie nas clulas B se ligarem a antgenos com alta afinidade.

- Clulas dendrticas(APC profissionais): Longas projees membranosas; Distribuda em alta


concentrao na pele, mucosa e nos rgos linfides e em baixa no sangue; Funo e fentipo variam com
maturidade; Expresso de TLR, quimiocinas e MHC; Capacidade fagoctica; Capacidade de apresentar Ag
clula T; Estmulo pelo antgeno via MHC; Co-estmulo- estimula a proliferao e diferenciao de linfcito T.

Obs: Clula Dendrtica Interdigitante (IDC) = Expressam altos nveis de molculas de MHC e so as
mais potentes CAA

No intestino: captura o antgeno quando imaturo (alta capacidade fagoctica) alta expresso de MHC-
no caminho do linfonodo ele amadurece e quando dentro expressa o antgeno ao linfcito T. Isso faz o linfcito T
diferenciar, proliferar e voltar ao local da infeco para realizar a resposta imune.

Na pele: captura de ag perda da adesividade migrao maturao e expresso de B7-1 e B7-2,


atravs de vasos linfticos aferentes migrao para linfonodo ativao, maturao e proliferao de clulas
T.

Clula dendrtica imatura contato com antgeno e citocinas inflamatrias clula


dendrtica madura

(Periferia)

- Macrfagos: Em repouso no so bons apresentadores de antgeno; em contato com produtos

microbianos ou inflamao (IFN- ) se ativam e expressam MHC. Macrfagos sem fagocitar clula T

naive(clula que ainda no est designada a uma funo; linfcito que ainda no achou o antgeno) s vai ser
ativada com molcula co-estimulatria e isso vai ser por B-7(alm de terem o TCR-receptor para clula T- ligado
ao complexo MHC-peptdeo, as clulas T devem tambm receber sinais de co-estimulao antes que elas
possam ser ativadas; o sinal de co-estimulao mais bem estudado aquele constitudo por uma famlia de
molculas expressa na superfcie das APCs, chamadas de B-7; as molculas desta famlia, a B7-1(CD80) e a
B7-2(CD86) produzem a co-estimulao das clulas T pela ligao a receptores de superfcie); no tendo, no
h resposta. Macrfagos fagocitando os antgenos vo fazer ele expressar B-7 e isso vai ativar a clula T a se
diferenciar e proliferar para desencadear a resposta imune. O macrfago possui: - Receptor para clula T(TCR)/
- Receptor para complemento(CR1 ou CD11B)/ - B7-2 se liga ao CD28 do linfcito e ativa-o/ - PRR que
reconhece antgeno repetido (PAMP).

- Linfcitos B: Os linfcitos so as nicas clulas do sistema imune que apresentam receptores


especficos para os antgenos. No caso dos linfcitos B, os receptores de antgeno so molculas de
Imunoglobulina (Ig), que se encontram imersas na membrana da clula em repouso (naive). Estas Igs, aps a
ativao dos Linfcitos B por linfcitos T auxiliares, sero secretadas pelos plasmcitos, linfcitos B que se
diferenciam em clulas secretoras. Tem MHC-1 e MHC-2 na superfcie; necessita de ativao; Apresentao de
Ag ao linfcito T no rgos linfides; Expresso de molculas co-estimulatrias CD40; Os linfcitos B tm como
funo prpria, a produo de anticorpos contra um determinado agressor. Anticorpos so protenas
denominadas de imunoglobulinas ou imunoglobulinas que exercem vrias atividades de acordo com o seu isotipo
(IgG, IgM, IgA) Estes anticorpos realizam diversas funes como : opsoninas, ativadores de complemento,
neutralizadores de substncias txicas, aglutinao, neutralizao de bactrias, etc; possuem como principal
marcador de superfcie a IgM monomrica, que participa do complexo receptor de antgenos. Esta
imunoglobulina entra em contato com o antgeno quando lhe apresentado diretamente ou indiretamente pelos
macrfagos. A IgM se ligando ao eptopo, internaliza o complexo IgM-eptopo. Este complexo realiza diversas
modificaes na clula, que tem a finalidade de induzi-la a produo de imunoglobulinas; em repouso no
produzem imunoglobulinas, mas quando estimulados por interleucinas (como a IL-4 e a IL-1) vo sofrer
expanso clonal e se transformar numa clula ativa denominada de plasmcito; IgM ligada a membrana
especfica para antgeno reconhecimento endocitose ao lisossmica insere o peptdeo no MHC isso
ativa o linfcito T auxiliar.

