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INMUNOPOTENCIACIN

Los estudios sobre la produccin de anticuerpos hicieron


observar que ciertas asociaciones de antgenos podran aumentar la
respuesta de anticuerpos. Se descubri que
los cobayos infectados con tuberculosis producan mas
anticuerpos a determinados
antgenos que los animales no infectados. Este fenmeno se aplico al
desarrollo de vacunas
mixtas, y la potenciacin de la respuesta anticuerpo se llamo accin
adyuvante.

Metchnikoff (1901) fue uno de los primeros investigadores en demostrar


que la infeccin
debida a unos grmenes poda aumentar la resistencia a infeccin por
otros.

Hay dos grupos de agentes capaces de potenciar mecanismos


inmunitarios, de forma no
especifica: agentes exgenos, muchos de ellos productos o
componentes de
microorganismos; y agentes endgenos, esto es, mediadores producidos
por las propias
clulas del sistema inmunitario.

Clsicamente, los agentes exgenos usados como inmunopotenciadores


se denominaron
coadyuvantes de la respuesta inmune (adjuvants), y se definieron por
su capacidad para
incrementar las respuestas especificas (de anticuerpos o inmunidad
celular) frente a
antgenos no relacionados con ellos, en los individuos inmunizados con
mezclas de
antgeno + coadyuvante. La accin de los coadyuvantes es inespecfica,
aunque si se
administra junto a un antgeno, la respuesta frente a este se vera
potenciada. De hecho,
muchos de estos agentes pueden ejercer efectos inmunopotenciadores
con independencia
de la administracin den antgeno; los efectos son comprobables
estudiando la respuesta
especifica frente a antgenos de prueba, administrados en sitios
anatmicamente distintos
a los del coadyuvante e incluso separados por un intervalo temporal.
Para estos agentes se
ha establecido el trmino coadyuvantes sistmicos de la inmunidad. Un
efecto importante
de los coadyuvantes sistmicos es el incremento inespecfico de la
resistencia frente a
microorganismos patgenos.

La mayora de coadyuvantes sistmicos tienen varias dianas de accin y


sus efectos son
multiples, muchas veces de sentidos contrarios: un tipo de respuesta
(anticuerpos) puede
verse potenciado, y otro (inmunidad celular) puede verse suprimido.
Incluso una misma
respuesta puede verse potenciada o suprimida dependiendo de la dosis
que se administre
el agente, la va o el intervalo de tiempo transcurrido entre la
administracin de un
agente y la del antgeno de prueba. Para expresar esto, se utiliza el
trmino: Agentes
modificadores de la respuesta biolgica o BRM, que expresa el espectro
de actividades
que pueden tener estos agentes.
Las principales indicaciones de uso clnico de BRM son.
tumorales
diversas
inmunogena
Como causas losntgenos
de los
componentes devacunales.
vacunas , para incrementar la eficacia
inmmunogena de los antigenos vacunales.
En la inmunoterapia no especifica de determinadas enfermedades
tumorales
Para restaurar la inmunidad en sujetos inmunosuprimidos por
diversas causas (tratamientos antitumorales)

Los mecanismos de accin son diversos, aunque hay algunos comunes a


la mayora de
estos agentes:

presentadoras,
Facilitacin de la
Facilitacion captacin
de la captaciondel antgeno por
del antigeno porlas las clulas
celulas
presentadoras ,(vehiculizacion apropiada)
Citocinas
Estimulacion de la secrecion de citocinas por macrofacos y
linfocitos .Citocinas como IL-1 o TNF-alfa activan el endotelio
vascular, lo que determina la unin de
leucocitos previa a su salida del compartimiento vascular; la
administracin de
BRM generalmente incrementa el trafico linfocitario en los
rganos linfoides
perifricos. Otras citocinas son coestimuladoras y favorecen las
respuestas frente a
los antgenos que durante ese tiempo entren en contacto con los
linfocitos, o la
actividad de clulas inespecficas como las NK.
(macrfagos), o mediante
Ya sea por el efecto directo sobre las celulas implicadas
(macrofagos) o mediante el estimulo de la liberacin de citocinas,
muchos BRM incrementan mecanismos
de la inmunidad innata, lo que se puede poner de manifiesto por
un incremento de
la resistencia frente a la primoinfeccion por microorganismos
patgenos.

