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CARACTERÍSTICAS GENERALES, TIPOS Y MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS

ADYUVANTES.

Pedro José Bernal González. Pediatra. Técnico de Salud Pública. Programa de

Vacunaciones de la Región de Murcia.

INTRODUCCIÓN

Los adyuvantes son compuestos incorporados a las vacunas para aumentar la

inmunogenicidad de los antígenos contenidos en las mismas. La inmunogenicidad de

una vacuna es su capacidad para producir una respuesta inmunitaria en el individuo

vacunado. Gaston Ramon descubrió en 1925 de forma casual, que se podían utilizar

adyuvantes para aumentar la respuesta inmunitaria inespecífica a antígenos de

vacunas, mientras estaba produciendo antitoxina diftérica en caballos 1. Ramon

observó que los caballos que habían desarrollado de forma espontánea abscesos en

el lugar de la inyección, que atribuyó a “microorganismos habituales de la piel”,

producían suero con títulos más altos de antitoxinas. El Término “adyuvante”, acuñado

por Ramon, deriva de la palabra latina adjuvare, que significa “ayudar” o “colaborar”.

En 1926, Glenny y colaboradores2 descubrieron los efectos adyuvantes de las

sales de aluminio. Las primeras vacunas contenían bacterias enteras muertas, virus

atenuados o inactivados, o toxoides bacterianos. Eran menos purificadas que las

producidas con los métodos modernos de purificación. Sin embargo, estas vacunas

menos purificadas, a menudo contenían "adyuvantes intrínsecos", que incluían

concentraciones mínimas de exotoxinas o endotoxinas activas. La propiedad

adyuvante intrínseca de estas vacunas aumentaba las respuestas inmunitarias y podía

ser utilizada para aumentar la inmunogenicidad de otros antígenos administrados con

ellas. Greenberg y Fleming3 demostraron que la combinación de vacuna de células

enteras contra la tos ferina con toxoide diftérico aumentaba la respuesta de

anticuerpos al antígeno del toxoide.

Los avances en la tecnología de la purificación de proteínas y recombinación de

ADN han permitido desarrollar antígenos más puros. No obstante, la purificación de los

antígenos ha tenido como consecuencia la eliminación de sus propiedades adyuvantes

intrínsecas, por lo que se produce una menor inmunogenicidad con los antígenos

altamente purificados. Además, la cantidad de vacunas recomendadas en el primer

año de vida han generado la necesidad de desarrollar vacunas combinadas. Estas

vacunas se componen de antígenos de múltiples cepas del mismo agente infeccioso o

de agentes diferentes, que se administran juntos. Las vacunas combinadas se

diseñaron para disminuir la cantidad de inyecciones necesarias para completar las

inmunizaciones recomendadas en la infancia. La respuesta inmunitaria a los múltiples

antígenos que contiene la combinación debe ser equivalente a la respuesta que se

generaría a cada antígeno si se administrara por separado. La utilización de

adyuvantes para aumentar la inmunogenicidad de vacunas de subunidades y vacunas

combinadas altamente purificadas es la alternativa para mejorar la respuesta

inmunitaria de estas vacunas.

CLASIFICACIÓN DE LOS ADYUVANTES

Según las propiedades físicas y químicas de los adyuvantes, pueden clasificarse de la

siguiente forma:

1. Sales minerales:

– Hidróxido/fosfato de aluminio (“adyuvantes de alumbre”)

– Fosfato de calcio

2. Microbianos:

– Muramil dipéptido (MDP)

– Exotoxinas bacterianas:

Toxina colérica (TC)

Toxina lábil (TL) de Escherichia coli

– Adyuvantes basados en endotoxinas: Monofosforil lipido A (MPL®)

– ADN bacteriano: Oligonucleótidos CpG (Citosina-fosfato-guanina).

