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Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos


J. Flrez y J. A. Amado

I. GLUCOCORTICOIDES mnima en las ltimas horas de la tarde y primeras de la


noche, y mxima alrededor de las 8 de la maana; esto
hace oscilar los niveles plasmticos de 1-5 g/ml a 15-
1. Origen, sntesis y secrecin 20 g, pero la secrecin no es constante sino pulstil, con
La corteza suprarrenal sintetiza toda clase de hormonas unos picos que despus descienden exponencialmente.
esteroideas: los glucocorticoides cortisol y corticosterona La secrecin media diaria de cortisol en el adulto es de
en la zona fasciculada, los mineralocorticoides aldoste- unos 14-20 mg/da (las cifras varan algo segn el mtodo
rona y desoxicorticosterona en la zona glomerulosa y las de medida utilizado).
hormonas gonadales deshidroepiandrosterona, androste- La secrecin de cortisol est sometida a la auto-
nodiona y testosterona en la zona reticular. El presente rregulacin por los sistemas de retroalimentacin (v.
captulo aborda el estudio de los glucocorticoides y los mi- fig. 49-8). La accin inhibidora del cortisol y de los glu-
neralocorticoides. cocorticoides sintticos se ejerce de manera directa tanto
sobre las clulas corticotrofas de la hipfisis como sobre
El precursor es el colesterol que, en su mayor parte, proviene de las las clulas secretoras de CRH en el hipotlamo: ambas
lipoprotenas del plasma, si bien tambin es sintetizado a partir de ra- poseen receptores glucocorticoides y ambas, en situacin
dicales acetato. El sustrato preferido es el colesterol libre y esterificado
presente en las LDL; para ello, las LDL interactan con los receptores
aislada, responden con inhibicin de su respectiva secre-
LDL presentes en la membrana de las clulas suprarrenales, los com- cin cuando se aade un glucocorticoide. Todo aumento
plejos son internados por endocitosis y protenas y steres de coleste- en la concentracin de glucocorticoide por encima de la
rol son hidrolizados dejando libre el colesterol. La ACTH tiene la ca- secrecin diaria fisiolgica produce inhibicin de la se-
pacidad de acelerar esta captacin de las LDL y as incrementar la
crecin endgena.
disponibilidad de sustrato; pero tambin estimula la secrecin de hor-
monas corticoides mediante la facilitacin del primer paso de su snte- Adems, la secrecin de cortisol est constantemente
sis, que tiene lugar en las mitocondrias y que es el paso limitante: la sometida a influencias neurgenas y qumicas que modu-
rotura de la cadena lateral del colesterol para convertirlo en 5-pregne- lan su velocidad; el estrs psicolgico y el esfuerzo fsico
nolona. En la figura 52-1 se exponen las vas de sntesis de los diversos incrementan extraordinariamente la secrecin de cortisol;
esteroides de las suprarrenales.
A nivel microsmico, la pregnenolona sufre la 3b-oxidacin, la iso-
la hipertermia, la hipoglucemia, la exposicin al fro, las
merizacin e hidroxilacin en C17 y C21 para realizarse finalmente la quemaduras, las radiaciones, la hipotensin, la hipovole-
hidroxilacin en C11, de nuevo a nivel mitocondrial. Todas estas hi- mia, las intervenciones quirrgicas y otras situaciones fa-
droxilaciones utilizan una cadena de transporte de electrones, merced vorecen la secrecin de cortisol; en muchos casos, estos es-
a la cual el NADPH reduce el citocromo P-450 y ste reduce el oxgeno
timulos influyen en ltimo trmino sobre el hipotlamo,
molecular de forma que un tomo contribuye a formar agua y el se-
gundo es introducido en el esqueleto esteroideo. Dado que la ACTH donde estimulan la secrecin de CRH. La sobrecarga de
estimula la produccin de cortisol en mayor grado que la de corticos- glucocorticoides puede inhibir parcial o totalmente la res-
terona, hay que aceptar que la ACTH favorece la 17a-hidroxilacin. puesta al estrs y a algunas de estas maniobras, pero no
Sin embargo, la ACTH estimula tambin la sntesis de aldosterona y de siempre ocurre as. Existen incluso cuadros patolgicos,
andrgenos (o proandrgenos) de la corteza suprarrenal. Adems, la
ACTH ejerce una accin trfica: estimula la sntesis de ARN y de pro-
como es el caso de algunas depresiones endgenas, en los
tenas, con lo cual aumenta la capacidad sintetizadora de las clulas y que la administracin de un glucocorticoide sinttico no
aumenta el peso total de la glndula. inhibe la secrecin endgena de ACTH y cortisol.

En el captulo 49 (V, A, 2) se expone la correlacin en-


2. Caractersticas qumicas
tre el eje hipotlamo-hipofisario y la secrecin de corti-
sol. El ritmo biolgico de origen hipotalmico que marca A partir del esteroide natural cortisol se han obtenido
la secrecin de CRH y ACTH se transmite igualmente a numerosos derivados sintticos que mantienen algunas
la suprarrenal, de forma que la secrecin de cortisol es de sus propiedades y mejoran otras (fig. 52-2). Son es-

901
902 Farmacologa humana

CH3 CH3
I I
C=O C=O O
OH

HO HO HO HO
Deshidroepi-
COLESTEROL 5 -Pregnenolona 17-OH-pregnenolona androsterona

3b-Deshidrogenasa
5, 4 -Isomerasa

CH3 CH3
I I
C=O C=O O
OH

O O O

Progesterona 17-OH-progesterona Androstenodiona

21b-Hidroxilasa
NADPH, O2

CH3 CH2OH
I I
C=O C=O OH
OH

O O O

11-Desoxicorticosterona 11-Desoxicortisol (S) TESTOSTERONA


(DOC)

11b-Hidroxilasa
NADPH, O2

CH2OH CH2OH
I I
C=O C=O OH
HO HO OH

O O HO

Corticosterona CORTISOL ESTRADIOL

CH2OH CH2OH
OH I I
I C=O C=O
O CH HOH2C
HO

O O

ALDOSTERONA 18-OH-corticosterona

Fig. 52-1. Biosntesis de los corticosteroides.


52. Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos 903

21CH OH CH2OH CH2OH


2 I I
I C=O C=O
20C=O
12 18 HO OH HO OH
O OH OH
17
11 13 16 F
1 19
2 9 14 15
10 8
3
7 O O
O 5
4 6 CH3
Prednisona 6-Metilprednisolona Triamcinolona

CH2OH CH2OH CH2OH


I I I
C=O C=O C=O
HO OH OH OH HO OH
CH3 CH3 CH3
F F

O O O
F
Parametasona Dexametasona Betametasona

CH2OH CH2OH CH2OH


I I I
C=O C=O C=O
HO O C CH3 HO OH HO OH
O CH3 CH3
F Cl F

O O O
F
Fluocinolona Beclometasona Fludrocortisona

O O
II II
CCH2OCCH3

N CH3
HO
O

O
Deflazacort

Fig. 52-2. Estructuras de glucocorticoides y mineralocorticoides sintticos.

tructuras fundamentales para mantener o incrementar las El nmero de derivados es muy amplio, as como las
propiedades ms caractersticas: a) en el anillo A el grupo vas de administracin por las que se pueden utilizar. Con
cetnico en C3, el doble enlace entre C4 y C5 y el doble frecuencia se obtienen steres distintos de un mismo pro-
enlace entre C1 y C2; b) en el anillo B, la metilacin en ducto para emplearlo por vas diferentes, pero con algu-
C6 y la fluoracin en C9; c) en el anillo C, la funcin ox- nos que se usan por va tpica se consigue mantener su
geno en C11, y d) en el anillo D, la hidroxilacin en C17 actividad antiinflamatoria y reducir su capacidad de di-
y C21; la hidroxilacin o la metilacin en C16 reduce la fusin con el fin de circunscribir su accin localmente y
actividad mineralocorticoide. restringir la accin sistmica (tabla 52-1).
904 Farmacologa humana

