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La Habana, 2011.
AGRADECIMIENTOS
A Mimi, Hilda, Anorys, Mirtica, Odalis, Isabelita, Maria Isabel, Ileana, Martica y
todas las compaeras que me alentaron en el esfuerzo final, a los choferes que
tambin colaboraron.
A mis hijitos que hoy esperan la llegada de su momento, con la conviccin que
tambin sern motivo de infinito amor y continuidad en mi formacin y trabajo.
DEDICATORIA
compartida.
PENSAMIENTO
De las muchas desdichas que pueden golpear al ser humano en su paso por la
1) INTRODUCCIN Pg.
1.1 Antecedentes 1
1.2 Justificacin 3
1.4 Objetivos 4
desarrollo de la inteligencia. 9
I. 2. La Discapacidad Intelectual 12
discapacidad intelectual 17
discapacidad intelectual 21
intelectual 22
II. 3. Mtodo 27
5
II. 4. Recoleccin de la informacin. 27
1977- 1997. 40
precisada. 82
precisada. 89
6
3). CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
Conclusiones Generales 99
Recomendaciones 100
7
1. INTRODUCCIN
1.1 Antecedentes
manera general para la sociedad, por lo complejo de su etiologa y las dificultades inherentes a
su atencin.
etapas histricas, no resulta fcil, ya que se trata de un problema que ha sufrido innumerables
intelectual por debajo de 70 puntos, que se acompaa de limitaciones en al menos dos de las
funcionales, trabajo, ocio, salud y seguridad, manifiesto antes de los 18 aos de edad.
El cambio fundamental en esta ltima dcada radica en el reemplazo del trmino retraso mental
por el de discapacidad intelectual, debido al estigma social que representaba. (3) De igual modo
hasta fines del pasado siglo, el peso fundamental en la definicin lo llevaba el anlisis del
coeficiente de inteligencia (CI), hoy en da la reduccin del peso de las puntuaciones del CI a la
8
hora de realizar el diagnstico de la discapacidad intelectual se ha visto acompaada por el
desarrollo cada vez mayor de otros aspectos a tener en cuenta de cara a la evaluacin que
de habilidades conceptuales, sociales y prcticas que han sido aprendidas por las personas para
afectando el desarrollo postnatal de la funcin cognitiva; y puede ser producida por trastornos en
deficiente, ya que los gobernantes y funcionarios malversaban los fondos pblicos de forma que
las inversiones eran insuficientes y las instituciones estatales para la atencin del pueblo se
Con el triunfo de la Revolucin la situacin cambia radicalmente. Por vez primera la salud pblica
comienza a crear una importante red de instituciones estatales capaces de dar atencin al
9
crearon las escuelas especiales y se organizaron los Centros de Diagnstico y Orientacin
(CDO). (6)
de estas personas era slo una parte de la labor necesaria, ya en la dcada del 90 se
intelectual que se encontraban en instituciones de salud para personas con severas limitaciones
completos y que permitieran el conocimiento de la magnitud del problema para todos los grados
de severidad y con una visin integral de cada persona con esta discapacidad, identificando los
1.2 Justificacin
flucta considerablemente, por lo que se sugiere que los estudios se realicen en cada regin y
localidad especfica (7), y es importante su estudio porque esta discapacidad es definida como la
de una fuerte atencin por el sistema de educacin y salud; tambin calificada como uno de los
En el mundo a pesar del desarrollo de tecnologas con gran nivel de resolucin a nivel molecular,
todos los estudiosos del tema coinciden en que muchas de las causas que la originan an se
10
En nuestra nacin -que vive bajo el frreo bloqueo establecido por el gobierno de Estados
establecer estrategias de investigacin racionales que permitan determinar en todos los casos
posibles las causas de un tema tan complejo, contribuye a ofrecer asesoramiento gentico y
intelectual, as como, por la connotacin que tiene la misma para la persona afectada, la familia y
la sociedad; y el reto cientfico que encierra desentraar sus causas, se decidi el estudio de
estas personas, habitantes de tres municipios de la capital del pas, nacidas entre los aos 1977
Qu magnitud tena la discapacidad intelectual, y cul era su distribucin segn sexos, aos de
nacimiento y severidad de la misma, en los municipios Marianao, Lisa y Playa, para la poblacin
Para dar respuesta al problema cientfico fueron planteados los siguientes objetivos
1.4. Objetivos:
11
Describir las caractersticas clnico-genticas de las personas con discapacidad
poblacin.
Para responder los objetivos propuestos, se realiz esta investigacin que const de cuatro
etapas, las que incluyeron: la conformacin del universo de estudio, la aplicacin por vez primera
previamente elaborada, que recoge los factores y enfermedades relacionados con el origen de la
discapacidad intelectual, lo que facilit la identificacin del momento de la vida en que se origin
la misma.
Esta herramienta (Anexo 1), contiene el interrogatorio exhaustivo desde la etapa prenatal, el
examen fsico detallado y permite ubicar la propuesta de clasificacin de factores causales segn
A partir de esta primera clasificacin se continu el estudio de las personas incluidas en los
grupos: prenatal, inclasificable y psicosis, en las que la herramienta clnica requiri ser
individual.
12
De esta manera qued propuesto el algoritmo de estudio para la discapacidad intelectual en
La ltima fase de este estudio estuvo dedicada a la revisin del nmero de pacientes
diagnosticados durante el ltimo quinquenio con discapacidad intelectual en los tres municipios
estudiados y el anlisis de los factores que pueden contribuir al origen y prevencin de esta
Informacin necesaria:
las personas con discapacidad, realizada en todo el pas, aportando los siguientes elementos:
- Las fuentes de las que se deban obtenerse las personas con discapacidad intelectual
para su estudio.
de clasificacin.
13
De este modo los principales aportes de esta investigacin se resumen en:
Gnosolgico:
Metodolgico:
gentica de las personas con discapacidad intelectual, que permite identificar el momento en
internacionalmente.
desconocida.
Econmico:
- El protocolo investigativo desarrollado, que tiene como principal herramienta el empleo del
Social:
educacin, as como, de otros segn fuera necesario en cada caso, en virtud de solucionar las
14
Captulo I. Fundamentos Tericos y Metodolgicos.
relacionados con el origen de la misma, la importancia del empleo del mtodo clnico en su
progresivo del cerebro, de manera que a partir de cierto momento, este fue capaz de ejercer la
actividad intelectual, no slo como un mero estmulo sino como una realidad, producto de su
compleja del desarrollo, y en su sentido ms amplio se puede entender, desde las formas ms
gentico conseguido a travs de las generaciones y los siglos, a expensas de muchos errores
genticos que han costado la vida a aquellos individuos que siendo novedades genticas se
15
Existe una ntima relacin entre la capacidad de aprendizaje, la memoria y el dominio del
cuantificada desde 1897, por Binet y Simon quienes desarrollaron el test para identificar los
nios que necesitaban enseanza especial. Este rasgo incluye en su expresin la habilidad para
que depende de varias estructuras cerebrales diferentes que se desarrollan bajo control
gentico. (11)
De este modo, la funcin cognitiva consiste en la habilidad de las clulas neuronales para
algunos de ellos con expresin general en el cerebro y otros en regiones especficas. (13)
como el factor neurotrfico de desarrollo cerebral (BDNF) estn asociadas con pobre
- Los lbulos parietales y occipitales, tienen una significativa similitud entre gemelos
16
- En el tamao y desarrollo del hipocampo se ha demostrado el efecto de los estmulos
memoria. (16)
Por todo lo anteriormente sealado coincidimos con la afirmacin de que la funcin cognitiva es
un proceso complejo, en el que resulta difcil deslindar la influencia especfica de los factores
ambientales y genticos.
El conocimiento por su parte, puede ser definido como el proceso intelectual activo a travs del
ste. La habilidad para formar memorias largas y duraderas y evocarlas cuando es necesario, es
el eje fundamental sobre el que gira el conocimiento humano. La formacin de memorias no slo
nos define como una especie con capacidad de aprendizaje, sino tambin las memorias y
trascripcin CREB, ste es el que interviene en la modulacin de los genes que se requieren
17
La formacin de la memoria ocurre por estadios, los cuales difieren en su requerimiento de
sntesis de protena. Las nuevas memorias son codificadas por cambios inducidos en la
Estudios de los llamados genes inmediatamente tempranos (IEGs), en particular de Arc, (19)
aportaron una nueva perspectiva en el campo del requerimiento de nueva sntesis proteica y la
Es reconocido que los IEGs, codifican un diverso rango de protenas, que incluyen protenas
identificndose como agente que acta en la plasticidad sinptica y en la formacin a largo plazo
almacenamiento de la memoria y facilita los cambios en otras regiones del cerebro, incluyendo el
hipocampo. (19)
interaccin con MAP2, que es una protena asociada a microtbulos. Esta interaccin puede ser
importante en las alteraciones de la eficacia sinptica, de igual modo Arc interacta con otro
Existe una clara correlacin entre las dimensiones de la cabeza de la espina dendrtica y la
morfologa de la espina tiene un fuerte impacto en estas funciones. A nivel de la red neuronal
18
cada modesta alteracin en la estructura dendrtica y la organizacin de las neuronas,
Desde 1974, Purpura (21) describi el fenmeno de disgenesis espinal en nios con
densidad y predominio de espinas muy largas y finas, a expensas de espinas tipo hongos. Esta
Las principales anormalidades encontradas en los centros cognitivos del cerebro de personas
I. 2. La discapacidad intelectual.
que ambos estn estrechamente relacionados. Es por eso que las incesantes guerras, la cada
del Imperio Romano y la destruccin de los antiguos centros culturales de Grecia, condujeron al
El desarrollo de la ciencia se vio frenado por los dogmas religiosos; todo lo que fuera en contra
de ellos era considerado sacrilegio y hereja y, por tanto, severamente castigado. En esa poca,
19
se consideraba que los enfermos mentales eran criaturas posedas del demonio y los nicos
En la Europa medieval solo se podan considerar afortunados las personas con esta
discapacidad, cuando eran vistos como bufones o abortos de la naturaleza. A pesar de esto,
ya en esta poca Avicena (980-1037), el ms clebre de los mdicos rabes, plante una
Hacia finales del siglo XIV y principios del XV, se conjugaron una serie de factores que
poca del Renacimiento. Entre esos factores est el comercio entre los pueblos de la cuenca
mediterrnea, que contribuy al fcil acceso de informacin y al inicio del movimiento humanista.
La discapacidad intelectual era considerada como una forma de locura o insania hasta 1689, en
que John Locke (1632-1704), filsofo y mdico ingls, establece por primera vez una clara
La Revolucin Francesa (1789) con su proclamacin de igualdad, libertad y fraternidad entre los
los enfermos mentales, pues a partir de este momento comenz a considerrseles como
De igual manera como consecuencia del auge cientfico y del status que comienza a otorgrsele
a estos enfermos, hacia finales del siglo XVIII y durante el siglo XIX, se conocen numerosos
intentos de clasificar las enfermedades mentales (Boisser de Sauvages, 1763; Cullen, 1777;
Esquirol, 1838; Morel, 1862; Kalbhaum, 1863), hasta llegar a las clasificaciones modernas. (25)
En la esfera de la educacin, sucedi de forma semejante hasta que en la dcada de los noventa
del pasado siglo se adopt la filosofa integradora, el reto de una escuela para todos en la lucha
20
por una educacin inclusiva. Desde la Conferencia Mundial sobre Educacin para Todos
(Tailandia, 1990), y las normas uniformes sobre igualdad de oportunidades para las personas
con discapacidad (1993), han sido fuertes las demandas internacionales para el cambio, como la
incluida en la Declaracin de Salamanca en 1994, (26) en la cual fueron aceptados los trminos
necesidades educativas especiales y educacin inclusiva, para ser asumidos por los
De esta manera se habla ya de una escuela abierta a la diversidad, una escuela comprensiva,
una escuela para todos, con lo que se produjo una generalizacin del principio de "inclusin" y se
le llev a todos los planos sociales. (27) Este sistema educativo resulta a nuestro criterio el que
Nuestro pas con la fortaleza del Sistema Educativo y Nacional de Salud, que dispone de
ofrece un panorama diferente al de muchos pases de la regin y del mundo, desde el triunfo de
exmenes a todo recin nacido para la identificacin precoz de enfermedades que pudieran
adolescentes, entre otros, lo que sin lugar a dudas contribuye a la prevencin de la discapacidad
intelectual.
dificultades en dos o ms reas de la conducta adaptativa, que aparece antes de los 18 aos de
edad. (32)
Esta definicin recin enunciada enfatiza la necesidad de que el juicio clnico en las funciones
21
competente, riguroso y a partir de datos procedentes de la observacin, para evitar peligros
con el desarrollo terico actual, favorecern las intervenciones posteriores centradas en las
consecuencias que pudieran derivarse de su discapacidad, las que han de ser el centro de
Tradicionalmente las puntuaciones del Coeficiente Intelectual (CI), han sido el criterio
sigue resultando til la clasificacin basada en la puntuacin del CI, a los efectos de
correlacionar las causas subyacentes con los diferentes niveles, por lo que fue empleada en la
22
Posee potencialidades para el logro de habilidades adaptativas funcionales.