Outras:

- Basfilo: Secretam IL-4(age sobre linfcito B e atua nos helmintos, respondem atravs de mediadores
alrgicos, causam alergia) e expressam MHC classe II e CD80/86. Helminto ou alrgeno no organismo
(antgeno) secreo de IL-18 e IL-23 e mobilizao de mastcitos, eosinfilos e basfilos apresentao de IL-
4 ao T naive diferenciao do T naive em Th2(processo algico).

RESUMINDO:

- MHC- peptdeo; formado no retculo endoplasmtico; no cromossomo 6 dos humanos; so peptdeos


que ficam na superfcie celular de clulas apresentadoras de antgeno; polimorfo e polignico(as molculas so
codificadas por mltiplos genes); existe uma co-dominncia(todos os alelos codificam molculas e todas as
molculas sero expressas).

- MHC classe II: reconhecido pelos TCD4+; formado por cadeias alfa e beta; predomina nas clulas
dendrticas, macrfagos e clulas B.

- MHC classe I: reconhecidos pelos TCD8+; cadeia alfa com trs domnios (alfa1,alfa2 e alfa3).

Os TCRs no reconhecem antgenos solveis


Polimorfismo e poligenia do gene do MHC
Requer a presena de molculas de MHC
Molculas de MHC classe I e II tem diferenas estruturais
CLULAS APRESENTADORAS DE ANTGENO (Apresentam B7; a apresentao de antgeno
ocorre nos linfonodos):

1. Clulas dendrticas
2. Macrfagos
3. Linfcitos B

Clulas dendrticas (sensibilizao primria dos linfcitos T): Expressam altos nveis de molculas de
MHC e so as mais potentes APCs; s possuem atividade estimulatria.; expressa MHC I e II.
Dois sinais para a estimulao de linfcitos T: estmulo pelo antgeno via MHC/ co-estmulo.
- Possui longas projees membranosas
- Distribuda na pele, mucosa e rgos linfides
- A funo e fentipo variam com a maturidade
. Expresso de TLR(receptores encontrados em clulas T), quimiocinas e MHC
. Capacidade fagoctica
. Capacidade de apresentar antgeno.
Ex: clulas de Langerhans(epiderme)

Fases da clula dendrtica:imatura/ madura


1. Captura de antgeno
2. Perda de adesividade
3. Migrao
4. Maturao(produtos microbianos ou citocinas inflamatrias)
5. Expresso de B7-1 e B7-2(co-estimulao)
6. Ativao de linfcitos T naive no linfonodo drenante

Macrfagos:
- No so to eficientes na apresentao de antgeno
- Necessita dos dois sinais(expresso de B7 e receptor de clula T)
- Baixa expresso de MHC; necessita de sinais inflamatrios como o LPS(lipopolissacardeo).
- Possui capacidade de espalhamento
- Possui o MHC que reconhecido pelo TCR(receptor de clula T).
CD 80
- Possui molcula estimulatria B7-2 CD 86 Se ligam a CD28
- Possui protenas de complemento(CR1 ou CD11b)
- Possui receptor para poro Fc de IgG
- Possui RRP(receptores reconhecedores de patgenos) como o Toll-like(TLR)- presentes na superfcie e
interior da clula.

Linfcitos B:
- Possui receptores de antgeno= superfcie
- Possui MHC I e II
- Necessitam de ativao
- CD40 presente na superfcie

Outras clulas apresentadoras de antgeno:


A) Basfilos: Secretam IL-4 e expressam MHC classe II e CD80/CD86
PROCESSAMENTO E APRESENTAO DE ANTGENO- MHC CLASSE I E II

A) Via endossmica: fagocitam o antgeno (via do MHC classe II)


B) Via citosslica: antgenos esto no citoplasma (via MHC classe I)

Via endossmica:
1. Captao de protenas extracelulares dentro do endossoma na clula apresentadora de antgeno.
2. Processamento de protenas nos endossomos/lisossomos.
3. Biossntese no retculo endoplasmtico rugoso e transporte de MHC para endossomo.
4. Associao de peptdeos processados com MHC classe II nas vesculas.
5. Expresso de complexo peptdeo-MHC na superfcie das clulas TCD4.

Via citosslica:
1. Produo de protenas no citosol
2. Protelise de protenas do citosol
3. Transporte de peptdeo do citosol para o retculo endoplasmtico (pela ao da TAP- protenas de
transporte de peptdeos associadas).
4. Associao do peptdeo com MHC classe I no retculo endoplasmtico.
5. Expresso na superfcie de clulas TCD8 de complexo MHC classe I

Outras protenas envolvidas na apresentao de Antgeno via MHC classe I:

1. Proteassomas: reduz antgenos a peptdeos para que se ligue ao MHC Classe I

2. TAP (transportador associado ao processamento de antgenos): permite o transporte de peptdeos


endgenos do citosol para o retculo endoplasmtico.