1. BRM EXGENOS O COADYUVANTES

Desde mediados del siglo pasado , se fueron acumulando evidencias


sobre la capacidad de algunas bacterias para potenciar mecanismos
inmunitarios que podrian conducir a la destruccion de celulas tumorales
in vivo , tanto en modelos experimentales como en series clinicas . La
atencion de los investigadores se centro en preparacionnes de BCG
(siglas del bacilo de Calmette y Guerin , para designar a una cepa
atenuada de Mycobacterium bovis , usada como vacuna
antituberculosa ) , que en clinica humana se administraban sobre
extensas escarificaciones cutaneas y tambien intralesionalmente . Tras
una serie de resultados alentadores se concluyo que los efectos
antitumorales de BCG no fueron significativos en la mayoria de los casos
, sin embargo prosigue su uso en aplicacion para el tratamiento
preventivo de carcinoma urotelial , trataiento de carcinoma de vejiga in
situ.
El mecanismo de accion no es bien conocido pero se cree que las
micobacterias inducen una reaccion inflamatoria en la mucosa con
acumulacion de macrofagos ,neutrofilos y linfocitos T y secrecion de
citocinas que pueden ser un factor importante en la destruccion de
celulas tumorales (Bohle y Brandau , 2003) .

Otras bacterias como propionibacterias y estreptococos han sido


reconocidas como agentes inmunomoduladores y se sigue investigando
sus posibles aplicaciones clinicas.
Los estudios para determinar en que fracciones de las micobacterias y
otras bacterias gram positivas residia la actividad
inmunomoduladora ,condujeron a establecer el MDP (muramil
dipeptide) como la minima fraccion activa de la mureina (componente
de la pared bacteriana) .El MDP se une a la TLR2 , presente en la
superficie de macrofagos cuyas funciones de fagocitosis y secrecion de
citokinas estimula (Beutle et al.,2001); tambien potencia las respuestas
de anticuerpos y de inmunidad celular .El MDP posee efectos
colacterales como pirogenucudad e induccion de sueo , pero se han
seguido derivados acilados de esta molecula que conservan propiedades
inmunomoduladoras con minima toxicida . Uno de ellos el murabutide
,incrementa la resistencia no especifica frente a infecciones e
incrementa la leucopoyesis sin efectos colaterales indeseables .
Recientemente se ha encontrado que el murabutide inhibe la replicacion
del virs del sida (VIH) en celulas presentadoras de antigeno
(macrofagos ,celulas dendriticas ) , en las cuales incluso la denominada
terapia activa antiretroviral es poco eficaz por lo que actuan como
reservorios del VIH (De La tribonniere et ., 200) . Los ensayos clinicos
realizados en los los ultimos aos revelan que el murabutide es bien
tolerado y que puede mejorar la situacion inmunitaria deteriorada en los
enfermos de SIDA.

El LPS es un componente tipico de la pared celular de las bacteria gram


negativas , tambien denominado endotoxina . Esta molecula se une a
una proteina plamatica denominada LBP y el complejo es capturado por
CD4 ,
Entre los BRM exogenos hay muchos de origen microbiano, ya sean
microorganismos enteros , fracciones microbianas y productos de su
metabolismo .Estos agentes suelen actuar estimulando macrofagos ,
que liberan citokinas, las cuales actuaran modificando el estado
inmunitario y la capacidad de respuesta de los linfocitos , aunque
algunos pueden actuar directamente sobre los linfocitos.
Los primeros coadyuvantes se establecieron como consecuencia
de las
observaciones que relacionaban la induccin de reacciones inflamatorias
con la
potenciacin de las respuestas de anticuerpos frente a antgenos
concretos.
1.1. Coadyuvantes de Freund:
Coadyuvante completo de freund o FCA se diseo con una mezcla que
inclua:
Un
Unavehculo
suspensin de constituido
oleoso Micobacterium
por tuberculosis muertas
aceite mineral Bayol ypor
15calor.
partes
Una suspension de Mycobacterium tuberculosis muertas por calor.
Un vehiculo oleoso constituido por aceite mineral Bayol y 15
partes de un agente emulgente llamado Arlacel A.

