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CENTRO MEDICO NACIONAL SIGLO XXI

UMAE ONCOLOGIA
SERVICIO DE ANESTESIOLOGIA

TOXICIDAD POR QUIMIOTERAPICOS

Se sabe que gran parte de los agentes citotxicos actan en fases especficas del ciclo celular, sobre todo en aquellas clulas que se
encuentran en etapas de divisin rpida. El tratamiento sistmico con agentes antineoplsicos se utiliza con mayor frecuencia en el
control de la enfermedad neoplsica y en la prevencin de diversos rganos y sistemas.

Las complicaciones de toxicidad se presentan de manera aguda o crnica y pueden ser de tipo progresivo con duracin de semanas o
meses, o bien manifestarse varios aos despus del tratamiento.

El tratamiento actual en el paciente oncolgico es:

1. Quimioterapia.

2. Radioterapia.

3. Inmunoterapia.

4. Hormonoterapia.

5. Ciruga paliativa o curativa

Ay que conocer la farmacologa de los agentes anestsicos utilizados, los agentes quimioterpicos empleados en el paciente
oncolgico como parte importante de su tratamiento y entender cul ser el impacto que estos agentes antineoplsicos vayan a
presentar con los agentes anestsicos utilizados.

Los agentes quimioterpicos, junto con la ciruga y la radioterapia, han sido descritos como la forma primaria de tratamiento, ya que la
quimioterapia surge como la herramienta sistmica ms importante contra el cncer.

La base fundamental de la quimioterapia (actividad citotxica o citocida) es la interferencia con los mecanismos de duplicacin en la
divisin rpida de las clulas tumorales sin interferir con la cintica de las clulas normales. El propsito fundamental del tratamiento
con agentes antineoplsicos es administrar la dosis ms alta permisible del medicamento quimioterpico que ser eficaz para destruir
el mayor nmero de clulas cancergenas, incluyendo de manera simultnea una toxicidad reversible y con cierto grado de tolerancia
en el paciente La destruccin tumoral depende de la dosis del frmaco para lograr la destruccin terica de una fraccin de la ltima
clula restante.

Farmacocintica

La terapia antineoplsica puede clasificarse en dos grupos:

a. Especficos: frmacos que ejercen su actividad antitumoral en ciertas fases del ciclo de la clula cancergena en divisin.

b. No especficos: frmacos que poseen actividad antitumoral en cualquier etapa de la divisin celular o durante el estado de reposo.

Quimioterapia combinada

Puede aumentar la potencia citotxica de cada uno de ellos ms que si se les utilizara por separado utilizada con frecuencia en cncer
de mama, linfoma, cncer testicular, cncer de vejiga, cncer pulmonar de clulas pequeas y leucemia aguda.

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EFECTOS TOXICOS

Ningn agente quimioterpico est desprovisto de reacciones adversas; las ms comunes son:

a. Nusea.
b. b. Vmito.
c. c. Escalofros y fiebre.
d. d. Flebitis.e. Reacciones de hipersensibilidad.
e. f. Erupciones cutneas.
f. g. Insuficiencia renal.
g. h. Hipocalcemia.
h. i. Neuropatasperifricasdolorosas.

ANTINEOPLSICOS

Tienen la capacidad de inducir, ya sea directa o indirectamente, dao potencial y letal sobre el DNA de las clulas tumorales. Estos
grupos se clasifican en:

Agentes alquilantes

Son la base del tratamiento eficaz en gran parte de padecimientos malignos.

Carmustina

(BCNU) es el agente quimioterpico ms utilizado en la prctica clnica y su uso est relacionado con neumonitis intersticial y fibrosis
pulmonar. La mortalidad de la toxicidad pulmonar es mayor de 90%.

Las anormalidades radiogrficas slo se detectan hasta que existe dao pulmonar (fibrosis intersticial). El dao alveolar difuso es la
lesin pulmonar ms frecuente.

Los efectos adversos ms comunes con el empleo de nitrosureas son:

a. Hepatotoxicidad. b. Nefrotoxicidad. c. Neumotoxicidad.

