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11.

Inmunolo
ga

C.GALLASTEG
UI

B.
BERNRDEZ
A.
REGUEIRA
C. DVILA
B.
LEBOREIRO
el resto de profesionales sanitarios,
implicados en este tipo de terapias.
Este captulo intenta hacer una
revisin actualizada de aspectos
esenciales y de aquellos problemas a los
que debe enfrentarse el farmacutico de
hospital en relacin con la inmunologa y
sus aplicaciones clnicas.
Se han excluido varias enfermedades
En las ltimas dcadas, el desarrollo
de la inmuno-loga y sus aplicaciones relacionadas con el sistema inmunolgico
diagnsticas y teraputicas, han como el sida y ciertas en-fermedades
posibilitado un tratamiento eficaz e consideradas autoinmunes (artritis
incluso curativo de enfermedades que reuma-toide, diabetes...) as como el
anteriormente slo eran subsidiarias de trasplante de rganos, por estar
tratamientos paliativos. contemplados en otros captulos de este
La rpida evolucin de esta ciencia y libro.
la velocidad con la que nuevos avances
amplan y modifican el arse-nal
teraputico, junto a los problemas
derivados de la inmunosupresin, tanto
inducida farmacolgicamente como
causada por diferentes enfermedades que
alteran el sistema inmunolgico, suponen
un reto para el far-macutico, como para
1 BASES FISIOLGICAS(1-8)

El sistema inmune es capaz de ejercer su


accin protectora por medio de diferentes
mecanismos. stos incluyen barreras fsicas
como piel y mucosas, molcu-las circulantes
como reactantes de fase aguda y sistema de
complemento, clulas fagocticas, clulas
agresoras naturales, natural killer, y
citocinas, como interferones y factor de
necrosis tumoral. Todos estos mecanismos
de defensa estn presentes antes de la
exposicin a micro-organismos infecciosos u
otras macromolculas extraas, no
aumentan por tales exposiciones y no
discriminan entre la mayor parte de las
sustancias extraas. Estos son los
componentes de la inmunidad natural
(tambin llamada inespecfica o innata).
Otros mecanismos de defensa son inducidos
o estimulados por la exposicin a sustancias
extraas, son especficos para distintas ma-
cromolculas y aumentan en magnitud y
capacidad de-fensiva con cada exposicin
sucesiva a una macromo-lcula en
particular. Estos mecanismos constituyen la
inmunidad especfica o adquirida. Los
principales ele-mentos implicados son los
linfocitos (B y T), las clulas
1078
FARMACIA
HOSPITALARIA

Dentro de es-ta estructura global las


presentadoras de antgeno (clulas partes que son reconocidas de forma
dendrticas, macr-fagos, monocitos, especfica se denominan eptopos o
etc.) y los anticuerpos o inmunoglo- deter-minantes antignicos.
bulinas producidos por los linfocitos Hay sustancias antignicas que no
B, as como el sis-tema de son capaces por s solas de provocar
complemento y las citocinas, que van una respuesta inmune, son los
a organizar y coordinar el denominados haptenos (es el caso de
comportamiento de los com-ponentes muchos frmacos). Si estos haptenos
celulares. se combinan con una protena
Hay sistemas, como el del transportadora o carrier, adquieren
complemento, que puede actuar tanto la ca-pacidad inmungena.
en la inmunidad natural como en la Las respuestas de anticuerpos
espec-fica, por eso la clasificacin primarias son el re-sultado de la
principal est basada en la naturaleza activacin de las clulas B, previamen-te
de los componentes que intervienen no estimuladas, mientras que las
en el mecanismo, dividiendo el respuestas se-cundarias se deben a la
estudio en elementos humo-rales y estimulacin de clones expandidos de
celulares. clulas memoria. La respuesta se-
1.1. Elementos cundaria est caracterizada por una
produccin ms rpida y ms abundante
humorales en la
de anticuerpos as co-
respuesta inmune

1.1.1. Anticuerpos

Los anticuerpos o
inmunoglobulinas son pro-ductos de
las clulas B, capaces de unirse de
forma especfica a un fragmento de
antgeno.
Un antgeno es toda estructura que es
reconocida por el sistema inmunolgico.
Si adems el antgeno es capaz de
producir una respuesta inmune espec-
fica se denomina inmungeno. No slo se
recono-cen sustancias ajenas a nuestro
organismo, lo que es propio tambin es
siempre reconocido pero no es atacado,
pues existe un sistema de control que per-
mite que no se elimine. En la
autoinmunidad, el sis-tema inmune pierde
la tolerancia a determinados antgenos
propios de modo que reacciona ante lo
propio como si fuera extrao.
Un antgeno corresponde
qumicamente a una protena, glcido
o glucoprotena. Es, por tanto, una
estructura relativamente grande.
(IgG3), g4 (IgG4), m (IgM), a1 (IgA1),
mo por el aumento de la afinidad a2 (IgA2), d (IgD) y e (IgE).
media de estos anticuerpos. A la secuencia de aminocidos de los
Los anticuerpos se producen en dominios amino terminales se les llama
una forma aso-ciada a la membrana y regiones variables (V), para distinguirlas
en una forma secretada. La Ig de de las regiones constantes (C), del resto
membrana, sobre la superficie de la de la cadena, que estn ms conservadas.
clula B, es el receptor de la clula B Los tra-mos dentro de las regiones V que
para el antgeno. Los anti-cuerpos muestran una ex-traordinaria diversidad
secretados, neutralizan los antgenos, se llaman regiones hiperva-
acti-van el sistema de complemento y
opsonizan antge-nos aumentando su
fagocitosis por diferentes clulas.

Figura 1. Estructura principal.

Lugares de uni n
al ant geno
Regi n vatiable
de la cadena
pesada
Cadena ligera

Puentes disulfuro Regi n constante

de la cadena ligera
Cadena pesada Regi n

constante
de la cadena
pesada

Los anticuerpos o
inmunoglobulinas (Ig), estn
formadas por cuatro cadenas de
aminocidos, dos cadenas pesadas o
cadenas H (del ingls, heavy) y dos
cadenas ligeras o cadenas L, que se
unen entre s por puentes disulfuro,
resultando una disposicin en forma
de Y.
Las dos cadenas H y las dos
cadenas L de una molcula dada de
Ig son idnticas entre s.
Hay dos tipos de cadenas L,
denominadas kappa
(k) y lambda (l). Por otra parte
existen cinco clases o isotipos de
cadena H, que s determinan
diferencias funcionales importantes
como se describir mas adelante:
cadenas g1 (IgG1), g2 (IgG2), g3
INMUNOLOGA

1079

Segn el tipo o isotipo de cadena


riables. Las tres regiones H que posean las inmunoglobulinas,
hipervariables de una cade-na ligera, y se dividen en 5 clases con propieda-
las tres regiones hipervariables de la des distintas (figura 2).
ca-dena pesada, pueden mantenerse
juntas en el espa-cio tridimensional Figura 2. Clases de
para formar la superficie de unin al inmunoglobulinas.
antgeno. Por esto, a las regiones
hipervariables se las denomina
regiones determinantes de la comple-
mentariedad (CDR, del ingls IgG1 Cadena J
complementary-de-termining regions). IgE
Las diferencias de secuencia en esta
regiones permiten distinguir IgA (d mero)
anticuerpos pro-ducidos por diferentes
clones de clulas B y son la base
estructural del idiotipo.
Hay entre 10(7) y 10(11) IgM

molculas de anticuerpo diferentes


en cada individuo, cada uno con una
se-cuencia de aminocidos nica en
los lugares de com-binacin con el
antgeno.
El tratamiento de la molcula de Ig
con la enzima digestiva papana escinde
sta en tres fragmentos, dos idnticos
(Fab) y un tercero (Fc). El fragmento Fab,
es el responsable de la unin al antgeno
(del in-gls, antigen binding). El
fragmento Fc o fragmento cristalizable
contiene la mayor parte de la regin
constante de las dos cadenas pesadas,
incluyendo los enlaces disulfuro de la
regin denominada bisagra; y ejerce
importantes funciones. Diferentes
isotipos de anticuerpos se unen a
receptores de Fc sobre los eo-sinfilos,
los mastocitos y las clulas agresoras
natu-rales, y estimulan sus funciones al
unirse al antgeno. Otros receptores de
Fc de las clulas epiteliales y pla-
centarias median el transporte
transepitelial de los anticuerpos IgA e
IgG respectivamente.

1.1.1.1. Clases de anticuerpos


farmacolgi-camente activas, como la
IgG: son las ms abundantes. Existen al histamina, prostaglandi-nas y otros
menos cuatro subclases de IgG. intermediarios de la respuesta
Predominan en la respuesta inmu-nitaria inflama-toria.
secundaria y tienen actividad antitoxina.
1.1.1.2. Desarrollo y
Activan el sistema de complemento
facilitando as la fagocito-sis. Atraviesan la maduracin de las
placenta, por lo que confieren inmu-nidad
clulas B
al neonato. Median la citotoxicidad celular
de-pendiente de anticuerpo o ADCC que Los genes que codifican los dominios
es un proceso ltico que ejercen varias variables y constantes de las cadenas de Ig
poblaciones celulares, dife-rentes a los estn separados por grandes distancias en
linfocitos T citolticos, como neutrfilos, el ADN de las clulas germinales y de todas
eo-sinfilos, monocitos y especialmente los las clulas del organismos exceptuando las
NK (clulas agresoras naturales o Natural pertenecientes a la lnea celular B. Como
Killer),y que requiere pa-ra la muerte de requisito previo para permitir su expresin,
la clula diana que sta est recubierta los genes de Ig deben expe-rimentar un
por IgG especfica. proceso de reordenamiento por recombi-
IgM: se producen en la respuesta
inmunitaria prima-ria. Son formas
arcaicas de elevado peso molecular se
secretan a la circulacin en forma
pentamrica, acti-van fcilmente el
sistema del complemento y actan co-
mo opsoninas (recubren al agente
extrao y facilitan su fagocitosis por los
macrfagos).
IgA: es el anticuerpo predominante
en las secrecio-nes seromucosas y
constituye la defensa ante las in-
fecciones bacterianas. No atraviesa
la placenta, pero puede transmitirse
al recin nacido en el calostro. Los
eosinfilos pueden utilizar la IgA
para dirigir la ADCC.
IgD: minoritaria en el plasma, se
encuentra en las mu-cosas y en las
membranas de los linfocitos B, por lo
que parece jugar un papel importante
en la diferen-ciacin linfocitaria
inducida por antgeno.
IgE: tambin escasa en plasma,
aparece en la membrana de basfilos
y mastocitos, juega un pa-pel
importante en las reacciones de
hipersensibili-dad inmediata,
anafilaxia, y tambin reacciones pa-
rasitarias. La interaccin de las IgE
de la superficie celular con un
alrgeno induce la degranulacin de
los mastocitos, liberando sustancias
1080
FARMACIA
HOSPITALARIA

de estimular directamente a las clulas B


nacin somtica. La gran variabilidad de (antgenos T in-dependientes).
las Ig se expli-ca por el elevado nmero Hay que tener en cuenta que slo
de combinaciones posibles de genes VDJ lo antgenos T dependientes, van a
(cadenas pesadas) y VJ (cadenas ligeras). desencadenar respuestas de tipo se-
Tambin se genera mayor diversidad cundario, que son manifestaciones de
porque las unio-nes entre los genes son la memoria in-munolgica.
imprecisas y se aaden algunos
nucletidos al azar a ese nivel. 1.1.2. Sistema del complemento
La primera fase de desarrollo de la
El sistema del complemento
clula B, se pro-duce en la mdula sea y es
comprende prote-nas sricas y de
una fase antgeno indepen-diente. La fase
membrana, en forma cimgena o in-
siguiente se desarrolla en los rganos pe-
activa, que interactan entre s bajo un
rifricos, tras el estmulo antignico la
estricto con-trol, para producir
clula B prolifera y puede experimentar
diferenciacin a clula plasmtica. Algunas
productos proteicos activos. Estos
clulas se convierten en linfocitos de productos resultantes desempean
memo-ria. La misma regin variable de la funciones efectoras de la inmunidad
cadena pesada pue-de asociarse con natural y de la inflama-cin, as como
distintas regiones constantes. Dentro de un de la inmunidad especfica.
mismo clon de clulas cambian la clase de
Ig produ-cidas mantenindose la misma
especificidad antignica (el mismo idiotipo).
Este proceso que se produce por una
recombinacin gentica, se conoce como
switching o cambio de isotipo.
Adicionalmente, durante la fase
antgeno depen-diente ocurre la
hipermutacin somtica (mutaciones
puntuales que afectan a las regiones
hipervariables).

