BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Patologi adalah salah satu dasar ilmu kedokteran, dan memiliki peranan
yang sangat fundamental. Sering kali diagnosis suatu penyakit ditegakkan dengan
pemeriksaan histopatologi, pengertian patologi dalam arti yang luas adalah bagian
dari ilmu kedokteran yang mengamati sebab dan akibat dari terjadinya penyakit
atau kelainan pada tubuh. Namun pengertian patofisiologi sendiri adalah reaksi
fungsi tubuh terhadap suatu penyakit yang masuk ke dalam tubuh.

Mekanisme adaptasi sel terdiri dari organisasi sel yaitu unit kehidupan,
kesatuan lahiriah yang terkecil menunjukkan bermacam-macam fenomena yang
berhubungan dengan hidup dan selalu berbuhungan dengan karakterristik
makhluk hidup yaitu bereproduksi, tumbuh, melakukan metabolisme dan
beradaptasi terhadap perubahan internal dan eksternal.

Regenerasi adalah proses pertumbuhan dan perkembangan sel yang
bertujuan untuk mengesi ruang tertentu pada jaringan atau memperbaiki bagian
yang rusak. Regenerasi merupakan proses yang begitu penting artinya bagi
kehidupan makhluk hidup. Tanpa regenerasi maka tubuh organisme tak akan ada
yang sempurna. Dalam tubuh makhluk hidup terdapat kemampuan untuk
melakukan regenerasi pada tingkat sel atau jaringan sedangkan pada hewan
tertentu mampu melakukan regenerasi pada tingkat organ.

1
BAB II

PEMBAHASAN

Regenerasi sel adalah proses pembentukan sel untuk menggantikan sel
yang mati yang diatur mulai tingkat terkecil dalam sel tubuh kita. Setiap saat sel
pada tubuh ada yang mati dan setiap itupula lahir sel yang menggantikannya atau
disebut proses regenerasi. Setiap bagian tubuh dari manusia selalu berganti.
Berbagai jenis sel darah merah setiap hari ada yang mati dan hancur, namun
sumsum tulang membentuk sel darah merah yang baru.

Proses regenerasi dalam banyak hal mirip dengan proses perkembangan
embrio. Pembelahan yang cepat, dari sel-sel yang belum khusus timbulah
organisasi yang kompleks dari sel-sel khusus. Proses ini melibatkan morfogenesis
dan diferensiasi seperti perkembangan embrio akan tetapi paling tidak ada satu
cara proses regenerasi yang berbeda dari proses perkembangan embrio.

2.1 Pengendalian Pertumbuhan dan Diferensiasi Sel

Secara umum, jumlah sel yang ada pada suatu jaringan merupakan fungsi
kumulatif anatra masuknya sel baru dan keluarnya sel yang ada pada populasi.
Masuknya sel baru ke dalam populasi jaringan sebagian besar ditentukan oleh
kecepatan proliferasinya, sementara sel dapat meninggalkan populasinya karena
kematian sel ataupun karena berdiferensiasi menjadi sel lain.

Mekanisme perbaikan jaringan terdiri dari regenerasi dan pembentukan
parut. Setelah terjadi cedera ringan, yang merusak hanya jaringan epitel
penyembuhan terjadi dengan regenerasi. Cedera yang lebih parah dengan
kerusakan pada jaringan ikat, perbaikan adalah dengan pembentukan bekas luka.
(Gambar 1).

2
Gambar 1. Mekanisme perbaikan jaringan.

Meningkatnya jumlah sel dalam populasi tertentu dapat terjadi karena
peningkatan proliferasi ataupun karena penurunan kematian atau diferensiasi sel
(Gambar 2).

Gambar 2. Mekanisme yang mengatur populasi sel. Jumlah sel yang dapat
berubah dengan meningkat atau menurunnya angka kematian sel
(apoptosis) atau melalui perubahan pada angka proliferasi atau
diferensiasi.

3
Proliferasi sel dapat dirangsang oleh faktor pertumbuhan intrinsik, jejas,
kematian sel atau bahkan oleh deformasi mekanis jaringan. Mediator biokimiawi
dan atau tekanan mekanis yangn terdapat dalam lingkungan mikro setempat
secara khusus dapat merangsang atau menghambat pertumbuhan sel. Oleh karena
itu, kelebihan stimulator atau kekurangan inhibitor menyebabkan pertumbuhan sel
yang sesungguhnya. Meskipun pertumbuhan dapat dicapai dengan memperpendek
panjang siklus sel atau menurunkan laju sel yang hilang, kendali pengaturan yang
terpenting adalah penginduksian sel istirahat (resting cells) pada fase G0 agar
memasuki siklus sel. Penting untuk diingat pula bahwa berbagai sinyak dari
lingkungan setempat tidak hanya dapat mengubah kemampuan diferensiasi dan
sintesisnya.

2.1.1 Proliferasi sel normal (siklus sel)

Sel yang sedang berproliferasi berkembang melalui serangkaian tempat
dan fase yang sudah ditentukan yang disebut siklus sel (Gambar 3). Siklus sel
tersebut terdiri (secara berurutan):

1. Fase pertumbuhan prasintesis 1 atau G1
2. Fase sintesis DNA atau S
3. Fase pertumbuhan pramitosis 2 atau G2
4. Fase mitosis atau M
5. Fase G0 merupakaan fase sel istirahat dimana sel berada dalam keadaan
fisiologis.

Gambar 3. Tahapan siklus sel

Dengan mengecualikan jaringan yang terutama tersusun atas sel yang
mengalami diferensiasi tahap akhir dan tidak membelah, yang semuanya berada

4
dalam G0, sebagian besar jaringan matur terdiri atas sel dalam suatu kombinasi
dari berbagai keadaan.

Masuk dan berkembangnya sel melalui siklus sel dikendalikan melalui
perubahan pada kadar dan aktivitas suatu kelompok protein yang disebut siklin.
Pada tahapan tertentu siklus sel, kadar berbagai siklin meningkat setelah
didegradasi dengan cepat saat sel bergerak melalui siklus tersebut. Siklin
menjalankan fungsi regulasinya melalui pembentukan kompleks dengan (sehingga
mengaktivasi ) protein yang disintesis secara konstitutif yang disebut kinase yang
bergantung siklin (CDK, cyclin-dependent kinases). Kombinasi yang berbeda dari
siklin dan CDK berkaitan dengan setiap transisi penting dalam siklus sel (Gambar
4), dan kombinasi ini menggunakan efeknya dengan memfosforilasi sekelompok
substrat protein terpilih (protein fosforilat kinase, protein kontraregulasi yang
disebut defosforilat fosfatase). Fosforilasi dapat menimbulkan perubahan
konformasi bergantung pada proteinnya yang secara potensial dapat :

- Mengaktivasi atau menginaktivasi suatu aktivitas enzimatik
- Menginduksi atau mengganggu interaksi protein
- Menginduksi atau menghambat pengikatan protein pada DNA
- Mnginduksi atau mencegah katabolisme protein.