Diferenas nas duas vias de processamento e apresentao de Antgeno:

TCD8+

Todasas
clulas
nucleadas
Apresentao cruzada de antgeno:

Clulas infectadas por patgenos intracelulares. Ex Leishmania spp. O Antgeno viral capturado por clula
APC Escape do patgeno para citoplasma e processamento Fagocitose de clulas infectadas (apresentao
cruzada) resposta T celular.

OBS: Linfcitos T so diferenciados no TIMO (amadurecidos)

Linfcitos B so diferenciados na medula ssea (amadurecimento)

ATIVAO DAS CLULAS T

A diferenciao dos linfcitos T no TIMO; o reconhecimento gnico dos linfcito T restrito pelo MHC.

O receptor de antgeno do linfcito T formado por duas cadeias polipeptdicas (alfa e beta) que possuem
regies variveis nas duas cadeias.

O complexo CD3 responsvel pela transduo de sinal do linfcito T que logo aps ocorre a proliferao
e diferenciao dos linfcitos T.

O linfcito T reconhece peptdeo que est associado no MHC

O linfcito T sendo expresso na superfcie de clulas MHC classe II se diferencia em TCD4(auxiliares).

O linfcito T sendo expresso na superfcie de clulas MHC classe I se diferencia em TCD8(citotxicas).

O linfcito T naive(virgem) encontra o antgeno durante recirculao nos rgos linfides perifricos.
L-selectinas e adressinas dirigem os linfcitos para os tecidos linfides;Integrinas so importantes na
adeso leucocitria.

As molculas da super famlia das Igs so importantes na interao entre linfcitos e APC.

Ativao dos linfcitos T requer dois sinais independentes

Os principais sinais co-estimulatrios expressos nas APC so as molculas


B-7 que se ligam proteina CD28.

A ativao de clulas T pelo TCR e CD28 induz o aumento na expresso de CTLA-4, que um receptor
inibidor, ligando-se s molculas B-7(esto presas na superfcie de clulas apresentadoras de antgeno como as
clulas dendrticas).

Substncias microbianas podem induzir atividade co-estimulatria em macrfagos.

Clulas B podem usar seu receptor (Ig) para apresentar Ag especfico s clulas T.

SENSIBILIZAO DAS CLULAS T

Primeiro sinal: Reconhecimento antignico

Segundo sinal: Dado pelas protenas co-estimulatrias

Dado esses dois sinais, a IL-2 agindo sobre a prpria clula causa proliferao dessas clulas e produzem
clulas de memria.

Os receptores de alta afinidade de IL-2 so formados por trs cadeias(alfa, beta e gama).

A expanso clonal precede a diferenciao da funo efetora.

A ativao das clulas T muda a expresso de vrias molculas de superfcie.

Funes das subpopulaes de clulas T:

As clulas T CD4+ podem ser subdivididas em duas populaes efetoras distintas, Th1 e Th2. Th0 pode ser
uma populao distinta e efetora ou um estgio intermedirio da diferenciao das clulas T CD4+ em Th1 e
Th2. Clulas Th1 so tipicamente, produtoras de INF, IL-2, TNF, sendo essenciais para o estabelecimento de
respostas imunes celulares. As clulas Th2 produzem, caracteristicamente, IL-4, IL-5, IL-13 e so importantes
indutoras da sntese de IgE por clulas B, participando, principalmente, das alergias e infeces por helmintos. O
entendimento dos fatores que levam polarizao e diferenciao desses grupos celulares muito importante,
uma vez que serve como base para toda manipulao profiltica e/ou teraputica de patologias relacionads s
funes de clulas Th1 ou Th2.

Os estgios de ativao das clulas T CD4+:

Clula TCD4
naive de
Proliferao
clulas T

Clula T efetora imatura


(TH0)
Clulas T inflamatrias Clulas T Helper
(TH1) (TH2)

Ativa Ativa clulas


macrfagos B

Th1 ativa os macrfagos, tornando-os altamente microbicida

A resposta imune bactrias intracelulares coordenado por clulas ativadas Th1

RESUMINDO:

Aps o reconhecimento do antgeno por um Linfcito T, vrios processos podem ser iniciados:
- Seleo dos mecanismos efetores;
- Induo propriamente dita da clula e a sua proliferao;
- Aumento da atividade funcional de fagcitos e outras clulas efetoras;
O que quer dizer que todo este processo mediado por vrias clulas e necessrio contarmos com a
ativao dessas para termos todo o processo ativo.