1.1.1.3. Regulacin de la
respuesta mediada por
anticuerpos
La respuesta inmune humoral, mediada
por la pro-duccin de anticuerpos
especficos, se inicia con la inter-accin del
antgeno con el receptor antignico de la c-
lula B, es decir la Ig de superficie. La
respuesta a la mayora de antgenos de
naturaleza proteica, requiere la
colaboracin de las clulas T (antgenos T
dependientes). Otros antgenos no requieren
la participacin de las c-lulas T, por
ejemplo los polisacridos, que son capaces
de activacin) que juegan un
El sistema comprende dos vas importante papel en la activacin y
proteolticas convergentes, cuya regu-lacin de la respuesta inmune
activacin es diferente. La va clsica, as como en la hema-topoyesis y en la
se inicia por la presencia de respuesta inflamatoria.
complejos ant-geno-anticuerpo y la Son mediadores proteicos que
va alternativa por la exposi-cin intervienen en la regulacin tanto de
directa a algunos microorganismos o la inmunidad natural como de la
a algu-nas sustancias naturales. adquirida.
Las funciones biolgicas del sistema Las citocinas tienen mltiples
del com-plemento son la citlisis, la efectos en los di-ferentes tipos
opsonizacin de micro-organismos y celulares, muchas veces tienen
complejos inmunitarios, la produc-cin efectos similares o sinrgicos y
de inflamacin, el aumento de las ejercen el papel de mensa-jeros entre
respuestas de inmunidad humoral y la las diferentes clulas como
solubilizacin y aclara-miento de los coordinado-res de la respuesta
complejos inmunitarios. (Figura 4).
La activacin por cualquiera de las Las interleucinas son un gran grupo
vas da lugar a la formacin de una de citoqui-
enzima (la C3 convertasa), que rompe
la protena C3 liberando un factor
(C3b) que prosigue la cascada de
activacin hasta una C5 convertasa que
inicia una ruta comn que culmina con
la formacin del complejo de ataque de
la membrana (CAM), que facilita la lisis
celular.
Algunas de las protenas del
complemento (C3) actan a modo de
opsoninas; otras (C3a o C5a) presentan
una actividad anafilotoxnica, incremen-
tando la permeabilidad vascular, la
contraccin del msculo liso y la
degranulacin de los mastocitos; y
algunas (C5a) tienen actividad
quimiotctica y re-gulan la actividad
celular de los neutrfilos y los
monocitos (puede incrementar la
adherencia celular, la degranulacin de
los mastocitos y la activacin de
procesos metablicos celulares.
Estas dos vas estn reguladas por
varias prote-nas solubles y unidas a
la membrana, que inhiben di-ferentes
pasos de la cascada (Figura 3).
1.1.3. Citocinas
Los elementos celulares del
sistema inmune li-beran gran
variedad de citocinas o citoquinas
(fac-tores de crecimiento y factores
INMUNOLOGA

1081

nas liberados fundamentalmente por


los linfocitos T (linfocina), pero
Figura 3.
tambin por los macrfagos y otras
INICIADOR
clulas.
Reconocimiento de Reconocimiento de bacterias Los interferones son citocinas
complejos
ANTGENO/ANTICUER y otras superficies activadoras
liberadas funda-mentalmente por los
PO macrfagos. Son los respon-sables de la
COMPONENTES
TEMPRANOS limitacin de las infecciones virales, ya

C1 (C1q, C1r, C1s) C3, B, D,


P

C4
C2
C3/C5 CONVERTASA

C4a C3b Componentes

C3a terminale
s
C5a C5b
- OPSONACIN C6
- ANAFILOTOXI- - ELIMINACIN DE C7 CA
C8 M
NAS INMUNOCOMPLEJ
OS
- CIRCULANTE C9
QUIMIOTAXINAS S

Figura 4.

INTERLEUCI- INTERFERO- CSF OTROS


NES
NAS CSF-G TNF - a, b
TIPO I: a, b
IL (1-13) CSF-GM TGF - b
TIPO II: g

1. MEDIDORAS DE LA INMUNIDAD NATURAL:

-ANTIVIRALES: INF a, INF b


-CITOCINAS PRO-INFLAMATORIAS: TNF, IL1, IL6,
QUIMIOCINAS

2. REGULADORAS DE ACTIVIDAD, PROLOFERACIN Y


DIFERENCIA-
CIN LINFOCITARIA:

- IL2, IL4, TGF-b

3. REGULADORAS DE LA INFLAMCIN DE ORIGEN


INMUNITARIO:

- INF-g, LINFOTOXINA O TNF b, IL-5, IL-10, IL-12

4. ESTIMULADORES DE LA HEMATOPOYESIS:

- LIGANDO DE C-KT, IE3, CSFG, CSFM, CSFGM


inmunitarias. Todos es-tos ncleos
que inducen la expresin de linfoides estn conectados entre s por
molculas de HLA de clase I y II, que el sistema linftico, que adems de
facilitan la presentacin de los pp- mantener la vo-lemia captura los
tidos virales. Favorecen la accin de antgenos presentes en lquido in-
los macrfa-gos y activan a la clulas tersticial de los tejidos llevndolos a los
agresoras naturales y lin-focitos T. La ganglios donde quedan retenidos e
propia clula infectada produce interaccionan con las c-lulas del
interfern que acta sobre las clulas sistema inmunolgico.
vecinas, redu-ciendo as las Un elemento clave asociado a las
posibilidades de infeccin alrededor clulas, im-prescindible para el
del foco inicial. desarrollo de la respuesta in-munitaria
Los factores estimulantes de es el complejo principal de histocompa-
colonias, regulan la divisin y tibilidad (MHC). En el ser humano se
diferenciacin de los precursores de identifica como HLA (antgeno
la mdula sea y algunos leucocitos leucocitario humano), y su presencia es
maduros. imprescindible para la presentacin del
Los factores de necrosis tumoral y antgeno. Slo los antgenos
el factor de crecimiento presentados por el HLA, pueden ser
transformante actan como mediado- reconocidos por algunos tipos
res en la inflamacin y las reacciones celulares, como los linfocitos T. El
citotxicas. MHC, es un
1.2. Elementos

celulares en la

respuesta inmune

Los principales constituyentes


celulares del sis-tema inmunitario son
los linfocitos, los fagocitos
mononucleares y las clulas accesorias
relacionadas.
Las clulas que integran este
sistema se organi-zan en tejidos
especializados o en agrupaciones ms o
menos difusas por todo el organismo.
Hay rganos que juegan un papel
central en la respues-ta: la mdula sea
(origen de todas las clulas san-
guneas: las clulas madre
pluripotenciales dan lu-gar a clulas
progenitoras mieloides o linfoides) y el
timo, progenitor linfoide que da lugar a
travs de un proceso de maduracin y
seleccin, a los linfo-citos T. Existen
tambin rganos secundarios o pe-
rifricos como el bazo y los ganglios
cuya estructu-ra optimiza el contacto
ntimo y las interacciones entre las
poblaciones celulares que cooperan en
la ge-neracin de las respuestas
1082
FARMACIA HOSPITALARIA

Figura 5. Clulas que intervienen en la respuesta inmune. (Modificado de


Page, CP, Curtis, MJ,
Sutter MC, et al. Farmacologa Integrada).
presentadoras de antgenos y a los
linfocitos T ac-tivados.
HLA tipo III: codifica alguno de los
compo-nentes del sistema de
complemento, as como el factor de
necrosis tumoral.
La Tabla 1 muestra las funciones
de las distintas clulas que
intervienen en la respuesta inmune
ce-lular y algunos de sus marcadores
de superficie ms representativos.

conjunto de genes estrechamente


ligados y muy polimrficos que deben
su nombre a su implica-cin en la
aceptacin o rechazo en el transplante.
El HLA presente en casi todas las
clulas del orga-nismo constituye la
tarjeta de presentacin de cada ser vivo
individual y por tanto ayuda a distinguir
lo propio de lo ajeno. La expresin de
estos genes, da lugar a elementos con
funciones muy distintas. Una de las
ms importantes es la unin a pptidos
anti-gnicos y su presentacin a los
linfocitos T.
Se diferencian tres clases de
genes de HLA:
HLA tipo I: se expresan en todas
las clulas so-mticas nucleadas del
organismo y dan lugar a di-ferentes
tipos de molculas (HLA-A, HLA-B,
HLA-C). Son capaces de presentar
pptidos anti-gnicos originados por
clulas del propio orga-nismo a los
linfocitos T citotxicos.
HLA tipo II: su expresin se
restringe a las clulas
histocompatibilidad de clase I (HLA-
A, B,C).(Restriccin MHC (HLA) de
clase I). Sus prin-cipales funciones
son la citotoxicidad y la inmunosu-
presin.

1.2.1. Linfocitos T
1.2.1.1. Estructura y clasificacin
Son clulas que proceden del timo o
tejidos linfoides asociados a la piel o
mucosa intestinal, carecen de in-
munoglobulinas de superficie, pero
presentan otros marcadores de superficie,
como el CD2. El receptor que identifica al
antgeno presentado por las molculas de
HLA se le conoce con el nombre de
complejo TCR (complejo receptor de la
clula T). La existencia de otros
marcadores determina la clasificacin de
las sub-poblaciones de clulas T:
Poblacin CD4+:expresa en la
membrana la mo-lcula CD4. Slo
reconocen al antgeno cuando les es
presentado en conjuncin con una
molcu-la de histocompatibilidad de
clase II (HLA-D) (Restriccin MHC
(HLA) de clase II). Existen dos tipos,
las clulas Th1 (inflamatorias)(1) y
las
Th2 (helper o colaboradores)(2) . La
principal funcin de las Th1 es la
activacin de macrfagos. Las Th2
activan clulas B.
Poblacin CD8+ o LTC (linfocitos T
citotxicos):expre-san en la membran
CD8. Slo reconocen al antgeno
cuando les es presentado en
conjuncin con una mo-lcula de
INMUNOLOG 108
A 3
Poblacin CD TCRgd+: expresan CD2 y a 1.2.2. Linfocitos grandes
diferencia granulares
de las anteriores CD3/ TCRgd. A este grupo pertenecen las clulas
Constituyen un por- agresoras natu-
centaje muy pequeo del total de clulas
T y sus fun- rales (NK), son ligeramente ms grandes
ciones son poco que los linfo-
conocidas. citos T y B. Sin necesidad de ningn
proceso de madu-
1.2.1.2. Reconocimiento del racin, estas clulas son capaces de
antgeno reconocer un gran
por las nmero de antgenos y mediante la
clulas T exocitosis de sus
grnulos citoplasmticos, y la liberacin de
su contenido,
Las clulas T reconocen antgenos slo provocar la muerte celular. Al contrario
sobre la su- que las LTC, las
perficie de clulas accesorias en clulas agresoras naturales (NK, del
asociacin a los pro- ingls natural killer)
ductos de los genes MHC propios. no necesitan estar sensibilizadas para
expresar su fun-
Se conoce como restriccin MHC de cin agresora.
tipo I al reco-
nocimiento restringido de las clulas Pueden matar de forma preferente
CD8+, a los ant- clulas diana
genos asociados a los productos de los que expresen poco o ningn tipo de la
genes MHC I. clase I del MHC.
Los antgenos diana de los LTC CD8+ Esta aparente inhibicin de la actividad
son las pro-agresora NK
tenas sintetizadas en el interior de lapor la expresin de la clase I del MHC
clula, como los condujo a iden-
antgenos virales y los antgenos tumorales. tificar varias clases de receptores de la
Al contrario
clase I del MHC
de la expresin restringida de las molculasen la superficie de las clulas NK. Estos
de clase II, ca-
receptores tie-
si todas las clulas expresan molculas de nen una estructura diferente a la del TCR
clase I, y tienen
y en general se
la capacidad de mostrar antgenos les denomina receptores inhibidores de
peptdicos asociados la clula agre-
a estas molculas del MHC sobre la sora (KIR, del ingls killer inhibitory
superficie celular.receptors). La
Esto asegura que cualquier clula que unin del MHC con la mayor parte de los
sintetice prote-
KIR inhibe la
nas virales o mutantes puede estar actividad NK. Las clulas tumorales
marcada para su re- expresan poca can-
conocimiento y muerte por LTC CD8+. tidad de MHC tipo I, por eso no son
capaces de inhibir
Se conoce como restriccin MHC de la actividad de las NK.
tipo II, al re-
conocimiento restringido de las clulas 1.2.3. APC: clulas
CD4+ a los an- presentadoras
tgenos asociados a los productos de los de antgenos
genes MHC II.
Las protenas exgenas extraas son
internalizadas
por la APC o clula presentadora de Son diferentes tipos celulares que
antgeno, donde tienen en comn
sufren un procesamiento que asegura que la capacidad de presentar en su
porciones de membrana HLA de cla-
una protena se unan a la molculas de se II, y, por tanto, presentar el antgeno a
clase II del MHC los linfocitos
y formen complejos inmunognicos. CD4 colaboradores. Son especialmente
Tanto la presentacin de antgenos abundantes en
restringida la piel, los ganglios linfticos, el
por la clase II del MHC como la bazo y el timo.
generacin de
complejos pptido-clase I del MHC, son 1.2.3.1. Macrfagos
funciones
normales y continas de las clulas,
que no discri-
minan entre protena propias y El monocito originado en la mdula
extraas. Ser la c- sea, circula
lula T la que reconocer ese antgeno por la sangre y pasa a los tejidos donde
como extrao. se transforma
La primera vez que se produce el en macrfago y puede proliferar
reconoci- localmente. Presentan
miento por el TCR de una clula T, de en su superficie adems de MHC de clase
un antgeno II, receptores
unido a la molcula de MHC es para Fc de la inmunoglobulina G (FcgR),
necesario que se receptor de
unan el marcador CD28 del linfocito T C3b, y B7.
con una
molcula de superficie de la clula Estn vinculados tanto a la
presentadora de inmunidad especfica
antgeno llamada B7 (coestimulacin). como a la inmunidad natural. Actan
En caso de no como APC en la
producirse este reconocimiento inmunidad especfica. Activan la clula T
generado por la por coestimu-
unin de B7 con el CD28 del linfocito lacin (B7). Actan como clulas
T, no slo efectoras, son citot-
no existira la activacin sino que se xicas y son capaces de fagocitar a las
entrara en un es- clulas reconocidas
tado de anergia que hara refractaria como extraas (clulas tumorales, clulas
la clula T pa- infectadas, mi-
ra ulteriores reconocimientos del croorganismos). Activan el complemento
antgeno. dando lugar a
1084
FARMACIA
HOSPITALARIA

opsoninas que facilitan la fagocitosis. 1.2.3.2. Clulas dendrticas


Tambin pueden ser activados por
Las clulas dendrticas que se localizan
clulas T colaboradoras activadas, au-
en la epider-mis se conocen como clulas de
mentando su capacidad fagoctica y Langerhans. Su fun-cin es la captacin de
destructiva. Libe-ran a su vez citocinas, los antgenos que penetran por va cutnea.
que atraen a neutrfilos (aumen-to de Estas clulas tras captar suficientes
la respuesta inflamatoria), y a factores antgenos emigran desde la piel a los
que estimulan la proliferacin de ganglios para presentar un antgeno a los
fibroblastos y clulas en-doteliales, linfocitos CD4 colaboradores. All se
colaborando as a la reparacin de transforman en clulas dendrticas
tejidos da-ados. foliculares no inter-

Tabla 1. Funciones de las clulas que intervienen en la respuesta inmune y


marcadores ms representativos.