Gambar 4. Pengontrolan kemajuan siklus sel.

Contoh spesifik adalah CDK1, yang mengendalikan transisi penting dari
G2 menjadi M (gambar 5). Pada saat sel masuk ke dalam G2, siklin B disintesis
dan berikatan dengan CDK1. Kompleks siklin B-CDK1 ini diaktivasi melalui
fosforilasi, kemudian kinase aktif memfosforilasi berbagai protein yang terlibat
dalam mitosis, meliputi protein yang terlibat dalam replikasi DNA, depolimerisasi

5
lapisan inti sel dan pembentukan spindel mitosis. Setelah pembelahan sel, siklin B
dipecah melalui jalur proteasom yang tersebar luas. Sel tidak akan mengalami
mitosis lebih lanjut sampaai terdapat rangsang pertumbuhan dan sintesis siklin
yang baru.

Gambar 5. Regulasi aktivitas CDK 1 kinase oleh siklin B pada perubahan fase G2
 M.

Selain dari sintesis dan pemecahan siklin, komples siklin-CDK juga diatur
melalui pengikatan inhibitor CDK. Kompleks ini sangat penting dalam mengatur
tahapan siklus sel (G1 S dan G2  M), yaitu tahapan saat sel memeriksa bahwa
DNA-nya telah direplikasi dengan cukup atau semua kesalahan telah dipulihkan
sebelum bergerak lebih lanjut (Gambar 6). Kegagalan pemantauan secara
memadai terhadap keakuratan replikasi DNA akan menyebabkan akumulasi
mutasi dan tranformasi ganas yang mungkin terjadi. Oleh karena itu, sebagai
contoh, pada saat DNA dirusak (misalnya oleh irasiaso ultraviolet), protein
supresor tumor TP53 (dulu p53; yaitu suatu protein fosforilase dengan berat
molekul 53 kD) akan distabilkan dan menginduksi transkripsi.

6
Gambar 6. Siklus sel. Gambaran ini menunjukkan fase siklus sel (G0, G1, G2, S,
dan M), lokasi titik pembatasan G1, G1 / S dan G2 / M tahap
pemeriksaan siklus sel. Sel-sel jaringan labil seperti epidermis dan
saluran pencernaan merupakan sel yang berada pada siklus terus
menerus; Sel-sel stabil seperti hepatosit berada pada tahapan diam
tetapi dapat memasuki siklus sel; sel permanen seperti neuron dan
miosit jantung tidak memiliki kemampuan untuk berproliferasi.

2.1.2 Potensi Proliferatif Jenis Sel yang Berbeda

Bedasarkan kemampuan regenerasi serta hubungannya terhadap siklus sel,
sel tubuh dibagi menjadi tiga kelompok. Dengan pengecualian jaringan yang
terutama tersusun atas sel permanen yang tidak membelah (misalnya otot jantung
dan saraf), sebagian besar sel matur memiliki perbandingan jumlah yang beragam
antara sel yang terus membelah, sel istirahat yang terkadang kembali ke siklus sel,
dan sel yang tidak membelah.

Kemampuan sel untuk berproliferasi pada umumnya berbanding terbalik
dengan tingkat diferensiasinya.

 Sel labil. Sel ini terus membelah. Regenerasi terjadi dari suatu populasi sel
stem dengan kemampuan berproliferasi yang tidak terbatas. Pada saat sel
stem membelah, satu anak sel mempertahankan kemampuannya untuk
membelah sementara sel lainnya berdiferensiasi menjadi sel nonmitotik

7
yang melanjutkan fungsi normal jaringan. Sel labil meliputi sel
hematopoiesis dalam sumsum tulang dan juga mewakili sebagian besar
epitel permukaan, yaitu permukaan sel skuamosa bertingkat pada kulit,
rongga mulut, vagina dan serviks; epitel kuboid pada duktus yang
mengalirkan produksi organ eksokrin (kelenjar liur, pankreas, traktus
biliaris), epitel kolumnar pada traktus gastrointestinal, uterus dan tuba
fallopi, serta epitel transisional pada saluran kemih.
 Sel stabil. Dalam keadaan normal, sel ini dianggap istirahat, tetapi mampu
membelah diri dengan cepat dalam merespon cedera. Sel stabil menyusun
parenkim pada jaringan kelenjar seperti hati, ginjal, pankreas, dan sel
endotel yang melapisi pembuluh darah serta fibroblas dan sel otot polos.
 Sel permanen. Sel ini dianggap mengalami diferensiasi tahap akhir dan
bersifat nonproliferatif pasca kelahiran. Yang termasuk kategori ini adalah
sebagian besar neuron dan otot jantung. Oleh karena itu cedera pada otak
atau jantung bersifat ireversibel dan hanya menimbulkan jaringan parut
karena jaringan tidak dapat berproliferasi. Meskipun otot rangka biasanya
dikategorikan sebagai sel permanen, sel satelit yang melekat pada
selubung endomisium benar-benar memberikan suatu kemampuan
regenerasi.

2.1.3 Mediator Terlarut

Pertumbuhan dan diferensiasi sel bergantung pada sinyal ekstrasel yangn
berasal dari mediator terlarut dan matriks ECM. Meskipun banyak mediator kimia
yang mempengaruhi pertumbuhan sel, yang terpenting adalah faktor pertumbuhan
polipeptida yang beredar di dalam serum atau yang diproduksi secara lokal oleh
sel. Sebagian besar faktor pertumbuhan memiliki efek pleitropik, yaitu selain
merangsang proliferasi sel, faktor ini juga memerantai beragam aktivitas lain
termasuk migrasi dan diferensiasi sel serta remodeling jaringan sehingga terlibat
dalam berbagai tahap penyembuhan luka. Faktor pertumbuhan menginduksi
proliferasi sel dengan memengaruhi pengeluaran gen yang terlibat dalam jalur
pengendalian pertumbuhan normal, yang disebut protoonkogen.

8
Pengeluaran gen ini diatur secara ketat selama regenerasi dan pemulihan normal.
Perubahan pada struktur atau pengeluaran protoonkogen dapat mengubah gen
tersebut menjadi onkogen, yang berperan dalam karakteristik pertumbuhan sel
yang tidak terkendali pada kanker. Oleh karena itu proliferasi sel normal dan
abnormal dapat mengikuti jalur yang sama.

Pemberian sinyal dapat terjadi secara langsung anatra sel yang berdekatan
atau melewati jarak yang lebih jauh (gambar 7). Sel yang berdekatan
berhubungan melalui gap junction, yaitu saluran hidrofilik sempit yang
menghubungkan kedua sitoplasma sel. Saluran tersebut memungkinkan
pergerakan ion kecil, berbagai metabolit dan molekul second messenger potensial,
tetapi bukan makromolekul yang lebih besar.