Tabla 52-1. Glucocorticoides naturales y sintticos Una vez formado el complejo receptor-glucocorticoide
en el citoplasma, penetra en el ncleo donde ha de regu-
Corticoide ster Va de aplicacin
lar la expresin de los genes que responden especfica-
A. Vas mltiples mente a los corticoides. Para ello, el complejo interacta
Betametasona Oral con secuencias especficas de ADN localizadas en las zo-
Benzoato Tp nas de regulacin de los genes; estas secuencias se deno-
Dipropionato Tp minan elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE)
Fosfato y acetato Iny, oral y son las que dotan de especificidad a la induccin de la
sdicos transcripcin gentica. De esta manera, el glucocorti-
Valerato Tp
coide modula la transcripcin, modulacin que puede ser
Cortisol Iny, tp, oral
Acetato Iny, tp, sup, positiva si fomenta la sntesis de una determinada pro-
espuma rectal tena o negativa si la inhibe. En cualquier caso, el proceso
Cipionato Oral requiere tiempo y sta es la razn de que muchas de las
Fosfato sdico Iny poderosas acciones de los glucocorticoides, tanto fisiol-
Succinato sdico Polvo iny gicas como farmacolgicas, aparezcan tras un perodo de
Cortisona Acetato Oral latencia de varias horas.
Cortivazol Iny
Deflazacort Acetato Oral Como ejemplos de regulacin negativa o positiva ejercida por el
Dexametasona Oral, tp complejo receptor-glucocorticoide sobre la expresin de genes, se sabe
Acetato Iny que interacta con el heterodmero c-jun/c-fos, el cual se une a la pro-
Fosfato sdico Iny, tp, inh tena activadora 1 (AP-1) que, a su vez, acta como factor de trans-
Fluprednisolona Hemisuccinato Iny cripcin de diversos genes. Al producirse esta unin, se bloquea el
efecto de la protena AP-1, y es as como se inhibe la sntesis de cola-
Acetato Iny
genasa, una enzima que contribuye a la destruccin del colgeno en la
Metilprednisolona Oral artritis reumatoidea. Tambin se sabe que el complejo receptor-glu-
Acetato Iny, tp, enema cocorticoide activa la produccin de la protena IkBa, una sustancia
Succinato sdico Polvo iny que se une al factor de transcripcin NF-kB y lo bloquea, impidiendo
Parametasona Acetato, fosfato Oral, iny que ste active los genes de diversas protenas implicadas en la infla-
Prednilideno Diaminoacetato Iny macin. Este factor de transcripcin desempea un papel clave como
Prednisolona Oral mediador intracelular de diversas citocinas, como el factor de necrosis
Succinato Iny, tp tumoral.
Fosfato sdico Iny, tp Adems de sus efectos sobre la regulacin de la actividad de diver-
sos genes, los glucocorticoides ejercen efectos postranscripcionales
Tebutato Iny
(modifica la estabilidad del ARN mensajero de diversas citocinas y en-
Prednisona Oral zimas).
Triamcinolona Oral
Acetnido Iny, tp, inh
Diacetato Oral, iny Existen dos tipos de receptores con los que pueden in-
Hexacetnido Iny teractuar los glucocorticoides. Los receptores de tipo II
fijan exclusivamente a los glucocorticoides (receptores
B. Uso tpico o inhalatorio exclusivamente glucocorticoides propiamente dichos), mientras que los
Amcinnida Flumetasona receptores de tipo I tienen igual afinidad por los gluco-
Beclometasona, Fluocinolona corticoides y los mineralocorticoides.
dipropionato Fluocinnido
Budesnido Fluocortina Los receptores de tipo II estn ampliamente distribuidos en el or-
Clobetasol Fluocortolona ganismo: en las clulas de los rganos diana de los glucocorticoides,
Clobetasona Flupamesona donde median las acciones de stos, y en el cerebro, donde se localizan
Cortobenzolona Fluprednideno tanto en mltiples neuronas como en las clulas de la glia (v. cap. 24, V,
Desnido Halcinnido 2). Son muy abundantes en las neuronas implicadas en la respuesta al
Desoximetasona Halometasona estrs (ncleo paraventricular y sistema lmbico). La ocupacin de es-
Diclorisona Mometasona tos receptores es variable dependiendo de los niveles circulantes de cor-
Diflorasona Prednicarbato tisol. El grado de respuesta al estrs agudo est regulado en parte por
estos receptores. Los receptores de tipo I tienen una distribucin mu-
Diflucortolona
cho ms selectiva. En el cerebro se localizan en determinadas neuronas
Fluclorolona lmbicas (hipocampo y septum) y en otras reas cerebrales definidas
Fludroxicortida (reas periventriculares y ncleo del tracto solitario). En el resto del or-
ganismo se han identificado en los rganos diana de las hormonas mi-
Iny: inyectable; sup: supositorio; tp: tpica; inh: inhalatorio.
neralocorticoides, donde regulan el transporte de electrlitos (tbulo
contorneado distal del rin, glndulas salivales, glndulas sudorparas
y colon), as como en otras zonas (corazn y testculo). En las neuronas
3. Mecanismo de accin: receptores corticoides lmbicas, la ocupacin de estos receptores es del 80 % en condiciones
normales; se cree que a su travs se regula la actividad basal del eje hi-
Los receptores de los glucocorticoides, al igual que los potlamo-hipfiso-suprarrenal.
de otras hormonas esteroideas, pertenecen a la superfa- En los rganos diana de los mineralocorticoides existe una enzima
milia de receptores esteroideos descritos en el captulo 3. microsmica, la 11b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, que convierte el
52. Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos 905

cortisol en cortisona, la cual carece de capacidad para fijarse al recep- tiinflamatoria, y las mineralocorticoides, representadas
tor. De esta manera, la enzima impide que el cortisol, que circula en por la capacidad de retener sodio y agua. Existe una clara
concentraciones 100-1.000 veces superiores a las de la aldosterona,
ejerza sus efectos sobre este receptor en las clulas. Sin embargo, la al- disociacin en la capacidad de los corticoides naturales
dosterona, que posee un grupo hemiacetal C11-C18, no sirve de sus- para activar unas u otras acciones: el cortisol tiene mu-
trato para la enzima y as puede llegar intacta al interior de la clula cha mayor actividad glucocorticoidea que mineralo-
para interactuar con el receptor, con lo cual ste mediar en dichas c- corticoide, mientras que con la aldosterona sucede lo
lulas los efectos de los mineralocorticoides de manera exclusiva. Re-
cientemente se ha comprobado que tambin otras clulas poseen esta
contrario; entre estos dos extremos, la cortisona y la cor-
enzima (piel y testculo), la cual es probable que module la disponibili- ticosterona ocupan situaciones intermedias. Muchos
dad intracelular de cortisol. anlogos sintticos del cortisol muestran potencias cre-
cientes de accin glucocorticoidea y decrecientes de ac-
cin mineralcorticoide, lo que permite una gran mane-
4. Acciones fisiolgicas y farmacolgicas jabilidad y mayor seguridad en el uso (tabla 52-2), sin
embargo, la accin glucocorticoidea se asocia a la capa-
En ausencia completa de hormonas corticales se pro- cidad de inhibir la actividad de la funcin hipot-
duce una deplecin del glucgeno heptico y muscular, lamo-hipofisaria, provocando as la reduccin en la fun-
disminuye la glucemia, se reduce la cantidad de nitr- cin suprarrenal endgena.
geno no proteico en la orina, aumenta la eliminacin de
sodio en orina, disminuyen el volumen plasmtico, la
contractilidad cardaca y el gasto cardaco, desciende 4.1. Acciones metablicas
la presin arterial, disminuye la concentracin de sodio Los glucocorticoides promueven la canalizacin del
en plasma y aumenta la de potasio y se pierde la capa- metabolismo intermediario en el sentido de asegurar la
cidad de concentrar o de diluir la orina. La administra- concentracin de glucosa en plasma y el suficiente al-
cin de corticosteroides restablece estas funciones y, si macenamiento de glucgeno en hgado y msculo. En
se administran dosis excesivas, se aprecian expansin del consecuencia, movilizan los aminocidos en las pro-
volumen plasmtico, retencin de sodio y prdida de po- tenas de los tejidos, son desaminados y posteriormente
tasio, aumento de la presin arterial, incremento del glu- convertidos por el hgado en glucosa (gluconeognesis);
cgeno en hgado y msculo, aumento de la glucemia, promueven, adems, la sntesis de glucgeno a partir de
reduccin de la masa conjuntiva y muscular, y aumen- la glucosa, reducen la penetracin de la glucosa en las
to de nitrgeno no proteico en orina; en determinadas clulas de los tejidos, como la piel, el msculo y los te-
circunstancias, adems, inhiben la respuesta inflama- jidos conjuntivo y graso. La actividad heptica deriva,
toria y ciertas manifestaciones de la respuesta inmuni- en parte, del incremento en el acceso de sustratos y, en
taria. parte, del aumento en la sntesis de ciertas enzimas que
Este conjunto de acciones suele clasificarse en dos ti- intervienen en la gluconeognesis y el metabolismo de
pos: las glucocorticoides, representadas por la capacidad aminocidos; as, por ejemplo, aumenta la sntesis de
de almacenar glucgeno heptico y por la actividad an- fructosa-1,6-difosfatasa y de glucosa-6-fosfatasa, impli-

Tabla 52-2. Perfil farmacolgico de los principales esteroides corticales

Dosis diaria (mg)


por encima de la cual se suprime
el eje hipfiso-suprarrenal
Potencia Equivalencia Retencin
Corticoide antiinflamatoria en mg (oral) de Na+ Varones Mujeres

Cortisol 1 20 1 20-30 15-25


Cortisona 0,8 25 0,8
Prednilideno 3 7 0,5
Prednisona 4 5 0,8 7,5-10 7,5
Prednisolona 4 5 0,8 7,5-10 7,5
Metilprednisolona 5 4 0,5 7,5-10 7,5
Triamcinolona 5 4 0 7,5-10 7,5
Parametasona 10 2 0 2,5-5 2,5
Fluprednisolona 15 1,5 0 1,5-2 1,5-2
Betametasona 25-40 0,6 0 1-1,5 1-1,5
Dexametasona 30 0,5 0 1-1,5 1-1,5
Cortivazol 30 0,75 0 1-1,5 1-1,5
Aldosterona 0 300
Desoxicorticosterona 0 20
Fludrocortisona 10 2 250 2,5-5 2,5
906 Farmacologa humana

