EL MICROBIOMA EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Por: Kevin Alexander Ortiz Barrientos
Químico Biólogo

El ser humano ha evolucionado con una gran variedad de

microorganismos por miles de años. A todo el conjunto de microorganismos y

virus (comensales, simbióticos y patogénicos) que habitan en el cuerpo humano

en grandes proporciones con respecto a las células humanas se le conoce

como el microbioma humano. Tradicionalmente este término ha sido utilizado

para describir solamente a los microorganismos que habitan en el intestino del

ser humano; sin embargo, hoy en día se conoce que existe una gran diversidad

de microorganismos en otras regiones del cuerpo humano (Barin, Tobias, &

Peterson, 2015) y que esta riqueza en la diversidad debe de ser considerada al

hablar del microbioma humano.

Desde hace mucho tiempo se sabe que esta diversidad de

microorganismos es muy importante para la salud, pero las técnicas

microbiológicas convencionales no habían permitido conocer el perfil de

microorganismos que constituían esta comunidad microbiana en las distintas

poblaciones humanas y en modelos animales. Los recientes avances en

técnicas de secuenciación de los ácidos nucléicos han permitido que en la

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debido a que los mecanismos de tolerancia que posee el cuerpo humano (para evitar atacar a los tejidos) son empleados para mantener el balance con el microbioma. Al momento del nacimiento el ser humano es un ser estéril (sin la presencia de microorganismos) y para la edad adulta la cantidad de microorganismos que este posee.investigación se realicen importantes descubrimientos sobre la relación del microbioma con los estados de enfermedad y salud del ser humano. es mayor la cantidad de células somáticas y germinales que el ser humano posee. fisiológicos propios del ser humano y genéticos. en personas con enfermedades autoinmunes ha llevado a la realización de varias 2 . Estas observaciones plantean un dilema en temas relacionados con la tolerancia inmunologíca y la autoinmunidad: ¿debería considerársele al microbioma como propio del ser humano o como algo ajeno a él? ¿Debería de considerársele como un factor ambiental (por qué responde a las condiciones que lo rodean) o un factor epigenético (por qué es transmitido de generación a generación)? Pareciera que la postura adecuada es considerar al microbioma como algo propio del ser humano. Tanto la cantidad como la diversidad de microorganismos que componen el microbioma se ven afectados por factores ambientales. La pérdida de la tolerancia hacia los tejidos y moléculas propias es lo que lleva a la producción de enfermedades autoinmunes y la observación de diferencias importantes en el microbioma.

Este primer contacto. a través del contacto con la madre y en la lactancia materna. & Kriegel. la cual se encarga de la transmisión de ciertos microorganismos del intestino de la madre hasta la glándula mamaria. particularmente en el período en el cual se introducen 3 .teorías. en la protección contra enfermedades infecciosas y diabetes.. Pagovich. que aún se están llevado a cabo. el ser humano es estéril al momento del nacimiento. por lo que la microbiota adquirida durante los primeros años de vida produce en cierta manera la “educación” del sistema inmunológico del neonato. La leche humana ha sido descrita como un importante modulador de la microbiota del neonato principalmente. debido a que los microorganismos contenidos en la leche proceden del intestino de la madre. han identificado a la lactancia materna como un factor protector en el desarrollo de anticuerpos autoinmunes. Desde hace bastante tiempo se conocen los beneficios de la lactancia materna. Esto se da a través de la ruta enteromamaria. los cuales a su vez son transmitidos al neonato a través de la alimentación con la leche materna(Vieira. 2015). sobre las posibles implicaciones sobre los mecanismos de tolerancia (Barin et al. El microbioma juega un rol muy importante en el desarrollo y función del sistema inmunológico del ser humano. generalmente producido. Como se mencionó con anterioridad. pero diversos estudios prospectivos. 2015).