Cisplatino

La neurotoxicidad ms comn atribuida al platino es la ototoxicidad. Produce tinnitus reversible en 9% de los casos. Nefrotoxicidad y
efectos directos sobre el rin (azotemia). Lo ideal es mantener un flujo urinario de 2 mL/kg/h con la administracin de manitol o
furosemida. El platino produce disminucin aguda y crnica en la filtracin glomerular asociada con neuropata con hipomagnesemia.

El gasto urinario en el transoperatorio deber realizarse de manera muy estrecha.

Ciclofosfamida

Se presentan reacciones de hipersensibili- dad y fibrosis pulmonar. Las concentraciones de oxgeno inspirado incrementan el riesgo
de toxicidad pulmonar; Los pacientes sintomticos presentan una disminucin en la DLCO2 similar a la observada con bleomicina.

El clorambucil y el melfaln han sido asociados con fibrosis pulmonar.

La ciclofosfamida y la tiotepa producen inhibicin de la colinesterasa plasmtica. La radiografa del trax muestra enfermedad
intersticial de predominio basal. El dao alveolar difuso es caracterstico de este agente.

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Antimetabolitos :Antineoplasicos clsicos.

Metotrexate:

Actua inhibiendo la dihidrofolato reductasa. La inhibicin de estos procesos es de accin citotxica para las clulas malignas (as
como para las clulas normales), por interferencia con la sntesis del DNA. Las altas dosis del frmaco son utilizadas en el tratamiento
de leucemias agudas, carcinoma de mama y sarcoma osteognico.

Dosis bajas y altas de metotrexato se han relacionado con la presencia de toxicidad pulmonar, fibrosis pulmonar y edema pulmonar
por fuga capilar. La neumonitis intersticial se presenta en 17 a 40% de los pacientes con trasplante de mdula sea.

El empleo de agentes inhalados como el halotano y el isoflurano en combinacin con estos agentes quimioterpicos aumenta el dao
heptico y renal,existe una reaccin de hipersensibilidad aguda que origina lesin pulmonar inducida por metotrexato. Existe la
presencia de alveolitis con linfocitos T auxiliares con formacin de granulomas en el lquido de lavado bronquioalveolar;

La toxicidad pulmonar causada por este agente se puede presentar posterior a su administracin por la va oral, intravenosa, intratecal
o intramuscular, proceso agudo fulminante, debido en la mayora de los casos a edema pulmonar no cardiognico con insuficiencia
respiratoria y muerte, presencia de pleuritis aguda relacionada con dolor torcico y derrames pleurales. sntomas subagudos como
disnea, tos seca, fatiga, fiebre y cefalalgia. Las radiografas del trax

Las radiografas muestran infiltrados reticulares bilaterales difusos y derrame unilateral o bilateral; se han descrito sombras acinares y
nodulares con linfadenopata intratorcica.

Alcaloides vegetales

Vincaalcaloides

Pueden producir neurotoxicidad. La manifestacin clnica ms temprana que se presenta antes de cualquier otro sntoma es la prdida
del reflejo del tendn de Aquiles, progresar a debilidad muscular y cuadripleja. La parlisis de los nervios craneales (larngeo
recurrente, facial y oculomotor)

La ortostasis debida a neuropata autonmica se informa en 46% de los casos. Degeneracin axonal primaria como principal hallazgo;
stos inhiben la formacin de microtbulos e interfie- ren con el transporte axoplsmico. La frecuencia ms alta de efectos adversos
es con vincristina, seguida de vindesina y por ltimo vinblastina

Vincristina

Produce toxicidad neurolgica y neuropatas perifricas dolorosas (dolor neuroptico). Tiene un efecto temible como la leucopenia. Se
puede presentar debilidad motora en miembros inferiores con hemiparesia.

Bleomicina

Utilizada en el tratamiento inicial de linfomas, tumores testiculares y carcinoma de clulas escamosas. Se produce un sndrome de
toxicidad pulmonar caracterizado por fibrosis pulmonar intersticial, tos no productiva, disnea, fiebre y taquipnea. Existe enfermedad
pulmonar con patrn restrictivo e incremento en el gradiente alveolocapilar con disminucin de la capacidad de difusin del monxido
de carbono

La toxicidad ms notable de la bleomicina son la neumonitis intersticial y la fibrosis pulmonar.

Carece de efectos de supresin medular y provoca toxicidad pulmonar. Entre 5 y 10% de los pacientes las cuales se presentan
despus de 4 a 10 semanas del tratamiento. Se ha visto una proliferacin alveolar de macrfagos que tienden a producir edema
pulmonar y dao difuso incapaz de ser reparado por los neumocitos tipo 2.