Las posibilidades de desarrollo estn directamente relacionadas con las oportunidades que se
Como se demuestra a partir de la integracin de todos los aspectos a tener en cuenta al analizar
Desde el punto de vista clnico, la discapacidad intelectual puede estar asociada a sntomas y
Esta divisin ha comenzado a borrarse, desde el punto de vista molecular, porque se han
de la informacin normal en el cerebro. (37) Lo que resulta de vital importancia para avanzar en el
23
I. 2. 2. Principales factores relacionados con el origen de la discapacidad intelectual:
OMIM. (38)
Adems, debe tenerse en cuenta que la vida de un individuo no solo se define por su genoma,
solo durante la vida fetal, sino tambin, durante la fase de plasticidad en la niez temprana. El
epigenoma se modifica ante las influencias ambientales incluyendo condiciones maternas, dieta,
exposicin a toxinas y otros, y este responde a estos estmulos ambientales, lo que puede tener
discapacidad intelectual, y tambin se han identificando las protenas que ellos codifican,
reconocido que estas protenas interactan directamente unas con otras y de conjunto, en
transcripcional necesario para la inteligencia normal, y la mutacin en estos genes resulta en una
24
Durante las ltimas dcadas se han clonado un gran nmero de genes que causan discapacidad
intelectual a partir de sus mutaciones en humanos. El rol de estos genes propici un excelente
comportamiento, y los mecanismos responsables del dao cognitivo en las personas con esta
discapacidad.
As mismo, los estudios en el sndrome Down y el anlisis de varias formas de esta discapacidad
causada por mutaciones en un solo gen, revelaron que lo mismo se origine la misma por la
Es por ello que a pesar de las muchas diferencias en la manifestacin de estas formas de
informacin. (43)
molculas de funcin desconocida con vas conocidas, y luego se examinan estas vas
Existen tambin evidencias que sugieren que grupos de genes causantes de la discapacidad
intelectual estn conectados con otros en vas moleculares que son cruciales para las funciones
En la actualidad se han podido formular nuevas hiptesis sobre los mecanismos moleculares
logrado identificar genes involucrados en dichos sndromes y sus productos. Aunque an estn
25
bajo investigacin intensa, se discute sobre la implicacin de las bases moleculares emergentes
El cdigo gentico y los elementos reguladores del ADN, proveen un modelo esttico para la
contraste, la modificacin epigentica de la cromatina ofrece una estructura dinmica que orienta
pueden afectar directamente la expresin de la inteligencia por la ausencia del nmero normal de
genes, pero tambin pueden afectar indirectamente la expresin normal de genes vecinos por
26
Todos estos mecanismos, de manera general, afectan el normal desarrollo de las neuronas, lo
mapea en 21q 22.3, en la que se involucra la presencia de genes cuyas tres copias expresan
altos niveles de protenas que codifican las siguientes caractersticas: afeccin de reas
No se debe atribuir el dficit cognitivo slo a la reduccin del tamao del cerebro o a la densidad
sndrome, incluyendo los cambios degenerativos observados. (42, 47) (Ver anexos figura 3)
Por todo lo hasta aqu relacionado, se puede afirmar que el estudio integrado de los mecanismos
terapias futuras.
Hasta la fecha se han encontrado muchos ms genes relacionados con la funcin cognitiva en el
intelectual relacionada con este patrn de herencia en 1,8/1 000 individuos y se seala que
elevada de genes que relacionados con la habilidad cognitiva por la identificacin de gran
27
nmero de genes ligados al cromosoma X que causan discapacidad sindrmica (hay descritas
140 condiciones sindrmicas), todo esto explica el exceso de varones afectados. (48)
Estos factores pueden operar en cualquiera de las etapas de la vida por lo que se dividen en:
intelectual:
en 1984, un estudio basado en el anlisis de los principales factores causales segn la etapa de
En nuestro pas, el primer estudio clnico-gentico realizado se dirigi de igual modo a individuos
partir de ese estudio se elabor un documento, que permite el desarrollo ordenado del mtodo
manera que se realicen los estudios genticos costosos slo en los casos necesarios.
A propsito del mtodo clnico, este es conocido tambin como mtodo de solucin de
problemas clnicos o proceso del diagnstico, y no es ms que "la aplicacin del mtodo
28
cientfico al estudio del proceso salud-enfermedad en el individuo con vistas a conocer, valorar y
Este mtodo comprende un grupo de pasos ordenados que todo mdico debe aplicar en la
bsqueda del diagnstico de los problemas de salud de sus pacientes, y que consisten en: el
interrogatorio o anamnesis para conocer las quejas o sntomas que presentan; el examen fsico,
en busca de determinados signos por medio de la exploracin corporal para despus agrupar,
relacionar, combinar e integrar los sntomas y signos encontrados y poder establecer las
hiptesis diagnsticas presuntivas que expliquen el problema de salud del enfermo; as como la
paciente. (53)
medicina, sino que ha posibilitado en gran medida estos avances, al caracterizar, mediante la
Sobre este anlisis, resulta difcil encontrar investigaciones dirigidas a comunidades completas,
que incluyan todos los grados de severidad de esta discapacidad, basado adems en el empleo
ordenado del mtodo clnico, como herramienta fundamental, de ah uno de los principales
El cariotipo con una tcnica de bandeo mnima de 500 bandas descarta anomalas comosmicas
numricas y estructurales, entre 5 y 10 Mb. Siempre que hay una prdida o ganancia de material
29
causas de la discapacidad intelectual sindrmica reportadas que como promedio superan el 20%
de los casos, mientras que en los casos con discapacidad sindrmica ligada al X, prcticamente
En la discapacidad intelectual idioptica predominan las aneuploidas de los autosomas, (52) las
las traslocaciones recprocas aparentemente, donde algunas de las que son de novo podran
tener relacin causal. Al respecto se ha confirmado que el efecto fenotpico de una anomala
genes implicados, que del propio tamao de la regin cromosmica alterada. (54)
resolucin de las tcnicas anteriormente explicadas. Los estudios que analizan el genoma global
con tcnicas de alta resolucin en pacientes con discapacidad intelectual idioptica, detectan
determinadas del genoma. La tcnica MPLA, del ingls, multiplex ligation probe amplification, se
30
hibridacin de dos sondas complementarias de 10 pb cada una adyacente a la secuencia
diana.(59)
medir simultneamente la expresin de gran parte de los genes en todo el genoma, represent
tcnicas como los arreglos de hibridacin genmica comparada (CGH), permite detectar
distribuidos que cubran la totalidad de un cromosoma por ejemplo, se puede generar un arreglo
especfico que permitir obtener un cariotipo molecular de ese cromosoma con una resolucin
De igual manera, los polimorfismos de simple nucletidos (SNP) ocupan el 80% de los
polimorfismos genticos, y ocurren una vez cada 350 a 1000 pb en el genoma, casi la mitad de
los SNP ocurren en regiones codificantes o regiones reguladoras, y estos pequeos cambios
discapacidad intelectual. Es por ello que el estudio por tcnicas arrays-CGH y SNP constituyen el
intelectual. (62)
comparado con un genoma de referencia normal. Los CNVs estn asociados a fenotipo
patolgico cuando uno o ms genes, dosis sensible, estn en el interior de la regin alterada. (63)
patolgico y se observa en el 10% de todas las personas con discapacidad intelectual con
31
anlisis cromosmicos normales. Estos elementos se consideran causales de la discapacidad
intelectual cuando:
- Superponen regiones previamente conocidas con sndromes bien delineados que cursan
Southern Blot y PCR. En el centro Nacional de Gentica Mdica, se incrementan los esfuerzos
para introducir tcnicas diagnsticas de biologa molecular para el estudio de las personas con
esta discapacidad, que permitan el estudio de otros sndromes de alta prevalencia, como la
Neurofibromatosis Tipo I.
Conclusiones:
intelectual es un desorden que no puede ser curado, la comprensin de las anomalas y los
identificacin de los factores causales, resultan clave para ofrecer el asesoramiento gentico y
su posible prevencin a posteriori en las familias diagnosticadas, por lo que resulta de capital
32
II. METODOLOGA PARA EL ESTUDIO CLNICO-GENTICO DE LA DISCAPACIDAD
INTELECTUAL.
nacidos entre los aos 1977 y 1997 que residen en los municipios de Lisa, Playa y Marianao, y
Pertenecer por su direccin particular a los municipios Lisa, Playa o Marianao, o permanecer
Obtener el consentimiento informado del tutor para realizar el estudio clnico-gentico. (En el
caso de las personas sin amparo filial se obtuvo el consentimiento de los tutores o directivos
de instituciones)
Personas con discapacidad intelectual que se mudaran del territorio estudiado durante la
investigacin, los que fallecieran, y aquellos que luego de incluirse, sus familiares no
33
La seleccin de las personas con discapacidad intelectual nacidas entre los aos 1977 y 1997,
disponer de los padres an vivos y con memoria reciente de los eventos relacionados desde el
embarazo, y por otra parte, abarcar las edades en las que se logra concluir la investigacin
que se puede extender hasta los ocho-diez aos de edad, para los nios con discapacidad
intelectual leve.
- Fuentes de informacin:
Fueron revisadas las historias clnicas individuales de la atencin primaria de salud, historias
Centros de Orientacin y Diagnstico, libros de parto e historias clnicas del recin nacido, as
II. 3. Mtodo:
aplicacin sistemtica de cada uno de los aspectos contenidos en el mismo, durante el estudio
referida a las diferentes etapas de formacin y desarrollo del SNC y contemplando los factores y
causas que pueden conllevar a esta discapacidad, se destaca adems el examen fsico por
Para la obtencin de datos sobre el paciente, se utiliz la herramienta de clasificacin inicial para
el estudio de la discapacidad intelectual, diseada por la tutora de este trabajo, directiva del
34
Centro Nacional de Gentica Mdica y que fue aplicada por vez primera en el estudio de la
Este documento est integrado por 52 variables que incluyen las causas descritas por los
estudiosos de este tema a nivel internacional y los expertos de nuestro pas, y que contempla de
preguntas relativas a los datos generales de la persona estudiada, los datos de la salud materna
en el perodo del embarazo, datos del parto y de los primeros siete das de vida, as como los
datos relacionados a partir del octavo da de vida; de igual manera contiene los resultados del
clnicos y neonatlogos de los municipios estudiados y de los centros de salud que dan cobertura
a los pacientes de este territorio, de esta manera quedaron incluidos 481 casos para el anlisis.
Definicin de la
Variable Tipo Clasificacin
escala
Sexo biolgico de la
Cualitativa
Sexo Masculino / Femenino persona, definido por
nominal
observacin.
35
Evaluacin
previamente definida
Nivel de funcionamiento Cualitativa Leve, Moderado,
por equipo del CDO y
Intelectual ordinaria Severo, Profundo
defectlogos del rea
de salud.
Antecedente referido
por el tutor, reflejado
Antecedentes familiares de Cualitativa
- Con antecedentes en la herramienta de
primer grado de nominal
- Sin antecedentes clasificacin inicial:
discapacidad intelectual dicotmica
Datos sobre otros
parientes.
Grupos asignados
Prenatal gentico,
por la evaluacin
Categoras sobre el Prenatal Inespecfico,
Cualitativa clnico- gentica.
momento de origen de la Prenatal ambiental,
nominal Herramienta de
discapacidad intelectual Perinatal, Postnatal,
clasificacin:
Psicosis, Inclasificable
CLASIFICACIN.
Factores prenatales
Monognicas,
Cualitativa identificados por la
Grupo Prenatal Gentico Cromosmicas,
nominal evaluacin clnico-
Multifactoriales
gentica.
Dismorfias, Aspectos obtenidos
Grupo Prenatal Cualitativa Malformaciones por la evaluacin
inespecfico nominal congnitas asociadas, clnico- gentica.
Crecimiento Herramienta de
intrauterino retardado, clasificacin: Datos
Epilepsia de etiologa sobre el Paciente.
desconocida.