. por lo que compiten por el mismo lugar con los agentes patógenos.los cereales a la dieta de los niños (4-6 meses de edad). Por ello. Diversos estudios que utilizan modelos animales. libres de gérmenes han demostrado deficiencias en los sistemas inmunológicos de estos. la prevención secundaria para retardar la conversión un objetivo importante de las investigaciones llevadas a cabo (Vieira et al. 2015). El sistema inmunológico juega un papel muy importante en la diversidad del microbioma y de manera recíproca los microorganismos asociados al ser humano influyen de manera significante en el desarrollo y función de la inmunidad innata y adaptativa. activa las respuestas del 4 . en los cuales la positividad de dos o más de estos autoanticuerpos en las edades tempranas de la vida predisponen al desarrollo clínico de diabetes autoinmune del adulto de inicio tardío (LADA. Una de las principales deficiencias. surge de la microbiota que corresponde a una barrera primaria de defensa. a su vez. en esta se producen moléculas contra agentes patógenos y ocupan el mismo nicho. por sus siglas en inglés) dentro de un tiempo aproximado de quince años. La señalización del sistema inmunitario innato. De estos autoanticuerpos es de especial importancia la producción de autoanticuerpos contra los islotes pancreáticos. Los microorganismos comensales son detectados por múltiples sensores del sistema inmunológico innato.

2011). Aunque no se ha observado una disminución de las células dendríticas del bazo. & Young. Dieguezjr. macrófagos. si se ha reportado una disminución en la expresión de IL-15. Por lo que es probable que los microorganismos activen mecanismos de autoinmunidad adaptativa. Los macrófagos aislados de ratones libres de gérmenes son menos propensos a la liberación del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y una mayor liberación del interleucina 10 (IL-10) cuando son expuestos a lipopolisacáridos bacterianos cuando son comparados con macrófagos aislados de ratones libres de gérmenes específicos (RLGS). 2014). polimorfonucleares neutrófilos y natural killer son necesarias para el desarrollo de procesos autoinmunes. Las células del sistema inmunológico innato como las células dendríticas. Lo anteriormente descrito hace pensar que el efecto de los microorganismos sobre el sistema inmunológico innato es favorecido por la comunidad microbiana y no por microorganismos específicos como tales. células que pueden ser influenciadas por los microorganismos (Mathis & Benoist. 5 . TNF-α. aunque como se describirá más adelante esta postura no es lo observado en las poblaciones humanas. y los interferones del tipo I (Mclean. a través del sistema innato.sistema inmunitario adaptativo. IL-6. Miller.

las cuales caracterizan a los linfocitos Treg (Kamada. Por ejemplo. 6 . gram positivo. En el sistema inmunológico adaptativo los microorganismos que residen en la mucosa gástrica pueden tener una importante influencia sobre el surgimiento y/o la estabilización de subpoblaciones celulares de linfocitos T CD4+. 2013). relacionadas con Clostridia promueven el desarrollo de una alta población de linfocitos Th17 en la lámina propia del intestino delgado de los ratones (mathis et al) favorece la inflamación. Chen. Diversos factores provocan una disbiosis en la microbiota del ser humano. Seo. La utilización indiscriminada y poco consciente de este tipo de sustancia puede provocar una disbiosis. Por otro lado. las bacterias filamentosas. Estas bacterias favorecen la producción de citocinas inmunomoduladoras como la IL-10 y Foxp3. 2013). quizá el más sencillo de explicar es el ocasionado por el uso de antibióticos. & Núñez. especies como Bacteroides fragilis y el género Lactobacillus y Bififobacterium promueven grandemente la presencia de linfocitos Treg en el intestino.. anaeróbicas obligadas. esporoformadoras. a manera general se conoce que los antibióticos van a favorecer la aparición de los linfocitos Th17 (Kamada et al. De la evidencia anteriormente presentada se puede entonces deducir que cualquier cambio en la microbiota induce una disbiosis y un evento patológico.