3. De partículas:

– Microesferas de polímeros biodegradables

Threony-MDP – Copolímeros no iónicos en bloque: L121 – Polifosfacenos (PCPP) – Polinucleótidos sintéticos: Poli A:U. IFN-γ. Sintéticos: – Derivados de muramil péptidos: Murabutide. CD4OL) En la Tabla 1 se muestra una revisión de los adyuvantes utilizados en vacunas actualmente. Hoy se sabe que la respuesta inmune innata reconoce y responde específicamente a los distintos tipos y clases de patógenos. 2) Inducción de citocinas inmunorreguladoras. 3) Efectos sobre células presentadoras de antígenos (CPA). Adyuvantes basados en emulsiones oleosas y surfactantes: – Adyuvante incompleto de Freund – Emulsiones microfluidificadas: MF59. es la capacidad que presenta el sistema inmune innato de . Citocinas: IL-2.GM-CSF. Genéticos: Genes de citocina o genes que codifican moléculas coestimuladoras en la forma de plásmidos de ADN (IL-2. – Complejos estimuladores de inmunidad – Liposomas 4. IL-12. IL-12. IFN-γ 7. El mecanismo primario de unión entre la inmunidad innata y la adquirida. Acción de los adyuvantes sobre la inmunidad innata y adquirida Hasta no hace mucho se pensaba que el sistema inmune innato tenía una función no específica e independiente del sistema inmunitario adquirido. Mecanismos de acción de los adyuvantes Los adyuvantes actúan a través de los siguientes mecanismos: 1) Acción sobre la inmunidad innata y adquirida. 4) Efecto sobre la liberación antigénica. SAF – Saponinas: QS-21 5. poli I:C 6.

Se han identificado hasta la fecha 3 familias de PRR: los TLR (receptores Toll- like). ya que promueven la liberación de citocinas inflamatorias como IL-10. es la inducción y elaboración de citocinas proinflamatorias y quimiocinas. reconocen patrones moleculares de bacterias. forman un complejo denominado inflamasomas. o en el caso de la vacuna al sitio de la inyección. Los subgrupos de linfocitos T cooperadores (T-helper. que tienden a actuar directamente o indirectamente sobre el subgrupo de los linfocitos T cooperadores para regular las respuestas inmunes. como NALP1. a los que se debe la capacidad "adyuvante intrínseca" de estas vacunas. hongos. virus. El mecanismo de acción de la mayoría de los adyuvantes catalogados como derivados microbianos. las cuáles son parte del mecanismo efector de la respuesta inmune innata. Th) han sido definidos por las citocinas que producen. es justamente la presentación de la asociación de PAMPs junto al antígeno protector. Los adyuvantes pueden estimular la producción de diferentes citocinas y quimiocinas. localizados en la membrana.reconocer patrones moleculares específicos de patógenos (PAMPs). y protozoos. NALP3 e IPAF. Las células Th1 se definen como linfocitos T cooperadores que producen . El reconocimiento lo realizan a través de unos receptores específicos de reconocimientos (PRR). Las quimiocinas atraen fagocitos y células inmunes al sitio de la infección. los receptores (RIG-I)-like localizados en el citoplasma que reconocen virus. algunos de ellos mejor caracterizados. que lleva a desencadenar respuestas inmunes adquiridas. Inducción de citocinas inmunorreguladoras por acción de los adyuvantes El resultado del reconocimiento y unión al receptor PRR. y los receptores intracelulares (Nod)-Iike (NLR) que constan de una familia de más de 24 miembros en humanos. Parece que desempeñan un papel importante en la respuesta inflamatoria e inmune a varios patógenos. Es precisamente la conservación de PAMPs en las vacunas de virus vivos atenuados y vacunas enteras muertas.