El antgeno inmunizante se incorpora al FCA; generalmente el antgeno


est en
vehculo acuoso, formando una emulsin (inestable) con volmenes
iguales de
antgeno y FCA, que se administra en animales de experimentacin por
va
subcutnea o intraperitoneal. El vehculo oleoso del FCA, sin
micobacterias es
tambin un coadyuvante denominado FIA.

Tanto el FCA y el FIA causan fuertes reacciones inflamatorias, que dado


que
el componente mineral no es biodegradable, se cronifican y
originan
granulomas. La formacin de granulomas es parte del mecanismo de
accin
coadyuvante, por constituir una mejora en la disponibilidad el antgeno
para
su captacin por las clulas presentadoras de antgenos. La formacin
de
granulomas los hace inaceptables en humanos.

1.2. Hidroxido de aluminio:


La inmunogenicidad de los antgenos proteicos aumenta cuando se
administran
adsorbidos sobre precipitados de hidrxido de aluminio
(alumbre). Este
coadyuvante se utiliza en la formulacin de vacunas de toxoides
bacterianos
para su uso en humanos (difteria, ttanos).

1.3. BCG y otras bacterias:


Las siglas BCG (bacilo de calmette y Gurin) designan una
cepa de
Mycobacterium bovis, atenuada por pases repetidos en medios
con bilis.
Aunque inicialmente destinada a la vacunacin antituberculosa, esta
bacteria
es un BRM o coadyuvante sistmico, ya que ejerce inmunopotenciacion
sin
necesidad de incorporarle fsicamente el antgenos de prueba.
Los individuos tratados con BCG ven incrementada, durante cierto
tiempo, su
capacidad general de realizar respuestas de anticuerpos y de inmunidad
celular.

Otras bacterias han demostrado poseer actividad BRM es destacar el


caso de
Propionibacterium acns (Corinebacterium), descrito como
potente
estimulador del sistema fagocitico-mononuclear y de las
respuestas de
anticuerpos

1.4. Muramil Dipeptido


La bsqueda de fracciones responsables de la actividad BRM de las
bacterias
gran positivas se centro pronto en componentes de su pared y,
concretamente
en la mureina, encontrndose que la fraccin mnima de mureina con
actividad
BRM era el muramil dipeptido o MDP, que induce
inflamacin local,
estimula los macrfagos y potencia las respuestas de
anticuerpos y de
inmunidad celular; la produccin de citocinas por las clulas
estimuladas,
especialmente macrfagos, es crucial para desencadenar estos efectos.
Sin
embargo, esta molcula presenta efectos colaterales indeseables
principalmente pirogenicidad y somnolencia, muy posiblemente
mediados por la liberacin de monocinas proinflamatorias (IL-1).

1.5. Dimicolato de trehalosa


Factor cordn, factor de virulencia de Mycobacterium
tuberculosis,
componente de la pared, qumicamente es el dimicolato de un
disacrido de
glucosa, incrementa la resistencia a la infeccin en animales, es
sinrgico con
la actividad BRM del lpido A.
1.6. LPS y derivados
El lipopolisacarido de las bacterias gran negativas(LPS), consta de tres
partes
bien diferenciadas el lipido A, parte hidrfoba, insertada entre los
fosfolipidos
de la membrana externa ; el antgeno R llamado ncleo o core; y el
antgeno O,
que constituye la parte mas externa de la molcula. El LPS rene
diversidad de
acciones biolgicas:

Es unEs antgeno
un antigenotimodependiente,
timodependiente de , de especificidad
especificidad ( (antgeno
antigeno O),
O ),compartidos (Antgeno R y lpido A).
Es una toxina ,capaz de desestabilizar los lisosomas y de activar la
via
Es unaalternativa del complemento;
toxina, capaz se efecto
de desestabilizar mas peligroso,,
los lisosomas in vivo,
y de activar es
la va
la
induccin de Shock toxico. Su actividad reside en el lpido A.
Posee actividad BRM ,que reside en el lipido A .El LPS estimula a
los
Poseemacrfagos, incrementando
actividad BRM, la fagocitosis
que reside en el lpido A. yElla secrecin
LPS estimuladea los
monocinas
(IL-1). Adems el LPS es mitogeno y no activador policlonal para
las
clulas b. Esto explica su efecto modulador sobre la respuesta
de
anticuerpos.
1.7. Polisacridos: Sulfato de dextrano,
El dextrano es un polmero extracelular producido por
Leuconostoc
mesenteroides y otras bacterias. Es un mitgeno de las clulas B;
estimula los
macrfagos y modula la actividad tanto celular como humoral.