sin embargo. Nueva Guinea (población agrícola) y otra de Nebraska. las prácticas de lactancia 7 . Es conocido que las dietas occidentales (ricas en grasas. y bajas en fibra vegetal) provocan una reducción en la diversidad microbiana al compararlas con los microorganismos contenidos en poblaciones agrícolas. lo cual lleva a la postulación que las dietas de las poblaciones agrícolas estar asociadas con una reducida tasa de enfermedades inflamatorias (Vieira et al. Estados Unidos (población occidental). 2015). Lo anterior lleva a pensar que.. Las diferencias entre las poblaciones microbianas de dos poblaciones fue comprobada en un estudio en el cual se comparó una población de Papua. y no a la identidad taxonómica de los microorganismos. proteína animal y carbohidratos simples. 2015). Otro factor que es de suma importancia y que ha sido objeto de intenso estudio en los últimos años es la dieta consumida por la persona. el efecto causado del microbioma en enfermedades autoinmunes se debe a microorganismos particulares.. la mayor parte de los microorganismos era compartida entre ambos grupos. lo cual indica que aunque las poblaciones poseen dietas occidentales estas aún van a poseer la mayor parte de microorganismos del microbioma humano (Vieira et al. En el estudio se encontró mayor diversidad de especies únicas en la población agrícola.

Algunos ensayos que han utilizado péptidos tetramericos del HLA en humanos y ratones han mostrado evidencia concreta de la presencia de receptores de linfocito T (TCR). Pickard. Estos receptores han podido ser estimulados con péptidos sintéticos derivados de bacterias. el microbioma posee un importante rol en la regulación de la respuesta inmunitaria. a lo que se le conoce como mimetismo molecular. & Chervonsky. Esto ha sido hipotetizado posible en los procesos inflamatorios y 8 .materna cobran importancia debido a que el ensamblaje de las comunidades microbianas en el ser humano se da en las primeras etapas de la vida. que no han sido expuestos previamente. Desde hace bastante tiempo se conoce que ciertos microorganismos patogénicos proveen de los ligandos necesarios para propiciar una reactividad cruzada con antígenos propios. Como se ha podido demostrar. Por otro lado. que presentan reactividad cruzada con antígenos. Aunque esto prueba que la promiscuidad del receptor de linfocito T puede iniciar un proceso autoinmune aún no existe evidencia de que este suceso ocurra in vivo (Yurkovetskiy. 2015). Esto ha llevado a plantear una conexión entre los microorganismos comensales y la autoinmunidad. es necesario que el antígeno se encuentre disponible a las células dendríticas para que la presentación antigénica por el MHC se lleve a cabo.

Quizá uno de los modelos más contundentes es el propuesto para las espondiloartropatías. Diversos estudios de esclerosis múltiple han sugerido que la enfermedad puede ser iniciada o exacerbada por infecciones con 9 . ha sugerido a bacterias gram negativo. hace falta evidencia sólida del rol de los microorganismos como proveedores de los determinantes antigénicos de los linfocitos T autoreactivos (Yurkovetskiy et al. la espondilitis anquilosante es el resultado de episodios repetitivos de una artritis reactiva por Klebsiella. Otros microorganismos propuestos en la patogénesis e iniciación de la enfermedad son los virus. el poseer antígenos similares al HLA-B27 y que dan surgimiento a la reactividad cruzada de anticuerpos. El rol específico de los polisacáridos de Klebsiella pneumoniae continua en debate.autoinmunes en los que la reducción de la diversidad de microorganismos ha creado las condiciones necesarias para que los microorganismos o sus productos atraviesen la barrera epitelial y sean de esta manera expuestos a las células dendríticas para que se lleve a cabo la expresión antigénica. Sin embargo. debido a la observación del aumento de los niveles de anticuerpos específicos del isotipo IgA e IgG en pacientes con espondilitis anquilosante al compararlos con personas sanas. los cuales se unen a las células que expresan HLA- B27 y causan la enfermedad. como Klebsiella. 2015). De acuerdo con esta postura..