Posteriormente. en las células presentadoras de antígeno (CPA) y en particular en las células dendríticas (DC). formados por partículas sintéticas con antígenos conjugados en su superficie. mientras que las células Th2 producen IL-4.6 Efectos adyuvantes en la liberación antigénica .5 También se ha demostrado que la ingestión de lípido A liposómico por los macrófagos aumenta la presentación de moléculas de clase II (CMH) del antígeno encapsulado liposómico por parte de los macrófagos. Así. son las principales células presentadoras de antígeno a la hora de desencadenar respuestas inmunes frente a los antígenos vacunales. Los adyuvantes inmunológicos pueden actuar. Los adyuvantes que estimulan la maduración de las células dendríticas aumentan las respuestas inmunitarias a través de la activación de los linfocitos T. ó liposomas conteniendo antígenos encapsulados y lípido A.interferón γ (IFN. La fagocitosis por macrófagos de los adyuvantes de partículas. Parece lógico que la investigación de adyuvantes estudie los efectos de los mismos. el antígeno es procesado por la vía de presentación de las moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y esto puede inducir a los linfocitos T citotóxicos (cytotoxic T lymphocytes. procesamiento y liberación de antígenos vacunales por las células dendríticas. CTL). Los antígenos liberados al citoplasma por estos adyuvantes son tratados como antígenos endógenos producidos dentro de la célula durante la replicación vírica. Los adyuvantes también pueden aumentar la presentación de antígenos. siendo además el principal vínculo de unión entre la inmunidad innata y la adquirida. Efecto adyuvante en las células presentadoras de antígeno Las células dendríticas. aumentando la captación. los adyuvantes no microbianos. como las sales minerales y los basados en emulsiones actúan a través de la interacción con distintos grupos de DC.γ) e interleucina 2 (IL-2). IL-5 e IL-10 (Figura 1). provoca la liberación de antígenos en el citoplasma. 4.

como es el caso de los pacientes con insuficiencia renal (VHB) ó ancianos . ¿POR QUÉ NECESITAMOS ADYUVANTES? Tradicionalmente se han empleado vacunas basadas en bacterias completas inactivadas o virus enteros. pero también producen señales de peligro a través de los PAMPs. adyuvante de Freund) se asocian con el antígeno y aumentan su "semivida" biológica e inmunológica en el lugar de la inyección. Los procesos de inactivación y purificación eliminan parcial o totalmente las señales de peligro naturales. se puede mejorar usando sales o emulsiones como adyuvantes. hace que en ocasiones no sea suficiente el empleo de adyuvantes como los basados en sales de aluminio tradicionales. La inmunogenicidad de péptidos sintéticos y otros antígenos solubles. estructuras microbianas fraccionadas o subunidades. Los adyuvantes actúan como sustitutos de las señales de peligro naturales. Los adyuvantes tienen objetivos diferentes ante determinadas situaciones. pero se demostró que esta explicación de la acción de los adyuvantes es por sí sola demasiado simple. Hoy día las vacunas están compuestas por antígenos purificados que pueden producir una respuesta inmunitaria insuficiente. Estas señales de peligro alertan al sistema inmune. El mecanismo que originariamente se atribuyó a los adyuvantes fue el llamado efecto de liberación lenta. sin liberación adecuada hacia el ganglio linfático eferente. actuando como actividades inmunológicos intrínsecos. por el cual las sales minerales o emulsiones adyuvantes (por ej. Es cierto que este mecanismo interviene. estimulando y dirigiendo la respuesta inmune. y se ha redefinido para explicar la mayor liberación de antígenos a las CPA y a los órganos linfoides secundarios. y estimulan y dirigen la respuesta inmune. La administración de vacunas en poblaciones especiales debido a la situación de su Sistema Inmunitario como puede ser población anciana o inmunodeficiente. El empleo de antígenos recombinantes. que de otro modo serían rápidamente eliminados del lugar de la inyección. requiere un aumento adicional del sistema inmune. Las estructuras microbianas contienen antígenos.