Gambar 7. Gap junction

Pemberian sinyal ekstrasel melalui mediator terlarut terjadi dalam empat bentuk
yang berbeda :

 Pemberian sinyal autokrin, saat suatu mediator terlarut bekerja secara
menonjol pada sel yang menyekresinya. Jalur ini penting pada respon
imun (sitokin) dan pada hiperplasia epittel kompensatoris (misalnya
regenerasi hati). (Gambar 8)

Gambar 8. Sinyal autokrin

9
 Pemberian sinyal parakrin, mediatorr ini memengaruhi sel yang sangat
berdekatan. Jalur ini penting untuk merekrut sel radang menuju ke tempat
infeksi dan untuk proses penyembuhan luka terkontrol (Gambar 9)

Gambar 9. Sinyal parakrin
 Sinaptik, yaitu jaringan saraf yang teraktivasi menyekresi neurotransmiter
pada suatu penghubung sel khusus (sinaps) menuju sel target seperti saraf
atau otot lain). (Gambar 10)

Gambar 10. Sinyal sinaptik
 Endokrin, substansi pengaturnya hormon yang dilepaskan ke dalam aliran
darah dan bekerja pada sel target yang berjauhan (Gambar 11)

Gambar 11 Sinyal endokrin

Terdapat empat jenis reseptor permukaan sel yang umum (Gambar 12):

 Reseptor kanal ion. Pengikatan ligan mengubah reseptor sehingga ion
spesifik dapat melewatinya. Hal ini mengakibatkan perubahan pada
potensial listrik yang melewati sel; keadaan ini dapat menginisiasi kaskade
aktivitas aktivitas enzimatik dengan mengikat ion tertentu misalnya
kalsium. Contohnya adalah reseptor asetilkolin pada penghuubung saraf-
otot (nerve-muscle junction).

10
 Reseptor dengan aktivitas kinase intrinsik. Reseptor ini biasanya
merupakan molekul transmembran dimer dengan suatu daerah pengikatan
ligan ekstrasel; pengikatan ligan menyebabkan dimerisasi stabil disertai
Sekali difosforilasi, reseptor tersebut dapat berikatan dengan protein
intrasel lainnya misalnya RAS, fosfatidilinositol 3-kinase, fosfolipase Cy
dan merangsang suatu kaskade peristiwa sehingga masuk ke dalam fase S
atau induksi pada program transkripsi lainnya. Jalur yang sangat penting
yang dirangsang oleh aktivitas RAS adalah kaskade kinase protein yang
diaktivasi oleh mitogen (MAP, mitogen-activated protein), yang terlibat
dalam pemberian sinyal intrasel pada berbagai faktor pertumbuhan yaitu
faktor pertmbuhan epidermis (EGF, epidermal growth factor) dan faktor
pertumbuhan fibroblas (fibroblast growth factor).
 Reseptor protein-G berpasangan. Semua reseptor ini mengandung tujuh
segmen transmembran, setelah berikatan dengan ligan spesifiknya,
reseptor tersebut berhubungan dengan protein yang menghidrolisis GTP
intrasel (sehingga dinamakan reseptor protein-G berpasangan). Pengikatan
protein G pada reseptor menyebabkannya menjadi tidak aktif, kemudian
berdisosiasi dandapat merangsang beragam protein lainnya, termasuk
adenilat siklase untuk membuat AMP siklik dan fsfolipase Cy. Reseptor
dalam kategori ini meliputi reseptor untuk epineprin dan glukagon serta
kemokin.
 Reseptor tanpa aktivitas enzimati intrinsik. Reseptor ini biasanya
merupakan molekul transmembran monomer dengan suatu daerah
pengikatan ligan ekstrasel; interaksi ligan akan menginduksi perubahan
intrasel yang memungkinkannya berhubungan dengan kinase protein
intrasel dan mengaktifkannya.

11
Gambar 12. Gambaran umum sederhana mengenai jenis utama reseptor
permukaan sel dan jalur tranduksi sinyal dasar yang menyebabkan
aktivitas jalur transkripsi dan translokasi ke dalam nukleus.

2.1.4 Interaksi Matriks Ekstraseluler dan Sel Matriks.
ECM merupakan suatu kompleks makromolekul yang mengalami
remodeling secara dinamis dan konstan yang disintesis secara lokal dan menyusun
nagian penting pada setiap jaringan. Selain memberikan turgor pada jaringan
lunak dan kekerasan pada tulang. ECM juga menyediakan suatu sublapisan untuk
perlekatan sel dan secara cermat mengatur pertumbuhan, pergerakan serta
diferensiasi sel yang hidup di dalamnya. ECM terdapat dalam dua bentuk dasar,
matriks interstitial dan membran basalis (Gambar 13).
 Matriks interstitial. Bentuk ini terdapat dalam ruang antarsel dalam jaringan
ikat, serta antara epitel dan struktur pembuluh darah dan otot polos yang
menopang, matriks ini disintesis oleh sel mesenkim misalnya fibroblas dan
cenderung membentuk suatu gel amorf tiga dimensi. Penyusun utamanya
adalah kolagen fibril dan nonfibril, serta unsur proteoglikan dan glikoprotein
lain.
 Membran basalis. Tampaknya matriks interstitial yang tersusun acak dalam
jaringan ikat menjadi sangat tertata rapi di sekitar epitel, sel endotel dan sel
otot polos, dan membentuk membran basalis yang khusus. Membran basalis
terletak di bawah epitel dan disintesis oleh sel mesenkim dibawahnya,
membran ini cenderung membentuk suatu anyaman. Unsur utamanya adalah
kolagen tipe IV nonfibril amorf dan glikoprotein adhesif.

12
Gambar 13. Skema komponen utama matriks ekstraseluelr (ECM), yang
mencakup kolagen, proteoglikan dan glikoprotein adhesif.

ECM lebih dari sekedar pengisi ruang di sekeliling sel, berbagai macam
peranannya, yaitu:

 Penyokong mekanis untuk sel, tanpa adanya perlekatan sebagian besar jenis sel
akan mati.
 Penentuan orientasi sel (polaritas), basolateral (sisi bawah), versus apikal (atas)
merupakan pembeda penting bagi sebagian besar sel dalam hal fungsi.
 Pengendalian pertumbuhan sel. Pertumbuhan dan diferensiasi diatur oleh
adhesi dan bentuk sel. Pada umumnya, semakin kuat perlekatan suatu sel,
sifatnya akan semakin proliferatif.
 Pemeliharaan duferensiasi sel. Jenis protein memengaruhi pula derajat
diferensiasi. Yang menarik adalah bahwa ECM yang sama dapat memiliki efek
yang berbeda, tergantung pada kontak mekanis pada tempat terdapatnya ECM.
 Dasar untuk pembaharuan jaringan. Semua jaringan merupakan struktur yang
memperbaharui diri secara dinamis, dan untuk mempertahankan struktur yang
normal memerlukan suatu dasar membran basalis.
 Pembentukan lingkungan mikrojaringan. Membran basalis bertindak sebagai
batas antara epitel dan jaringan ikat yang mendasarinya.
 Penyimpanan dan penyajian molekul pengatur.