.8. Derivados imidazolicos: levamisol, isoprinosina y cimetidina:


El levamisol considerado como agente antihelmntico, se
descubrio que
determina elevaciones de cGMP, favoreciendo as la respuesta
linfoproliferativa inducida por mitogenos, estimulando la
fagocitosis por
macrfagos y neutrofilos.
La isoprinosina; es mas activa en la estimulacin de macrfagos, clulas
NK y
linfocitos T; adems, posee actividad antiviral, a dosis altas,
considerndose
como BRM.
La cimetidina, inhibe la secrecin acida gstrica por bloqueo de los
receptores
H2, en enfermos con ulceras gastroduodenales, estimula macrfagos,
clulas T
y a travs de la estimulacin de las clulas TH, potencia la respuesta de
anticuerpos

1.9. Liposomas
Dispersin de lpidos con cabezas polares en el agua,
esfricos, con
bicapalipidica, atrapan en su interior agua, antgenos en membrana o
internos,
incrementando as la inmunogenicidad, facilitando la captacin de
antgenos
por las clulas presentadoras

2. BRM ENDGENOS:
La capacidad de respuestas coordinadas del sistema inmune , tanto en
los mecanismos innatos como en los especificos , requiere la
transferencia de informacion entre celulas . Las celulas se comunican
entre s de dos maneras distintas por contacto celula celula , mediante
juegos de moleculas que actuan como ligados y receptores , mediante
moleculas secretadas por una celula .
Las moleculas utilizadas como mensajes por las celulas implicadas en la
inmunidad son las citoquinas , que se definen como proteinas o
glicoproteinas solubles , secretadas por una celula que se unen a
receptores en otras celulas induciendo determinadas respuestas .
Las citocinas regulan los mecanismos inmunitarios. Son mediadores
pleitropicos,
una misma molcula es capaz de ejercer un amplio espectro e acciones
sobre
distintas clulas.y esta complejidad de acciones unida a su gran
actividad biologica y a la existencia de efectos colaterales indeseables ,
que exigen una dosificacion muy precisa son factores que limitan su
utilizacion en terapia humana.
Los genes de todas las interleucinas conocidas han sido clonados , asi
como los de otras muchas citocinas y sus receptores . Por tanto se
pueden obtener citocinas por tecnicas de Ingenieria genetica , lo que
facilita su aplicacion
Citocinas clonadas, obtenidas por DNA recombinante, facilitando su
produccin y
su utilizacin como frmacos, sin embrago sus actividades
generan efectos
colaterales, y su vida media breve limita su utilizacin practica.
Dentro de estostenemos a los interferones, IL-2, citocinas
hematopoyticas, etc
Estas citocinas permiten el remplazamiento de las celulas fagociticas
perdidas en curso de las reacciones inflamatorias inducidas por procesos
infecciosos ,lo que ha llevado a su comercializacion como farmacos
productores de leucopoyesis :
Granocytec ,Eutprotin (lenograstim), Neupogen(filgrastim) ,
Leucomax(malogramostim).

. FACTOR TRANSFERENCIA.
Son completamente naturales no son vitaminas, no son minerales.
Son elementos inmunolgicos vitales que nos llegan directamente de la
madre
naturaleza. Cuando una madre amamanta a su hijo, le transfiere su
inmunidad al
beb toda la informacin que su sistema inmunolgico ha obtenido a lo
largo de su
vida. Este proceso comienza con la primera leche, denominada calostro.
La ms
valiosa de las "armas inmunolgicas" que contiene el calostro son los
factores de
transferencia. Los cientficos han identificado los factores de
transferencia como
una parte vital de la habilidad de nuestro sistema inmunolgico para
enfrentarse
con amenazas externas. Los factores de transferencia tienen
tres funciones
principales:
reconocer, responder, recordar.