cadas en la gluconeognesis, y aumenta la sntesis de la son necesarias dosis farmacolgicas, pero la respuesta es
triptfano-2,3-dioxigenasa que rompe el anillo pirr- tan intensa que los glucocorticoides son los antiinflama-
lico del triptfano, y de la tirosina-aminotransferasa torios ms eficaces.
que facilita la ruta cetognica y glucognica de la tiro- Varios son los mecanismos responsables de estas ac-
sina. En consecuencia, el mantenimiento de la dispo- ciones. Los glucocorticoides inhiben el acceso de los leu-
nibilidad de carbohidratos se consigue mediante el cocitos al foco inflamatorio, interfieren en la funcin de
incremento de la actividad catablica proteica, mani- los fibroblastos y de las clulas endoteliales y suprimen
festada por la aparicin del equilibrio nitrogenado ne- la produccin o los efectos de numerosos mediadores qu-
gativo. micos de la inflamacin. En general se afecta ms la lle-
En la accin crnica de los glucocorticoides participan gada de leucocitos al foco que su funcin y se afecta ms
otras hormonas, como el glucagn, que contribuye a la la inmunidad celular que la humoral (v. cap. 23). La ac-
accin gluconeognica, y la insulina, cuya secrecin au- cin es mltiple por cuanto afecta a muy diversos tipos
menta en presencia de glucocorticoides; en parte, con- de leucocitos.
trarresta la accin catablica y, en parte, contribuye a in-
crementar la sntesis de glucgeno. La inhibicin de la entrada de los neutrfilos al foco inflamatorio se
En el tejido graso, los glucocorticoides ejercen un com- debe a que bloquean la expresin de las molculas de adhesin celular
plejo nmero de efectos que pueden ser directos e indi- que permiten la fijacin de los leucocitos al endotelio inflamado (v. fi-
rectos. Puesto que aumentan el apetito y la ingesta cal- gura 22-2). Este efecto de inhibicin del atrapamiento de neutrfilos en
el lugar inflamado es responsable de la neutrofilia que producen. A do-
rica, e interfieren en la penetracin de glucosa en las
sis farmacolgicas bloquean parcialmente las funciones de los neutr-
clulas, desencadenan la secrecin de insulina; favorecen filos (liberacin de enzimas lisosmicas, estallido respiratorio, etc.). Los
o estimulan la accin de otros agentes lipolticos, como la glucocorticoides antagonizan la diferenciacin de los macrfagos e in-
de las catecolaminas que actan por su activacin de re- hiben muchas de sus funciones: inhiben la produccin de monocitos en
ceptores y formacin de AMPc para inducir la liplisis. la mdula sea, inhiben la expresin de antgenos de histocompatibili-
dad de clase II, bloquean la sntesis de numerosas citocinas inflamato-
Asimismo, los corticoides redistribuyen la grasa en el or-
rias (IL-1 e IL-6, factor de necrosis tumoral, etc.), disminuyen la pro-
ganismo promoviendo su depsito en la mitad superior duccin de eicosanoides inflamatorios e inhiben la expresin de la
del cuerpo y reducindolo en la inferior. Dosis grandes NO-sintasa inducible (si se administran antes que se ponga en marcha
de glucocorticoides pueden aumentar los triglicridos el proceso inflamatorio, pero no una vez que ya se ha iniciado). Los glu-
plasmticos, pero esto ocurre cuando hay asociada una cocorticoides reducen el recuento de eosinfilos y basfilos en sangre
y disminuyen la acumulacin de eosinfilos y mastocitos en las reas
diabetes y est reducida la transferencia de lpidos desde
donde se produce una reaccin alrgica. Inhiben la liberacin de hista-
el plasma hasta los tejidos. mina y leucotrieno C4 de los basfilos, e inhiben la desgranulacin de
los mastocitos. En las clulas endoteliales inhiben la expresin de los an-
tgenos de histocompatibilidad de clase II y de las molculas de adhe-
4.2. Acciones hidroelectrolticas sin celular. En estas clulas, adems, inhiben la secrecin de diversas
protenas del complemento, de citocinas y de eicosanoides ya que inhi-
Como ya se ha indicado, los glucocorticoides actan ben la actividad de la fosfolipasa A2 y la expresin de la ciclooxigenasa
tambin sobre el equilibrio hidroelectroltico en grado di- 2, mientras que la cicloxigenasa 1 se ve poco afectada por los corticoi-
des (v. cap. 20). Aunque inicialmente se pens que los glucocorticoides
verso segn el tipo compuesto. Se describen ms adelante inhiban directamente la actividad de la fosfolipasa A2, se sabe que en
en este captulo (v. II). Pero con independencia de estas realidad la inhiben de forma indirecta, al aumentar la sntesis de deter-
acciones, provocan en el rin un aumento de la tasa de minadas protenas de la familia de la anexina, de las cuales la mejor co-
filtracin glomerular y del flujo sanguneo renal, y au- nocida es la lipocortina 1.
mentan el aclaramiento de agua libre; de hecho, cuando En relacin con los linfocitos, en la especie humana una dosis far-
macolgica de glucocorticoides produce linfopenia, afectndose todas
hay deficiencia de secrecin glucocorticoidea disminuye las subpoblaciones linfocitarias. Esto al parecer se debe a la redistribu-
la capacidad para excretar agua libre. cin de los linfocitos circulantes a otras areas, particularmente la m-
dula sea, y se debe a cambios en la expresin de las molculas de ad-
hesin celular. Los linfocitos T inmaduros y, en algunas ocasiones, los
4.3. Acciones antiinflamatorias linfocitos T activados son destruidos mediante apoptosis (muerte celu-
e inmunodepresoras lar programada), mientras que los linfocitos maduros quiescentes no se
ven afectados. Los glucocorticoides inhiben diversos procesos que con-
Los glucocorticoides ejercen una poderosa accin an- ducen a la activacin de los linfocitos T: bajan la produccin de IL-2,
interfieren en su accin y bloquean la sntesis de linfocinas, como las
tiinflamatoria, sea cual fuere la causa de la inflamacin
IL-3, IL-4 e IL-6 o el interfern g. Los linfocitos B, por el contrario, son
(infecciosa, qumica, fsica o inmunolgica), pudiendo in- relativamente resistentes a los efectos de los glucocorticoides; slo in-
hibir tanto las manifestaciones inmediatas de la inflama- hiben su proliferacin si se administran antes de que se activen. A do-
cin (rubor, dolor, etc.) como tardas, entendiendo por sis pequeas no afectan la produccin de anticuerpos, pero a dosis al-
tales ciertos procesos de cicatrizacin y proliferacin ce- tas se aprecia un aumento del catabolismo y una disminucin discreta
de la sntesis, quiz por mecanismos indirectos (inhibicin de las clu-
lular. Inhiben la dilatacin vascular, reducen la transu-
las TH) (v. cap. 23).
dacin lquida y la formacin de edema, disminuyen el A dosis farmacolgicas, los glucocorticoides suprimen la prolifera-
exudado celular y reducen el depsito de fibrina alrede- cin y la funcin de los fibroblastos (sntesis de colgeno), lo que puede
dor del rea inflamada. Para que esta accin se manifieste, explicar su actividad inhibitoria de la cicatrizacin.
52. Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos 907

4.4. Acciones cardiovasculares una detencin del crecimiento del nio. Inhiben tambin
la secrecin de otras hormonas hipofisarias en respuesta
Son complejas porque a ellas contribuyen tanto la a sus estmulos especficos: la de la TSH en respuesta a la
actividad mineralocorticoide como la glucocorticoidea; TRH y las de las gonadotropinas en respuesta a la GnRH.
adems, los efectos observados dependen del estado pre- Adicionalmente, reducen la formacin de T3 a partir de
vio del aparato circulatorio y de la secrecin hormonal, T4 (v. cap. 53). En cambio, facilitan la sntesis de adre-
as como de la dosis que se utilice. El volumen plasm- nalina a partir de la noradrenalina en la mdula supra-
tico y el estado electroltico regulados por la actividad mi- rrenal.
neralocorticoide desempean un papel indudable; su ac-
tividad exagerada y mantenida llega a causar hipertensin
4.7. Acciones en el sistema nervioso central
arterial, mientras que su hipofuncin ocasiona hipoten-
sin arterial, pero a la hipotensin addisoniana contri- Dada la abundancia de receptores corticoides (I y II)
buye probablemente un factor miocrdico y otro vascu- en el SNC, su accin fisiolgica debe ser importante a
lar; esto explica que la administracin de glucocorticoides corto y a largo plazo. La carencia de cortisol en la en-
en la hipotensin de una crisis addisoniana ocasione de fermedad de Addison y su exceso en la enfermedad de
inmediato una subida de presin arterial, sin dar tiempo Cushing (o cuando se administran de forma exgena en
a que se restablezca el volumen lquido. abundancia), originan cuadros psiconeurolgicos que
Se admite que los glucocorticoides pueden ejercer en comprenden desde la sensacin de bienestar o de eufo-
ciertas situaciones un efecto inotrpico directo o una ac- ria hasta estados claramente psicticos. Es frecuente que
cin antitxica sobre el miocardio. En los vasos tambin la hormona mejore el humor, pero puede provocar eufo-
pueden favorecer su reactividad a las catecolaminas y ria, insomnio, intranquilidad o hiperactividad motora; en
otras sustancias presoras; es posible que la inhibicin de ocasiones produce ansiedad o depresin, o reacciones psi-
la NO-sintasa a nivel vascular, antes mencionada, contri- cticas.
buya a reducir factores endgenos vasodilatadores que
pueden ser particularmente liberados en situaciones de
5. Caractersticas farmacocinticas
shock inmunolgico y endotxico. Ello explicara la ca-
pacidad de los glucocorticoides para superar la hipoten- El cortisol se absorbe bien por va oral, con un tmx de
sin en estas situaciones. alrededor de 1 hora, pero puede sufrir un metabolismo
presistmico abundante y variable. Existen sales y ste-
res solubles e insolubles que permiten la inyeccin pa-
4.5. Acciones musculosquelticas
renteral por diversas vas, la administracin rectal o la
Tanto la reduccin como el exceso de actividad cor- aplicacin tpica en forma de aerosol, enemas, cremas o
ticoidea provocan debilidad muscular, aunque por me- soluciones. Aproximadamente el 90 % del cortisol plas-
canismos diferentes. Las dosis excesivas de glucocor- mtico se halla unido a protenas: el 10-15 % a la alb-
ticoides provocan catabolismo proteico en los msculos; mina y el 75-80 % a la transcortina, una globulina que
esto explica la reduccin de la masa muscular y la de- presenta gran afinidad por el cortisol, la aldosterona y la
bilidad y la fatiga consiguientes. Existe, adems, una dis- progesterona, pero menor capacidad fijadora que la al-
minucin en la perfusin vascular del msculo que con- bmina; por ello, a las concentraciones normales de cor-
tribuye a su menor nutricin y desarrollo. tisol se encuentra ligado a la transcortina, pero cuando
En el hueso, los glucocorticoides a dosis altas aumen- aumentan (por estrs, ACTH o administracin exgena)
tan el catabolismo de la matriz e inhiben la actividad os- se eleva la fraccin unida a la albmina y la fraccin li-
teoblstica; pero como, adems, perturban la absorcin bre; slo sta pasa a los tejidos y es activa. En el hgado,
de calcio en el intestino al inhibir la accin de la vitami- el cortisol sufre reduccin del doble enlace en posicin
na D a ese nivel, provocan hiperactividad paratiroidea y 4,5 y del grupo cetnico en C3, que se hidroxila y poste-
la consiguiente estimulacin osteoclstica. Como resul- riormente se conjuga con cido glucurnico y sulfatos.
tado de todo ello se favorecen la resorcin sea y la ins- La semivida plasmtica es de unos 90 min, pero la semi-
tauracin de osteoporosis. vida biolgica es mucho mayor (tabla 52-3), lo cual in-
dica que depende de la compleja modificacin ejercida
por el cortisol a la altura de su receptor esteroideo in-
4.6. Acciones sobre otras hormonas
tracelular. Esto mismo ocurrir con los preparados sin-
Administrados en cantidades elevadas durante la fase tticos.
de crecimiento del nio y adolescente, los glucocorticoi- Los numerosos derivados sintticos se administran
des bloquean la accin de algunos estmulos sobre la li- tambin por diversas vas en abundantes formas gal-
beracin de hormona de crecimiento, como se observa en nicas, como se aprecia en la tabla 52-1. Por va tpica, el
los nios tratados de forma crnica. A ello se suma una ndice de absorcin es pequeo, lo que implica una me-
accin inhibidora directa sobre los cartlagos de creci- nor incidencia de efectos sistmicos, teraputicos o txi-
miento (condrocitos). El resultado de ambas acciones es cos. Pero, aun as, puede haber cierto grado de absorcin;
908 Farmacologa humana