O Linfcito Th aquele que pode ser ativado diretamente por uma clula apresentadora de
antgeno sem mais estmulos. Uma vez ativado, a clula por excelncia que produz citocinas que ativam
os Linfcitos B, os linfcitos T CD8 e que ativam, entre outras coisas, as clulas de imunidade
inespecfica, as quais por sua vez so capazes de produzir citocinas que se auto ativam e do origem ao
desenvolvimento de fenmenos de citotoxicidade.

Naive conceito funcional de uma clula que no est designada para uma funo. uma
clula quiescente, pr-ativada, pr-disponvel. Pode aplicar-se tanto a linfcitos B como T.
A clula Th naive, ou virgem, a clula que obedece s mesmas caractersticas. Do ponto de vista
funcional, no se identifica por outra coisa a no ser pela produo de IL-2. Esta clula encontra-se
essencialmente nos rgos linfides.
Depois de um estmulo mnimo (diz-se uma clula de short term stimulation) essa clula passa para a
circulao, passando a designar-se Th0. uma clula que capaz de produzir, em pequenas
quantidades, citocinas associadas a numerosos tipos de funes, como:
- Interferon-gama: o grande estimulador de macrfagos, a citocina da imunidade celular;
- Outras citocinas como a 2, 4, 5 e 10: so as principais citocinas da imunidade humoral, ou seja,
aquelas que induzem a proliferao de Linfcitos B.

Quando ocorre um estmulo mais acentuado, produzido um ambiente de citocinas


minimamente polarizado, que depende do tipo de estmulo:
* Se for liberado IL-4 haver diferenciao de Th0 para uma clula Th2;
* Se for liberado IL como a 12, tem-se uma diferenciao de Th0 para Th1.

Isso depende do antgeno, que por sua vez, induzir o macrfago a ter um determinado tipo de
resposta que levar produo de uma destas citocinas e portanto o desenvolvimento e diferenciao
desta clula Th0 em Th1 ou Th2.

Tanto Th1 quanto Th2 podem, em pequena quantidade, adquirir a caracterstica de clulas T de
memria - que so novamente em termos funcionais parecidas com as clulas virgem, na produo
apenas de IL-2. A grande diferena que uma vez re-estimuladas, crescem mais depressa, e
rapidamente, comeam a produzir citocinas.

Aps a ativao destas duas subpopulaes, Th1 e Th2 influenciam-se mutuamente e de forma
antagnica. O interferon-gama produzido pelas Th1 inibe as Th2, e a IL-10 produzida pelas Th2 inibe as
Th1. Portanto, o domnio Th1 produz interferon-gama que o grande ativador de macrfagos, e as Th2
produzem as IL-4 e IL-5, que aumentam a produo destas clulas relacionadas com a imunidade
inespecfica; as clulas Th0 vo ficar rotuladas como imaturas, precursoras das clulas Th1 e Th2.

CITOCINAS, QUIMIOCINAS E COMPLEMENTO

(Protenas que atuam na resposta imune e vrias outras respostas e se ligam a receptores celulares)

Citocinas: Protenas ou glicoprotenas neoformadas, com produo transitria e autolimitada;


produzidas em resposta a microorganismos e outros antgenos; envolvidas na emisso de sinais entre
as clulas; so produzidas em pequena quantidade.
Propriedades das citocinas: Limitam aplicao teraputica; pleiotropismo (pode agir em diferentes
tipos de clulas; uma mesma citocina atua em diferentes tipos celulares- bloqueio da ao sobre uma clula =
bloqueio de outras aes); redundncia (duas citocinas diferentes podem atuar na mesma clula- bloqueio de
uma citocina pode no ter qualquer efeito); sinergia (duas citocinas diferentes fazem um mesmo efeito e
quando juntas maior a atuao); antagonismo (duas citocinas diferentes tem efeito diferente).
Local de ao:
- Autcrina: a IL-2 atua na mesma clula
- Parcrina: a IFN- atua em clulas vizinhas
- Endcrina: a TNF- cai na circulao sangunea e age em clulas distantes

Ligam-se em receptores de alta afinidade, em pequenas quantidades, causando alguns efeitos


biolgicos.
Os sinais externos controlam a expresso desses receptores.

IL-2: originalmente chamada de fator de crescimento da clula T a principal citocina responsvel


pela progresso dos linfcitos T da fase G1 para a fase S do ciclo celular; produzida pelas clulas TCD4+ e em
menor quantidade pelas clulas TCD8+; estimula o crescimento das clulas NK e facilita a sua ao citoltica;
infuses de IL-2 com ou sem clulas NK tem sido usadas para tratar tumores humanos; a IL-2 age sobre os
linfcitos B como estmulo para formao de anticorpos.
IFN-: Os IFN so produzidos na fase inicial da infeco e constituem a primeira linha de resistncia a
muitas viroses. Um grupo de interferons (IFNa e IFNb) produzido por clulas infectadas por vrus.
TNF- (fator de necrose tumoral): O fator de necrose tumoral (TNF) uma citocina diretamente
envolvida nas reaes de fase aguda nos processos de inflamaes sistmicas. A principal funo do TNF-
promover a resposta imune, por meio do recrutamento de neutrfilos e moncitos para o local da infeco,
alm de ativ- los.