La edad (mayores de 65 aos), la dosis y la radioterapia concomitante son factores de alto riesgo. la presencia de radicales libres de
oxgeno y superxidos que tienden a causar dao pulmonar y muerte por falla respiratoria. Es aconsejable que en estos pacientes se
utilicen bajas concentraciones de oxgeno en el periodo perioperatorio.

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Es recomendable disminuir la fraccin inspirada de oxgeno, as como limitar la administracin de lquidos (cristaloides) durante la
ciruga y prevenir con ello un cuadro de edema pulmonar agudo. La fibrosis pulmonar puede manifestarse hasta un ao despus de la
ltima dosis de bleomicina administrada al paciente.

DOXURUBICINA

Puede causada miocardiopatia y se presenta en dos formas diferentes: la primera se manifiesta en forma severa en 1.8% de los
casos, y en 59% de estos casos es de consecuencias fatales aun despus de tres semanas de iniciado el tratamiento; los pacientes
fallecen con insuficiencia cardiaca refractaria a tratamiento.

Se observan taquiarritmias supraventriculares, QRS prematuro, contracciones supraventriculares anormales, anormalidades en la


conduccin, desviacin del eje a la izquierda y disminucin del voltaje del QRS. Los sntomas se deben a la prdida progresiva de
clulas miocrdicas por aumento en los depsitos de calcio, los cuales causan una profunda falla biventricular.

En estos pacientes es importante una buena evaluacin cardiovascular perioperatoria, incluido el estudio de ecocardiografa para
determinar la funcin cardiaca y valorar el uso de monitoreo invasivo en el transanestsico

Adriamicina

++
Produce prdida de clulas miocrdicas con cambios fibrticos y aumento en los depsitos de Ca intracelular. El isoflurano,
anestsicos locales (bupivacana/lidocana) en altas dosis, o bien el empleo de ketamina produce un efecto cardiodepresor muy
importante.

Los cambios electrocardiogrficos que se presentan son:

a. Insuficiencia biventricular.

b. QRS de bajo voltaje.

c. Extrasstoles auriculares y ventriculares.

Disminucin de la contractilidad cardiaca. La cardiomiopata por adriamicina contribuye a la muerte del paciente por insuficiencia
cardiaca, manifestada por disnea, taquicardia, ingurgitacin yu- gular, hepatomegalia, tos no productiva, QRS de bajo voltaje y
cardiomegalia.

La cardiomiopata asociada con antraciclinas es una de las formas ms importantes de cardiotoxicidad. Tambin la miocarditis
asociada con ciclofosfamida y 5-fluorouracilo causa isquemia e infarto del miocardio en ms de 17% de los pacientes.

Fibrosis pulmonar

Existen cerca de 19 tipos diferentes de agentes quimioterpicos que son utilizados de manera rutinaria y estn ligados al desarrollo de
sndromes pulmonares
. Los citotxicos pueden producir dao pulmonar por alteracin en el balance entre la formacin de metabolitos
-
oxigenorreactivos, tales como el ion superxido (O2 ), el perxido de hidrgeno (H2O2), el radical hidrxido (OH ) y su sistema
antioxidante.

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SNDROMES CLNICOS

Existen cuatro tipos de lesiones pulmonares secundarias a la administracin de agentes quimioterpicos:

a. Reacciones de hipersensibilidad aguda,generalmente mediadas por IgE debido a degranulacin de las clulas cebadas o mastocitos.

b. Edema pulmonar no cardiognico. Es una complicacin rara de la quimioterapia. Los agentes ms comunes son: metotrexato,
ciclofosfamida y ara- binsido de citocina.

c. La neumonitis crnica con fibrosis progresiva puede presentarse con cualquier agente quimioterpico; los principales agentes que
presentan este sndrome son: bleomicina, busulfn, carmustina, mitomicina, metotrexato, ci- clofosfamida y radioterapia.

d. Necrosis cardiaca. Los agentes antineoplsicos tienen un alto potencial y un amplio espectro para producir toxicidad cardiaca, la cual
puede incluir cambios electrocardiogrficos, arritmias cardiacas, pericarditis, isquemia miocrdica, cardiomiopatas e insuficiencia
cardiaca congestiva.