8 lo que lo convierte en un excelente adsorbente. Se emplean algunos compuestos de aluminio. En ocasiones hay patógenos que requieren una compleja y amplia respuesta inmunitaria. y necesitan una respuesta potente y extensa. amorfo. VIH o Tuberculosis. Hasta finales de 2009. Por último la necesidad de grandes cantidades de antígeno en determinadas situaciones como es el caso de pandemias precisa el empleo de adyuvantes que reduzcan la cantidad de antígeno necesaria en las vacunas. El alumbre. El oxihidróxido de aluminio cristalino tiene una superficie de aproximadamente 500 m2/g. Las primeras vacunas . en el caso de las vacunas frente al cáncer de cervix. La posible necesidad de administración de recuerdos. Se usa como fuente de cationes de aluminio en numerosas industrias.7 La diferencia es importante porque el hidróxido de aluminio cristalino tiene una superficie reducida (aproximadamente 20-50 m2/g) y su capacidad de adsorción es escasa. precisa de vacunas que prolonguen la respuesta inmunitaria mejorando la memoria inmune y la protección. Estructura y propiedades El adyuvante de hidróxido de aluminio no es hidróxido de aluminio cristalino o Al(OH)3 sino oxihidróxido de aluminio cristalino. pudiéndose aumentar la producción de vacunas y el ahorro de dosis (Figura 2). los adyuvantes con aluminio han servido para potenciar la inmunogenicidad de las vacunas y continúan siendo los más utilizados. fosfato de aluminio y alumbre. AIK(S0 4)2. soluble en agua.7 El estado de desorden. El adyuvante de fosfato de aluminio es hidroxifosfato de aluminio químicamente amorfo en el cual algunos de los grupos hidroxilo del hidróxido de aluminio son reemplazados por grupos fosfato. es sulfato potásico de aluminio. como es el caso de la Malaria.(vacuna de gripe). ADYUVANTES DE SALES DE ALUMINIO Históricamente. como hidróxido de aluminio. ha sido el único adyuvante autorizado por la FDA. es el origen de la gran superficie y la gran capacidad de adsorción.

las partículas extremadamente pequeñas de los adyuvantes con aluminio causan inflamación en el lugar de la inyección. Una solución de aluminio se mezclaba con una solución de antígeno disuelto en un amortiguador (buffer) fosfato.10 1. El precipitado es hidroxifosfato de aluminio químicamente amorfo y su composición y propiedades son similares a las del adyuvante de fosfato de aluminio. En el momento de la administración. Las CPA. como los macrófagos y las células dendríticas. El antígeno es liberado lentamente para estimular la producción de anticuerpos. macrófagos y células dendríticas incorporan el antígeno.9 Mecanismo de acción Hay una gran la falta de consenso respecto de los mecanismos por los que los adyuvantes que contienen aluminio potencian la respuesta inmunitaria. El mecanismo de liberación lenta postula que el adyuvante con aluminio y el antígeno adsorbido permanecen en el lugar de la inyección. Con frecuencia se mencionan tres posibles mecanismos para explicar cómo estos adyuvantes aumentan la producción de anticuerpos: el mecanismo de liberación lenta. Como en el lugar también está presente el antígeno. el mecanismo de inflamación y el de promoción de la captación de antígenos por las CPA. Las CPA son rápidamente atraídas al lugar de la inflamación. 2. En consecuencia. que ha permanecido adsorbido. Se ha propuesto también que la adsorción de antígeno en adyuvantes con aluminio convierte al antígeno soluble en partículas. pueden incorporar los antígenos presentes en el líquido intersticial por . las CPA encuentran altas concentraciones de antígenos. Es probable que estos tres mecanismos propuestos contribuyan al efecto potenciador de la respuesta inmunitaria de los adyuvantes que contienen aluminio. Se llama alumbre al adyuvante producido por precipitación in situ. Las CPA son atraídas al lugar de la inflamación.con adyuvantes de aluminio se prepararon mediante precipitación in situ. El mecanismo de inflamación se basa en la hipótesis de que los adyuvantes que contienen aluminio provocan inflamación en el lugar de la inyección. 3.