Consumo de alcohol, Factores prenatales
Hipertermia, identificados en el
Cualitativa
Grupo prenatal ambiental Infecciones y interrogatorio.
nominal
enfermedades Herramienta de
maternas, consumo de clasificacin: Datos
36
medicamentos y otras sobre la madre en el
drogas, exposicin a perodo del embarazo
radiaciones.
Factores identificados
Grupo perinatal Cualitativa en la evaluacin
nominal Signos de hipoxia, clnico- gentica.
Traumas perinatales, Herramienta de
Pretrmino, Sepsis, clasificacin: Datos
Otras del Parto y los
Primeros 7 das de
vida.
Factores identificados
Grupo postnatal Cualitativa en la evaluacin
nominal clnico- gentica.
Infecciones, Meningitis, Herramienta de
Traumas, Otras clasificacin: Datos
relacionados con el
paciente a partir del
8vo da de vida.
Psicosis
Autismo, y otras
diagnosticadas por
psicosis presentes en
Cualitativa evaluacin
Grupo Psicosis la persona con
nominal psiquitrica.
discapacidad
Herramienta de
intelectual
clasificacin.
Por falta de
Inclasificable, luego
Cualitativa informacin y
Grupo Inclasificable de la evaluacin
nominal examen fsico
clnico-gentica.
negativo
II. 6. Detalles del trabajo de campo
por municipios, visita de cada caso en los municipios Marianao y Lisa, aplicacin de la
37
herramienta de clasificacin inicial y clasificacin de los pacientes segn criterios de
Gustavson.
Aos 2008-2010: Anlisis del nmero de casos nuevos diagnosticados con discapacidad
estudiados.
informacin registrada en todos los consultorios del mdico de familia, la dispenzarizacin de los
defectlogos de las reas de salud, y fueron revisados los libros de la consulta de gentica
clnica del Hospital peditrico Juan Manuel Mrquez de Marianao que atiende los tres
Para dar cumplimiento a los objetivos propuestos en esta investigacin, la autora de este trabajo
realiz la visita al hogar de cada uno de los individuos a estudiar, donde les aplic la herramienta
de clasificacin inicial (anexo 1), previa firma del consentimiento informado, y revis la historia
clnica individual y familiar en sus respectivos consultorios mdicos de la familia. De igual modo,
fue descrita la historia psicosocial de cada caso, y ante la sospecha de la existencia de otras
se realiz su investigacin.
38
De esta manera, la conformacin de la poblacin diana se realiz mediante la bsqueda y
revisin de las fuentes de informacin, durante todos los aos que dur el desarroll el trabajo de
campo, hasta el 2007, quedando incluidos todos los nios que por sus aos de nacimiento, an
no contaban con edad escolar, especficamente aquellos nacidos entre los aos 1999 y 2006.
De este modo, el universo de estudio fue conformado a partir de la pesquisa activa y bsqueda
de informacin en todas las fuentes posibles, ya que obtener la relacin de personas con
discapacidad intelectual no resulta fcil, porque se trata de una discapacidad que aunque es
inadvertidamente y sta se diagnostica por lo general, cuando el nio que la padece comienza
en la escuela y se enfrenta al reto que le impone la exigencia de aprender al ritmo que se espera
En el caso de las personas con discapacidad intelectual severa o profunda, se detectan como
pacientes con trastornos del neurodesarrollo a edades tempranas, pero no acuden a la escuela y
psiquiatra ubicados en la comunidad, la mayora de las veces; por ello fueron visitados estos
Posterior a la visita donde fue aplicada la herramienta de clasificacin inicial, toda la informacin
fue analizada en discusin grupal, con la participacin de dos genetistas clnicos, una
39
Identificacin de las personas con discapacidad intelectual en los tres municipios estudiados.
La aplicacin de este algoritmo permiti concluir el estudio en las personas en las que se
origen prenatal, as como los que quedaron incluidos en los grupos psicosis e inclasificables,
neurofisiologa, y todos los requeridos, segn fuese necesario en el estudio del paciente.
40
El estudio clnico-gentico comprendi la actualizacin de las historias clnicas de los casos con
diagnstico previo o en estudio, y en todos los pacientes sin diagnstico etiolgico se realiz:
1. Historia Clnica Gentica (Anexo 2), a todos lo que no haban sido atendidos antes por esta
dermatoglifos.
- En el examen detallado del rbol genealgico, con tres o ms generaciones, y en los casos
afectados, para analizar las similitudes o diferencias entre los familiares y el propsito.
2. Se realiz cariotipo de rutina, en los casos que por la constelacin de signos y sntomas
3. Test Immunohistoqumico, solamente a los varones con sospecha clnica del sndrome frgil
evocados visuales y auditivos de tallo cerebral, en pacientes con trastorno en la visin, auditivo y
Durante el estudio se revisaron todos los libros de parto para recoger las caractersticas del
mismo en cada paciente, y en el caso de los que tuvieron antecedentes de injurias enmarcadas
41
Cuando fue preciso la realizacin de exmenes complementarios de gentica, las muestras fueron
tomadas en la consulta de gentica clnica, en un local preparado con todas las condiciones. Los
estudios se realizaron segn las tcnicas convencionales, obtenindose la sangre por extraccin
desechables de 10 ml previamente baadas con heparina sdica (1000 USP), y previa asepsia y
Las muestras fueron procesadas en el Centro Nacional de Gentica Mdica, informando sus
Se dise una base de datos sobre el sistema Access, donde qued almacenada toda la
Fueron construidas distribuciones de frecuencia con las variables de sexo, lugar, severidad y ao
de nacimiento, en su mayora de tipo cualitativas, las que fueron resumidas usando para ello
valores absolutos, relaciones y cocientes tales como: tasas y porcentajes. La variable edad, fue
tratada como discreta y agrupada, segn escalas de inters. Los datos fueron presentados en
tablas y figuras.
Se obtuvo la informacin fidedigna de la poblacin que resida en los tres municipios, nacida entre
los aos 1977 y 1997, divida por sexos, en el registro nacional del carnet de identidad. De igual
modo, la poblacin nacida en cada uno de los aos estudiados se obtuvo de la Oficina Provincial
personas, criterio tico fundamental, a su vez los cuatro principios bsicos de la biotica: respeto
42
a la autonoma, no maleficencia, beneficencia y justicia fueron tenidos en cuenta como parte del
consentimiento informado, (67) (Anexo 3) el que fue ledo y firmado en presencia de las personas
investigadas por sus tutores, previo al llenado siempre de la herramienta de clasificacin inicial,
De la misma forma cuando fue necesario obtener fotos clnicas de la persona en estudio o
muestra biolgicas se procedi al llenado del consentimiento especfico para estos fines. De esta
manera se cont siempre con la voluntariedad de las personas estudiadas y tutores. (Anexo 4)
Durante la ejecucin del estudio se realiz el examen fsico de la persona cumpliendo con las
realizaron en locales establecidos para estos fines con los requerimientos para el desarrollo de
La presente investigacin, fue analizada y aprobada por el comit de tica del Centro Nacional
de Gentica Mdica y se control segn lo establecido para este tipo de estudios. De igual
modo, los ejecutores firmaron y trabajaron bajos las normas de confidencialidad, guardando con
causa.
entre cnyuges que comparten un ancestro comn de primera, segunda o tercera generacin.
TORCH: Acrnimo usado para identificar la infeccin causada por Toxoplasma, Rubola,
43
SNP: Siglas del ingls Polimorfismo de simple nucletido.
Southern Blot: Mtodo desarrollado por Edwin Southern 1975, para visualizar fragmentos
esta investigacin, en el caso de los aspectos que se incluyen en los grupos: prenatal ambiental
e inespecfico, perinatal y postnatal, todos se analizaron puntualmente en cada paciente por los
- Prenatal gentico
- Prenatal inespecfico
Paciente en los que se combinaran ms de dos de los siguientes aspectos, cuyo valor fue
44
Malformaciones congnitas aisladas o asociadas con signos dismrficos.
Signos dismrficos (tres o ms), dndole mayor peso a los que no varan con el desarrollo.
Pacientes que tienen una lesin progresiva del SNC, determinada as neurolgicamente.
- Prenatal ambiental
intenso, afecciones maternas con efecto teratognico conocido como la Diabetes Mellitus,
El valor de cada uno de estos factores fue analizado por el equipo de especialistas.
- Perinatal
Los casos en los que no existen los criterios anteriores y se constat el antecedente de asfixia
perinatal, aspiracin meconial, prematuridad con peso adecuado para la edad gestacional,
traumas en el parto, ctero por incompatibilidad de grupos sanguneos o infecciones severas del
recin nacido.
El valor de cada uno de estos factores fue analizado por el equipo de especialistas.
- Postnatal
antecedente de buen desarrollo psicomotor hasta que sufrieron infecciones del SNC,
45
Los siguientes criterios tambin fueron propuestos por Gustavson:
- Inclasificable
Pacientes en los que no se encontr ninguno de los criterios anteriores o en los que no fue
- Psicosis
Solamente en los casos diagnosticados por Psiquiatra como tales. Este grupo se designa
Cuando se encontraron elementos prenatales que sealaban sobre este momento de origen de
clasificaron como de origen prenatal, ya que se conoce que el dao ocurrido prenatalmente en el
Fue establecida la cascada diagnstica de modo que se procur que fuera otorgado el justo peso
En este captulo fue descrita la concepcin metodolgica general aplicada para la investigacin
desarrollados en correspondencia con los objetivos trazados y se ofrecen detalles del algoritmo
46
III. ANLISIS Y DISCUSIN DE LOS RESULTADOS
realizada para personas con discapacidad intelectual, la que permiti obtener informacin sobre
esta discapacidad en los territorios estudiados, en correspondencia con los objetivos planteados.
A partir del estudio y anlisis de todas las personas con discapacidad intelectual
siguientes resultados:
El anlisis comparativo de los tres municipios entre s, muestra que Marianao y Playa tienen
muy similar prevalencia y son los de menores frecuencias porcentuales, mientras que la Lisa
presenta dos reas bien diferenciadas, la zona noreste del municipio, del Quib hasta Arroyo
Arenas y desde la Autopista Nacional a calle 25, esta zona es urbanizada, en la cual de forma
consecutiva se enlazan los repartos con sus ms antiguos ncleos de poblacin; y la zona
suroeste, con caractersticas suburbanas o semirrurales, que incluye el rea de Cano- Valle
47
Se trata de uno de los municipios menos poblados de la capital, con bajos ndices de densidad
histrico-geogrfica de rea de trnsito o conexin con la capital desde el occidente del pas, lo
fue de 0,64%, (69) inferior a la encontrada en cada uno de los municipios estudiados, y de 1,25%
Nacional, pudiera relacionarse con el perodo seleccionado para este estudio que incluy
edades en que ya se encontraban diagnosticados los nios con discapacidad intelectual leve y
que an podran encontrarse vivas aquellas personas con discapacidad asociada a sndromes
prevalencia provincial y nacional se obtuvieron del estudio de esta discapacidad para todas las
edades.
dentro de los trastornos del crecimiento y el desarrollo. (66, 70) De manera que este estudio
coincidi con lo reportado internacionalmente. Estos resultados tambin podran explicarse por
la edad de la poblacin estudiada, nacida despus del triunfo de la Revolucin, favorecida con el
48
genticas y defectos congnitos, entre muchos otros, inciden de manera favorable, limitando la
En Estados Unidos, Massey y McDermontt en el ao 1995, (71) reportaron una prevalencia para
las edades comprendidas entre los siete y 17 aos, de 1,14%, resultando este estudio el de
mayor similitud encontrado en cuanto a edades abordadas, lo que apoya que nuestro pas a
pesar de ser subdesarrollado, coincide en la prevalencia para esta discapacidad con pases
desarrollados.
Respecto a la prevalencia, los estudiosos del tema a lo largo de los ltimos cincuenta aos,
sealan que no ha tenido grandes cambios, debido al balance observado entre los avances
El efecto del decrecimiento del sndrome Down por la implementacin del diagnstico prenatal
congnita, del mismo modo ha decrecido marcadamente la mortalidad de nios prematuros con
peso entre 1500 y 2500 gramos, y esto ha aumentando la supervivencia de nios muy
prematuros, quienes luego exhiben un gran rango de morbilidad para los trastornos severos del
esperado, observndose predominio marcado del sexo masculino sobre el femenino como se
reporta en otras investigaciones que han tenido en cuenta esta variable, donde se destaca que
la discapacidad intelectual tiene una relacin masculino/femenino de 1,3 o mayor. (74, 75)
49
Tabla 2. Personas con discapacidad intelectual estudiadas segn municipios seleccionados y
sexos, C. Habana 2002.