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TOXICIDAD POR RADIOTERAPIA

Se llama excitacin el efecto que produce la radiacin durante la absorcin de energa en material biolgico sin expulsar o arrojar
electrones fuera del tomo o molcula. Si la radiacin tuvo suficiente energa para expulsar uno o ms electrones de rbita en el
tomo se llama ionizacin. La energa disipada en un evento ionizante es de aproximadamente 33 electrones por voltio

Radiacin ionizante

la capacidad de excitar y ionizar tomos de la materia con que interacta. Tiene la capacidad de desplazar electrones de los tomos y
formar as iones. la radiacin debe tener una energa cintica o cuntica mayor a 4-25 eV para ser ionizante.

Radiacin ionizante, la caracterstica ms importante es la liberacin localizada de gran cantidad de energa que origina que se
rompan enlaces qumicos y se inicien cambios y eventos que conducen finalmente a un efecto biolgico.

Radiacin no ionizante

Es aquella que no transfiere energa suficiente a la materia para desplazar electro- nes de los tomos del material irradiado. Ejemplo
de ella son la luz, las ondas de radio, las microondas y los rayos ultravioleta.

Efecto Compton

El fotn interacta con un electrn que se puede considerar libre y en reposo, por lo que el primero cede parte de su energa al
segundo y sale dispersado con una energa menor.

Efecto fotoelctrico

Es un fenmeno en el cual un fotn interacta con un tomo y expulsa a uno de los electrones orbitales de ste. La energa del fotn
es transmitida al electrn convirtindolo en fotoelectrn por la energa cintica adquirida.

Radiacin electromagntica

Son ionizantes indirectamente, no producen dao biolgico o qumico, pero cuando se absorben a travs de un medio de paso
producen movimiento de electrones por efecto Compton o fotoelctrico y la energa se convierte, produciendo dao qumico y calor.

Partculas radioactivas

Incluyen electrones, protones, partculas alfa, neutrones y iones pe- sados de alta energa.

EFECTOS DE LA RADIOTERAPIA

Los efectos biolgicos se correlacionan con la dosis absorbida, expresada en energa absorbida por unidad de masa o tejido. La
unidad utilIzada para cuantificarla es el gray (Gy), que equivale a 1 J/kg.

Con la RT, el dao a la clula recae finalmente en su integridad reproductiva. Las evidencias indican que el DNA de los cromosomas
es el blanco crtico, as como la membrana nuclear.

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Efectos sistmicos

La muerte puede sobrevenir por tres causas principales por exposicin total del cuerpo y se han descrito:

Dosis en100 Gy o ms originan la muerte en materia de horas por efecto en el SNC y colapso cardiovascular.

Dosis intermedias de 10a20 Gy originan la muerte en varios das por eliminacin del epitelio intestinal con diarrea intratable.

Dosis bajas de 1a5 Gy originan disminucin de la poblacin de clulas hematopoyticas, y la muerte ocurre en varias semanas por
infeccin o san- grado.

Los casos mencionados pueden sobrevivir si se otorga el tratamiento de soporte, incluyendo antibiticos, transfusin de productos
sanguneos, volumen adecua- do de lquidos y todas las medidas generales para mantenimiento.

Radiacin y quimioterapia

La combinacin de radioterapia (RT) y quimioterapia (QT) puede generarse por mltiples motivos. La toxicidad a tejido normal es la
principal causa para dosificar hasta un lmite con RT y QT.

Al usar la combinacin RT ms QT se puede disminuir el dao al tejido normal y aumentar su eficacia antitumoral. Cuando se aplica
RT al organismo se produce destruccin de clulas tumorales y sanas. Las clulas tumorales son ms radiosensibles y no son
capaces de reparar las lesiones producidas por la RT, y por lo tanto mueren en mayor cantidad que las clulas normales.

Los tipos de tumor en donde se observa respuesta a la RT o son radiosensibles corresponden a diferentes rganos

TUMORES DE OROFARINGE Y LARINGE

Aproximadamente 95% de los tumores que aqu se presentan son carcinomas de clulas escamosas.