Los factores de transferencia se han logrado purificar, son obtenidos del


calostro, y
se han probado individualmente y se encontr que elevaba la actividad
de las
clulas natural killer en un 103 por ciento sobre los valores base. Cuando
el factor
de transferencia fue combinado con una serie de factores tmicos, los
beta-glucanos
de fuentes mltiples, Acemanano e IP6, el resultado fue un incremento
sinergstico
de la actividad de las c lulas natural killer del 248 por ciento sobre los
valores
base. Esta combinacin de factor de transferencia calostral, factores
tmicos y
extractos de polisacridos biolgicamente activos fue encontrada ser el
producto
ms activo probado hasta la fecha.

Las clulas inmunes pueden ser separadas en diferentes clases de


clulas. Si una
sustancia produce respuestas diferentes de clulas inmunes, esto indica
que la
sustancia es un modulador inmune en vez de un supresor estricto puede
conducir al

cansancio excesivo del sistema inmune y la supresin inmune


estricta puede
conducir al compromiso inmune y la ineficacia. Los factores de
transferencia y la
combinacin citada anteriormente del factor de transferencia ambas
actan como
moduladores inmunes y no solamente como estimuladores inmunes. El
producto de
combinacin tambin retuvo un efecto modulatorio inmune en vez de un
efecto
estimulatorio inmune estricto. Esto indica el papel dominante
del factor de
transferencia en el producto de combinacin.
Estos hechos dan a conocer el potencial de apoyo que da una nutricion
aumentada para el funcionamiento optimo de un sistema inmune.
Los factores de transferencia son pequeos peptidos , compuestos de 40
aminoacidos que almacenan toda experiencia del sistema
inmunologico .
Estos aminoacidos funcionan igual que las veintiseis letras del alfabeto .
Cuando ellos entran en contacto con un germen , ellos almacenan las
caracteristicas de ese germen en particular cambiando la secuencia de
aminoacidos .
Los factores de tranferencia son la inteligencia del sistema inmunologico
.Ellos son vitales en el desarrollo de estrategias del sistema
inmunologico en contra de la enfermedad y los germenes invasores . Los
FT almacenan fotografias quimicas de virus , bacterias , hongos y
parasitos .
Esta informacin es transferida a varias clulas (LT) dentro
del sistema
inmunolgico. Los factores de transferencia tambin movilizan
a las clulas
"asesinas naturales" (Natural Killer). Adems ciertos componentes de los
factores
de transferencia modulan al sistema inmunolgico para
mantener el sistema
inmune sin atacar el cuerpo y provocar enfermedades autoinmunes,
tales como
Artritis Reumatoide, Lupus, Diabetes, y otros numerosos padecimientos.
Los factores de transferencia educan nuestro sistema inmunolgico
acerca de los
grmenes antes que ellos invadan el cuerpo, proveyndonos de una
ventaja sobre
los invasores

Los cientficos han descubierto que ciertos animales (mamferos)


presentan una
correlacin exacta con los factores de transferencia humanos. Los
animales que
viven de alguna forma "salvaje" estn ms expuestos a una amplia
variedad de
grmenes y tienen un sistema inmunolgico ms poderoso y efectivo.
Los investigadores han encontrado un medio para extraer
estos factores de
transferencia del calostro en la primer leche, que sirven para fortalecer
el sistema
inmune de los animales recin nacidos. Generalmente, los animales
recin nacidos
que no reciben "los factores de transferencia" de la madre mueren muy
pronto
despus de nacer. Cuando consumimos estos factores de transferencia,
recibimos el
conocimiento del poderoso sistema inmunolgico de los
animales. Nosotros
recibimos sus inductores que permiten a nuestro sistema inmunolgico
generar una
respuesta poderosa para el cncer y los invasores.
BIBLIOGRAFA

J. Wesley Alexander. 2000 Principios de inmunologa clnica Editorial


Reverte
ABBAS A, LICHTMAN A, POBER J,.2002; Inmunologia celular y
molecular.
Editorial McGraw-Hill Interamericana. Cuarta Edicin; Madrid
Espaa.

PLAYFAIR J. H., Inmunologa en esquemas, Edit: CTM


Servicios
Bibliogrficos S.A. 6 edicin. Londres-Inglaterra