Categorias funcionais: Mediadoras e reguladoras da imunidade inata ; Mediadoras e reguladoras da


imunidade adquirida; Estimuladoras da hematopoiese.

Citocinas da Imunidade Inata:

* TNF-: Em macrfagos e clulas T; ativam clulas endoteliais; ativam neutrfilos; atuando no hipotlamo
causam febre; no fgado sintetizam protenas de fase aguda; nos msculos e gordura causam coquexia e em
muitos tipos celulares, apoptose. Pode ser produzido em quantidades baixas(efeito local), moderadas(efeito
sistmico- crebro,fgado e medula) e elevada(quando em quantidade elevada causam choque sptico-
falncia circulatria aguda de causa infecciosa- corao, vaso sanguneo e fgado.

* IL-1: Em macrfagos, clulas endoteliais e algumas epiteliais (ativao de clulas endoteliais; hipotlamo-
febre; fgado- sintetizam protenas de fase aguda.

* IL-6: Em macrfagos, clulas endoteliais e algumas epiteliais (ativao de clula endotelial; hipotlamo-febre;
fgado- sintetiza protenas de fase aguda e nas clulas B ativando a produzirem anticorpos. Possui potente
atividade antiviral.

IL-12: Em macrfagos, clulas dendrticas e linfcitos B. Estimula a produo de interferon gama(IFN-) pelos
linfcitos T auxiliares tipo 1(TH1) e clulas NK. Aumento da citotoxidade.

IL-23: Em macrfagos e clulas dendrticas (em clulas T agem na manuteno de clulas TH-17); divide em
cadeia com a IL-12; formado pelas cadeias T19 e T40; responsvel pela inflamao crnica.

IFN do tipo 1 (alfa e beta): Esto em macrfagos e fibroblastos(so produzidos por estas clulas)- em todas
as clulas o estado antiviral , MHC classe I e ativam as clulas NK; induzem uma resistncia a
replicao viral em todas as clulas.

IL-10(inibitria): Produzidos por macrfagos e clulas Treg; nos macrfagos e clulas dendrticas causam
inibio; IL-12 e MHC classe I e molculas co-estimulatrias. Citocina anti-inflamatria secretada pelos
linfcitos T auxiliares- tipo 2(TH2) que regula a resposta imune inibindo reaes alrgicas.
Citocinas da Imunidade Adquirida: Ativam macrfagos, secreo de anticorpos e diferenciao de
clulas CTL.
IL-2: Ao autcrina, expanso clonal das clulas T, diferenciao para clulas efetoras e de memria; ativam
clulas NK.

IL-4: Age sobre os linfcitos T; aumentam a produo de IgE no homem; diferenciao e expanso de clulas
TH2; inibe a diferenciao de TH1.

IFN-: Ativam os macrfagos; induzem a produo dos anticorpos; aumentam a expresso de molculas
MHC-classe I; age sobre clulas T e B.

IL-17: Ativa a produo de quimiocinas; presente em vrias doenas auto-imunes.

TGF-B: pleiotrpica; um fator de transformao de crescimento.

Citocinas da Hematopoiese:
Eritropoetina eritrcitos
Trombopoetina: citocina que regula a produo de megacaricitos e plaquetas.
IL-11: amplo espectro de atuao, atuando sinergicamente com vrias outras citocinas da linhagem
hematopoitica
IL-5: protena produzida pela TH2 e por mastcitos ativados.
GM-CSF(fator estimulador de colnias)
IL-3: fator estimulador de multilinhagens de colnias de colnias e um produto das clulas TCD4+.
G-CSF
IL-6: potente atividade antiviral,com grande atuao na resposta imunolgica durante a fase aguda de
uma infeco.

Quimiocinas: So induzidas por PAMPs (Padro molculas associados a patgenos) e citocinas

So produzidas por leuccitos, clulas epiteliais, endoteliais e fibroblastos. As quimiocinas fazem


parte de uma famlia especializada de citocinas, que funcionam como potentes mediadores ou
reguladores da inflamao, pela habilidade de recrutar e ativar subpopulaes especficas de
leuccitos. As quimiocinas so uma grande familia de citocinas estruturalmente homlogas que
estimulam o movimento dos leuccitos e regulam a migrao destes do sangue para os tecidos, so
citocinas quimiotticas, alm de estimular a produo de novas citocinas e auxiliar em
diferenciaes celulares. As quimiocinas envolvidas em reaes inflamatrias so produzidas por
leuccitos ou clulas residentes do local da inflamao, em resposta a estmulos externos, e as
quimiocinas que regulam o trfego celular atravs dos tecidos so produzidas constitutivamente por
vrias clulas nesses tecidos.