En este modelo la fase de iniciación es predominantemente a través del sistema inmunológico adaptativo. el virus del herpes humano 6 y Epstein-Barr (Anaya et al). Es importante notar la dualidad del microbioma en la respuesta inmunológica. en el cual se da la acumulación de los complejos autoantígeno/autoanticuerpo en depósitos en la membrana sinovial y la subsecuente activación de los mecanismos de inmunidad innata que dan como consecuencia una artritis erosiva (Yurkovetskiy et al. encontrándose en el 34 % de los pacientes con HLA-DR4 comparado con el 10 % de individuos sanos. esto debido a que se ha encontrado presente en el 75 % de las biopsias de pacientes con artritis reumatoide en comparación con el 17 % de las membranas sinoviales de pacientes con osteoartritis y otras artritis (Anaya et al. 2015). 2016). El Parvovirus B19 es considerado como un factor desencadenante para la artritis reumatoide. El virus del Epstein-Barr también ha sido asociado a artritis reumatoide. Esta enfermedad en particular se han realizado avances en la dilucidación de los mecanismos moleculares empleados por los microorganismos comensales para la producción de la enfermedad.patógenos como Chlamydia pneumoniae. El modelo empleado animal que ha permitido estos avances el empleo de ratones transgénicos con el receptor de células T K/BxN.. En los modelos libres de microorganismos de K/BxN se ha 10 ..

2015). autoanticuerpos y artritis en el modelo K/BxN. En el modelo K/BxN. y Th-17 del bazo. por sus siglas en inglés) se demostró un aumento de los linfocitos Th-17. la cual se asemeja histológicamente a la artritis reumatoide del ser humano (Yurkovetskiy et al.observado una atenuada artritis autoinmune. La delección del gen en los ratones NOD produce una alteración en la composición del microbioma del 11 . Este fenotipo también se caracterizó por la pérdida de Th-17 en la lámina propia del intestino.. esta incidencia es también mayor en las colonias de ratones no-obesos diabéticos (NOD. El MyD88 es un gen del sistema inmunológico innato que actúa como señalizador del receptor tipo Toll like (TLR) y el receptor de interleucina 18(IL-18). Al momento de someterlos a bacterias filamentosas gram positivo esporoformadoras (SBF. la enfermedad autoinmune se ve disminuida por la ausencia de gérmenes. El rol protector del microbioma en la diabetes tipo I este modelo es explicado por los estudios realizados en los ratones NOD MyD88-knockout. lo cual apoya el rol de estas bacterias comensales en el desarrollo de poliartritis erosiva. Consistente con la hipótesis de la higiene. en otros modelos animales la enfermedad autoinmune se ve exacerbada. así como una disminución en los autoanticuerpos. por sus siglas en inglés) en las que se ha resguardado de manera más estricta la higiene. sugiere un mecanismo diferente. la incidencia de diabetes tipo I es mayor en países con prácticas de higiene más estrictas. centros germinales.

Aún queda la interrogante sobre la forma de actuar del SBF ¿lo hará junto a otros comensales. por su 12 .. las limitaciones metodológicas de muchos de ellos representan un reto. los cuales actúan como protectores o inductores de los procesos autoinmunes. en otros modelos induce el desarrollo de esclerosis múltiple y artritis inflamatoria. Sin embargo. Como se describió con anterioridad. los modelos anteriormente descritos evidencian la dualidad presentada por algunos microorganismos comensales. el factor protector es atribuible a los microorganismos comensales debido a que tanto los ratones con el gen MyD88 como los que no lo poseían tenían la misma predisposición para padecer de diabetes cuando eran criados en condiciones asépticas (Yurkovetskiy et al. o actuará de manera individual? Aunque aún no se posea una respuesta a esta interrogante.intestino y previene el desarrollo de diabetes tipo I bajo condiciones normales de crianza. Muchos de estos estudios determinan cuáles son estos microorganismos y cómo varían en el tiempo. debido a que se basan en identificación de los microorganismos. Diferentes estudios han demostrado que el microbioma es un ecosistema cambiante que posee varios factores en el modelo. En este caso. En este modelo experimental las bacterias SBF al ser introducidas en a la sexta semana de la crianza de los ratones proveían de un factor protector contra la diabetes. 2015).