Poblacin Marcadores de Funciones


superficie
T

CD4+ CD2, CD3, TCR ab TH1: activacin de


macrfagos
LINFOCITO S

Helper CD28 CD4. TH2: activacin celulas B

CD8+ CD2, CD3, TCR ab Citotoxicidad


Citotxicas CD8 Inmunosupresin
TCRgd+ CD2 Funciones poco conocidas
TCRgd
NK CD16 FcgR FcmR Citotoxicidad natural
Citotoxicidad natural
L G G

dependiente de anticuerpo
Defensa frente a
infecciones
Rechazo de transplantes y
EICH
Macrfagos FcgR Produccin de IL (IL-1, IL-
6, IL8,
Receptor de C3B IL-12, TNF-a)
MHC-II Presentacin AG (MHC-II
restringida)
B7 Hipersensibilidad retardada
Citotoxicidad celular
Fagocitosis
Amplificacin de la respuesta
inflamatoria
C

Regulacin de la
eritopoyesis
Papel en el metabolismo
AP

lipdico
Dendrticas Se caracterizan 1 captacin de AG
ultraestructuralmente cutneos
por los grnulos de
BIRBECK
- -CD1(T6) Migracin a ganglios
Langerhans
-Foliculares -MHC-1, MHC-II, B7 Capacidad coestimuladora
Linfocitos FcgR MHC-II B7 Posibilidad de captacin de
B AG
IGS Actividad coestimuladora
Neutrfilos FcgR Fagocitosis
Receptores para C* Amplificacin respuesta
inmune
Eosinfilos FcgR Fagocitosis menor
N

Receptores para C* Citotoxicidad celular


P M

Factores quimiotcticos
BASFILO FcgR Reacciones de
S hipersensibilidad tipo I
Factores quimiotcticos
INMUNOLOGA

1085

aumentan la pro-duccin de IgE. Se unen


digitadas. Tienen una gran capacidad a larvas rodeadas de IgE e IgG,
coestimulador y tambin expresan producindose entonces la degranulacin,
MHC tipo I, por lo que tambin ac- en la que se libera una txina y enzimas
tivan los LTC CD8. que controlan la res-puesta inflamatoria.

1.2.3.4.3. Basfilos
1.2.3.3. Clulas B
Poseen en su superficie receptor
Adems de la captacin especfica
para la Fc de la IgE (FceR).
de antgenos a travs de sus
Son clulas circulantes de ncleo bi o
inmunoglobulinas de superficie ya
multilobulado, sin funcin fagoctica. Actan
descri-ta, presenta el antgeno a las
como clulas efectoras de la
clulas T a travs de MHC tipo II. Slo
hipersensibilidad inmediata mediada por
en circunstancias especiales presenta
IgE. Los mastocitos, que aparecen en los
acti-vidad coestimuladora.
tejidos parecen tener un origen comn con
1.2.3.4. Granulocitos o los basfilos y difieren en su n-
Polimorfonucleares (PMN)

Contienen numerosos grnulos en


su citoplasma. Se clasifican en:
1.2.3.4.1. Neutrfilos
Poseen receptores para
inmunoglobulinas, para el complemento y
factores quimiotcticos. Se incrementan
notablemente en la respuesta aguda y
acuden a la zona de infeccin atrados por
estmulos quimiotcticos. Actan como
fagocitos, ingieren la partcula extraa y la
digieren. Los neutrfilos producen cido
hipocloroso que, adems de colaborar en la
destruccin del material fagocitado, po-
tencia la inmunogenicidad de las protenas
antignicas, con lo que hacen ms eficaz la
accin presentadora de an-tgeno de los
macrfagos.

1.2.3.4.2. Eosinfilos

Son clulas con ncleo bilobulado con


abundantes grnulos alcalinos. Tienen
receptores similares al neu-trfilo, menor
actividad fagoctica y citotoxicidad
celular. Estn aumentados en las
enfermedades atpicas y en las
parasitaciones por helmintos, que
protege al organismo de los antgeno
cleo redondeado. Ambos tipos celulares nocivos.
de degranulan al entrar en contacto la Una disminucin en el nmero o en la
IgE de su superficie con el ant-geno funcin de cualquiera de las clulas o
adecuado, liberando histamina. protenas implicadas en el sistema traer
Constituyen un elemento protector frente como consecuencia una aumento de la
susceptibilidad del individuo a padecer
a parsitos pluricelulares.
infeccio-nes, diferentes segn el tipo de
1.2.3.5. Plaquetas clulas afectadas.
Por otra parte, una funcin
Adems de su papel en la exagerada de cual-quiera de los
coagulacin de la sangre, las sistemas de defensa puede causar le-
plaquetas intervienen en la respuesta siones tisulares y provocar una
inflamatoria. Poseen molculas MHC enfermedad. Des-tacaremos varios
de clase I, FceR y FcgR de ba-ja mecanismos(9):
afinidad. Liberan sustancias que Anomalas en la formacin de las
aumentan la perme-abilidad vascular, llamadas vnu-
activan el complemento y atraen a los
fagocitos.
1.3. Respuesta inmune

La respuesta inmunitaria especfica


se inicia con el reconocimiento de los
antgenos extraos por los linfocitos
especficos, que proliferan y se diferen-
cian a clulas efectoras, cuya funcin
es eliminar el antgeno. La fase
efectora de la inmunidad especfi-ca
precisa la participacin de varios
mecanismos de defensa, incluidos el
sistema de complemento, los fa-gocitos,
las clulas inflamatorias y las citocinas
que tambin son operativas en la
inmunidad natural. La respuesta
inmunitaria especfica amplifica los me-
canismos de la inmunidad natural, y
potencia su funcin, sobre todo tras
exposiciones sucesivas al mismo
antgeno extrao. El sistema
inmunitario posee varias funciones
normales. Estas son la es-pecificidad
para antgenos diferentes, la diversidad
del reconocimiento antignico, la
memoria, la au-tolimitacin, y la
capacidad para discriminar entre
antgenos propios y extraos.

2 FISIOPATOLOGA

En condiciones normales, la
reaccin inmuni-taria bien controlada
1086
FARMACIA
HOSPITALARIA

2.1. Autoinmunidad
las endoteliales altas, regiones
especializadas de los vasos donde se La autoinmunidad se caracteriza
unen los linfocitos circulantes para por la activa-cin de clulas T o B o
iniciar la migracin transendotelial. ambas, en ausencia de una in-feccin
La in-duccin anormal de estas u otra causa discernible(9). Durante
vnulas, causada por di-versos mu-chos aos, el dogma central de la
factores, parece implicada en el inmunologa se basaba en la
manteni-miento de la inflamacin que deleccin clonal de las clulas
se observa en enfermedades como la autorre-activas, dejando un
diabetes mellitus, artritis reumatoide, repertorio de clulas T y B que
tiroiditis de Hashimoto, enfermedad reconoceran antgenos no propios.
de Graves, esclerosis mltiple, Hoy se cree, sin embargo, que un
enfermedad de Crohn y colitis cierto grado de autorreactividad es,
ulcerosa. no slo fisiolgico, sino fundamental.
Inmunocomplejos. Tras la El reto consiste en entender cmo se
exposicin al antge-no, ciertos tipos convierte en un pro-ceso patolgico.
de complejos antgeno-anticuer-po Los factores genticos juegan un
circulan libremente y, si no son papel impor-tante en la gnesis de
eliminados por el sistema muchas enfermedades au-toinmunes.
reticuloendotelial, pueden Slo cuando coinciden varios genes de
depositarse en los vasos y
especialmente en los glomrulos re-
nales, lesionndolos.
Reacciones alrgicas, mediadas por la
IgE y cuyos cambios fisiopatolgicos
son causadas por la li-beracin de
diversos mediadores (histamina, fac-
tor activador plaquetario,
leucotrienos, etc.).
Reacciones citotxicas mediadas
por anticuerpos, por ejemplo la lisis
de los hemates en las reaccio-nes
transfusionales
Reacciones clsicas de
hipersensibilidad retardada,
reacciones inflamatorias iniciadas por
leucocitos mononucleares y no solo
por anticuerpos, que aparecen a las
48-72 horas tras la exposicin.
Ejemplos de enfermedades en las que
estas reac-ciones juegan un papel
fundamental seran las in-fecciones
micticas (histoplasmosis), por mico-
bacterias (tuberculosis, lepra),
clamidias, helmintos y neumonitis por
hipersensibilidad frente a polvos
orgnicos.
causa que los origina alteraciones
susceptibilidad se produce congnitas en un gen del sistema
autoinmunidad. Hay ciertos genes que inmunolgico. Se han descrito ms de
se asocian con un riesgo mayor, por 50 sndromes diferentes de IDP
ejemplo el CMH y otros, en cambio, son pudiendo incluir todos los componentes
genes protectores. Algunos defectos del sistema inmunitario, co-mo
genticos pueden predisponer a ms de linfocitos, clulas fagocitarias y
una enfermedad autoinmu-ne. En las protenas del complemento. Existe una
personas genticamente susceptibles se gran variedad en la for-ma de
requiere, normalmente, un factor manifestarse estas enfermedades,
desencadenante para que se produzca siendo bien conocidas las infecciones
reactividad. Este factor puede ser respiratorias recu-rrentes, problemas
ambiental, farmacolgico o infeccioso. digestivos no necesariamente
En algunos casos, pueden producirse infecciosos (diarreas/malabsorcin),
auto-anti-cuerpos como consecuencia manifestacio-nes en piel (urticaria,
de respuestas normales a sustancias u infecciones), sepsis/meningi-
organismos extraos que contengan
antgenos, en especial polisacridos
que presenten una reaccin cruzada
con antgenos de algunos te-jidos
propios. Este fenmeno se denomina
imita-cin molecular. Ejemplos de auto-
anticuerpos cl-nicamente relevantes
seran los anticuerpos contra los
receptores de la acetilcolina en la
miastenia gra-vis y los anticuerpos anti-
DNA, anti-eritrocitos y anti-plaquetas
en el Lupus Eritematoso Sistmico.
La produccin de anticuerpos anti-
idiotipo puede aumentar durante el
transcurso de una res-puesta
inmunolgica normal. Por ejemplo, se
des-arrollan antiidiotipos contra los
anticuerpos antit-tanos durante la
inmunizacin normal frente a la toxina
tetnica, que adems tienen la funcin
fisio-lgica de actuar como seales a las
clulas B para terminar la produccin
de anticuerpos antittanos. Pero aparte
de esta funcin fisiolgica, los anti-
cuerpos anti-idiotipo podran ser muy
relevantes en ciertas reacciones
autoinmunitarias.

3 PRINCIPALES PATOLOGAS

3.1.Inmunodeficiencias primarias

Las inmunodeficiencias primarias


(IDP) cons-tituyen un grupo de
enfermedades muy heterog-neo en sus
manifestaciones clnicas, siendo la
INMUNOLOGA

1087

y aumenta de forma notable su calidad y


tis y hay pacientes que presentan esperanza de vida.
cardiopatas co-mo motivo inicial de El Comit Cientfico de la
consulta. Las claves para la sospecha International Union et Immunological
de una IDP estn basadas en la Societies (UIUS) para el estudio y
suscepti-bilidad aumentada a las clasificacin de las IDP public su
infecciones, que siempre destacan por ltima revisin en octubre de 1999(13)
su gravedad y/o su frecuencia, aun-que agrupando a 64 de estas en-fermedades
tambin se asocian otras patologas en siete grandes apartados que relacio-
como pro-cesos autoinmunes y las nan cada IDP con la alteracin del
neoplasias con una inci-dencia superior sistema inmuni-tario que la produce:
a los individuos normales(10-12).
La mayora de los errores biolgicos 1. Deficiencia predominantemente
de estas enfermedades son rasgos de anticuer-
recesivos, algunos de ellos ocasionados pos.
por mutaciones en los genes del 2. Combinadas.
cromosoma X, y otros en los 3. Otros sndromes bien
cromosomas autos-micos. Hay que definidos (Wiskott-Al-drich, Ataxia-
destacar que las mutaciones en un telangiectasia y sndrome de DiGeor-
determinado gen pueden dar lugar a ge).
enfermedades con fenotipos diferentes,
no encontrndose en las in-
munodeficiencias en general
correlacin entre fe-notipo y
genotipo(11).
La clasificacin de las IDP ha variado
con el tiempo y aunque en la actualidad
los datos clnicos continan siendo de
gran valor en el diagnstico, hoy gracias
a la biologa molecular se realizan tc-
nicas de mapeo que permiten denominar
a la en-fermedad con el nombre del gen
responsable. Este logro ha hecho posible
el planteamiento de nuevas estrategias a
la hora de tratar a estos pacientes, de-
terminar la condicin de portadores,
hacer un diag-nstico prenatal y dar un
consejo gentico adecua-do. El
diagnstico precoz de estas
enfermedades es de vital importancia
para el paciente: en las inmu-
nodeficiencias combinadas la indicacin y
prctica de un trasplante de mdula sea
lo antes posible con-diciona su
supervivencia y en las inmunodeficien-
cias de anticuerpos la terapia sustitutiva
con gam-maglobulina intravenosa mejora
linfopoytico y en algunos casos, tam-
4.Deficiencias del sistema de bin hemopoytico. En las IDCS las
complemento. caractersticas y resultados del
5. Defectos congnitos en el trasplante estn en funcin del ti-po de
nmero o funcin de los fagocitos. donante. En aquellas IDP en las que la
6. Inmunodeficiencias asociadas funcin de las clulas T est menos
a procesos lin-foproliferativos. afectada es siempre ne-cesario un
7. Otras inmunodeficiencias. tratamiento previo que elimine los
siste-mas linfoide y hematopoytico
Se clasifican de forma separada para prevenir el fra-caso del implante.
aquellas IDP (38 en total) que se El tratamiento estndar consiste en
asocian o son secundarias a otras busulfan y ciclofosfamida cuando
enfermedades congnitas o donante y re-ceptor son HLA-idnticos.
hereditarias. En Espaa existe desde Cuando el donante sea familiar no
1993 un Registro Espaol de In- idntico o no familiar se precisa un tra-
munodeficiencias Primarias (REDIP)
(14) que co-labora directamente con el
registro europeo de pa-cientes con IDP
ESID (European Society of
Immunodeficiency Diseases).Estos
registros han permitido disponer de un
volumen de casos tiles para el
desarrollo de diversos estudios
epidemiol-gicos, teraputicos y
genticos. Los sndromes ms
registrados en Espaa en orden
decreciente son: la deficiencia selectiva
de IgA, la inmunodeficiencia variable
comn, la inmunodeficiencia
combinada severa (IDCS) y deficiencias
de clulas T y las defi-ciencias de
complemento.