Personas M F Relacin
Municipios estudiadas M/F
Marianao 302 174 128 1,36:1
Lisa 485 295 190 1,55:1
Playa 421 239 182 1,31:1
Total 1 208 708 500 1,42:1
El estudio nacional sobre esta discapacidad mostr una relacin masculino:femenino de 1,46:1,
muy similar al de este estudio, este fenmeno ha sido muy discutido y est relacionado con las
diferencias genmicas entre el hombre y la mujer, comportndose de manera similar en los tres
grupos de edades.
Tabla 3. Personas con discapacidad intelectual de los municipios seleccionados, segn grupos
de aos de nacimiento, C. Habana 2002.
En esta tabla a pesar de no contar con el mismo nmero de aos incluidos en cada grupo, se
destaca el grupo de personas nacidas entre 1985 y 1989. Este resultado pudiera expresar que
50
se trata del perodo en el que coinciden todas las personas con edades que permiten el
personas con discapacidad severa por sus enfermedades de base, tambin pudiera influir en el
Por otra parte, las bajas cifras observadas en los ltimos aos estudiados (1995 al 1997),
El anlisis de los 71 pacientes diagnosticados y nacidos en este perodo contra los grados de
severa.
el 70%.
Este anlisis explica que el 69% del total de investigados con fecha de nacimiento entre 1995 y
intelectual se diagnostica, en los grados ms leves despus de avanzada la vida escolar del
nio.
Contar con este conocimiento result de gran valor para el anlisis sobre diagnstico de
personas con esta discapacidad en territorio investigado, realizado para el ltimo quinquenio, y
dos grandes grupos, la leve y la severa, esta ltima incluye los grupos (moderado, severo y
51
profundo). (73) De esta manera fueron agrupadas las personas estudiadas, ilustradas en la tabla
Tabla 4. Personas con discapacidad intelectual estudiadas por municipios seleccionados, segn
grados de severidad, C. Habana 2002.
Personas
Municipios estudiadas Leve % Severa %
Marianao 302 143 47,35 159 52,65
Lisa 485 316 65,15 169 34,84
Playa 421 228 54,16 193 45,84
Total 1 208 687 56,87 521 43,13
% calculados sobre el total por filas
Cuando se analiza la distribucin de las personas con discapacidad intelectual segn nivel de
personas investigadas a nivel nacional mostr que el 56,55% del total presentaba discapacidad
leve, (69) similar tambin a lo observado en este estudio, y se plantea internacionalmente que los
niveles leves de esta discapacidad representan alrededor del 60%, del total de estudiados. (74, 76,
77)
Los municipios Marianao y Playa, son los de menor frecuencia porcentual de personas con
interna, para personas con discapacidad intelectual severa, y con mayores matriculas de
personas que viven all de manera permanente, lo que puede elevar la poblacin estudiada con
52
- Fue ms frecuente la discapacidad intelectual en el grupo de aos donde pueden coincidir
esta discapacidad.
III.2. Estudio clnico-gentico de las personas con discapacidad intelectual en los tres
ambientales, sociales y educativos. (78) Por lo que es importante reconocer que hoy en da, a
pesar de todos los estudios genticos y la tecnologa disponible, an la mitad de las causas o
ms permanece desconocida, como se ha sealado por Curry 1997, Hamel 1999 y Leonard en
Para dar respuesta a los objetivos especficos relacionados con el conocimiento sobre el perodo
herramienta que permite la clasificacin causal inicial, desde la primera visita realizada al
paciente.
De manera que fue aplicado un novedoso procedimiento, establecido para realizar el estudio
Esta herramienta permiti obtener la informacin necesaria sobre la etapa en la que se origin
esta discapacidad segn fuera: Prenatal, Perinatal, Postnatal, as como identificar las personas
discapacidad.
53
Tabla 5. Personas con discapacidad intelectual segn criterios de Gustavson, en los tres
municipios estudiados, C. Habana 2002.
Clasificacin segn Marianao Lisa Playa
criterios de
Gustavson Total % Total % Total % Total %
Prenatales 152 50,33 230 47,42 215 51,06 597 49,42
Perinatales 70 23,18 130 26,80 115 27,32 315 26,07
Postnatales 26 8,60 60 12,37 47 11,16 133 11,00
Inclasificables 49 16,22 63 12,98 37 8,79 149 12,33
Psicosis 5 1,65 2 0,41 7 1,66 14 1,16
Total 302 100 485 100 421 100 1 208 100
% calculados sobre el total por columnas
La tabla 5, muestra la distribucin de pacientes estudiados segn los criterios de Gustavson por
municipios, en la que se destacan los eventos que operaron sobre el sistema nervioso durante el
perodo prenatal, ya fueran de etiologa gentica o ambiental, con un total de 597 personas
(49,42%), seguidos de los factores que se relacionan con el origen peri y postnatal, en esta
El estudio de nuestro pas mostr que el 44,98% correspondi con el perodo de origen prenatal,
Estos resultados eran los esperados porque la etapa prenatal es reconocida como la de mayor
vulnerabilidad del SNC y en estudios que han observado esta variable se han encontrado
Sobre estos resultados se debe destacar que en el perodo prenatal es cuando tiene lugar la
formacin, desarrollo y maduracin del SNC, momento en el que pueden ocurrir las principales
54
Uno de los principales resultados de la aplicacin del algoritmo aplicado en este estudio fue el
hecho de que slo qued el 12,33% del total de casos sin orientacin sobre el perodo de origen.
estudiados 25 pacientes que permanecen en instituciones sin amparo filial, 16 de ellos con
grados severos de discapacidad, en los que no se pudo obtener la informacin fidedigna que
estos casos, este porcentaje hubiese significado slo el 7,9% del total de personas con
discapacidad intelectual.
Disponer de esta primera clasificacin fue crucial para la posterior elaboracin de acciones
racionales dirigidas a identificar las causas especficas en cada persona a estudiar, basada en el
El anlisis de las etapas en las que se origin esta discapacidad segn los niveles de
causas prenatales en el grado leve representaron las de mayor frecuencia, como tambin se
Taiwn. (10,77)
55
En esta investigacin, llama la atencin que los factores que actuaron en el periparto
despus del octavo da de vida conllevaron a discapacidad intelectual leve con mayor
frecuencia.
Sobre las personas con psicosis y discapacidad intelectual, Gustavson report una frecuencia
del 2% de los estudiados, (10) encontrndose en el presente estudio en el 1,5% de los pacientes
Como inclasificados solo quedaron aquellos en los que no se pudo obtener informacin o
Municipio Marianao esta diferencia fue menor por lo explicado con anterioridad, en los
municipios Lisa y Playa se encontr lo esperado, predominando las formas leves en las
Disponer de la prevalencia para cada categora aporta valiosa informacin para encaminar y
consolidar las acciones preventivas hacia los principales factores causales encontrados en estos
territorios, de haber podido limitar la accin de factores peri y postnatales, causas prevenibles de
esta discapacidad, la prevalencia hubiese sido en lugar de 1,33%, de 0,83% en esta regin.
Tabla 7. Personas con discapacidad intelectual segn criterios de Gustavson, sexos, y relacin
Masculino: Femenino en la regin estudiada, C. Habana 2002.
Clasificacin segn Sexos Total
Gustavson
Masculino % Femenino % Relacin M:F
Prenatales 343 57,45 254 42,54 597 1,35:1
56
El anlisis sobre la etapa de la vida en la que se origin la discapacidad por sexos, demostr
que para todas las etapas existe una relacin mayor a favor del sexo masculino, lo que refuerza
postnatal, como lo muestra la tabla 7, se observ que el incremento a expensas del sexo
masculino es mayor, en este caso debe tenerse en cuenta que los varones estn ms expuestos
Sin embargo, llama la atencin que en el grupo de inclasificados esta relacin es casi el doble,
este hallazgo se pudiera relacionar con lo descrito sobre los ms de 100 genes ligados al
cromosoma X que intervienen en el desarrollo de la inteligencia (74) revelndose por Ropers and
Hamel 2005; Mandel and Chelly 2004; Kleefstra (48, 84, 36) que del 10-12% de los genes
Tabla 8. Distribucin de las causas prenatales en las personas con discapacidad intelectual
segn sexos y relacin Masculino:Femenino, en los municipios estudiados, C. Habana 2004.
Sexos
Etiologa
Masculino % Femenino % Total Relacin M:F
Los resultados de la tabla 8, muestran que en el caso de las causas prenatales tambin en
todas las categoras predomin el sexo masculino, destacndose aqu el grupo de prenatales
57
promedio alcanzado para la etapa prenatal, bajo esta clasificacin quedan agrupados los
pacientes en los que se logra identificar que deben su discapacidad a factores que operaron en
la etapa prenatal pero en los que no se logra definir especficamente la causa, por lo que este
exceso de varones pudiera explicarse por la base gentica que subyace en el origen de esta
estos pacientes buenos candidatos para la bsqueda de genes cuyas mutaciones conllevan a la
discapacidad intelectual.
Tabla 9. Distribucin de las causas prenatales en las personas con discapacidad intelectual de
los tres municipios seleccionados, 2004.
prenatal, mostrados en la tabla 9, se encontr que las causas genticas prevalecieron sobre las
ambientales, lo que ha sido reportado por autores como Basel-Vanagaite, Curry, Stevenson y
Aughton, (85) quienes reconocen que las causas genticas pueden llegar a significar las 2/3
partes de todas las causas diagnosticables, en la presente investigacin las causas genticas
En el estudio de personas con esta discapacidad realizado en todo el pas mostr que el 15,86%
correspondi con la causa gentica, y en este fue el 27,98%; el 13,62% con las ambientales, y
en este fue el 8,94%. Sobre las causas ambientales se ha descrito que estos factores pueden
ocupar entre el 5-13%, representando en esta investigacin el 8,94% del total de estudiados. (86)
58
La comparacin de las causas prenatales mostr que en Playa existe menor frecuencia
sobre las caractersticas propias de esta poblacin, reflejando que existe mayor predisposicin a
factores.
En este estudio el 12,50% del total de estudiados, correspondi con los prenatales inespecficos,
y en el estudio nacional representaron el 15,50%, (74) agrupando aquellos en los que existen
precisas, los que en este estudio representaron la principal fuente para el desarrollo de
Tabla 10. Distribucin de las causas genticas por grados de severidad y municipios
seleccionados, C. Habana 2004.
Leve Severa
Monog. Cromos. Multifact. Monog. Cromos. Multifact.
Municipio
No. % No. % No. % No. % No. % No. % Total
El anlisis de las causas genticas segn los niveles de funcionamiento de las personas con
esta discapacidad demostr que las causas cromsomicas conllevaron a mayor grado de
severidad de esta discapacidad, 20, 41% de casos severos VS el 2,07% leves, como se ha
59
encontrado en otras investigaciones, (77, 87) mientras que las causas multifactoriales se
relacionan en mayor frecuencia con niveles leves, el 41,71% leve VS el 23,96% severo.
determinados rasgos, con participacin en las vas del aprendizaje y la memoria, resultando
protena afectada, sta se encuentra con mayor relacin al ncleo de la clula, implicando por
lo tanto efectos negativos en ms de un proceso o sistema a la vez. (88) (Ver anexos figura 2)
Tabla 11. Distribucin de las causas genticas segn municipios estudiados, C. Habana 2004.
Monog. Cromos. Cromos. Multifact.
Down No Down
Municipios No. % No. % No. % No. % Total
La tabla 11 ilustra que las causas multifactoriales fueron las de mayor frecuencia diagnosticadas
en los municipios estudiados, similar a los encontrado en el estudio nacional realizado, donde
60
malformaciones del sistema nervioso central y los pacientes con antecedentes patolgicos
Se ha reconocido para este ltimo grupo, que se trata de la discapacidad intelectual familiar,
muchas ocasiones en su raz, un medio familiar deficiente, lo que condicionar el defecto sin un
sustrato biolgico objetivable, y representa hoy en el mundo el mayor nmero de familias con
discapacidad intelectual leve. (1, 89) Estos resultados tambin se ilustran en la tabla 10,
multifactorial.
rango de los reportado internacionalmente, lo que avala el nivel diagnstico alcanzado en esta
- Sndromes monognicos:
En otros estudios se ha descrito que las condiciones monognicas pueden identificarse entre el
observ que las causas monognicas representaron el 11,83% del total de causas genticas y
el 3,31% sobre el total de personas estudiadas, llam la atencin que slo se encontr una
Este resultado puede estar relacionado con el hecho de que en la mayora de los sndromes
por otra parte, porque el nmero de descendientes es limitado en estas familias que por lo
61
general han tenido solo dos hijos, y en las que con mayor frecuencia luego del nacimiento de un
conocer que 4,4 por cada 10 mil habitantes de esta regin, padece de un trastorno de origen
Tabla 12. Trastornos de origen gentico que cursan con discapacidad intelectual, encontrados
en la poblacin con discapacidad intelectual por municipios estudiados, C. Habana 2004.