Tabla 52-3. Caractersticas farmacocinticas de los glucocorticoides

Semivida Semivida Unin


Corticoide Biodisponibilidad (%) plasmtica (min) biolgica (h) Vd (l) a protenas (%)

Cortisol 30-90 90 8-12 28-49 90


Prednisolona y prednisona 80 200 18-36 30-40 70-90
Metilprednisolona 80-99 200 18-36 70-100 77
Triamcinolona 200 18-36 99-148 < Cortisol
Dexametasona 90 300 36-54 70 66-77

por ejemplo, 2 golpes inhalatorios de beclometasona 4 que, al suspender bruscamente la medicacin cortico-
veces al da (400 g) equivalen a 7,5 mg de prednisona tropa, sobreviene una insuficiencia suprarrenal aguda.
por va oral y cuando se administran enemas de retencin Cuando la administracin se prolonga durante un tiempo
puede llegar a absorberse hasta el 30 % de la dosis de cor- y con dosis altas, situacin frecuente en muchas de las
ticoide. Es importante, en este sentido, tener en cuenta aplicaciones de esteroides, como se ver ms adelante,
la correspondencia biolgica de los diversos corticoides la recuperacin de la secrecin de ACTH y de cortisol
que se indica en la tabla 52-2. llega a tardar varios meses en normalizarse (a veces, hasta
Los corticoides sintticos se absorben bien por va oral, 12 meses); la recuperacin de la secrecin basal diaria de
siendo su biodisponibilidad en general superior a la del cortisol ya puede estar restablecida, pero no responder
cortisol. En la tabla 52-3 se indican los principales datos de manera normal a situaciones que exigen una secre-
farmacocinticos. Se unen menos intensamente a las pro- cin aguda aumentada (estrs, infecciones, quemaduras,
tenas plasmticas que el cortisol, perdiendo muchos de etc.), de ah que en estas situaciones sea preciso aumen-
ellos la capacidad de unirse a la transcortina; por ello pa- tar la dosis de corticoide que se estaba administrando. Es
san con mayor rapidez a los tejidos. El metabolismo he- preciso tener en cuenta la potencia glucocorticoidea del
ptico de todos los preparados es muy abundante, origi- producto en cuestin y compararla con la del cortisol; es
nando numerosos derivados esteroideos inactivos que decir, 1 mg de prednisona tiene tanta capacidad inhibi-
sufren posteriormente procesos de conjugacin. La ha- dora de la funcin del eje hipotlamo-hipfiso-suprarre-
logenacin en posicin 9, la desaturacin del enlace 1,2 y nal como 5 mg de cortisol, etc. De todas maneras, existe
la metilacin en C2 o C16 prolongan las semividas de eli- una gran variabilidad en el grado de supresin del eje en
minacin plasmtica y la biolgica. El metabolismo es in- pacientes tratados con dosis farmacolgicas, que slo
ducible por los frmacos inductores: fenitona, rifampi- puede valorarse mediante tests como el de la hipogluce-
cina, etc. mia insulnica, el de la metopirona, el del tetracosctido
La prednisona se convierte en prednisolona dentro del o el de la CRH.
organismo por accin de una b-hidroxilasa, pero esta Las medidas que hay que adoptar frente a esta accin
reaccin puede ser bidireccional. Al aumentar su con- supresora son varias: a) excepto en casos de administra-
centracin en plasma, aumenta la fraccin libre y, por cin corta, aunque sea abundante, no suspender nunca
consiguiente, su actividad biolgica. La cintica de la la medicacin con esteroides de forma brusca, sino re-
prednisolona es dosis-dependiente. La insuficiencia he- ducirlos siempre lentamente, tanto ms cuanto ms se
ptica y renal, y la administracin de estrgenos sintti- haya prolongado la administracin del producto; la ve-
cos elevan la fraccin libre y, por lo tanto, la actividad locidad de reduccin puede ser de unos 2,5 mg de pred-
biolgica, mientras que el hipertiroidismo y los inducto- nisona cada 2 o 3 semanas; b) tratar de administrar siem-
res enzimticos la disminuyen. pre la menor dosis posible, de ah que en los casos de
administracin crnica el mdico debe intentar ir redu-
ciendo la dosis a niveles compatibles con el estado de la
6. Reacciones adversas
enfermedad y su sintomatologa; c) en cuanto sea posi-
ble, y en los casos de administracin crnica, se debe in-
6.1. Supresin de la secrecin endgena
tentar pasar a la teraputica alternante que se describe
Por su capacidad de inhibir la secrecin de CRH y ms abajo; d) si durante la fase de reduccin o retirada
ACTH, los esteroides naturales y sintticos producen de esteroides sobreviene una infeccin aguda, interven-
modificaciones estables en la hipfisis y en las supra- cin quirrgica, etc., vigilar los signos de hipocorticalismo
rrenales en proporcin a la dosis administrada y a la du- (incluidos los del equilibrio hidrosalino) y aumentar de
racin de la administracin. En principio, dosis su- nuevo temporalmente la dosis de esteroide; e) usar con
prafisiolgicas producen inhibicin; si la duracin es preferencia preparados de accin corta; f) administrar
corta (no mayor de 7-10 das), la funcin adrenal se re- una dosis nica por la maana, y g) antes de retirar defi-
cupera de inmediato, pero si se prolonga ms de 2 se- nitivamente el corticoide, realizar uno de los tests antes
manas, los cambios atrficos se establecen de manera referidos.
52. Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos 909