3.1.1. Tratamiento de las


inmunodeficiencias primarias

Se basa fundamentalmente en dos


procesos te-raputicos:
El trasplante de progenitores
hemopoyticos (TPH)
Tratamiento sustitutivo con
inmunoglobulinas in-travenosas
(IGIV).
El TPH permite curar un buen
nmero de in-munodeficiencias
primarias(15), en particular la in-
munodeficiencia combinada severa
(IDCS) y otras enfermedades que
afectan gravemente al nmero y
funcin de los linfocitos T. Acta
creando un nue-vo sistema
1088
FARMACIA
HOSPITALARIA

Dficit de anticuerpos.
tamiento inmunosupresor adicional Agammaglobulinemia ligada al
con globulina antitimoctica o cromosoma X.
anticuerpos monoclonales anti-lin- Inmunodeficiencia comn variable.
focitos T, con o sin depleccin de Inmunodeficiencia con hiper IgM.
linfocitos T del producto infundido. Algunos casos de
hipogammaglobulinemia
3.1.2. Tratamiento sustitutivo transitoria del lactante.
con inmunoglobulinas iv Deficiencia de anticuerpos
con niveles casi normales de
Las IDP para las cuales puede ser
Inmunoglobulinas.
til el trata-miento con IG IV se
Inmunodeficiencias combinadas
muestran en la Tabla 2(16). La IGIV se
graves de todos los ti-pos.
debe utilizar en pacientes que
Sndrome de Wiskott-Aldrich.
presentan in-fecciones bacterianas
Ataxia, telangiectasia.
recidivantes y que muestran una
deficiencia de IgG. El tratamiento Enanismo con extremidades cortas.
carece de utilidad en los pacientes con Sndrome linfoproliferativo ligado al
cromosoma X.
otras deficiencias de inmunoglobulinas
diferentes de la IgG.
Cabe mencionar que la
administracin de IGIV est
contraindicada en pacientes con
dficit selectivo de IgA por tres
razones fundamentales: los
preparados comerciales contienen
cantidades muy pequeas de IgA,
dicha inmunoglobulina no se
transporta desde el compartimento
intravascular a la secrecin externa
donde acta, y adems algu-nos de
estos pacientes producen anticuerpos
fren-te a las pequeas cantidades de
IgA presentes en dichas
formulaciones.
Las complicaciones infecciosas de
las IDP de-ben tratarse con
antibiticos a dosis altas y deben
elegirse aquellos antibiticos con
mayor actividad y espectro ms
estrecho posible para el germen
causante. En general, no se
recomienda la profila-xis con
antibiticos. Antivirales como
aciclovir y ganciclovir han resultado
eficaces en algunos pa-

Tabla 2. Indicaciones
(autoanticuerpos). Se producen
cientes con infecciones virales alteraciones que conducen a las
severas persisten-tes. En las manifestaciones clnicas de la enfer-
alteraciones gastrointestinales tipo medad, bien a travs de un mecanismo
sprue dietas con disacridos o sin de lesin por depsito de
gluten pueden ser beneficiosas. inmunocomplejos (IC) antgeno-
Giardia lamblia y Campylobacter son anticuerpo, bien por el dao directo
causa frecuente de diarrea, ejercido por estos anticuerpos.
esteatorrea o bajo peso. Para la Las respuestas dependen de las
giardiasis los tratamientos con me- interacciones entre genes de
tronidazol son efectivos. susceptibilidad y ambiente. Existe
una predisposicin gentica al LES,
3.2. Enfermedades autoinmunes pero suele des-encadenarse por
Una clasificacin til de las factores ambientales. Algunos fr-
enfermedades au-toinmunes sera: macos pueden inducir una
Enfermedades especficas de enfermedad similar al LES (Tabla 5).
rgano.
Enfermedades no especficas de
rgano.
La Tabla 3 recoge las enfermedades
autoin-munes, de acuerdo con los
sistemas afectados(17). En este
captulo slo trataremos del Lupus
Erite-matoso Sistmico, puesto que las
dems se tratan en los captulos
correspondientes.
3.2.1. Lupus Eritematoso
Sistmico (LES)
Es una enfermedad de etiologa
desconocida en la que se produce una
lesin tisular y citolgica por el
depsito de autoanticuerpos e
inmunocom-plejos de carcter
patgeno. El 90% de los casos se da en
mujeres, habitualmente en edad frtil.
Puede afectar prcticamente a
cualquier rga-no o sistema, o puede
tener carcter multisistmi-co. Cursa
con exacerbaciones y remisiones
sucesi-vas. Su incidencia es de
5,5/100.000 habitantes/ao y su
prevalencia de 122/100.000 hab(18).
3.2.1.1. Patogenia
Se trata de un trastorno
inmunolgico, cuyo de-nominador
comn es la hiperactividad de los linfo-
citos B y la formacin de mltiples
anticuerpos, in-cluyendo anticuerpos
frente a antgenos propios
INMUNOLOG 108
A 9

Tabla 3. Clasificacin de las enfermedades


autoinmunes.
Especfica de
rgano
Sistema Piel Sistema Sistema
endocrino neuromuscular hepatobiliar
Tiroiditis de Pnfigos Miastenia gravis Hepatitis
Hashimoto crnica
Enf. Graves Dermatitis Sndrome del autoinmune
herpetiforme hombre
S. poliglandulares Dermatosis IgA rgido Esclerosis biliar
lineal primaria
Diabetes mellitus Epidermlisis Encefalomielitis Colangitis
ampollosa ad- esclerosante
quirida diseminada aguda
Infertilidad
inmunitaria Alopecia autoinune Esclerosis mltiple
E. de Addison
autoinmune Eritema nudoso S. De Guillain-
Barr
Penfingoide Polirradiculoneuropat
gestacional a des-
Enf. ampollosa mielinizante
crnica de la inflamatoria cr-
infancia nica
Neuropata motora
multifocal
Neuropata crnica
con gam-
magrafa
monoclonal
Sndromes
neurolgicos para-
neoplsicos

Sistema Aparato
hematolgico Gastrointestinal
Anemia hemoltica Enteropata
por
autoinmune intolerancia al
gluten
Prpura Anemia
trombocitopnica au- perniciosa
toinmune Enfermedad
Neutropenia inflamatoria in-
autoinmune testinal

No especfica de
rgano
Tejido conectivo S. de Sjgren
Lupus eritematoso Espondilitis Enf. Mixta del t. Sndromes
anquilosante conectivo vasculticos
sistmico Artritis reactivas S. de Behcet Sarcoidosis
Artritis reumatoide Polimiositis Enfermedad del
Psoriasis injerto
Esclerodermia contra
husped

3.2.1.2. Manifestaciones clnicas 3.2.1.3. Lupus inducido por


frmacos
Suelen predominar los sntomas
generales y consisten en cansancio, Hay varios frmacos que pueden
malestar general, fiebre, anorexia y causar un sn-drome similar al LES
adelgazamiento. Las manifestaciones (Tabla 5), que se caracteriza por
cl-nicas que se ajustan a los criterios aparecer tras un tratamiento
diagnsticos se recogen en la Tabla prolongado (meses o aos). La clnica
4. Para el diagnstico, deben ms frecuente consiste en artral-gias,
observarse 4 de dichos criterios. mialgias, fiebre, sndrome
constitucional y se-rositis.
1090
FARMACIA HOSPITALARIA

Tabla 4. Manifestaciones clnicas del LES. Criterios revisados del American


College of Rheumathology(19).

Eritema facial Eritema fijo, plano o elevado sobre los pmulos

Lupus discoide Placas elevadas de eritema con descamacin queratsica


adherente y taponamiento folicular

Fotosensibilidad

lceras bucales

Artritis Artritis no erosivas con afectacin de dos o ms


articulaciones perifricas,
con dolor, tumefaccin o derrame

Serositis Pleuritis o pericarditis confirmadas por ECG, roce o


signos
de derrame pericrdico

Enfermedad renal Proteinuria > 0,5 g/da o de 3+ o cilindros celulares

Enfermedad Convulsiones sin ninguna otra causa o psicosis sin


neurolgica ninguna otra causa
Enfermedad Anemia hemoltica o leucopenia, linfopenia o
hematolgica trombocitopenia,
tras descartar yatrogenia medicamentosa

Trastornos Anticuerpos anti-ADN o anti-Sm o prueba VDRL


inmunitarios falsamente positiva,
anticuerpos anticardiolipina positivos o presencia de
anticoagulante lpico
Anticuerpos Ttulo anormal de ANA mediante inmunofluorescencia
antinucleares
o una tcnica equivalente en cualquier momento,
despus de descartar
medicamentos que inducen ANA

3.2.1.4. Medicamentos
contraindicados en el
El tratamiento consiste en retirar el
frmaco y, si los sntomas son graves, LES
administrar glucocorticoides du-rante 2 a De acuerdo con la base de datos del
10 semanas. Los sntomas casi nunca Ctalogo del Consejo General de Colegios
persis-ten ms de 6 meses aunque, a Oficiales de Farmacuti-cos(21), los
veces, los anticuerpos persisten durante medicamentos contraindicados en esta en-
aos. La mayora de frmacos induc-tores fermedad, adems de los citados, seran:
de lupus se pueden utilizar sin problemas auranofina, au-rotiomalato sdico, brea de
en en-fermos con LES idioptico, aunque hulla, metoxaleno, psoaleno, y
valorando siempre la relacin timoestimulina. Los medicamentos que
riesgo/beneficio y en ausencia de otras pueden usar-
alter-nativas.
se con precaucin sern
griseofulvina, oxipizona, cido
valproico y valpromida.
3.2.1.5. Tratamiento

No existe curacin para el LES: las


remisiones completas son raras. El
objetivo del tratamiento se-r controlar
las exacerbaciones agudas y graves y
suprimir de forma aceptable los sntomas
con pocos efectos secundarios. El dolor y
la fatiga se tratan con corticoides; las
artralgias, artritis, mialgias, fiebre y
serositis (pleuritis y pericarditis) mejoran
muchas veces con antiinflamatorios no
esteroideos. La der-matitis y a veces la
artritis responden a veces a los an-
tipaldicos, aunque hay que tener en
cuenta que sus efectos no se observan
hasta pasadas 3 o 4 sema-nas. Los dos
frmacos ms usados son el sulfato de
cloroquina (250 mg/da) y la
hidroxicloroquina (250 mg/da). Los
dems tratamientos del exantema
INMUNOLOGA 1091

Tabla 5. Frmacos que pueden desencadenar un sndrome lpico(20).


Clasificacin del riesgo:
MB = muy bajo, B = bajo, M = moderado, A = alta, MA = muy
alto.

Antiarritmico Antihipertens
s: ivos:

Disopiramida Acebutolol
(MB) (B)
Procainamida Atenolol(MB
(A) )
Propafenona( Clonidina
MB) (MB)
Quinidina (M) Hidralacina
(A)
Antipsictico IECAs (B-
s: MB)
Clorpromazina Labetalol
(B) (MB)
Perfenacina Metildopa
(MB) (B)
Litio (MB) Minoxidil
(MB)
Antibiticos: Pindolol
(MB)
Isoniacida (B)
Prazosin
Nitrofurantoina
(MB)
(MB)
Antiinflamato
Anticonvulsiva rios:
ntes:
Fenilbutazona
Carbamazepin (MB)
a (B) Penicilamina
Fenitoina (MB) (B)
Primidona Sulfasalacin
(MB) a (B)
Antitiroideos Otros:
:
Estatinas
Propiltiouracil (MB)
o (B) Levodopa
(MB)
Diurticos:
Interfern a
Cloralidona
(MB)
Hidroclorotiazida
(MB)
intralesionales cono la quinacrina,
retinoides o dapsona. Los corticoides
sistmicos deben reservarse para los
comprenden los filtros solares, enfermos con lesiones graves, que no
corticoides tpicos y tratamientos respondan a estas medidas conser-
vadoras. Las manifestaciones graves
del LES deben tratarse con dosis
altas de corticoides (1-2 mg/kg/da),
en dosis divididas, y despus de con- tran la mielosupresin, aumento de
trolada la fase activa durante varios infecciones oportunistas, insuficiencia
das, en una so-la dosis matinal y ovrica, hepatotoxicidad (azatioprina),
posteriormente se disminuyen las toxicidad vesical (ciclofosfamida),
dosis tan rpidamente como lo alopecia y aumento del riesgo de
permita la situacin clnica. neoplasias. Debe te-nerse en cuenta
Los agentes citotxicos (azatioprina, que, de los citados, solamente la
clorambu-cilo, ciclofosfamida, azatioprina tiene la indicacin de LES
metotrexato) son tiles para controlar aceptada.
la enfermedad activa y reducir las Algunas manifestaciones del LES
exacer-baciones y las necesidades de no respon-den a la inmunosupresin,
esteroides. Entre los efectos entre ellas, los trastor-nos de la
secundarios de los citostticos se coagulacin, algunas anomalas de
encuen- con-ducta y la glomerulonefritis
terminal. Los trastornos de la
coagulacin se tratan con anticoa-
gulantes; los efectos de la aspirina y
la heparina so-bre la trombosis
arterial no estn claros.
La talidomida se ha utilizado en
casos que no responden a antipaldicos
y corticoides, con altas tasas de
remisiones, pero al suspender el
tratamien-to recaen hasta el 75% de los
pacientes(22). La ci-
1092
FARMACIA
HOSPITALARIA

Se obtienen industrialmente del plasma


closporina podra ser til en casos de de donantes sanos por fraccionamiento
LES con afec-tacin cutnea, industrial, purificacin e in-activacin viral.
permitiendo la reduccin de las do-sis Contienen todas las subclases de in-
de corticoides(23). munoglobulinas y, en modo tpico, poseen
Las inmunoglobulinas intravenosas, o ttulos de anticuerpos demostrables contra
la plasmaf-resis pueden estar indicadas patgenos bacteria-nos, micticos y virales
en casos de trombocitope-nia resistente y comunes. Son administradas pasivamente
en la afectacin renal del LES. al receptor inmunodeficiente, adminis-
En la actualidad se estn trndose por va intramuscular o
investigando varios tratamientos, intravenosa.
como los anticuerpos monoclonales Los requerimientos exigidos a
anti-ADN o los dirigidos contra estos preparados son los siguientes:
subpoblaciones linfocitarias Amplio espectro de AC (pool de
especficas, dehidroepiandrosterona, sueros superior a 1.000 donantes).
metimazol, bromocriptina y Ausencia de prekalicrena, cininas,
trasplante autlogo de mdula sea, plasmina y con-servantes.
aunque en este ltimo caso la expe- Al menos un 90% del total deben
riencia es todava muy limitada. ser IgG.