13
Terdapat tiga komponen dasar ECM yaitu protein struktural fibrosa yang
membeerikan kekuatan regang, gel yang dihidrasi oleh air yang memungkinkan
adanya daya pegas dan pelumasan, serta glikoprotein adhesif yang melekatkan
unsur matriks satu sama lain serta melekatkannya pada sel.

 Kolagen. Kolagen merupakan protein struktur fibrosa yang memberikan
kekuatan regang. Protein ini tersusun atas tiga rantai peptida terpisah
menyerupai tali, setiap rantai saling terjalin erat. Anyaman kolagen yang
bruruk akan menimbulkan gangguan sintesis ECM. Lebih dari 30 rantai
peptida berbeda telah membentuk kira-kira 18 jenis kolagen yang berbed pula,
beberapa di anatarnya bersifat unik terhadap jaringan dan sel tertentu.
Beberapa tipe kolagen misalnya tipe I, III dan V membentuk fibril melalui
pertautan silang lateral pada tripel helice tersebut, kolagen lain misalnya tipe
IV adalah nonfibril dan merupakan komponen membran basalis. Kekuatan
regang pada kolagen fibril berasal dari pertautan silangnya yaitu suatu proses
yang bergantung pada vitamin C, oleh karena itu anak-anak dengan defisiensi
askorbat mengalami kelainan bentuk tulang, mudah berdarah karena membran
basalis dinding pembuluh darahnya lemah dan sukar sembuh.
 Elastin. Meskipun kekuatan regang berasal dari kolagen fibril, kemampuan
jaringan untuk mengerut kembali dan kembali ke struktur dasarnya setelah
terjadi tekanan fisik.
 Proteoglikan dan hialuronan. Molekul ini membentuk gel yang sangat berair
dan dapat dimampatkan yang memberikan daya pegas dan pelumasan seperti
dalam tulang rawan sendi.
 Glikoprotein adhesif dan integrin. Glikoprotein adhesif merupakan molekul
yang strukturnya bermacam-macam yang peran utamanya adalah melekatkan
kompoenen ECM satu sama lain dan melekatkan ECM pada sel melalui
integrin.
 Fibronektin merupakan suatu heterodimer besar (450 kD) yang dihubungkan
oleh disulfida yang disintesis oleh berbagai sel yaitu fibroblas, monosit dan
endotel dan berhubungan dengan permukaan sel, membran basalis dan matriks
periseluler.

14
 Laminin merupakan glikoprotein yang paling berlimpah dalam membran
basalis, laminin merupakan suatu heterotrimer bersilangan berukuran 820 kD
yang menghubungkan sel dengan komponen ECM di bawahnya, seperti
kolagen tipe IV dan heparan sulfat.
 Integrin merupakan kelompok glikoprotein heterodimer tansmembran yang
daerah intraselnya berhubungan dengan unsur sitoskeletal.

Pertumbuhan dan diferensiasi sel setidaknya melibatkan dua jenis sinyal
yang bekerja secara bersamaan . sinyal yang pertama berasal dari molekul terlarut,
seperti faktor pertumbuhan dan penghambat pertumbuhan piolipepetida. Sinyal
yang kesua melibatkan unsur yang tidak terlarut pada ECM yang berinteraksi
dengan integrin sel (gambar 14).

Gambar 14. Skema yang menunjukkan mekanisme bahwa interaksi ECM dan
faktor pertumbuhan dapat memengaruhi pertumbuhan, diferensiasi
motilitas dan sintesis protein sel.
2.2 Pemulihan Oleh Jaringan Ikat (Fibrosis)

2.2.1 Gambaran Umum.

15
Jejas jaringan berat atau menetap yang disertai kerusakan pada sel
parenkim dan kerangka stroma meniimbulkan suatu keadaan yang pemulihannya
tidak dapat dilaksanakan melalui regenerasi parenkim saja. Dalam kondisi seperti
ini, pemulihan terjadi melalui penggantia sel parenkim nonregeneratif oleh
jaringan ikat. Terdapat empat komponen umum proses ini :

 Pembentukan pembuluh darah baru (angiogenesis).
 Migrasi dan proliferasi fibroblas.
 Deposisi ECM.
 Maturasi dan reorganisasi jaringan fibrosa (remodeling).

Pemulihan dimulai dalam waktu 24 jam setelah jejas melalui emigrasi
fibroblas dan induksi proliferasi fibroblas dan sel endotel. Dalam 3 sampai 5 hari,
muncul jenis jaringan khusus yang mencirikan terjadinya penyembuhan, yang
disebut jaringan granulasi.

Istilah jaringan granulasi berasal dari gambaran makroskopisnya yang
berwarna merah muda, lembut, dan bergranula seperti yang terlihat di bawah
keropeng pada luka kulit. Gambaran histologisnya ditandai dengan proliferasi
fibroblas dan kapiler baru yang halus dan berdinding tipis di dalam ECM yang
longgar (gambar 15 A). Jaringan granulasi kemudian akan mengumpulkan matriks
jaringan ikat secara progresif, yang akhirnya menghasilkan fibrosis padat
(pembentukan jaringan parut, Gambar 15 B), yang dapat melakukan remodeling
lebih lanjut sesuai perjalanan waktu.

Gambar. 15 A. Jaringan granulasi yang menunjukkan banyak pembuluh darah,
edema, dan suatu ECM longgar yang kadang mengandung sel-sel

16
radang. Kolagen memperlihatkan pewarnaan biru dengan
pewarnaan trikom; kolagen matur dapat terlihat. B. Pewarnaan
trikom jaringan parut matur, menunjukkan kolagen padat, disertai
saluran vaskuler yang tersebar.

2.2.2 Angiogenesis

Pembuluh darah dibangun melalui dua proses :

1. Vaskulogenesis, yaitu pembentukan jaringan pembuluh darah primitif
berasal dari angioblas (prekursor sel endotel) selama perkembangan
embrionik.
2. Angiogenesis atau neovaskularisasi yaitu proses dimana pembuluh darah
yang telah ada sebelumnya akan mengeluarkan tunas kapiler untuk
menghasilkan pembuluh darah yang baru.

Angiogenesis merupakan suatu proses penting dalam penyembuhan pada
lokasi jejas, dalam penyembuhan pada lokasi jejas, dalam pengembangan sirkulasi
kolateral pada lokasi iskemia dan dalam memberi kemungkinan pada tumor untuk
seman akin membesar melampaui desakan pasokan darahnya semula.
Empat tahapan umum yang terjadi dalam perkembangan pembuluh darah
kapiler yang baru (Gambar 16):
1. Degradasi proteolitik pada pembuluh darah induk BM, memungkinkan
pembentukan suatu tunas kapiler.
2. Migrasi sel endotel dari kapiler asal menuju rangsang angiogenik.
3. Proliferasi sel endotel di belakang ujung terdepan sel yang bermigrasi.
4. Maturasi sel endotel dengan penghambatan pertumbuhan dan penataan
menjadi pembuluh kapiler, tahapan ini mencakup rekrutmen dan
proliferasi perisit (untuk kapiler) dan sel otot polos (untuk pembuluh darah
yang lebih besar) untuk menyokong pembuluh endotel dan untuk
memberikan fungsi tambahan.