6.2. Otras reacciones adversas descrito algunos casos de hipertensin intracraneal be-
nigna.
Son numerosas y, a veces, suficientemente graves para Contraindicaciones absolutas o relativas a la admi-
justificar que la utilizacin de glucocorticoides sea lo ms nistracin de glucocorticoides son: la lcera pptica, la
diferida posible. Dosis superiores a 100 mg/da de corti- insuficiencia cardaca congestiva, la hipertensin, la dia-
sol o equivalente en esteroide sinttico durante ms de betes, la osteoporosis, el glaucoma, el herpes simple of-
2 semanas provocarn signos de hipercorticalismo o Cus- tlmico, la tuberculosis y las psicosis.
hing, cuya intensidad depender de la dosis: aumento de
peso, redistribucin de la grasa en cara, cuello y abdo-
7. Aplicaciones teraputicas
men, acn, retencin de sodio y agua, hipertensin, ten-
dencia a instaurar diabetes, hiperlipemia, osteoporosis Lgicamente deben administrarse como teraputica
que debe ser tratada con vitamina D, detencin del cre- sustitutiva en los diversos cuadros de insuficiencia su-
cimiento en nios, adelgazamiento de la piel y trastornos prarrenal, pero la causa de su extendido uso reside en su
en la cicatrizacin de heridas. accin sintomtica antiinflamatoria e inmunodepresora,
Se ha sugerido que el deflazacort tiene menos efectos mediante la cual controlan situaciones a veces muy gra-
hiperglucemiantes y catabolizantes sobre el hueso que la ves. De acuerdo con ello, las dosis presentan fluctuacio-
prednisona, a dosis equivalentes, pero hacen falta ms es- nes extraordinarias: desde las estrictamente sustitutivas
tudios para confirmarlo. Tambin se ha aconsejado su uso de la secrecin diaria de cortisol hasta cantidades que
preferente en nios. pueden llegar a ser 1.000 veces superiores. Como antes
La aplicacin tpica de 9a-fluorprednisolona puede se ha indicado, las dosis altas aisladas (o nicas) no le-
provocar un sndrome de hipermineralocorticalismo con sionan y en ese sentido resultan relativamente inocuas;
poca expresividad del hipercorticalismo, debido a su po- los problemas pueden surgir cuando la administracin se
tente efecto mineralocorticoide. Puede producir necrosis tiene que prolongar, como ocurre con frecuencia.
asptica de la cabeza del fmur o del hmero.
Las acciones antiinflamatoria e inmunodepresora fa-
7.1. Teraputica de sustitucin
cilitan la aparicin de infecciones fngicas, vricas y bac-
terianas que, adems, pueden instaurarse y extenderse a) Insuficiencia suprarrenal crnica. Si es primaria,
sin provocar seales de alarma, de ah que sea preciso se administra cortisol a la dosis de 20 mg por va oral por
vigilarlas y valorar ms cualquier signo. la maana y 10 mg a media tarde. Con este programa, la
Pueden producir miopatas con debilidad de la mus- mayora de los pacientes necesitan 0,05-0,1 mg del mine-
culatura proximal de las extremidades, aparte la accin ralocorticoide fludrocortisona una vez al da por va oral.
catablica generalizada. La suspensin brusca de este- Si se administra prednisona, hay que tener en cuenta que
roides puede originar un cuadro de abstinencia carac- 5 mg corresponden a 20 mg de cortisol. En casos de in-
terizado por dolores articulares, fiebre y sntomas gene- fecciones, operaciones, traumatismos, etc., es preciso au-
rales que, en el caso de un enfermo reumtico, podra mentar la dosis a 80-100 mg/da de cortisol o incluso ms.
sugerir un agravamiento del cuadro; pero si se trata del Si la insuficiencia es secundaria a insuficiencia hipofi-
sndrome de retirada, no se acompaa de signos humo- saria, la dosis de cortisol es la misma, pero puede no ser
rales (como aumento de la velocidad de sedimentacin y necesaria la fludrocortisona.
de la protena C reactiva, etc.). b) Insuficiencia suprarrenal aguda (crisis addiso-
La incidencia de lceras ppticas producidas por dosis niana). La carencia ms importante es la de glucocor-
altas de esteroides ha sido muy debatida; alteran la ba- ticoides, por lo que se deben administrar en grandes can-
rrera mucosa, reducen la actividad regeneradora del epi- tidades por va IV, junto con suero salino isotnico y
telio y, en ocasiones, aumentan la acidez del jugo gstrico. glucosa (50 g en el primer litro). La inyeccin inicial es
En conjunto parece que incrementan su incidencia, ca- de 100 mg de hemisuccinato de cortisol en bolo; poste-
racterizndose por presentar poca sintomatologa pro- riormente se administran 100-200 mg en infusin conti-
drmica y una alta proporcin de complicaciones hemo- nua (o 50 mg/6 h en bolo IV directo); a estas dosis, la ac-
rrgicas y perforaciones. Aumentan tambin la incidencia tividad mineralocorticoide suele ser suficiente, pero si se
de pancreatitis. inyectan esteroides sintticos que carecen de actividad
La aplicacin tpica en los ojos puede aumentar la pre- mineralocorticoide pueden asociarse 2 mg de acetato de
sin intraocular al reducir el flujo de salida, sobre todo desoxicorticosterona en inyeccin oleosa por va IM.
en glaucomas de ngulo abierto. En nios y en pacientes Puede ser necesario administrar agentes inotrpicos para
con artritis reumatoidea se ha apreciado una mayor fre- mejorar la actividad hemodinmica, como la dobutamina.
cuencia en la aparicin de cataratas subcapsulares. Superado el episodio agudo, el cortisol se administra por
Como antes se ha indicado, pueden ocasionar altera- va IM, 25 mg cada 6-8 horas durante 2 das, y despus
ciones psicolgicas en forma de cambios de humor (eu- por va oral.
foria o depresin) y psicopatas de tipo manaco-depresi- c) Hiperplasia suprarrenal congnita. Se trata de un
vo o esquizofrnico, incluso con intentos suicidas. Se han grupo de cuadros en los que existe un dficit congnito
910 Farmacologa humana

en algunas de las enzimas sintetizadoras de hormonas es- suero, reacciones farmacolgicas, urticaria, dermatitis
teroideas; esto origina un incremento en la secrecin de por contacto y fiebre del heno. El esteroide tarda en ac-
ACTH y una reaccin hiperplsica de las suprarrenales, tuar, por lo que, en situaciones graves como en la reac-
con acumulacin de los compuestos sintetizados por en- cin anafilctica o en el edema angioneurtico, hay que
cima del sitio donde se encuentra la deficiencia enzim- recurrir a la adrenalina, 0,5-1,0 mg SC. La administracin
tica. Se han descrito deficiencias en la actividad de la de esteroides en casos graves ha de ser por va IV y a do-
21-hidroxilasa, 11b-hidroxilasa, 17a-hidroxilasa, 18-hi- sis elevadas (p. ej., 80-100 mg de metilprednisolona). En
droxilasa, 3b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa y desmo- casos concretos se puede recurrir a los preparados ms
lasa. La forma ms frecuente es la deficiencia de 21-hi- especficos para uso tpico (tabla 52-1).
droxilasa; cursa con reduccin de cortisol y aumento de b) Enfermedades vasculares del colgeno: arteritis de
17-hidroxiprogesterona (fig. 52-1) que se desva hacia la clulas gigantes, lupus eritematoso, sndromes mixtos del
sntesis de la testosterona. Si el fallo reside en la 11-hi- tejido conjuntivo, polimiositis, polimialgia reumtica, ar-
droxilacin, se acumularn el 11-desoxicortisol y la 11-des- tritis reumatoidea, arteritis de la temporal. En algunos
oxicorticosterona, apareciendo a la larga hipertensin. La casos, como el lupus moderado o la artritis reumatoi-
deficiencia de la 17-hidroxilacin se extiende tambin a dea, deben tratarse inicialmente con otros frmacos (v.
las gnadas, por lo que aparecer hipogonadismo con hi- cap. 22), mientras que en otros, como la polimiositis o la
peraldosteronismo. arteritis de la temporal, se requieren altas dosis de pred-
El tratamiento de estos casos exige la administracin nisona desde el principio; por ejemplo, bolos de metil-
de glucocorticoides para suprimir la secrecin de ACTH; prednisolona (1 g/m2 de superficie corporal durante 1-
se puede administrar cortisol por va oral, 0,6 mg/kg/da 5 das en el rechazo agudo, enfermedad de Goodpasture,
en 4 dosis, o por va IM, 25-100 mg/da inicialmente, para lupus eritematoso grave, esclerosis mltiple en brote
despus bajar a 10-25 mg/m2/da. Si hay que administrar agudo, etc.).
un mineralocorticoide (caso de la deficiencia de 21-hi- c) Miastenia grave: vase captulo 13, II, 2.
droxilasa), se emplea la fludrocortisona a la dosis de 0,l5 d) Alteraciones hematolgicas: anemia hemoltica
mg/m2/da. Dado que estos pacientes suelen ser nios, adquirida, prpura alrgica aguda, anemia hemoltica au-
debe vigilarse cuidadosamente la evolucin de su creci- toinmunolgica, prpura trombocitopnica idioptica,
miento (un crecimiento lento es el indicador ms precoz leucemia linfoblstica, linfomas y mieloma mltiple. En
de exceso de glucocorticoides) y de la edad sea (si se el captulo 62, V se indican las dosis para enfermedades
acelera, indica hiperandrogenismo), as como determinar malignas y en el 23 para las enfermedades autoinmuno-
los metabolitos elevados en cada tipo de dficit enzim- lgicas.
tico y la renina plasmtica. e) Enfermedades oculares: uvetis aguda, conjuntivi-
tis alrgica, coroiditis y neuritis ptica. Para las afeccio-
nes de la cmara anterior y del ojo externo se emplean
7.2. Teraputica en enfermedades no endocrinas
soluciones de colirio; los preparados son muy numerosos.
Existe un gran nmero de enfermedades en las que se Para las inflamaciones del segmento posterior se requiere
debe recurrir de entrada a los glucocorticoides; en otras, la va oral: prednisona, 30 mg/da en varias dosis. Estn
en cambio, en las que ciertamente son tiles, es preferi- contraindicados en el herpes simple; tampoco se deben
ble reservarlos como alternativas una vez que han fallado emplear en caso de ulceraciones o abrasiones del ojo por-
otros tratamientos, ya que la administracin ser crnica que demoran la cicatrizacin.
y ello facilita la aparicin de efectos secundarios. Las do- f) Enfermedades gastrointestinales: colitis ulcerosa,
sis y las vas de administracin son extremadamente va- esprue no tropical, enteritis regional y enfermedad infla-
riables segn la gravedad de la situacin, la respuesta del matoria. En el esprue con sintomatologa grave es con-
enfermo, la fase aguda o fase estable de la enferme- veniente administrar inicialmente prednisona, 30 mg/da
dad, la localizacin del cuadro, etc. Por su comodidad y durante 3-4 semanas, junto con la dieta libre de gluten.
costo, la administracin de prednisona por va oral suele En la colitis ulcerosa debe reservarse para las crisis agu-
constituir la forma de referencia, pero cualquier otro cor- das y txicas y para situaciones que no responden a otras
ticoide puede sustituirla teniendo en cuenta las formas medidas (sulfasalazina, etc.) (v. cap. 45). Puede ser nece-
galnicas de presentacin (tabla 52-1) y las correspon- sario dar un enema rectal con 40 mg de metilprednisolona.
dencias farmacolgicas (tabla 52-2). En los casos graves se debe llegar a dosis de 50-120 mg/da
Es preferible la terapia local (p. ej., intraarticular o in- de prednisona por va oral; en lo posible, se debe pasar a
trabronquial) a la sistmica. En algunos casos es preferi- la teraputica alternante.
ble asociarlos a otros agentes, lo que permite reducir la g) Enfermedades hepticas: necrosis heptica sub-
dosis y evitar la toxicidad (p. ej., de la azatioprina, ciclo- aguda, hepatitis activa crnica, hepatitis alcohlica, ci-
fosfamida o ciclosporina en pacientes trasplantados). rrosis no alcohlica en mujeres. Slo algunos pacientes
con hepatitis activa crnica deben tratarse con esteroi-
a) Enfermedades alrgicas: edema angioneurtico, des: debe haber sintomatologa activa, confirmacin his-
asma bronquial, picaduras de insectos, enfermedad del tolgica de la gravedad de la evolucin y reaccin ne-
52. Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos 911