Los antígenos que permanecen adsorbidos a las partículas de adyuvante y las partículas son incorporados a las CPA por fagocitosis. Es probable que la concentración de antígeno liberado en la proximidad de las partículas de adyuvante sea mayor que si se hubiera administrado una solución de antígenos. Por lo tanto. La activación de Nalp3. Las sales de aluminio estimulan el sistema inmune innato. los Nlrp3 (conocido también por Nalp3).pinocitosis. que se puede . Este proceso depende de la fagocitosis del aluminio por las células presentadoras de antígeno. favoreciendo la maduración de las dendríticas mediante la activación de receptores citoplásmicos NOD-like (NLRs). desencadenando la secreción de citoquinas inflamatorias IL-10. Recientemente han surgido trabajos. EL ADYUVANTE MF59 MF59 es una emulsión microfluidificada de aceite en agua compuesta por gotículas estables (250 nm) del aceite escualeno (4. Por lo tanto. Esta molécula es conocida como enzima conversora de IL-10. que el aluminio activa monocitos y macrófagos. por lo que se potencia la respuesta inmunitaria. IL-33 y la expresión moléculas coestimulatorias como CD86. concretamente. el adyuvante con aluminio actúa para producir una alta concentración de antígenos en el líquido intersticial en el microentorno de las CPA. los adyuvantes que contienen aluminio producen una alta concentración de antígenos dentro de las CPA. que demuestran que las sales de aluminio tienen también actividad inmunoestimuladora directa. Es conocido que la inyección de aluminio aumenta el reclutamiento de células al sitio de la inyección. que finalmente acaban induciendo la diferenciación Th2 (Figura 3). En consecuencia. incluso antígenos que son rápidamente liberados de las partículas del adyuvante entran a las CPA. porque transforma la prointerleuquina en IL-10 activada. Se ha demostrado in vitro. conduce al nacimiento de la caspasa-1 activada. IL-18.3% w/v).

Sin embargo se demostró que la emulsión se eliminaba rápidamente. Chiron Vaccines desarrolló MF59 como adyuvante para una vacuna. y es un potente estimulador de respuestas celulares y humorales a subunidades de antígenos.metabolizar. 0. a pesar de que no había signos de fijación de los antígenos a las gotas de aceite. y dos surfactantes: monoleato de sorbitol polietoxilado (Tween® 80. que activa las células inmunitarias locales.5% w/v). un aumento de la maduración de . puesto que se había sugerido que las emulsiones podrían retener el antígeno en el lugar de la inyección. 0. la estacional Chiromas® y la de gripe pandémica Focetria®. se continuaba observando un efecto adyuvante si el MF59 se inyectaba hasta 24 horas antes del antígeno y hasta 1 hora después de éste. Más tarde se confirmó que el MF59 y el antígeno se eliminaban en forma independiente. Mecanismo de acción del MF59 Inicialmente se pensó que el MF59 podría ejercer un efecto "depot". Los estudios realizados con antígenos recombinantes demostraron que el MF59 era un adyuvante efectivo. MF59 se usa en dos vacunas antigripales. El MF59 Se utiliza combinado con subunidades antigénicas (Hemaglutinina y Neuraminidasa). MF59 es un adyuvante seguro. Además. lo cual confirmaba que no era necesaria una asociación directa para que se produjera el efecto adyuvante11. un reclutamiento y activación adicionales de células inmunitarias hacia el lugar de inyección.5% w/v) y trioleato de sorbitol (Span-85®. Parece pues. Esto da lugar a una maduración de las células dendríticas (DC) residentes. que uno de los efectos del MF59 consiste en generar un entorno inmunoestimulador local en el lugar de inyección. el muramilpéptido (MTP-PE). Es fácil de elaborar. pero se observó que poseía importantes propiedades adyuvantes en sí mismo. práctico y potente para vacunas humanas. MF59 fue desarrollado inicialmente como un vehículo para otro adyuvante. un aumento de la captación de antígeno. se puede esterilizar por filtración y es compatible y eficaz con todos los antígenos verificados hasta la fecha. con mayor potencia que el hidróxido de aluminio y toxicidad igualmente baja.