17
Gambar 16. Langkah-langkah proses angiogenesis. 2.Degradasi membran basalis
dan matriks ekstraseluler (ECM). 3. Migrasi dan proliferasi endotel
(mitosis). 4. Pembentukan tube, elongasi dan remodeling. 5. Maturasi.
Pembuluh darah baru ini mengalami kebocoran karena tidak terbentuknya
interendothelial junction secara sempurna dan meningkatnya transitosis.
Kebocoran ini menunjukkan mengapa jaringan granulasi sering kali mengalami
edema dan sebagian turut berperan pada terjadinya edema yang dapat menetap
pada penyembuhan luka, lama setelah respon peradangan akut mereda.

Beberapa faktor menginduksi angiogenesis, tetapi yang terpenting adalah
faktor pertumbuhan dasar fibroblaas (bFGF) dan faktor pertumbuhan endotel
vaskuler (VEGF). Keduanya disekresikan oleh sejumlah sel stroma, dan bFGF
dapat berikatan dengan proteoglikan dalam BM, kemungkinan akan dilepaskan
saat struktur tersebut rusak. Meskipun faktor angigenik dihasilkan oleh berbagai
jenis sel, pada sebagian besar reseptor, hal tersebut terbatas pada sel endotel saja.
Selain menyebabkanproliferasi, faktor tersebut menginduksi sel endotel, dan
mengarahkan pembentukan pembuluh darah dari populasi sel endotel yang
semakin meluas.

Protein ECM struktural juga mengatur pembentukan tunas pembuluh
darah pada angiogenesis, terutama melalui interaksi dengan integrin pada sel
endotel yang bermigrasi. Protein ECM nonstruktural berperan dalam proses
tersebut dengan mendestabilkan interaksi sel ECM untuk memudahkan migrasi
sel yang berlanjut (misalnya trombospondin dan tenascin C) atau memecah ECM

18
agar memungkinkan terjadinya remodeling (misalnya aktivator plasminogen dan
metaloproteinase matriks).

2.2.3 Fibrosis (pembentukan jaringan parut)

Fibrosis atau pembentukan jaringan parut, menambah kerangka jaringan
granulasi pada pembuluh darah baru dan ECM longgar yang berkembang dini
pada tempat pemulihan. Proses fibrosis berlangsung dalam dua langkah :

1. Emigrasi dan proliferasi fibroblas ke dalam tempat jejas
2. Deposisi sel pada ECM.

Rekrutmen dan stimulasi fibroblas dikendalikan oleh banyak faktor
pertumbuhan meliputi faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit (PDGF),
bFGF dan TGF-B. Salah satu sumber dari faktor ini adalah endotel teraktivasi.
Namun, faktor pertumbuhan juga dihasilkan oleh sel radang. Secara khusus,
makrofag merupakan unsur sel yang penting pada jaringan granulasi dan selain
membersihkan debris ekstrasel dan fibrin pada tempat jejas, makrofag juga
mengelaborasi suatu pejamu mediator yang menginduksi proliferasi fibroblas dan
produksi ECM. Tempat peradangan juga kaya sel mast, dan dengan lingkungan
kemotaksis yang sesuai, dapat muncul pula limfosit. Tiap-tiap sel ini dapat turut
berperan langsung ataupun tidak langsung terhadap proliferasi dan aktivasi
fibroblas.

Ketika proses penyembuhan mengalami kemajuan, jumlah fibroblas yang
berproliferasi dan pembuluh darah baru akan berkurang, namun secara progresif
fibroblas akan lebih mengambil fenotipe sintesis sehingga terjadi peningkatan
deposisi ECM. Secara khusus, sintesis kolagen sangat penting untuk
pengembangan kekuatan pada tempat penyembuhan luka. Sintesis kolagen oleh
fibroblas dimulai sejak awal proses penyembuhan luka (hari ke-3 hingga ke-5)
dan berlanjut selama beberapa minggu, bergantung pada ukuran lukanya.

Banyak faktor pertumbuhan serupa yang mengatur proliferasi fibroblas
juga berperan serta dalam perangsangan sintesis ECM. Sebagai contoh, sintesis

19
kolagen diinduksi oleh sejumlah molekul, meliputi faktor pertumbuhan (PDGF,
bFGF dan TGF-B) serta sitokin (interleukin 1 [IL-1] dan faktor nekrosis tumor
[TNF].

2.2.4 Remodeling jaringan parut

Perubahan dari jaringan granulasi menjadi jaringan parut melibatkan
perubahan dalam komposisi ECM, bahkan setelah sintesis dan deposisinya, ECM
jaringan parut akan terus diubah dan dilakukan remmodeling. Hasil akhir dari
setiap tahapan adalah keseimbangan antara sintesis dan degradasi RCM.
Degradasi kolagen dan komponen ECM lainnya dilakukan oleh suatu kelompok
metaloproteinase. Metaloproteinase meliputi kolagenase interstitial, yang memcah
kolagen fibril tipe I, II dan III; gelatinase (atau kolagenase tipe IV) yang memecah
kolagen amorf dan fibronektin dan stromelisin yang mengatabolisasi berbagai
unsur pokok ECM termasuk proteoglikan, laminin, fibronektin dan kolagen
amorf.

Enzim ini dihasilkan oleh berbagai macam sel (fibroblas, makrofag,
neutrofil, sel sinovial dan beberapa sel epitel), serta sintesis dan sekresinya diatur
oleh faktor pertumbuhan, sitokin, fagositosis, bahkan tekanan fisik. Sintesis
dihambat oleh TGF-B dan secara farmakologis dapat ditekan dengan steroid.
Karena berpotensi menimbulkan kerusakan berat pada jaringan, aktivitas
metaloproteinase dikendalikan secara ketat. Oleh karena itu, enzim ini secara
khusus dihasilkan sebagai prekursor inaktif (zimogen) yang harus diinaktifkan
pertama kali, hal ini dilakukan oleh bahan kimiawi tertentu (misalnya, plasmin)
yang mungkin hanya muncul pada tempat jejas. (Gambar 17)

20
Gambar 17. Regulasi metaloproteinase matriks. Empat mekanisme yang terlihat
mencakup. 1). Regulasi sintesis oleh berbagai faktor pertumbuhan atau
sitokin. 2) inhibisi sintesis oleh kortikosteroid atau faktor pertumbuhan
β (TGF-β). 3). Regulasi aktivasi prekursor yang disekresi, tetapi inaktif
dan 4) Blokade enzim oleh inhibot metaloproteinase jaringan spesifik
(TIMP).
2.3 Faktor Pertumbuhan Pada Regenerasi Sel dan Fibrosis.

Meskipun terdapat susunan faktor pertumbuhan dan faktor pertumbuhan baru
terus ditemukan, terdapat faktor pertumbuhan penting dalam angiogenesis,
rekrutmen sel ke lokasi jejas, proliferasi fibroblas serta deposisi atau remodeling
kolagen (Tabel 1).