4
TERAPUTICA
FARMACOLGICA
Y UTILIZACIN CLNICA

4.1. Inmunoterapia

La cooperacin entre linfocitos se


caracteriza por un dilogo molecular
que utiliza inmunoglobu-linas y
citocinas como mediadores. La
utilizacin teraputica de estas
molculas puede lograr una in-
munomodulacin dirigida a
restablecer o estimular los
mecanismos efectores de la
inmunidad. As, tres son las
situaciones clnicas donde pudiera
tener uti-lidad la terapia inmune:
cuadros de inmunodefi-ciencia,
enfermedades infecciosas crnicas y
cn-cer.
4.1.1. Inmunoglobulinas (Ig)

4.1.1.1. Inmunoglobulinas
inespecficas
/mes. La tendencia actual es utilizar
Cantidades mnimas de IgA. dosis de 400 mg/kg una vez al mes,
Estriles: libres de virus y otros pero sobre todo valorando la respuesta
agentes infeccio-sos. clnica ms que la cantidad concreta ya
Vida media srica elevada. que la dosi-ficacin depende de las
Estables y fcilmente solubles en caractersticas individuales de cada
preparados lio-filizados. paciente. La ventaja de la
administracin in-travenosa de Ig es
Existen distintos preparados
que se consiguen niveles supe-riores de
comerciales, algu-nos con mayor
anticuerpos con menos molestias para
nmero de indicaciones aprobadas,
el paciente. Cuanto mayores sean los
aunque no hay estudios diferenciales
niveles mayor ser la proteccin frente
entre ellos, por lo que hoy en da se
a las infecciones. Las IGiv se
consideran equivalentes desde el punto
administran en perfusin continua y
de vista teraputico. En cuanto a los
hay que te-ner muy en cuenta la
efectos adversos, son medicamentos
velocidad de administracin
seguros dan-do lugar ocasionalmente a
fenmenos de intole-rancia,
particularmente en pacientes con
dficit de IgA, pudiendo provocar
cefaleas, dolor de espalda, calambres,
fiebre, fatiga, rubefacin, taquicardia e
hipotensin.
Las inmunoglobulinas estn
indicadas en las si-guientes
patologas(24, 25):
Inmunodeficiencias primarias y
secundarias. La prin-cipal indicacin
del tratamiento con inmunoglobu-linas
intravenosas (IGIV) son algunas de las
IDP e inmunodeficiencias secundarias
que incluyan un dficit significativo de
anticuerpos, donde se em-plean como
terapia sustitutiva.
La dosificacin de las IGiv para las
IDP se basa en dos criterios:
La monitorizacin srica de
inmunoglobulinas.
La administracin de la dosis
necesaria para pre-venir la
aparicin de infecciones.
Se sabe que concentraciones
plasmticas iguales o superiores a
400mg/dl se consideran suficientes
para impedir la aparicin de
infecciones, no obs-tante pacientes con
niveles adecuados presentan in-
fecciones recurrentes, lo que obliga a
administrar dosis suplementarias de
IGiv. La dosis mnima que se debe
administrar se sita en 150 mg/kg
INMUNOLOGA

1093

400 mg/kg/da durante 5 das 1


ya que muchas reacciones g/kg/da durante 2 das.
inflamatorias o anafilc-ticas son Enfermedad de Kawasaky. Es una
debidas a ritmos de infusin enfermedad fe-bril aguda infantil
demasiado rpidos. caracterizada por la presencia de
Muchos de los pacientes con IDP inflamacin orofarngea, conjuntivitis,
en la pro-duccin de anticuerpos adenopatas cervicales, exantema,
debern tratarse toda la vi-da, esto artritis y la formacin de aneurismas
tiene repercusiones econmicas coronarios en un 20% de los casos. Las
importan-tes en el consumo de IGiv estn indicadas precisamente para
medicamentos debido al costo reducir la formacin de dichos
elevado de estos tratamientos. aneurismas junto con el cido
En cuanto a las inmunodeficiencias acetilsaliclico a razn de 2 g/kg en
secundarias (IDS), se utilizan en sida dosis nica 0,4 g/kg/da durante 4-5
en nios, leucemia linfoc-tica crnica das.
(LLC) y mieloma mltiple (MM); situa- Transplante alognico de mdula sea
ciones en las cuales los pacientes (TAMO). Se somete a los pacientes a una
sufren infeccio-nes bacterianas severas inmunosupresin far-macolgica que
y recurrentes debido a la alteracin de puede conllevar al desarrollo de distintas
la sntesis de Ig. En nios con sida y infecciones fundamentalmente la neumo-
CD4>200/ml parece ofrecer cierta na por citomegalovirus. La utilizacin
proteccin frente a infecciones profilctica de IGiv ha dado buenos
bacterianas la administracin de IGiv a resultados: 500 mg/kg una o
razn de 200-400 mg/kg/cada 3-4
sema-nas. En caso de LLC y MM su uso
estara reco-mendado en pacientes con
niveles plasmticos bajos de Ig (< 3 o 6
mg/dl) y con infecciones bacterianas
recurrentes a dosis de 400 mg/kg cada
3 4 sema-nas.
Prpura trombocitopnica
idioptica (PTI). Enfer-medad
autoinmune causada por un
anticuerpo an-tiplaqueta, que da
lugar a distintos grados de trom-
bocitopenia. El objetivo del
tratamiento es evitar las
hemorragias, fundamentalmente
mediante cor-ticoides, aunque
tambin son de eleccin las IGiv y la
esplenectoma. Se administran en
caso de ne-cesitar aumentar
rpidamente la cifra de plaquetas
para controlar el cuadro
hemorrgico, o permitir que el
paciente se someta a ciruga. Dosis:
Profilaxis de la rubeola en
dos semanas antes del transplante embarazadas suscep-tibles.
siguiendo nor-malmente 500 mg
/kg/semana durante unos 3 me-ses. 4.1.1.2.Inmunoglobulinas especficas
Anemia hemoltica del recin
nacido. Aunque el tra-tamiento de
4.1.1.2.1. Inmunoglobulina anti Rh
eleccin es la plasmafresis y la foto- (D)
exposicin, se utilizan las IG iv como
terapia en ca-sos refractarios: 1 g/kg Contiene anticuerpos especficos
peso materno una vez a la semana en frente al antgeno D de los eritrocitos
eritroblastosis fetal grave; 500 humanos. Se utiliza en profilaxis de
mg/kg/da durante 1 o varios das inmunizacin en mujeres Rh(-) y D(+)
hasta desaparecer la durante el embarazo, tras el parto, o en
incompatibilidad debida al Rh. caso de aborto. Se emplea tambin para
Sndrome de Guillain-Barr. la profilaxis de inmunizacin en perso-
Enfermedad autoin-mune de etiologa
desconocida que cursa con debi-lidad
muscular aguda y progresiva,
caracterizada por infiltrados
inflamatorios en zonas de desmieli-
nizacin. Se consideran las IG iv tan
efectivas co-mo la plasmafresis en
dosis de 0,4 g/kg/da du-rante 5 das.
Existen otros casos donde las IG iv
parecen te-ner un papel importante
aunque se requieren ms estudios:
miastenia gravis, polineuropata
desmieli-nizante inflamatoria crnica,
prematuros, anemia hemoltica
autoinmune, neutropenias
autoinmunes, aplasia de clulas rojas,
prpuras postransfusiona-les,
dermatomiositis y polimiositis,
transplante de rganos, epilepsia
intratable, sndrome de vasculi-tis
sistmica, lupus eritematoso, etc.
La administracin IM de estas
inmunoglobulinas tambin se utiliza
para proporcionar inmunidad pa-siva
en individuos susceptibles expuestos a
ciertas in-fecciones cuando no hay
vacuna disponible o no haya tiempo
suficiente para la vacunacin:
Profilaxis de hepatitis A, previa
exposicin en viajeros a zonas
endmicas o dentro de las 2 se-
manas tras el contacto.
Profilaxis o atenuacin del
sarampin, si no se dispone de Ig
especfica (en un plazo menor a 1
se-mana).
1094
FARMACIA
HOSPITALARIA

experimentalmente un anticuerpo
nas Rh (-) tras recibir transfusiones monoespecfico para un eptopo, un anti-
incompatibles de sangre o cuerpo monoclonal, mediante la tcnica del
concentrados de eritrocitos Rh(+). hibridoma. Los AC monoclonales se
obtienen en el laboratorio (casi siempre a
4.1.1.2.2. Inmunoglobulina partir de ratones), a los que se le inyecta el
antihepatitis B antgeno frente al que se pretende
Contiene AC frente al antgeno de la desarrollar el co-rrespondiente anticuerpo.
hepatitis B. Se emplea en casos de A las pocas semanas se ex-tirpa el bazo del
profilaxis en no vacunados tras animal, y se fusionan los linfocitos pro-
cedentes del bazo con ciertas variantes
exposicin o alto riesgo de contraer
celulares de mieloma capaces de proliferar
hepatitis, dentro de las 24h y
de forma indefinida, dando lugar a un
simultanendose con la vacuna-cin y
hibridoma, clula capaz de producir un
en caso de profilaxis de recin nacido
determinado tipo de anticuerpo y adems
en ma-dre positiva en un plazo de 12
de reprodu-cirse continuamente.
horas junto con la primera dosis de
Posteriormente se realiza una se-leccin,
vacuna.
investigacin y clonacin con el fin de
4.1.1.2.3. Inmunoglobulina producir AC monoclonales uniformes.
humana antitetnica Naturalmente, las inmu-noglobulinas
producidas por el hibridoma sern de tipo
Contiene antgenos frente a la
toxina de Clostri-dium tetani. Se
utiliza en el tratamiento y profilaxis
del t-tanos.

4.1.1.2.4. Inmunoglobulina
humana antirrbica

Se emplea en profilaxis de la rabia


despus de un contacto directo,
simultanendose con la vacuna.

4.1.1.3. Anticuerpos monoclonales

Un antgeno complejo presenta


mltiples eptopos frente a las cuales
los linfocitos producirn una gran va-
riedad de anticuerpos (AC) o
inmunoglobulinas espe-cficas para
cada una de dichas regiones o epitopos.
Es-tos anticuerpos se denominan
policlonales. La obtencin y
purificacin de un nico tipo de
anticuerpo tras inmunizacin es por
ello una labor costosa y de ba-ja
eficiencia.
Sin embargo, en 1975, Milstein y Kohler
demos-traron la posibilidad de obtener
Agentes teraputicos en s mismos
murino puesto que provienen de linfocitos B (como ejem-plo, AC anti-receptores
de ratones, hecho que provoca ciertas presentes en clulas can-cergenas).
dificultades a la hora del tra-tamiento con Transportadores de radionclidos
esto AC, porque el organismo humano para radioin-munoterapia y
reacciona con la formacin de anticuerpos radiodiagnstico en formas avan-
dirigidos contra la protena murina zadas o metastsicas de cncer.
produciendo anticuerpos HAMA (Human
Anti-mouse Antibodies). En este momento hay en curso
En algunos casos se han empleado cientos de en-sayos clnicos con AC
fragmentos de AC monoclonal en lugar monoclonales, la mayora para
del AC entero (regin Fab variable) con tratamiento de diversas formas de
el fin de lograr una inmunogeni-cidad cncer, y presentan perspectivas
menor en el paciente, pero la capacidad esperanzadoras en terapia inflamatoria
neu-tralizante del AC tambin e infecciosa(28-33). Existen sin em-
disminuye. Este problema se ha bargo todava algunos problemas que
solventado en parte mediante la limitan su potencial utilidad
obtencin de los denominados teraputica: son protenas de al-to peso
anticuerpos monoclonales huma- molecular por lo que su cintica es ms
nizados o AC quimricos (mantienen las len-
regiones variables murinas acopladas a
regiones constantes humanas).
Actualmente se estn empezando a pro-
ducir por tcnicas de ADN
recombinante AC mo-noclonales
completamente humanos con lo que se
resuelve en buena parte el problema de
la inmuno-genicidad y la prdida de
actividad por la formacin de Ac anti-
Ac.