gativa para el antgeno B de superficie. La dosis de pred- descritos en el captulo 22; tambin pueden usarse mo-
nisona en estos casos, as como en la necrosis heptica su- deradamente durante el tiempo de espera entre la inicia-
baguda es de 60-100 mg/da, que se disminuye a medida cin de la teraputica con sales de oro y dems frmacos
que mejora la evolucin. En la hepatitis alcohlica grave de segunda lnea, y el comienzo de su accin, en pacien-
con signos de encefalopata, la prednisona se administra tes cuyos sntomas no pueden ser controlados con reposo,
a la dosis de 40 mg/da durante 1 mes, para descender gra- medidas fsicas, AINE, etc. La dosis de prednisona puede
dualmente hasta suprimirla. ser de 10 mg, recurriendo si es posible a la teraputica al-
h) Hipercalcemias agudas: vase captulo 57. ternante; si sta se instaura, conviene asociar analgsicos
i) Enfermedades neurolgicas: en la lesin trau- menores, sobre todo en la tarde de los das off, para con-
mtica de la mdula espinal, la aplicacin de metil- trolar mejor el dolor.
prednisolona dentro de las primeras 8 horas parece que ) Reacciones de rechazo: vase captulo 23.
favorece la recuperacin. En la esclerosis mltiple, cur- o) Otras indicaciones: en los vmitos provocados por
sos cortos de corticoides mejoran temporalmente algu- antineoplsicos, la dexametasona (10-20 mg IV) se em-
nos de los sntomas, pero no retrasan la evolucin de la plea en asociacin con benzamidas y otros antiemticos
enfermedad. En el edema cerebral de carcter vasog- (v. cap. 44).
nico, en particular asociado a tumores y metstasis, se em- p) Infiltraciones tpicas: puede estar indicada la in-
plea dexametasona a la dosis de 6-10 mg por va oral o IV yeccin intraarticular con suspensiones microcristalinas
cada 6 horas. En cambio, no es til en la fase aguda de los de triamcinolona (5-20 mg) o de dexametasona en algu-
accidentes cerebrovasculares, que es cuando ms se suele nas situaciones. En la artritis reumatoidea, para ayudar a
emplear; si al cabo de 2-3 das se aprecian focalidad y evo- controlar la inflamacin de una o dos articulaciones que
lucin sugestivas de edema, se emplea la dexametasona estn inflamadas ms persistentemente, para aliviar sn-
a la dosis antes sealada. tomas focales mientras se espera la respuesta a las sales
j) Enfermedades pulmonares: asma bronquial, en la de oro, penicilamina, etc., para facilitar la correccin de
que adquieren particular protagonismo los preparados una deformacin y para controlar la monoartritis. En las
inhalatorios (v. cap. 42, II.6), neumona por aspiracin, osteoartritis, para aliviar el componente inflamatorio, so-
prevencin del distrs respiratorio infantil y sarcoidosis. bre todo cuando los sntomas son muy agudos y existe l-
En el caso del nio prematuro que puede desarrollar in- quido articular. En las sinovitis por precipitacin de cris-
suficiencia respiratoria, se administra a la madre beta- tales, si no hay respuesta al tratamiento general (p. ej., en
metasona, 12 mg por va parenteral, seguida de otra do- la gota). En la capsulitis adhesiva, por ejemplo, el hom-
sis de 12 mg a las 18-24 horas. En la sarcoidosis se admi- bro congelado; en ciertas afecciones de tejidos blandos:
nistra 1 mg/kg/da de prednisona para generar remisin; bursitis, tenosinovitis, peritendinitis, epicondilitis, etc. y
despus se mantiene con 10 mg/da o menos. en algunas lesiones espinales que no ceden a tratamien-
k) Afectaciones dermatolgicas: dermatitis atpica, tos convencionales mediante infiltracin en ligamentos
dermatosis, micosis fungoide, pnfigo, liquen simple, interespinosos, articulaciones sacroilacas.
dermatitis seborreica, xerosis, etc. En el pnfigo se pre- No se deben usar las infiltraciones si existen lesiones
cisa una dosis de hasta 120 mg/da de prednisona para spticas de la piel por el riesgo de introducir y difundir la
controlar la enfermedad. Para muchas de las afectacio- infeccin; en la enfermedad inflamatoria crnica o dege-
nes drmicas se utilizan cremas y pomadas, pero debe re- nerativa; en la tendinitis crnica por el riesgo de rotura
cordarse que tambin por esta va se puede absorber el ni en los desgarros de tejidos blandos, en los que puede
esteroide y llegar a provocar efectos sistmicos (v. cap- alterar su reparacin.
tulo 75).
l) Enfermedades renales: sndrome nefrtico, 60 mg
7.3. Teraputica alternante
de prednisona (2 mg/kg en nios, descontando el peso co-
rrespondiente al edema) durante 3-4 semanas; si mejora, Cuando hay que administrar dosis altas de esteroides
se mantiene durante 1 ao administrando la dosis slo durante perodos prolongados de tiempo, es preferible
3 das a la semana. darlas en pocas dosis y distanciadas que en varias dosis
m) Enfermedades cardiovasculares: aparte el shock a lo largo del da; sta es la base de la teraputica alter-
anafilctico, se recurre a veces a los glucocorticoides en nante, que consiste en administrar toda la dosis de corti-
altas dosis para otros tipos de shock (txico o sptico). coide necesaria para 48 horas en el primer da por la ma-
Los resultados son muy controvertidos. En la carditis ana y descansar el siguiente. Con ello se consigue reducir
reumtica se emplea en pacientes que no responden a varios de los efectos secundarios: la supresin del eje hi-
los salicilatos o que presentan pericarditis u otros sig- potlamo-hipfiso-suprarrenal, ya que se deja un da en-
nos graves que amenazan la vida del enfermo; la dosis tero para que se recupere, y el equilibrio negativo de ni-
es de 40 mg/da de prednisona o incluso superior si hace trgeno y calcio. La teraputica alternante debe hacerse
falta. exclusivamente con los preparados de accin intermedia:
n) Artritis reumatoidea: slo en pacientes en los que prednisona, prednisolona, metilprednisolona y triamci-
fracasen los AINE y otros antiartrticos ms especficos, nolona. Es posible que en la tarde del segundo da rea-
912 Farmacologa humana