Cavidad oral : Se presentan tumores relacionados con el tabaquismo y el consumo de alcohol. Posterior a la RT se pueden presentar:

Piel: dermatitis aguda, ya que es el efecto ms frecuente de la RT externa, puesto que las radiaciones siempre atraviesan la piel.

Xerostoma

Las glndulas salivales son muy sensibles a la radiacin y se produce disminucin del flujo de aproximadamente 50%, e ir
disminuyendo con la continuacin del tratamiento. La saliva se torna densa y viscosa. Su disminucin favorece infecciones por virus,
hongos y bacterias con aumento en la frecuencia de caries, cambios en el sentido del gusto, y dolor que contribuyen a la desnutricin.

Esofagitis

En pacientes con RT de cabeza y cuello, pulmn o del rea esofgica puede aparecer inflamacin de este rgano aproximadamente a
las dos semanas de iniciado el tratamiento. Se manifiesta clnicamente como dolor retroesternal, pirosis y dis- fagia.

Efectos tardos

Los efectos tardos se valoran segn escalas y la toxicidad depende de la escala utilizada.

Lent/soma:grupoespecialparaestudiarelefectotardoentejidonormal/ escala subjetiva-objetiva de manejo y analtica.

Intubacin y va area difcil

Broncoscopio de fibra ptica

Los pacientes de cabeza y cuello comnmente tienen va area difcil y cuando no existe indicacin para la traqueotoma es una
opcin, pues preserva la ventilacin espontnea.

Radioterapia en trax

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La radioterapia en trax es muy importante por la toxicidad dada a los diferentes rganos como tratamiento del cncer del esfago,
mama, mediastino y pulmn. En la radioterapia pulmonar se pueden ver afectados rganos cercanos como mdula espinal, esfago,
plexo braquial, pared torcica interna y pleura parietal, adems de piel y mucosas.

Toxicidad pulmonar

La trquea y los bronquios tienen de manera normal un epitelio columnar ciliado. Posterior a la radioterapia disminuye la funcin ciliar,
existe sequedad que puede originar tos. Despus de dosis teraputica de 50 a 60 Gy se observan hiperemia y secreciones espesas
que pueden acumularse y obstruir el lumen de la va area.

Efectos funcionales en el pulmn

La capacidad de difusin de monxido de carbono puede disminuir repentinamente, as como la formacin de membrana hialina,
fibrosis intersticial o septal y trombosis o esclerosis vascular progresiva. La distensibilidad disminuye marcadamente por esclerosis
intersticial. Los volmenes pulmonares disminuyen. La ventilacin es baja con oxigenacin incompleta de la sangre. Los cambios fun-
cionales van de acuerdo con la reserva pulmonar. En las pruebas funcionales respiratorias (PFR) FEV1 tienen disminucin hasta de
50%.

La neumonitis es un sndrome clnico que se desarrolla tras uno a tres meses luego de radioterapia. Se manifiesta clnicamente en
solamente 5 a 15% de los pacientes. Puede haber dao a los neumocitos alveolares tipo II y a las clulas endoteliales vasculares. El
sndrome es comnmente subagudo y se desarrolla 6 a 12 semanas despus de completar la radioterapia.

Cambios de perfusin

Asociados con cambios de difusin. Se ha observado disminucin de la perfusin en dosis mayores de 5 a 10 Gy. Parece que hay
decrementos continuos en la perfusin en dosis tan grandes como 60 Gy. Posterior a radioterapia sola, la disminucin en la capacidad
de difusin se ha reportado en rango de 10 a 34%,

Cambios en la capacidad de difusin de monxido de carbono

Despus del tratamiento se ha observado que disminuye 1.3% por cada 1% de pulmn que recibe dosis mayor o igual a 20 Gy, e
implica un decremento mensurable en volmenes mayores que reciben menos de 20 Gy.

Toxicidad en corazn

Alteraciones en la microcirculacin, aterosclerosis coronaria con aumento del riesgo de isquemia e infarto del miocardio. Puede
aparecer derrame pericrdico entre los 6 y los 12 meses posteriores al tratamiento y coronariopata a los 15 o 20 aos, sobre todo en
los pacientes jvenes.

La radioterapia tambin conduce a taquicardia, arritmias cardiacas, y en el ECG a cambios en ST y en T. La radioterapia en altas dosis
puede producir hipofuncin ventricular izquierda e insuficiencia cardiaca congestiva.

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