4.1.1.3.1. Aplicaciones
teraputicas de los AC
monoclonales(246, 27)

Los AC monoclonales se utilizan


con fines te-raputicos
(antiinfecciosos, inmunosupresores,
anticancergenos, etc) y diagnsticos.
Su uso co-mercial en pruebas
diagnsticas se remonta a 1981
(ELISA y RIA). Su empleo con fines
tera-puticos fue autorizado en EEUU
en 1986.
Los mecanismos a travs de los
cuales los AC monoclonales son tiles
son variados:
Transportadores de toxinas
(inmunotoxinas).
Transportadores de frmacos.
INMUNOLOGA

1095

ta que la de medicamentos tradicionales y respuesta inmunolgica producida en su


su capaci-dad de penetracin en los tratamiento ha dado lugar a casos de
tejidos es mucho menor, disminuyendo la prdida de eficacia (por forma-cin de Ac
eficacia esperada en proceso cance-rosos anti-AC) o bien una respuesta inmune ge-
o infecciosos. Por otro lado, se requiere neralizada y potencialmente grave. La
alta tec-nologa con costes generalmente Tabla 6 recoge los aprobados actualmente
muy elevados. La en Espaa.

Tabla 6. Anticuerpos monoclonales comercializados


ANTICUERP TIPO ACCIN INDICACIN
O
Abciximab Humanizado Dirigida contra el receptor Prevencin de trombosis
de la coronaria
(Reopro) glucoprotena IIb/IIIa de la aguda en pacientes de alto
superficie de las plaquetas, grado sometidos a
angioplastia
inhibiendo su agregacin. coronaria trasluminal
percutnea
Anticuerpos Fragmentos Frente a clulas Diagnstico de estadios de
cancergenas
Antimelanom marcados con melanoma cutneo y
a
(Tecnemab tecnecio diagnstico diferencial
K1) radiactivo
Tc99 de melanoma ocular
Arcitumonab Murino Contra el antgeno Diagnstico de la
marcado deteccin,
(Ces Scan) con Tc99 carcinoembrionario (CEA), localizacin y tamao de
presente en una serie cnceres colorrectales
de enfermedades recurrentes y/o
neoplsicas metastsicos
(en ms del 90% de las
colorrectales)
Basiliximab Humanizado Se une selectivamente a las Inmunosupresor.
cadenas Prevencin
(Simulect) alfa del receptor de la IL-2 del rechazo agudo en
receptor CD25, bloqueando pacientes sometidos a
la
activacin de los linfocitos trasplante de rin
T
Daclizumab Recombinante Dirigido contra la cadena Profilaxis de rechazo
agudo
(Zenapax) quimrico alfa del receptor del IL-2 en trasplante renal
humano-
murino
Infliximab Humanizado Se une de forma selectiva Tratamiento de
enfermedad
(Remicade) al factor de necrosis de Crohn y artritis
tumoral reumatoide
tipo alfa (TNFalfa)
Palivizumab Humanizado Dirigido a un epitopo en el Profilaxis de la infeccin
por el
(Synagis) espacio antignico A de la VSR (Administracin
durante
protena de fusin (F) del los meses de invierno)
virus
sincitial respiratorio (VSR),
inhibiendo su fusin y
neutralizando
al virus tipo A y cepas del B
Rituximab Humanizado Se une a receptores de Tratamiento de linfomas
superficie no
(Mabthera) CD20 de los linfocitos B Hodgkin de clulas B.
humanos,
presentes en ms del 90%
de los
linfomas no Hodgkin. Lisis
celular.
Sulesomab Humanizado Anticuerpos Diagnstico de cuadros
antigranulocitos infecciosos
(Leukoscan) marcado con humanos NCA 90 o inflamatorios localizando
Tc99
rpidamente (en una hora)
lesiones
espinales o en mdula sea
normal
Trastuzumab Humanizado Dirigido contra receptor Tratamiento de cncer de
HER2, mama
(Herceptin) presente en clulas metastsico avanzado
tumorales
como el cncer de mama.
1096
FARMACIA
HOSPITALARIA

la capacidad fagocitaria de los


4.1.2. Citocinas macrfagos.
La tecnologa del ADN recombinante Se administran por va parenteral
ha permitido la produccin de citocinas debido a que la absorcin oral de
purificadas, posibilitando a su vez su protenas intactas no es viable. Otro de
utilizacin como inmunorreguladores. Las sus inconvenientes son sus efectos
principales citocinas reconocidas son: secun-darios frecuentes que limitan su
interferones, fac-tores estimulantes de utilizacin, sobre todo a dosis altas ya
colonias, interleucinas y factor de que, en cierta medida, ejercen tambin
necrosis tumoral alfa. su accin sobre clulas sanas. Los
efectos ms comunes son de tipo gripal
4.1.2.1. Interferones (INF)(34) en el 98% de los pacientes. Tras varios
Existen tres clases principales de meses de terapia suele des-arrollarse
INF de utilizacin clnica: alfa, beta y tolerancia, pero aparecen los efectos
gamma. Segn los receptores extra- se-cundarios crnicos como fatiga,
celulares a los que se unen se dividen mialgia, dolor de cabeza, depresin y
en tipo l (alfa y be-ta) y tipo II mielosupresin.
(gamma) Indicaciones
Presentan actividad antiviral, teraputicas: INF
antineoplsica e in-munomoduladora: gamma-1B Imukin
a. Limitan la replicacin viral Se utiliza como tratamiento
coadyuvante en pa-
promoviendo la apoptosis celular y
generando un estado antiviral.
b. Inhiben el crecimiento celular,
tanto en las clulas normales como en
las tumorales, por la prolongacin del
ciclo celular y la disminucin de la
transcripcin y expresin de varios
oncogenes (c-myc, c-mos, c-abl, c-
Haras, c-sis, c-src). Esta actividad
antiproliferativa, do-sis-dependiente y
reversible, es la responsable de la
mielosupresin reversible secundaria
a la terapia con INF, ya que afecta a
las clulas hematopoyticas pro-
genitoras.
c. Presentan accin
inmunomoduladora (funda-
mentalmente el INF gamma), ya
que inducen, en la superficie de la
clula tumoral la expresin de
antgenos asociados al tumor
incluidos en el sis-tema mayor de
histocompatibilidad (HLA), de ti-po
l o de tipo II, incrementando la
actividad de las clulas asesinas y
cientes con enfermedad
Tabla 7.
granulomatosa crnica pa-ra reducir
la frecuencia de infecciones graves. IFN Posologa
Es una inmunodeficiencia gentica
muy rara caracteri-zada por la Rebif 22 mcg (6MUI) tres veces
incapacidad de los fagocitos para por semana va sc
pro-ducir superxidos y digerir de Avonex 30 mcg (6 MUI) una vez
esta forma las bacte-rias. Se produce por semana va im
una alta incidencia de infecciones y Betafer 0,25 mg (8 MUI) das
la formacin de granulomas como on alternos va sc
mecanismo de defensa.
El tratamiento es crnico,
administrndose 3 veces por semana
dosis de 50 mcg/m2 en pacientes con
superficie corporal >0,5 m2 y de 1,5
mcg/kg si es menor.
INF beta -1a (Rebif y Avonex) INF
beta-1b (Betaferon)
Se utilizan en el tratamiento de la
esclerosis mltiple (EM), enfermedad
inflamatoria crnica del SNC, de origen
autoinmune que cursa con desmielinizacin
de zonas blancas del cerebro y mdula
espinal dando lu-gar a la aparicin de
episodios recurrentes de disfun-cin
neurolgica de carcter multiforme. En
Espaa se utilizan estos tres INF en el
tratamiento de la EM, la variante beta-1b
(variante no glucosilada del INF natu-ral) y
el beta-1a (idntico al natural). Las dosis
son dife-rentes y los resultados de los
ensayos tambin con lo que resulta difcil su
comparacin exacta (Tabla 7). De todas
formas el medicamento ofrece un beneficio
pe-queo aunque ha demostrado eficacia
frente a placebo de reducir la frecuencia y
gravedad de las recadas, re-trasando la
progresin de la enfermedad, lo que ya no
es poco en estos momentos en los que no
hay otras alter-nativas eficaces. Se
desconoce durante cunto tiempo se deben
tratar estos pacientes.
INF alfa-2a (Roferon A) e INF alfa-
2b (Intron)
Se emplean fundamentalmente
como antivira-les y anticancergenos
a) Se utiliza el INF alfa con
resultados dispares en la
erradicacin viral en cuadros
crnicos de hepa-titis B y C. El
mecanismo parece diferente: con
INMUNOLOGA

1097

f) Melanoma maligno. Se
potenciacin de defensas observan tasas de respuesta de slo
inmunitarias y median-te accin 16% utilizando INF alfa-2, con un
antiviral respectivamente. 5% de res-puestas completas si se
En hepatitis B se utilizan dosis de 10 utiliza como coadyuvante tras
MUI 3 veces por semana va sc durante excisin quirrgica.
cuatro meses obtenindo-se un ndice g) Se utiliz con eficacia alta en la
de respuesta del orden del 30-40%. En tricoleucemia, pero no induce a una
la hepatitis C se recomiendan 3 MUI 3 remisin completa ya que en la ma-
veces por se-mana durante 6 a 12 yora de los pacientes la enfermedad
meses. Se obtienen respuestas iniciales progresaba al fi-nalizar el tratamiento.
del 50% pero no sostenidas por los que Actualmente el tratamiento de eleccin
ac-tualmente se combina con ribavirina. es la cladribina con un ndice de
Actualmente est disponible una respuestas completas de un 80%.
variedad de INF al-fa 2a combinado con
4.1.2.2. Interleukina-2
polietilenglicol (INF pegilado) que
(Proleukin)
permite administrarse una vez por
semana. IL-2/Factor de crecimiento de
b) En el sarcoma de Kaposi, se linfocitos T/Aldes-leukina
necesitan dosis muy al-tas de INF Es una linfocina con estructura
(dosis escalonadas hasta 36 MUI/da glucoproteica ca-paz de inducir la
sc). La duracin ptima del tratamiento proliferacin y diferenciacin de lin-
se desconoce, y suele presentar focitos, as como activar otros mediadores
recadas frecuentes. de la res-puesta inmune como las clulas
c) En caso de leucemia mieloide citotxicas (NK). El
crnica, la eficacia depende del
estadio de la enfermedad, escasa en
fa-se aguda pero alta en fase
crnica, con remisiones completas
en el 70% de los pacientes. Se
emplean dosis de 3 a 9 MUI/da
escalonadas, va sc im hasta
respuesta completa o un mximo de
18 me-ses.
d) En el Mieloma mltiple la
eficacia es muy escasa, pa-rece
reducir el tiempo de remisin tras
quimiotera-pia pero no alarga la
supervivencia.
e) Para los tumores renales, se
emplean dosis escalona-das
semanales de 3 a 18 MUI 3 veces
por semana va sc/im con tasas de
respuesta muy bajas que parecen
mejorar asociando otras citocinas
como la interleuci-na-2
distintas situa-ciones clnicas como por
efecto antitumoral es debido a que ejemplo tras el transplante de medula
intensifica la toxi-cidad de estas sea, tratamiento con quimioterapia o
clulas asesinas, as como por la ra-dioterapia, etc.
activa-cin de otras citocinas que
4.1.3. Vacunas. Inmunoterapia
pueden destruir el tejido neoplsico.
activa
Presenta por lo tanto actividad
inmuno-moduladora y antineoplsica. Las inmunoglobulinas, anticuerpos
Se ha mostrado eficaz en el monoclo-nales y citocinas constituyen
tratamiento de carci-noma de clulas para el paciente sistemas de
renales en dosis de 18 MUI/m2/24 h de inmunizacin pasiva. Las nuevas
infusin durante 4-5 das alternndose tecnologas estn permitiendo
con periodos de descanso y repeticin del desarrollar nuevos frmacos que
ciclo mensual. Se admi-nistra va sc, para intentan lograr una inmunizacin
reducir su toxicidad que afecta fun-
activa en el pa-ciente, buscando la
damentalmente al rin y al sistema
activacin de su sistema inmune. Se
cardiopulmonar.
conocen como vacunas activas.
Los efectos adversos son frecuentes e
importantes, con un ndice de mortalidad
de un 1%. Produce hi-potensin, nuseas,
vmitos, escalofros, fiebre, dia-rrea,
artralgia, y disnea en el 50% de los casos;
oca-sionalmente produce alteraciones
cardiacas como infarto de miocardio por
lo que se debe monitorizar al paciente
durante la administracin del
medicamento y suspenderlo en caso de
hipotensin intensa.
La progresin de la infeccin por el
VIH se acompaa de una disminucin
de la secrecin de la IL-2, por lo cual se
han publicado algunos estudios acerca
de su posible utilizacin en el
tratamiento de esta infeccin. Se han
utilizado dosis de 9MUI/da va sc 5
das a la semana dando lugar a un
aumento en la tasa de CD4
estadsticamente significativo. En este
momento se estn llevando a cabo
ensayos clnicos en esta enfermedad.
4.1.2.3. Eritropoyetina y factores
estimulantes de co-lonias
Son linfocinas de gran inters
teraputico utiliza-das en tratamiento
de procesos que cursan con defi-ciencia
de eritropoyetina y en casos de anemia
oca-sionada por procesos neoplsicos.
Los factores estimulantes se utilizan
para reducir los periodos de
neutropenia que pueden aparecer en
1098
FARMACIA
HOSPITALARIA