As quimiocinas so divididas em quatro subfamlias dependendo da posio de seus resduos de cistena;


essas familias so CC, CXC, CX3C e XC, onde X= aminocido e C= cistena. Na subfamlia CXC um
aminocido separa as primeiras 2 cistenas, enquanto na subfamlia CC os primeiros dois resduos de
cistena so adjacentes um ao outro. Cada subfamlia possui seu prprio receptor e tem funes
diferenciadas uma da outra. As quimiocinas CXC so quimiotxicas para neutrfilos, enquanto a CC no
agem neste ltimo grupo celular, atraem moncitos, basfilos e linfcitos. Atualmente as quimiocinas so
consideradas potenciais alvos para farmacos e esto diretamente associadas ao aumento da severidade de
doenas como Artrite Reumatide, Doenas Periodontais e outras.

Complemento: Conjunto de proenzimas circulantes que se ativam em cascata; Produtos de ativao do


complemento ligam-se covalentemente superfcie de micrbios ou a anticorpos ligados a micrbios ou a
antgeno; Ativao inibida por protenas reguladoras das clulas do hospedeiro e ausentes em
microorganismos. A ativao do complemento envolve a protelise seqencial de protenas para gerarem
complexos enzimticos recm-agrupados com atividades proteolticas. Zimogenios = protenas com
atividade proteoltica devido ao de proteases.

Os produtos da ativao do complemento tornam-se ligados covalentemente superfcie das clulas


microbianas ou a anticorpos ligados a microrganismos e a outros antgenos. Protenas na forma solvel
so inativas ou transitoriamente inativas (segundos) e os produtos da protelise ligam-se covalentemente
a m.os, anticorpos e tecidos de ativao do complemento, garantindo desse modo que a funo biolgica
fique restrita s superfcies celulares microbianas.

Vias de complemento:

Ligao de protenas do complemento superfcie da clula microbiana ou anticorpo Formao de


C3 convertase Clivagem de C3 Formao de C5 convertase.
Vias de ativao: Via clssica; Via da lectina; Via alternativa.

Via Clssica

Corresponde ligao da protena C1 aos domnios Ch2 da IgG e aos domnios Ch3 da IgM por
ventura ligadas ao antgeno. C1 um complexo multimrico, composto por subunidades C1q, C1r e C1s.
C1q se liga ao anticorpo e C1r e C1s so proteases. C1q se liga especificamente s regies Fc da cadeia
pesada da Ig. A ligao de uma ou mais molculas de Ig a C1q leva a ativao enzimtica de C1r que
cliva e ativa C1s. C1s ativada ira clivar a prxima protena da cascata, C4, em C4b e C4a (C4a tem
atividade biolgica). C4b lifixa-se membrana celular por ligao tioester; C2 se liga a C4 se liga a C4b e
sofre clivagem sobre a C1s, resultando em C2a e C2b (funo biolgica desconhecida). C2a permanece
ligado a C4b, mas por razes histricas chamado de 2b. O complexo C4b2b a convertase C3 da via
clssica. A clivagem de uma C3 por este complexo gera fragmentos C3a e C3b, sendo este ultimo tendo a
possibilidade, ou se ligar ao complemento para formar a convertase 5 ou da via clssica, ou se ligar
novamente a membrana , e depois ao fator B, para formar complexos da via alternativa.

Via Alternativa

A protena plasmtica C3 normalmente clivada no soro, gerando pequenas quantidades C3b,


num processo chamado C3-tickover. Este C3b se liga a superfcie de micrbios por meio de uma ligao
tioester com protenas da membrana. A alterao conformacional da C3b aps a clivagem expe local
para a ligao do fator b. Aps a ligao, este fator b clivado pelo fator D (protease) originando
fragmentos denominados Ba e Bb. O Bb permanece ligado a C3b, formando um complexo denominado
convertase C3 da via alternativa. Sua funo clivar mais molculas de C3, formando assim um
mecanismo de amplificao. Algumas molculas de C3b podem se unir a convertase C3, formando uma
convertase C5 da via alternativa.