Trastornos de origen Marianao Lisa Playa Frecuencia Prevalencia
gentico Poblacin DI Poblacin
Orodigitofacial 1 1/ 302 1/ 24 850
Bardet-Bield 1 1/ 302 1/ 24 850
Tricorinofalngico 1 1/ 302 1/ 24 850
Hipotiroidismo 2 4 1 7/ 1 208 1/ 12 976
congnito (5,8 X 1 000)
Ictiosis-RM 1 1/ 302 1/ 24 850
Noonan 1 1/ 302 1/ 24 850
Ribeisntein Taybi 1 1/ 302 1/ 24 850
Klipper-Feil 1 1/ 302 1/ 24 850
Williams 2 1 3 7/ 1 208 1/ 12 976
(0,57%)
Neurofibromatosis I 1 3 4/ 787 4/ 90 832
(0,5%) 1/25 000
Esclerosis Tuberosa 1 2 1 5/ 1 208 5/ 90 832
(0,4%) 1/20 000
Craneosinostosis 1 1/ 302 1/ 24 850
Prader-Willi 1 1/ 421 1/ 34 557
Rett 1 1 2/ 906 1/ 33 000
Cohen 1 1/ 421 1/ 34 557
Cruzn 1 1/ 485 1/ 31 425
Apert 1 1/ 485 1/ 31 425
Hipomelanosis Ito 1 1/ 485 1/ 31 425
Cornelia de Lange 1 1/ 485 1/ 31 425
Sndrome Frgil X 0 2 1 1/ 178 3/ 33 184*
Varones* 1/ 11 061*
Prevalencia 5,6/10 000 5,4/ 10 000 2,6/10 000 3,5/ 100 4,4 / 10 000
* Poblacin masculina
62
Como aporte significativo de esta investigacin, hoy se dispone de las prevalencias de estas
enfermedades genticas para poblaciones completas por municipios, llamando la atencin que
la poblacin del municipio Playa es la que menor riesgo presenta de padecer enfermedades
De gran importancia resulta esta informacin para el manejo y la atencin de las familias en las
- Hipotiroidismo congnito: Result ser luego del sndrome Down la afeccin gentica ms
frecuente en la poblacin estudiada, incluyendo ambos sexos. En todos los casos se realiz el
tiroideas.
evitable, dentro de los desordenes metablicos. (90) En nuestro pas se ha comunicado una
intelectual, resultando la encontrada en esta investigacin de 5,8 en 1 000 individuos con esta
Este resultado apoya la importancia de realizar el tamizaje neonatal para lograr el diagnstico
tratado, que ocasion discapacidad severa en todos los pacientes investigados, a quienes no se
63
Sobre el hipotiroidismo congnito se conoce que entre el 80 y el 85% de los casos se debe a
disgenesia de la glndula tiroidea, por efecto de la mutacin del PAX 8, (92) que codifica para
accin de la misma est mediada por mltiples receptores (isoformas derivadas desde dos
Se ha explicado que cuando el receptor est ocupado por su hormona, este complejo se une a
CBP y otros receptores como los esteroideos, para promover la transcripcin, pero cuando no lo
dicha hormona afecta el crecimiento neuronal, pues funciona a nivel del ensamblaje de los
nacimientos. (92)
Se trata de un sndrome que ocurre por la delecin de la regin 7q11.23, que incluye 28 genes y
cuya expresin fenotpica resulta de la delecin hemicigtica, de los genes implicados. Los
rasgos distintivos del sndrome son la estenosis supravalvular artica, discapacidad intelectual,
fascie de duende e hipercalcemia infantil, aunque el fenotipo est directamente relacionado con
64
El gen que codifica la protena elastina se conoce es el responsable de la estenosis artica y
LIMK-1 ha sido reconocido que codifica la protena que fosforila e inhibe al factor de
depolimerizacin de actina, a su vez blanco de Rac y Rho (pequeas GTPasas) que controlan la
prevalencia reportada para nios por debajo de los 10 aos es de 1: 14 000, (92) Hunt and
frecuencia de 1:29 900 para personas debajo de los 65 aos de edad. De igual modo, Sampson
et al. (1988, 1989) realiz un estudio en el este de Suecia y encontr una prevalencia de 1: 27
000 con una prevalencia mnima para nios menores de 10 aos de 1: 12 000. (92)
En la poblacin estudiada de estos tres municipios la prevalencia fue de 1:20 000 habitantes
para la regin, mostrndose en los rangos reportados atendiendo a que esta poblacin
estudiada se encontraba por encima de los 10 aos de edad y por debajo de los 65, por lo que
las cifras discretamente mayores que lo reportado se pueden explicar por haberse investigado
La esclerosis tuberosa 1 es causada por la mutacin del gen TSC1 mapeado en el cromosoma
caracterizado por hamartomas en varios rganos que incluye el SNC, la piel, el corazn, los
La esclerosis tuberosa 2 es debida a mutacin del gen TSC2, localizado en 16p13, es la que se
frecuente con una incidencia de 1:2 500 o 1:3 000 individuos universalmente. Causada por la
65
mutacin del gen neurofibromina, mapeado en 17q11.2, con herencia autosmica dominante y
caracterizado por manchas caf con leche, ndulos de Lisch, y tumores fibromatosos en la piel.
Slo entre el 2-5% de la poblacin con esta mutacin padece de discapacidad intelectual, (95) por
personas que con esta mutacin desarrollaron discapacidad intelectual en la regin estudiada,
Se conoce que esta protena funciona normalmente como supresora tumoral por lo que las
discapacidad intelectual entre ellas que acta unida a microtbulos, y como GTPasa, actuando
- Sndrome Frgil X: El sndrome Frgil X ha sido reconocido como la primera causa heredada
resultando el de mayor frecuencia con la presencia de 1 de cada 178 varones con discapacidad
intelectual que vive en los municipios de Lisa y Playa, representando en general, 1: 11 mil
habitantes del sexo masculino de ambos territorios. En estudio realizado para varones de todas
Habana, (99) la diferencia tambin puede deberse a las edades comprendidas en la presente
investigacin.
Desde el punto de vista clnico los varones presentan discapacidad intelectual de moderada a
66
severa, macroorquidismo, y fascie caracterstica que incluye orejas grandes y prominentes,
Desde el punto de vista molecular se conoce que la protena FMRP, es una protena de unin a
ARNm, asociada con poliribosomas en el cerebro, y la misma se encuentra en casi todas las
neuronas. Esta puede unirse al ARNm, incluyendo su propio trascripto y se ha postulado que
tiene un rol en la maquinaria de traslacin, como una protena que relaciona el ncleo y el
En las dendritas se ha demostrado que hay produccin local de protenas, proceso crtico para
nueva sntesis de protena requiere ARNm, los ARNm nuevamente sintetizados tiene sus
blancos en las dendritas, (103, 104) lo importante de esta observacin es que la FMRP es
Tambin hay evidencias de que los neurotransmisores evocados en la sntesis de protena estn
incremento de dendritas largas y finas, y gran densidad de las espinas dendrticas en los
pacientes con el sndrome, sugiriendo que la prdida de sinapsis madura, subyace en el dficit
cognitivo observado.
67
Dichos hallazgos sugieren, que el dao de la maduracin normal, es persistente a lo largo de
toda la vida en estos pacientes, el que se extiende a todo el rbol dendrtico de la quinta capa
cortical de neuronas piramidales, esto significa reduccin en el rea de contacto, por lo que se le
atribuye a FMRP un rol en estos procesos. La apariencia de espinas inmaduras puede no ser
diseada con la utilizacin del Test inmunihistoqumico (TIH), (109) para el estudio de pacientes
varones con discapacidad prenatal inespecfica, psicosis e inclasificable, por tratarse de nios
prepuberales, en los que los signos y sntomas clnicos edad dependiente no estaban an
- Sndromes cromosmicos:
Las aberraciones cromosmicas se dividen en dos grandes grupos: las gruesas que pueden ser
detectadas por cariotipos convencionales y las crpticas que son detectadas por tcnicas de
mayor nivel de resolucin como el FISH, CGH arrays, SNP arrays y MPLA, entre otras. (110)
11,6% de toda la poblacin con discapacidad intelectual estudiada con una media de 3,7% (111),
nacional.(74)
68
En las series actuales se comunican cada vez menos aneuploidas autosmicas como
consecuencia del impacto del diagnstico prenatal citogentico. Se reporta que alrededor del
72% de los casos se interrumpe, por lo que ha disminuido casi a un tercio la prevalencia de
aos de establecido, lo que sin dudas ha repercutido en un menor nmero de nacidos con
aberraciones cromosmicas.
Los 70 pacientes que fueron investigados con sndrome Down, representaron el 18, 2% de las
causas prenatales, otros estudios han reportado este sndrome entre el 15,9 y el 22,1% de estas
El anlisis de los mismos por municipios de residencia mostr una prevalencia de 10 en 10 mil
habitantes en Marianao, 6,4 en 10 mil habitantes en Lisa y 7,2 en 10 mil habitantes del municipio
Playa, con una prevalencia general para el territorio investigado de 7,7 por 10 mil habitantes,
todas superiores a la reportada para nuestro pas que seala la prevalencia del sndrome en 4,3
por 10 mil habitantes. (74) Este hecho se pudiera explicar por las edades comprendidas en la
En todos los pacientes se realiz el diagnstico clnico del sndrome y fue corroborado por
un paciente del municipio Lisa, en el que se identific mosaisismo somtico para esta condicin.
En los seis pacientes en los que se diagnostic una aberracin estructural se realiz la
correlacin cariotipo-fenotipo, pero resultara demasiado extenso exponer todos los resultados al
respecto, por lo que slo se cita el ejemplo del paciente con cromosoma 13 en anillo.
69
Se trata de un paciente con discapacidad intelectual leve, baja talla, con buen peso para la talla,
Cabeza: braquicefalia, orejas en anteversin con superenrrollamiento del hlix, filtrum corto,
La regin delecionada correspondi con 13q32-qter. (Anexo figura 4). En este caso al analizar
los 32 genes identificados en esta regin (116), existen dos, que pueden explicar la discapacidad
intelectual observada: el TM9SF2 mapeado en 13q32.3, gen que codifica una protena con
pequea molcula transportadora. (117) La otra protena es TUBGCP3 (13q34), que contribuye a
Estas causas se atribuyen entre el 7-17% a las malformaciones del SNC y el 3-12% (95) para la
discapacidad intelectual familiar, por lo que pueden llegar a representar el 30% (119-121) de total
genes mutados, que se concatenan en una o varias vas con funcin esencial en el SNC, con
modo de herencia, varios estudios han identificado los loci con accin aditiva implicados en la
discapacidad intelectual, a partir del anlisis de SNP en personas con este tipo de discapacidad.
mutacin predispone a la discapacidad intelectual con este modo de herencia. (122) Tambin han
70
sido identificados otros cuatro loci asociados a este tipo de discapacidad intelectual ligera, con el
Tabla 13. Personas con antecedentes de discapacidad intelectual familiar de primer grado en los
tres municipios estudiados, C. Habana 2004.
Antecedentes patolgicos familiares Porcentaje sobre la
Municipios de Discapacidad intelectual discapacidad intelectual
Prenatal Gentica
Marianao 44 45,36
Lisa 90 62,50
Playa 39 40,20
Total 173 51,18
tabla 13, se destac La Lisa, que a pesar de no ser el municipio con mayor nmero de
otros dos municipios, lo que apoya las mayores frecuencias porcentuales en el origen
Este hallazgo sugiere mayor predisposicin gentica para este tipo de discapacidad, en la Lisa,
respecto a los otros municipios estudiados, lo que cuando se relaciona con las caractersticas
Este aspecto representa un punto de partida para futuras investigaciones sobre la agregacin
familiar en la discapacidad intelectual y seala el trabajo de prevencin que debe llevarse a cabo
71
- Factores ambientales relacionados con la discapacidad intelectual:
Las causas teratognicas se reportan entre el 5-13% del total de casos estudiados, (95) en esta
Tabla 14. Distribucin de las causas prenatales ambientales en las personas con discapacidad
Municipios
Factores Marianao Lisa Playa Total %
Enfermedades 2 10 17 29 26,85
maternas
TORCH 1 4 0 5 4,62
Hipertermia 2 8 2 12 11,11
Alcohol 12 18 32 62 57,40
Total 17 40 51 108 100
Cuando se analizan los factores que actuaron en el sistema nervioso en formacin, se debe
sealar que se trata de causas prevenibles que de ser eliminadas significaran menor
bsico para la labor educativo-preventiva que debe ser desarrollada, en los municipios
estudiados.