Tabel 1. Faktor Pertumbuhan Utama Pada Penyembuhan Luka

21
- EGF bersifat mitogenik untuk sejumlah sel epitel dan fibroblas. EGF
merangsang pembelahan sel dengan berikatan pada resptor tirosin kinase
pada membran sel (ERB B-1) diikuti dengan fosforilasi serta peristiwa
aktivasi lain. TGF-a bersifat homolog terhadap EGF, berikatan dengan
reseptor EGF, dan menunjukkan aktivitas biologis yang serupa dengan
aktivitas biologis EGF.
- PDGF merupakan suatu heterodimer rantai-A dan rantai-B kationik (ketiga
kombinasi yang mungkin- AA, AB dan BB- disekresikan dan aktif secara
biologis). Sementara dilepaskan dari granula-a trombosit setelah aktivasi,
PDGF juga dihasilkan oleh makrofag teraktivasi, sel endotel dan sel otot
polos, serta berbagai macam tumor. PDGF menginduksi migrasi dan
proliferasi fibroblas, sel otot polos, dan monosit, tetapi juga mempunyai
perangkat proinflamasi juga. PDGF berikatan dengan dua jenis reseptor,
dengan spesifitas ligan yang berbeda (a dan b) yang mempunyai aktivitas
protein kinase intrinsik.
- FGF adalah suatu kelompok polipeptida yang berikatan erat dengan
Heparin dan molekul anionik lain (sehingga mempunyai afinitas yang kuat

22
pada BM), selain merangsang pertumbuhan, FGF menunjukkan sejumlah
aktivitas lain. Secara khusus, bFGF merekrut makrofag dan fibroblas di
tempat luka dan mampu menginduksi semua tahapan yang diperlukan
untuk angiogenesis, aktivitas ini dihasilkan oleh makrofag aktif dan sel
lainnya.
- TGF-b mempunyai efek pleiotropik dansering kali menimbulkan efek
bertentangan. TGF-B dihasilkan dalam bentuk inaktif oleh beragam jenis
sel, yang meliputi trombosit, endotel, sel T serta makrofag aktif dan TGF-
B harus dipecah secara proteolitik (misalnya oleh plasmin) untuk menjadi
fungsional. Meskipun merupakan penghambat pertumbuhan untuk
sebagian besar tipe sel epitel dalam kultur, TGF-B mempunyai efek yang
bermacam-macam pada proliferasi sel mesenkim. Dalam konsentrasi
rendah, TGF-B menginduksi sintesis dan sekresi PDGF sehingga secara
langsung bersifat mitogenik. Namun pada konsentrasi tinggi, TGF-B,
TGF-B merupkan inhibitor pertumbuhan karena memblokade pengeluaran
reseptor PDGF. TGF-B juga merangsang kemotaksis fibroblas serta
produksi kolagen dan fibronektin oleh sel, sementara pada saat yang sama
menghambat degradasi pemecahan matriks ekstraseluler oleh
metaloproteinase. Semua efek ini cenderung membantu fibrogenesis, dan
TGF-B mempunyai peranan yang semakin besar pada fibrosis yang
terdapat pada keadaan peradangan kronik.
- VEGF sesungguhnya merupakan suatu rangkaian isoform glikoprotein
dimerik yang memiliki homologi parsial terhadap PDGF. Aktifivitas
VEGF pada mulanya diidolasi dari tumor, dan mempunyai peran sentral
bagi pertumbuhan angiogenesis tumor. VEGF juga meningkatkan
angiogenesis pada perkembangan embrionik normal, penyembuhan luka
dan keadaan peradangan kronis, serta bertanggung jawab terhadap
peningkatan permeabilitas vaskuler yang bermakna. Keadaan tersebut
merupakan aktivitas terakhir yang menyebabkan peningkatan deposisi
protein plasma (misalnya fibrinogen) dalam matriks ekstrseluler serta
menyiapkan untuk pertumbuhan ke dalam pada fibroblas dan sel endotel,
sehingga memiliki semua efek tidak langsung pada jenis sel lain.

23
- Sitokin dalam berbagai kasus juga merupakan faktor pertumbuhan. IL-1
dan TNF misalnya menginduksi proliferasi fibroblas. Keduanya juga
bersifat kemotaktik terhadap fibroblas dan merangsang sintesis kolagen
dan kolagenase oleh sel ini. Hasil akhir kerjanya cenderung bersifat
fibrogenik.

2.3.1 Penyembuhan Luka

Penyembuhan luka merupakan suatu proses yang kompleks, tetapi
umumnya terjadi secara teratur. Jenis sel khusus secara beruntun pertama-tama
akan membersihkan jejas, kemudian secara progresif membangun dasar
(scaffolding) untuk mengisi setiap defek yang dihasilkan. Peristiwa tersebut
tertata rapi melalui keadaan saling memengaruhi antara faktor pertumbuhan
teralrut dengan ECM., faktor fisik juga turut berperan, termasuk tenaga yang
dihsilkan oleh perubahan bentuk sel. Penyembuhan luka akhirnya dapt diringkas
menjadi serangkaian proses (Gambar 18).

- Induksi respon peradangan akut oleh jejas awal
- Regenerasi sel parenkim (jika mungkin)
- Migrasi dan proliferasi, baik sel parenkim maupun sel jaringan ikat.
- Sintesis protein ECM.
- Remodeling unsur parenkim untuk mengembalikan fungsi jaringan.
- Remodeling jaringan ikat untuk memperoleh kekuatan luka.

Gambar 18. Tahap penyembuhan luka secara berurutan

24
Proses penyembuhan luka kulit melibatkan, baik regenerasi epitel maupun
pembentukan parut jaringan ikat, dan merupakan penggambaran prinsip umum
yang berlaku pada penyembuhan luka di semua jaringan.

2.3.2 Penyembuhan primer

Salah satu contoh paling sederhana pemulihan luka adalah penyembuhan
suatu insisi bedah yang bersih dan tidak terinfeksi di sekitar jahitan bedah
(Gambar 19). Proses ini disebut dengan penyatuan primer atau penyembuhan
primer. Insisi tersebut hanya menyebabkan robekan fokal pada kesinambungan
membran basalis epitel dan menyebabkan kematian sel epitel dan jaringan ikat
dalam jumlah relatif sedikit. Akibatnya, regenerasi epitel menonjol daripada
fibrinosis. Ruang insisi yang sempit segera terisi oleh darah bekuan fibrin,
dehidrasi pada permukaan menghasilkan suatu keropng yang menutupi dan
melindungi tempat penyembuhan.

Gambar 19. Tahap penyembuhan luka primer (kiri) dan sekunder (kanan). Pada
gambar terakhir, jaringan parut yang dihasilkan lebih kecil dari luka
asalnya, karena terjadi kontraksi luka.