Via da Lectina

Existem dois tipos de lectina: as que se ligam ao resduo de manose do micrbio (MBLs) e as
que reconhecem N-acetilglicosamina (ficolinas). A MLB se liga aos resduos de manose e proteases
associadas, tais como MASP-1, MASP-2, MASP-3. Na via lectina a MSP 2 responsvel pela clivagem
de C4 e C2, e as demais etapas da tivao so iguais a da via clssica.

FUNES DAS CLULAS T

As principais populaes de linfcitos T so as clulas TCD4+-auxiliar (reconhece o MHC-II e


precisa de molculas co-estimulatrias: CD28 e B7) e clulas TCD8+-citotxica (peptdeo + MHC-I;
quando se ativam formam grnulos citotxicos levando a apoptose da clula alvo; duas molculas na
superfcie FAS ligante e o FAS. CD28

Th1: produzem INF-; TH2: produzem o IL-4, o


responsveis pelas IL-5, o IL-13; interagem
reaes de com os linfcitos B
hipersensibilidade; possui levando produo de
em sua superfcie CD40 anticorpos.
Clulas ativadas durante a fase inicial da resposta imune secretam citocinas que propiciam a formao de
linfcitos TCD4.

TH1 ou TH2 (IL-12 estimula a TH1 e inibe TH2; IL-4 ou TGF-B ativa TH2 e inibe TH1).

TH1 ativa macrfagos tornando-os altamente microbicidas.

A resposta imune bactrias intracelulares coordenada por clulas ativadas TH1.

Funo do TH1: Reconhece o peptdeo de MHC-II; produz INF- e IL-2 (age na clula infectada ou clula
TCD8 ativando esta que destri uma clula infectada).

Funo do TH2: Reconhece o peptdeo de MHC-I; produz IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13 que agem nos linfcitos
B que se diferenciam e secretam anticorpos.

A IL-23 levou a identificao das clulas TH17; camundongos apresentando a deleo do gene que
codificava a p35 eram mais susceptveis a doenas nos modelos crnicos de inflamao, enquanto os
camundongos que perdiam a subunidade p40 da IL-12 eram mais resistentes.

Descoberta das clulas TH17:

TH1 com especificidade para antgenos prprios em experimentos da transformao adotiva,


eram capazes de transferir autoimunidade. A IL-23 induz a proliferao de clulas T que j esto
ativadas.

Sinais especficos de citocinas e antgenos induzem a diferenciao de clulas T naive em


vrias subpopulaes.

Clulas T naive:

TGF-B IFN- IL-4 TGF-B + IL-6

Treg TH1 TH2 TH17


Stat-1 Stat-6 Stat-3
Foxp3
T-BET GATA-3 ROR-K

TGF-B/ IL-10

IFN-(autoimunidade; IL-4; IL-5; IL-13 IL-17;IL-21; IL-22

imunopatologia; clareamento (clareamento de patgenos (clareamento de

depatgenos intracelulares) extracelulares; reaes alrgicas) patgenos extracel.;

age sobre macrfagos;

clulas endoteliais;levam
a inflamao crnica).

A diferenciao de clulas TH1 mediada por STAT 1(IFN-) e por STAT 4(IL-12). A expresso
de T-BET produzida por STAT 1.

A diferenciao de TH2 mediada por STAT-6; via IL-4.

Clulas T-regulatrias: mecanismos bsicos

Induo de citocinas inibitrias (IL-10); induo de citlise nas clulas efetoras; quebra metablica e
inibio da maturao e funo de clulas dendrticas.

Ativao de clulas TCD8+: pode ser pelas CAAs; reconhecem molculas MHC-I; produzem IL-2 que ativa
linfcitos TCD8 proliferando-se e diferenciando-se em TLGL(grnulos que destroem clulas-alvo). As clulas NK
tem mecanismos equivalentes s clulas TCD8- reconhecem a molcula MHC-I e o ligante tambm tem
grnulos(perforinas, granzinas e linfotoxinas) que destroem clulas-alvo.

Apresentao de antgeno para linfcitos T CD8+:

Como antgenos de patgenos que so fagocitados ( MHC II) so apresentados no contexto do MHC
classe I ativando uma resposta de CTL?

Fatores bacterianos que permitem o escape do fagossomo para o citosol (ex.: LLO)

Estudos que demonstram que membranas do fagossomo tem origem no RE (compartimento misto
RE-fagossomo- cross presentation)

Apoptose induzida pela infeco causa liberao de corpos apoptticos que levam antgenos a
APCs no infectadas ( *cross- priming)

* Exclusivo em DCs, ausente em macrfagos

* Novo papel da apoptose na induo de imunidade a patgenos intracelulares

Apoptose condio obrigatria para a ativao de CD8 especficas para patgenos que so
fagocitados

A maturao eficiente de DCs necessria para o sucesso do cross priming

Apoptose silenciosa, ou no(?)