La tabla 14 mostr, que el consumo de alcohol por la madre durante la gestacin constituy el
principal agente teratgeno con el 57,4% del total en este perodo, seguido de las
enfermedades maternas, con 26,85% y la hipertermia con el 11,11%. El estudio nacional mostr
que el alcohol represent el 31,18%, seguido de las enfermedades maternas con el 23,57% y la
72
El alcohol como teratgeno se ha descrito como el agente de mayor frecuencia observado
prenatalmente (125), lo que tambin fue observado en este estudio, y se considera la causa ms
evidencias de un gen relacionado con la predisposicin individual al dao fetal por la ingestin
El diagnstico del sndrome fetal alcohlico se realiza por la presencia del dismorfismo propio
del sndrome, prcticamente desde la etapa de recin nacido, la incidencia ha sido reportada de
manera diferente en estudios de pases como Suecia, Francia, EEUU pero oscila entre 1 de
Pero hoy los investigadores le prestan mayor atencin a los efectos sutiles que puede tener el
consumo ligero y moderado del alcohol durante el embarazo, y que conlleva al llamado
desorden del neurodesarrollo relacionado con el alcohol, (127, 128) por tratarse de una condicin
irreversible que afecta todos los aspectos de la vida del nio y de los miembros de su familia.
No se ha comprobado que sea posible consumir alcohol en medida alguna sin que esto
inmaduro demora mucho ms tiempo en metabolizarlo que un adulto, por lo que el nivel en l, es
mayor que el de la madre y puede permanecer durante ms tiempo, as mismo se sabe que
esta sustancia afecta la absorcin de vitaminas del complejo B, magnesio, zinc, cobre, hierro,
73
cido flico, lo que interviene en el cerebro en desarrollo, impidiendo que este rgano siga el
circunvoluciones. (128)
Los efectos teratognicos del alcohol, muestran una relacin estrecha con la cronologa del
exposicin en el primer trimestre de la gestacin tiene relacin con las anomalas somticas de
la cara y las rbitas oculares, durante el segundo y el tercero con el retraso del crecimiento,
Es tambin reconocido que las enfermedades maternas como la diabetes mellitus materna no
discapacidad intelectual, (129, 130) en esta investigacin ambas entidades fueron la de mayores
En los pacientes en los que identific este antecedente materno es importante destacar que
desde el punto de vista clnico, solo los que presentaron la citomegalia congnita y la infeccin
por varicela fetal tuvieron signos y sntomas propios de la accin de estos agentes.
encontrados fueron el bajo peso al nacer, y la discapacidad intelectual leve; y en los que se
sistema inmune est implicado en estos desrdenes, ya que muchas enfermedades del SNC
74
estn asociadas al complejo principal de histocompatibilidad y sus alelos polimrficos, una
infecciones y agentes inflamatorios, hacen de este sistema un excelente candidato para dilucidar
Evidencias que apoyan esta hiptesis son las deficiencias autoinmunes encontradas
De igual modo, en esta investigacin se encontr la hipertermia como tercer factor ambiental, en
cuerpo por encima de 38,9 grados centgrados durante el embarazo por ms de un da, y que
puede ser causada por factores tales como: infecciones, baos y saunas o exposiciones a
En este estudio la hipertermia materna fue debida a sepsis urinaria rebelde al tratamiento y al
dengue, en ninguno de los casos se relacion con saunas o exposicin al calor de otra ndole.
Los estudios epidemiolgicos sugieren que hay una notable asociacin entre la hipertermia y los
defectos del cierre del tubo neural, sobre todo cuando ocurre temprano en el embarazo, debido
a que el SNC se forma desde las primeras semanas y el cierre del mismo ocurre entre los 18 y
28 das, pero adems contina desarrollndose durante todo el embarazo, por lo que resulta
Los mecanismos que producen los defectos congnitos, parecen ser del tipo vascular, por
hemorragias o necrosis en los tejidos en formacin o maduracin, por lo que su efecto, no slo
se limita al primer trimestre de la gestacin, sino que puede extenderse a cualquier perodo de la
misma. (134)
75
Cuando la hipertermia es endgena como fue referida por estas madres, otro aspecto a tener en
cuenta es la accin del sistema autoinmune, principalmente por las anormalidades de la citokina,
ya que esta participa en funciones inmunes y algunos de sus genes, en la regulacin de este
Las citokinas tienen accin directa sobre las clulas neurales, los neurotransmisores y sistema
En todos los casos en los que se refiri la accin de este agente fsico prenatalmente, se
Sobre las causas ambientales en general se ha descrito que han sido demostrados un nmero
humanos. (136) La ventana crtica de vulnerabilidad para los efectos de estos agentes, puede
abrirse tanto en el perodo pre, peri como postnatal, porque aunque el SNC es nico, sus
motor, sensorial, la atencin, inteligencia, etc; y estos se desarrollan en perodos diferentes. (137)
En adicin, los mltiples tipos neuronales tienen diferentes ventanas de vulnerabilidad, con
muy diversa, que va desde la discapacidad intelectual severa hasta cambios ms sutiles, en
funcin del tiempo y la dosis de exposicin, as como de las propiedades del agente que
opera.(138)
76
A propsito de la accin de teratgenos, ha sido reconocida la existencia de alelos
teratognicos, que incluyen no slo los fetales, sino tambin los maternos, los que pueden
contribuir al fenotipo de los desrdenes del neurodesarrollo por esta causa. Estos alelos
teratognicos, podran afectar importantes pasos del desarrollo embrionario, como la migracin
neuronal. (139)
Los loci fetales especficos o modificados, actan modificando la accin de los alelos maternos
desarrolla, as mismo, ambos tipos de alelos interactan entre ellos y con el ambiente. El
observada. (140)
Los loci candidatos para alelos teratognicos son genes que actan en la va del folato y de la
extensos con amplios efectos crticos durante el desarrollo, y de igual manera altamente
polimrficos.
vitaminas y las infecciones o respuestas inflamatorias, afectan el desarrollo del SNC en el tero.
desarrollo normal del tubo neural y en general del neurodesarrollo. Tambin se conoce que esta
va juega un rol crtico en muchos procesos centrales, y est bien probado el efecto anormal que
De todo esto se resume, que los alelos de estos sistemas son individualmente buenos
candidatos como alelos teratognicos, adems de interactuar entre s. (140) Es por ello que se
sustenta, que la identificacin de alelos teratognicos, simplificar los esfuerzos para encontrar
otros genes que intervienen en los trastornos del neurodesarrollo y guiar por caminos
77
Al respecto de los teratgenos que operan sobre el sistema nervioso central durante su
El anlisis comparativo de los territorios estudiados mostr que el municipio Playa result el de
mayor nmero de personas afectadas en las que se encontr el antecedente del consumo de
recurrencia de estos factores en las familias ya identificadas y en toda la poblacin, por tratarse
Tabla 15. Distribucin de factores perinatales en las personas con discapacidad intelectual de
los tres municipios estudiados, C. Habana 2005.
Municipios
Marianao Lisa Playa
Factores Total % Total % Total % Total %
Hipoxia 48 68,57 61 46,92 51 44,34 160 50,79
Trauma 4 5,71 19 14,61 19 16,52 42 13,33
Pretrmino 14 20,0 34 26,15 31 27,0 79 25,07
Sepsis 2 2,85 12 9,23 7 6,08 21 6,66
Hipoglicemias 1 1,43 0 - 1 0,90 2 0,63
Kernctero 1 1,43 4 3,07 6 5,21 11 3,49
Total 70 100 130 100 115 100 315 100
% sobre el total calculado por columnas
Los eventos perinatales representaron en esta investigacin el 26,07% del total, destacndose
78
intelectual, este resultado alerta sobre la repercusin negativa sobre el SNC de estos factores,
que prcticamente estn a la par del total de causas genticas encontradas con el 27,98%, del
total de estudiados.
El anlisis de los factores que actuaron en el periparto sobre el SNC, demostr que la hipoxia
perinatal ocup el primer lugar con ms de la mitad de los pacientes afectados de este grupo,
con el 50,8%, representando el factor de mayor frecuencia en los tres municipios. Es reconocido
internacionalmente que lo relativo al parto tiene gran connotacin en la maduracin del sistema
pulmones que resulta en hipoxemia, hipercapnia e hipoxia tisular con acidosis metablica, la
de productos del catabolismo tisular, se habla de asfixia perinatal porque aunque sta puede
ocurrir antes del nacimiento, durante el parto, y despus del nacimiento, generalmente la de
Este fenmeno se conoce que afecta todos los rganos y sistemas en diversos grados segn su
por sus consecuencias en cuanto a morbilidad y secuelas, la incidencia de la misma vara segn
los diferentes centros y la definicin diagnstica que de ella se de, pero se puede estimar en
alrededor del 0,2 y 0,4% del total de recin nacidos, (142) representando en esta investigacin
slo el 0,1% del total de recin nacidos, hallazgo que se podra explicar por el sistema de salud
circulatoria, disminuyendo el aporte de oxgeno a los tejidos por lo que se altera el metabolismo
y funcin de la clula a nivel multisistmico, por lo tanto la sintomatologa depende del grado en
79
que ha sido afectado cada rgano, generalmente se ven sus secuelas fundamentalmente en
y las eventuales secuelas que pueden quedar, las manifestaciones clnicas se han englobado
bajo el trmino de encefalopata hipxico isqumica, las cuales se dividen por grado de
severidad, lo que permite una orientacin teraputica y pronstica de la asfixia y donde se sabe
que excepto el grado I, las restantes dejan secuelas neurolgicas en los afectados que logran
permite evaluar el dao. Las secuelas ms caractersticas son: la parlisis cerebral y el retardo
psicomotor. (143)
Se ha demostrado que la hipoxia lleva a modificaciones en los receptores NMDA, lo que lleva a
celular, este incremento tambin altera eventos nucleares, incluyendo la transcripcin de genes
Por otra parte, las causas relativas a la prematuridad se presentan entre el dos y el diez
porciento del total de personas con discapacidad, (81) en esta investigacin signific el 4,8% del
total de estudiados. En relacin con esto se plantea que los nios prematuros tienen mayor
En los tres municipios estudiados las gestantes acuden de manera general al Hospital Eusebio
Hernndez, para la realizacin del parto, tal vez se deba a ello que no se observaron
las diferencias observadas en factores como la prematuridad y las sepsis del recin nacido, en
los municipios Playa y Lisa, donde represent el doble de las cifras encontradas en Marianao,
80
este hallazgo apunta hacia al trabajo que se debe desarrollar en la prevencin de todos los
intelectual en este territorio oscil entre 2-4 por cada 10 mil nacidos vivos, encontrndose a
partir del ao 1991, tendencia a disminuir, con valores por debajo de los 4 X 10 mil nacidos,
aunque este efecto puede verse influido por el menor nmero de pacientes diagnosticados con
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997
Fuente: Poblacin nacida por aos brindada por la Oficina Provincial de Estadsticas.
Grfico 1. Prevalencia de causas perinatales, por 10 mil nacimientos, segn aos, en los tres
municipios estudiados, C. Habana 2005.
81
De igual manera qued ilustrado que en el municipio Lisa los factores perinatales presentaron
mayores prevalencias al nacimiento que en los municipios Marianao y Playa, este hallazgo
perinatales, lo que tambin debe tenerse en cuenta en la atencin pre y perinatal de las
Como quiera esta informacin resulta de gran valor para evaluar la marcha de programas como
Estos factores han sido reportados internacionalmente entre el 5-15% del total de estudiados,
(77) encontrndose que en esta poblacin representaron el 11% del total de estudiados y en el
Tabla 16. Distribucin de los factores postnatales en las personas con discapacidad intelectual
de los tres municipios estudiados, C. Habana 2005.
Marianao Lisa Playa
Factores Total % Total % Total % Total %
Dentro de los factores postnatales, se han identificado las sepsis del SNC, como las de mayor
incidencia dentro de las causas del retraso mental originado en este perodo, (1) y dentro de ellas
las de causa bacteriana; en esta investigacin todos los pacientes en los que se diagnostic
82
esta causa presentaron infeccin bacteriana excepto en una paciente en la que se identific la
infeccin herptica.