25
Dalam waktu 24 jam, neutrofil akan muncul pada tepi insisi dan
bermigrasi menuju bekuan fibrin. Sel basal pada tepi irisan epidermis mulai
menunjukkan peningkatan aktivitas mitosis. Dalam waktu 24 hingga 48 jam, sel
epitel dari kedua tepi irisan telah mulai bermigrasi dan berproliferasi di sepanjang
dermis dan mendepositkan komponen membran basalis saat dalam perjalanannya.
Sel tersebut bertemu di garis tengah di bawah keropeng permukaan, menghasilkan
suatu lapisan epitel tipis yang tidaka putus.

Pada hari ke-3, neutrofil sebagian besar telah digantikan oleh makrofag,
dan jaringan granulasi secara progresif menginvasi ruang insisi. Serat kolagen
pada tepi insisi sekaramg timbul, tetapi mengarah vertikal dan tidak menjembatani
insisi. Proliferasi sel epitel berlanjut, menghasilkan suatu lapisan epidermis yang
menebal.

Pada hari ke-5, neovaskularisasi mencapai puncaknya karena jaringan
granulasi mengisi ruang insisi. Serabut kolagen menjadi lebih berlimpah dan
mulai menjembatani insisi. Epidermis mengembalikan ketebalan normalnya
karena diferensiasi sel permukaan menghasilkan arsitektur epidermis matur yang
disertai dengan keratinisasi permukaan.

Selama minggu kedua, penumpukan kolagen dan proliferasi fibroblas
masih berlanjut. Infiltrasi leukosit, edema, dan peningkatan vaskularitas telah
amat berkurang. Proses panjang “pemutihan “ dimulai, dilakukan melalui
peningkatan deposisi kolagen di dalam jaringan parut bekas insisi dan regresi
saluran pembuluh darah.

Pada akhir bulan pertama, jaringan parut yang bersagkuta terrdiri atas
suatu jaringan ikat sel yang sebagian besar besar tanpa disertai sel radang, dan
ditutupi oleh suatu epidermis yang sangat normal. Namun tdiri atas suatu jaringan
ikat sel yang sebagian besar besar tanpa disertai sel radang, dan ditutupi oleh
suatu epidermis yang sangat normal. Namun tambahan ermis yang hancur pada

26
garis insisi akan menghilang permanen. Kekuatan regang pada luka meningkat
bersa,a perjalanan waktu.

2.3.3 Penyembuhan Sekunder

Jika kehilangan sel atau jaringan terjadi lebih luas, seperti pada infark,
ulserasi radang, pembentukan abses atau bahkan luka besar, proses pemulihannya
menjadi lebih kompleks. Pada keadaan ini, regenerasi sel parenkim saja tidak
dapat mengembalikan arsitektur asal. Akibatnya, terjadi pertumbuhan jaringan
granulasi yang luas ke atah dalam dari tepi luka, diikuti dengan penumpukan
ECM serta pembentukan jaringan parut. Bentuk penyembuhan ini disebut sebagai
penyatuan sekunder atau penyembuhan sekunder.

Penyembuhan sekunder berbeda dengan penyembuhan primer dalam
beberapa hal :

- Secara intrinsik, kerusakan jaringan yang luas mempunyai jumlah debris
nekrotik, eksudat dan fibrin yang lebih besar yang harus disingkirkan.
Akibatnya, reaksi radang mennjadi lebih hebat, dan berpotensi lebih besar
mengalami cedera sekunder yang diperantarai radang.
- Jaringan granulasi akan terbentuk dalam jumlah yang jauh lebih besar.
Kerusakan yang lebih luas meningkatkan jumlah jaringan granulasi yang
lebih besar untuk mengisi kekosongan dalam arsitektur stroma dan
menyediakan kerangka pertumbuhan kembali epitel jaringan yang
mendasari. Pada umumnya, jaringan granulasi yang lebih besar akan
menghasilkan suatu massa jaringan parut yang lebih besar.
- Penyembuhan sekunder menunjukkan fenomena kontraksi luka. Sebagai
contoh dalam waktu 6 minggu kerusakan kulit yang luas dapat berkurang
menjadi 5%-10% dari ukuran semula, terutama melalui kontraksi. Proses
ini dianggap berasal dari adanya miofibroblas, yaitu fibroblas yang diubah
yang menunjukkan berbagai gambaran ultrastruktural dan fungsional sel
otot polos kontraktil.

2.3.4 Kekuatan luka

27
Luka yang dijahit dengan cermat mempunyai kira-kira 70% kekuatan
dibandingkan kekuatan kulit yang tidak terluka, sebagian besar disebabkan oleh
penempatan jahitan. Jika jahitan dilepas, biasanya setelah 1 minggu, kekuatan
luka menjadi kira-kira 10% dari kulit yang tidak terluka, tetapi kekuatan ini
meningkat dengan cepat selama 4 minggu berikutnya. Pemulihan kekuatan
peregangan diakibatkan oleh adanya sintesis kolagen yang melebihi degradasinya
selama 2 bulan pertama, dan oleh perubhan struktural kolagen (misalnya,
pertautan silang dan peningkatan ukuran serabut) ketika sintesisnya berkurang di
saat selanjutnya. Kekuatan luka mencapai kira-kira 70%-80% dari normal pada
bulan ke-3, tetapi bisanya tidak akan meningkat melebihi angka tersebut.

2.4 Aspek Patologis Pemulihan

Dalam penyembuhan luka, pertumbuhan sel yang normal dan fibrosis dapat
diubah oleh berbagai macam pengaruh, yang sering kali mengurangi kualitas atau
kecukupan proses pemulihan. Faktor ini dapat bersifat ekstrinsik (misalnya karena
infeksi) atau intrinsik terhadap jaringan yang cedera.:

- Infeksi merupakan penyebab tunggal terpenting melambatnya penyembuhan,
dengan memperpanjang fase perdangan proses tersebut dan berpotensi
meningkatkan jejas jaringan lokal. Nutrisi mempunyai efek mendalam terhadap
penyembuhan luka, misalnya kekurangan vitamin C, menghambat sintesis
kolagen dan memperlama penyembuhan.
Glukokortikoid (steroid) telah lama dikenal mempunyai efek antiradang dan
pemberiannya dapat mengakibatkan penurunan kekuatan luka yang disebabkan
oleh berkurangnya fibrosis. Namun, dalam beberapa contoh, efek anti radang
glukokortikoid memang dikehendaki. Misalnya pada infeksi kornea,
glukokortikoid terkadang diresepkan bersama antibiotik untuk mengurangi
kemungkinan kekeruhan yang dapat diakibatkan oleh deposisi kolagen.