4.2.1.Inhibidores de
La investigacin y el desarrollo de las la activacin de
vacunas cura-tivas se han centrado
fundamentalmente en el trata-miento del los linfocitos T

cncer. La clula tumoral suele sobre-


expresar algunas molculas que tambin 4.2.1.1. Inhibidores de la
calcineurina
estn presentes en tejido normal pero a
distinta concentracin (antgenos asociados
al tumor TAA). Algunos de estos antgenos, 4.2.1.1.1. Ciclosporina
por su limitada expresin en tejido normal, y
Pertenece a una familia de
sobreex-presin en tejido tumoral son
polipptidos cclicos ob-tenidos del hongo
candidatos para la vacu-nacin activa. Como
Tolypocladium inflatum Gams.
ejemplos tenemos a los antgenos GD3 y
Mecanismo de accin. Afecta
GM2 intensamente expresados en las
preferentemente a la clula T activada, no
clulas tu-morales del melanoma maligno.
en reposo, en un estadio precoz del proceso
Son escasamente in-munognicos, y gran
de activacin, inhibiendo la produccin de
parte de su desarrollo como va-cunas
linfocinas. El efecto inmunosupresor
estriba en dotarlos de un vehculo que
facilite que puedan ser vistos por el sistema aparece tras la for-macin de un complejo
inmune, para que ste pueda presentar tales con una protena citoplasmti-ca: la
antgenos a las clulas inmuno-competentes. ciclofilina. Este complejo se liga a la
Actualmente estn en fase de investiga-cin calcineurina, in-hibiendo su actividad
dos vacunas para el melanoma constituidas fosfatasa dependiente de Ca, y
por GD3 tumoral vehiculizado en liposomas
y GM2.
En Canad se ha autorizado el uso
clnico de una vacuna denominada
Melacine, constituda por un lisado
celular procedente de dos lneas
celulares humanas de melanoma.
La ltima generacin de vacunas
biotecnolgicas la constituyen las
llamadas vacunas ADN, actualmente
tambin en investigacin. Estn
constituidas por un plsmido bacteriano
que transporta un gen productor de
protenas antignicas. El mecanismo de
accin parece ser doble desencadenando
una respuesta inmunolgi-ca antitumoral
y una defensa inmunolgica frente a mi-
croorganismos intracelulares.
4.2. Frmacos
inmunosupresores(35-39)
ciclosporina son hir-sutismo,
ello impide la transcripcin de genes hipertensin (que requiere un especial
para la sntesis de ci-tocinas, en con-trol), hiperplasia gingival,
particular la IL-2 y receptores de IL- alteraciones hepticas y gas-
2, IL-4 e IFNg. trointestinales.
En cuanto a su farmacocintica, la
ciclosporina se puede administrar por va 4.2.1.1.2. Tacrolimus
oral o iv. La antigua formu-lacin oral El Tacrolimus presenta una
presentaba grandes inconvenientes desde
estructura tipo ma-crlido con un
el punto de vista farmacocintico, ya que
mecanismo de accin similar al de
se absorba con lentitud y de modo
ciclosporina, inhibe la activacin de las
incompleto y su biodisponibi-lidad variaba
clulas T al unirse a una inmunofilina
del 20 al 50%. La nueva formulacin en
citoplasmtica (FKBP12) que tambin
mi-croemulsin proporciona un perfil de
se asocia a la calcineurina inhibiendo
absorcin ms uniforme y una menor
su accin, y por tanto la activacin de
variabilidad intraindividual de los
la produccin de linfocinas que
parmetros farmacocinticos.
depende de ella. Es aproximada-
Las interacciones se producen
fundamentalmente por la metabolizacin
heptica de la ciclosporina a ni-vel del
citocromo P450. La ciclosporina y sus
metabo-litos se excretan
fundamentalmente por la bilis y de ah a
las heces, por lo que en presencia de
disfuncin he-ptica puede ser necesario
ajuste de dosis. Disminuyen los niveles de
ciclosporina: fenobarbital, fenitona, co-
trimoxazol, rifampicina e isoniacida.
Aumentan sus ni-veles: ketoconazol,
anfotericina B, eritromicina y ci-metidina.
Es necesaria, por tanto, una
monitorizacin de los niveles plasmticos
de ciclosporina para evitar los efectos
adversos que veremos a continuacin, y
pa-ra asegurar su efecto teraputico.
Las indicaciones de la ciclosporina
son: prevencin del rechazo en el
transplante alognico de rin, cora-zn,
pulmn, corazn-pulmn e hgado y
transplante de mdula sea. Tambin se
utiliza en el tratamiento de enfermedades
autoinmunes como uveitis endgena,
psoriasis, sndrome nefrtico, artritis
reumatoide y der-matitis atpica.
Entre sus efectos adversos cabe
destacar funda-mentalmente la
nefrotoxicidad, que requiere un estric-
to control de los niveles de creatinina.
Los efectos re-nales son dosis
dependientes y reversibles. Otros
efectos adversos que produce la
INMUNOLOGA

1099

ciclos-porina y corticoesteroides. Slo


mente 100 veces ms potente que la est disponible en pre-sentacin oral,
ciclosporina en in-hibir selectivamente la aunque su biodisponibilidad es bastante
produccin de diversos tipos de citocinas. Al mala.
igual que ciclosporina presenta una bio- Su toxicidad es fundamentalmente
disponibilidad muy variable, se metaboliza hematolgica y puede ocasionar
en el hga-do y se elimina a travs de la importantes alteraciones lipdicas.
bilis. Las indicaciones del ta-crolimus son el
4.2.2. Inhibidores de la sntesis
tratamiento del rechazo en el aloinjerto de
hgado, rin y corazn en pacientes que no
de nucletidos
han res-pondido previamente a otros
inmunosupresores y la profilaxis del rechazo 4.2.2.1. Inhibidores sntesis de
en transplante alognico de hga-do. Posee purinas
un espectro de toxicidad semejante a ciclos-
porina, el principal problema es la 4.2.2.1.1. Azatioprina
nefrotoxicidad, pero tambin puede La azatioprina es un anlogo de la 6-
producir neurotoxicidad, problemas mercaptopuri-na, que acta como
gastrointestinales, cardiovasculares y metabolito inespecfico de la fase de
metablicos.
sntesis (S) del ciclo celular, inhibiendo el
4.2.1.2. Inhibidores de la metabolis-
protena TOR: sirolimus o
rapamicina

El sirolimus o rapamicina(40) en
un antibitico de-rivado del
Streptomyces hygroscopicus, de
estructura similar a tacrolimus.
Mecanismo de accin: al igual que el
tacrolimus, la rapamicina se une a la
proteina FKBP12, pero el com-plejo que
se forma no inhibe la actividad de la
calcineu-rina, sino que se liga a una
protena TOR (Target Of Rapamycin).
La inhibicin de TOR no bloquea la
sntesis de IL-2, ni la de su receptor,
pero s impide la entrada de las clulas
T activadas a la fase G1 de replicacin
me-diada por el complejo IL-2/receptor
de IL-2. Adems sirolimus inhibe la
proliferacin endotelial y la migra-cin
de las clulas musculares lisas, lo que
constituye un beneficio potencial en el
tratamiento del rechazo cr-nico.
En cuanto a sus indicaciones, est
aprobado por la FDA para el rechazo
agudo del transplante de rin, aunque
debe ser utilizado conjuntamente con
Indicaciones: se utiliza para la
mo de purinas y alterando por tanto profilaxis del rechazo agudo en el
la sntesis de DNA y la proliferacin trasplante alognico renal o cardiaco, en
de los linfocitos T y B. asociacin con ciclosporina y
Farmacocintica. Su absorcin corticosteroides.
intestinal es buena y el frmaco y sus Los efectos adversos ms frecuentes
metabolitos se excretan fundamental- son alteracio-nes gastrointestinales y
mente en orina. hematolgicas, aunque parece ser menos
La interaccin ms destacable se mielotxico que la azatioprina.
produce con el alopurinol, la Hay que destacar las interacciones
administracin conjunta de ambos fr- que se pro-ducen al administrarlo
macos puede intensificar la toxicidad conjuntamente con anticidos que
de la azatioprina, ya que el alopurinol contengan hidrxidos de Al o Mg o
inhibe la xantina oxidasa, enzima colestira-mina, ya que se produce una
esencial para el metabolismo de la disminucin de la ab-sorcin del
azatioprina y en ge-neral de las micofenolato. Tambin se ha descrito
purinas. una disminucin de los niveles de MPA
Los efectos adversos ms en la utili-zacin conjunta con
importantes son mielo-toxicidad y ciclosporina, pero no se cono-ce
alteraciones gastrointestinales. exactamente el mecanismo.

4.2.2.1.2. Micofenolato de
mofetilo

Es un producto natural de los


hongos del gnero Penicillium, que se
convierte in vivo en cido micofe-nlico
(MPA) que es el metabolito activo.
Mecanismo de accin: el MPA acta
inhibiendo de forma selectiva, reversible
y no competitiva la inosina fosfato
deshidrogenasa (IMPDH), enzima que
inter-viene en la sntesis de novo de
purinas; como conse-cuencia se produce
inhibicin de la sntesis de ADN y de la
proliferacin de los linfocitos T y B. Estas
clulas son ms sensibles a la accin del
MPA que otras, ya que de-penden ms de
la sntesis de novo y no de la recupera-
cin de fragmentos para la biosntesis de
purinas. Acta tambin alterando la
glucosilacin de manosa y fructo-sa,
constituyentes de membrana necesarios
para la acti-vacin del linfocito.
Farmacocintica. Se absorbe
rapidamente por va oral
hidrolizndose para obtener el MPA.
Presenta un al-to grado de unin a
protenas plasmticas, principal-
mente a la albmina y se elimina
mayoritarimente por ori-na.
1100
FARMACIA
HOSPITALARIA

necesaria para la sn-tesis de bases


4.2.2.1.3. Mizoribina pirimidnicas de novo. Los efectos adver-
sos son gastrointestinales, reacciones
Es un nucletido aislado del hongo
alrgicas y prdida de peso.
Eupinicillium brefeldianum. Produce la
inhibicin de la sntesis de pu-rinas por un 4.2.3. Inmunosupresores con
mecanismo de accin parecido al del mi- mecanismos mltiples o poco conocidos
cofenlico, inhibiendo varias enzimas, entre
ellos tambin el inosn monofosfato 4.2.3.1. Deoxipergualina o
deshidrogenasa. Inhibe la proli-feracin de gusperimus
los linfocitos ms eficazmente que en las
Fue investigado inicialmente como
otras clulas de rpida divisin como el
frmaco antitu-moral. El mecanismo de
epitelio intestinal. Parece producir menos
accin exacto no se conoce, parece ser que
efectos adversos que la azatio-prina. Se ha
aumenta la concentracin intracelular de
utilizado fundamentalmente en Japn.
ornitina, lo que frena la maduracin de los
4.2.2.2. Inhibidores de la
linfocitos T ci-totxicos, la de los linfocitos B
sntesis de pirimidinas
a clulas plasmticas y tambin afecta a las
clulas dendrticas en su capacidad
4.2.2.2.1. Brequinar sdico

Inhibe de forma no competitiva la


sntesis de novo de pirimidinas y en
consecuencia bloquea de forma re-
versible la proliferacin celular y la
respuesta de linfoci-tos T y B. Se ha
utilizado en trasplantes experimentales
de distintos rganos, pero presenta
frecuentemente to-xicidad hematolgica y
parece tener un estrecho mar-gen
teraputico, por lo que se ha utilizado
muy poco en clnica.

4.2.2.2.2. Leflunomida y
malononitriloamidas

Son un nuevo grupo de


inmunosupresores que es-tn todavia
en investigacin, aunque debido a sus
pro-piedades antiinflamatorias e
inmunomoduladoras ya han sido
utilizados en pacientes con artritis
reumatoi-de.
La malononitriloamida es el metabolito
activo esta-ble de la leflunomida, presenta
una biodisponibilidad oral cercana al
100%. El mecanismo de accin es a tra-
vs de la proteintirosincinasa, enzima
gran relevancia en la actualidad
para presentar los antgenos del injerto a debido al gran nmero de pacientes
las clulas T. Su uso en clnica ha sido con procesos neoplsicos y
escaso y se ha utilizado sobre to-do en
trasplantes de rganos sometidos a
pacientes con trasplante renal con
pautas tera-puticas depresoras que
rechazo corti-corresistente. Slo se utiliza
originan episodios infec-ciosos con
por va intravenosa y sus efectos adversos
son fundamentalmente disestesias fa-
una importante morbi y mortalidad. El
ciales, anorexia, depresin de la mdula grado en que un enfermo se vuelve
sea e hipoten-sin arterial reversible. susceptible a la infeccin depende de
los mecanismos alterados, de la
4.2.3.2. Corticosteroides
causa de la inmunosupresin y de la
Impiden la activacin del complejo gravedad del proceso y de sus
NF-KB, re-gulador de la sntesis de interacciones recprocas. El tipo de
multitud de molculas de adhesin y infeccin y los posibles grmenes
citocinas, responsables en parte de sus
responsables varan segn la
potentes efectos antiinflamatorios.
alteracin especfica del sistema
Actan tambin sobre las clulas
presentadoras de antgenos inhi-biendo inmunitario. En la Tabla 8 se muestran
la produccin de IL-1, IL-2 e IL-6, lo los patgenos especficos segn el
que provoca un bloqueo en la tipo de inmunodeficiencia.
diferenciacin y prolife-racin de los
linfocitos T. Aunque son ampliamente
utilizados en todos los regmenes de
inmunosupre-sin, presentan efectos
secundarios importantes y muy
conocidos, por lo que siempre se estn
experi-mentando protocolos que
permitan prescindir de ellos o reducir
las dosis.
5.1. El paciente
inmunodeprimido.
Prevencin y
tratamiento
de las infecciones (41-46)

Se considera paciente
inmunodeprimido o in-
munocomprometido a todo aquel que
presenta al-guna alteracin del
sistema inmunitario. La causa puede
ser debida a una anomala cualitativa
o cuan-titativa, congnita o adquirida.
La consecuencia fun-damental de
dicha alteracin es que los pacientes
que la padecen son particularmente
susceptibles a las infecciones.
Las inmunodeficiencias pueden ser
primarias (congnitas) o secundarias
(adquiridas), estas lti-mas son de
INMUNOLOG 110
A 1

Tabla 8.