parezcan algunos sntomas, que pueden ser controlados La biosntesis y secrecin diaria de aldosterona es de
con otro tipo de medicacin (analgsicos, broncodilata- 30-150 g. No depende tan intensamente de la secrecin
dores, etc.). Suele ser til en el tratamiento del asma, la de ACTH como el cortisol, pero la actividad hipofisaria,
nefrosis, la colitis ulcerosa, la miastenia grave y algunos a travs de algunos fragmentos de proopiomelanocortina
casos de lupus; en cambio no suele ser til en la artritis que contengan ACTH, puede facilitar su secrecin. El es-
reumatoidea, la arteritis de clulas gigantes y los cuadros tmulo mayor es la angiotensina II formada por la accin
hematolgicos malignos. de la renina sobre el angiotensingeno y la posterior ac-
La teraputica alternante debe instaurarse slo des- cin de la enzima convertidora (v. cap. 21). La angioten-
pus que la enfermedad haya sido controlada con una sina activa receptores especficos localizados en las c-
dosis diaria y estable. El paso de la dosis diaria a la do- lulas de la glomerulosa, provocando activacin del ciclo
sis alternante debe ser gradual, en la lnea que se indica de fosfoinostidos y participacin del Ca2+; como conse-
en el ejemplo de la tabla 52-4. Una vez transferida toda cuencia se produce la activacin de la desmolasa y la con-
la dosis a un solo da, se pueden continuar los intentos versin de la corticosterona en aldosterona.
de reducir la dosis hasta donde la sintomatologa lo per- De lo expuesto se desprende que la regulacin de la
mita. secrecin de aldosterona depende muy directamente de
En el tratamiento del asma se realiza tambin la trans- los factores que regulan la secrecin de renina. Factores
ferencia de la dosis oral a la va inhalatoria; puesto que estimuladores son: la deplecin de Na+ y de lquido ex-
por la va oral probablemente exista una supresin del tracelular, la reduccin en la presin de perfusin de la
eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal y por va inhalatoria arteria renal, la actividad b-adrenrgica, las prostaglan-
los efectos sistmicos son menores, cabe el riesgo de que dinas, la sobrecarga de K+; el K+ puede estimular, inclu-
una transferencia demasiado brusca provoque una fase so, la secrecin de aldosterona por accin directa sobre
de hipofuncin suprarrenal. El paso, por consiguiente, la corteza suprarrenal. Por el contrario, el aumento en la
deber ser pautado en la lnea sugerida en el captulo 42. carga de Na+, la expansin de lquido extracelular o el au-
mento de la presin de perfusin en la arteria renal re-
ducen la produccin de renina. La actividad de la glome-
II. MINERALOCORTICOIDES rulosa puede ser inhibida directamente por la accin de
la dopamina, lo que explicara que la activacin de re-
ceptores dopaminrgicos provoquen inhibicin de la reab-
1. Origen, biosntesis y regulacin
sorcin de Na+ (v. cap. 15, III, 3) y que bloqueantes do-
La aldosterona se forma en la zona glomerulosa de la paminrgicos, como la metoclopramida, lleguen a facili-
corteza suprarrenal mediante la oxidacin de la corticos- tar la secrecin de aldosterona. La actividad tambin es
terona (fig. 52-1) y formacin de un aldehdo en la posi- inhibida por los pptidos natriurticos auricular y ventri-
cin 18. El precursor 11-desoxicorticosterona posee ya ac- cular o cerebral, as como por la disminucin del K+.
tividad mineralocorticoide, aunque su potencia es el 3 % A diferencia de la aldosterona, la secrecin de corti-
de la aldosterona. El cortisol, como ya se ha indicado, tiene costerona depende exclusivamente de la secrecin hi-
tambin actividad mineralocorticoide (tabla 52-2). En la pofisaria.
prctica clnica, se emplea el derivado sinttico fludro-
cortisona (fig. 52-2), que es activa por va oral, y la des- 2. Mecanismo de accin
oxicorticosterona para la va parenteral. La espirolactona
se comporta como un antagonista especfico, cuya activi- La aldosterona activa el receptor glucocorticoideo de
dad y propiedades se estudian en el captulo 47. tipo I, como se ha explicado en I, 3. La activacin del com-
plejo aldosterona-receptor en el ncleo desencadena, pro-
bablemente, la sntesis de enzimas que, en ltimo trmino,
Tabla 52-4. Ejemplo de paso de una dosis diaria de 50 mg facilitan el transporte de Na+. Sin embargo, el sitio es-
de prednisona a una dosis alternante, a lo largo de un mes pecfico de accin de estas enzimas es ms discutible. Se
acepta que la estimulacin de la entrada de Na+ a travs
Da Dosis (mg) Das Dosis (mg)
de la membrana luminal o apical de la clula tubular es
1 60 11, 13, 15 90 consecuencia de un transporte pasivo que se ve facilitado
2 40 12, 14, 16 5 por el gradiente creado por la activacin del transporte ac-
3 70 17, 19, 21 85 tivo en la membrana basal o lateral de la clula, es decir,
4 30 18, 20, 22 5 la protena formada por la activacin del receptor aldos-
5 80 23, 25, 27 80 ternico estimulara, por ejemplo, la ATPasa-Na+/K+-de-
6 20 24, 26, 28 5 pendiente localizada en la membrana basal, que bombea
7 90 29 80 Na+ desde el interior hacia el exterior intersticial de la c-
8 10 30 0 lula. La naturaleza de este estmulo an no est clarificada,
9 95
pero se sabe que la aldosterona incrementa la actividad
10 5
de varias enzimas mitocondriales relacionadas con la sn-
52. Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos 913

tesis de ATP; el aumento de ATP podra actuar como una 5. Reacciones adversas
fuente de energa para las bombas de sodio y para au-
mentar su nmero o su actividad, pero la aldosterona es- Producen retencin de sodio y agua que origina ede-
timula tambin la actividad de la fosfolipasa y de la acil- mas, hipertensin, cefaleas e hipertrofia ventricular iz-
transferasa y la formacin de cidos grasos, lo que puede quierda. La deplecin potsica y de hidrogeniones origina
repercutir en cambios estructurales de membrana que fa- alcalosis hipopotasmica, con parlisis musculares y alte-
ciliten el transporte inico (v. fig. 47-2 D). raciones de la actividad miocrdica. La sobredosificacin
se trata interrumpiendo el tratamiento y administrando
diurticos junto con potasio.
3. Acciones mineralocorticoides
En el tbulo contorneado distal, la aldosterona facilita
6. Aplicaciones teraputicas
la reabsorcin de Na+ y la eliminacin de potasio, amo-
nio, magnesio y calcio. El efecto neto del aumento de re- Se emplean en la insuficiencia suprarrenal global,
absorcin de Na+ genera un potencial ms negativo en la aguda o crnica, en asociacin con glucocorticoides. En
luz del tbulo que estimula la secrecin de K+ y H+. Por la aguda, la administracin de altas dosis de cortisol junto
eso, en situaciones de hiperaldosteronismo el equilibrio con solucin salina suele ser suficiente para restaurar el
de Na+ es positivo, hay expansin del volumen lquido ex- control hidrosalino, pero se pueden aadir 2 mg de cor-
tracelular, hipopotasemia, alcalosis, contraccin del vo- ticosterona en solucin oleosa por va parenteral.
lumen extracelular e hidratacin celular, ya que el lquido En la insuficiencia crnica, la dosis de fludrocortisona
extracelular se vuelve hipoosmtico y el agua se desplaza oscila entre 0,05 y 0,1 mg/da; si el preparado glucocorti-
al compartimiento intracelular. coide es sinttico, necesitar ser completado con dosis
Para que haya prdida de K+ bajo la accin de la al- mayores de fludrocortisona. sta tambin se emplea en
dosterona, tiene que llegar una carga suficiente de Na+ al el tratamiento de la hipotensin ortosttica debida a in-
tbulo distal, pero si la ingesta de Na+ es pequea, la carga suficiencia vegetativa y en los hipoaldosteronismos se-
que llega al tbulo distal es insuficiente para que la faci- lectivos.
litacin de la reabsorcin genere el potencial necesario
para eliminar K+.
7. Mineralocorticoides indirectos
Por otra parte, los mineralocorticoides no influyen por
s mismos sobre la hemodinmica intrarrenal; los gluco- El cido glicirrcico y su derivado el glicirretnico (com-
corticoides mantienen adecuadamente el flujo renal y la ponentes activos del regaliz) y la carbenoxolona tienen
velocidad de filtracin glomerular, lo que explica que el efectos mineralocorticoides indirectos. Inhiben la 11b-hi-
cortisol, a pesar de tener una accin mineralocorticoide droxiesteroide-deshidrogenasa, de manera que el recep-
y facilitar, por lo tanto, la reabsorcin de Na+, pueda incre- tor mineralocorticoide del rin se ve activado por el
mentar en algunas ocasiones la diuresis. cortisol circulante, que normalmente no ejercera esta ac-
En el tubo intestinal, los glucocorticoides parece que cin. El efecto inducido por estas sustancias es idntico
desempean un papel ms importante que la aldosterona al que ocurre en el sndrome del exceso aparente de mi-
en el transporte inico, tras activacin de receptores cor- neralocorticoides, en el cual la carencia congnita de esta
tislicos y aldosternicos; facilitan la reabsorcin de Na+ enzima provoca un cuadro de hipertensin e hipopota-
y la eliminacin de K+; reducen tambin la absorcin de semia en nios, con niveles suprimidos de aldosterona y
Ca2+ que contribuye, junto con otros factores ya comen- desoxicorticosterona.
tados, a provocar la desmineralizacin sea.
La aldosterona reduce la concentracin de Na+ y au-
menta la de K+ tanto en la saliva como tambin en el III. INHIBIDORES DE LA SNTESIS
sudor.
1. Mitotano (o,p-DDD)
4. Caractersticas farmacocinticas
De estructura similar a los insecticidas DDT y DDD
Como ya se ha indicado, la aldosterona no se utiliza (fig. 52-3), provoca una accin citotxica relativamente
por su escasa manejabilidad. Se fija poco a las protenas selectiva sobre las clulas de la corteza suprarrenal, nor-
del plasma y tiene un t1/2 de 15-20 min. Se metaboliza en males o neoplsicas, en particular en las zonas fasciculada
el hgado con rapidez. La desoxicorticosterona tiene es- y reticular.
casa biodisponibilidad por va oral, por lo que se admi- Se absorbe bien por va oral; se acumula en el tejido
nistra por va parenteral; su tl/2 es de unos 70 min. graso, por lo que queda retenido en el organismo durante
La fludrocortisona, derivado sinttico, presenta un n- varias semanas. El 60 % de una dosis se elimina por las
dice mineralocorticoide/glucocorticoide muy elevado; se heces sin metabolizar.
absorbe suficientemente bien por va oral y tiene una se- Se utiliza en el carcinoma inoperable adrenocortical, a
mivida biolgica que permite administrarla una vez al da. la dosis inicial oral de 8-10 g (dividida en varias tomas
914 Farmacologa humana