28
Faktor mekanis seperti peningkatan tekanan lokal atau torsi dapat
menyebabkan luka-luka menjadi terpisah, atau dehisce. Perfusi yang buruk
yang disebabkan arteiosklerosis ataupun oleh sumbatan aliran vena juga
mengganggu penyembuhan. Akhirnya benda asing, seperti pecahan baja, kaca
atau bahkan tulang akan menghalangi penyembuhan.
- Jenis dan jumlah jaringan yang mengalami jejas merupakan faktor penting.
Pemulihan sempurna hanya dapat terjadi pada jaringan yang tersusun atas sel
stabil dan labil, bahkan kemudian cedera yang luas akan mungkin
mengakibatkan regenerasi jaringan menjadi tidak sempurna dan setidanya akan
kehilangan sebagian funsinya. Jejas pada jaringan yang tersusun atas sel
permanen pasti mengakibatkan pembentukan jaringan parut, disertai paling
maksimal, adanya upaya kompensasi fungsional oleh sisa unsur yang dapat
hidup. Contohnya adalah pada kasus penyembuhan infark miokard.
- Lokasi atau sifat jaringan yang mengalami jejas merupakan hal yang penting
pula. Sebagai contoh, peradangan yang muncul dalam rongga jaringan
(misalnya, rongga pleura, rongga peritoneum, rongga sinovial) mwnghasilkan
eksudat yang luas.
Pemulihan selanjutnya dapat terjadi melalui cernaan eksudat, yang dimulai
oleh enzim proteolitik leukosit serta penyerapan eksudat yang mencair. Proses
ini disebut resolusi, danjika tidak terjadi nekrosis sel, bentuk jaringan yang
normal pada umumnya akan diperbaiki. Namun pada penumpukan yang lebih
besar, eksudat tersebut mengalami organisasi-jaringan granulasi tumbuh ke
dalam eksudat, akhirnya diikuti oleh pembentukan jaringan parut fibrosa.
- Penyimpangan pertumbuhan sel serta produksi ECM dapat terjadi, walaupun
dimulai denganpenybua luka yag normal. Sebagi contoh, penumpukan kolagen
yang sangat banyak dapat menimbulkan jaringan parut yang menonjol dan
menyembul yang dikenal sebagai keloid (Gambar 20).
Pembentukan keloid agaknya mempunyai suatu kecenderungan genetik, dan
kondisi tersebut lebih lazim terjadi pada orang kulit hitam. Luka yang
menyembuh dapat pula menghasilkan jaringan granulasi yang berlebihan yang
menonjol di atas kulit sekitar dan dalam kenyataanya akan menghambat
reepitelisasi. Keadaan ini disebut dengan granulasi eksuberan, atau proud flesh,

29
dan untuk mengembalikan kontinuitas epitel memrlukan reseksi bedah atau
reseksi menggunakan kauter pada jaringan granulasi tersebut.

Gambar 20. A, Keloid. Deposisi kolagen yang berlebih pada kulit menimbulkan
bekas luka yang menonjol disebut keloid. B, Deposisi jaringan ikat yang
tebal pada dermis.

- Mekanisme yang mendasari fibrosis yang menimbulkan cacat dihubungkan
dengan penyakit radang kronis seperti artritis reumatoid, fibrosis paru dan
sirosis, pada dasarnya sama dengan mekanisme yang terlibat dalam
penyembuhan luka normal. Namun, berbagi penyakit ini perangsngan
fibrogenesis yang menetpa bersal dari reaksi imun/autoimun kronis yang
menyokong sintesis dan sekresi faktor pertumbuhan, sitokin fibrogenik, dan
protease. Sebagai contoh, degradasi kolagen oleh kolagenase, yang secara
normal penting dalam remodeling luka bertanggung jawan pada banyak
kerusakan sendi yang terlihat pada artritis reumatoid (Gambar 21)

Gambar 21. Pengembangan fibrosis pada peradangan kronis. Stimulus persisten
peradangan kronis mengaktifkan makrofag dan limfosit, menyebabkan
produksi pertumbuhan faktor dan sitokin, yang meningkatkan sintesis

30
kolagen. Deposisi kolagen ditingkatkan oleh penurunan aktivitas
metaloproteinase.

2.5 Gambaran Umum Respon Pemulihan Jaringan

Gambaran umum tentang berbagai proses telah disampaikan dan
menekankan kembali konsep penting tertentu. Tidak semua jejas menimbulkan
kerusakan menetap, beberapa jejas akan mereda disertai pengembalian fungsi dan
struktur yang hampir sempurna. Yang lebih sering terjadi adalah tergantung pada
jenis dan luas jejas, sifat jaringan yang mengalami cedera dan persisitensi
rangsang peradangan, jejas sedikit atau banyak akan meninggalkan jaringan parut.
(Gambar 22).

Gambar 22. Respon perbaikan setelah cedera dan peradangan. Perbaikan setelah
cedera akut memiliki beberapa hasil, termasuk perbaikan jaringan
normal dan penyembuhan dengan pembentukan bekas luka.
Penyembuhan pada cedera kronis menimbulkan pembentukan bekas
luka dan fibrosis.
Meskipun secara fungsional tidak sempurna, jaringan parut memberikan
suatu bantalan permanen kenyal yang memungkinkan parenkim utuh yang tersisa
melanjutkan fungsinya. Akan tetapi kadang-kadang pembentukan jaringan parut
tersebut sedemikian besar atau terletak di suatu tempat tertentu sehingga

31
menyebabkan gangguan fungsi yang menetap. Pada infark miokard yang sudah
sembuh,misalnya jaringan fibrosa tidak hanya menunjukkan suatu kehilangan otot
yang berfungsi, tetapi juga dapat sebagai suatu tititk awal untuk terjadinya aritmia
atau suatu tempat untuk pembentukan trombus.

BAB III

PENUTUP

Regenerasi sel adalah proses pembentukan sel uuntuk menggantikan sel
yang mati yang atau yang telah rusak yang diakibatkan anatara lain adanya luka,
sedangkan fibrosis adalah proses pembentukan jaringan fibrin, pembentukan
struktur seperti skar yang halus yang menyebabkan jaringan mengeras dan
mengurangi aliran cairan melalui jaringan-jaringan yang diakibatkan oleh adanya
jaringan yang rusak atau terluka.

Luka adalah terjadinya suatu gangguan dari kondisi normal pada kulit
dimana terjadinya kerusakan kontinyuitas kulit, mukosa membran dan tulang atau
organ tubuh lain. Berdasarkan waktu penyembuhan dapat dibagi menjadi: Luka
akut, yaitu luka dengan masa penyembuhan sesuai dengan konsep penyembuhan
yang telah disepakati. Sedangkan luka kornis yaitu luka yang mengalami
kegagalan dalam proses penyembuhan, dapat karena faktor eksogen atau endogen.

Penyembuhan luka merupakan suatu proses yang kompleks karena
berbagai kegiatan bioseluler, biokimia yang terjadi secara berkisanambungan.
Penggabungan respons vaskuler, aktivitas seluler dan terbentuknya bahan kimia

32
sebagai substansi mediator di daerah luka merupakan komponen yang saling
terkait pada proses penyembuhan luka.

DAFTAR PUSTAKA

Kumar, Vinay., Ramzy S Cotran., Stanley L Robbins., Buku ajar patologi
edisi 7. Penerbit Buku Kedokteran EGC. 2004

http://id.wikipedia.org/wiki/sel(biologi)#regenerasidandeferensiasisel

33