PAMPs podem fazer com que corpos apoptticos silenciosos tornem-se imunognicos

Apoptose induzida pela infeco parece ser capaz de emitir danger signals , promovendo a
maturao de DCs e sensibilizao de linfcitos T
O sucesso do cavalo de tria depende da habilidade do patgeno de minimizar a quantidade de
PAMPs e evitar mecanismos microbicidas

O retardo da apoptose poderia ser visto como uma estratgia associada a virulncia de restringir a
esta forma de apresentao de antgenos

Ativao das clulas T CD8+ :

Clulas T CD4+ so requeridas para ativao de clulas T CD8+ em estmulos no inflamatrios.

- Todas as respostas secundrias de clulas T CD8+ requerem ajuda da clula T CD4+

LINFCITOS B

(O desenvolvimento das clulas B pode ser dividida em 4 etapas)

I ETAPA: Gerao das clulas B

A) Medula ssea (prB inicial prB tardia prB clula B imatura)

B) rgos linfides perifricos (Bao e linfonodo)

Os estgios iniciais do desenvolvimento das clulas B so dependentes das clulas estromais da medula
ssea (interagem intimamente com os linfcitos em desenvolvimento fornecendo sinais- molculas de
superfcie e fatores de crescimento).

O desenvolvimento dos linfcitos B ocorre atravs de vrios estgios marcados pelo rearranjo e expresso
dos genes de Igs.

Rearranjo antignico ( independente de antgeno)- a primeira cadeia que se rearranja a pesada.

- Confere a variabilidade do anticorpo


- A regio varivel do anticorpo est ligada com a especificidade antignica.

- A primeira Ig formada a IgM; todos os linfcitos possuem essa Ig em sua superfcie

- A sobrevivncia das clulas B depende do rearranjo seqencial produtivo das cadeias H e L.

- Mudanas na expresso das molculas de superfcie durante o desenvolvimento das clulas B


(CD45R todos os linfcitos B possuem; MHC classe II todos os linfcitos possuem; CD40).

- A expresso de diferentes protenas celulares muda durante o desenvolvimento de clulas B (RAG-1 e


RAG-2, por exemplo, que so essenciais).

Estgios iniciais de transduo de sinal atravs de um receptor de linfcito B (BCR) formado por Ig e
por 2 protenas: Ig-alfa e Ig-beta possuem ITAM = motivos ativadores ligados a Ig de tirosina que gera
uma reao de cascata ao interior da clula).

Co-receptor da clula B um complexo de 3 molculas de membrana (CD19; CD21-chamado de CR2 e


CD81- chamado de TAPA-1).

II ETAPA: Induo da tolerncia

- Induo de tolerncia por antgeno prprio na medula ssea

III ETAPA: Ativao das clulas B por antgeno no bao e linfonodo

- Ocorre nos rgos linfides perifricos

- dependente de antgeno

- Necessitam de dois sinais: Um dado pelo antgeno e outro por molculas co-estimulatrias (CD40- CD40L)

- Os linfcitos B ficam localizados nos folculos primrios (paracrtex).

- essencial a presena de linfcitos T para que os linfcitos B se ativem (caract. de antgeno T dependente).

- Etapas de ativao, proliferao (alta proliferao dos linfcitos B nos folculos secundrios clulas
germinativas) e diferenciao.

Zona escura: alta proliferao; rea densa; mutao somtica = geram


clones de alta afinidade, essas continuam se proliferando e geram resposta
plasmtica e clulas de memria.
- Folculos secundrios:
Zona clara: linfcitos no proliferam mais= centrcitos

- Interaes das clulas B com diferentes citocinas- sinais para proliferao e a mudana de classe Ig.

IV ETAPA: Funo efetora- resposta humoral


Clulas que se encontram extracelularmente montadas pelos anticorpos.

Neutralizao das Igs: Se ligam s citocinas e impedem a ligao dos microrganismos na superfcie
da clula.

Opsonizao: Ajuda os anticorpos ligados aos microrganismos aos macrfagos para eliminar os
microrganismos.

Ativao do complemento: Favorecida da ligao do Fc do anticorpo ao microrganismo com as


protenas do complemento aos microrganismos para facilitar a fagocitose.

Respostas imunes primrias X Respostas imunes secundrias

Resposta luta, Rpida; a concentrao de


prolongada; anticorpo anticorpo muito maior; j
produzido menor; existe clulas B de memria
principal Ig a IgM; que mais efetora; principal
existe clulas B naive; Ig a IgG; anticorpo com
resposta com anticorpo alta afinidade e
de baixa afinidade. especificidade.