En todos los pacientes estudiados, la infeccin ocurri en etapa de lactantes y slo dos de ellos
nacieron en la dcada del 90, esto se puede explicar porque las infecciones del SNC, antes de
esta dcada no contaban con la vacunacin contra el Meningococo del grupo B, que protegiera
a la poblacin infantil de padecerla, lo que de alguna manera ha limitado las sepsis del SNC por
este agente, es por ello de vital importancia las medidas que se tomen al respecto porque
redundarn en una disminucin de esta discapacidad, al igual que sobre todos los factores que
total de estudiados correspondientes a esta etapa, explicando que el resto de los factores fueron
ms controlados que en los otros dos municipios, de manera que luego del programa de
inmunizacin contra los agentes biolgicos que la provocan, es de esperar que disminuya de
Bajo esta clasificacin quedaron incluidos 14 pacientes en los que coexista la discapacidad con
la psicosis primaria diagnosticada previamente como fue referido en el anlisis de los criterios de
La relacin entre discapacidad intelectual y autismo ha sido reconocida en varios estudios (9, 144,
145) y esta comorbilidad se explica sobre la base de varios genes que se conocen causantes de
ambas condiciones, entre ellos se han citado: NLGN4, SHANK3, PTCHD1, ILIRAPL1, JARID1C,
SYNGAP1, (146-152) la identificacin de estos genes comunes, sugiere una gran red molecular
del neurodesarrollo, as como qu mutacin puntual lleva a la expresin de uno u otro fenotipo.
83
En todos los pacientes, se cont con el diagnstico de autismo, realizndose estudios
- Pacientes Inclasificados:
En este grupo se incluyeron todos los pacientes en los que no fue posible encontrar informacin
En esta clasificacin, se distinguen dos grandes grupos, uno en el que no es posible conseguir
ninguna informacin, generalmente por las edades ms avanzadas, en las que ya sus padres no
vivan, y otros porque se encuentran internos o son adoptados sin encontrarse relacin con su
71,8% del total de inclasificados, con 107 pacientes, en los que a pesar de obtener toda la
investigacin diseada para los casos con etiologa no precisada que se presentar a
continuacin.
anomalas neurolgicas, y de este modo encontrar los genes responsables es difcil por la propia
Recientemente se han publicado tres genes autosmicos, en los que su mutacin explica este
tipo de discapacidad, (153) ejemplo de ellos es la mutacin de la neurotripsina, (154) una proteasa
84
que modifica a otras protenas y se propone que la inhibicin del proceso a nivel sinptico,
De cualquier manera, en este grupo de pacientes ser preciso disponer de tecnologas que
estructuras en las que intervengan sus productos, de modo que sea posible conocer la causa
Para dedicar atencin integral a las personas con discapacidad resulta necesario conocer si se
soportes, es por eso que estos factores fueron analizados, ilustrndose en la tabla 17, y en la
que se identifica la epilepsia en primer lugar, seguida de los trastornos motores y los visuales,
en ese orden.
Tabla 17. Principales afecciones asociados a la discapacidad intelectual en los pacientes de los
tres municipios seleccionados, C. Habana 2005.
Marianao Lisa Playa
Afecciones Total % Total % Total % Total %
Epilepsia 9 50,0 20 64,51 43 78,18 72 69,23
Motoras 5 27,77 8 25,80 7 12,72 20 19,23
Visuales 2 11,11 2 6,45 3 5,45 7 6,73
Auditivas 2 11,11 1 3,23 2 3,64 5 4,80
Total 18 100 31 100 55 100 104 100
% sobre el total calculado por columnas
Sobre estos resultados se conoce que el paciente con epilepsia tiene tres veces mayor riesgo de
frente a individuos sin problemas neurolgicos (155) y que la discapacidad intelectual puede
85
De manera general se conoce que hasta un 25% de los epilpticos tienen alteracin en el
estudiados. Las epilepsias que con ms frecuencia pueden asociarse a esta discapacidad son:
las epilepsias que comienzan el primer ao de vida, las mioclnicas criptognicas y las parciales
Por su parte los defectos motores se presentaron exclusivamente en los pacientes con
discapacidad severa, causada por factores peri o postnatales, que conllevaron a grandes
Como se ha ido mostrando segn el anlisis de las diferentes categoras empleadas en esta
de la etapa en la que se origin esta discapacidad en 1 059 pacientes, el 87,66% del total de
persona estudiada.
constituy el pilar fundamental sobre el que se sustenta los resultados del estudio, con lo que se
discapacidad, los factores ambientales operan en cualquiera de las etapas, pre, peri o postnatal,
Estudios internacionales han sealado que las causas genticas ocupan entre el 25-50% de las
86
de esta discapacidad el 15,86%, (74) duplicando la frecuencia encontrada en este estudio la del
pas, lo que tambin pudiera verse influido por las edades evaluadas en esta investigacin.
De este modo las causas ambientales representaron la mayora de las identificadas, esta
informacin resulta clave para desarrollar y consolidar, las estrategias preventivas de manera
Tabla 18. Personas con discapacidad intelectual segn causas, en los tres municipios
sealado que el diagnstico etiolgico se realiza en el 50% de todos los casos estudiados, (86, 95,
156, 157) por lo que haber encontrado en la presente investigacin el 74,0% de las causas, se
clasificacin inicial.
- La orientacin diagnstica que brinda la clasificacin obtenida con esta herramienta, que
permiti racionalizar las acciones dirigidas a identificar las causas especficas en cada grupo y
- Haber escogido 20 aos de estudio, en las edades en que ya los pacientes tenan diagnstico
87
ligera diagnosticada despus de los siete aos de edad como norma), y en las que an los
padres en la mayora de los pacientes se encontraban vivos y con memoria sobre lo ocurrido
desde el embarazo, lo que facilit contar con informacin clave que permitiera orientar sobre el
realizadas en pases con mejores posibilidades tecnolgicas, lo que demuestra que para el
deben ser analizados e integrarse los factores sociales, educativos y conductuales; resultando
decisiva la visita al hogar del paciente y la entrevista a los familiares, as como la evaluacin de
En la actualidad se reconoce, que los resultados alcanzados en este campo de la medicina, son
fruto de una previa caracterizacin clnica de las personas con esta discapacidad, y la
observacin detallada de las semejanzas y diferencias, dentro y entre los distintos grupos
estudiados, por lo que se insiste en la importancia del estudio clnico en una discapacidad tan
heterognea, para contribuir a delinear sus bases moleculares y el entendimiento del fenmeno
- El empleo del mtodo clnico como fundamental herramienta de este estudio, permiti la
88
- Result innecesario realizar exmenes complementarios en 556 pacientes, el 46% del
discapacidad intelectual.
territorios estudiados.
explicado para una parte al desarrollo alcanzado en nuestro sistema de salud, que ha
conllevado a la sobrevida de recin nacidos con muy bajo peso al nacer y sus
neurlogo y fisiatras.
89
El desarrollo de la ciencia se encuentra en un punto donde la clnica y la investigacin en las
ciencias bsicas han convergido, y proveen de entendimiento en las bases moleculares del
algunos de los misterios alrededor de las protenas y vas de seales que subyacen en la
anormales que producen sndromes con discapacidad intelectual y se han logrado identificar
la discapacidad intelectual.
Como fue mostrado en el acpite anterior, en la investigacin fueron identificados 151 personas
en las que se defini que el origen de su discapacidad se corresponda con el perodo prenatal
pero en los que no fue posible definir la etiologa especfica, y quedaron clasificados como
prenatales inespecficos, 107 en los que se identific la discapacidad intelectual como nico
90
272 Pacientes prenatales
inespecficos, inclasificados
y psicosis.
55 Pacientes con trastornos 173 Pacientes varones con 63 Pacientes con fenotipo 48 Pacientes sin dismorfias
de conducta y 14 con o sin dismorfias, incluidos 8 cromosmico y cariotipo craneofaciales
psicosis. varones con psicosis. convencional normal
acpite:
este estudio en sangre seca sobre papel de filtro, (158) de igual modo se realizaron pruebas
metablicas en orina.
inclasificados y psicosis, se les realiz el test inmunohistoqumico (TIH) que permite la deteccin
91
Fueron realizados cariotipos de alta resolucin en todos los pacientes con fenotipo cromosmico
siguiendo el protocolo establecido para esta tcnica diagnstica, (160, 161) la toma de muestra se
aplicacin del test para diferencias de frecuencias, entre casos y poblacin, utilizando el paquete
del metabolismo cuyo denominador comn desde el punto de vista clnico es la discapacidad
ligeramente elevados de T4, por lo que se remitieron para su valoracin y seguimiento por
frecuentemente encontrado.
Los resultados de las pruebas metablicas en orina resultaron negativos por lo que fueron
El Test Inmunohistoqumico (TIH), fue introducido en el marco de este proyecto para el estudio
del sndrome Frgil X en nuestro pas, lo que posibilit realizarlo en la poblacin de estos
municipios.
92
De los 173 estudios realizados cinco resultaron TIH negativo, lo que conllev al estudio por
Southern Blot de estos pacientes pero solo en tres ellos (en 1,73% de los 173) se diagnostic la
mutacin completa para el sndrome Frgil X, estos resultados coinciden con los reportados
para este tipo de estudio a nivel nacional, donde se encontr que en el 1,51% de los varones
Los restantes dos pacientes TIH negativos en los que no se encontr la mutacin del gen
responsable del sndrome Frgil X, pueden deberse a mutaciones puntuales que conllevan a
pacientes, sin presentar el fenotipo descrito a partir de la repeticin de ms de 200 copias de los
Realizar este tamizaje permiti al menos excluir el sndrome gentico que con mayor frecuencia
causa discapacidad intelectual en los varones estudiados, lo que represent un paso de avance
Los tres pacientes con el sndrome Frgil X, no provienen de familias emparentadas por lo que
pesquisa de portadoras en cascada, para las mujeres en edad reproductiva lo que permite el
visibles al microscopio representan del 3 al 10%, cuando se tienen en cuenta las anomalas
alcanzar una frecuencia muy superior al 20%. (55) Para conseguir una mayor deteccin de
93
alteraciones crpticas es indispensable obtener cromosomas de alta resolucin y posteriormente
cinco, lo que representa el 8% de positividad, sobre el total de candidatos para este estudio;
Tabla 19. Caracterizacin fenotpica de los pacientes pertenecientes a los tres municipios
estudiados y aberraciones cromosmicas estructurales encontradas, C. Habana 2007.
Datos generales Fenotipo Aberraciones AR
Paciente femenina, BFM. Baja talla, frente abombada, 46 XX, t(1,2)(p36.1;p21)
malaoclusin dentaria, (Imagen disponible en
paladar ojival. anexos)
Paciente masculino, JCMS. Cejas desorganizadas, 46 XY, del(15)(q21.3)
fisuras palpebrales cortas con
desviacin antimongoloide,
surco simiano bilateral.
Paciente masculino, ARC. Orejas displsticas de 46 XY, 15 p+
implantacin baja, retrognatia
discreta.
Paciente femenina, LSC. Con sobrepeso, raz nasal 46 XX, inv(7) (p13; q11.21)
ancha, distancia nasolabial (Imagen disponible en
corta, helix superenrrollado, anexos)
pies planos.
Paciente masculino, REM. Alta talla, doble remolino de 46 XY, 13 p+
pelo, discreta displasia del
tercio medio facial y orejas
displsticas
Las dismorfias encontradas en estos pacientes como se ha descrito fueron sutiles, y localizadas
descrito, por lo que a partir de estos hallazgos se sugiere el estudio de las regiones
94
todo lo posible profundizar en la correlacin cariotipo-fenotipo. De igual modo, se encontraron
Ante estos resultados, fueron tambin analizados ambos padres con la misma tcnica y se
confirm que se trataban de aberraciones de novo en todos los casos, lo que permiti el
El inicio del siglo XXI, ha devenido en franca explosin tecnolgica en el campo de la gentica
cromosmicas crpticas, resaltndose hoy da que las mismas ocurren entre el 0,7 y 1 por 1 000
mismos pueden reconocerse clnicamente y diagnosticarse por tcnicas moleculares a partir del
Cul es el camino propuesto para continuar la investigacin de estos pacientes en los que an
tcnicas como CGH arrays que permite la identificacin de rearreglos crpticos en pacientes con
discapacidad intelectual. A partir del uso de estas novedosas tcnicas se reporta el diagnstico
estudiadas, con promedio del 10% en todos los estudios. (164) La variacin en los resultados
parecen nicos. (165) Los reordenamientos cromosmicos en estas regiones se reconocen como
precisada. (166)
95
subtelomricas se indica FISH multisonda para regiones subtelomricas o MPLA (sonda
De igual modo, las llamadas variaciones en el nmero de copias, (CNVs) ahora son detectadas
enfermedades genticas, cuyo defecto gentico es de menor tamao que 5-10 Mb. (167)
pueden encontrar en todo el genoma. (168) Comparados estos resultados con los estudios de
No obstante lo anteriormente descrito, las nuevas investigaciones tambin reportan que a pesar
difcil, debido a la combinacin de las causas multignica y ambiental, que an suman la mitad
El trmino dermatoglifos fue propuesto por Cummins en 1926, (169) para el estudio de las
crestas dermopapilares de manos y pies, y significa grabado en la piel. Los patrones de las
huellas digitales son unos de los aspectos fenotpicos ms personales que posee el individuo y
no cambian a travs del tiempo, por lo que constituyen un instrumento de gran valor en el
persona.