Inmunodeficiencia Enfermedades (adquiridas) Germen


Sistema fagoctico
Neutropenia Quimioterapia, radioterapia, Bacterias:
frmacos, estafilococos
anemia aplsica, hiperesplenismo, estreptococos,
Pseudomonas
enfermedades autoinmunes enterobacterias
Disfuncin de Leucemia aguda, TMO Hongos: Candida,
neutrfilos Aspergillus
Defectos Cirrosis, enf. autoinmunes,
quimiotcticos malnutricin,
quemaduras, sarcoidosis
Inmunidad celular Linfomas, leucemias, insuficiencia Bacterias
renal, intracelulares
diabetes mellitus,sarcoidosis, (Listeria, Nocardia,
malnutricin, Legionella
ca. escamoso de cabeza y cuello, Micobacterias)
TMO.
Corticoides, ciclosporina, Hongos
radioterapia (Cryptococcus,
Infeccin VIH, CMV, TBC, brucelosis, Candida,
gripe etc. Histoplasma)
Virus (CMV, VHS, VVZ
VEB,
adenovirus)
Protozoos (P. carinii,

Cryptosporidium,
Strongyloides,
Toxoplasma
Leishmania,
Trypanosoma)
Inmunidad
humoral
Dficit de Mieloma mltiple, leucemia Bacterias
anticuerpos linftica encapsuladas
crnica etc. (S. pneumoniae,
H influenzae, N.
meningitidis)
enterobacterias,
estafilococos,
enterovirus
Protozoos (P. carinii,
Giardia)
Dficit de Esplecnectoma, LES,
complemento glomerulonefritis,
anemia falciforme

estrategias clnicas que sirvan para


predecir el probable comienzo de una
Es importante identificar las defensas
infeccin y los microor-ganismos causales
especficas o inespecficas del paciente
ms frecuentes, para formular un en-
que estn deterioradas, a fin de desplegar
foque teraputico adecuado y para iniciar
el plan profi-lctico y teraputico ms
idneo.
ra el desarrollo de infecciones en
Infecciones en el paciente pacientes con cn-cer sometidos a
neutropnico quimioterapia antineoplasica. Lo mismo
Dentro de las inmunodeficiencias sucede en la leucemia aguda, la anemia
secundarias las alteraciones cuantitativas apl-sica, el trasplante de mdula sea
de los neutrfilos tienen un gran y las reacciones idiosincrsicas a
protagonismo en la teraputica medicamentos. El riesgo de infec-cin
antiinfecciosa actual. La neutropenia es en los pacientes neutropnicos se
la causa mas frecuente pa- relaciona con los siguientes factores:

1. El nmero absoluto de
neutrfilos en sangre peri-frica. Si
ste es inferior a 500/mm3 las
infeccio-nes espontneas graves son
frecuentes.
2. La velocidad de instauracin de
la neutropenia. La neutropenia de
instauracin lenta entraa un ries-
1102
FARMACIA
HOSPITALARIA

epidemiolgicas de dicha institucin, los


go de infeccin muy inferior que las patrones de resistencia, los pa-rmetros
neutropenias agudas. Los pacientes clnicos y el coste. La conducta estndar
con neutropenia crnica po-cas veces se basa en la utilizacin de una
sufren infecciones graves. combinacin de antibiti-cos por va
3.Defectos cualitativos de la funcin intravenosa con objeto de conseguir ma-
de los neutrfilos circulantes yor espectro antibacteriano, un efecto
debidos a la enfermedad de base o sinrgico de los dos frmacos y limitar la
a las medidas teraputicas aparicin de resistencias du-rante el
instauradas (radioterapia, cor- tratamiento.
ticoides o citostticos).
4.Densidad de poblacin bacteriana y Tratamiento emprico inicial:
especies presen-tes en las mucosas. La betalactmico con acti-vidad frente
colonizacin por enterobac-terias del a Pseudomonas (ceftazidima,
grupo Klebsiella-Enterobacter-Serratia piperaci-lina/tazobactam, cefepima,
y P. aeru-ginosa se asocia con un riesgo carbapenems) + amino-glucsido
mucho mayor de infecciones que la (amikacina).
colonizacin por E. coli. Cuando el proceso est relacionado con
catter cen-tral o sospecha de infeccin
Todas las infecciones en los pacientes
por gram positivos: tra-tamiento
neutropnicos pueden comprometer
emprico inicial + vancomicina (o
seriamente la vida del enfermo en poco
teicopla-
tiempo, de modo que las medidas diagnsti-
cas y teraputicas deben inciarse
inmediatamente despus de que aparezcan
los primeros sntomas. El tratamien-to
global del paciente neutropnico febril se
basa en el empleo de antimicrobianos
empricos dirigidos contra un gran nmero
de posibles patgenos y, si es posible el
restablecimiento de las defensas
inmunolgicas debili-tadas.

Tratamiento emprico de
la fiebre en el paciente
neutropnico
Siempre que exista fiebre (T
>38,5 en una oca-sin o > de 38 en
tres ocasiones durante 24 horas) en
un paciente con una cifra de
neutrfilos<500/mm3 debe iniciarse
tratamiento antibitico de amplio es-
pectro de forma precoz, mientras se
investiga la etio-loga.
La seleccin de un rgimen especfico
de antibi-ticos debe determinarse en
cada centro hospitalario, teniendo en
cuenta las consideraciones
infecciones. La inmunidad celular puede
nina). Tambien debe asociarse verse disminuida en la insuficiencia renal
cuando exista un alto porcentaje de y he-ptica crnicas y en la malnutricin
SAMR en un determinado hospital. importante. La edad avanzada puede
Con mucositis alterar varias de las defensas fi-siolgicas
orofarngea/esofagitis: tratamien-to (disminucin del reflejo de la tos, prdida
emprico inicial + fluconazol. de la acidez gstrica etc.). Otros
Sospecha de foco abdominal o pacientes que presen-tan deficiencia en la
perirrectal: trata-miento emprico respuesta inmunitaria son los dia-bticos,
inicial + clindamicina. alcohlicos y pacientes urmicos. En los
Foco pulmonar: tratamiento pa-cientes hospitalizados con adiccin a
emprico inicial +cotrimoxazol + las drogas intravenosas, la infeccin es la
eritromicina. principal causa de muerte.
Si persiste la fiebre (4 a 7 das) a
pesar del trata-miento antibitico Prevencin
inicial o cuando se detectan Las medidas profilcticas deben
inflitrados o cavidades pulmonares dirigirse a evitar di-rectamente la
en el TAC de-be aadirse infeccin y comprenden:
anfotericina B.
Monoterapia. La monoterapia con
ceftazidima, cefepima , imipenem o
meropenem/cilastatina est indicada
en pacientes con insuficiencia renal o
en tratamiento con frmacos
nefrotxicos, sobre todo si la
neutropenia es leve y de corta
duracin.
El empleo de factores estimulantes
de colonias puede ser til en
pacientes con infecciones gra-ves,
en los que se espera neutropenia
profunda (<100/mm3) y prolongada
(>7 das).
Otros pacientes inmunodeprimidos
Los pacientes esplenectomizados y los
que sufren alteracin de la funcin
esplnica tienen un riesgo ele-vado de
padecer infecciones graves por grmenes
capsulados. El agente responsable ms
frecuente es Streptococcus pneumoniae
seguido de H. influenzae y N.
meningitidis. Estos pacientes tambin
pueden desarrollar infecciones
fulminantes por protozoos in-
traeritrocitarios como Plasmodium
malarie y Babesia.
El tratamiento con glucocorticoides,
radioterapia, endoscopias e
intervenciones quirrgicas contribuyen
de forma decisiva al deterioro de los
sistemas de defensa y a la aparicin de
INMUNOLOGA

1103

es uno de los ejemplos ms especta-


Mantenimiento de la integridad fsica culares. La profilaxis de las infecciones
de las barreras naturales: deben fngicas sist-micas suele utilizarse
reducirse al mnimo todas las maniobras cuando se considera que el pa-ciente
diag-nsticas y teraputicas (las presenta un elevado riesgo de infeccin,
punciones venosas repeti-das, los tal es el caso de los trasplantados de
catteres intravenosos permanentes, el mdula sea. Como anti-fngicos se
son-daje urinario, endoscopias, ciruga, emplean fluconazol e itraconazol debido a
etc.) que lesionen la integridad de la su mejor perfil de seguridad y a su
piel y las mucosas y, en caso de ser ne- elevada biodis-ponibilidad va oral.
cesarias, se cuidarn al mximo las Aplicacin de pautas concretas de
medidas de asepsia y antisepsia. inmunoprofilaxis: la administracin de
Lavado de manos: la prevencin del inmunoglobulinas intraveno-sas reduce
acceso de nuevos grmenes se la incidencia de infecciones graves en
consigue mediante el lavado de pacientes con hipoganmaglobulinemia.
manos por parte del personal Los en-fermos con defectos de la
sanitario. Es la mejor medida para inmunidad celular son candidatos a
evitar la diseminacin de inmunoprofilaxis contra las infec-ciones
infecciones nosoco-miales. causadas por el virus varicela-zoster y
Mantenimiento de un estado ci-tomegalovirus. La varicela es
nutritivo adecuado: puede mejorar suprimida o atenua-da con la
los mecanismos de inmunidad administracin de inmunoglobulina
celular y colaborar en la curacin
de heridas.
Factores estimulantes de colonias: el
empleo de factores es-timulantes de
colonias (G-CSF y GM-CSF) acorta la
duracin de la neutropenia (no la
previene), por lo que posiblemente
reduce el nmero de complicacio-nes
infecciosas. Su uso profilctico slo est
justifica-do en pacientes en los que se
prev neutropenia pro-longada
(quimioterapia en altas dosis) o que han
presentado complicaciones derivadas de
sta en ciclos previos.
Administracin profilctica de
antimicrobianos: la profilaxis an-
timicrobiana prolongada puede ser
bastante eficaz en algunas infecciones
especiales que tienen una inci-dencia
elevada en grupos concretos de
pacientes. La proteccin que muestra
cotrimoxazol o los aerosoles de
pentamidina frente a la neumona por
Pneu-mocystis carinii en enfermos con
SIDA o con leucemia linfoctica aguda
protenas, por ejemplo, muy anti-gnicas.
especfica o gammaglobulina Sin embargo, la mayora de los frmacos
intravenosa en los 3 das posteriores son pequeos, y su inmunogenicidad
al contacto. En los pacientes con depende de la facilidad para actuar como
trasplante renal y trasplante de haptenos, es decir, de formar enlaces
mdula sea, la administracin de covalentes con macromolculas ti-sulares.
gammaglobulina intravenosa La va de administracin influye en el tipo
hiperinmune reduce la incidencia y de respuesta. As, la aplicacin tpica
la gravedad de las infecciones por tiende a producir hipersensibilidad
retardada, la administracin oral o nasal
citomegalovirus.
estimula la produccin de IgA, IgE y, a
Las vacunas compuestas por agentes veces, IgM. Por va iv, la reaccin ms
vivos-atenua-dos estn inicialmente frecuente es la ana-filaxia. Un factor de
contraindicadas en pacientes que riesgo importante para el de-sarrollo de
presentan cualquier tipo de una alergia a frmacos son los ciclos fre-
inmunodeficiencia. Las va-cunas cuentes e interrumpidos con dosis
constituidas por agentes muertos o elevadas.
inactivados, las anatoxinas y las Los frmacos ms frecuentemente
vacunas polisacardicas podrn ser relacionados con anafilaxia son
administradas siguiendo las mismas penicilinas y sulfamidas. Los pacien-tes
recomendaciones que para las personas alrgicos a las penicilinas tienen un 20%
inmunocompetentes. Debido a una de riesgo
menor respuesta inmunognica en el
paciente in-munodeprimido pueden ser
necesarias dosis mayores de vacuna y
mayor frecuencia de refuerzos.
En la Tabla 9 se muestran las
recomendaciones va-cunales en
adultos inmunocomprometidos(47).
5.2. Reacciones inmunitarias a
frmacos(48)

Frecuentemente, los frmacos


provocan una respuesta
inmunitaria, pero slo algunos
individuos presentan reacciones
clnicas de hipersensibilidad. As, la
mayora de pacientes expuestos a la
penicili-na presentan anticuerpos
frente a sta, pero sin
consecuencias clnicas. Los factores
que determi-nan la capacidad de un
frmaco para provocar una
respuesta inmunitaria son,
principalmente, las ca-ractersticas
moleculares del frmaco y el propio
paciente.
La inmunogenicidad del frmaco
depende di-rectamente del tamao y de
la complejidad mole-cular, siendo las
1104
FARMACIA HOSPITALARIA

Tabla 9. Recomendaciones vacunales en adultos


inmunocomprometidos.

VACUNA Paciente VIH/sida Paciente (No VIH)


inmunocompetente inmunocomprometi
do
Difteria-ttanos Recomendada Recomendada Recomendada

Parotiditis- Usar si indicada Ver situacin Contraindicada


Rubola-
Sarampin
Poliomielitis Usar si indicada Usar si Usar si indicada
inactivada indicada
Haemophilus No recomendada Ver situacin Recomendada
influenzae b
Hepatitis B Recomendada Recomendada Recomendada

Neumococo Recomendada Recomendada Recomendada


(> 65 aos)
Gripe Recomendada Recomendada Recomendada

2. Delves PJ, Roitt IM. The


de alergia a cefalosporinas. La alergia inmune system. Part 1. N Engl J
cruzada entre pe-nicilinas es frecuente, Med 2000; 343:37-49.
sin embargo entre sulfamidas es muy 3. Delves PJ, Roitt IM. The
variable e impredecible. En los ltimos inmune system. Part 2. N Engl J
aos ha au-mentado las reacciones Med 2000; 343:108-17.
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cos (penicilinas), en otros casos son metablicas e inmunolgicas. Madrid:
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menos fiables (sul-famidas) o incluso
pueden ser falsamente positivos (qui- 5. Roitt IM, Brostoff J, Male, D.
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