incluyen las posibles interacciones dentro del ser humano y bajo ciertas condiciones proveen la información suficiente sobre los mecanismos empleados por microorganismos específicos que interactúen con el sistema inmunológico. Muchos de los metabolitos producidos por el microbioma interactúa con el ser humano en diferentes niveles. Dentro de las principales razones para la utilización de este gen se puede encontrar que el gen se encuentra presente en todos los miembros de la población. las proteínas (metaproteómica) y los metabolitos (metametabolómica) del microbioma. Las técnicas más recientes de análisis del microbioma incluyen la secuenciación del gen 16S rRNA. También es importante notar que 13 . De ahí que surja la importancia de estudiar la expresión genética (metatranscrptómica).cultivo y mucho de los microorganismos comensales no son aislables en las condiciones del laboratorio. Es debido a los más resientes estudios de metagenomica que el análisis del microbioma se está enfocando en el análisis de las “omicas”. Estos análisis. Los estudios recientes implican la identificación de DNA en las muestras han cobrado importancia. debido a que es un gen que juega un rol importante en la traslación de los procariotas. Esto debido a que el involucramiento real del microbioma no esta solamente limitado a la mera presencia o ausencia de los microorganismos.

Y por último. porque no solamente permitiría conocer los factores genéticos transmisibles sino también permitiría identificar factores ambientales de exposición para los grupos familiares y que en alguna manera pudieran encontrarse asociados a cambios en el microbioma y en el desarrollo de alguna enfermedad autoinmune particular. menoscabando de esta manera las posibles interacciones que se observan entre infecciones y el desarrollo de enfermedades autoinmunes. existe una gran cantidad de evidencia científica que identifica al microbioma como un importante modulador de la respuesta 14 . RNA y las proteínas provenientes del microbioma. esos estudios no han tomado en consideración el DNA. esto debido a que cualquier cambio en su secuencia puede ser potencialmente letal. En conclusión. se debe estudiar a las familias con autoinmunidad. En los últimos años se ha estudiado mucho los factores genéticos que predisponen a una persona para padecer alguna enfermedad autoinmune. cabe la pena mencionar que es un importante marcador de evolución por su extremadamente importante función. Sin embargo.las variaciones dentro del gen solamente se van a producir con individuos de genomas diferentes. Y por último. en la mayor parte de los estudios son consideradas como contaminantes de los análisis.

muy difíciles y complicados de realizar. pareciera que los modelos en animales son contrarios a lo observado en los ensayos clínicos. que producen estos efectos aún se desconocen. nutricionales y hormonales se encuentran debidamente controlados. La vasta diversidad de microorganismos presentes en el microbioma no facilita esta búsqueda.inmunológica. muchos factores ambientales. sin embargo. si añadimos las “ómicas” los análisis necesarios para llevar a cabo estas relaciones se vuelven extremadamente costosos. A pesar que se han desarrollado modelos animales que buscan en cierta manera explicar la importancia del microbioma en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes. Estas dudas surgen principalmente porque los mecanismos exactos. Otro posible factor que impide dilucidar la importancia del microbioma en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes es la falta de los análisis integrales que en cierta manera se integran los factores genéticos predisponentes con la gran diversidad de microorganismos que se encuentren en el ser humano. 15 . mientras que en los ensayos clínicos muchos de estos factores no son manipulados por el investigador. se ha obtenido cierta evidencia científica. Posiblemente se deba a que bajo las condiciones de laboratorio. aún quedan muchas dudas sobre la modulación ejercida por el microbioma.

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