96
El anlisis de las figuras presentes se basa en parmetros cualitativos y cuantitativos, uno de los
estudios con frecuencia realizados, es la descripcin de las figuras dactilares, las que se
- Bucle segn la regin hacia donde abra el trirradio nico presente, y ser R si es radial o U si
es ulnar.
Ha sido reconocido que cuando se constata frecuencia inusitada de estas figuras, esto se
relaciona con la accin de factores genticos o ambientales que operaron durante el perodo
Fue por ello que se procedi a la utilizacin de esta antigua pero til herramienta para el estudio
de 48 pacientes que no tenan criterio clnico que justificara su estudio en otros grupos, y que
cooperaron para la realizacin de la toma de las huellas palmares y dactilares. De este modo,
fueron analizados los dermatoglifos en 28 pacientes del sexo masculino y 20 del sexo femenino.
Tabla 20. Comparacin de las frecuencias de figuras obtenidas en los dermatoglifos, de los
casos segn el sexo, de los municipios seleccionados, C. Habana 2007.
Con 5 o ms Con 7 o ms Con 9 o ms
vorticilos vorticilos verticilos
Casos No % No % No %
Femenino 4 20 1 5 1 5
Masculino 10 36 5 17.8 4 14
La tabla 20 muestra, que se encontr predominio de exceso de figuras tipo vorticilos, lo que
represent el 30% de las pacientes estudiadas y el 67,8% de los hombres. Este exceso de
97
de la poblacin, (162) y en estos pacientes se encontraron en el 10,42%, hecho que apoy la
clasificacin del origen prenatal de esta discapacidad, en los individuos que lo presentaron.
Cuando se comparan las frecuencias de figuras dactilares entre los casos de este estudio y los
resultados obtenidos por la Dra. Lianne Borbolla en la poblacin cubana, (162) mostrados en la
tabla 21, se apreciaron diferencias significativas para la figura U, en la mano izquierda, en todos
los dedos, excepto en el nmero dos, observndose mayor frecuencia de esta figura en los
Tabla 21. Comparacin de las frecuencias porcentuales de figuras entre casos y la poblacin
cubana, en el sexo femenino, mano izquierda, en el territorio estudiado, C. Habana 2007.
Dedos
5 4 3 2 1
Fig. Cas. Poblac Cas. Poblac Cas. Poblac Cas. Poblac Cas. Poblac
U 90 55* 65 36** 90 67*** 55 52 45 73****
W 10 5.5***** 35 33 10 19.5 30 40.5 55 2.5******
R 0 0 0 14 0 0 10 1.5 0 0
A 0 10.5 0 17 0 13.5 5 6 0 4.5
Fig: Figuras, Cas: casos estudiados, Poblac: Poblacin control establecida
*p=0,0074, **P=0,0308, ***P=0,0724, ****p=0,0282, *****P=0,043, ******p=0.0061
De igual modo, para esta misma mano se encontraron diferencias significativas, dadas por el
Estos hallazgos evidenciaron asimetra en las figuras dactilares a expensas de los dedos 5 y 1
regiones que conllevaron a la formacin de estas figuras, evento que ocurri desde el punto de
vista embriolgico en el momento crtico de formacin del SNC, por lo que sera lgico plantear
que los mismos factores que impidieron la correcta regresin de las estructuras que forman las
98
De cualquier modo, los dermatoglifos han resultado una importante herramienta para el estudio
misma.
La comparacin de las frecuencias de las figuras dactilares en la mano derecha del sexo
femenino, as como, en ambas manos del sexo masculino, entre los casos y los controles, no
A partir del anlisis de todos los resultados obtenidos con la estrategia de investigacin
desarrollada para el estudio de esta discapacidad, queda propuesto el algoritmo para el estudio
Evaluacin y estudio de todos los nios con riesgo incrementado para trastornos del
Toda persona diagnosticada con esta discapacidad debe ser remitida a la consulta de
99
Brindar asesoramiento gentico en todos los casos segn el resultado obtenido.
resolucin.
Valorar la introduccin de tcnicas como la CGH arrays, y MLPA, que permiten evaluar
identificar las causas precisas en ocho de ellos, lo que posibilit disear el algoritmo de estudio
100
- La experiencia del estudio clnico-gentico realizado a las personas con discapacidad
socioeconmicos, en cinco pases de la ALBA, donde tambin fue aplicada con xito.
III. 4. Descripcin del diagnstico de personas con discapacidad intelectual en los tres
Una vez concluido el estudio clnico-gentico de esta discapacidad y con el objetivo de conocer
realiz el anlisis del nmero de casos que se han identificado, a partir de la informacin
obtenida en los centros de orientacin y diagnstico de los tres municipios, as como, de los
servicios de defectologa de las reas de salud de los tres municipios, incluyendo todos los
nacidos desde el ao 1998 hasta el 2010, para realizar el clculo de la prevalencia, se tom la
siguientes resultados:
Tabla 22. Personas con discapacidad intelectual diagnosticadas por cursos escolares del ltimo
quinquenio, en los tres municipios estudiados, C. Habana 2010.
2005-2006 2006-2007 2007-2008 2008-2009 2009-2010
Municipio No. % No. % No. % No. % No. % Total %
Marianao 24 32,43 35 34,31 17 15,88 20 20,0 38 38,77 134 27,86
Playa 20,99
27 36,48 21 20,58 19 17,75 24 24,0 10 10,20 101
Total 74 100 102 100 107 100 100 100 98 100 481 100
% calculados por columnas.
101
El anlisis sobre el promedio de casos diagnosticados, en ambos perodos evaluados,
comparando el histrico observados en el acpite III. 1 y este ltimo perodo, muestran los
siguientes resultados:
49
50
45
40
35
27
30
23
25 20 20
20 14
15
10
5
0
Marianao Lisa Playa
1977-1997 1998-2010
Sobre estos resultados llama la atencin que luego de realizado este estudio, se ha duplicado el
histrico de casos diagnosticados, respecto a los 20 aos anteriores en los municipios Mariano y
Lisa.
102
- En Mariano los 134 diagnosticados hasta la fecha representan el 0,85% de la poblacin
los pacientes que an no arriban a la edad escolar con discapacidad intelectual leve, llama la
atencin que se mantiene la tendencia a tener valores similares de prevalencia, entre Marianao
y Playa y que el municipio Lisa se mantiene como el de mayor magnitud de este fenmeno, ya
muy cercano a la prevalencia del estudio de las dos dcadas presentado en acpites anteriores,
Aunque no se dispuso del diagnstico por grados de severidad de estos pacientes por
con los directores de los centros de orientacin y diagnstico (CDO), psicopedagogos que
- En el municipio La Lisa, a partir del curso escolar 2007 se abrieron nuevas aulas especiales,
una escuela especial para nios con discapacidad intelectual y el circulo infantil Jardn de la
Alegra, lo que ha posibilitado las facilidades diagnsticas y de atencin para esta discapacidad
en el municipio, hecho que se ve reflejado en la tabla 20, que ilustra 71 nuevos casos en el ao
2007 de este municipio, y que ha mantenido elevado el diagnstico luego de ese momento.
- Seala adems la directora de este CDO que las alumnas con discapacidad intelectual leve y
reproductiva, y ahora acuden con sus hijos con igual discapacidad, las que por dems viven en
103
- Luego del estudio de discapacidades realizado en el pas, se trabaja de manera sistemtica
- Por otro lado, en esta ltima dcada, se ha incrementado la formacin cientfico-tcnica de los
permitido que se salven nios que nacen prematuros y con pesos inferiores a los 1000 gramos,
discapacidad intelectual.
mantenido estable en los ltimos 20 aos, se observ que se mantiene el mismo promedio
y consecuente asesoramiento gentico de 63 fetos con malformaciones severas, en los que las
madres han optado por la interrupcin del embarazo, los que de haber nacido y sobrevivido,
estaran incrementando las cifras de nios con discapacidad intelectual en estos territorios.
104
Por su parte, el programa de diagnstico prenatal citogentico ha posibilitado el diagnostico, y
asesoramiento gentico en 12 casos, cuyas madres se estudiaron a travs de esta tcnica por
De esta forma en la regin estudiada a partir del ao 2005 se han evitado 75 nuevos pacientes
nacimiento puede resultar de gran valor por lo que se realiz su anlisis comparando los
resultados obtenidos en los veinte aos de estudio y este ltimo decenio, lo que demostr que
los 70 pacientes incluidos en la etapa investigada con sndrome Down representan una
13 pacientes con este sndrome, lo que representa sobre la poblacin de este ltimo perodo
Este resultado pudiera ser explicado entre otras cosas por las acciones preventivas realizadas, a
haber nacido esos 10 fetos en los que se identific la trisoma libre del par 21, la incidencia para
este perodo hubiese sido de 1: 667 habitantes de la regin, coincidiendo con la que se reporta
esta rea, y en la revisin de registros institucionales, (170) analizando los principales factores
105
que intervienen en el diagnstico y atencin de las personas con discapacidad y que actan en
Conclusiones Generales:
intelectual y los factores ambientales los que aportaron el mayor nmero de casos
106
Qued definida la frecuencia de enfermedades genticas que cursan con discapacidad
discapacidad intelectual.
Recomendaciones:
exposicin a los agentes ambientales que causan discapacidad intelectual, por tratarse
intelectual en todos los niveles de atencin de la red de gentica mdica del pas.
Continuar el estudio de los casos en los que no se ha logrado identificar el factor causal
municipio.
107
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161. Corral, P. Citogentica: breve descripcin de las principales tcnicas utilizadas para
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163. Stankiewitz P and Beaudet A. L Use of array CGH in the evaluation of dysmorphology,
165. Portuondo Sao, M Lantigua Cruz, A., Tass Vila, D., Carmenate Naranjo, D. Retraso
realizada en una poblacin del municipio Marianao. Rev. Cubana Genet. Comunit. 2010;
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copy number variation to gene, from research to diagnosis. J Med Genet. 2010; 47: 289-
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5) Castillo Arenal T. 2007 Discapacidad, pobreza y objetivos del milenio. Disponible en:
2010.
Acceso 14/01/2010
128
Figura 1.
129
Figura 2.
130
Figura 3.
131
Figura 4.
132
Imagen del cariotipo que ilustra t(1,2)(p36.1;p21)
133
Figura 5: Inversin pericntrica (cromosoma 7), en la paciente LSC.
p13 q11.21
q11.21 p13
134
Tabla 23. Personas con discapacidad intelectual diagnosticadas, en los dos
perodos analizados y los tres municipios estudiados.
1977-1997 1998-2010
Municipio
Promedio Promedio
Marianao 14 27
Lisa 23 49
Playa 20 20
135
CONSENTIMIENTO INFORMADO
Se me ha explicado que los datos que se tomen para el llenado de mi historia clnica y
los resultados de los estudios, solo sern conocidos por los investigadores y no sern
revelados a ninguna persona sin mi autorizacin, ni sern usados en otras
investigaciones no relacionadas con esta.
Nombre y Apellidos________________________________________
Firma____________________________________________________
Nombre y Apellidos_________________________________________
Firma_____________________
Mdico_____________________________________________________
Firma_____________________
Fecha ________________
136
CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA TOMA DE MUESTRAS
Y FOTOS CLNICAS
De esta forma expreso tcitamente, mi disposicin a cooperar con lo que sea preciso
realizar.
Nombre y Apellidos________________________________________
Firma____________________________________________________
Nombre y Apellidos_________________________________________
Firma_____________________
Mdico_____________________________________________________
Firma_____________________
Fecha ________________
137