Esta combinación induce la producción de citocinas potenciando el reclutamiento de células dendríticas estimulando el sistema inmune innato 12.) es un monofosforil lípido A preparado a partir de LPS de un mutante sin heptosa (R595) de Salmonella minnesota. El AS02 se emplea como adyuvante en la vacuna frente a la Malaria. induce la producción de INF-γ por las células dendríticas y potencia la inducción de linfocitos T citotóxicos (CTL). Mecanismo de acción: MPL activa las CPA a través de su unión a los TLR tipo 4. El AS02 consiste en la combinación de MPL con una emulsión o/w (compuesto oleoso y agua) y el adyuvante QS21. Inc. La respuesta inmunitaria Th1 estimulada por MPL induce inmunidad mediada por células y anticuerpos fijadores del complemento. MPL también estimula la producción de IL-2 e IFN-γ características de las respuestas de las células Th1. MPL conserva la actividad inmunorreguladora de LPS pero su toxicidad es sensiblemente menor. lo que produce la activación de una cascada de citocinas inmunorreguladoras. Además.las DC y una mayor migración de las APC hacia los ganglios linfáticos de drenaje locales. La interacción de las CPA aumenta la fagocitosis y la expresión de moléculas CMH. El MPL se ha combinado con otros adyuvantes en lo que se llama complejo AS (GSK Bio). El adyuvante QS21 es una Saponina purificada que induce la producción de citocinas proinflamatorias. a través de las moléculas . IL-1. entre ellas IL-12. MPL se diferencia de la porción del lípido A natural del LPS por la ausencia de un grupo fosfato lábil en medio ácido y de un grupo acilo lábil en medio alcalino. ADYUVANTE DE MONOFOSFORIL LÍPIDO A (MPL®) El adyuvante MPL (Corixa. IFNα y GM-CSF (factor estimulante de macrófagos). incrementando la captación de antígenos13. Por otra parte facilita la endocitosis por parte de las células presentadoras de antígenos (APC). El AS03 es una combinación de una emulsión aceite/agua (o/w) con vitamina E (alfa-tocoferol).

La adición de vitamina E puede ayudar a mejorar la disminución de la respuesta inmunológica relacionada con el fenómeno de la inmunosenescencia. Con determinados antígenos. Estos liposomas son pequeños depósitos que pueden contener un antígeno. En estudios de seguimiento de la vacuna frente al VPH los títulos de anticuerpos después de 7.coestimuladoras. LIPOSOMAS Son microesferas huecas formadas por una o varias bicapas de lípidos. potenciando la inmunidad mediada por células en personas sanas de edad avanzada15. un alergeno. Se suman los efectos sobre la inmunidad innata de ambos adyuvantes. El AS03 se ha empleado en la formulación de la vacuna frente a la gripe pandémica Pandemrix®. repercute sobre la respuesta de células T y B (inmunidad adquirida)14. . y una estimulación de la inmunidad adquirida intensa y una producción de anticuerpos neutralizantes con unos niveles muy elevados y. lo que le da un mayor valor. Son fagocitados con avidez por macrófagos y otras células del sistema retículoendotelial.16-20. una droga o un gen (terapia génica) y ser introducidos dentro del cuerpo sin producir respuestas inmunes de rechazo. o fijar algunos antígenos en la membrana. se han mantenido 11 veces superiores a los provocados por la infección natural21. El AS04 consiste en la combinación del MPL con Al (OH)3.3 años. un antibiótico. y modular la respuesta celular y humoral de acuerdo a nuestras necesidades. con una larga duración de estos niveles de anticuerpos (Figura 4). Podemos introducir en su cavidad citocinas o adyuvantes como el muramil dipéptido o el Lípido A. la combinación de liposomas e hidróxido de aluminio produce excelentes resultados debido a que el hidróxido de aluminio actúa como reservorio que libera lentamente los liposomas. El AS04 se ha empleado en la formulación de la vacuna frente al virus de la Hepatitis B (Fendrix®) y en la vacuna frente al virus del Papiloma humano (VPH) Cervarix®.

• Estimulan las dos vías del sistema inmune: respuesta inmune por anticuerpos y mediada por células. lo que proporciona al virosoma la propiedad de fusionarse con las células del sistema inmune. Mecanismo de acción: • Imitan la forma natural de presentación del antígeno. tienen poca estabilidad. Los liposomas son capaces de transportar ingredientes delicados solubles en agua dentro de la piel. • Liberan los antígenos en las dianas específicas y amplifican la respuesta inmune.directamente a sus dianas. • Pueden administrarse por inyección o vía nasal.los antígenos específicos de la vacuna en este caso . Están constituidos por vesículas esféricas diminutas. • Son completamente biodegradables • Son sistemas de transporte con amplias aplicaciones. que contienen proteínas virales incrustadas en su membrana. El mayor problema de los liposomas es que. VIROSOMAS Son sistemas adyuvantes y de liberación basados en los liposomas. liberar su contenido . por lo que uno de sus posibles usos sería la administración de vacunas por vía transepidérmica. los virosomas son completamente degradados en el interior de las células. una vez fabricados. Una vez han liberados los antígenos. . Estas proteínas permiten a las membranas del virosoma fusionarse con las células del sistema inmune y así. La membrana del virosoma está compuesta por fosfolípidos a los que se unen las subunidades antigénicas.