para reducir la toxicidad digestiva); la dosis diaria es va- de Cushing debidos a produccin ectpica de ACTH no
riable segn la tolerancia: 2-16 g/da, que se debe mante- habr respuesta a la metirapona. En los pacientes con
ner durante 3 meses. Provoca anorexia, nuseas y vmi- insuficiencia hipotlamo-hipofisaria, el frmaco no pro-
tos, somnolencia y letargia, y dermatitis. Lgicamente, ducir el debido aumento de ACTH ni de los esteroides
deben administrarse glucocorticoides para evitar la insu- adrenales. Suelen administrarse 300-500 mg cada 4 horas
ficiencia suprarrenal. La espironolactona antagoniza la durante 6 dosis para asegurar un bloqueo completo de la
accin del mitotano. sntesis.
La administracin prolongada puede originar hiper-
tensin y signos de virilizacin.
2. Metirapona (metopirona)
Inhibe la 11b-hidroxilasa por combinarse con el ci-
3. Aminoglutetimida
tocromo P-450, con lo que interfiere en la sntesis de cor-
tisol y corticosterona, permaneciendo el primero en for- Inhibe la hidroxilacin del colesterol en C20 y, por lo
ma de 11-desoxicortisol (fig. 52-1). Como el producto no tanto, su conversin en pregnenolona y la sntesis de to-
ejerce accin inhibidora sobre la secrecin de ACTH, sta dos los corticosteroides. Adems, antagoniza la actividad
aumentar al desaparecer la accin del cortisol y estimu- aromatasa que convierte en los tejidos perifricos la an-
lar la secrecin de 11-desoxicortisol, cuya eliminacin drostenodiona en estrona y 17b-estradiol. Por este mo-
urinaria estar aumentada. A dosis altas puede llegar a tivo, se utiliza no slo en cuadros de hipercorticalismo,
inhibir tambin la hidroxilacin en C20. incluidas las neoplasias, sino en cnceres de mama que
Aunque a veces se utiliza teraputicamente para tra- respondieron inicialmente al tamoxifeno y sufrieron re-
tar el hipercorticalismo de neoplasias suprarrenales que cada.
funcionan en forma autnoma o sndromes de Cushing Se absorbe bien por va oral y se elimina a partes igua-
por hiperactividad hipofisaria, su principal aplicacin es les por excrecin renal y por metabolizacin heptica. La
en las pruebas de funcin hipofisaria con el fin de valo- tl/2 de eliminacin es de 13 horas pero, a las 2 semanas de
rar la capacidad de la hipfisis para responder a la cada tratamiento, disminuye a 7 horas como consecuencia de
de cortisol. En el sndrome de Cushing de origen hipofi- la autoinduccin enzimtica.
sario, la respuesta en secrecin de ACTH y 11-desoxi- En el cncer de mama, la dosis inicial es de 250 mg,
cortisol plasmticos y de 17-hidroxicorticoides urinarios 2 veces al da durante 2 semanas, para aumentar despus
ser superior a la normal; en la mayora de los sndromes a 4 veces al da. Produce letargia y ataxia, erupciones cu-
tneas, molestias digestivas e hipotensin ortosttica.
Ser necesario suplementar con esteroides corticales.

N O CH3 N 4. Otros inhibidores


II I
CC
I La anfenona B bloquea la hidroxilacin en las posi-
CH3
ciones 11, 17 y 21, pero es demasiado txica para utili-
Metirapona zarla en la clnica. Produce depresin del SNC, alte-
(metopirona)
raciones drmicas y digestivas, y lesiones hepticas y ti-
roideas.
Cl
El trilostano inhibe la 3b-hidroxiesteroide-deshidro-
genasa; su accin clnica es muy limitada y no resulta til
CHCHCl2 en el tratamiento del hipercorticalismo.
La ciproheptadina acta a nivel hipotalmico, impi-
diendo la accin activadora del sistema serotonrgico so-
bre la secrecin hipotalmica de CRH (v. cap. 19). Ha de-
Cl
mostrado eficacia en algunos enfermos con enfermedad
Mitotano
de Cushing debida a hiperactividad hipofisaria y en al-
gunos casos de enfermedad de Conn.
C2H5
NH2
Diversos derivados imidazlicos (etomidato, keto-
conazol y otros antifngicos similares) tienen efectos in-
O N O hibidores sobre la sntesis de esteroides suprarrenales y
I
H gonadales, as como en la sntesis de los metabolitos ac-
tivos de la vitamina D. Actan mediante la unin del N
Aminoglutetimida
del anillo imidazlico al Fe del grupo hem del citocromo
P-450 e inhiben el efecto de algunas de las enzimas que
Fig. 52-3. Estructuras de inhibidores de la sntesis de corticos- utilizan este citocromo. En la especie humana, el keto-
teroides. conazol, aparte sus efectos antifngicos (v. cap. 70) inhi-
52. Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos 915

be preferentemente, y por este orden de sensibilidad, la Engelhardt D. Steroid biosynthesis inhibitors in Cushings syndrome.
C17-20-desmolasa, la colesterol-desmolasa y las 11 y Clin Invest Med 1994; 72: 481-488.
Fauci AS. Alternate-day corticosteroid therapy. Am J Med 1978; 64:
18-hidroxilasas. El efecto es dosis-dependiente y transi- 729-731.
torio (8-12 horas). A dosis de 600-1.200 mg/da es capaz Frey BM, Frey FJ. Clinical pharmacokinetics of prednisone and pred-
de inhibir la sntesis de andrgenos y de cortisol. Ha de- nisolone. Clin Pharmacokinet 1990; 19: 126-146.
mostrado su eficacia en el tratamiento del hirsutismo, del Gustafsson JA, Carlstedt-Duke J, Poellinger L, et al. Biochemistry, mo-
lecular biology and physiology of the glucocorticoid receptor. En-
sndrome de Cushing, del carcinoma suprarrenal secre- docrinol Rev 1987; 8: 185-234.
tor y de la hipercalcemia debida a hiperproduccin de cal- Helfer EL, Rose CI. Corticosteroids and adrenal suppression: cha-
citriol. racterising and avoiding the problem. Drugs 1989; 38: 838-845.
El etomidato es un agente empleado en anestesia (v. Markham A, Bryson HM. Deflazacort. A review of its pharmacologi-
cap. 28, II, 5), que a dosis hipnticas (0,3 mg/kg) e incluso cal properties and therapeutic efficacy. Drugs 1995; 50: 317-333.
Marx J. How the glucocorticoids suppress immunity. Science 1995; 270:
a dosis que no provocan hipnosis (0,04 mg/kg) inhibe tran- 232-233.
sitoriamente la 11-hidroxilasa (6-18 horas). A dosis ms Miller JA, Munro DD. Topical corticosteroids: clinical pharmacology
altas inhibe tambin la colesterol-desmolasa. Se ha em- and therapeutic use. Drugs 1980; 19: 119-134.
pleado para sedar temporalmente a enfermos agitados con Moncada S, Palmer RMJ. Inhibition of the induction of nitric oxide syn-
thase by glucocorticoids yet another explanation for their antiin-
sndrome de Cushing. La utilizacin de perfusiones con- flammatory effects? Trends Pharmacol Sci 1991; 12: 130-131.
tinuas de este frmaco durante das est contraindicada Munck A, Guyre PM, Holbrook NJ. Physiological functions of glu-
ya que aumenta la mortalidad en estos pacientes, proba- cocorticoids in stress and their relation to pharmacological action.
blemente por la insuficiencia suprarrenal que produce. Endocrinol Rev 1984; 5: 25-45.
Los antagonistas del calcio inhiben la secrecin de al- Oelkers W. Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996; 335: 1206-1212.
Oikarinen AI, Vuorio EI, Zaragoza EJ, Palotie A, Chu ML, Vitto J.
dosterona en el hiperaldosteronismo primario. Modulation of collagen metabolism by glucocorticoids. Biochem
Pharmacol 1988; 37: 1451-1462.
Ratka A, Sutanto W, Bloemers M, De Kloet ER. On the role of brain
BIBLIOGRAFA mineralocorticoid (type I) and glucocorticoid (type II) receptors in
neuroendocrine regulation. Neuroendocrinology 1989; 50: 117-123.
Alexis MN. Glucocorticoids: new insights into their molecular me- Ringold GM. Steroid hormone regulation of gene expression. Annu Rev
chanisms. Trends Pharmacol Sci 1987; 8: 10-11. Pharmacol Toxicol 1985; 25: 529-566.
Baylink DJ. Glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 1983; Schleimer RP, Claman HN, Oronsky A, eds. Antiinflammatory steroid
309: 306-308. action: basic and clinical aspects. Nueva York: Academic Press, 1989.
Boumpas DT, Chrousos GP, Wilder RL, Cupps TR, Balow JE. Gluco- Spiro HM. Is the steroid ulcer a myth? N Engl J Med 1983; 309: 45-47.
corticoid therapy for immune-mediated diseases: basic and clinical Sprung CL, Paragiota VC, Marcial EH, et al. The effects of high-dose
correlates. Ann Intern Med 1993; 119: 1198-1208. corticosteroids in patients with septic shock. N Engl JMed 1984; 311:
Caldwell JR, Furst DE. The efficacy and safety of low-dose corti- 1137-1143.
costeroids for rheumatoid arthritis. Rheum 1991; 21: 1-11. Stewart PM, Edwards CRW. Specificity of the mineralocorticoid re-
Christy NP. Pituitary-adrenal function during corticosteroid therapy. ceptor. Crucial role of 11b-hydroxysteroid dehydrogenase. Trends
Learning to live with uncertainty. N Engl J Med 1992; 326: 266-267. Endocrinol Metab 1990; 1: 225-230.