Sato K. y así. K. 2001. Innate immuniry. Kawasaki H. Science 293:245-248. 1997. se conseguirá una mejor modulación de las respuestas y una disminución de las reacciones adversas. como la mediada por células. Vaccines. The multifaceted regulation of interleukin-15 expression . 1996. Waldmann TA. 8. Cont Top Microbiol Immuno1128:1-54. 7. Nagayama H. 2. The immune response to influenza infection. 2001. Signalling events following chemokine receptor ligation in human dendritic cells at different developmental stages. Janeway C. Observations made during the epidemia of measles on the Faroe Islands in the year 1846. 4. Panum PL. Se utilizan como adyuvante en vacunas frente a la Hepatitis A (Epaxal®) y frente a la Gripe (Inflexal®). es su utilización como vehículos de liberación de genes en vacunas de ADN y RNA. Jones PD. Aspects of cytotoxic T cell memory. Las vacunas basadas en genes tienen muchas ventajas potenciales: puesto que el antígeno es producido por las células del huésped. Int Immunol 13:167-179. del laboratorio Crucell Spain (antes Berna Biotech). Flynn. tanto la respuesta inmune humoral. Sprent J. Ramsay A. Med Classics 3:839-886. Una perspectiva particularmente interesante para la aplicación de virosomas. Tough DE T cell death and memory. Tagaya Y. BIBLIOGRAFÍA 1. New York. Vaccination and the Immune Response. et al. apuntan hacia la liberación del ácido nucleico codificante del antígeno en la célula a través de las rutas naturales existentes. 1986. estas vacunas. N Engl J Med 343:338-344. 5. se incrementará la eficacia mientras se minimizan los efectos secundarios. La proteína producida mantendrá la estructura de origen. Medzhitov R. 6. 1939. Ada G. 2000. 3. En general. Mullbacher A. pudiendo inducir. Más que suministrar antígenos predeterminados. Lippincott-Raven. Ada GL. Immunol Rev 150:113- 128.

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(2) GlaxoSmithKline. (4) Pfizer Vaccine. Tétanos y Tos Ferina Infanrix (2) Hidróxido de Aluminio acelular (DTPa) Hepatitis B Engerix B (2) Hidróxido de Aluminio Hidróxido de Aluminio y Sulfato de Hepatitis B HBVaxpro (1) Aluminio Hepatitis B Fendrix (2) AS04 (MPL+sal de aluminio) Hepatitis A Havrix (2) Hidróxido de Aluminio Hepatitis A Epaxal (3) Virosomas Hidróxido de Aluminio y Sulfato de Hepatitis A+B Twinrix (2) Aluminio Vacuna neumocócica Prevenar (4) Fosfato de Aluminio conjugada Vacuna de gripe Inflexal-V (3) Virosomas Vacuna de gripe Chiromas (5) Novartis Vacuna de gripe pandémica Focetria (5) Novartis Vacuna de gripe pandémica Pandemrix (2) AS03 (emulsión o/w + alfa-tocoferol) Vacuna Virus del Papiloma Gardasil (1) Sulfato de hidrofosfato de Aluminio Vacuna Virus del Papiloma Cervarix (2) AS04 (MPL+sal de aluminio) (1) Sanofi Pasteur-MSD. (3) Crucell Spain. (5) Novartis Vaccine .Tablas: Tabla 1: Adyuvantes utilizados en vacunas actuales. Vacuna Nombre comercial Adyuvante Difteria y Tétanos Diftavax (1) Hidróxido de Aluminio Difteria y Tétanos Ditanrix (2) Hidróxido de Aluminio Difteria.

Figuras: Figura 1: Mecanismo de estimulación de inmunidad innata y adquirida. .

Figura 2. . Efectos de los adyuvantes.

Figura 3: Estímulo de las sales de aluminio sobre la inmunidad innata. .

Acción del AS04 sobre la respuesta inmune.Figura 4. .